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JP2024540259A - 二環式化合物及びその応用 - Google Patents

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JP2024540259A JP2024526002A JP2024526002A JP2024540259A JP 2024540259 A JP2024540259 A JP 2024540259A JP 2024526002 A JP2024526002 A JP 2024526002A JP 2024526002 A JP2024526002 A JP 2024526002A JP 2024540259 A JP2024540259 A JP 2024540259A
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雲 孫
健 張
学剛 伊
騰 馬
▲ユー▼ 王
萍萍 王
列明 丁
宏 蘭
家炳 王
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Betta Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）に示す化合物に関する。本発明は、またこのような化合物を含む組成物及び製剤、並びにこのような化合物の使用及び製造方法を提供する。TIFF2024540259000090.tif41118

Description

本発明は、二環式化合物、このような化合物を含む組成物及び製剤、並びにこのような化合物の使用及び製造方法に関する。
ＨＩＦｓ（Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒｓ）は、転写因子ファミリーのメンバーに属し、体が酸素の変化を感知する経路であり、低酸素誘導因子とも呼ばれ、下流の４０個以上の低酸素適応遺伝子を制御することによって細胞の低酸素応答を媒介する。それは、主にＨＩＦα（ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－３α）及びＨＩＦ－１βの二つの部分からなり、ここで、ＨＩＦ－１βは常に細胞核内に存在するが、ＨＩＦαは細胞質内にある。ＨＩＦαは、酸素が十分にある条件下で、ＰＨＤプロリルヒドロキシラーゼによるヒドロキシル化、ＶＨＬ（Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）ユビキチン化酵素によるユビキチン化標識などの経路を経て、最終的にプロテアソームによって分解される。しかし低酸素又は代謝経路が異常である場合、ＨＩＦαは、分解できないため、核内に蓄積し、ＨＩＦ－１βと結合してヘテロ二量体を形成し、下流遺伝子プロモータにおける低酸素応答エレメント（Ｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ、ＨＲＥ）を活性化し、さらに関連する遺伝子転写を調節して、細胞が低酸素条件下でも生存できるようにする。これらの遺伝子は、腫瘍血管新生、細胞増殖、生存、代謝、侵襲転移、薬剤耐性、炎症及び免疫などに関する。ここで、ＨＩＦ－２αは、慢性低酸素を媒介し、生理的低酸素条件下で持続的に活性化することができ、腫瘍の発生及び進行により重要な役割を持つ。
現在の研究によれば、ＨＩＦ－２αが腫瘍の発生及び進行を媒介する機序は、主に以下のことを含み、１、低酸素又はＶＨＬ突然変異などの条件下で、ＨＩＦ－２αは、代謝経路がブロックされ、細胞核内に蓄積し、ＨＩＦ－１βとヘテロ二量体を形成し、さらに低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）を活性化し、下流のＶＥＧＦＡ、ＣＸＣＲ４、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１などの癌関連遺伝子を上方制御し、腫瘍血管新生を促進し、２、ＨＩＦ－２αは、さらにＣＤ７３発現を上方制御することによって免疫抑制シグナルの伝達に関与するため、ＨＩＦ－２αの標的化により成熟ＤＣ細胞、活性化Ｂ細胞及びＮＫ細胞の抗腫瘍免疫機能を回復又は増強することができる。
ＨＩＦ－２α経路の活性化は、腎細胞癌、神経膠腫、神経芽細胞腫及び褐色細胞腫などの発生及び進行に密接に関連している。ＶＨＬタンパク質は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの重要な構成部分であり、プロテアソームによるタンパク質の分解を媒介する。ＶＨＬ遺伝子は、腎臓癌細胞（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＲＣＣ）において、５７％の高い突然変異率又は９８％のヘテロ接合性欠失を有し、偽低酸素をもたらし、核内へのＨＩＦ－２α活性化を誘導する。ここで、明細胞腎細胞癌（Ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｃｃＲＣＣ）は、原発性腎細胞悪性腫瘍の７０％～７５％を占め、ｃｃＲＣＣ患者の９０％超にはＶＨＬタンパク質欠損が存在する。神経膠腫は、血管新生を伴わない場合、血液供給の不安定化で低酸素微小環境をもたらすことによって、ＨＩＦ－２αの局所的高発現を誘導し、腫瘍増殖を促進する。褐色細胞腫及び傍神経節腫において、ＨＩＦ－２αの５２９－５３２位のＡＡ突然変異率は８１％と高く、ＨＩＦ－２αのヒドロキシル化分解に直接影響を与え、ＨＩＦ－２αを持続的に活性化する。
ＨＩＦ－２α活性化とＨＩＦ－１βによるヘテロ二量体の形成は下流活性化を引き起こす重要な要因であり、両者のＰＡＳドメインはヘテロ二量体形成の結合部位であり、Ｐｅ
ｌｏｔｏｎ社の開発チームは、これに基づいてＨＩＦ－２α低分子抑制剤ＰＴ２９７７を開発し、ＨＩＦ－２αとＨＩＦ－１βとの結合を抑制することによって、抗腫瘍効果を発揮する。
ＨＩＦ－２α経路が腫瘍の発生及び移動と非常に重要で密接な関係にあることに基づいて、より多くの効率的な新規分子実体を開発することが非常に必要である。
本発明は、まず式（Ｉ）に示す化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体又は溶媒和物を提供し、
Figure 2024540259000002
ここで、
Figure 2024540259000003
は、単結合又は二重結合を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立してＣ又はＮから選択され、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも一つはＮであり、
Ｗは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１８員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記５～１８員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、それぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１８員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＲｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ＝Ｏ－Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｂ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂ又は－Ｐ（＝Ｓ）ＲａＲｂから選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基又はＣ２－Ｃ１０アルキニル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってオキソ基を形成し、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合するＣ原子とともに置換又は非置換のシクロプロピル基を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、オキソ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、又は２つのＲ６は、それらが結合するＣ原子とともに置換又は非置換のＣ３－Ｃ５シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクリル基を形成し、
又はＲ６及びＲ５は、それらが結合するＣ原子とともに置換又は非置換のＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を形成し、
Ｒｆは、不存在、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、オキソ基、－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒｊは、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃから選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレン基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ
６－Ｃ１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及び－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
その条件として、前記化合物は、
３－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－フルオロベンゾニトリル、
３－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－フルオロベンゾニトリル、
１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，６－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
（Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－メチルスルホキシ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｒ）－メチルスルホキシ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３－フルオロ－５－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル（１９３）、
（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２－クロロ－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（４Ｈ）－イル）ベンゾニトリル、及び
１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－４－オールではない。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）：
Figure 2024540259000004
に示すとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基及びＣ２－Ｃ１０アルケニル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルケニル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基及びＣ２－Ｃ５アルケニル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、重水素又はＣ１－Ｃ３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、重水素又はＣ１－Ｃ３アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ又は重水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基又はオキソ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＦから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｈ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｈである。
いくつかの実施形態において、前記Ｗは、Ｃ又はＯである。
いくつかの実施形態において、前記Ｗは、Ｃである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ基、アミノ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ基、アミノ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ３アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基であり、前記
５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、それぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＲｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ＝Ｏ－Ｒｃ、－ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃから選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基であり、前記５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、１又は２個のＮヘテロ原子を含有し、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基であり、前記５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、１又は２個のＮヘテロ原子を含有し、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、シアノ基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、１０員ヘテロアリール基、Ｃ８－Ｃ１０シクロアルキル基又は８～１０員ヘテロシクリル基であり、前記１０員ヘテロアリール基及び８～１０員ヘテロシクリル基は、１又は２個のＮヘテロ原子を含有し、前記フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、１０員ヘテロアリール基、Ｃ８－Ｃ１０シクロアルキル基又は８～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、シアノ基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、フェニル基であり、前記フェニル基は、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、フェニル基であり、前記フェニル基は、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２又は－ＣＨ２ＣＦ３から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｊは、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ１－Ｃ６シアノ置換アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃから選択される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｊは、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃから選択される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｊは、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃである。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及び－ＮＨ２から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及び－ＮＨ２から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮから選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記Ｒａは、Ｈ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ４アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ４アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｊは、
Figure 2024540259000005
から選択される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｊは、
Figure 2024540259000006
から選択される。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＩＩＩ－１）、式（ＩＩＩ－２）、式（ＩＩＩ－３）又は式（ＩＩＩ－４）：
Figure 2024540259000007
に示すとおりである。
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｊ、ｍ、ｎ、Ｗは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩ－１）に示すとおりであり、
Figure 2024540259000008
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎ、Ｗは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩ－２）に示すとおりであり、
Figure 2024540259000009
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎ、Ｗは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩＩ－１）、式（ＶＩＩ－２）、式（ＶＩＩ－３）又は式（ＶＩＩ－４）：
Figure 2024540259000010
に示すとおりであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｊ、ｍ、ｎは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩＩＩ－１）、式（ＶＩＩＩ－２）、式（ＶＩＩＩ－３）又は式（ＶＩＩＩ－４）：
Figure 2024540259000011
に示すとおりであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍ、ｎは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩＩＩ－５）、式（ＶＩＩＩ－６）、式（ＶＩＩＩ－７）又は式（ＶＩＩＩ－８）：
Figure 2024540259000012
に示すとおりであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍ、ｎは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＩＸ－１）又は式（ＩＸ－２）：
Figure 2024540259000013
に示すとおりであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｘ－１）、式（Ｘ－２）、式（Ｘ－３）、式（Ｘ－４）、式（Ｘ－５）、式（Ｘ－６）、式（Ｘ－７）又は式（Ｘ－８）：
Figure 2024540259000014
に示すとおりであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒｊ、ｍは、上記実施形態に記載のとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＸＩ－１）又は式（ＸＩ－２）、
Figure 2024540259000015
に示すとおりであり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、上記実施形態に記載のとおりであり、
Ｒｘ及びＲｚは、それぞれ独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＲｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ＝Ｏ－Ｒｃ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃから任意に選択される。
本発明は、化合物又はその薬学的に許容可能な塩をさらに提供し、前記化合物は、
１） ５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，３－ジフルオロベンゾニトリル、
２） ５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４） （Ｓ）－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
５） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
６） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
７） （Ｓ）－３－（（Ｓ）－（ジフルオロメチル）スルフィニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
８） （Ｓ）－３－（（Ｒ）－（ジフルオロメチル）スルフィニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９） ５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
１０） （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
１１） （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
１２） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１３） （Ｓ）－２－（（５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）アセトニトリル、
