JP2024037726A - 抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体による治療のための投薬 - Google Patents
抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体による治療のための投薬 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】肺癌に罹患している患者の治療方法を提供する。【解決手段】1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与することを含む、治療方法とする。【選択図】なし
Description
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2019年2月25日に作成された前記ASCIIコピーは、50474-183WO4_Sequence_Listing_02.25.19_ST25という名称であり、24,206バイトのサイズである。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2019年2月25日に作成された前記ASCIIコピーは、50474-183WO4_Sequence_Listing_02.25.19_ST25という名称であり、24,206バイトのサイズである。
本発明は、がん(例えば、肺癌)の治療に関する。より具体的には、本発明は、抗Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)アンタゴニスト抗体と抗プログラム細胞死受容体リガンド1(PD-L1)アンタゴニスト抗体の併用投与による、がん(例えば、肺癌)患者の治療に関する。
がんは、細胞亜集団の無秩序な増殖を特徴とする。がんは、先進国における主要な死因であり、開発途上国では2番目に多い死因であり、毎年1,400万件を超える新規のがん症例が診断され、800万件を超えるがんによる死亡が発生している。このため、がん治療の社会的負担は重大であり、増大し続けている。
特に肺癌は、世界中のがんによる死亡の主因であり続けており、2012年のすべての新規がんのおよそ13%を占めている。米国では2017年に、肺癌の新規症例は222,500人、肺癌による死亡は155,870人と推定された。非小細胞肺癌(NSCLC)は、主要なサブタイプであり、全症例のおよそ85%を占める。進行した疾患での全体的な5年生存率は2%~4%である。NSCLC患者の予後不良因子として、初期診断時に疾患が進行期にあること、パフォーマンスステータスの低下、及び意図しない体重減少の履歴が挙げられる。NSCLC患者の半数以上が遠隔再発と診断されており、これが生存見通しの悪化の一因となっている。
進行性NSCLC患者の第一選択治療には改善がなされ、生存期間の延長及び疾患関連症状の軽減がもたらされたが、それにもかかわらず、ほぼすべての患者が疾患の進行を経験している。特にがん免疫療法は、病勢コントロールを長期化させ得る。第二選択治療での転移性NSCLC設定では、PD-L1/PD-1遮断抗体(例えば、アテゾリズマブ、ニボルマブ、及びペンブロリズマブ)が、未選択またはPD-L1選択のいずれかの進行性NSCLC患者に対して臨床的に有意なベネフィットをもたらしたが;しかしながら、抗PD-L1/PD-1治療に際して、かなりの割合の患者は依然として未応答のままであるか、または進行しており、そのような治療に対するエスケープのメカニズムは未だ解明されていない。
したがって、当技術分野では、より好ましいベネフィット-リスク特性を達成するがん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC)の治療のための有効な免疫療法及びその投薬方法の開発に関する未だ満たされていない必要性が存在する。
本発明は、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)と抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の併用投与による、がん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC)(例えば、IV期NSCLC))を有する対象の治療方法に関する。
第1の態様では、本発明は、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で対象に投与することを含む、肺癌に罹患している対象の治療方法を特徴とする。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で対象に投与することを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域(HVR)を含む:SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及びQQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR)をさらに含む:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及びFGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域FRをさらに含む:X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1は、QまたはEである);WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及びWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4。いくつかの実施形態では、X1はQである。いくつかの実施形態では、X1はEである。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体(例えば、モノクローナルヒト抗体)である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、全長抗体である。第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変断片(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択されるTIGITに結合する抗体断片である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、IgGクラス抗体である。いくつかの実施形態では、IgGクラス抗体は、IgG1サブクラス抗体である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗PD-L1抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で対象に投与することを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、以下のHVRを含む:GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及びQQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は:(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体(例えば、モノクローナルヒト化抗体)である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、全長抗体である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変断片(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、IgGクラス抗体である。いくつかの実施形態では、IgGクラス抗体は、IgG1サブクラス抗体である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で対象に投与することを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さは、21日間である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、1回以上の投薬サイクルのそれぞれの約1日目に対象に投与することを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に抗TIGITアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に抗PD-L1アンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体と抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、同時に対象に投与することを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体と抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、60±10分間にわたる静脈内注入によって抗TIGITアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、60±15分間にわたる静脈内注入によって抗PD-L1アンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象から採取した腫瘍試料は、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
第1の態様のいくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている。いくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する。
第1の態様のいくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、TPSは、1%以上かつ50%未満である。いくつかの実施形態では、TPSは、50%以上である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の5%以上10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
第1の態様のいくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである。いくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている。
第1の態様のいくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。いくつかの実施形態では、NSCLCは、扁平上皮NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、非扁平上皮NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、局所進行切除不能NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、IIIB期NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、再発性または転移性NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、IV期NSCLCである。いくつかの実施形態では、対象は、IV期NSCLCを以前に治療されていない。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であるか、またはエプスタイン・バー核抗原(EBNA)に関して陽性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、治療は臨床応答をもたらす。いくつかの実施形態では、臨床応答は、参照の奏効率(ORR)と比較した、対象のORRの増加である。いくつかの実施形態では、参照のORRは、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である。いくつかの実施形態では、臨床応答は、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、対象のPFS期間の増加である。いくつかの実施形態では、参照のPFS期間は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である。
第2の態様では、本発明は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含む、NSCLCに罹患している対象の治療方法を特徴とし、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第3の態様では、本発明は、(a)対象から腫瘍試料を採取し;(b)抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイにより腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;(c)1%以上50%未満であると決定されたTPSに基づいて、対象を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む治療から恩恵を受ける可能性が高い対象として識別し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含み;ならびに(d)識別した対象に療法を施すことを含む、NSCLCに罹患している対象の治療方法を特徴とする。
第4の態様では、本発明は、(a)対象から腫瘍試料を採取し;(b)抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイにより腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;(c)50%以上であると決定されたTPSに基づいて、対象を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む治療から恩恵を受ける可能性が高い対象として識別し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含み;ならびに(d)識別した対象に治療を施すことを含む、NSCLCに罹患している対象の治療方法を特徴とする。
第5の態様では、本発明は、(a)対象由来の腫瘍試料から、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイによりTPSを決定し;及び(b)1%以上50%未満であると決定されたTPSに基づいて、対象に対して、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第6の態様では、本発明は、(a)対象由来の腫瘍試料から、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイによりTPSを決定し;及び(b)50%以上であると決定されたTPSに基づいて、対象に対して、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第7の態様では、本発明は、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含む、NSCLCに罹患している対象の治療方法を特徴とする。
第8の態様では、本発明は、(a)対象から腫瘍試料を採取し;(b)抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイにより腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;(c)1%以上50%未満であると決定されたTPSに基づいて、対象を、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む治療から恩恵を受ける可能性が高い対象として識別し;ならびに(d)識別した対象に療法を施すことを含む、NSCLCに罹患している対象の治療方法を特徴とする。
第9の態様では、本発明は、(a)対象から腫瘍試料を採取し;(b)抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイにより腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;(c)50%以上であると決定されたTPSに基づいて、対象を、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む治療から恩恵を受ける可能性が高い対象として識別し;ならびに(d)識別した対象に療法を施すことを含む、NSCLCに罹患している対象の治療方法を特徴とする。
第10の態様では、本発明は、(a)対象由来の腫瘍試料から、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイによりTPSを決定し;及び(b)1%以上50%未満であると決定されたTPSに基づいて、対象に対して、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とする。
第11の態様では、本発明は、(a)対象由来の腫瘍試料から、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイによりTPSを決定し;及び(b)50%以上であると決定されたTPSに基づいて、対象に対して、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とする。
第12の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、方法は、(a)対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを検出し;及び(b)増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成を有さない対象に基づいて、対象に対して、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第13の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、方法は、(a)対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し、及び(b)NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第14の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、方法は、(a)対象由来の試料中のエプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子の1つ以上の存在を検出し、ならびに(i)EBV IgG及び/またはEBNAに対して陰性であるか、または(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに陽性、ならびにEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に陰性である対象に基づいて、(b)対象に対して、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第15の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、方法は、(a)対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを検出し;及び(b)増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成を有さない対象に基づいて、対象に対して、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。
第16の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、方法は、(a)対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し、及び(b)NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。
第17の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法を特徴とし、方法は、(a)対象由来の試料中のエプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子の1つ以上の存在を検出し、ならびに(i)EBV IgG及び/またはEBNAに対して陰性であるか、または(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに陽性、ならびにEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に陰性である対象に基づいて、(b)対象に対して、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。
第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第13、第14、第16、及び第17の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。
第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第14、第15、及び第17の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌のサブタイプを有していない。
第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第15、及び第16の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性EBV感染または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である。
第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第15、及び第16の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である。
第18の態様では、本発明は、肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を特徴とし、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含む。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で対象に投与する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下のHVRを含む:SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域FRをさらに含む:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及びFGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域FRをさらに含む:X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1は、QまたはEである);WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及びWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4。いくつかの実施形態では、X1はQである。いくつかの実施形態では、X1はEである。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体(例えば、モノクローナルヒト抗体)である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、全長抗体である。第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変断片(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択されるTIGITに結合する抗体断片である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、IgGクラス抗体である。いくつかの実施形態では、IgGクラス抗体は、IgG1サブクラス抗体である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で対象に投与する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、以下のHVRを含む:GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及びQQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は:(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体(例えば、モノクローナルヒト化抗体)である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、全長抗体である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変断片(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、IgGクラス抗体である。いくつかの実施形態では、IgGクラス抗体は、IgG1サブクラス抗体である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で対象に投与し、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で対象に投与する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さは、21日間である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、1回以上の投薬サイクルのそれぞれの約1日目に対象に投与する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に対象に投与する。いくつかの実施形態では、第1の観察期間が抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後である。いくつかの実施形態では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に対象に投与する。いくつかの実施形態では、第1の観察期間が抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後である。いくつかの実施形態では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体と同時に対象に投与する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、対象に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、60±10分間にわたる静脈内注入によって抗TIGITアンタゴニスト抗体を対象に投与する。いくつかの実施形態では、60±15分間にわたる静脈内注入によって抗PD-L1アンタゴニスト抗体を対象に投与する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、対象から得られた腫瘍試料は、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
第18の態様のいくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている。いくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する。
第18の態様のいくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、TPSは、1%以上かつ50%未満である。いくつかの実施形態では、TPSは、50%以上である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の5%以上50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の5%以上10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
第18の態様のいくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである。いくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている。
第18の態様のいくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。いくつかの実施形態では、NSCLCは、扁平上皮NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、非扁平上皮NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、局所進行切除不能NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、IIIB期NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、再発性または転移性NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、IV期NSCLCである。いくつかの実施形態では、対象は、IV期NSCLCを以前に治療されていない。
第18の態様のいくつかの実施形態では、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。
第7の態様のいくつかの実施形態では、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない。
第18の態様のいくつかの実施形態では、対象は、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与して、臨床応答を生じさせる。いくつかの実施形態では、臨床応答は、参照の奏効率(ORR)と比較した、対象のORRの増加である。いくつかの実施形態では、参照のORRは、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である。いくつかの実施形態では、臨床応答は、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、対象のPFS期間の増加である。いくつかの実施形態では、参照のPFS期間は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である。
第19の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを特徴とし、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第20の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを特徴とし、方法は、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含む。
第21の態様では、本発明は、肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用を特徴とし、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化する。
第22の態様では、本発明は、肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用を特徴とし、方法は、医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与する。
第23の態様では、本発明は、肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用を特徴とし、方法は、医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で対象に投与する。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で対象に投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域(HVR)を含む:SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及びQQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR)をさらに含む:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及びFGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域FRをさらに含む:X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1は、QまたはEである);WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及びWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4。いくつかの実施形態では、X1はQである。いくつかの実施形態では、X1はEである。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体(例えば、モノクローナルヒト抗体)である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、全長抗体である。第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変断片(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択されるTIGITに結合する抗体断片である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、IgGクラス抗体である。いくつかの実施形態では、IgGクラス抗体は、IgG1サブクラス抗体である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で対象に投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、以下のHVRを含む:GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及びQQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は:(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体(例えば、モノクローナルヒト化抗体)である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、全長抗体である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変断片(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択されるPD-L1に結合する抗体断片である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、IgGクラス抗体である。いくつかの実施形態では、IgGクラス抗体は、IgG1サブクラス抗体である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で対象に投与し、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で対象に投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さは、21日間である。
第18の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、1回以上の投薬サイクルのそれぞれの約1日目に対象に投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に対象に投与する。いくつかの実施形態では、第1の観察期間が抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後である。いくつかの実施形態では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に対象に投与する。いくつかの実施形態では、第1の観察期間が抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後である。いくつかの実施形態では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。
第21の態様のいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体と同時に対象に投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、対象に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、60±10分間にわたる静脈内注入によって抗TIGITアンタゴニスト抗体を対象に投与する。いくつかの実施形態では、60±15分間にわたる静脈内注入によって抗PD-L1アンタゴニスト抗体を対象に投与する。
第21、第22、及び第23の態様のいくつかの実施形態では、対象から採取した腫瘍試料は、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
第21、第22、及び第23の態様のいくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている。いくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、TPSは、1%以上かつ50%未満である。いくつかの実施形態では、TPSは、50%以上である。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
第21、第22、及び第23の態様のいくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである。いくつかの実施形態では、検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている。
第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。
第19、第20、第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、NSCLCは扁平上皮NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、非扁平上皮NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、局所進行切除不能NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、IIIB期NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、再発性または転移性NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、IV期NSCLCである。いくつかの実施形態では、対象は、IV期NSCLCを以前に治療されていない。
第19、第20、第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。
第19、第20、第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない。
第19、第20、第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である。
第19、第20、第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である。
第19、第20、第21、第22、及び第23の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与して、臨床応答を生じさせる。いくつかの実施形態では、臨床応答は、参照の奏効率(ORR)と比較した、対象のORRの増加である。いくつかの実施形態では、参照のORRは、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である。いくつかの実施形態では、臨床応答は、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、対象のPFS期間の増加である。いくつかの実施形態では、参照のPFS期間は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である。
第24の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用を特徴とし、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第25の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用を特徴とし、方法は、医薬品及びアテゾリズマブを1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与し、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第26の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用を特徴とし、方法は、医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
第27の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を特徴とし、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化する。
第28の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるチラゴルマブの使用を特徴とし、方法は、医薬品及びアテゾリズマブを1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する。
第29の態様では、本発明は、NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用を特徴とし、方法は、医薬品及びチラゴルマブを1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために医薬品を製剤化し、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与する。
第24、第25、第26、第27、及び第28、及び第29の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない。
第24、第25、第26、第27、第28、及び第29の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。
第24、第25、第26、第27、第28、及び第29の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である。
第24、第25、第26、第27、第28、及び第29の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である。
第30の態様では、本発明は、抗TIGITアンタゴニスト抗体、抗PD-L1アンタゴニスト抗体、ならびに第1、第2、第3、第4、第7、第8、及び第9の態様のいずれかの実施形態のいずれか1つの方法に従って、肺癌に罹患している対象に抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与するための指示書を含む添付文書を備えたキットを特徴とする。
I.一般的技法