１４） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１５） ２－（１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
１６） （Ｓ）－３－（エチルスルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１７） ５－（３－（シアノ基ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
１８） Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミド、
１９） （Ｓ）－２－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）
－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）アセトニトリル、
２０） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２１） （Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２２） （Ｓ）－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２，５，５－トリフルオロエーテル－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
２３） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２４） １－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２５） １－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２６） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
２７） （Ｓ）－２－クロロ－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
２８） （Ｓ）－２－クロロ－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
２９） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３０） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３１） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３２） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３３） （Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３４） （Ｓ）－４－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３５） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３７） （Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
３８） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
３９） （Ｓ）－４－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
４０） （Ｓ）－２－クロロ－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
４１） ４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４２） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
４３） （Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
４４） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４５） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
４６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
４７） ２－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）－２－フルオロアセトニトリル、
４８） （Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル、
４９） （Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル、
５０） （Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
５１） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（チアゾール－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
５２） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドー
ル－４－オール、
５３） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（オキサゾール－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
５４） （Ｓ）－２－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル、
５５） ２－（（（Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）－２－フルオロアセトニトリル、
５６） （Ｓ）－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ジメチルホスフィンオキシドメチル、
５７） ２－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル） プロピオニトリル、
５８） （Ｓ）－１－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－ニトリル、
５９） Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミド、
６０） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸エチル、
６１） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
６２） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－ホルムアミド、
６３） （４Ｓ，５Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
６４） （４Ｓ，５Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
６５） （Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
６６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、
６７） （４Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルフィニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
６８） （Ｓ）－１－（（Ｒ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
６９） （Ｓ）－１－（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
７０） （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
７１） （Ｓ）－２－（（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル、
７２） （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
７３） Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（オキシ）（トリフルオロメチル）－ｌ６－スルフィノ）シアナミド、
７４） Ｎ－（（ジフルオロメチル）（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミド、
７５） （Ｓ）－２－（５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロフェニル）アセトニトリル、
７６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（フルオロメチル）ベンゾニトリル、
７７） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
７８） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
７９） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
８０） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
８１） （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６－ジヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－１（４Ｈ）－イル）－イル２－フルオロベンゾニトリル、
８２） （Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－７，７－ジフルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドール－８－オール、
８３） （Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－７，７－ジフルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
８４） （７Ｒ，８Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
８５） １－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフル
オロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１，４，５，７－テトラヒドロピラン［３，４－ｂ］ピロール－４－オール、
８６） ２－（ジフルオロメチル）－４－（（４Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
８７） ２－（ジフルオロメチル）－４－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
８８） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
８９） （４Ｓ，５Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９０） （Ｓ）－８－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－フルオロ－１－ナフトニトリル、
９１） （Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９２） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（キノリン－８－イル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９３） （４Ｓ）－１－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９４） （４Ｓ）－１－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル） スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９５） （４Ｓ）－１－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９６） １－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル） スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９７） （４Ｓ）－１－（５，７ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９８） （４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
９９） （４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１００） ５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル） スルホニル）－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１０１） （４Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル） スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テト
ラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１０２） （４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
１０３） ２－（ジフルオロメチル）－４－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）チオ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
１０４） ２－（ジフルオロメチル）－４－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
１０５） ２－フルオロ－５－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロピラン［３，４－ｂ］ピロール－１（５Ｈ）－イル）ベンゾニトリル、
１０６） ２－フルオロ－５－（２，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル） ベンゾニトリル、又は、
１０７） ２－（ジフルオロメチル）－４－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリルを指す。
本発明は、化合物の製造方法をさらに提供し、本発明の式（Ｉ）に記載の化合物又は具体的な実施例に記載の化合物は、いずれも市販されている出発材料、文献に既知の化合物、又は容易に製造できる中間体を用いて、当業者に既知、又は本明細書に記載の内容に基づいて当業者に既知の有機合成技術により製造することができ、具体的な実施例に類似している製造方法を用いて得ることができる。
具体的には、別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＸ－１）に示す化合物を製造する方法に関し、式（Ａ－１）に示す化合物を用いて還元剤と反応させて得ることを含み、
Figure 2024540259000016
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりである。
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＸ－２）に示す化合物を製造する方法に関し、式（Ａ－２）に示す化合物を用いて還元剤と反応させて得ることを含み、
Figure 2024540259000017
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、さらに、前記Ｒ１は
Figure 2024540259000018
であり、前記Ｒｘ、Ｒｚは、前述の実施形態に定義されたとおりである。
ここで、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの一般的な還元剤であってもよく、式（ＩＸ－１）化合物及び式（ＩＸ－２）化合物の骨格構造のヒドロキシ基位置における対応するキラルモノマーは、式（Ａ－１）化合物及び式（Ａ－２）化合物のキラル還元（例えば、Ｎｏｙｏｒｉ不斉還元、ＣＢＳ不斉還元など）によって得られ得る。
いくつかの実施形態において、前記キラル還元に用いられる還元剤は、［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］ＲｕＣｌ（ｐ－ｃｙｍｅｎｅ）］である。
いくつかの別の実施形態において、式（Ａ－１）化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、
Figure 2024540259000019
式（Ｂ－１）に示す化合物は、ＮＨ２－Ｒａ（例えば、シアナミドなど）とともに、酸化剤（例えば、ヨードベンゼンジアセタート）の条件下で、式（Ｂ－２）に示す化合物を製造することができ、式（Ｂ－２）に示す化合物は、酸化により式（Ａ－１）に示す化合物を製造することができる。
いくつかの別の実施形態において、式（Ａ－１）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、
Figure 2024540259000020
式（Ｂ－１）に示す化合物は、酸化反応（例えば、メタクロロ過安息香酸、ペルオキシ
モノスルホン酸カリウムなど）によって式（Ｂ－３）に示す化合物を得て、式（Ｂ－３）に示す化合物は、酸化剤（例えば、ヨードベンゼンジアセタート）の存在下でイミド化試薬（例えば、カルバミン酸アンモニウム、トリフルオロアセトアミドなど）と反応して式（Ｂ－４）に示す化合物を製造し、式（Ｂ－４）に示す化合物は、アルキル化（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）によってＲａを導入し、又はカップリング反応によってＲａ（例えば、シアン化第１銅とのカップリング）導入して、式（Ａ－１）に示す化合物を得ることができる。いくつかの別の実施形態において、式（Ａ－２）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、
Figure 2024540259000021
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、さらに、前記Ｒ１は
Figure 2024540259000022
であり、前記Ｒｘ、Ｒｚは、前述の実施形態に定義されたとおりである。
式（Ｂ－１）に示す化合物は、酸化反応によって式（Ａ－２）に示す化合物を得ることができ、ここで、酸化剤は、メタクロロ過安息香酸、ペルオキシモノスルホン酸カリウム、三塩化ルテニウム／過ヨウ素酸ナトリウム系、三塩化ルテニウム／次亜塩素酸ナトリウム系などを含む。
いくつかの別の実施形態において、式（Ａ－２）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、
Figure 2024540259000023
式（Ｃ－１）に示す化合物を、対応するスルフィン酸塩（例えば、メタンスルフィン酸ナトリウム塩など）と、金属触媒（例えば、第１銅塩）下でカップリングし製造して式（Ａ－２）に示す化合物を得ることができる。
いくつかの別の実施形態において、式（Ａ－２）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、
Figure 2024540259000024
式（Ｃ－１）に示す化合物は、カップリング反応でスルフィン酸基を導入することによって式（Ｄ－１）に示す化合物を得るか、又はそのハロゲン原子Ｘをマイナスイオンに変換して、インサイツで二酸化硫黄を発生させる二酸化硫黄等価体（例えば、メタ重亜硫酸カリウム、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウム－１，４－ジスルフィン酸など）と反応してスルフィン酸基を導入することによって式（Ｄ－１）に示す化合物を得ることができ、式（Ｄ－１）に示す化合物は、求電子剤（例えば、Ｔｏｇｎｉ’ｓ試薬、ヨウ化メチル、トリフルオロヨウ化メチルなど）との求核反応によって、式（Ａ－２）に示す化合物を製造することができ、ここで、Ｍ＋は、塩化可能な任意の１価プラスイオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＭｇＢｒ＋などである。
いくつかの別の実施形態において、式（Ｂ－１）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、
Figure 2024540259000025
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０１はＣ１－１０アルキル基であり、さらに、前記Ｒ１は
Figure 2024540259000026
であり、前記Ｒｘ、Ｒｚは、前述の実施形態に定義されたとおりである。
式（Ｃ－１）に示す化合物をメルカプトプロピオン酸アルキル（例えば、メルカプトプロピオン酸メチル、メルカプトプロピオン酸エチル、メルカプトプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）とカップリング反応させて式（Ｃ－２）に示す化合物を得ることができ、式（Ｃ－２）化合物に対して、アルカリ条件下（炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリ
ウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど）で、対応するアルキル化又は求電子剤（例えば、ヨウ化メチル、フルオロヨウ化メチル、トリフルオロヨウ化メチル、ブロモアセトニトリル、ブロモフルオロメチルリン酸ジエチルなど）により、硫黄原子に、対応するＲｃ基を導入して、式（Ｂ－１）に示す化合物を製造する。
いくつかの別の実施形態において、式（Ｂ－１）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、
Figure 2024540259000027
求核性硫黄試薬－ＳＲｃ（例えば、銀トリフラート、銅トリフラートなど）を式（Ｃ－１）に示す化合物とカップリング反応させることによって、式（Ｂ－１）に示す化合物を得ることができる。
いくつかの別の実施形態において、式（Ｃ－１）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１は－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳであり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよく、