本明細書において記載または参照する技法及び手順は、当業者に一般的によく理解されており、また、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003));the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987));Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons;Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999);Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989);Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000);Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995);及びCancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載され、広範に利用されている方法論を使用して、一般的に用いられている。
本明細書において記載または参照する技法及び手順は、当業者に一般的によく理解されており、また、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003));the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987));Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons;Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999);Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989);Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000);Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995);及びCancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載され、広範に利用されている方法論を使用して、一般的に用いられている。
II.定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。本明細書中で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、特に断りのない限り、複数の対象を含む。
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。本明細書中で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、特に断りのない限り、複数の対象を含む。
本明細書中で使用する用語「約」とは、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。例えば、「約X」について言及する記述は、「X」の記述を含む。
本明細書中で使用するバイオマーカーの「量」、「レベル」または「発現レベル」は、生体試料中で検出可能なレベルである。「発現」とは、一般的に、情報(例えば、遺伝子コード情報及び/またはエピジェネティック情報)が、細胞内に存在し、そこで作用する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書中で使用する場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチド修飾及び/またはポリペプチド修飾(例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾)を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド修飾及び/またはポリペプチド修飾(例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾)の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写産物もしくは分解された転写産物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものとみなすべきである。「発現した遺伝子」には、mRNAとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳される遺伝子、及びRNAに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されない遺伝子(例えば、転移及びリボソームRNA)も含まれる。発現レベルは、当業者に公知の方法によって、及び本明細書に開示する方法によっても測定することができる。バイオマーカー(例えば、PD-L1)の発現レベルまたは量を用いて、がん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮または非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、特定の療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の1回以上の投薬サイクルを含む療法)に応答するか、またはそこからベネフィットを得る可能性が高い対象を識別する/特徴決定することができる。
試料中の本明細書に記載の様々なバイオマーカーの存在及び/または発現レベル/量は、いくつかの方法論によって分析することができ、免疫組織化学(「IHC」)、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ELISA、ELIFA、蛍光活性化細胞選別(「FACS」)、MassARRAY、プロテオミクス、定量的血液ベースアッセイ(例えば、血清ELISA)、生化学的酵素活性アッセイ、in situハイブリダイゼーション、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノムシーケンシング、超並列DNAシーケンシング(例えば、次世代シーケンシング)、NANOSTRING(登録商標)、定量的リアルタイムPCR(qRT-PCR)及び例えば、分岐DNA、SISBA、TMAなどの他の増幅型検出法を含むポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、RNA-Seq、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び/または遺伝子発現連鎖解析(「SAGE」)、ならびにタンパク質、遺伝子、及び/または組織アレイ分析によって実施することができる多種多様なアッセイのうちのいずれか1つを含むが、これらに限定されないこれらの方法論の多くは、当技術分野で公知であり、当業者に理解されている。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための一般的なプロトコールは、例えば、Ausubel et al.,eds.,1995,Current Protocols In Molecular Biology,Units 2(ノーザンブロッティング)、4(サザンブロッティング)、15(イムノブロッティング)、及び18(PCR分析)において見出される。多重化免疫アッセイ、例えば、Rules Based MedicineまたはMeso Scale Discovery(「MSD」)から入手可能な多重化免疫アッセイもまた、使用してもよい。
本明細書中で使用する「TIGIT」または「Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)」とは、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のTIGITを指す。TIGITはまた、当技術分野において、DKFZp667A205、FLJ39873、Vセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質9、Vセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質3、VSIG9、VSTM3、ならびにWUCAMとしても知られている。本用語は、「全長」の未プロセシングTIGIT(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有する全長ヒトTIGIT)、及び細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のTIGIT(例えば、配列番号31のアミノ酸配列を有する、シグナル配列を有さない未プロセシングヒトTIGIT)を包含する。本用語はまた、TIGITの天然のバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを包含する。例示的なヒトTIGITのアミノ酸配列は、例えば、UniProt登録番号Q495A1に見出し得る。
本明細書中で使用する用語「PD-L1」または「プログラム細胞死リガンド1」とは、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳類を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然のPD-L1を指す。PD-L1はまた、当技術分野において、CD274分子、CD274抗原、B7ホモログ1、PDCD1リガンド1、PDCD1LG1、PDCD1L1、B7H1、PDL1、プログラム死リガンド1、B7-H1、及びB7-Hとしても知られている。本用語はまた、PD-L1の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント、または対立遺伝子バリアントを包含する。例示的なヒトPD-L1のアミノ酸配列は、UniProt登録番号Q9NZQ7(配列番号32)に見出し得る。
用語「アンタゴニスト」は、最も広義に使用され、本明細書において開示する天然ポリペプチドの生物学的活性を部分的または完全に遮断、阻害、または中和する任意の分子を含む。適切なアンタゴニスト分子として、具体的には、アンタゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体断片(例えば、抗原結合断片)、天然ポリペプチドの断片またはアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子が挙げられる。ポリペプチドのアンタゴニストの同定方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させ、ポリペプチドに通常関連する1つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。
用語「抗TIGITアンタゴニスト抗体」とは、十分な親和性でTIGITに結合し、それによりTIGITの生物学的活性を実質的または完全に阻害することができる抗体またはその抗原結合断片もしくはバリアントを指す。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、PVR、PVRL2、及び/またはPVRL3によるシグナル伝達を遮断して、T細胞による機能的応答(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅)を、抗原刺激に対する不全状態から回復させ得る。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体が、別のTIGIT活性に影響を及ぼすことなく1つのTIGIT活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、本明細書に記載の特定の方法または使用において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体は、PVR相互作用、PVRL3相互作用、またはPVRL2相互作用のうちの1つに応答して、例えば、他のTIGIT相互作用のいずれにも影響を及ぼさないか、または最小限の影響に留めつつ、TIGIT活性をアンタゴナイズする抗TIGITアンタゴニスト抗体である。一実施形態では、無関係の非TIGITタンパク質への抗TIGITアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法(RIA)による測定で、TIGITへの抗体結合の約10%未満である。特定の実施形態では、TIGITに結合する抗TIGITアンタゴニスト抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。特定の実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、異なる種に由来するTIGIT間で保存されているTIGITのエピトープ、または異種間反応性を可能にするTIGIT上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
用語「抗PD-L1アンタゴニスト抗体」とは、十分な親和性でPD-L1に結合し、それによりPD-L1の生物学的活性を実質的または完全に阻害する(例えば、PD-L1とその結合パートナー、例えば、PD-1、B7-1のうちの1つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を排除または妨害する)ことができる抗体またはその抗原結合断片もしくはバリアントを指す。例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、PD-L1を介するシグナル伝達を媒介するTリンパ球上で発現する細胞表面タンパク質を介してまたはそれにより、負の共刺激シグナルを低減し、機能障害性T細胞の機能障害性を、より低下させ得る(例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する)。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、PD-L1のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、PD-1及び/またはB7-1へのPD-L1の結合を阻害する。一実施形態では、無関係の非PD-L1タンパク質への抗PD-L1アンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えば放射免疫測定法(RIA)による測定で、PD-L1への抗体結合の約10%未満である。特定の実施形態では、PD-L1に結合する抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。特定の実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、異なる種に由来するPD-L1間で保存されているPD-L1のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、MDX-1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、YW243.55.S70、またはMSB0010718C(アベルマブ)である。特定の態様では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブである。
本明細書中で使用する場合、「投与する」とは、ある用量の化合物(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体または抗PD-L1アンタゴニスト抗体)または組成物(例えば、医薬組成物、例えば、抗TIGIT抗体及び/または抗PD-L1抗体を含む医薬組成物)を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法において利用する化合物及び/または組成物は、例えば、静脈内(例えば、静脈内注入により)、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的(topically)、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的(topically)、局所的(locally)、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、または脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な要因(例えば、投与する化合物または組成物、及び治療する病態、疾患、または障害の重症度)に応じて多様であり得る。
本明細書における治療薬(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体または抗PD-L1アンタゴニスト抗体)の「固定」用量または「一定」用量とは、患者の体重または体表面積(BSA)に依らない、ヒト患者に投与する用量を指す。したがって、この固定用量または一定用量は、治療薬のmg/kg用量またはmg/m2用量としてではなく、むしろ絶対量(例えば、mg)として提供される。
本明細書中で使用する場合、用語「治療」とは、臨床病理の経過中に治療されている個体または細胞の自然経過を改変するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患進行速度の遅延または減速、疾患状態の回復または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、個体は、がん細胞の増殖の低減(またはその破壊)、疾患から生じる症状の軽減、疾患を患っている個体の生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び/または個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する1つ以上の症状が軽減または排除される場合、良好に「治療される」。
本明細書中で使用する場合、「併用して」とは、1つの治療法を別の治療法に加えて施行することを指す。したがって、「併用して」とは、個体に対して、1つの治療法を別の治療法の施行前、施行中、または施行後に施行することを指す。
「障害」または「疾患」とは、ある程度の異常な細胞増殖、例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮または非扁平上皮NSCLC、例えば局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に関連する障害を含むがこれらに限定されない、治療からベネフィットを得るであろう任意の状態である。
免疫機能不全に関しての用語「機能不全」とは、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「機能不全」には、抗原認識に対する不応性または無応答性、特に、抗原認識を下流のT細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生(例えばγインターフェロン)、及び/または標的細胞死滅に変換する能力の障害も含まれる。
用語「がん」及び「がん性」とは、一般的には無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳類における生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例として、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのさらに特定の例として、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮または非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC)、肺の腺癌、または扁平上皮癌(例えば、上皮扁平上皮癌);食道癌;腹膜癌;肝細胞癌;胃腸癌及び胃腸間質癌を含む胃癌;膵臓癌;膠芽腫;子宮頸癌;卵巣癌;肝癌;膀胱癌(例えば、尿路上皮性膀胱癌(UBC)、筋層浸潤性膀胱癌(MIBC)、及びBCG難治性非筋層浸潤性膀胱癌(NMIBC));尿路癌;肝癌;乳癌(例えば、HER2+乳癌、ならびにエストロゲン受容体(ER-)陰性、プロゲステロン受容体(PR-)陰性、及びHER2(HER2-)陰性の三種陰性乳癌(TNBC));結腸癌;直腸癌;結腸直腸癌;子宮内膜癌または子宮癌;唾液腺癌;腎臓癌または腎癌(例えば、腎細胞癌(RCC));前立腺癌;外陰癌;甲状腺癌;肝細胞癌;肛門癌;陰茎癌;表在拡大型黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子型黒色腫、及び結節性黒色腫を含むメラノーマ;多発性骨髄腫及びB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れこみ核細胞性NHL、巨大腫瘤病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病(AML);有毛細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病(CML);移植後リンパ増殖性障害(PTLD);骨髄異形成症候群(MDS)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍に関連する浮腫)、メーグス症候群、脳癌、頭頸部癌、及び関連する転移が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「腫瘍」とは、悪性または良性に関わらず、すべての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびにすべての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。用語「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」は、本明細書中で言及される場合、相互排他的ではない。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱され、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃される場合に「治療される」。腫瘍認識の例として、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡散を意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位病巣で成長する(転移する)ことができる。転移は、局所的または遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新規部位で細胞は血液供給を確立し、増殖して生命を脅かす細胞塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性分子経路と阻害性分子経路の両方がこの挙動を調節し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
用語「抗がん療法」とは、がん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮または非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療に有用な療法を指す。抗がん治療薬の例として、例えば、免疫調節薬(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)を低減または阻害する薬剤、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、抗TIGITアンタゴニスト抗体、または抗PD-L1アンタゴニスト抗体、あるいは1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えばOX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するためのその他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組み合わせも、本発明に含まれる。
本明細書中で使用する用語「細胞傷害性薬剤」とは、細胞機能を阻害もしくは阻止する、及び/または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤として、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位体);化学療法剤もしくは化学療法薬(例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他のインターカレート剤);成長阻害剤;核酸分解酵素等の酵素及びその断片;抗生物質;毒素、例えば、細菌、真菌、植物、または動物起源の低分子毒素または酵素活性毒素(その断片及び/またはバリアントを含む);ならびに以下に記載する様々な抗腫瘍薬または抗がん薬が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例として、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドA、カーフィルゾミブ、17-AAG(ゲルダナマイシン)、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH-A)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スニチブ(sunitib)(SUTENT(登録商標)、Pfizer/Sugen)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、フィナスネート(finasunate)(VATALANIB(登録商標)、Novartis)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファミブ(Lonafamib)(SCH 66336)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、アルキル化剤、例えばチオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド;アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa);アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(トポテカン及びイリノテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);副腎皮質ステロイド(プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む);酢酸シプロテロン;フィナステリド及びデュタステリドを含む5α-還元酵素);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン;アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン(合成類似体KW-2189及びCB1-TM1を含む);エロイテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン(chlomaphazine)、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩(mechlorethamine oxide hydrochloride)、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine);抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンω1I(Angew Chem.Intl. Ed.Engl. 1994 33:183-186);ダイネミシンAを含むダイネミシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤;フロリン酸などの葉酸補液;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクオン;エルホミチン(elfomithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール(mopidamnol)、ニトラエリン、ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)、ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2トキシン、ベラキュリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE(登録商標)(発色団フリー)、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)、及びTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル、ドキセタキセル(doxetaxel);Sanofi-Aventis);クロランブシル(chloranmbucil);GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、(i)抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)などの、腫瘍に対してホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標);クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミフェン);(ii)副腎におけるエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;ブセレリン、トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、すべてのトランスレチオニン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、AF-802(CH-5424802またはアレクチニブとしても知られる)などの未分化リンパ腫キナーゼ(Alk)阻害剤);(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、PKC-α、Ralf、及びH-Ras;(vii)リボザイム、例えば、VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤;(viii)遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、及びVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)、rIL-2;トポイソメラーゼ1阻害剤、例えば、LURTOTECAN(登録商標);ABARELIX(登録商標)rmRH;ならびに(ix)上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG(登録商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標)、Wyeth)が挙げられる。本発明の化合物と併用する薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体として:アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン-12 p40タンパク質を認識するように遺伝子改変された排他的にヒト配列の組換え全長IgG1λ抗体である、抗インターロイキン-12(ABT-874/J695、Wyeth Research and Abbott Laboratories)が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、EGFRに結合するか、さもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低下させる化合物を指す「EGFR阻害剤」も挙げられ、これは「EGFRアンタゴニスト」とも呼ばれる。そのような薬剤の例として、EGFRに結合する抗体及び小分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例として、MAb579(ATCC CRL HB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL 8508)、MAb528(ATCC CRL 8509)(米国特許第4,943,533号,Mendelsohn et al.を参照のこと)、ならびにそのバリアント、例えば、キメラ化225(C225またはセツキシマブ;ERBUTIX(登録商標))及び再成形ヒト225(H225)(WO96/40210,Imclone Systems Inc.を参照のこと);IMC-11F8,完全ヒトEGFR標的化抗体(Imclone);II型変異型EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載されるようにEGFRに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体;ならびにEGFRに結合するヒト抗体、例えばABX-EGFまたはパニツムマブ(WO98/50433,Abgenix/Amgenを参照のこと);EMD55900(Stragliotto et al.Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996));EGFRに対するヒト化EGFR抗体であり、EGFR結合についてEGF及びTGF-αの両方と競合するEMD7200(マツズマブ)(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax-EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、及びE7.6. 3として公知であり、米国特許第6,235,883号に記載される完全ヒト抗体;MDX-447(Medarex Inc);ならびにmAb806またはヒト化mAb806(Johns et al., J. Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))が挙げられる。抗EGFR抗体を細胞傷害剤と複合体化し、それにより免疫複合体を生成してもよい(例えば、EP659,439A2,Merck Patent GmbHを参照のこと)。EGFRアンタゴニストとして、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第 6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号、及び第5,747,498号、ならびに以下のPCT公開:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及びWO99/24037に記載される化合物などの小分子が挙げられる。特定の小分子EGFRアンタゴニストとして、OSI-774(CP-358774、エルロチニブ、TARCEVA(登録商標) Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD183805(CI1033、2-プロペンアミド、N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-6-キナゾリニル]-,ジヒドロクロリド、Pfizer Inc.);ZD1839、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))4-(3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca);ZM105180((6-アミノ-4-(3-メチルフェニル-アミノ)-キナゾリン、Zeneca);BIBX-1382(N8-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI-166((R)-4-[4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール);(R)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン);CL-387785(N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド);EKB-569(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キナゾリニル]-4-(ジメチルアミノ)-2-ブチンアミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU5271、Pfizer);及びデュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016またはN-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-2-フラニル]-4-キナゾリンアミン)が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のEGFR標的化薬物;AF-802(CH-5424802またはアレクチニブとしても知られる)、ASP3026、X396、LDK378、AP26113、クリゾチニブ(XALKORI(登録商標))、及びセリチニブ(ZYKADIA(登録商標))などの未分化リンパ腫キナーゼ(Alk)阻害剤を含むインスリン受容体チロシンキナーゼの阻害剤;小分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから入手可能なTAK165;ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるCP-724,714(Pfizer及びOSI);デュアルHER阻害剤、例えば、EGFRと優先的に結合するが、HER2及びEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するEKB-569(Wyethから入手可能);ラパチニブ(GSK572016;Glaxo-SmithKlineから入手可能)、経口HER2及びEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI-166(Novartisから入手可能);汎HER阻害剤、例えば、カネルチニブ(CI-1033;Pharmacia);Raf-1阻害剤、例えば、Raf-1シグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticalsから入手可能なアンチセンス薬剤ISIS-5132;非HER標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Glaxo SmithKlineから入手可能);多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、Pfizerから入手可能);VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能);MAPK細胞外調節キナーゼI阻害剤CI-1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン、例えば、PD153035,4-(3-クロロアニリノ)キナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン、例えば、CGP59326、CGP60261、及びCGP62706;ピラゾロピリミジン、4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5-ビス(4-フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD-0183805(Warner-Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERコード核酸に結合するアンチセンス分子);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);CI-1033(Pfizer)などの汎HER阻害剤;Affinitac(ISIS3521、Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標));PKI166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);セマキシニブ(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標));または以下の特許公報のいずれかに記載される阻害剤が挙げられる:米国特許第5,804,396号;WO1999/09016(American Cyanamid);WO1998/43960(American Cyanamid);WO1997/38983(Warner Lambert);WO1999/06378(Warner Lambert);WO1999/06396(Warner Lambert);WO1996/30347(Pfizer,Inc);WO1996/33978(Zeneca);WO1996/3397(Zeneca)及びWO1996/33980(Zeneca)。
化学療法剤としてはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM-26、6-TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ヒドロコルチゾン-17-バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン-17-ブチレート、クロベタゾ-ル-17-プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン;フェニルアラニン-グルタミン-グリシン(FEG)及びそのD異性型(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)などの免疫選択的抗炎症ペプチド(ImSAID);アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)、セルトリズマブペゴール(Cimzia)、ゴリムマブ(Simponi)などの腫瘍壊死因子α(TNFα)遮断剤、アナキンラ(Kineret)などのインターロイキン1(IL-1)遮断剤、アバタセプト(Orencia)などのT細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ(ACTEMERA(登録商標))などのインターロイキン6(IL-6)遮断剤;レブリキズマブなどのインターロイキン13(IL-13)遮断剤;ロンタリズマブなどのインターフェロンα(IFN)遮断剤;rhuMAbβ7などのβ7インテグリン遮断剤;抗M1プライムなどのIgE経路遮断剤;抗リンホトキシンα(LTa)などの分泌ホモ三量体LTa3及び膜結合ヘテロ三量体LTa1/β2遮断剤;放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位体);チオプラチン、PS-341、フェニルブチレート、ET-18-OCH3、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L-739749、L-744832)などの様々な治験薬;ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体などのポリフェノール類;クロロキンなどのオートファジー阻害剤;δ9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));β-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;アセチルカンプトテシン;スコポレクチン、及び9-アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL(登録商標));ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標));クロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標))などのビスホスホネート;ならびに上皮成長因子受容体(EGF-R);THERATOPE(登録商標)ワクチンなどのワクチン;ペリフォシン、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えば、PS341);CCI-779;ティピファニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;オブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標))などのBcl-2阻害剤;ピクサントロン;ロナファーニブ(SCH6636、SARASAR(商標))などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;ならびに上記のうちの2つ以上の組み合わせ、例えば、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称);ならびにFOLFOX(オキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を5-FU及びロイコボリンと併用する治療レジメンの略称)が挙げられる。