Figure 2024540259000028
式（Ｆ－０）に示す化合物は、市販ルートで入手することができ（例えば、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インドール－４－オン）、アルカリ条件下で、式（Ｆ－０）に示す化合物に対してＮ原子保護反応を行えば、式（Ｆ－１）に示す化合物を得る。式（Ｆ－１）に示す化合物は、求電子ハロゲン化試薬（例えば、ＮＩＳ）によりピロールの３位にハロゲン原子を導入することによって式（Ｆ－２）に示す化合物を得て、式（Ｆ－２）に示す化合物は、アルカリ条件下（例えば、ＬｉＨＤＭＳ、ＬＤＡなど）でカルボニル基のオルト位のプロトンを除去し、求電子剤（例えば、ＮＦＳＩ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒなど）と反応してＲ４及びＲ５基を導入することによって、式（Ｆ－４）に示す化合物を得て、式（Ｆ－４）に示す化合物を脱保護して式（Ｆ－５）に示す化合物を得て、そしてカップリング反応により式（Ｃ－１）に示す化合物を得る。
まずアルカリ条件下で、求電子剤により式（Ｆ－１）化合物のカルボニル基のオルト位にＲ４及びＲ５基を導入して、式（Ｆ－３）化合物を得て、そして対応する求電子ハロゲン化試薬により式（Ｆ－３）化合物のピロールの３位にハロゲン原子を導入して式（Ｆ－４）に示す化合物を得ることができる。
いくつかの別の実施形態において、式（Ｂ－１）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘ１は－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳであり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよく、
Figure 2024540259000029
式（Ｆ－１）に示す化合物を求電子剤（例えば、沈試薬、Ｎ－（トリフルオロメチルチオ）フタルイミドなど）と反応させてピロールの３位の求電子置換を行って、式（Ｅ－１）に示す化合物を製造し、そしてアルカリ条件下で、カルボニル基のオルト位脱プロトン化してＲ４及びＲ５基を導入して、式（Ｅ－３）に示す化合物を得て、式（Ｅ－３）に示す化合物を脱保護して式（Ｅ－４）に示す化合物を得て、そしてカップリング反応により式（Ｂ－１）に示す化合物を製造する。
まずアルカリ条件下で、式（Ｆ－１）化合物に対してカルボニル基のオルト位で脱プロトン化を行ってＲ４及びＲ５基を導入して（Ｆ－３）化合物を得て、そしてアルカリ条件下で、式（Ｆ－３）化合物に対して求電子置換を行って式（Ｅ－３）に示す化合物を得ることができる。
いくつかの別の実施形態において、式（Ａ－２）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘ１は－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳであり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよく、
Figure 2024540259000030
式（Ｆ－１）に示す化合物に対してスルホニル化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）との求電子置換を行ってスルホニル導入して式（Ｇ－２）に示す化合物を得て、そしてアルカリ条件下で、カルボニル基のオルト位で脱プロトン化を行ってＲ４及びＲ５基を導入して式（Ｇ－４）に示す化合物を得て、式（Ｇ－４）に示す化合物を脱保護して式（Ｇ－５）に示す化合物を得て、そしてカップリング反応により式（Ａ－２）に示す化合物を得る。
まずアルカリ条件下で、式（Ｆ－１）に示す化合物に対してカルボニル基のオルト位でプロトン化を行ってＲ４及びＲ５基を導入して、式（Ｆ－３）に示す化合物を得て、そしてアルカリ条件下で、式（Ｆ－３）に示す化合物に対してスルホニル化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの）との求電子置換を行ってスルホニルを導入して、式（Ｇ－４）に示す化合物を得る。
いくつかの別の実施形態において、式（Ｇ－５）に示す化合物は、以下の方法で製造することができ、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、前述の実施形態に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２は－Ｂｏｃ又はフェニルスルホニル基であり、
Figure 2024540259000031
式（Ｈ－１）に示す化合物は、式（Ｆ－０）に示す化合物でＮ原子保護を行い、そして
ハロゲン化反応を行うことによって得ることができ、式（Ｈ－１）化合物を、カップリング反応によって求核性硫黄試薬－ＳＲｃ（例えば、銀トリフラート、銅トリフラートなど）と反応させて式（Ｈ－２）に示す化合物を得て、式（Ｈ－２）に示す化合物に対して酸化反応を行って式（Ｈ－３）に示す化合物を得て、そして脱保護反応を行い、最終的に式（Ｇ－５）に示す化合物を得る。
本発明の別の態様では、式（ＩＸ－１）及び式（ＩＸ－２）に示す化合物を製造する中間体をさらに提供し、それは、
Figure 2024540259000032
という構造から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、前述実施形態に記載のと
おりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１は、－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳから選択され、Ｘ２は－Ｂｏｃ又はフェニルスルホニル基であり、Ｒ１０１はＣ１－３アルキル基である。
さらに、本発明は、式（ＸＩ－１）及び式（ＸＩ－２）に示す化合物を製造する中間体をさらに提供し、それは、
Figure 2024540259000033
という構造から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、Ｒｘ、Ｒｚ、ｍは、前述実施形
態に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１は、ＴＩＰＳ－、Ｔｒｔ－から選択され、Ｘ２は－Ｂｏｃであり、Ｒ１０１はＣ１－１０アルキル基である。
本発明は、医薬組成物をさらに提供し、それは、治療有効量の少なくとも一つの上記化合物及び薬学的に許容可能な添加物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの組成物において、前記化合物と前記添加物との重量比は約０．００１～１０である。
なお、本発明は、ＨＩＦ－２α媒介性疾患又は病症に罹患している被験体を治療する方法をさらに提供し、それは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの態様では、疾患又は病症は、ＶＨＬ症候群、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、腎障害、ウイルス感染及び肥満から選択される。
いくつかの態様では、前記疾患又は病症は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶反応から選択される。
いくつかの態様では、前記疾患又は病症は癌であり、前記癌は、悪性固形腫瘍及び血液学的腫瘍から選択される。
いくつかの態様では、前記癌は、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、リンパ腫、食道癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、肉腫、白血病、膀胱癌、腎臓癌、神経膠腫、嚢胞腺腫、扁平上皮癌、褐色細胞腫、肺癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、乳癌、髄膜腫、神経細胞腫、傍神経節腫、芽細胞腫、内分泌腫瘍、髄膜腫及び髓芽細胞腫を含むが、それらに限らない。
いくつかの態様では、前記疾患又は病症は、ＶＨＬ症候群である。
いくつかの態様では、前記疾患又は病症は、腎臓癌であり、さらに、前記疾患は、腎細胞癌であり、前記疾患は、明細胞腎臓癌である。
いくつかの態様では、前記被験体はヒトである。
いくつかの態様では、前記化合物は、静脈内、筋肉内、非経口、経鼻又は経口投与される。一態様では、前記化合物は経口投与される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＨＩＦ－２α媒介性疾患又は病症を治療するための医薬品の製造における用途をさらに提供する。
本発明は、治療するための式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。さらに、ＨＩＦ－２α媒介性疾患又は病症に罹患している被験体を治療するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、その精神又は実質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。本発明は、本明細書で言及される本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。理解すべきこととして、発明の内容に開示される主題は、本発明の技術
又は他の任意の実施形態の全ての範囲を網羅的に又は完全に開示しておらず、本発明の任意及び全ての実施形態は、別の任意の一つ又は複数の実施形態との組み合わせで別の実施形態を記述するために使用され得る。さらに理解すべきこととして、実施形態の個々の要素は、それ自体の独立した実施形態である。なお、実施形態の任意の要素は、任意の実施形態からの任意及び全ての他の要素と組み合わせて別の実施形態を説明することが意図されている。
本発明では、特に説明されていない限り、「ハロゲン」（ｈａｌｏｇｅｎ）という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素及び臭素を指す。
本発明では、特に説明されていない限り、「アルキル基」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和１価炭化水素基を指す。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ｎ－ペンチル基、３－（２－メチル）ブチル基、２－ペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、２－メチルペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。同様に、Ｃ１－Ｃ６アルキル基における「Ｃ１－Ｃ６」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有し、直鎖又は分岐鎖の形態で配列されている基を指す。
「アルコキシ基」という用語は、上記の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基からなる酸素エーテルを指す。
「アルキレン基」という用語は、２価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、形態的には、２つのＣ－Ｈ結合がアルキレン基と化合物の他の部分との連結点に置き換えられたアルカンを指す。同様に、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基における「Ｃ１－Ｃ４」は、１、２、３又は４個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。
「ハロゲン化アルキル基」という用語は、一つ又は複数のＨがすでにハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロゲン化アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－ハロゲン化アルキル基の基を指す。
「オキソ」又は「オキソ基」という用語は、ジメチル置換基の形態の酸素原子を指し、それは、Ｃに連結される場合にカルボニル基を形成し、ヘテロ原子に連結されるとスルホキシド基又はスルホン基又はＮ－オキシド基を形成する。
本発明では、特に説明されていない限り、「芳香環」、「芳香族環」又は「芳香族複素環」という用語は、芳香族特徴（（４ｎ＋２）個の非局在化π電子を有し、ここで、ｎは整数である）を有する、多価不飽和環である炭素環又は複素環である。
「アリール基」は、置換又は非置換の安定的な６～１０個の環形成炭素原子がある芳香族炭化水素基であり、それは、１つの芳香環又は複数の芳香環（例えば、縮合二環）を含んでもよい。前記芳香環はヘテロ原子を含有しない。アリール基の実施例は、フェニル基、ナフチル基、インデニル基などを含むが、それらに限らない。
「ヘテロアリール基」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子環員を有する単環又は多環（例えば、縮合二環）芳香族複素環を指し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される。５～１８員ヘテロアリール基における「５～１８員」は、５～１８個の炭素原子を含有するか又はＮ、ＯもしくはＳの環形成原子からなるヘテロアリール基を指す。このようなヘテロアリール基の例は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロール基、
イミダゾリル基、チアゾール基、チオフェニル基、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基などを含むが、それらに限らない。
「シクロアルキル基」という用語は、少なくとも一つの環化アルキル基を有する環系を指す。Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基における「Ｃ３－Ｃ１０」という用語は、シクロアルキル基が３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環形成原子を有し得ることを指す。シクロアルキル基は、単環及び多環（例えば、２、３又は４個の縮合環、スピロ環、並列環などを有する）を含んでもよい。いくつかの実施例において、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などを含むが、それらに限らず、いくつかの実施例において、シクロアルキル基は、環化アルキル基に縮合する一つ又は複数の芳香族環を有する部分、例えば、シクロヘキサンのベンゾ又はチオフェニル基誘導体などをさらに含む。
「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも一つの環化アルケニル基を有する環系を指し、前記シクロアルケニル基には一つ又は複数の炭素－炭素二重結合がある。Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基における「Ｃ３－Ｃ１０」という用語は、シクロアルケニル基が３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環形成原子を有し得ることを指す。シクロアルケニル基は、単環及び多環（例えば、２、３又は４個の縮合環、スピロ環、架橋環などを有する）を含んでもよい。いくつかの実施例において、シクロアルケニル基は、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタトリエニル基などを含むが、それらに限らず、いくつかの実施例において、シクロアルケニル基は、環化アルケニル基に縮合する一つ又は複数の芳香族環を有する部分、例えば、シクロヘキセン環のベンゾ又はチオフェニル基誘導体などをさらに含む。
「ヘテロシクリル基」という用語は、複素環原子を含有する少なくとも一つの環化アルキル基又は環化アルケニル基を有する環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される。前記ヘテロシクリル基は、単環又は多環（例えば、２、３又は４個の縮合環、スピロ環、架橋環などを有する）を含んでもよい。ヘテロシクリル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して化合物の他の部分に連結されてもよい。前記ヘテロシクリル基の定義には、環化アルキル基又は環化アルケニル基環に縮合する一つ又は複数の芳香族環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリンなどのベンゾ又はチオフェニル基誘導体をさらに含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、ピロリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、ジヒドロベンゾフラニル基などを含むが、それらに限らない。
本発明において、「組成物」という用語は、特定の数の特定の成分を含有する製品を含み、また特定の数の特定の成分から直接又は間接的に得られた製品を含むことが意図されている。そのため、本発明における化合物を活性成分として含む医薬組成物及び該化合物の製造方法も本発明の内容である。そして、いくつかの化合物の結晶形は、結晶多形の形態で存在してもよく、これらも本発明に含まれている。なお、いくつかの化合物及び水（例えば、水和物）又は一般的な有機溶媒は溶媒和物を形成し、これらの溶媒和物も本発明に含まれている。
本発明に記載の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、及びその全ての薬学的に許容可能な形態を含む。これらの薬学的に許容可能な形態は、塩、溶媒和物、非共有結合複合体、キレート、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー及びラセミ体を含む）、幾何異性体、同位体標識化合物、互変異性体、薬物前駆体、又は上記全ての形態の任意の混合物を含む。
前記「エナンチオマー」は、互いに重なり合うことができず、互いに鏡像である一対の立体異性体であり、一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。本発明の化合物の立体化学を特定する場合、一般的なＲＳシステムが使用される（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）は、２つのキラル中心を有する、相対及び絶対配置が既知である単一の立体異性体を特定する）。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、光学活性原料を合成して製造するか又はキラル試薬を用いて製造するか、又は従来の技術を用いて分割する（例えば、キラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離する）ことができる。
「ジアステレオマー」は、少なくとも二つの不斉原子を有する立体異性体であるが、それらは互いの鏡像ではない。化合物が純鏡像体である場合、各キラル炭素上の立体化学は、Ｒ又はＳによって特定することができる。
絶対配置が未知の分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と名付けられ得る。又は、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣの対応するエナンチオマー／ジアステレオマーの対応する保持時間によって定義することができる。
当業者であれば、本発明の化合物が一つ又は複数のキラル中心を含有し得、それからジアステレオマー及び光学異性体を生成し得ることを認識するであろう。該化合物は、上記式（Ｉ）においてある位置における立体構造が明確に定義されていないため、異なる異性体形態で存在することができる。特に説明されていない限り、本発明は、式（Ｉ）に示す化合物の全ての可能な立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩、例えば、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び任意の割合の異性体混合物を含む。さらに、立体異性体の混合物及び分離された特定の立体異性体も本発明に含まれている。このような化合物を製造する合成プロセス、又は当業者に周知のラセミ化もしくはエピマー化法を使用するプロセスに、製造された製品は、立体異性体の混合物であってもよい。
本発明の化合物の薬物前駆体（プロドラッグ）は、本発明の保護範囲に含まれている。通常、前記薬物前駆体は、体内で必要な化合物に容易に変換できる機能性誘導体を指す。そのため、本発明による治療方法における「投与」という用語は、本発明に開示される化合物、又は明確に開示されていないが被験体に投与された後に体内で本発明に開示されるプロドラッグに変換できる化合物を投与すること含む。適切な薬物前駆体誘導体の選択及び製造に関する一般的な方法は、例えば、『薬物前駆体設計』（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）のような本に記載されている。
明らかに、分子における任意の置換基又は特定の位置の変数の定義は、分子における他の位置から独立している。容易に理解できるように、当業者は、従来の技術手段及び本発明に記載の方法に従って、本発明における化合物の置換基又は置換形態を選択することによって、化学的に安定的で容易に合成できる化合物を提供することができる。
明らかに、分子における任意の置換基又は特定の位置の変数の定義は、他の分子における任意の置換基又は特定の位置の変数の定義とは無関係である。容易に理解できるように、本発明における化合物は、本学科の従来技術に基づいて適切な置換基又は置換形態を選択することによって、化学的に安定的で本学科の従来技術又は本発明に記載の方法で容易に製造し合成され得るものを提供することができる。
式（Ｉ）に示す化合物及びその薬学的に許容可能な塩が溶媒和物又は結晶多形の形態である場合、本発明は、任意の可能な溶媒和物及び結晶多形を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、該溶媒が薬理学的に許容可能なものであれば特に限定されない。例えば、水
、エタノール、プロパノール、アセトンなどの類似している溶媒を使用することができる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。本発明による化合物が酸である場合、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基から、それらの対応する塩を容易に製造することができる。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（高原子価及び低原子価）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（高原子価及び低原子価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容可能な塩に誘導体化できる非毒性有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンを含み、環状アミン及び置換基含有アミノ、例えば、天然及び合成の置換基含有アミノも含まれている。塩形成可能な他の薬学的に許容可能な非毒性有機塩基は、イオン交換樹脂及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、還元グルカミンン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、クロロプロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモールなどを含む。
本発明による化合物が塩基である場合、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性酸から、それらの対応する塩を容易に製造することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、シクラミン酸、サリチル酸、２－ナフタレンスルホン酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸などを含む。好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。より好ましくは、ギ酸及び塩酸である。式（Ｉ）に示す化合物は、医薬品として使用されるため、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％が重量比である）を用いることが好ましい。
本発明による医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）に示す化合物（又はその薬学的に許容可能な塩）、薬学的に許容可能な賦形剤及び他の選択可能な治療成分又は添加物を含む。いずれかの特定の場合にも、最適な活性成分の投与方式は、投与を受ける特定の対象、対象の性質及び病状の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は、口腔、直腸、局所及び非経口（皮下投与、筋肉ない注射、静脈内投与を含む）投与に適した医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、当分野に周知の単位剤形で容易に存在し、薬学分野で周知の任意の製造方法で容易に製造することができる。
実際には、一般的な薬物混合技術によれば、本発明の式（Ｉ）に示す化合物、又は薬物前駆体、又は代謝物、又は薬学的に許容可能な塩は、活性成分として薬物キャリアと混合して医薬組成物を形成することができる。前記薬物キャリアは、様々な形態を用いてもよく、これは、所望の投与方式、例えば、経口投与又は注射（静脈内注射を含む）に依存する。そのため、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した個別の単位の形態、例えば、所定用量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いてもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水系液体、水中油型エマルション、
又は油中水型エマルションの形態を用いてもよい。また、以上で言及された一般的な剤形以外に、式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、放出制御の方法及び／又は輸送装置によって投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、任意の製薬学的方法で製造され得る。一般的には、このような方法は、活性成分を、一つ又は複数の必須成分を構成するキャリアと会合させるステップを含む。一般的には、前記医薬組成物は、活性成分を、液体キャリア又は微粉化固体キャリア又は両方の混合物と均一で緊密に混合することによって製造される。そして、該製品は、容易に必要な外観に製造することができる。
そのため、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリア及び式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び治療上活性を有する他の一つ又は複数の化合物も本発明の医薬組成物に含まれている。
本発明で使用される薬物キャリアは、例えば、固体キャリア、液体キャリア又は気体キャリアであってもよい。固体キャリアは、ラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含む。液体キャリアは、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油及び水を含む。気体キャリアは、二酸化炭素及び窒素ガスを含む。薬物の経口製剤を製造する場合、任意の便利な製薬学的媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味増強剤、防腐剤、着色料などは、経口液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液剤に用いることができ、キャリア、例えば、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などは、経口固形製剤、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤に用いることができる。投与の容易さを考慮すると、経口製剤は、錠剤、カプセル剤が好ましく、ここで固体の薬学的キャリアが用いられる。任意選択的に、錠剤コーティングは、標準的な水性又は非水性製剤技術を使用してもよい。
本発明の化合物又は医薬組成物を含有する錠剤は、任意の一つ又は複数の補助成分又はアジュバントとともに圧縮又は成形することにより製造することができる。活性成分は、自由流動性形態、例えば、粉末又は顆粒で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合され、適切な機械で圧縮することによって圧縮錠剤を製造することができる。不活性液体希釈剤で粉末状の化合物又は医薬組成物を湿らせ、そして適切な機械で、成形することによって成形錠剤を製造することができる。好ましくは、各錠剤は、約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は、約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含有する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した剤形は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含み、適切で容易に計量できる補助材料と複合し、該補助材料は、医薬組成物の総量の約５％～９５％を占める。単位剤形は、一般的には、約１ｍｇ～約２ｇの活性成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇである。
本発明による非経口投与に適した医薬組成物は、活性成分を水に加えて水溶液又は懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースのような適切な界面活性剤が含まれていてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの油中の混合物は、分散系として製造することもできる。さらに、防腐剤は、有害な微生物の成長を防止するために本発明の医薬組成物に含まれていてもよい。
本発明による注射に適した医薬組成物は、無菌の水溶液又は分散系を含む。さらに、上記医薬組成物は、無菌の注射液又は分散液を即時に調製するための無菌粉末の形態で製造され得る。いずれにしても、最終的な注射形態は、無菌でなければならず、且つ注射を容易にするために、容易に流動できるものでなければならない。なお、前記医薬組成物は、製造及び貯蔵中に安定的でなければならない。そのため、微生物、例えば、細菌及び真菌
による汚染を防止する保存が好ましい。キャリアは、溶媒又は分散媒、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物であってもよい。
本発明による医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、乳剤、軟膏、ローション、散布剤又は他の類似している剤形であってもよい。さらに、本発明による医薬組成物は、経皮投与装置での使用に適した形態を用いてもよい。これらの製剤は、本発明の式（Ｉ）に示す化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を用いて、一般的な加工方法により製造され得る。一例として、乳剤又は軟膏剤は、約５ｗｔ％～１０ｗｔ％の上記化合物に親水性材料及び水を加え、所望の均一性を有する乳剤又は軟膏を製造することによって製造される。
本発明による医薬組成物は、固体をキャリアとし、直腸投与に適した形態として製造され得る。好ましい剤形は、混合物を形成する単位用量の坐剤である。適切な添加物は、当分野で一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐剤は、容易に製造することができ、まず医薬組成物を、軟化又は溶融した添加物と混合し、そして冷却し、型成形することによって製造する。
上記言及されたキャリア成分に加えて、上記薬学的製剤は、適宜、一つ又は複数の追加の添加物成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）などをさらに含んでもよい。なお、他のアジュバントは、薬物と血液の等張圧を調節する浸透促進剤をさらに含んでもよい。式（Ｉ）に示す化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、散剤又は濃縮液の形態として製造されてもよい。
一般的には、以上に示す状態又は不快を治療する場合、薬物の用量レベルは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇの体重から１５０ｍｇ／ｋｇの体重であり、又は患者１人あたり０．５ｍｇ～７ｇ／日である。しかし、理解できるように、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、年齢、体重、全体的健康状況、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用の状況及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。
本発明の理解を容易にするために、以下では、実施例を参照しながら本発明を説明し、これらの実施例は、単なる説明するためのものであり、本発明の応用範囲に限定されるものではない。本発明における実験方法は、特に説明されていない限り、いずれも一般的な方法である。本発明で使用される実験材料は、特に説明されていない限り、いずれも市販品として入手可能である。
特に説明されていない限り、全ての部分及びパーセントはいずれも重量に基づくものであり、全ての温度はいずれも摂氏度である。
実施例では、以下の略語が使用される：
ＣｕＩ：ヨウ化第１銅、
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノトリフルオリド、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレー電離質量分析、
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、
ＮａＨ：水素化ナトリウム、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ｍ－ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸、
ＭｔＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム、
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、
ＮＦＳＩ：Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド、
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＰＥ：石油エーテル、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー分取、
ＴＭＳＣ２Ｆ５：（ペンタフルオロエチル）トリメチルシラン、
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析、
ＬＣＭＳ又はＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析、
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、
［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］ＲｕＣｌ（ｐ－ｃｙｍｅｎｅ）：クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）。
中間体Ｍ １の合成（５，５－ジフルオロ－３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インドール－４－オン）
Figure 2024540259000034
ステップ１：化合物Ｍ１－１の合成
窒素ガスの保護下で、６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐４（５Ｈ）－オン（１３．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、室温でＤＢＵ（３３．４４ｇ）及びトリイソプロピルシリルクロリド（２１．２ｇ）をゆっくりと滴加する。室温で３時間撹拌し、反応液にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及び１０％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた後に分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的化合物Ｍ１－
１（２０．３ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｍ１－２の合成
窒素ガスの保護下で、化合物Ｍ１－１（１３．５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＩＳ（１１．５ｇ）を少しずつ加え、室温で５時間反応させ、反応を冷却させ、析出した固体を濾過し、メタノール（５０ｍＬ＊２）でリンスし、乾燥して、目的化合物Ｍ１－２（１５．４ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｍ１の合成
化合物Ｍ１－２（４．２ｇ）及びＮＦＳＩ（７．９ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、－７８℃に冷却させ、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳテトラヒドロフラン溶液（２８．２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、－６０ｏＣで２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をメタノールでリンスして、目的化合物Ｍ１（２．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｍ ２の合成（５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インドール－４－オン）
Figure 2024540259000035
Ｍ１（１２ｇ）、ヨウ化第１銅（７．８ｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（２４ｇ）をＮＭＰ（１２０ｍＬ）に加え、窒素ガス置換及び保護下で１２０℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより原料の残りがないことを示し、温度を下げて冷却させ、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得て、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５）により精製して、目的化合物Ｍ２（８．４ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３８．００［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８ － ２．５５（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｍ３の合成（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インドール－４－オン）
Figure 2024540259000036
ステップ１：化合物Ｍ３－１の合成
５０ｍＬの片口フラスコに化合物Ｍ１－２（８３４ｍｇ）、ヨウ化第１銅（３８０ｍｇ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）及びフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１．１５ｇ）を順次加え、１２０℃に昇温させ、６ｈ反応させ、反応混合液をＥＡにより希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＝１００％）により精製して、目的化合物Ｍ３－１（２６４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．０８［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ｍ３の合成
方法１：
窒素ガスの保護下で、化合物Ｍ３－１（２６４ｍｇ）を超脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却させ、１．０ＭのＬＤＡテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、３０分間撹拌した後に、ＮＦＳＩ（４９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、－７８℃に維持して２時間撹拌し続けた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＝１００％）により精製して、目的化合物Ｍ３（１４７ｍｇ）を得た。
方法２：
窒素ガスの保護下で、化合物Ｍ３－１（２００ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＦＳＩ（４６５ｍｇ）を加え、７０℃で一晩還流させ、反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＝１００％）により精製して、目的化合物Ｍ３（１７３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２２．１２［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
中間体Ｍ ４（３－ブロモ－７－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン）及び中間体Ｍ ５（３－ブロモ－７，７－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン）の合成
Figure 2024540259000037
ステップ１：化合物Ｍ４－１の合成
窒素ガスの保護下で、３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（２０．４ｇ）及び４－ブロモ酪酸メチル（１９．８ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６５．２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した後に、反応液を氷水（５００ｍＬ）混合物に入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により精製して、目的化合物Ｍ４－１（２８．３ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｍ４－２の合成
窒素ガスの保護下で、化合物Ｍ４－１（１５．２ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）をゆっくりと滴加し、０℃で３時間撹拌した後に－７８℃に冷却させ、ＮＦＳＩ（１８．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、－７８℃で１時間反応させ続け、飽和塩化アンモニウムの水溶液を加えて反応をクエンチした後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５）により精製して、目的化合物Ｍ４－２（９．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｍ４－３の合成
窒素ガスの保護下で、化合物Ｍ４－２（８．３ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（３．３ｇ）、ＣｕＩ（１１．４ｇ）及びフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（２３ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により精製して、目的化合物Ｍ４－３（４．２３ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物Ｍ４－４の合成
化合物Ｍ４－３（４．２３ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）と６Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、３時間反応させ還流させた。減圧濃縮してエタノールを遠心して除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により精製して、目的化合物Ｍ４－４（２．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物Ｍ４の合成
化合物Ｍ４－４（２．１ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でＮＢＳ（１．８ｇ）を加え、反応液を４時間還流させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ｍ４（２．５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物Ｍ５の合成
化合物Ｍ４（１．３ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却させ、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、３０分間撹拌した後に、ＮＦＳＩ（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌し続け、飽和塩化アンモニウムの水溶液を加えて反応をクエンチした後に、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ｍ５（０．８ｇ）を得た。