化学療法剤には、鎮静効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。NSAIDには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。NSAIDの具体的な例として、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにCOX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。NSAIDは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために必要とされ得る。
化合物、例えば抗TIGITアンタゴニスト抗体もしくは抗PD-L1アンタゴニスト抗体、またはその組成物(例えば医薬組成物)の「有効量」とは、少なくとも所望の治療結果、例えば、特定の疾患または障害(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮または非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の全生存期間または無増悪生存期間の測定可能な増加を達成するのに必要な最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに対象における所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量とは、治療上有益な効果が治療の任意の毒性効果または有害効果を上回る量でもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び/または行動症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益または望ましい結果には、疾患に起因する1つ以上の症状の軽減(例えば、がん関連の痛みの軽減または遅延、症候性骨関連事象(SSE)、欧州がん治療研究機構(EORTC)による健康関連の生活の質に関する質問票(EORTC QLQ-C30、例えば、疲労、吐き気、嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、または身体的感情的、認知的、または社会的機能の一般的なレベル)、例えば、10点の痛みの重症度(最悪で測定)の数値評価スケール(NRS)で測定される痛みの軽減、及び/または肺癌(SILC)スケール(例えば、咳、呼吸困難及び胸痛の悪化までの時間(TTD))において症状によって評価される健康関連の生活の質(HRQoL)質問票あたりの肺癌に関連する症状の軽減、疾患を患っている患者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬物の用量の減少、ターゲティングなどによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延(例えば、無増悪生存期間またはX線撮影無増悪生存期間(rPFS);明確な臨床進行の遅延(例えば、がん関連の痛みの進行、症候性骨関連事象、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)の悪化(例えば、疾患が患者の日常生活能力に与える影響)、及び/または次の全身性抗がん療法の開始)、及び/または肺特異的抗原進行までの時間の遅延)、及び/または生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。がんや腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ;腫瘍のサイズを縮小し;末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅延させるか、望ましくは停止させ);腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、望ましくは停止させ);腫瘍成長をある程度阻害し;障害に関連する1つ以上の症状をある程度緩和する効果を有し得る。有効量は、1回以上の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的治療を直接または間接的に達成するために十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して達成しても、しなくてもよい。したがって、「有効量」は、1つ以上の治療薬の投与に関して考慮してもよく、単一の薬剤は、それを1つ以上の他の薬剤と併用して望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合には、有効量で与えられるとみなされ得る。
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。腫瘍免疫原性の増強の例として、TIGIT及び/またはPD-L1アンタゴニスト(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PDL-1アンタゴニスト抗体)による治療が挙げられるが、これらに限定されない。
「個体応答」または「応答」は、(1)疾患の進行(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC)の進行)のある程度の阻害;(2)腫瘍サイズの縮小;(3)隣接する末梢器官及び/または組織へのがん細胞浸潤の阻害(すなわち、低減、減速または完全停止);(4)転移の阻害(すなわち、低減、減速または完全停止);(5)疾患または障害(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に関連する1つ以上の症状のある程度の軽減;(6)全生存期間及び無増悪生存期間を含む生存期間の長さの増加または延長;及び/または(9)治療後の所与の時点での死亡率の低下を含むがこれらに限定されない、対象へのベネフィットを示す任意の評価項目を用いて評価することができる。
本明細書中で使用する場合、「完全奏効」または「CR」とは、全標的病巣の消滅を指す。
本明細書中で使用する場合、「部分奏効」または「PR」とは、ベースラインSLDを参照として、標的病巣の最長径の合計(SLD)における少なくとも30%の低下を指す。
本明細書中で使用する場合、「奏効率」(ORR)とは、完全奏効(CR)率と部分奏効(PR)率の合計を指す。
本明細書中で使用する場合、「奏効期間」(DOR)は、記録された奏効の最初の発生から疾患の進行まで、または治療の最後の投与から30日以内のいずれかの原因による死亡のうち、どちらか最初に発生した方と定義される。
「持続的応答」とは、治療の休止後における腫瘍成長の低減に関する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも1.5倍、2.0倍、2.5倍、または3.0倍の期間を有する。
本明細書中で使用する場合、用語「生存」とは、患者が生存していることを指し、全生存及び無増悪生存を含む。
本明細書中で使用する場合、「全生存」(OS)とは、特定の期間、例えば、診断または治療の時点から1年または5年後に生存している、群内の対象の割合を指す。
本明細書中で使用する場合、「無増悪生存」(PFS)とは、治療する疾患(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))が悪化しない、治療中及び治療後の期間を指す。無増悪生存は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、及び患者が不変を経験した時間量を含み得る。
本明細書中で使用する場合、「不変」または「SD」とは、治療開始以来の最小のSLDを参照として、PRと認定するほどの十分な標的病巣の収縮も、PDと認定するほどの十分な増大もないことを指す。
本明細書中で使用する場合、「進行性疾患」または「PD」とは、治療開始以来に記録された最小のSLDを参照として、標的病変のSLDの少なくとも20%の増大、または1つ以上の新規病変の存在を指す。
本明細書中で使用する場合、障害または疾患の「進行の遅延」とは、疾患または障害(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の発症を延滞させ、妨害し、遅延させ、減速させ、安定化し、及び/または延期することを意味する。この遅延は、病歴及び/または治療する個体に応じて異なる期間であり得る。当業者には明らかであるように、十分な、または著しい遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。例えば、末期がんでは、中枢神経系(CNS)転移の発生が遅延する場合がある。
本明細書中で使用する場合、用語「がんの再発を低減または阻害する」とは、腫瘍もしくはがんの再発、または腫瘍もしくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。
「低減または阻害する」とは、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。低減または阻害するとは、治療する障害の症状(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズを指し得る。
「生存期間が延長すること」とは、治療する患者において、未治療の患者と比べて(例えば、医薬品を用いて治療しない患者と比べて)、または指定レベルでバイオマーカーを発現しない患者と比べて、及び/または認可されている抗腫瘍剤で治療した患者と比べて、全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。奏効とは、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含む、測定可能な応答を指す。
用語「検出すること」及び「検出」とは、本明細書においては最も広義に用いられ、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含む。検出には、単に試料中の標的分子の存在を同定することだけでなく、標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかどうかを判定することが含まれる。検出は、直接的であっても、間接的であってもよい。
本明細書中で使用する場合、「腫瘍細胞陽性率」(TPS)は、免疫組織化学(IHC)アッセイ、例えば、抗体22C3を用いたPD-L1のIHCアッセイ染色に関して、試料の染色後、試料中に存在するすべての生存腫瘍細胞に対して、任意の強度で部分的または完全な膜染色(細胞質染色を除く)を示す生存腫瘍細胞の割合である。したがって、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxアッセイ(Dako)を使用して、例えば、式TPS=(PD-L1陽性腫瘍細胞の数)/(PD-L1陽性及びPD-L1陰性腫瘍細胞の総数)によってTPSを計算してもよく、その場合、腫瘍細胞とすべての非腫瘍細胞(例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞、正常細胞、壊死細胞、及び壊死細胞片)のPD-L1細胞質染色を、評価及びスコアリングから除外する。
本明細書中で使用する場合、「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、腫瘍またはその試料中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞には、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周囲免疫細胞、他の腫瘍間質細胞(例えば、線維芽細胞)、またはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。そのような腫瘍浸潤免疫細胞は、例えば、Tリンパ球(例えば、CD8+Tリンパ球及び/またはCD4+Tリンパ球)、Bリンパ球、または顆粒球(例えば、好中球、好酸球、及び好塩基球)、単球、マクロファージ、樹状細胞(例えば、互いに組み合う樹状細胞)、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。
本明細書中で使用する用語「バイオマーカー」とは、試料中で検出することができる指標、例えば、予測指標、診断指標、及び/または予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び/または臨床的特性によって特徴づけられる特定のサブタイプの疾患または障害(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の指標として機能し得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーには、ポリペプチド、ポリヌクレオチド(例えば、DNA及び/またはRNA)、ポリヌクレオチドコピー数(例えば、DNAコピー数)の改変、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾(例えば、翻訳後修飾)、炭水化物、及び/または糖脂質系分子マーカーが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、PD-L1である。
用語「抗体」には、モノクローナル抗体(免疫グロブリンFc領域を有する全長抗体を含む)、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び単鎖分子、ならびに抗体断片(例えば、Fab、F(ab’)2、及びFv)が含まれる。用語「免疫グロブリン」(Ig)は、本明細書中では「抗体」と同じ意味で用いられる。
基本的な4鎖抗体ユニットは、2本の同一の軽(L)鎖及び2本の同一の重(H)鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgM抗体は、5つの基本的なヘテロ四量体ユニットに加えて、J鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、10個の抗原結合部位を含有しているが、一方でIgA抗体は、2~5個の基本的な4鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してJ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。IgGの場合、4鎖ユニットは、一般的に、約150,000ダルトンである。各L鎖は、1つのジスルフィド共有結合によってH鎖に連結され、一方、2本のH鎖は、H鎖アイソタイプに応じて1つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。H鎖及びL鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各H鎖は、N末端に可変ドメイン(VH)、続いてα鎖及びγ鎖の各々について3つの定常ドメイン(CH)、ならびにμ及びεアイソタイプについて4つのCHドメインを有する。各L鎖は、N末端に可変ドメイン(VL)を有し、続いてその反対側の端部に定常ドメインを有する。VLは、VHと整合しており、CLは、重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)と整合している。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。VHとVLが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology,8th Edition,Daniel P.Sties,Abba I.Terr and Tristram G.Parsolw(eds),Appleton & Lange,Norwalk,CT,1994,page 71 and Chapter 6を参照のこと。任意の脊椎動物種のL鎖を、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ及びλと呼ばれる2つの明確に区別されるタイプの1つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン(CH)のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。5つのクラスの免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMが存在し、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、CH配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいてさらにサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス:IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2を発現する。
用語「超可変領域」または「HVR」とは、配列が超可変性であり、及び/または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、6つのHVRを含み;3つがVHに存在し(H1、H2、H3)、3つがVLに存在する(L1、L2、L3)。天然抗体では、H3及びL3は、これらの6つのHVRのうちで最も高い多様性を呈し、特にH3が、抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Xu et al.,Immunity 13:37-45(2000);Johnson and Wu,in Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)を参照のこと。実際には、重鎖のみからなる天然ラクダ科抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448(1993);Sheriff et al., Nature Struct. Biol.3:733-736(1996)を参照のこと。
いくつかのHVR描写が、本明細書に使用され、及び包含される。Kabat相補性決定領域(CDR)は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed. Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)。一方、Chothiaは構造ループの位置を参照する(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVRは、Kabat HVRとChothia構造的ループとの間の折衷案を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「contact」HVRは、入手可能な複雑な結晶構造解析に基づいている。これらのHVRのそれぞれに由来する残基を以下に記載する。
ループ Kabat AbM Chothia Contact
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
ループ Kabat AbM Chothia Contact
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
HVRは、以下のような「拡張型HVR」を含み得る:VL内の24~36または24~34(L1)、46~56または50~56(L2)、及び89~97または89~96(L3)、ならびにVH内の26~35(H1)、50~65または49~65(H2)、及び93~102、94~102、または95~102(H3)。可変ドメイン残基は、これらの定義のそれぞれについて、上記のKabat et al.に従ってナンバリングされている。
表記「Kabatのような可変ドメイン残基ナンバリング」または「Kabatのようなアミノ酸位置ナンバリング」及びその変形は、上記のKabat et al.における抗体の編成物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRもしくはHVRの短縮、またはそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残基52の後に単一のアミノ酸インサート(Kabatによる残基52a)、及び重鎖FR残基82の後に挿入残基(例えば、Kabatによる残基82a、82b、及び82cなど)を含み得る。残基のKabatナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準的な」Kabatでナンバリングした配列との相同領域におけるアラインメントによって決定してもよい。
用語「可変」とは、可変ドメインのある特定のセグメントが、抗体間で広範囲にわたって配列が異なるという事実を指す。Vドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域(HVR)と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々4つのFR領域を含み、これらは主に、3つのHVRによって接続されたβシート立体配置をとり、HVRはループを形成してβシート構造を接続し、及びいくつかの場合ではβシート構造の一部を形成する。各鎖内のHVRは、FR領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のHVRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al.,Sequences of Immunological Interest,Fifth Edition,National Institute of Health,Bethesda,MD(1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害性に抗体を関与させるなど、様々なエフェクター機能を示す。
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「VH」及び「VL」と呼ばれる場合がある。これらのドメインは、一般的に、抗体の最も可変性の高い部分であり(同じクラスの他の抗体と比べて)、抗原結合部位を含有する。
「フレームワーク」または「FR」とは、超可変領域(HVR)残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのFRは、一般的に、4つのFRドメイン:FR1、FR2、FR3、及びFR4からなる。したがって、HVR及びFR配列は、一般的に、VH(またはVL)内において以下の配列として出現する:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」または「全抗体」は、同じ意味で用いられ、抗体断片とは対照的に、実質的にインタクトな形態の抗体を指す。具体的には、全抗体には、Fc領域を含む重鎖及び軽鎖を有する抗体が含まれる。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン)またはそのアミノ酸配列バリアントであってもよい。いくつかの場合では、インタクトな抗体は、1つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び/または可変領域を含む。抗体断片の例として、Fab、Fab′、F(ab′)2、及びFv断片;ダイアボディ;直鎖状抗体(米国特許第5,641,870号実施例2;Zapata et al.,Protein Eng.8(10):1057-1062[1995]を参照のこと);単鎖抗体分子;ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して命名された残りの「Fc」フラグメントとが得られた。Fabフラグメントは、L鎖全体に加えて、H鎖の可変領域ドメイン(VH)、及び1つの重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)からなる。各Fabフラグメントは、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなF(ab’)2フラグメントが得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する2つのFabフラグメントがジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Fab’フラグメントは、抗体のヒンジ領域由来の1つ以上のシステインを含め、CH1ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有する点で、Fabフラグメントとは異なる。Fab′-SHは、定常ドメインのシステイン残基(複数可)が遊離チオール基を保有しているFab′の本明細書における呼称である。F(ab’)2抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するFab’フラグメントのペアとして産生された。抗体断片の他の化学的カップリングもまた、公知である。
Fcフラグメントは、ジスルフィドによって互いに結び付けられたH鎖両方のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Fc領域内の配列によって決定され、この領域はまた、特定の細胞型に認められるFc受容体(FcR)によって認識される。
本発明の抗体の「機能性断片」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、一般的に、インタクトな抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、またはFcR結合能力を保持するかもしくは改変されたFcR結合能力を有する抗体のFc領域が含まれる。抗体断片の例として、直鎖抗体、単鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「Fv」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、1つの重鎖可変領域ドメインと1つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの2つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を付与する、6つの超可変ループ(H鎖及びL鎖からそれぞれ3つのループ)が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン(または抗原に特異的なHVRを3つしか含まないFvの半体)でさえも、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
「sFv」または「scFv」とも略される「単鎖Fv」は、単一のポリペプチド鎖に接続されたVH及びVL抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、sFvポリペプチドは、VHドメインとVLドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これによりsFvは、抗原結合のための所望の構造を形成することができる。sFvの概説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)を参照のこと。
本明細書中の用語「Fc領域」は、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するのに用いられ、これには天然配列のFc領域及びバリアント型Fc領域が含まれる。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は、多様であり得るが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、通常、Cys226位のアミノ酸残基から、またはPro230から、そのカルボキシル末端に及ぶと定義される。Fc領域のC末端リジン(EUナンバリングシステムによる残基447)は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え改変することによって、除去してもよい。したがって、インタクトな抗体の組成物には、K447残基をすべて除去した抗体母集団、K447残基を除去していない抗体母集団、及びK447残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を含む抗体母集団が含まれ得る。本発明の抗体における使用に好適な天然配列のFc領域として、ヒトIgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3及びIgG4が挙げられる。本明細書中に特に明記されない限り、Fc領域または定常領域内のアミノ酸残基のナンバリングは、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991に記載されているように、EUインデックスとも呼ばれるEUナンバリングシステムに従う。
用語「ダイアボディ」とは、短いリンカー(約5~10残基)をVHドメインとVLドメインとの間に用いてsFvフラグメント(前出の段落を参照のこと)を構築することにより、鎖内ではなく鎖間のVドメイン対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、2つの抗原結合部位を有する断片を生じさせることによって調製した小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、2つの抗体のVH及びVLドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、2つの「交差」sFvフラグメントのヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、EP404,097;WO93/11161;Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)にさらに詳述されている。
本明細書中のモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び/または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である一方で、鎖(複数可)の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)が含まれ、ならびにそのような抗体の断片も、それらが所望の生物学的活性を呈する限りにおいて含まれる(米国特許第4,816,567号;Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本明細書における目的のキメラ抗体には、PRIMATIZED(登録商標)抗体が含まれ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫化することによって産生される抗体に由来する。本明細書中で使用する場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして用いられる。
抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体には5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2にさらに分類され得る。免役グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
「親和性」とは、分子(例えば、抗体)の単一の結合部位とその結合パートナー(例えば、抗原、例えば、TIGITまたはPD-L1)との間の、非共有性相互作用の合計の強度を指す。特に明記されない限り、本明細書中で使用する場合、「結合親和性」とは、結合ペアのメンバー(例えば、抗体及び抗原)間の1:1の相互作用を反映する、本来の結合親和性を指す。分子Xの、そのパートナーYに対する親和性は一般的に、解離定数(KD)によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的及び例示的実施形態を、以下に記載する。
「Fc受容体」または「FcR」は、抗体のFc領域に結合する受容体を表す。好ましいFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体(γ受容体)に結合するFcRであり、これには、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIサブクラスの受容体(これらの受容体のアレルバリアント及びオルタナティブスプライシング型を含む)が含まれ、FcγRII受容体には、FcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「阻害受容体」)が含まれ、これらは同様のアミノ酸配列を有し、主にそれらの細胞質ドメインにおいて異なっている。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含有する。阻害性受容体FcγRIIBは、その細胞質側ドメイン内に免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)を含有する(M.Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997)を参照のこと。FCRは、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991);Capel et al.,Immunomethods 4:25-34(1994);及びde Haas et al.,J.Lab. Clin.Med.126:330-41(1995)に概説されている。他のFcRは、将来同定されるものを含め、用語「FcR」によって本明細書に包含される。
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び/または本明細書に開示のヒト抗体の作製手法のいずれかを用いて作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義からは、特に、非ヒト抗原結合残基を有するヒト化抗体が除外される。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む当技術分野で公知の様々な手法を用いて産生することができる。Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985);Boerner et al.,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)に記載の方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin. Pharmacol.,5:368-74(2001)も参照のこと。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内在性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することにより調製することができる(例えば、XENOMOUSE(商標)技術に関しては、米国特許第6,075,181号及び第6,150,584号を参照のこと)。また、例えば、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術により生成したヒト抗体に関するLi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)も参照のこと。
非ヒト(例えば、マウス)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのHVR(以下で定義する)由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び/または能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)のHVR由来の残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク(「FR」)残基を、対応する非ヒト残基で置き換える。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含んでいてもよい。これらの改変を、結合親和性などの抗体の性能をさらに改良するために行ってもよい。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、通常2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、その場合、すべてまたは実質的にすべての超可変ループが、非ヒト免疫グロブリン配列の超可変ループに対応し、すべてまたは実質的にすべてのFR領域が、ヒト免疫グロブリン配列のFR領域に対応するが、FR領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性などの抗体の性能を向上させる1つ以上の個々のFR残基置換が含まれ得る。FRにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、通常、H鎖において6以下であり、L鎖において3以下である。ヒト化抗体はまた、場合により、免疫グロブリン定常領域(Fc)、通常はヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含む。さらなる詳細については、例えば、Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);及びPresta,Curr.Op. Struct.Biol.2:593-596(1992)を参照のこと。また、例えば、Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma & Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem. Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);及び米国特許第6,982,321号及び第7,087,409号も参照のこと。
本明細書に開示の様々な抗体を記載するために使用する場合の用語「単離された抗体」とは、抗体を発現させた細胞または細胞培養物から同定され、分離及び/または回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、通常、ポリペプチドの診断的または治療的使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、例えば、電気泳動法(例えば、SDS-PAGE、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリー電気泳動)またはクロマトグラフ法(例えば、イオン交換または逆相HPLC)による測定で95%超または99%超の純度まで、抗体を精製する。抗体純度の評価方法の概説については、例えば、Flatman et al.,J.Chromatogr. B848:79-87(2007)を参照のこと。好ましい実施形態では、抗体を、(1)スピニングカップシーケネーターを使用してN末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るのに十分な程度まで、または(2)クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件または還元条件下でSDS-PAGEによって均質になるまで精製する。単離された抗体には、組換え細胞内のin situの抗体が含まれるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、少なくとも1つの精製工程により、単離されたポリペプチドを調製する。
本明細書中で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、可能性のある自然発生的な変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)が少量存在し得ることを除けば、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象としている。ポリクローナル抗体製剤が、通常、異なる決定基(エピトープ)を対象とする異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入されていないという点で、有利である。修飾語「モノクローナル」とは、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法によって抗体を産生する必要があるものと解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用するモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法(例えば、Kohler and Milstein.,Nature,256:495-97(1975);Hongo et al.,Hybridoma, 14(3):253-260(1995),Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerling et al.,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)),組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと)、ファージディスプレイ法(例えば、Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol. Methods 284(1-2):119-132(2004)を参照のこと)、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部またはすべてを有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術(例えば、WO1998/24893;WO1996/34096;WO1996/33735;WO1991/10741;Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann et al.,Year in Immunol. 7:33(1993);米国特許第5,545,807号;第5,545,806号;第5,569,825号;第5,625,126号;第5,633,425号;及び第5,661,016号;Marks et al.,Bio/Technology 10:779-783(1992);Lonberg et al.,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild et al.,Nature Biotechnol. 14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996);及びLonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995)を参照のこと)を含む様々な技術によって作製し得る。
本明細書中で使用する場合、用語「結合する」、「~に特異的に結合する」、または「~に特異的である」とは、標的と抗体との結合などの測定可能で再現性のある相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下における標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的(これはエピトープであり得る)に特異的に結合する抗体とは、他の標的への結合に比べて、高い親和性、結合力で、より容易に、及び/またはより長い持続時間でこの標的に結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法(RIA)による測定において、標的に対する抗体の結合の約10%未満である。特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、または0.1nM以下の解離定数(KD)を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、必ずしもそれを必要としない。本明細書中で使用する場合の用語、例えば、標的に対して10-4M以下、代替として10-5M以下、代替として10-6M以下、代替として10-7M以下、代替として10-8M以下、代替として10-9M以下、代替として10-10M以下、代替として10-11M以下、代替として10-12M以下のKD、または10-4M~10-6Mもしくは10-6M~10-10Mもしくは10-7M~10-9MのKDを有する分子によって表すことができる。当業者には理解されるように、親和性及びKDの値は、逆相関している。抗原に対する高い親和性は、低KD値によって測定される。一実施形態では、用語「特異的結合」とは、ある分子がいずれの他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく特定のポリペプチド上の特定のポリペプチドまたはエピトープに結合する結合を指す。
本明細書中で使用する場合、語句「実質的に低減した」または「実質的に異なる」とは、当業者であれば2つの値の間の差異を、前記値(例えば、KD値)によって測定される生物学的特徴に関して統計的に有意であるとみなすような、2つの数値(一般的に、一方はある分子に関連し、他方は参照/比較用分子に関連する)間の十分に高い度合いの差異を表す。前記2つの値の間の差異は、例えば、参照/比較用分子の値の関数として、約10%超、約20%超、約30%超、約40%超、及び/または約50%超である。