実施例１ ５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，３－ジフルオロベンゾニトリルの合成（化合物Ｂ１）
Figure 2024540259000038
ステップ１：化合物Ｂ１－１の合成
酢酸カリウム（０．７６ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン複合体（０．２１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３１ｇ）、５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゾニトリル（０．５６ｇ）をジオキサン（６ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．０５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスを置換し、９５℃で一晩撹拌し、反応完了後、酢酸エチル及び水を加え、分液し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物Ｂ１－１（０．７ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ステップ２：化合物Ｂ１－２の合成
酢酸銅（０．３１ｇ）、４Ａモレキュラシーブ（０．５ｇ）、化合物Ｍ２（０．４７ｇ）及び化合物Ｂ１－１（０．７ｇ）を反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．７１ｍＬ）を加え、酸素ガスで置換し、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却させ、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｂ１－２（０．０７ｇ）を得た。
ステップ３：化合物Ｂ１の合成
化合物Ｂ１－２（０．０７ｇ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応完了後に反応液に酢酸エチル及び水を加え、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより目的化合物Ｂ１（０．０７ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２３．２１［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例２ ５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オールの合成（化合物Ｂ２）
Figure 2024540259000039
５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール（１００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却させ、ＤＡＳＴ（４８ｍｇ）を加え、氷水浴下で１時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで希釈し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ分取により目的化合物Ｂ２（１０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５０．１０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ－Ｈ＋］＋。
実施例３（Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成（化合物Ｂ３）
Figure 2024540259000040
ステップ１：化合物Ｂ３－１の合成
酢酸カリウム（２２４ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン複合体（４２ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０５ｍｇ）、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６５ｍｇ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、８０℃で一晩撹拌し、反応完了後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、分液し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｂ３－１（１６５ｍｇ）を得た。
ステップ２：化合物Ｂ３－２の合成
酢酸銅（９２ｍｇ）、４Ａモレキュラシーブ（１００ｍｇ）、化合物Ｍ２（６１ｍｇ）及び化合物Ｂ３－１（５０ｍｇ）の混合物にＤＣＭ（５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、酸素ガスで置換し、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｂ３－２（６４ｍｇ）を得た。
ステップ３：化合物Ｂ３の合成
化合物Ｂ３－２（６４ｍｇ）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４
－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）及びギ酸（２３ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｂ３（３５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．２４［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例４ （Ｓ）－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの合成（化合物Ａ３）
Figure 2024540259000041
ステップ１：化合物Ａ３－１の合成
化合物Ｍ２（０．９ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に酢酸銅（０．５５ｇ）、３－シアノ－４－フルオロフェニルボロン酸（１．０ｇ）及びＴＥＡ（１．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５）により精製して、目的化合物Ａ３－１（０．９２ｇ）を得た。
ステップ２：化合物Ａ３－２の合成
化合物Ａ３－１（１．２６ｇ）、３－メルカプトプロピオン酸メチル（０．７３ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３５ｇ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２８ｇ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩撹拌し、反応完了後、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ３－２（１．１０ｇ）を得た。
ステップ３：化合物Ａ３－３の合成
－７８℃の条件下で、化合物Ａ３－２（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にブロモフルオロメチルホスホン酸ジエチル（０．４０ｇ）を加え、２時間撹拌した後に水を加えて反応をクエンチし、反応液を室温に昇温させ一晩撹拌し続け、反応液に水及び酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ３－３（０．１８ｇ）を得た。
ステップ４：化合物Ａ３－４の合成
化合物Ａ３－３（０．１５ｇ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に三塩化ルテニウム（０．０１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、反応完了後、反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ３－４（０．１ｇ）を得た。
ステップ５：化合物Ａ３の合成
化合物Ａ３－４（０．１２ｇ）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０４ｇ）及びギ酸（０．０４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ３（０．０９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．１６［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例５ （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オールの合成（化合物Ａ４）
Figure 2024540259000042
ステップ １：化合物Ａ４－１の合成
（４－フルオロ－３－ホルミルフェニル）ボロン酸（２．０ｇ）、化合物Ｍ２（３．５ｇ）、酢酸銅（２．５ｇ）及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ）をそれぞれジクロロメタン（４０ｍＬ）に加え、酸素ガス雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、反応完了後、反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ４－１（１．８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ ２：化合物Ａ４－２の合成
化合物Ａ４－１（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（７００ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応完了後、反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ４－２（１５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ ３：化合物Ａ４－３の合成
化合物Ａ４－２（０．８８ｇ）、３－メルカプトプロピオン酸メチル（０．３６ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２３ｇ），トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ）、ＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩撹拌し、反応完了後、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ４－３（０．８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物Ａ４－４の合成
化合物Ａ４－３（０．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に温度を下げ、３０分間撹拌し、そして１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にヨウ化メチル（０．０９ｍＬ）を加え、－７８℃で２時間撹拌し続け、反応液に水及び酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ４－４（０．２０ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物Ａ４－５の合成
化合物Ａ４－４（０．２ｇ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物にペルオキシモノスルホン酸カリウム（０．７１ｇ）を加え、６０℃で２ｈ撹拌し、反応完了後、反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ４－５（０．１８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物Ａ４の合成
Ａ４－５（０．０６ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３ｇ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］
（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０１ｇ）及びギ酸（０．０２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して粗製物を得て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ４（０．０３ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．１６［Ｍ＋Ｈ＋－Ｈ２Ｏ］＋。
実施例６ （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オールの合成（化合物Ａ５）
Figure 2024540259000043
ステップ１：化合物Ａ５－１の合成
化合物Ａ４－３（０．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に温度を下げ３０分間撹拌し、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．７ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にブロモフルオロメチルホスホン酸ジエチル（０．２０ｇ）を加え、－７８℃で２時間撹拌し続け、反応液に水及び酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ５－１（０．１５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ａ５－２の合成
化合物Ａ５－１（０．１５ｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物に三塩化ルテニウム（０．０１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．２４ｇ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、反応完了後、反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ５－２（０．０８ｇ）を得た。
ステップ３：化合物Ａ５の合成
化合物Ａ５－２（０．０８ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０１ｇ）及びギ酸（０．０３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ５（０．０３ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．０５［Ｍ＋Ｈ＋－Ｈ２Ｏ］＋。
実施例７及び実施例８ （Ｓ）－３－（（Ｓ）－（ジフルオロメチル）スルフィニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール（化合物Ａ１３、仮定）及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－（ジフルオロメチル）スルフィニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール（化合物Ａ１４、仮定）の合成
Figure 2024540259000044
ステップ１：化合物Ａ１３－１１の合成
３－シアノ－４－フルオロフェニルボロン酸を３－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニルボロン酸に置き換え、実施例４ステップ１の方法を参照すれば、化合物Ａ１３－１１を得ることができる。
ステップ２：化合物Ａ１３－１２の合成
化合物Ａ３－１を化合物Ａ１３－１１に置き換え、実施例４ステップ２の方法を参照すれば、化合物１３－１２を得ることができる。
ステップ３：化合物１３－１の合成
化合物Ａ３－２を化合物１３－１１に置き換え、実施例４ステップ３の方法を参照すれば、化合物１３－１を得ることができる。
ステップ４：化合物Ａ１３－２の合成
化合物Ａ１３－１（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液にペルオキシモノスルホン酸カリウム（２１０ｍｇ）を加え、６５℃で一晩撹拌し、反応完了後、冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ１３－２（９０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．０［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ５：化合物Ａ１３及びＡ１４の合成
Ａ１３－２（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）及びギ酸（０．０３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製し（Ｌｕｎａ ＰＲＥＰ Ｃ１８、移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル（３５％～７０％）、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、温度：室温）、プレピークを目的化合物Ａ１３（２０ｍｇ）、ポストピークを目的化合物Ａ１４（２０ｍｇ）として収集した。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１６．０７［Ｍ＋Ｈ＋－Ｈ２Ｏ］＋。
実施例９ ５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの合成（化合物Ａ１０）
Figure 2024540259000045
ステップ１：化合物Ａ１０－１の合成
Ａ３－１（１３０ｍｇ）、ヨウ化第１銅（０．１２ｇ）、フッ化銀（０．０８ｇ）及びジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の混合溶液にＴＭＳＣ２Ｆ５（０．１１ｍＬ）及びピリジン（０．１２ｍＬ）を加え、８０℃で一晩撹拌し、反応液に酢酸エチルを加えて希釈し
、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ１０－１（１００ｍｇ）を得た。
ステップ２：化合物Ａ１０の合成
化合物Ａ１０－１（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で一晩反応させ、反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１０（９０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．１７［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１０ （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの合成（化合物Ａ１１）
Figure 2024540259000046
ステップ１：化合物Ａ１１－１の合成
チオフェン－２－カルボン酸第１銅（２７０ｍｇ）、化合物Ａ３－１（４００ｍｇ）及び銀トリフルオロメタンチオール（３００ｍｇ）の混合物にＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却させ、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１１－１（２１０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ２：化合物Ａ１１－２の合成
化合物Ａ１１－１（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合液に三塩化ルテニウム（０．０１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．２２ｇ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１１－２（７０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．０［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ３：化合物Ａ１１の合成
化合物Ａ１１－２（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）及びギ酸（３０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１１（１０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．１０［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１１ （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの合成（化合物Ａ１６）
Figure 2024540259000047
ステップ１：化合物Ａ１６－１の合成
－７８℃の条件下で、化合物Ａ３－２（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．４４ｍＬ）を加え、１０分間撹拌してからフルオロヨウ化メチル（７０ｍｇ）を加え、２時間撹拌し続け、反応液に水及び酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１６－１（８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５３．０［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ２：化合物Ａ１６－２の合成
化合物Ａ１６－１（６０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液にペルオキシモノスルホン酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１６－２（５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．０［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ３：化合物Ａ１６の合成
化合物Ａ１６－２（７０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（
０．０５ｍＬ）を加え、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）及びギ酸（２０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１６（３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．１６［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１２ （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オールの合成（化合物Ａ１７）
Figure 2024540259000048
ステップ１：化合物Ａ１７－１の合成
チオフェン－２－カルボン酸第１銅（１４０ｍｇ）、化合物Ａ４－２（２２０ｍｇ）及び銀トリフルオロメタンチオール（１６０ｍｇ）の混合物にＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却させ、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ１７－１（１６０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１６．０［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ａ１７－２の合成
化合物Ａ１７－１（０．１７ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合液に三塩化ルテニウム（０．０１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．４４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１７－２（０．０７ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ３：化合物Ａ１７の合成
Ａ１７－２（７０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（
０．０４ｍＬ）及びギ酸（０．０２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１７（６０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．１２［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１３ （Ｓ）－２－（（５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）アセトニトリルの合成（化合物Ａ１８）
Figure 2024540259000049
ステップ１：化合物Ａ１８－２の合成
－７８℃の条件下で、Ａ１８－１（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にブロモアセトニトリル（６０ｍｇ）を加え、２時間撹拌し続け、反応液に水及び酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１８－２（１２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ａ１８－３の合成
化合物Ａ１８－２（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液にペルオキシモノスルホン酸カリウム（４５７ｍｇ）を加え、６０℃で２ｈ撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１８－３（１００ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３５［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ３：化合物Ａ１８の合成
化合物Ａ１８－３（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）及びギ酸（３０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジク
ロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１８（５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．１２［Ｍ－Ｈ－］－。
実施例１４ （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オールの合成（化合物Ａ１９）
Figure 2024540259000050
ステップ１：化合物Ａ１９－１の合成
－７８℃の条件下で、化合物Ａ４－３（２７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にフルオロヨウ化メチル（０．１５ｇ）を加え、該温度に維持して２時間撹拌し続け、反応液に水及び酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１９－１（１８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ａ１９－２の合成
化合物Ａ１９－１（１９０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）／水（４ｍＬ）溶液にペルオキシモノスルホン酸カリウム（１．８５ｇ）を加え、６０℃で３ｈ撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１９－２（１５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ３：化合物Ａ１９の合成
化合物Ａ１９－２（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）及びギ酸（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ１９（９０ｍｇ）
を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５８．１１［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１５ ２－（１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成（化合物Ａ２０）
Figure 2024540259000051
ステップ１：化合物Ａ２０－１の合成
ブロモジフルオロ酢酸エチル（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に銅粉（３０ｍｇ）及び化合物Ａ３－１（１００ｍｇ）を加え、９５℃で一晩撹拌し、室温に冷却させ、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ２０－１（７０ｍｇ）を得た。
ステップ２：化合物Ａ２０－２の合成
化合物Ａ２０－１（７０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に７ｍｏｌ／Ｌのアミノメタノール溶液（０．４９ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌し、反応液を濃縮して目的化合物Ａ２０－２を得て、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ３：化合物Ａ２０の合成
Ａ２０－２（７０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却させた後に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で一晩反応させ、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２０（４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１６ （Ｓ）－３－（エチルスルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オールの合成（化合物Ａ２１）
Figure 2024540259000052
ステップ１：化合物Ａ２１－１の合成
－７８℃の条件下、化合物Ａ１８－１（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にヨウ化エチル（９０ｍｇ）を加え、反応液を２時間撹拌し、反応液を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２１－１（１５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ａ２１－２の合成
化合物Ａ２１－１（１５０ｍｇ）、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物にペルオキシモノスルホン酸カリウム（０．７ｇ）を加え、６０℃で２ｈ撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２１－２（１５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２４［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ３：化合物Ａ２１の合成
化合物Ａ２１－２（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１０ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）及びギ酸（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２１（６０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７２．１５［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１７ ５－（３－（シアノジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリルの合成（化合物Ａ２２）
Figure 2024540259000053
ステップ１：化合物Ａ２２－１の合成
化合物Ａ２０－２（０．７ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却させ、そしてトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ）を加え、５０℃で一晩撹拌し、濃縮して目的化合物Ａ２２－１を得て、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２：化合物Ａ２２の合成
化合物Ａ２２－１（６０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で一晩反応させ、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２２（２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－。
実施例１８ Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミドの合成（化合物Ａ２３）
Figure 2024540259000054
ステップ１：化合物Ａ２３－１の合成
－７８℃の条件下で、化合物Ａ３－２（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．７ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にヨウ化メチル（９０ｍｇ）を加え、反応液を２時間撹拌し、反応液を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２３－１（１１６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ａ２３－２の合成
化合物Ａ２３－１（２００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にシアナミド（４０ｍｇ）及びヨードベンゼンジアセタート（２５０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮し、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２３－２（１２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ３：化合物Ａ２３－３の合成
化合物Ａ２３－２（１２０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解した混合液に三塩化ルテニウム（１０ｍｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３７０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２３－３（４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ４：化合物Ａ２３の合成
化合物Ａ２３－３（４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）及びギ酸（１４ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ２３（１０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．１１［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
実施例１９ （Ｓ）－２－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）アセトニトリルの合成（化合物Ａ２４）
Figure 2024540259000055
ステップ１：化合物Ａ２４－１の合成
－７８℃の条件下で、Ａ４－３（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後にブロモアセトニトリル（０．３６ｇ）を加え、反応液を２時間撹拌し続け、反応液を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ａ２４－１（０．３８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ステップ２：化合物Ａ２４－２の合成
化合物Ａ２４－１（０．３８ｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解した混合液にペルオキシモノスルホン酸カリウム（３．６ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２４－２（０．３４ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１７［Ｍ－Ｈ＋］－。
ステップ３：化合物Ａ２４の合成
化合物Ａ２４－２（０．３４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミノ｝（Ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０８ｇ）及びギ酸（０．１１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、目的化合物Ａ２４（０．１８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１９［Ｍ－Ｈ－］－。
実施例１～実施例１９に実質的に類似している方法を用いて、以下の実施例を製造した。
Figure 2024540259000056
Figure 2024540259000057
Figure 2024540259000058
Figure 2024540259000059
Figure 2024540259000060
Figure 2024540259000061
Figure 2024540259000062
Figure 2024540259000063
Figure 2024540259000064
Figure 2024540259000065
Figure 2024540259000066
Figure 2024540259000067
Figure 2024540259000068
一部の例示的化合物の１Ｈ ＮＭＲデータは以下に示すとおりである：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７０．０，３８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２ － ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４ － ２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０ － ２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０ － ２．２０（ｍ，１Ｈ）。（実施例３）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６ － ７．４０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．８３ －
２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５ － ２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１ － ２．１９（ｍ，１Ｈ）。（実施例４）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８５ － ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５ － ４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８０ － ２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０ － ２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５ － ２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０ － ２．１０（ｍ，１Ｈ）。（実施例５）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ － ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ － ６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５ － ２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７ － ２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５ － ２．１８（ｍ，１Ｈ）。（実施例１２）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ － ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５９．６，４９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５ － ５．０７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５ － ２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１ － ２．１６（ｍ，１Ｈ）。（実施例１４）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３ － ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１ － ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８３ － ２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３ － ２．１６（ｍ，２Ｈ）。（実施例１９）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ － ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．８５ － ２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６ － ２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２ － ２．１７（ｍ，１Ｈ）。（実施例２３）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０ －
２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５ － ２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８ － ２．１９（ｍ，１Ｈ）。（実施例２４）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４ － ７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５４．０，１Ｈ），５．１０ － ５．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５ － ２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７ － ２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３
－ ２．２０（ｍ，１Ｈ）。（実施例２８）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２ － ５．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２ － ２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６ － ２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４ － ２．２４（ｍ，１Ｈ）。（実施例２９）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），７．７９ － ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５ － ５．０５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．９４ － ２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５ － ２． ６５（ｍ，１Ｈ），２．５６ － ２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１ －