本明細書中で使用する場合、用語「実質的に同様の」または「実質的に同じ」とは、当業者であれば2つの値の間の差異を、前記値(例えば、KD値)によって測定される生物学的特徴に関して生物学的及び/または統計的有意性がほとんどないか、またはまったくないとみなすような、2つの数値(例えば、一方は本発明の抗体に関連し、他方は参照/比較用抗体に関連する)間の十分に高い度合いの類似性を表す。前記2つの値の間の差異は、例えば、参照/比較の値の関数として、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、及び/または約10%未満である。
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性の割合(%)」は、配列をアラインメントし、場合によりギャップを導入して、最大の配列同一性の割合を達成した後の、及び保存的置換を配列同一性の一部として考慮しない場合の、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性の割合を決定することを目的としたアラインメントは、当技術分野の技術範囲内の様々な方法、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、またはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアラインメントを得るために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性の割合の値を、配列比較コンピュータプログラムALIGN-2を使用して生成する。ALIGN-2配列比較コンピュータプログラムは、Genentech,Inc.によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁,Washington D.C.,20559に提出されており、米国著作権番号TXU510087の下に登録されている。ALIGN-2プログラムは、Genentech,Inc.,South San Francisco,Californiaから公的に利用可能であるか、またはソースコードからコンパイルし得る。ALIGN-2プログラムは、デジタルUNIX V4.0Dを含むUNIXオペレーティングシステムで使用する場合はコンパイルすべきである。すべての配列比較パラメータは、ALIGN-2プログラムによって設定され、変更はない。
アミノ酸配列比較のためにALIGN-2を用いる場合、所与のアミノ酸配列Bに対する、それとの、またはそれと対比した所与のアミノ酸配列Aのアミノ酸配列同一性の割合(あるいは、これは、所与のアミノ酸配列Bに対する、それとの、またはそれと対比した、ある特定のアミノ酸配列同一性の割合を有するか、またはそれを含む、所与のアミノ酸配列Aと表現することができる)は、以下のように算出される:
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムのA及びBのアラインメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性の割合は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性の割合と等しくはならないことが理解されるだろう。特に明記されない限り、本明細書中で使用するすべてのアミノ酸配列同一性の割合の値は、直前の段落に記載したようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムのA及びBのアラインメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性の割合は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性の割合と等しくはならないことが理解されるだろう。特に明記されない限り、本明細書中で使用するすべてのアミノ酸配列同一性の割合の値は、直前の段落に記載したようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
本明細書中で使用する場合、「対象」または「個体」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコなどを含むがこれらに限定されない、哺乳類を意味する。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。患者もまた、本明細書中では対象である。
本明細書中で使用する用語「試料」とは、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び/または生理学的特性に基づいて、特徴決定及び/または同定しようとする細胞実体及び/または他の分子実体を含有する、目的の対象及び/または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。例えば、語句「腫瘍試料」、「疾患試料」及びその変型は、特徴決定しようとする細胞実体及び/または分子実体を含むことが予想されるか、または知られている目的の対象から得られる任意の試料を指す。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍組織試料(例えば、肺癌腫瘍組織試料、例えば、NSCLC腫瘍組織試料、例えば、扁平上皮または非扁平上皮NSCLC腫瘍組織試料、例えば、局所進行切除不能NSCLC腫瘍組織試料(例えば、IIIB期NSCLC腫瘍組織試料)、または再発性もしくは転移性NSCLC腫瘍組織試料(例えば、IV期NSCLC腫瘍組織試料)である。他の試料として、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙液、汗、粘液、糞便、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化した組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用する試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織を、同じ対象または個体の身体の健常な及び/または罹患していない部分(例えば、組織または細胞)から採取する。例えば、罹患細胞または組織に隣接する健常な及び/または罹患していない細胞または組織(例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織)。別の実施形態では、参照試料を、同じ対象の身体の治療されていない組織及び/または細胞から採取する。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織を、対象ではない対象の身体の健常な及び/または罹患していない部分(例えば、組織または細胞)から採取する。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織を、対象ではない個体の身体の治療されていない組織及び/または細胞から採取する。
本明細書中で使用する場合、用語「タンパク質」とは、特に明記されない限り、霊長類(例えば、ヒト)ならびにげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳類を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。本用語は、「全長」の未プロセシングタンパク質、及び細胞内でのプロセシングから得られるタンパク質の任意の形態を包含する。本用語はまた、タンパク質の天然のバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。
本明細書中で同じ意味で使用する「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、これにはDNA及びRNAが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び/またはそれらの類似体、あるいはDNAもしくはRNAポリメラーゼにより、または合成反応によりポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。したがって、例えば、本明細書中で定義するポリヌクレオチドとして、単鎖及び二本鎖DNA、単鎖及び二本鎖領域を含むDNA、単鎖及び二本鎖RNA、ならびに単鎖及び二本鎖領域を含むRNA、単鎖もしくはより一般的には二本鎖であり得るか、または単鎖及び二本鎖領域を含み得るDNA及びRNAを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書中で使用する用語「ポリヌクレオチド」は、RNAもしくはDNA、またはRNA及びDNAの両方を含む三本鎖領域を指す。そのような領域内の鎖は、同じ分子由来であっても異なる分子由来であってもよい。これらの領域は、これらの分子のうちの1つ以上のすべてを含み得るが、より一般的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの1つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。用語「ポリヌクレオチド」及び「核酸」には、具体的には、mRNA及びcDNAが含まれる。
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾を、ポリマーの組立て前または後に付与してもよい。ヌクレオチドの配列を、非ヌクレオチド成分により中断させてもよい。ポリヌクレオチドを、合成後に、例えば標識との複合体化によりさらに修飾してもよい。他のタイプの修飾として、例えば、天然ヌクレオチドのうちの1つ以上を類似体と置換する「キャップ」、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合(例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど)及び電荷性結合(例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど)による修飾、懸垂部分、例えばタンパク質(例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ-L-リジンなど)などを含むもの、インターカレーター(例えば、アクリジン、ソラレンなど)によるもの、キレート剤(例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など)を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合(例えば、αアノマー核酸など)によるもの、ならびにポリヌクレオチド(複数可)の未修飾形態が挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかを、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置換するか、標準保護基により保護するか、もしくは活性化させて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、または固体もしくは半固体支持体に複合体化させてもよい。5′末端及び3′末端OHを、リン酸化するか、またはアミンもしくは1~20個の炭素原子の有機キャッピング基部分と置換することができる。他のヒドロキシルもまた、標準保護基に誘導体化してもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、2’-O-メチル-、2’-O-アリル、2’-フルオロ-または2’-アジド-リボース、炭素環糖の類似体、α-アノマー糖、アラビノース、キシロースまたはリキソースなどのエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、及びメチルリボシドなどの脱塩基ヌクレオシド類似体を含む、当技術分野で一般的に公知であるリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含むことができる。1つ以上のホスホジエステル結合を、代替の連結基に置き換えてもよい。これらの代替の連結基として、リン酸を、P(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、“(O)NR2(「アミデート」)、P(O)R、P(O)OR’、CO、またはCH2(「ホルムアセタール」)(式中、各RまたはR’は、独立して、Hであるか、または場合によりエーテル(-O-)結合を含有する置換もしくは非置換アルキル(1-20C)、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルジルである)に置き換える実施形態が挙げられるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチド内のすべての結合が同一である必要はない。前述の説明は、RNA及びDNAを含む、本明細書において言及するすべてのポリヌクレオチドに当てはまる。
本明細書中で使用する「担体」には、用いる用量及び濃度において、それに曝露される細胞または哺乳類にとって無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理的に許容される担体は、pH緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例として、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;及び/またはTWEEN(商標)、ポリエチレングリコール(PEG)、及びPLURONICS(商標)などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
語句「薬学的に許容される」とは、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分及び/またはそれを用いて治療する哺乳類と、化学的及び/または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
用語「医薬製剤」とは、調製物の中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、製剤を投与するであろう対象にとって許容できないほど有毒である追加の成分を含有しない、調製物を指す。
「製品」とは、少なくとも1つの試薬、例えば、疾患または障害(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))を治療するための医薬品、及び添付文書を含む、任意の製品(例えば、パッケージまたは容器)またはキットである。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法を実施するためのユニットとして、製品またはキットを、販売促進、流通、または販売する。
「添付文書」とは、指示、用法、用量、投与、禁忌、パッケージ製品と併用する他の医薬品、及び/またはそのような医薬品の使用に関する警告に関する情報を含む、医薬品の商用パッケージに通例同梱される指示書を指す。
III.治療方法及び使用
本明細書において、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の1回以上の投薬サイクルを対象に投与することを含む、対象におけるがん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療方法及び使用を提供する。
本明細書において、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の1回以上の投薬サイクルを対象に投与することを含む、対象におけるがん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療方法及び使用を提供する。
投与計画及び投与
本明細書に記載する本発明の治療方法及び使用は、一態様では、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を1回以上の投薬サイクルで投与し、それにより対象を治療することを含む。
本明細書に記載する本発明の治療方法及び使用は、一態様では、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を1回以上の投薬サイクルで投与し、それにより対象を治療することを含む。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに、約30mg~約1200mg(例えば、約30mg~約1100mg、例えば、約60mg~約1000mg、例えば、約100mg~約900mg、例えば、約200mg~約800mg、例えば、約300mg~約800mg、例えば、約400mg~約800mg、例えば、約400mg~約750mg、例えば、約450mg~約750mg、例えば、約500mg~約700mg、例えば、約550mg~約650mg、例えば600mg±10mg、例えば600±6mg、例えば600±5mg、例えば600±3mg、例えば600±1mg、例えば600±0.5mg、例えば600mg)の固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに、約30mg~約600mg(例えば、約50mg~約600mg、例えば、約60mg~約600mg、例えば、約100mg~約600mg、例えば、約200mg~約600mg、例えば、約200mg~約550mg、例えば、約250mg~約500mg、例えば、約300mg~約450mg、例えば、約350mg~約400mg、例えば、約375mg)の固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに約600mgの固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに600mgの固定用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブとの併用治療)で投与する固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)は、単剤療法として投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、約80mg~約1600mg(例えば、約100mg~約1600mg、例えば、約200mg~約1600mg、例えば、約300mg~約1600mg、例えば、約400mg~約1600mg、例えば、約500mg~約1600mg、例えば、約600mg~約1600mg、例えば、約700mg~約1600mg、例えば、約800mg~約1600mg、例えば、約900mg~約1500mg、例えば、約1000mg~約1400mg、例えば、約1050mg~約1350mg、例えば、約1100mg~約1300mg、例えば、約1150mg~約1250mg、例えば、約1175mg~約1225mg、例えば、約1190mg~約1210mg、例えば、1200mg±5mg、例えば、1200±2.5mg、例えば、1200±1.0mg、例えば、1200±0.5mg、例えば、1200)の固定用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに約1200mgの固定用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに1200mgの固定用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療)で投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の固定用量は、単剤療法として投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、対象の体重あたり約0.01mg/kg~約50mg/kg(例えば、約0.01mg/kg~約45mg/kg、例えば、約0.1mg/kg~約40mg/kg、例えば、約1mg/kg~約35mg/kg、例えば、約2.5mg/kg~約30mg/kg、例えば、約5mg/kg~約25mg/kg、例えば、約10mg/kg~約20mg/kg、例えば、約12.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約15±2mg/kg、約15±1mg/kg、約15±0.5mg/kg、約15±0.2mg/kg、または約15±0.1mg/kg、例えば、約15mg/kg)の用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、対象の体重あたり約0.01mg/kg~約15mg/kg(例えば、約0.1mg/kg~約15mg/kg、例えば、約0.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約1mg/kg~約15mg/kg、例えば、約2.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約7.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約10mg/kg~約15mg/kg、例えば、約12.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約14mg/kg~約15mg/kg、例えば、約15±1mg/kg、例えば、約15±0.5mg/kg、例えば、約15±0.2mg/kg、例えば、約15±0.1mg/kg、例えば、約15mg/kg)の用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに投与する約15mg/kgの用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療)で投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の用量は、単剤療法として投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
本発明の方法及び使用のいずれかにおいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、1回以上の投薬サイクル(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50回以上の投薬サイクル)で投与してもよい。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の投薬サイクルを、臨床的有用性が損なわれるまで(例えば、疾患の進行の確認、薬剤耐性、死亡、または許容できない毒性)継続する。いくつかの例では、各投薬サイクルの長さは、約18~24日間(例えば、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間、22日間、23日間、または24日間)である。いくつかの例では、各投薬サイクルの長さは約21日間である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、各21日サイクルの1日目に約600mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約600mgの固定用量で)静脈内投与する。同様に、いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、各21日サイクルの1日目に約1200mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約1200mgの固定用量で)静脈内投与する。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の両方を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、各21日サイクルの1日目に約600mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約600mgの固定用量で)静脈内投与し、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、各21日サイクルの1日目に約1200mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約1200mgの固定用量で)静脈内投与する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、約60±10分間(例えば、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約61分間、約62分間、約63分間、約64分間、約65分間、約66分間、約67分間、約68分間、約69分間、または約70分間)にわたる静脈内注入によって対象に投与する。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、約60±15分間(例えば、約45分間、約46分間、約47分間、約48分間、約49分間、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約61分間、約62分間、約63分間、約64分間、約65分間、約66分間、約67分間、約68分間、約69分間、約70分間、約71分間、約72分間、約73分間、約74分間、または約75分間)にわたる静脈内注入によって対象に投与する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の前に対象に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後かつ抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与前に介在する第1の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間をさらに含む。いくつかの例では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の前に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後かつ抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与前に介在する第1の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
他の例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を対象に同時に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後に観察期間を含む。いくつかの例では、観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、3週間ごとに600mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体を、及び3週間ごとに1200mgの固定用量のアテゾリズマブを、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することによる、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載するように、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
別の態様では、本発明は、3週間ごとに600mgの固定用量のチラゴルマブを、及び3週間ごとに1200mgの固定用量のアテゾリズマブを、1回以上の投薬サイクルで対象に投与することによる、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法を提供する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を提供し、方法は、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含む。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに、約30mg~約1200mg(例えば、約30mg~約1100mg、例えば、約60mg~約1000mg、例えば、約100mg~約900mg、例えば、約200mg~約800mg、例えば、約300mg~約800mg、例えば、約400mg~約800mg、例えば、約400mg~約750mg、例えば、約450mg~約750mg、例えば、約500mg~約700mg、例えば、約550mg~約650mg、例えば600mg±10mg、例えば600±6mg、例えば600±5mg、例えば600±3mg、例えば600±1mg、例えば600±0.5mg、例えば600mg)の固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに、約30mg~約600mg(例えば、約50mg~約600mg、例えば、約60mg~約600mg、例えば、約100mg~約600mg、例えば、約200mg~約600mg、例えば、約200mg~約550mg、例えば、約250mg~約500mg、例えば、約300mg~約450mg、例えば、約350mg~約400mg、例えば、約375mg)の固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに約600mgの固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに600mgの固定用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブとの併用治療)で投与しようとする固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)は、単剤療法として投与しようとする抗TIGITアンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、約80mg~約1600mg(例えば、約100mg~約1600mg、例えば、約200mg~約1600mg、例えば、約300mg~約1600mg、例えば、約400mg~約1600mg、例えば、約500mg~約1600mg、例えば、約600mg~約1600mg、例えば、約700mg~約1600mg、例えば、約800mg~約1600mg、例えば、約900mg~約1500mg、例えば、約1000mg~約1400mg、例えば、約1050mg~約1350mg、例えば、約1100mg~約1300mg、例えば、約1150mg~約1250mg、例えば、約1175mg~約1225mg、例えば、約1190mg~約1210mg、例えば、1200mg±5mg、例えば、1200±2.5mg、例えば、1200±1.0mg、例えば、1200±0.5mg、例えば、1200)の固定用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに約1200mgの固定用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに1200mgの固定用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療)で投与しようとする抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の固定用量は、単剤療法として投与しようとする抗PD-L1アンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、対象の体重あたり約0.01mg/kg~約50mg/kg(例えば、約0.01mg/kg~約45mg/kg、例えば、約0.1mg/kg~約40mg/kg、例えば、約1mg/kg~約35mg/kg、例えば、約2.5mg/kg~約30mg/kg、例えば、約5mg/kg~約25mg/kg、例えば、約10mg/kg~約20mg/kg、例えば、約12.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約15±2mg/kg、約15±1mg/kg、約15±0.5mg/kg、約15±0.2mg/kg、または約15±0.1mg/kg、例えば、約15mg/kg)の用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、対象の体重あたり約0.01mg/kg~約15mg/kg(例えば、約0.1mg/kg~約15mg/kg、例えば、約0.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約1mg/kg~約15mg/kg、例えば、約2.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約7.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約10mg/kg~約15mg/kg、例えば、約12.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約14mg/kg~約15mg/kg、例えば、約15±1mg/kg、例えば、約15±0.5mg/kg、例えば、約15±0.2mg/kg、例えば、約15±0.1mg/kg、例えば、約15mg/kg)の用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに投与する約15mg/kgの用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療)で投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の用量は、単剤療法として投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、1回以上の投薬サイクル(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50回以上の投薬サイクル)で投与してもよい。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の投薬サイクルを、臨床的有用性が損なわれるまで(例えば、疾患の進行の確認、薬剤耐性、死亡、または許容できない毒性)継続する。いくつかの例では、各投薬サイクルの長さは、約18~24日間(例えば、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間、22日間、23日間、または24日間)である。いくつかの例では、各投薬サイクルの長さは約21日間である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、各21日サイクルの1日目に約600mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約600mgの固定用量で)静脈内投与する。同様に、いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、各21日サイクルの1日目に約1200mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約1200mgの固定用量で)静脈内投与する。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の両方を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、各21日サイクルの1日目に約600mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約600mgの固定用量で)静脈内投与し、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、各21日サイクルの1日目に約1200mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約1200mgの固定用量で)静脈内投与する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、約60±10分間(例えば、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約61分間、約62分間、約63分間、約64分間、約65分間、約66分間、約67分間、約68分間、約69分間、または約70分間)にわたる静脈内注入によって対象に投与する。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、約60±15分間(例えば、約45分間、約46分間、約47分間、約48分間、約49分間、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約61分間、約62分間、約63分間、約64分間、約65分間、約66分間、約67分間、約68分間、約69分間、約70分間、約71分間、約72分間、約73分間、約74分間、または約75分間)にわたる静脈内注入によって対象に投与する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の前に対象に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後かつ抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与前に介在する第1の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間をさらに含む。いくつかの例では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の前に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後かつ抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与前に介在する第1の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
他の例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を対象に同時に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後に観察期間を含む。いくつかの例では、観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法に使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を提供し、その場合、方法は、対象に3週間ごとに600mgの固定用量で抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに1200mgの固定用量でアテゾリズマブを1回以上の投薬サイクルで投与することを含み、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載するように:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を提供し、方法は、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造または調製における抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の使用を提供し、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び有効量の抗PD-L1アンタゴニストを投与するために製剤化する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用を提供し、方法は、医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与するために製剤化する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用を提供し、方法は、医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与するために製剤化する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに、約30mg~約1200mg(例えば、約30mg~約1100mg、例えば、約60mg~約1000mg、例えば、約100mg~約900mg、例えば、約200mg~約800mg、例えば、約300mg~約800mg、例えば、約400mg~約800mg、例えば、約400mg~約750mg、例えば、約450mg~約750mg、例えば、約500mg~約700mg、例えば、約550mg~約650mg、例えば600mg±10mg、例えば600±6mg、例えば600±5mg、例えば600±3mg、例えば600±1mg、例えば600±0.5mg、例えば600mg)の固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに、約30mg~約600mg(例えば、約50mg~約600mg、例えば、約60mg~約600mg、例えば、約100mg~約600mg、例えば、約200mg~約600mg、例えば、約200mg~約550mg、例えば、約250mg~約500mg、例えば、約300mg~約450mg、例えば、約350mg~約400mg、例えば、約375mg)の固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに約600mgの固定用量である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効量は、3週間ごとに600mgの固定用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブとの併用治療)で投与しようとする固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)は、単剤療法として投与しようとする抗TIGITアンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、約80mg~約1600mg(例えば、約100mg~約1600mg、例えば、約200mg~約1600mg、例えば、約300mg~約1600mg、例えば、約400mg~約1600mg、例えば、約500mg~約1600mg、例えば、約600mg~約1600mg、例えば、約700mg~約1600mg、例えば、約800mg~約1600mg、例えば、約900mg~約1500mg、例えば、約1000mg~約1400mg、例えば、約1050mg~約1350mg、例えば、約1100mg~約1300mg、例えば、約1150mg~約1250mg、例えば、約1175mg~約1225mg、例えば、約1190mg~約1210mg、例えば、1200mg±5mg、例えば、1200±2.5mg、例えば、1200±1.0mg、例えば、1200±0.5mg、例えば、1200)の固定用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに約1200mgの固定用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに1200mgの固定用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療)で投与しようとする抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の固定用量は、単剤療法として投与しようとする抗PD-L1アンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、対象の体重あたり約0.01mg/kg~約50mg/kg(例えば、約0.01mg/kg~約45mg/kg、例えば、約0.1mg/kg~約40mg/kg、例えば、約1mg/kg~約35mg/kg、例えば、約2.5mg/kg~約30mg/kg、例えば、約5mg/kg~約25mg/kg、例えば、約10mg/kg~約20mg/kg、例えば、約12.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約15±2mg/kg、約15±1mg/kg、約15±0.5mg/kg、約15±0.2mg/kg、または約15±0.1mg/kg、例えば、約15mg/kg)の用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに、対象の体重あたり約0.01mg/kg~約15mg/kg(例えば、約0.1mg/kg~約15mg/kg、例えば、約0.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約1mg/kg~約15mg/kg、例えば、約2.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約7.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約10mg/kg~約15mg/kg、例えば、約12.5mg/kg~約15mg/kg、例えば、約14mg/kg~約15mg/kg、例えば、約15±1mg/kg、例えば、約15±0.5mg/kg、例えば、約15±0.2mg/kg、例えば、約15±0.1mg/kg、例えば、約15mg/kg)の用量である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の有効量は、3週間ごとに投与する約15mg/kgの用量である。いくつかの例では、併用療法(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療)で投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の用量は、単剤療法として投与する抗PD-L1アンタゴニスト抗体の標準用量に比べて低減され得る。