２．２２（ｍ，１Ｈ）。（実施例４５）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２ －
２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３ － ２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４ － ２．１７（ｍ，１Ｈ）。（実施例４６）
薬理実験
ＶＥＧＦＡ ＥＬＩＳＡ検出（ＩＣ５０）
対数期で成長する７８６－Ｏ細胞を取り、９６ウェルプレートにウェルあたり１８０ｕｌで接種し、細胞濃度は、６５０００個の細胞／ミリリットルの培養液である。化合物を対応する濃度に希釈し、２０ｕｌの異なる濃度の化合物溶液を対応する細胞ウェルに加え、化合物の濃度をそれぞれ、（ｎＭ）：１．５、４．６、１３．７、４１．２、１２３．５、３７０．４、１１１１．１、３３３３．３、１００００にした。２４ｈ培養し、細胞培養上清を取り、ＥＬＩＳＡキット（ａｂｃａｍから購入）でＶＥＧＦＡ濃度を測定し、最後に反応を停止させ、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍの波長で各ウェルの光吸収値を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍによってＩＣ５０を計算した。それとともにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬で細胞生存率を測定した。
例示的実施例のＩＣ５０データは表２に示され、ここで、Ａは、ＩＣ５０≦０．５μＭを表し、Ｂは、０．５μＭ＜ＩＣ５０≦１．５μＭを表し、Ｃは、１．５μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０＞１０μＭを表す。
Figure 2024540259000069
ルシフェラーゼ実験
ルシフェラーゼＬＵＣ遺伝子をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００トランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入）で７８６－Ｏ細胞（ＡＴＣＣから購入）に
安定的に形質転換し、ＨＩＦ２αレポーター遺伝子細胞（７８６－Ｏ－ＨＩＦ２α－Ｌｕｃ細胞）として構築した。７８６－Ｏ－ＨＩＦ２α－Ｌｕｃ細胞が対数増殖期にある場合に試験を行い、培地（ＲＰＭＩ ＭＥＤＩＵＭ １６４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入）を捨て、ＰＢＳで３回リンスし、トリプシン（ＴｒｙｐＬＥ、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入）を加えて細胞を消化し、培地、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン、ストレプトマイシンで消化を停止させた。遠心分離して細胞を収集し、ＰＢＳで２回パージし、培地中のフェノールスルホンフタレインを除去し、細胞を適切な濃度まで再懸濁させ、細胞密度及び生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上になるようにしてから実験に用いることができる。
Ｅｃｈｏ５５０（非接触音波ピペッティングシステム、Ｌａｂｃｙｔｅから購入）勾配濃度の化合物を２５ｎｌ／ウェルで３８４ウェルに移し、細胞を４５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに接種し、２５μｌの培地を用い、化合物の最終濃度をそれぞれ１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１．１、１３．７、４．６、１．５、０．５ｎＭにした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２の環境で１８～２０ｈ培養し、Ｓｔｅａｄｙ－ＧｌｏTMルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａから購入）を２５μｌ／ウェルで３８４ウェルプレートに加え、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光値を検出した。各ウェルのＲＬＵ（Ｒｅｃｏｒｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）シグナル値に基づいて抑制率％を計算し、そしてＧｒａｐｈｐａｄ ８．０によりフィッティングして、対応する化合物のＩＣ５０を計算した。
例示的実施例のＩＣ５０データは表３に示され、ここで、Ａは、ＩＣ５０≦０．１μＭを表し、Ｂは、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦０．５μＭを表し、Ｃは、ＩＣ５０＞０．５μＭを表す。
Figure 2024540259000070
インビボＰＫ
５％ＤＭＳＯ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ及び９０％ＮａＣｌで化合物を調製した。投与動物としてＳＤラット及びＢａｌｂ／ｃマウスを選択し、静脈投与量は１ｍｇ／ｋｇであり、経口投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、それぞれ５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、２４ｈに眼窩から採血した。採血後に４０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を取り、３０μＬの上清に２００μＬの内部標準溶液を加えて沈殿させ、ボルテックスし振盪した後に１２０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、１００μＬの上清溶液を取り、１：１の割合で精製水と混合しサンプリングした。高速液体クロマトグラフ質量分析計により血漿における化合物濃度を検出し、内部標準定量法を用いて血漿試料における化合物濃度を定量的に分析した。化合物濃度を測定した後にＷｉｎｎｏｎｌｎソフトウェアにより、Ｃｍａｘ、ＡＵＣなどを含む関連する薬物動態パラメータを計算した。実験により、本発明の例示的化合物は、良好なインビボＰＫ性質を有することが分かった。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）に示す化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物であって、
    Figure 2024540259000071
    Figure 2024540259000072
    は、単結合又は二重結合を表し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立してＣ又はＮから選択され、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも一つはＮであり、
    Ｗは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１８員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記５～１８員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、それぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１８員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＲｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ＝Ｏ－Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｂ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂ又は－Ｐ（＝Ｓ）ＲａＲｂから選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基又はＣ２－Ｃ１０アルキニル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく
    、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってオキソ基を形成し、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合するＣ原子とともに置換又は非置換のシクロプロピル基を形成し、
    Ｒ６は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲａＲｂ、オキソ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、又は２つのＲ６は、それらが結合するＣ原子とともに置換又は非置換のＣ３－Ｃ５シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクリル基を形成し、
    又はＲ６及びＲ５は、それらが結合するＣ原子とともに置換又は非置換のＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を形成し、
    Ｒｆは、存在しないか又はＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、オキソ基、－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒｊは、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃから選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレン基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
    Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及び－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    その条件として、前記化合物は、
    ３－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    １－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－フルオロベンゾニトリル、
    ３－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－フルオロベンゾニトリル、
    １－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，６－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    １－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－メチルスルホキシ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｒ）－メチルスルホキシ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３－フルオロ－５－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    （Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２－クロロ－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（４Ｈ）－イル）ベンゾニトリル、及び
    １－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－４－オールではない、化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  2. 前記化合物は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）：
    Figure 2024540259000073
    に示すとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしく
    は溶媒和物。
  3. 前記化合物は、式（ＩＩＩ－１）、式（ＩＩＩ－２）、式（ＩＩＩ－３）又は式（ＩＩＩ－４）
    Figure 2024540259000074
    に示すとおりである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  4. 前記Ｒ３は、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルケニル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基及びＣ２－Ｃ５アルケニル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  5. 前記Ｒ３は、Ｈ、重水素又はＣ１－Ｃ３アルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  6. 前記Ｒ３は、Ｈ又は重水素である、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基又はオキソ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はハロゲンから選択される、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  10. Ｒ６は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ基、アミノ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ基、アミノ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンである、ことを特徴とする請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  13. 前記Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  14. 前記Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  15. 前記Ｒｆは、Ｈ、－ＣＮ又はハロゲンから選択される、ことを特徴とする請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  16. 前記Ｗは、Ｃ又はＯである、ことを特徴とする請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  17. 前記Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基であり、前記５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、それぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＯＲｃ、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ＝Ｏ－Ｒｃ、－ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃから任意選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求
    項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  18. 前記Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基であり、前記５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、１又は２個のＮヘテロ原子を含有し、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  19. 前記Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基であり、前記５～１０員ヘテロアリール基及び５～１０員ヘテロシクリル基は、１又は２個のＮヘテロ原子を含有し、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、シアノ基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、シアノ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  20. 前記Ｒ１は、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、１０員ヘテロアリール基、Ｃ８－Ｃ１０シクロアルキル基又は８～１０員ヘテロシクリル基であり、前記１０員ヘテロアリール基及び８～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、１又は２個のＮヘテロ原子を含有し、前記フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、１０員ヘテロアリール基、Ｃ８－Ｃ１０シクロアルキル基又は８～１０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に、ハロゲン、シアノ基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  21. 前記Ｒｊは、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ１－Ｃ６シアノ置換アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃから選択される、ことを特徴とする請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  22. 前記Ｒｊは、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＳＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｃから選択される、ことを特徴とする請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  23. 前記Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及び－ＮＨ２から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  24. 前記Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮから選択される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  25. 前記Ｒａは、Ｈ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ４アルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  26. 前記Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ４アルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  27. 前記Ｒｊは、
    Figure 2024540259000075
    から選択される、ことを特徴とする請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有
    結合複合体もしくは溶媒和物。
  28. 前記化合物は、式（ＩＸ－１）又は式（ＩＸ－２）、
    Figure 2024540259000076
    に示すとおりである、ことを特徴とする請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  29. 化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物であって、前記化合物は、
    １） ５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，３－ジフルオロベンゾニトリル、
    ２） ５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ４） （Ｓ）－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    ５） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ６） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ７） （Ｓ）－３－（（Ｓ）－（ジフルオロメチル）スルフィニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ８） （Ｓ）－３－（（Ｒ）－（ジフルオロメチル）スルフィニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９） ５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    １０） （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロ
    メチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    １１） （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    １２） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １３） （Ｓ）－２－（（５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）アセトニトリル、
    １４） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １５） ２－（１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    １６） （Ｓ）－３－（エチルスルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １７） ５－（３－（シアノジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    １８） Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミド、
    １９） （Ｓ）－２－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）アセトニトリル、
    ２０） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２１） （Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２２） （Ｓ）－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２，５，５－トリフルオロエーテル－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル、
    ２３） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２４） １－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２５） １－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２６） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ２７） （Ｓ）－２－クロロ－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メ
    チルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ２８） （Ｓ）－２－クロロ－５－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ２９） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ３０） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３１） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ３２） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３３） （Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３４） （Ｓ）－４－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ３５） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ３６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ３７） （Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ３８） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
    ３９） （Ｓ）－４－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
    ４０） （Ｓ）－２－クロロ－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ４１） ４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ４２） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
    ４３） （Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ４４） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）
    －４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ４５） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
    ４６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（パーフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フタロニトリル、
    ４７） ２－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）－２－フルオロアセトニトリル、
    ４８） （Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル、
    ４９） （Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル、
    ５０） （Ｓ）－２－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ５１） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（チアゾール－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ５２） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ５３） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（オキサゾール－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ５４） （Ｓ）－２－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル、
    ５５） ２－（（（Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）－２－フルオロアセトニトリル、
    ５６） （Ｓ）－（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ジメチルホスフィンオキシドメチル、
    ５７） ２－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）プロピオニトリル、
    ５８） （Ｓ）－１－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニル）シクロプロパン－１－ニトリル、
    ５９） Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミド、
    ６０） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸エチル、
    ６１） （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ６２） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－ホルムアミド、
    ６３） （４Ｓ，５Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ６４） （４Ｓ，５Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ６５） （Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ６６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、
    ６７） （４Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルフィニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ６８） （Ｓ）－１－（（Ｒ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ６９） （Ｓ）－１－（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ７０） （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ７１） （Ｓ）－２－（（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル、
    ７２） （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ７３） Ｎ－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（オキシ）（トリフルオロメチル）－ｌ６－スルフィノ）シアナミド、
    ７４） Ｎ－（（ジフルオロメチル）（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）（オキソ）－１６－スルフィノ）シアナミド、
    ７５） （Ｓ）－２－（５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－フルオロフェニル）アセトニトリル、
    ７６） （Ｓ）－４－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（フルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ７７） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロ
    シクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
    ７８） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
    ７９） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
    ８０） （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－４－オール、
    ８１） （Ｓ）－５－（５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６－ジヒドロシクロペンタジエン［ｂ］ピロール－１（４Ｈ）－イル）－イル２－フルオロベンゾニトリル、
    ８２） （Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－７，７－ジフルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドール－８－オール、
    ８３） （Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－７，７－ジフルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    ８４） （７Ｒ，８Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    ８５） １－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１，４，５，７－テトラヒドロピラン［３，４－ｂ］ピロール－４－オール、
    ８６） ２－（ジフルオロメチル）－４－（（４Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ８７） ２－（ジフルオロメチル）－４－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    ８８） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ８９） （４Ｓ，５Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９０） （Ｓ）－８－（５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－５－フルオロ－１－ナフトニトリル、
    ９１） （Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（４－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９２） （Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（キノリン－８－イル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９３） （４Ｓ）－１－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９４） （４Ｓ）－１－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタ
    レン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（（トリフルオロメチル） スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９５） （４Ｓ）－１－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９６） １－（６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９７） （４Ｓ）－１－（５，７ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９８） （４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    ９９） （４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １００） ５，５－ジフルオロ－３－（（フルオロメチル）スルホニル）－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １０１） （４Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル） スルホニル）－５，５－ジフルオロ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １０２） （４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－４－オール、
    １０３） ２－（ジフルオロメチル）－４－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）チオ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、
    １０４） ２－（ジフルオロメチル）－４－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル） ベンゾニトリル、
    １０５） ２－フルオロ－５－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロピラン［３，４－ｂ］ピロール－１（５Ｈ）－イル）ベンゾニトリル、
    １０６） ２－フルオロ－５－（２，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリル、又は、
    １０７） ２－（ジフルオロメチル）－４－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ベンゾニトリルから選択される、ことを特徴とする化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
  30. 治療有効量の少なくとも一つの請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
  31. 請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３０に記載の医薬組成物の、ＨＩＦ－２α媒介性疾患を治療するための医薬品の製造における応用。
  32. 前記疾患は、ＶＨＬ症候群、自己免疫疾患、炎症性疾患及び／又は癌である、ことを特徴とする請求項３１に記載の応用。
  33. 前記癌は、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、リンパ腫、食道癌、結腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、肉腫、白血病、膀胱癌、腎臓癌、神経膠腫、嚢胞腺腫、扁平上皮癌、褐色細胞腫、肺癌、肝癌、乳癌、髄膜腫、神経細胞腫、傍神経節腫、芽細胞腫、内分泌腫瘍、髄膜腫及び髓芽細胞腫から選択される、ことを特徴とする請求項３２に記載の応用。
  34. ＨＩＦ－２α媒介性疾患を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３０に記載の医薬組成物を治療対象に投与することを含む、ことを特徴とする方法。
  35. 前記ＨＩＦ－２α媒介性疾患は、ＶＨＬ症候群、自己免疫疾患、炎症性疾患及び／又は癌である、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
  36. 前記癌は、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、悪性黒色腫、卵巣癌、直腸癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、リンパ腫、食道癌、結腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、肉腫、白血病、膀胱癌、腎臓癌、神経膠腫、嚢胞腺腫、扁平上皮癌、褐色細胞腫、肺癌、肝癌、乳癌、髄膜腫、神経細胞腫、傍神経節腫、芽細胞腫、内分泌腫瘍、髄膜腫及び髓芽細胞腫から選択される、ことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  37. 請求項２８に記載の化合物を製造する方法であって、中間体である式（Ａ－１）に示す化合物又は式（Ａ－２）に示す化合物を酸化反応させて式（ＩＸ－１）又は式（ＩＸ－２）に示す化合物を形成することを含み、
    Figure 2024540259000077
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、
    さらに好ましくは、前記方法は、スキーム１又はスキーム２の方法によって式（Ａ－１）に示す化合物を製造することを含み、
    スキーム１
    Figure 2024540259000078
     ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、
    スキーム２
    Figure 2024540259000079
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、
    さらに好ましくは、前記方法は、スキーム３、スキーム４、スキーム５又はスキーム６の方法によって式（Ａ－２）に示す化合物を製造することを含み、
    スキーム３
    Figure 2024540259000080
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、
    スキーム４
    Figure 2024540259000081
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、
    スキーム５
    Figure 2024540259000082
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、
    スキーム６
    Figure 2024540259000083
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘ１は－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳであり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよく、
    さらに好ましくは、前記方法は、スキーム７の方法によって式（Ｃ－１）に示す化合物を製造することを含み、
    スキーム７
    Figure 2024540259000084
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１は－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳであり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよく、
    さらに好ましくは、前記方法は、スキーム８、スキーム９又はスキーム１０の方法によって式（Ｂ－１）に示す化合物を製造することを含み、
    スキーム８
    Figure 2024540259000085
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０１はＣ１－１０アルキル基であり、スキーム９
    Figure 2024540259000086
     ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、
    スキーム１０
    Figure 2024540259000087
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよく、
    さらに好ましくは、前記方法は、スキーム１１の方法によって式（Ｇ－５）に示す化合物を製造することを含み、
    スキーム１１
    Figure 2024540259000088
    ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２は－Ｂｏｃ又はフェニルスルホニル基である、ことを特徴とする方法。
  38. 化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物であって、前記化合物は、
    Figure 2024540259000089
    という構造から選択され、
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｆ、Ｒｃ、Ｒａ、ｍは、請求項１～２７のいずれか一項に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１は－ＴＩＰＳ、－Ｔｒｔ又は－ＴＢＤＰＳであり、Ｘ２は－Ｂｏｃ又はフェニルスルホニル基であり、Ｒ１０１はＣ１－１０アルキル基であり、Ｒ１０２はＨ、Ｃ１－３アルキル基であるか、又は２つのＲ１０２は、それらが結合するＯ原子とともに、２つの酸素原子と１つのホウ素原子を含有する５員複素環を形成し、前記５員複素環は、任意選択的に、１つ又は複数のＣ１－３アルキル基で置換されてもよい、ことを特徴とする化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
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