本発明の使用のいずれかにおいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を、1回以上の投薬サイクル(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50回以上の投薬サイクル)で投与してもよい。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品の投薬サイクルを、臨床的有用性が損なわれるまで(例えば、疾患の進行の確認、薬剤耐性、死亡、または許容できない毒性)継続する。いくつかの例では、各投薬サイクルの長さは、約18~24日間(例えば、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間、22日間、23日間、または24日間)である。いくつかの例では、各投薬サイクルの長さは約21日間である。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を含む医薬品を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を含む医薬品を、各21日サイクルの1日目に約600mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約600mgの固定用量で)静脈内投与する。同様に、いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を、各21日サイクルの1日目に約1200mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約1200mgの固定用量で)静脈内投与する。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の両方を含む医薬品を、各投薬サイクルの約1日目(例えば、1日目±3日)に投与する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を含む医薬品を、各21日サイクルの1日目に約600mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約600mgの固定用量で)静脈内投与し、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を、各21日サイクルの1日目に約1200mgの固定用量で(すなわち、3週間ごとに約1200mgの固定用量で)静脈内投与する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を含む医薬品を、約60±10分間(例えば、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約61分間、約62分間、約63分間、約64分間、約65分間、約66分間、約67分間、約68分間、約69分間、または約70分間)にわたる静脈内注入によって対象に投与する。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を、約60±15分間(例えば、約45分間、約46分間、約47分間、約48分間、約49分間、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約61分間、約62分間、約63分間、約64分間、約65分間、約66分間、約67分間、約68分間、約69分間、約70分間、約71分間、約72分間、約73分間、約74分間、または約75分間)にわたる静脈内注入によって対象に投与する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を含む医薬品を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品の前に対象に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後かつ抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与前に介在する第1の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間をさらに含む。いくつかの例では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後の第1の観察期間及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の前に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後かつ抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与前に介在する第1の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、方法は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後の第1の観察期間及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後の第2の観察期間を含む。いくつかの例では、第1の観察期間及び第2の観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。第1及び第2の観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、第1及び第2の観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
他の例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を含む医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む医薬品を対象に同時に投与する。いくつかの例では、方法は、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品の投与後に観察期間を含む。いくつかの例では、観察期間の長さはそれぞれ、約30分間~約60分間である。観察期間の長さがそれぞれ約60分間である場合、方法は、観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品を投与した後に、それぞれ、約30±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。観察期間の長さがそれぞれ約30分間である場合、方法は、観察期間中に抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を含む医薬品を投与した後に、それぞれ、約15±10分間において、対象のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造または調製における抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の使用を提供し、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために製剤化する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用を提供し、方法は、医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与するために製剤化する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用を提供し、方法は、医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために製剤化する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法に使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用を提供し、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化し、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載するように:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法に使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用を提供し、方法は、医薬品及びアテゾリズマブを1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与するために製剤化し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与し、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載するように:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法に使用するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、方法は、医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化し、及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載するように:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、方法は、医薬品を1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、方法は、医薬品及びアテゾリズマブを1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与するために製剤化し、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する。
別の態様では、本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、方法は、医薬品及びチラゴルマブを1回以上の投薬サイクルで対象に投与することを含み、その場合、医薬品を、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化し、及びチラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与する。
本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)、またはその医薬品を、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)と併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)、またはその医薬品は、肺癌に罹患している対象を治療するためのものである。いくつかの例では、肺癌は、NSCLCである。がんは、早期または後期であり得る。いくつかの例では、NSCLCは、扁平上皮NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、非扁平上皮NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、局所進行切除不能NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、IIIB期NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、再発性または転移性NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、IV期NSCLCである。いくつかの例では、対象は、IV期NSCLCを以前に治療されていない。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。いくつかの例では、対象は、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)が、0または1である。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない。いくつかの例では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及び/またはEBV PCRで陰性である。いくつかの例では、対象はEBV IgMに関して陰性であり、及び/またはEBV PCRで陰性であり、ならびにEBV IgGに関して陽性であり、及び/またはエプスタイン・バー核抗原(EBNA)に関して陽性である。他の例では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及び/またはEBNAに関して陰性である。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、PD-L1で選択された腫瘍を有する(例えば、22C3抗体を用いたIHCによって決定される最小TPS≧1%の腫瘍PD-L1発現)。いくつかの例では、PD-L1で選択された腫瘍とは、免疫組織化学(IHC)アッセイにより、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルを有すると判定された腫瘍である。いくつかの例では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する。いくつかの例では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する。いくつかの例では、腫瘍試料は、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定される。いくつかの例では、TPSは、1%以上かつ50%未満である。いくつかの例では、TPSは、50%以上である。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体SP142を使用する。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、検出可能なPD-L1発現レベルは、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである。いくつかの例では、検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法、使用、または使用のための組成物のいずれかにおいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与して、臨床応答を生じさせる。いくつかの例では、臨床応答は、参照の奏効率(ORR)と比較した、対象のORRの増加である。いくつかの例では、参照のORRは、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である。いくつかの例では、臨床応答は、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、対象のPFS期間の増加である。いくつかの例では、参照のPFS期間は、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である。
IV.診断方法及び使用
本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象のための療法の選択方法を提供し、療法は、対象から採取した試料中の1つ以上のバイオマーカーの存在及び/または発現レベル/発現量を測定することを含む診断方法によって導かれる。
本発明は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象のための療法の選択方法を提供し、療法は、対象から採取した試料中の1つ以上のバイオマーカーの存在及び/または発現レベル/発現量を測定することを含む診断方法によって導かれる。
本明細書ではさらに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む治療からベネフィットを受ける可能性がある対象の識別方法を提供し、識別は、対象から採取した試料中の1つ以上のバイオマーカーの存在及び/または発現レベル/発現量を測定することを含む診断方法によって導かれる。
本明細書ではさらに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の療法に対する応答性の評価方法を提供し、さらなる療法は、対象から採取した試料中の1つ以上のバイオマーカーの存在及び/または発現レベル/発現量を測定することを含む診断方法によって導かれる。
本明細書ではさらに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の療法の最適化方法を提供し、さらなる療法は、対象から採取した試料中の1つ以上のバイオマーカーの存在及び/または発現レベル/発現量を測定することを含む診断方法によって導かれる。
本明細書に記載の方法において使用するためのバイオマーカーには、腫瘍組織でのPD-L1及びTIGIT発現、WGS及び/またはNGSにより同定される、腫瘍組織由来及び/または血液中の循環腫瘍DNA由来の生殖細胞系列変異及び体細胞系列変異(突然変異荷重、MSI、及びMMR欠損を含むが、これらに限定されない)、ならびに血漿由来サイトカインが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの例では、バイオマーカーは、PD-L1である。
いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中のバイオマーカー(例えば、PD-L1)の存在及び/または発現レベル/発現量を測定し、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を1回以上の投薬サイクルで3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ)を1回以上の投薬サイクルで3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、対象に投与することを含む。いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中のバイオマーカー(例えば、PD-L1)の存在及び/または発現レベル/発現量を測定し、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)を1回以上の投薬サイクルで3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ)を3週間ごとに約1200mgの固定用量で、対象に投与することを含む。
バイオマーカー(例えば、PD-L1)の存在及び/または発現レベル/発現量は、タンパク質、タンパク質断片、DNA、mRNA、cDNA、及び/または遺伝子のコピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の適切な基準に基づいて定性的及び/または定量的に決定することができる。
いくつかの例では、バイオマーカーの発現レベルまたは発現量は、対象由来の腫瘍試料中の検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである。いくつかの例では、PD-L1のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている。いくつかの例では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する。特定の例では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する。いくつかの例では、腫瘍試料の腫瘍細胞陽性率(TPS)は、約1%以上(例えば、約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、約95%以上、または約99%以上)であると測定されている。例えば、いくつかの例では、腫瘍試料は、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベル、及び約1%~約99%未満(例えば、約1%~約95%未満、約1%~約90%未満、約1%~約85%未満、約1%~約80%未満、約1%~約75%未満、約1%~約70%未満、約1%~約65%未満、約1%~約60%未満、約1%~約55%未満、約1%~約50%未満、約1%~約40%未満、約1%~約35%未満、約1%~約30%未満、約1%~約25%未満、約1%~約20%未満、約1%~約15%未満、約1%~約10%未満、約1%~約5%未満、約5%~約95%未満、約5%~約90%未満、約5%~約85%未満、約5%~約80%未満、約5%~約75%未満、約5%~約70%未満、約5%~約65%未満、約5%~約60%未満、約5%~約55%未満、約5%~約50%未満、約5%~約40%未満、約5%~約35%未満、約5%~約30%未満、約5%~約25%未満、約5%~約20%未満、約5%~約15%未満、約5%~約10%未満、約10%~約95%未満、約10%~約90%未満、約10%~約85%未満、約10%~約80%未満、約10%~約75%未満、約10%~約70%未満、約10%~約65%未満、約10%~約60%未満、約10%~約55%未満、約10%~約50%未満、約10%~約40%未満、約10%~約35%未満、約10%~約30%未満、約10%~約25%未満、約10%~約20%未満、約10%~約15%未満)のTPSを有する。いくつかの例では、TPSは、1%以上かつ50%未満(例えば、約1%~約49%、約1%~約45%、約1%~約40%、約1%~約35%、約1%~約30%、約1%~約25%、約1%~約20%、約1%~約15%、約1%~約10%、約1%~約5%、または約1%~約2.5%)である。いくつかの例では、TPSは、50%以上(例えば、約50%~約99%、約50%~約90%、約50%~約85%、約50%~約80%、約50%~約75%、約50%~約70%、約50%~約65%、約50%~約60%、または約50%~約55%)である。
いくつかの例では、IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する。いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上(例えば、約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、約95%以上、または約99%以上)において、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると測定されている。例えば、いくつかの例では、腫瘍試料は、例えば面積で、腫瘍試料の約1%~約99%未満(例えば、約1%~約95%未満、約1%~約90%未満、約1%~約85%未満、約1%~約80%未満、約1%~約75%未満、約1%~約70%未満、約1%~約65%未満、約1%~約60%未満、約1%~約55%未満、約1%~約50%未満、約1%~約40%未満、約1%~約35%未満、約1%~約30%未満、約1%~約25%未満、約1%~約20%未満、約1%~約15%未満、約1%~約10%未満、約1%~約5%未満、約5%~約95%未満、約5%~約90%未満、約5%~約85%未満、約5%~約80%未満、約5%~約75%未満、約5%~約70%未満、約5%~約65%未満、約5%~約60%未満、約5%~約55%未満、約5%~約50%未満、約5%~約40%未満、約5%~約35%未満、約5%~約30%未満、約5%~約25%未満、約5%~約20%未満、約5%~約15%未満、約5%~約10%未満、約10%~約95%未満、約10%~約90%未満、約10%~約85%未満、約10%~約80%未満、約10%~約75%未満、約10%~約70%未満、約10%~約65%未満、約10%~約60%未満、約10%~約55%未満、約10%~約50%未満、約10%~約40%未満、約10%~約35%未満、約10%~約30%未満、約10%~約25%未満、約10%~約20%未満、約10%~約15%未満)を構成する腫瘍細胞において、検出可能なPD-L1発現レベルを有する。
いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、例えば面積で、腫瘍試料の1%以上(例えば、約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、約95%以上、または約99%以上)を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると測定されている。例えば、いくつかの例では、腫瘍試料は、例えば面積で、腫瘍試料の約1%~約99%未満(例えば、約1%~約95%未満、約1%~約90%未満、約1%~約85%未満、約1%~約80%未満、約1%~約75%未満、約1%~約70%未満、約1%~約65%未満、約1%~約60%未満、約1%~約55%未満、約1%~約50%未満、約1%~約40%未満、約1%~約35%未満、約1%~約30%未満、約1%~約25%未満、約1%~約20%未満、約1%~約15%未満、約1%~約10%未満、約1%~約5%未満、約5%~約95%未満、約5%~約90%未満、約5%~約85%未満、約5%~約80%未満、約5%~約75%未満、約5%~約70%未満、約5%~約65%未満、約5%~約60%未満、約5%~約55%未満、約5%~約50%未満、約5%~約40%未満、約5%~約35%未満、約5%~約30%未満、約5%~約25%未満、約5%~約20%未満、約5%~約15%未満、約5%~約10%未満、約10%~約95%未満、約10%~約90%未満、約10%~約85%未満、約10%~約80%未満、約10%~約75%未満、約10%~約70%未満、約10%~約65%未満、約10%~約60%未満、約10%~約55%未満、約10%~約50%未満、約10%~約40%未満、約10%~約35%未満、約10%~約30%未満、約10%~約25%未満、約10%~約20%未満、約10%~約15%未満)を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において、検出可能なPD-L1発現レベルを有する。
いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。いくつかの例では、対象由来の腫瘍試料は、腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている。
いくつかの例では、バイオマーカーの発現レベルまたは発現量は、対象由来の腫瘍試料中の検出可能なPD-L1核酸発現レベルである。いくつかの例では、PD-L1の核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCR、またはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、遺伝子発現連鎖解析(SAGE)、MassARRAY(登録商標)技術、in situハイブリダイゼーション(ISH)、またはそれらの組み合わせにより測定されている。
いくつかの例では、対象由来の試料中のバイオマーカー(例えば、PD-L1)の存在及び/または発現レベル/発現量に基づいて、例えば、PD-L1が個体を選択するためのバイオマーカーである場合、その対象を抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体による治療に適格であるとして選択する。いくつかの例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料、及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの例では、腫瘍試料には、腫瘍浸潤性免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせが含まれる。
一態様では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する治療の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。別の態様では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する治療の選択方法を提供する。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
別の態様では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する治療の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の態様では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する治療の選択方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
別の態様では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する治療の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の態様では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する治療の選択方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法からベネフィットを受け得る、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の識別方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法からベネフィットを受け得る、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の識別方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法からベネフィットを受け得る、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の識別方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法からベネフィットを受け得る、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の識別方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法からベネフィットを受け得る、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の識別方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法からベネフィットを受け得る、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の識別方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法に対する、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の応答性の評価方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法に対する、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の応答性の評価方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法に対する、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の応答性の評価方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上50%未満であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法に対する、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の応答性の評価方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法に対する、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の応答性の評価方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法に対する、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の応答性の評価方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象における、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法の最適化方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象における、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法の最適化方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象における、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法の最適化方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、1%以上かつ50%未満であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象における、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法の最適化方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象における、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法の最適化方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、本発明は、対象から腫瘍試料を採取し、抗PD-L1抗体22C3を使用したIHCアッセイで腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し、50%以上であると決定されたTPSに基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高いものとして対象を識別することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象における、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含む療法の最適化方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
本明細書ではさらに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供し、療法は、対象から採取した試料中のEGFR及びALKの変異状態を検出することを含む診断方法によって導かれる。
いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中のEGFR及びALKの変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成を有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)、及び3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中のEGFR及びALKの変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成を有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに約600mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)、及び3週間ごとに約1200mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。
EGFR及びALKの変異状態を検出する方法は当技術分野で周知であり、次世代シーケンシング法、例えば、標的化遺伝子プルダウン法、及びその全体が参照により本明細書に援用されるFrampton et al.(Nature Biotechnology.31(11):1023-1033,2013)に記載されている配列決定法を用いた臨床試料(例えば、腫瘍生検または血液試料(例えば、血液中の循環腫瘍DNA))由来DNAの配列決定が挙げられるが、これに限定されない。そのような次世代シーケンシング法を本明細書に開示の方法のいずれかと共に使用することにより、様々な変異(例えば、挿入、欠失、塩基置換、遺伝子増幅、及び/またはホモ接合性遺伝子欠失)を検出することができ、その一方で、小型試料(例えば、小針生検、穿刺吸引、及び/またはセルブロック法による)または固定化試料(例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料)を使用することが可能になる。EGFR及びALKの変異状態を検出する他の方法として、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)及び免疫組織化学(IHC)法が挙げられる。ALKの変異状態を検出するための例示的な方法は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第9,651,555号に開示されている。いくつかの例では、VENTANA(登録商標)抗ALK(D5F3)IHCアッセイを使用して、ALK遺伝子の変異状態を判定する。
いくつかの例では、対象由来の試料中のEGFR及びALKの変異状態を使用して、3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量での抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量での抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法に適格であるとして対象を識別または選択する(例えば、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを、本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の1回以上の投薬サイクルを含む療法の候補者となる個体を識別または選択するために用いてもよい。いくつかの例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料、及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの例では、組織試料は、腫瘍試料である。
一態様では、本発明は、対象由来の試料のEGFR遺伝子及びALK遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを検出し;増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成を有さない対象に基づいて、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の態様では、本発明は、対象由来の試料に由来するEGFR遺伝子及びALK遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成が存在しないことを検出し;増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成を有さない対象に基づいて、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与する1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象の治療の選択方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの例では、変異は、増感性EGFR変異である。増感性EGFR変異は当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に援用される米国公開第US2018/0235968号、及びJuan et al.(Therapeutic Advances in Medical Oncology.9(3):201-216,2017)に記載されているものが含まれる。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン18~21のいずれか1つにおける変異(例えば、エクソン18、エクソン19、エクソン20、及び/またはエクソン21の変異)である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン19の欠失(del19)である。他の例では、増感性EGFR変異は、エクソン21のL858R点変異である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン18のG719X点変異であり、「X」は、最も一般的には、C、A、またはSである。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン18のG719S点変異である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン18のG719A点変異である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン18のS720F点変異である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン21のL861Q点変異である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、エクソン21のL861R点変異である。他の例では、増感性EGFR変異は、T790M点変異である。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、E709X点変異であり、「X」は、最も一般的には、K、A、またはHである。いくつかの例では、増感性EGFR変異は、S768I点変異である。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの例では、変異は、ALK遺伝子再構成である。ALK遺伝子再構成は当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第9,651,555号及びDu et al.(Thoracic Cancer.9:423-430,2018)に記載されているものが含まれる。いくつかの例では、ALK遺伝子再構成により、下流のシグナル伝達経路を活性化する発がん性ALKチロシンキナーゼが生成され、細胞の増殖及び生存率が増加する。いくつかの例では、ALK遺伝子再構成は、融合がん遺伝子の形成をもたらす、EML4、KIF5B、KLC1、TFG、TPR、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A、BIRC6、RANBP2、ATIC、CLTC、TMP4、及びMSNからなる群から選択される遺伝子によるALK再構成である。いくつかの例では、ALK遺伝子再構成は、融合がん遺伝子EML4-ALKの形成をもたらす、ALKによるEML4再構成である。
本明細書ではさらに、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供し、療法は、対象から採取した試料中のNSCLCのサブタイプ(例えば、扁平上皮NSCLCもしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))を検出することを含む診断方法によって導かれる。
いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中のNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプ以外のNSCLCのサブタイプを検出し、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。いくつかの例では、方法は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプ以外のNSCLCのサブタイプを検出し、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに約600mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに約1200mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。
NSCLCのサブタイプの検出方法は当技術分野で周知であり、組織病理学的基準、または分子的特徴(例えば、バイオマーカー(例えば、特定の遺伝子または前記遺伝子によりコードされるタンパク質)の1つまたは組み合わせの発現を特徴とするサブタイプ)による判定方法が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料、及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの例では、組織試料は、腫瘍試料である。
いくつかの例では、対象から採取した試料から判定するNSCLCのサブタイプ(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))を用いて、3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法に適格であるとして対象を識別または選択する(例えば、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことを、本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の1回以上の投薬サイクルを含む療法の候補となる個体の識別及び選択に用いてもよい。
一態様では、本発明は、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することによる、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の態様では、本発明は、対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することによる、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。一態様では、本発明は、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することによる、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することによる、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
本明細書ではさらに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供し、療法は、対象から採取した試料中の活動性または慢性活動性EBV感染症の1つ以上の指標の存在を検出することを含む診断方法によって導かれる。
本明細書に記載の方法で使用するための活動性または慢性活動性EBV感染症の指標として、対象由来の試料(例えば、血液または血清試料)中に検出されるEBV IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中の、EBV IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子を含む、活動性または慢性活動性EBV感染症の1つ以上の指標の存在を検出し、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、かつEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性である対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えばチラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。いくつかの例では、方法は、対象由来の試料中の、EBV IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子を含む、活動性または慢性活動性EBV感染症の1つ以上の指標の存在を検出し、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、かつEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性である対象に基づいて、対象に対して、3週間ごとに約600mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えばチラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに1200mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む。
対象由来の試料中のEBV IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子を含む、活動性または慢性活動性EBV感染症の1つ以上の指標の存在の検出方法は、当技術分野で周知であり、血清学的診断を含む方法が挙げられるが、これらに限定されない(例えば、EBV DNA(例えば、EBVウイルス粒子の検出のための血液試料のPCR分析によって)またはEBV抗原もしくは抗EBV抗体の検出(例えば、異好抗体を使用したEBNA、EBV IgM、またはEBV IgGの検出)。いくつかの例では、試料は、全血試料、血清試料、及び血漿試料からなる群から選択される。
いくつかの例では、対象由来の試料中の活動性または慢性活動性EBV感染症の1つ以上の指標の存在または非存在を用いて、3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)の1回以上の投薬サイクル、及び3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)の1回以上の投薬サイクルを含む療法に適格であるとして対象を識別または選択する(例えば、対象は(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、かつEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であり、本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の1回以上の投薬サイクルを含む療法の候補として識別または選択される。
一態様では、本発明は、対象由来の試料中のエプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子の1つ以上の存在を検出し、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、かつEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性である対象に基づいて、対象に対して、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与することを含む療法を選択することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供し、その場合、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の態様では、本発明は、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、かつEBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性である対象に基づいて、対象由来の試料中のエプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子の1つ以上の存在を検出し、対象に対して、1回以上の投薬サイクルで、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で投与し、アテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与することを含む療法を選択することによる、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に対する療法の選択方法を提供する。いくつかの例では、方法はさらに、識別した対象に療法を施すことを含む。いくつかの例では、療法は、1つ以上の追加の抗がん治療薬(複数可)(例えば、免疫調節薬(例えば、1つ以上の免疫共抑制性受容体(例えば、TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、及び/またはVISTAから選択される1つ以上の免疫共抑制性受容体)、例えば、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4アンタゴニスト抗体(例えば、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)))、または1つ以上の免疫共刺激性受容体(例えば、CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM、及び/またはGITRから選択される1つ以上の免疫共刺激性受容体)を増大または活性化する薬剤、例えば、OX-40アゴニスト、例えば、OX-40アゴニスト抗体)、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法/放射線治療、及び/または本明細書中の上記で詳述したような抗ホルモン剤)をさらに含むか、または併用して(別々にまたは一緒に)投与してもよい。
いくつかの例では、本明細書に記載の診断方法または使用のいずれかにおいて、がんは肺癌である。いくつかの例では、肺癌は、NSCLCである。がんは、早期または後期であり得る。いくつかの例では、NSCLCは、扁平上皮NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、非扁平上皮NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、局所進行切除不能NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、IIIB期NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、再発性または転移性NSCLCである。いくつかの例では、NSCLCは、IV期NSCLCである。いくつかの例では、対象は、IV期NSCLCを以前に治療されていない。
いくつかの例では、本明細書に記載の診断方法または使用のいずれかにおいて、対象は、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない。いくつかの例では、対象は、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)が、0または1である。
いくつかの例では、本明細書に記載の診断方法または使用のいずれかにおいて、対象は、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有さない。
いくつかの例では、本明細書に記載の診断方法または使用のいずれかにおいて、対象は、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない。いくつかの例では、対象は、EBV IgMに関して陰性であり、及び/またはEBV PCRで陰性である。いくつかの例では、対象はEBV IgMに関して陰性であり、及び/またはEBV PCRで陰性であり、ならびにEBV IgGに関して陽性であり、及び/またはEBNAに関して陽性である。他の例では、対象は、EBV IgGに関して陰性であり、及び/またはEBNAに関して陰性である。
V.本発明の方法及び使用において使用するための例示的な抗体
本明細書において、本発明の方法、使用、及び使用のための組成物に従って、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象(例えば、ヒト)の治療に有用な例示的な抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を記載する。
本明細書において、本発明の方法、使用、及び使用のための組成物に従って、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象(例えば、ヒト)の治療に有用な例示的な抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を記載する。
A.例示的な抗TIGITアンタゴニスト抗体
本発明は、対象(例えば、ヒト)におけるがん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療に有用な抗TIGITアンタゴニスト抗体を提供する。
本発明は、対象(例えば、ヒト)におけるがん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療に有用な抗TIGITアンタゴニスト抗体を提供する。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ(CAS登録番号:1918185-84-8)である。チラゴルマブ(Genentech)はMTIG7192Aとしても知られる。
特定の例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は:(a)SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1;(b)KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2;(c)ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3;(d)KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1;(e)WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2;及び/または(f)QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3、または上記のHVRの1つ以上及び配列番号1~6のいずれか1つに対して少なくとも約90%の配列同一性(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性)を有するその1つ以上のバリアントの組み合わせから選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む。
いくつかの例では、上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体のいずれかは、(a)SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1;(b)KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2;(c)ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3;(d)KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1;(e)WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2;及び(f)QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3を含む。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17もしくは18の配列か、またはそれに対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び/または配列番号19の配列か、またはそれに対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号17の配列か、またはそれに対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び/または配列番号19の配列か、またはそれに対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、配列番号18の配列か、またはそれに対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を有するVHドメイン、及び/または配列番号19の配列か、またはそれに対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR)のうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つをさらに含む:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び/またはFGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4、または、上記のFRの1つ以上及び配列番号7~10のいずれか1つに対して少なくとも約90%の配列同一性(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性)を有するその1つ以上のバリアントの組み合わせ。いくつかの例では、例えば、抗体は:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及びFGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4をさらに含む。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域FRのうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つをさらに含む:X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(配列番号11)のアミノ酸配列を有するFR-H1(式中、X1はQまたはEである);WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を有するFR-H3;及び/またはWGQGTLVTVSS(配列番号14)のアミノ酸配列を有するFR-H4、または上記のFRの1つ以上及び配列番号11~14に対して少なくとも約90%の配列同一性(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性)を有するその1つ以上のバリアントの組み合わせ。抗TIGITアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域FRのうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つをさらに含み得る:EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(配列番号15)のアミノ酸配列を有するFR-H1;WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を有するFR-H3;及び/またはWGQGTLVTVSS(配列番号14)のアミノ酸配列を有するFR-H4、または上記のFRの1つ以上及び配列番号12~15に対して少なくとも約90%の配列同一性(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性)を有するその1つ以上のバリアントの組み合わせ。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号15)を有するFR-H1;WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及びWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4を含む。別の例では、例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域FRのうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つをさらに含み得る:QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号16)を有するFR-H1;WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び/またはWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4、または上記のFRの1つ以上及び配列番号12~14及び16のいずれか1つに対して少なくとも約90%の配列同一性(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性)を有するその1つ以上のバリアントの組み合わせ。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号16)を有するFR-H1;WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及びWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4を含む。
別の態様では、上記に示す例のいずれかにあるようなVH、及び上記に示す例のいずれかにあるようなVLを含み、可変ドメイン配列の一方または両方が翻訳後修飾を有する、抗TIGITアンタゴニスト抗体を提供する。
いくつかの例では、上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体のいずれか1つは、ヒトTIGITに加えて、ウサギTIGITに結合することができる。いくつかの例では、上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体のいずれか1つは、ヒトTIGIT及びカニクイザル(cyno)TIGITの両方に結合することができる。いくつかの例では、上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体のいずれか1つは、ヒトTIGIT、カニクイザルTIGIT、及びウサギTIGITに結合することができる。いくつかの例では、上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体のいずれか1つは、ヒトTIGIT、カニクイザルTIGIT、及びウサギTIGITに結合することができるが、マウスTIGITには結合することができない。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、約10nM以下のKDでヒトTIGITに結合し、約10nM以下のKDでカニクイザルTIGITに結合する(例えば、約0.1nM~約1nMのKDでヒトTIGITに、及び約0.5nM~約1nMのKDでカニクイザルTIGITに結合し、例えば、約0.1nM以下のKDでヒトTIGITに、及び約0.5nM以下のKDでカニクイザルTIGITに結合する)。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体はTIGITに特異的に結合し、TIGITとポリオウイルス受容体(PVR)との相互作用を阻害または遮断する(例えば、アンタゴニスト抗体は、PVRへのTIGIT結合により媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する)。いくつかの例では、アンタゴニスト抗体は、ヒトPVRへのヒトTIGITの結合を10nM以下(例えば、1nM~約10nM)のIC50値で阻害または遮断する。いくつかの例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルPVRへのカニクイザルTIGITの結合を50nM以下(例えば、1nM~約50nM、例えば1nM~約5nM)のIC50値で阻害または遮断する。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法または使用は、TIGITへの結合について上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗TIGITアンタゴニスト抗体を使用または投与することを含み得る。例えば、方法は、TIGITへの結合について、以下の6つのHVRを有する抗TIGITアンタゴニスト抗体と競合する単離された抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る:(a)SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1;(b)KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2;(c)ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3;(d)KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1;(e)WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2;及び(f)QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗TIGITアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗TIGITアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。
上記の例のいずれかによる抗TIGITアンタゴニスト抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。一例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体は、抗体断片、例えばFv、Fab、Fab′、scFv、ダイアボディ、またはF(ab′)2断片である。別の例では、抗体は、全長抗体、例えば、インタクトなIgG抗体(例えば、インタクトなIgG1抗体)、または本明細書中で定義するような他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
さらなる態様では、上記の例のいずれかによる抗TIGITアンタゴニスト抗体は、以下の1~6節に記載するような特徴のいずれかを、単独または組み合わせで組み込み得る。
B.例示的な抗PD-L1アンタゴニスト抗体
本明細書において、有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、対象(例えば、ヒト)におけるがん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療方法を提供する。
本明細書において、有効量の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、対象(例えば、ヒト)におけるがん(例えば、肺癌、例えば、NSCLC、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療方法を提供する。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、PD-L1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する。特定の態様では、PD-L1結合パートナーは、PD-1及び/またはB7-1である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、PD-L1とPD-1及び/またはPD-L1とB7-1との結合を阻害することができる。
いくつかの特定の例では、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ(CAS登録番号:1422185-06-5)である。アテゾリズマブ(Genentech)は、MPDL3280Aとしても知られる。
いくつかの例では、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、以下から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む:(a)HVR-H1配列がGFTFSDSWIH(配列番号20)であり;(b)HVR-H2配列がAWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号21)であり;(c)HVR-H3配列がRHWPGGFDY(配列番号22)であり、(d)HVR-L1配列がRASQDVSTAVA(配列番号23)であり;(e)HVR-L2配列がSASFLYS(配列番号24)であり;及び(f)HVR-L3配列がQQYLYHPAT(配列番号25)である。
いくつかの例では、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、重鎖及び軽鎖配列を含み:(a)重鎖可変(VH)領域配列は:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号26)のアミノ酸配列を有し;及び(b)軽鎖可変(VL)領域配列は:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号27)のアミノ酸配列を有する。
いくつかの例では、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、重鎖及び軽鎖配列を含み:(a)重鎖は:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号28)のアミノ酸配列を有し;(b)軽鎖は:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号29)のアミノ酸配列を有する。
いくつかの例では、抗PD-L1抗体は、(a)(配列番号26)の配列、またはそれに対して少なくとも約95%の配列同一性(例えば、少なくとも95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)(配列番号27)の配列、またはそれに対して少なくとも約95%の配列同一性(例えば、少なくとも95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;あるいは(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む。他の例において、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、YW243.55.S70、MDX-1105、及びMEDI4736(デュルバルマブ)、ならびにMSB0010718C(アベルマブ)から選択される。抗体YW243.55.S70は、PCT公開第WO2010/077634号に記載される抗PD-L1である。MDX-1105、別名BMS-936559は、PCT公開第WO2007/005874号に記載される抗PD-L1抗体である。MEDI4736(デュルバルマブ)は、PCT公開第WO2011/066389号及び米国公開第2013/034559号に記載される抗PD-L1モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗PD-L1抗体の例、及びその作製方法は、参照により本明細書に援用される、PCT公開第WO2010/077634号、第WO2007/005874号、及び第WO2011/066389号、ならびに米国特許第8,217,149号、及び米国公開第2013/034559号に記載されている。そのような抗体を含有する組成物を含む、本発明において有用な抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を、抗TIGITアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用して、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))を治療してもよい。
いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの例では、抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。いくつかの例では、本明細書に記載の抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒトPD-L1に結合する。
さらなる態様では、上記の例のいずれかによる抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、以下の1~6節に記載するような特徴のいずれかを、単独または組み合わせで組み込み得る。
1. 抗体親和性
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。
一例では、KDを、放射標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定する。一例では、RIAを、目的の抗体及びその抗原のFabバージョンを用いて実施する。例えば、抗原に対するFabの溶液結合親和性は、非標識抗原のタイトレーション系列の存在下でFabを最小濃度の(125I)標識抗原で平衡化し、次いで結合した抗原を抗Fab抗体コーティングプレートで捕捉することにより測定する(例えば、Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)を参照のこと)。アッセイのための条件を確立するために、MICROTITER(登録商標)マルチウェルプレート(Thermo Scientific)を、50mM炭酸ナトリウム(pH9.6)中の5μg/mLの捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)で一晩コーティングし、その後、PBS中の2%(w/v)ウシ血清アルブミンにより、室温(およそ23℃)で2~5時間ブロッキングする。非吸着性プレート(Nunc番号269620)中で、100pMまたは26pMの[125I]-抗原を、目的とするFabの連続希釈液と混合する(例えば、Presta et al.,Cancer Res.57:4593-4599(1997)における抗VEGF抗体Fab-12の評価と一致する)。次いで、目的のFabを一晩インキュベートする;ただし、インキュベーションは、平衡に到達することを確実にするために、より長い期間(例えば、約65時間)継続してもよい。その後、混合物を、室温での(例えば、1時間にわたる)インキュベーションのために、捕捉用プレートに移す。次いで、溶液を除去し、プレートをPBS中の0.1%ポリソルベート20(TWEEN-20(登録商標))で8回洗浄する。プレートが乾燥したら、150μl/ウェルのシンチラント(scintillant)(MICROSCINT-20(商標);Packard)を添加し、プレートをTOPCOUNT(商標)ガンマ計数器(Packard)で10分間計数する。最大結合の20%以下をもたらす各Fabの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選定する。
別の例によれば、BIACORE(登録商標)表面プラズモン共鳴アッセイを使用してKDを測定する。例えば、BIACORE(登録商標)-2000またはBIACORE(登録商標)-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)を使用するアッセイを、約10の反応単位(RU)で、固定化された抗原CM5チップを用いて25℃で実施する。一例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5、BIACORE,Inc.)を、供給業者の指示に従って、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を用いて活性化する。抗原を10mMの酢酸ナトリウム(pH4.8)で5μg/ml(約0.2μM)まで希釈した後、5μl/分の流速で注射して、およそ10反応単位(RU)のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注射後、1Mのエタノールアミンを注射して、未反応の基をブロッキングする。動態測定のために、Fabの2倍段階希釈液(0.78nM~500nM)を、0.05%ポリソルベート20(TWEEN-20(商標))界面活性剤を含むPBS(PBST)中、25℃で、およそ25μl/分の流速で注射する。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、単純な1対1Langmuir結合モデル(BIACORE(登録商標)Evaluation Software第3.2版)を使用して、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時にフィッティングすることによって算出する。平衡解離定数(KD)を、比率koff/konとして算出する。例えば、Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)を参照のこと。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、会合速度が106M-1s-1を超える場合、この会合速度は、分光光度計、例えば、撹拌キュベットを備えるストップフロー搭載型分光光度計(Aviv Instruments)または8000シリーズSLM-AMINCO(商標)分光光度計(ThermoSpectronic)で測定されるような、pH7.2のPBS中、漸増濃度の抗原の存在下、25℃での20nMの抗抗原抗体(Fab型)の蛍光発光強度(励起=295nm;発光=340nm、バンドパス16nm)の増加または減少を測定する蛍光消光法を使用することによって測定することができる。
2. 抗体断片
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、抗体断片である。抗体断片として、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Hudson et al. Nat.Med.9:129-134(2003)を参照のこと。scFvフラグメントの概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照のこと;また、WO93/16185;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、in vivo半減期が延長されたFab及びF(ab’)2フラグメントの考察については、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、抗体断片である。抗体断片として、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Hudson et al. Nat.Med.9:129-134(2003)を参照のこと。scFvフラグメントの概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照のこと;また、WO93/16185;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、in vivo半減期が延長されたFab及びF(ab’)2フラグメントの考察については、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る2つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、EP404,097、WO1993/01161;Hudson et al.,Nat.Med.9:129-134(2003);及びHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディもまた、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分を含む、抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,MA;例えば、米国特許第6,248,516B1号を参照のこと)。
抗体断片は、本明細書に記載するように、インタクトな抗体のタンパク質消化、及び組換え宿主細胞(例えば、E.coliまたはファージ)による産生を含むがこれらに限定されない様々な技法により作製することができる。
3. キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))に記載されている。一実施例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した、「クラススイッチした」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))に記載されている。一実施例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した、「クラススイッチした」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。一般的に、非ヒト抗体は、ヒト化して、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持する一方でヒトに対する免疫原性を低下させる。一般的に、ヒト化抗体は、HVR、例えば、CDR(またはその部分)が非ヒト抗体に由来し、FR(またはその部分)がヒト抗体配列に由来する1つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、場合によりヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの例では、ヒト化抗体内のいくつかのFR残基を、非ヒト抗体(例えば、HVR残基が由来する抗体)由来の対応する残基で置換して、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善する。
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Almagro and Fransson,Front. Biosci.13:1619-1633,(2008)に概説され、例えば、Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);Queen et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);米国特許第5,821,337号、第7,527,791号、第6,982,321号、及び第7,087,409号;Kashmiri et al.,Methods 36:25-34(2005)(特異性決定領域(SDR)グラフティングを記載する);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(「リサーフェイシング(resurfacing)」を記載する);Dall’Acqua et al.,Methods 36:43-60(2005)(「FRシャッフリング」を記載する);ならびにOsbourn et al.,Methods 36:61-68(2005)及びKlimka et al.,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(FRシャッフリングへの「誘導選択(guided selection)」アプローチを記載する)にさらに記載されている。
ヒト化に使用し得るヒトフレームワーク領域には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない:「最良適合」法を使用して選択されるフレームワーク領域(例えば、Sims et al. J.Immunol.151:2296(1993)を参照のこと);軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);及びPresta et al. J.Immunol.,151:2623(1993)を参照のこと);ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞株フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)を参照のこと);及びFRライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996)を参照のこと)。
4. ヒト抗体
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に記載されている。
特定の例では、本明細書において提供する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって、調製してもよい。そのような動物は、通常、ヒト免役グロブリン遺伝子座のすべてまたは一部分を保有しており、それは、内在性免役グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在しているか、もしくは動物の染色体中に無作為に組み込まれている。そのようなトランスジェニックマウスにおいて、内在性免役グロブリン遺伝子座は一般的に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)を参照のこと。例えば、XENOMOUSE(商標)技術を記載した米国特許第6,075,181号及び第6,150,584号;HuMab(登録商標)技術を記載した米国特許第5,770,429号;K-M MOUSE(登録商標)技術を記載した米国特許第7,041,870号;ならびにVELOCIMOUSE(登録商標)技術を記載した米国特許出願公開第US2007/0061900号も参照のこと。そのような動物によって生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域を、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに改変してもよい。
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス-ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。(例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及びBoerner et al.,J.Immunol.,147:86(1991)を参照のこと)。また、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体が、Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)に記載されている。さらなる方法として、例えば、米国特許第7,189,826号(ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトIgM抗体の産生について記載)及びNi,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(ヒト-ヒトハイブリドーマについて記載)に記載されている方法が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術(Trioma technology)はまた、Vollmers and Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)及びVollmers and Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)にも記載されている。
ヒト抗体はまた、Fvクローン可変ドメイン配列をヒト由来ファージディスプレイライブラリーから単離することによって生成してもよい。次いで、そのような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技法を、以下に記載する。
5.ライブラリー由来抗体
本発明の抗TIGITアンタゴニスト及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離してもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、そのようなライブラリーを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、様々な方法が当技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、またさらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554;Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)に記載されている。
本発明の抗TIGITアンタゴニスト及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離してもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、そのようなライブラリーを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、様々な方法が当技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、またさらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554;Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)に記載されている。
Winter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)に記載されているように、特定のファージディスプレイ法では、VH及びVL遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって別個にクローニングし、ファージライブラリー中で無作為に組み換え、次いでそれを抗原結合ファージに関してスクリーニングすることができる。ファージには、一般的に、抗体断片を、単鎖Fv(scFv)フラグメントまたはFabフラグメントのいずれかとして提示させる。免疫化供給源由来のライブラリーは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、高親和性抗体を免疫原に提供する。あるいは、Griffiths et al.,EMBO J,12:725-734(1993)に記載されるように、ナイーブレパートリーを(例えば、ヒトから)クローニングして、いかなる免疫化も伴うことなく、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対して、単一供給源の抗体を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリーはまた、Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)に記載されているように、幹細胞由来の再構成されていないV遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含有するPCRプライマーを使用して超可変CDR3領域をコードし、in vitroで再構成を達成することにより、合成的に作製することができる。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許公開として、例えば:米国特許第5,750,373号、ならびに米国特許公開第2005/0079574号、第2005/0119455号、第2005/0266000号、第2007/0117126号、第2007/0160598号、第2007/0237764号、第2007/0292936号、及び第2009/0002360号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリーから単離された抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体または抗体断片は、本明細書中ではヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
6. 抗体バリアント
特定の例では、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。本明細書に詳細に記載するように、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化してもよい。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製してもよい。そのような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/または残基への挿入、及び/または残基の置換が含まれる。最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有する限りにおいて、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせて最終構築物に到達させることができる。
特定の例では、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。本明細書に詳細に記載するように、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化してもよい。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製してもよい。そのような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/または残基への挿入、及び/または残基の置換が含まれる。最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有する限りにおいて、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせて最終構築物に到達させることができる。
I.置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の例では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体バリアントを提供する。置換型変異生成に対する目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換を、表1において「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変化を、表1において「例示的置換」の見出しの下に示し、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載する。アミノ酸置換を目的の抗体内に導入し、その産物を、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/向上、免疫原性の低減、またはADCCもしくはCDCの向上についてスクリーニングしてもよい。
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類してもよい:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の例では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体バリアントを提供する。置換型変異生成に対する目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換を、表1において「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変化を、表1において「例示的置換」の見出しの下に示し、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載する。アミノ酸置換を目的の抗体内に導入し、その産物を、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/向上、免疫原性の低減、またはADCCもしくはCDCの向上についてスクリーニングしてもよい。
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類してもよい:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
置換型バリアントの1つのタイプは、親抗体(例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体)の1つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般的に、さらなる研究のために選択する、得られるバリアント(複数可)は、親抗体と比べて、特定の生物学的特性が改変されて(例えば、向上して)おり(例えば、親和性の増大、免疫原性の低減)、及び/または親抗体の特定の生物学的特性が実質的に保持されている。例示的な置換型バリアントは親和性成熟抗体であり、これは、例えば、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技法、例えば、本明細書に記載の技法を使用して簡便に生成し得る。簡潔に述べると、1つ以上のHVR残基を変異させ、バリアント抗体をファージ上に提示し、特定の生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングする。
HVRにおいて改変(例えば、置換)を実施し、例えば、抗体親和性を向上させてもよい。そのような改変を、HVR「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基(例えば、Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)を参照のこと)において、及び/または抗原と接触する残基において実施し、得られたバリアント型VHまたはVLを、結合親和性について試験してもよい。二次ライブラリーの構築及び再選択による親和性成熟は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))に記載されている。親和性成熟のいくつかの例では、成熟のために選択される可変遺伝子に、様々な方法のいずれか(例えば、エラープローンPCR法、鎖シャッフリング法、またはオリゴヌクレオチド特異的変異誘発法)によって多様性を導入する。次いで、二次ライブラリーを作製する。次いで、ライブラリーをスクリーニングし、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、数個のHVR残基(例えば、1回に4~6個の残基)を無作為化するHVR指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するHVR残基を、例えば、アラニンスキャニング変異誘発法またはモデリングを使用して、具体的に同定してもよい。特にCDR-H3及びCDR-L3は、多くの場合に標的とされる。
特定の例では、置換、挿入、または欠失を、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低下させない限り、1つ以上のHVR内で実施してもよい。例えば、HVRにおいて、結合親和性を実質的に低下させない保存的変化(例えば、本明細書に提供する保存的置換)を実施してもよい。そのような改変は、例えば、HVR内の抗原接触残基の外側であってもよい。上記のバリアント型VH及びVL配列の特定の例では、各HVRは、改変されていないか、または1つ、2つ、または3つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
変異誘発のために標的化し得る抗体の残基または領域の同定に有用な方法は「アラニンスキャニング変異誘発法」と呼ばれ、Cunningham and Wells(1989)Science,244:1081-1085に記載されている。この方法では、標的残基(例えば、Arg、Asp、His、Lys、及びGluなどの荷電残基)の残基またはグループを同定し、中性または負に荷電されたアミノ酸(例えば、アラニンまたはポリアラニン)に置き換えて、抗体と抗原との相互作用が影響を受けたかどうかを判定する。最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸の部位に、さらなる置換を導入してもよい。あるいは、またはさらに、抗体と抗原との間の接触点を同定するための抗原-抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基を、置換の候補として標的とするか、または排除してもよい。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の特性を保有するかどうかを判定してもよい。
アミノ酸配列の挿入には、1残基~100残基以上を含むポリペプチドの長さの範囲を有するアミノ末端及び/またはカルボキシル末端融合、及び単一のまたは多数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例として、N末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素(例えば、ADEPTのための)またはポリペプチドに対する、抗体のN末端またはC末端への融合が含まれる。
II.グリコシル化バリアント
特定の例では、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させることができる。本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位を創出するかまたは除去するように、アミノ酸配列を改変することによって簡便に達成し得る。
特定の例では、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させることができる。本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位を創出するかまたは除去するように、アミノ酸配列を改変することによって簡便に達成し得る。
抗体がFc領域を含む場合、そこに結合した炭水化物を改変してもよい。哺乳類細胞によって産生される天然抗体は、通常、一般的に、Fc領域のCH2ドメインのAsn297へN-結合によって結合する分岐した二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Wright et al. TIBTECH 15:26-32(1997)を参照のこと。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」内のGlcNAcに結合するフコースが含まれ得る。いくつかの例では、特定の特性を向上させた抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体内のオリゴ糖の修飾を実施する。
一例では、Fc領域に結合した(直接的にまたは間接的に)フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントを提供する。例えば、そのような抗体におけるフコースの量は、1%~80%、1%~65%、5%~65%、または20%~40%であってもよい。フコースの量は、例えば、WO2008/077546に記載されるように、MALDI-TOF質量分析法による測定で、Asn297に結合したすべての糖鎖構造(例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造)の合計に対する、Asn297における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定する。Asn297は、Fc領域内の約297位(Fc領域残基のEUナンバリング)に位置するアスパラギン残基を指すが;Asn297はまた、抗体における小規模な配列変異によっては、297位の上流または下流の約±3アミノ酸、すなわち、294~300位の間に位置していてもよい。そのようなフコシル化バリアントは、向上したADCC機能を有し得る。例えば、米国特許公開第US2003/0157108号(Presta,L.);第US2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)を参照のこと。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関連する刊行物の例として:US2003/0157108;WO2000/61739;WO2001/29246;US2003/0115614;US2002/0164328;US2004/0093621;US2004/0132140;US2004/0110704;US2004/0110282;US2004/0109865;WO2003/085119;WO2003/084570;WO2005/035586;WO2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki et al.J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例として、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al. Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);米国特許出願第US2003/0157108A1号、Presta,L;及びWO2004/056312A1、Adams et al.,特に実施例11で)、ならびにα-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞などのノックアウト細胞株(例えば、Yamane-Ohnuki et al. Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);及びWO2003/085107を参照のこと)が挙げられる。
上記の観点から、いくつかの例では、本発明の方法は、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/またはアグリコシル化部位の変異を有する抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)バリアントを、分割・用量漸増投与計画で対象に投与することを含む。いくつかの例では、アグリコシル化部位の変異は、抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの例では、アグリコシル化部位の変異は、置換型変異である。いくつかの例では、抗体は、エフェクター機能を低下させるFc領域における置換型変異を含む。いくつかの例では、置換型変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、及び/またはD265(EUナンバリング)における変異である。いくつかの例では、置換型変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される。いくつかの例では、置換型変異は、アミノ酸残基N297における変異である。好ましい実施形態では、置換型変異は、N297Aである。
例えば、抗体のFc領域に結合した二分岐オリゴ糖がGlcNAcによって二分されている、二分岐オリゴ糖を有する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体バリアントをさらに提供する。そのような抗体バリアントは、低減したフコシル化、及び/または向上したADCC機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、WO2003/011878(Jean-Mairet et al.);米国特許第6,602,684号(Umana et al.);及びUS2005/0123546(Umana et al.)に記載されている。また、Fc領域に結合したオリゴ糖において少なくとも1つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供する。そのような抗体バリアントは、向上したCDC機能を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、WO1997/30087(Patel et al.);WO1998/58964(Raju,S.);及びWO1999/22764(Raju,S.)に記載されている。
III.Fc領域バリアント
特定の例では、1つ以上のアミノ酸改変を、本発明の抗TIGITアンタゴニスト(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)のFc領域に導入し、それによりFc領域バリアントを生成する(例えば、US2012/0251531を参照のこと)。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
特定の例では、1つ以上のアミノ酸改変を、本発明の抗TIGITアンタゴニスト(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)のFc領域に導入し、それによりFc領域バリアントを生成する(例えば、US2012/0251531を参照のこと)。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
特定の例では、本発明は、すべてではないがいくつかのエフェクター機能を保有する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体バリアントを企図し、このことにより、抗体のin vivoでの半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能(補体及びADCCなど)が不要であるかまたは有害であるような用途に対して、抗体は望ましい候補となる。in vitro及び/またはin vivo細胞傷害性アッセイを実施して、CDC及び/またはADCC活性の低減/枯渇を確認することができる。例えば、Fc受容体(FcR)結合アッセイを実施することにより、抗体がFcγR結合を欠いている(したがって、ADCC活性を欠いている可能性が高い)が、FcRn結合能力を保持していることが保証され得る。ADCCを媒介するための初代細胞であるNK細胞が、Fc RIIIのみを発現する一方で、単球は、Fc RI、Fc RII、及びFc RIIIを発現する。造血細胞上でのFcR発現は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)の464ページの表3にまとめられている。目的とする分子のADCC活性を評価するためのin vitroアッセイの非限定的な例は、米国特許第5,500,362号(例えば、Hellstrom,I.et al. Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))及びHellstrom,I et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985);第5,821,337号(Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))を参照のこと。あるいは、非放射性アッセイ方法を用いてもよい(例えば、フローサイトメトリーのためのACTI(商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA;及びCytoTox96(登録商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(Promega,Madison,WI)を参照のこと。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞として、末梢血単核球(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的とする分子のADCC活性を、in vivoで、例えば、Clynes et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)に開示される動物モデルにおいて評価してもよい。また、C1q結合アッセイを実施して、抗体がC1qに結合不可能であり、従ってCDC活性を欠いていることを確認してもよい。例えば、WO2006/029879及びWO2005/100402におけるC1q及びC3c結合ELISAを参照のこと。補体活性化を評価するために、CDCアッセイを実施してもよい(例えば、Gazzano-Santoro et al.J.Immunol.Methods 202:163(1996);Cragg,M.S.et al.,Blood 101:1045-1052(2003);及びCragg,M.S. and M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004)を参照のこと)。FcRn結合及びin vivoクリアランス/半減期の測定もまた、当技術分野で公知の方法を使用して実施することができる(例えば、Petkova,S.B.et al.,Int’l. Immunol.18(12):1759-1769(2006)を参照のこと)。
低下したエフェクター機能を有する抗体として、Fc領域残基238、265、269、270、297、327、及び329のうちの1つ以上の置換を有する抗体が挙げられる(米国特許第6,737,056号及び第8,219,149号)。そのようなFc変異体として、残基265及び297をアラニンに置換した、いわゆる「DANA」Fc変異体を含む、アミノ酸265位、269位、270位、297位、及び327位のうちの2つ以上において置換を有するFc変異体が挙げられる(米国特許第7,332,581号及び第8,219,149号)。
特定の例では、抗体内の野生型ヒトFc領域の329位におけるプロリンを、グリシンもしくはアルギニンか、またはFcのプロリン329とFcgRIIIのトリプトファン残基Trp87及びTrp110との間に形成される、Fc/Fcγ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基で置換する(Sondermann et al.:Nature 406,267-273(20 Jul.2000))。特定の例では、抗体は、少なくとも1つのさらなるアミノ酸置換を有する。一例では、さらなるアミノ酸置換は、S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D、またはP331Sであり、さらに別の例では、少なくとも1つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトIgG1 Fc領域のL234A及びL235A、またはヒトIgG4 Fc領域のS228P及びL235E(例えば、US2012/0251531を参照のこと)であり、またさらに別の例では、少なくとも1つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトIgG1 Fc領域のL234A及びL235A及びP329Gである。
FcRへの結合が向上または低下した特定の抗体バリアントが記載されている(例えば、米国特許第6,737,056号;WO2004/056312、及びShields et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)を参照のこと)。
特定の例では、抗体バリアントは、ADCCを向上させる1つ以上のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の298、333、及び/または334位(残基のEUナンバリング)での置換を有するFc領域を含む。
いくつかの例では、例えば、米国特許第6,194,551号、WO99/51642、及びIdusogie et al. J.Immunol.164:4178-4184(2000)に記載されているように、C1q結合及び/または補体依存性細胞傷害(CDC)に変化をもたらす(すなわち、向上させるかまたは低下させるかのいずれかの)改変を、Fc領域に施す。
半減期が延長され、胎児への母体IgGの移入を担う新生児型Fc受容体(FcRn)への結合が向上した抗体(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)及びKim et al.,J.Immunol.24:249(1994))が、US2005/0014934A1(Hinton et al.)に記載されている。それらの抗体は、FcRnへのFc領域の結合を向上させる1つ以上の置換を有するFc領域を含む。そのようなFcバリアントとして、Fc領域残基:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、または434のうちの1つ以上における置換、例えばFc領域残基434の置換を有するバリアントが挙げられる(米国特許第7,371,826号)。
また、Fc領域バリアントの他の例に関して、Duncan & Winter,Nature 322:738-40(1988);米国特許第5,648,260号;米国特許第5,624,821号;及びWO94/29351も参照のこと。
いくつかの態様では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、N297G変異を含むFc領域を含む。
いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、1つ以上の重鎖定常ドメインは、第1のCH1(CH11)ドメイン、第1のCH2(CH21)ドメイン、第1のCH3(CH31)ドメイン、第2のCH1(CH12)ドメイン、第2のCH2(CH22)ドメイン、及び第2のCH3(CH32)ドメインから選択される。いくつかの例では、1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つを、別の重鎖定常ドメインと対合させる。いくつかの例では、CH31及びCH32ドメインは、各々、突起または空隙を含み、CH31ドメイン内の突起または空隙は、それぞれ、CH32ドメイン内の空隙または突起内に位置付けることができる。いくつかの例では、CH31及びCH32ドメインは、前記突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの例では、CH21及びCH22ドメインは、各々、突起または空隙を含み、CH21ドメイン内の前記突起または空隙は、それぞれ、CH22ドメイン内の空隙または突起内に位置付けることができる。他の例では、CH21及びCH22ドメインは、前記突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、IgG1抗体である。
IV.システイン改変型抗体バリアント
特定の例では、抗体の1つ以上の残基をシステイン残基で置換したシステイン改変型抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、「thioMAb」を作製することが望ましい。特定の例では、置換する残基を、抗体のアクセスしやすい部位に設定する。本明細書にさらに記載するように、それらの残基をシステインで置換することにより、反応性のチオール基がそれによって抗体のアクセスしやすい部位に配置され、これを用いて、抗体を、他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー-薬物部分に複合体化して、免疫複合体を作出してもよい。特定の例では、以下の残基のうちの1つ以上を、システインで置換する:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);及び重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン改変型抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成してもよい。
特定の例では、抗体の1つ以上の残基をシステイン残基で置換したシステイン改変型抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体、例えば、「thioMAb」を作製することが望ましい。特定の例では、置換する残基を、抗体のアクセスしやすい部位に設定する。本明細書にさらに記載するように、それらの残基をシステインで置換することにより、反応性のチオール基がそれによって抗体のアクセスしやすい部位に配置され、これを用いて、抗体を、他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー-薬物部分に複合体化して、免疫複合体を作出してもよい。特定の例では、以下の残基のうちの1つ以上を、システインで置換する:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);及び重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン改変型抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成してもよい。
V.抗体誘導体
特定の例では、本明細書において提供する本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、チラゴルマブ)またはそのバリアント)及び/または本発明の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブまたはそのバリアント)を、当技術分野で公知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに改変する。抗体の誘導体化に好適な部分として、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例として、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、複数のポリマーが結合する場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/またはタイプは、改善する抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体を規定の条件下で療法において使用するかどうかなどを含むが、これらに限定されない考慮に基づいて、決定することができる。
特定の例では、本明細書において提供する本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、チラゴルマブ)またはそのバリアント)及び/または本発明の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブまたはそのバリアント)を、当技術分野で公知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに改変する。抗体の誘導体化に好適な部分として、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例として、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、複数のポリマーが結合する場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/またはタイプは、改善する抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体を規定の条件下で療法において使用するかどうかなどを含むが、これらに限定されない考慮に基づいて、決定することができる。
別の例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分の複合体を提供する。一例では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブ(Kam et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))である。放射線は、任意の波長のものであってもよく、通常の細胞を害さないが、抗体-非タンパク質性部分の近傍の細胞が死滅する温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長が含まれるが、これらに限定されない。
組換え産生方法
本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えばチラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第4,816,567号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して産生してもよい。
本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えばチラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第4,816,567号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して産生してもよい。
抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体の組み換え産生のために、例えば、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び/または発現のために、1つ以上のベクター内に挿入する。そのような核酸は、慣例の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)、容易に単離し、配列決定し得る。
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞として、本明細書に記載の原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びFcエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌において産生してもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第5,648,237号、第5,789,199号、及び第5,840,523号を参照のこと。(また、E.coliにおける抗体断片の発現を記載する、Charlton,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,2003),pp.245-254も参照のこと)。発現後、抗体を細菌細胞ペーストから可溶性画分に単離してもよく、さらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物は、抗体コードベクターに好適なクローニング用または発現用宿主であり、これには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全ヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株が含まれる。Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)、及びLi et al.,Nat.Biotech.24:210-215(2006)を参照のこと。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物(無脊椎動物及び脊椎動物)にも由来する。無脊椎動物細胞の例として、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と組み合わせて、特にSpodoptera frugiperda細胞の形質移入用に使用し得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号、及び第6,417,429号(トランスジェニック植物において抗体を産生するためのPLANTIBODIES(商標)技術が記載されている)を参照のこと。
脊椎動物細胞もまた、宿主として使用してもよい。例えば、懸濁液中で増殖するように適合させた哺乳類細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、SV40(COS-7)によって形質転換したサル腎臓CV1株;ヒト胚性腎臓株(例えば、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59(1977)に記載の293または293細胞);ベビーハムスター腎細胞(BHK);マウスセルトリ細胞(例えば、Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980));サル腎細胞(CV1);アフリカミドリザル腎細胞(VERO-76);ヒト子宮頸癌細胞(HELA);イヌ腎細胞(MDCK;バッファローラット肝細胞(BRL3A);ヒト肺細胞(W138);ヒト肝細胞(Hep G2);マウス乳腺腫瘍(MMT060562);TRI細胞、例えばMather et al.,Annals NY Acad.Sci.383:44-68(1982);MRC5細胞;及びFS4細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株として、DHFR-CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));及びY0,NS0及びSp2/0などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Yazaki及びWu,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ),pp.255-268(2003)を参照のこと。
免疫複合体
本発明は、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはその断片)、または放射性同位体などの1つ以上の細胞傷害剤と複合体化させた、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む免疫複合体も提供する。
本発明は、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはその断片)、または放射性同位体などの1つ以上の細胞傷害剤と複合体化させた、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む免疫複合体も提供する。
いくつかの例では、免疫複合体は、抗体を1つ以上の薬物に複合体化した抗体薬物複合体(ADC)であり、マイタンシノイド(米国特許第5,208,020号、第5,416,064号及び欧州特許第EP0425235B1号を参照のこと);モノメチルオーリスタチン薬物部分DE及びDFなどのオーリスタチン(MMAE及びMMAF)(米国特許第5,635,483号、第5,780,588号、及び第7,498,298号を参照のこと);ドラスタチン;カリケアマイシンまたはその誘導体(米国特許第5,712,374号、第5,714,586号、第5,739,116号、第5,767,285号、第5,770,701号、第5,770,710号、第5,773,001号、及び第5,877,296号;Hinman et al.,Cancer Res.53:3336-3342(1993);ならびにLode et al.,Cancer Res.58:2925-2928(1998)を参照のこと);ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン(Kratz et al.,Current Med.Chem.13:477-523(2006);Jeffrey et al.,Bioorganic & Med.Chem.Letters 16:358-362(2006);Torgov et al.,Bioconj.Chem.16:717-721(2005);Nagy et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000);Dubowchik et al.,Bioorg.& Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002);King et al.,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002);及び米国特許第6,630,579号を参照のこと);メトトレキサート;ビンデシン;ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセルなどのタキサン;トリコテセン;ならびにCC1065が挙げられるが、これらに限定されない。
別の例では、免疫複合体には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンシンタンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP-S)、momordica charantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonaria officinalis阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素的に活性な毒素またはその断片に複合体化した、本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、チラゴルマブ)または抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)が含まれる。
別の例では、免疫複合体は、放射性原子と複合体化して放射性複合体を形成した本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、チラゴルマブ)及び/または本明細書に記載の抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)を含む。放射性複合体の産生のために、様々な放射性同位体が利用可能である。例として、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位体が挙げられる。放射性複合体を検出に使用する場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、tc99mもしくはI123、または核磁気共鳴(NMR)画像法(磁気共鳴画像法、mriとしても知られる)用のスピン標識、例えば、ヨウ素-123(重出)、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガン、または鉄を含み得る。
抗体と細胞傷害剤の複合体は、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、アジプイミド酸ジメチルHCl)、活性エステル(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えば、ビス(p-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6-ジイソシアネート)、及びビス-活性フッ素化合物(例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製してもよい。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta et al.,Science 238:1098(1987)に記載されているように調製することができる。炭素-14標識1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸(MX-DTPA)は、放射性ヌクレオチドを抗体と複合体化させるための、例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照のこと。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー(Chari et al.,Cancer Res.52:127-131(1992);米国特許第5,208,020号)を使用してもよい。
本明細書における免疫複合体またはADCは、市販の(例えば、Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.Aから)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMCC、及びスルホ-SMPB、ならびにSVSB(スクシンイミジル-(4-ビニルスルホン)ベンゾエート)を含むが、これらに限定されない、架橋剤試薬で調製したそのような複合体を明白に企図するが、これらに限定されない。
VI.医薬組成物及び製剤
本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体はいずれも、医薬組成物及び製剤中で使用することができる。抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有するそのような抗体を1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製することができる(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。薬学的に許容される担体は、一般的に、それを用いる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり:リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体として、さらに、介在性薬物分散剤、例えば、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、ヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)が挙げられる。rHuPH20を含む、特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPを、コンドロイチナーゼなどの1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせる。
本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体はいずれも、医薬組成物及び製剤中で使用することができる。抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有するそのような抗体を1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製することができる(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。薬学的に許容される担体は、一般的に、それを用いる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり:リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体として、さらに、介在性薬物分散剤、例えば、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、ヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)が挙げられる。rHuPH20を含む、特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPを、コンドロイチナーゼなどの1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせる。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第6,267,958号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第6,171,586号及びWO2006/044908に記載されている製剤が含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン-アセテート緩衝液を含む。
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な2つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療薬(例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び/または抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及した治療薬)をさらに提供することが望ましい場合がある。そのような活性成分を、好適には、意図する目的のために有効な量で組み合わせて存在させる。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製する、マイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)中またはマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセル中に、封入してもよい。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例として、この抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。in vivo投与に使用する製剤は、一般的に、滅菌製剤である。滅菌状態は、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって、容易に達成し得る。
VII.製品及びキット
本発明の別の態様では、上記の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な物質を含有する製品またはキットを提供する。製品は、容器、及び容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。好適な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、単独でまたは別の組成物との組み合わせで病態の治療、予防、及び/または診断に有効な組成物を保持し、また、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、静脈注射溶液バッグであるか、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであってもよい)。
本発明の別の態様では、上記の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な物質を含有する製品またはキットを提供する。製品は、容器、及び容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。好適な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、単独でまたは別の組成物との組み合わせで病態の治療、予防、及び/または診断に有効な組成物を保持し、また、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、静脈注射溶液バッグであるか、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであってもよい)。
組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えばチラゴルマブ)である。ラベルまたは添付文書は、組成物を、選択した病態(例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))の治療に用いることを示す。さらに、製品は、(a)組成物を内部に含む第1の容器を備えていてもよく、その場合、組成物は本発明の抗体を含み;及び(b)組成物を内部に含む第2の容器を備えていてもよく、その場合、組成物はさらなる細胞傷害剤または他の治療薬を含む。本発明のこの例における製品は、特定の病態を治療するためにこの組成物を使用することができることを示す添付文書をさらに備えていてもよい。あるいは、またはさらに、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む第2の(または第3の)容器をさらに含み得る。製品は、さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、市販の、及びユーザの立場から望ましい他の物質を備えていてもよい。
一例では、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)、ならびに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するための指示書を含む添付文書を備えたキットを提供する。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが1%以上かつ50%未満であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが50%以上であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないと判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプに罹患していると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、EBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。
一例では、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、ならびに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するための指示書を含む添付文書を備えたキットを提供する。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが1%以上かつ50%未満であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが50%以上であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないと判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプに罹患していると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、EBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。
いくつかの例では、キットは、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)、ならびに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するための指示書を含む添付文書を備える。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが1%以上かつ50%未満であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが50%以上であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないと判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプに罹患していると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、EBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。
いくつかの例では、キットは、チラゴルマブ、ならびに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するための指示書を含む添付文書を備える。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが1%以上かつ50%未満であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが50%以上であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないと判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプに罹患していると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、EBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。
いくつかの例では、キットは、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)、ならびに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む添付文書を備える。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で、及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが1%以上かつ50%未満であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが50%以上であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないと判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプに罹患していると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、EBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であると判定されている対象に、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。
いくつかの例では、キットは、アテゾリズマブ、ならびに、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、アテゾリズマブを3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、及びチラゴルマブを3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む添付文書を備える。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している対象に、アテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で、及びチラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが1%以上かつ50%未満であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、PD-L1 TPSが50%以上であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないと判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、NSCLC(例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプに罹患していると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。いくつかの例では、添付文書は、がん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患しており、(a)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか、(b)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、EBV IgM及びエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であるか、または(c)EBV IgG、EBV IgM、EBNA、及びエプスタイン・バーウイルス粒子に関して陰性であると判定されている対象に、チラゴルマブを3週間ごとに約600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに約1200mgの固定用量で投与するための指示書を含む。
関連する例では、本発明は、本発明の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(例えば、アテゾリズマブ)、ならびに、本明細書に開示の方法のいずれかに従って対象におけるがん(例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))を治療するために抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニストを使用するための指示書を含む添付文書を備えたキットを特徴とする。上記の例のいずれかにおいて、対象は、例えば、ヒトであってもよい。本明細書に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体のいずれかがキットに含まれてもよいことが具体的に企図される。
以下は、本発明の方法の実施例である。上記で示した一般的な説明を考慮して、様々な他の実施形態が実践され得ることが理解される。
実施例1.肺癌患者における抗PD-L1アンタゴニスト抗体と併用する抗TIGITアンタゴニスト抗体の有効性
肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している患者における、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(アテゾリズマブ)と併用した抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えばチラゴルマブ)による治療の有効性及び安全性を、アテゾリズマブと併用したプラセボと比較して評価するために、患者を、第II相国際多施設無作為化盲検プラセボ対照試験に登録する。適格となるには、患者は、(i)以前に局所進行切除不能または転移性NSCLCの治療を受けたことがなく、(ii)米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)が0または1であり、(iii)PD-L1選択された腫瘍(例えば、腫瘍のPD-L1発現が、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxアッセイによる測定で、腫瘍細胞陽性率(TPS)1%以上)、(iv)上皮成長因子受容体(EGFR)、または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子変異を有さず、(v)NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプに罹患しておらず、及び(vi)活動性エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していてはならない。
肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮もしくは非扁平上皮NSCLC、例えば、局所進行切除不能NSCLC(例えば、IIIB期NSCLC)、または再発性もしくは転移性NSCLC(例えば、IV期NSCLC))に罹患している患者における、抗PD-L1アンタゴニスト抗体(アテゾリズマブ)と併用した抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えばチラゴルマブ)による治療の有効性及び安全性を、アテゾリズマブと併用したプラセボと比較して評価するために、患者を、第II相国際多施設無作為化盲検プラセボ対照試験に登録する。適格となるには、患者は、(i)以前に局所進行切除不能または転移性NSCLCの治療を受けたことがなく、(ii)米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)が0または1であり、(iii)PD-L1選択された腫瘍(例えば、腫瘍のPD-L1発現が、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxアッセイによる測定で、腫瘍細胞陽性率(TPS)1%以上)、(iv)上皮成長因子受容体(EGFR)、または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子変異を有さず、(v)NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプに罹患しておらず、及び(vi)活動性エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していてはならない。
患者が、EBV IgGに関して陽性の血清学を有し、及び/またはエプスタイン・バー核抗原(EBNA)に関して陽性である場合、適格性の検討にはEBV IgM検査及び/またはEBV PCRが必要である。患者が、EBV IgGに関して陽性の血清学を有し、及び/またはEBNAに関して陽性である場合、患者は、EBV IgMに関して陰性及び/またはEBV PCRで陰性でなければならない。その後全身性炎症反応症候群などの急性炎症事象を経験する患者に対し、試験治療を受けている間に、追加のEBV血清検査を実施する。
以下で詳細に記載するように、臨床試験は単一相からなる。
無作為化
この試験では、120名の患者を登録し、2つの治療群に1:1の比率(実験群及び対照群)で無作為化する。実験群では、患者に、アテゾリズマブと併用して抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えばチラゴルマブ)を投与する。対照群では、患者に、アテゾリズマブと併用してプラセボを投与する。無作為化は、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxアッセイの結果(例えば、TPS1~49%とTPS50%)、NSCLCの組織診(例えば、非扁平上皮と扁平上皮)、及び患者のタバコ使用歴(例えば、有りまたは無し)に基づいて層別化する。これらの層別因子は、NSCLC患者の重要な予後因子として同定されている。これらの因子による前向き層別化により、抗TIGITアンタゴニスト抗体以外の原因による2つの治療群の差異が最小化される。
この試験では、120名の患者を登録し、2つの治療群に1:1の比率(実験群及び対照群)で無作為化する。実験群では、患者に、アテゾリズマブと併用して抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えばチラゴルマブ)を投与する。対照群では、患者に、アテゾリズマブと併用してプラセボを投与する。無作為化は、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxアッセイの結果(例えば、TPS1~49%とTPS50%)、NSCLCの組織診(例えば、非扁平上皮と扁平上皮)、及び患者のタバコ使用歴(例えば、有りまたは無し)に基づいて層別化する。これらの層別因子は、NSCLC患者の重要な予後因子として同定されている。これらの因子による前向き層別化により、抗TIGITアンタゴニスト抗体以外の原因による2つの治療群の差異が最小化される。
試験治療用量及び投与
治療中、患者に、600mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボ(平均体重ベースの用量7.5mg/kgに相当)を、3週間ごと(q3w)(21±3日)に静脈内注入により投与する。抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボは、21日間の各投薬サイクルの1日目に投与する。アテゾリズマブは、3週間ごと(21±3日)に1200mgの用量(平均体重ベースの用量15mg/kgに相当)で、静脈内注入により投与する。アテゾリズマブの用量は固定とし、体重によらない。アテゾリズマブは、21日間の各投薬サイクルの1日目に投与する。
治療中、患者に、600mgの固定用量の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボ(平均体重ベースの用量7.5mg/kgに相当)を、3週間ごと(q3w)(21±3日)に静脈内注入により投与する。抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボは、21日間の各投薬サイクルの1日目に投与する。アテゾリズマブは、3週間ごと(21±3日)に1200mgの用量(平均体重ベースの用量15mg/kgに相当)で、静脈内注入により投与する。アテゾリズマブの用量は固定とし、体重によらない。アテゾリズマブは、21日間の各投薬サイクルの1日目に投与する。
試験の1つの実験では、投与日に、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボを、アテゾリズマブの前に投与し、観察期間を介在させる。抗TIGIT抗体またはプラセボを最初に注入する前に、注入開始前の60分以内に患者のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録する。抗TIGIT抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボの最初の注入を、60(±10)分間にわたって投与する。この間、患者のバイタルサイン(脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を、15分間隔で記録する。注入後、患者を60分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインをモニタリングする。アテゾリズマブの最初の注入を、60(±15)分間にわたって行う。この間、患者のバイタルサインを、15分間隔で記録する。注入後、患者を60分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインをモニタリングする。抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)、プラセボ、またはアテゾリズマブの初回注入時に、注入に関連する有害事象が発生しない場合、その後の注入を、30(±10)分間にわたって行う。さらに、注入後の観察期間を30分間に短縮してもよい。バイタルサインの注入前の記録は、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボの注入開始前の60分以内に記録し続ける。
試験の別の実験では、投与日に、アテゾリズマブを、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボの前に投与し、観察期間を介在させる。アテゾリズマブを最初に注入する前に、注入開始前の60分以内に患者のバイタルサイン(例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を記録する。アテゾリズマブの最初の注入を、60(±15)分間にわたって行う。この間、患者のバイタルサイン(脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温)を、15分間隔で記録する。注入後、患者を60分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインをモニタリングする。抗TIGIT抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGITアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボを、60(±10)分間にわたって投与する。この間、患者のバイタルサインを、15分間隔で記録する。注入後、患者を60分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインをモニタリングする。アテゾリズマブ、プラセボ、または抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)の初回注入時に、注入に関連する有害事象が発生しない場合、その後の注入を、30(±10)分間にわたって行う。さらに、注入後の観察期間を30分間に短縮してもよい。バイタルサインの注入前の記録は、アテゾリズマブの注入開始前の30分以内に記録し続ける。
治療は、臨床的有用性の欠如、X線写真データ、生検結果、及び臨床状態の統合評価後の疾患の進行に起因する症状の悪化、パフォーマンスステータスの低下、試験治療に関連する耐え難い毒性、またはプロトコールで承認された治療では管理できないクリティカルな部位での腫瘍の進行に至るまで継続する。
併用療法
特定の併用療法を許可する。併用療法には、プロトコールで指定された試験治療に加えて、試験治療開始の7日前から治療中止の訪問時までに、患者が使用する任意の医薬品(例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、生薬またはホメオパシー薬剤、栄養補助食品)が含まれる。患者は、試験中に以下の併用療法を使用することが許可される。
特定の併用療法を許可する。併用療法には、プロトコールで指定された試験治療に加えて、試験治療開始の7日前から治療中止の訪問時までに、患者が使用する任意の医薬品(例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、生薬またはホメオパシー薬剤、栄養補助食品)が含まれる。患者は、試験中に以下の併用療法を使用することが許可される。
全身性コルチコステロイド及び他の免疫調節薬は、理論的には、抗TIGITアンタゴニスト抗体及び/またはアテゾリズマブによる治療の潜在的な有益な免疫学的効果を減弱させる可能性があるが、管理ガイドラインに沿って治療に当たる担当医の裁量で投与すべきである。アテゾリズマブ、抗TIGIT抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)、またはプラセボの初回注入では、前投薬は許可されない。患者が、以前のアテゾリズマブ、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)、またはプラセボの注入時に、注入に伴う反応(IRR)を経験していた場合は、医療モニターとの相談後、治療に当たる担当医の裁量で、抗ヒスタミン薬の前投薬及び/または解熱剤をサイクル≧2で投与してもよい。起立性低血圧症または副腎皮質機能不全症に罹患している患者に対する、吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド(例えば、フルドロコルチゾン)の使用もまた、許可される。副腎不全症に対する、生理学的用量のコルチコステロイドは許可される。
腎機能に異常のある患者は、他のより一般的な病因(例えば、腎前性及び腎後性の原因、ならびにNSAIDを含む併用薬)について評価し、治療すべきである。確定診断と適切な治療を決定するには、腎生検が必要になる場合がある。代替の病因が同定されていない腎炎の徴候及び症状を呈する患者は、事象の重症度に応じて評価及び治療すべきである。患者がグレード1の腎事象を呈する場合、腎機能(例えば、クレアチニンレベル)をモニタリングし、正常範囲内及び/またはベースライン値に回復させる一方で、試験治療を継続してもよい。グレード2の事象が発生した患者は、試験治療を最大12週間差し控え、症状が解消するまでコルチコステロイドで治療すべきである。患者は、少なくとも1か月にわたるコルチコステロイドの漸減期間の後、等価用量≦10mg/日の経口プレドニゾンの試験治療を再開してもよい。グレード3またはグレード4の腎事象を経験する患者は、抗TIGIT抗体(例えば、チラゴルマブ)/プラセボ及びアテゾリズマブによる治療を永久に中止し、コルチコステロイド及び/または免疫抑制剤で治療すべきである。
食欲刺激剤として投与するメゲストロールは、患者が試験に登録している期間は許容される。経口避妊薬、ホルモン補充療法、予防的もしくは治療的抗凝固療法(例えば、安定用量レベルでの低分子量ヘパリンもしくはワルファリン)、または非悪性の適応症のための他の維持療法を使用する患者は、その使用を継続すべきである。カンナビノイドは、現地の規制に従って取得する場合、及び試験登録前に患者管理の確立された部分である場合にのみ許可される。
特定の形態の放射線療法は、患者がベネフィットを得ている場合(例えば、既知の骨転移の治療)、及び腫瘍標的病変の評価を損なうことがなければ、疼痛緩和のために考慮してもよい。さらに、緩和的放射線療法の実施中、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボ及びアテゾリズマブ治療を継続することができる。3つ以下の病変を制御するために局所療法(例えば、手術、定位放射線手術、放射線療法、ラジオ波焼灼療法)を必要とする混合反応を経験している患者は、治験責任医師の裁量で、及び医療モニターとの相談後に、試験治療を継続する資格がある。その後の腫瘍評価では、固形腫瘍(RECIST)v1.1の奏効評価基準に従って、またはimmune-modified RECIST(imRECIST)基準(例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるHodi et al. J.Clin.Oncol. e-pub,January 17,2018を参照のこと)に従って、総合奏効率を適切に決定する際に、局所治療を考慮する必要がある場合がある。
登録前にデノスマブの投与を受けている患者は、スクリーニング中及び試験薬で積極的に治療中は、代わりにビスホスホネート療法を(その意思があり適格であれば)継続する。潜在的な免疫調節特性のため、ビスホスホネートの開始は試験の治療段階中は推奨されないが、そのような治療の開始は、試験治療の中断をもたらすべきではない。
いくつかの例では、抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び/または鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、2回目以降の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはプラセボ及びアテゾリズマブ注入に対してのみ行う。一般的に、治験担当医師は、臨床的に必要であれば、現地の標準慣行に従って、支持療法により患者ケアを管理することができる。注入に伴う症状を経験する患者は、現地の標準慣行に従って、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び/またはH2受容体アンタゴニスト(例えば、ファモチジン、シメチジン)、または同等の医薬品を用いて、対症的に治療され得る。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、または呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に必要であれば、支持療法(例えば、酸素補充及びβ2アドレナリン作用性アゴニスト)によって管理すべきである。
有効性の評価項目
無作為化されたすべての患者の間で、合計でおよそ80の無増悪生存(PFS)事象が生じた場合に、主要有効性解析及び副次有効性解析を実施する。
無作為化されたすべての患者の間で、合計でおよそ80の無増悪生存(PFS)事象が生じた場合に、主要有効性解析及び副次有効性解析を実施する。
アテゾリズマブと併用するプラセボと比較した、アテゾリズマブと併用する抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)の有効性を評価するために、奏効率(ORR)を主要評価項目として測定し、その場合、ORRは、4週間以上間隔をあけて2回連続して完全奏効(CR)または部分奏効(PR)(RECIST v1.1に従って治験責任医師が判定)を経験した患者の割合として定義される。2つの試験群間のORRの差異を、90%信頼区間(CI)のPFSハザード比(HR)とともに推定する。2つの治療群間のORRを、Mantel-Haenszel検定を使用して、5%の両側有意水準で比較し、試験の層別化因子(すなわち、PD-L1 IHC 22C3 pharmDxアッセイの結果(例えば、TPS1~49%とTPS50%)、NSCLCの組織診(例えば、非扁平上皮と扁平上皮)、及び患者のタバコ使用歴(例えば、有りまたは無し)に基づいて層別化する。追加の主要有効性評価項目には、無増悪生存期間(PFS)がさらに含まれ、これは無作為化から最初に記録された疾患の進行または死亡の日付のいずれか早い方までの時間として定義される。層別化されたCox比例ハザードモデルを使用して、HRとその90%CIを推定する。治療群間のPFSを、両側層別対数順位検定を使用して比較する。カプランマイヤー法を用いて各治療群のPFS曲線及びPFS中央値を推定する。
副次有効性評価項目には、奏効率が最初に記録されてから疾患の進行(RECIST v1.1に従って治験責任医師が判定)に至るまでの時間として定義される奏効期間(DOR)、もしくは任意の原因による死亡のうちのいずれか早い方、または全生存期間(OS)(すなわち、無作為化から何らかの原因で死亡に至るまでの時間)が含まれ得る。層別Cox比例ハザードモデルを使用して、HRとその90%CIを推定する。治療群間のOSを、両側層別対数順位検定を使用して比較する。カプランマイヤー法を用いて各治療群のOS曲線及びOS中央値を推定する。
追加の探索的有効性評価項目には、immune-modified RECIST(imRECIST)基準に従って、ORR、DOR、及びPFSを評価することがさらに含まれ得(例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるHodi et al. J.Clin.Oncol. e-pub,January 17,2018を参照のこと)、これは、CTLA-4阻害剤イピリムマブで治療したメラノーマ患者で観察された腫瘍変化パターンを説明するために元々設計された免疫関連応答基準の主要な原則に基づいている(例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるWolchok et al.Clin.Can.Res.15(23):7412-20,2009を参照のこと)。
アテゾリズマブと併用したプラセボと比較した、アテゾリズマブと併用した抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)の安全性と忍容性を評価するために、有害事象の発生率、性質、及び重症度(AE)(例えば、米国国立がん研究所の有害事象の共通用語基準バージョン4.0(NCI CTCAE v4.0)に従って等級付けしたAE)を測定する。さらに、アテゾリズマブと併用したプラセボと比較した、アテゾリズマブと併用した抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)の投与中及び投与後のベースラインからのバイタルサイン、身体所見、及び臨床検査結果の臨床的に有意な変化もまた、評価項目として測定する。さらなる有効性評価項目には、肺癌(SILC)スケール(例えば、咳、呼吸困難及び胸痛における悪化までの時間(TTD))の症状によって評価される、健康関連の生活の質(HRQoL)の変化、欧州がん研究・治療機構(EORTC)の生活の質に関する質問票C30(QLC-C-30)(例えば、HRQoLのベースラインからの平均変化と、全般的健康、身体機能、及び役割機能スケールで測定される日常機能)、及び健康経済モデリングのためのEuroQolの5水準で表現する5項目法(EQ-5D-5L)質問票(例えば、効用値の取得)、及び/またはアテゾリズマブと併用した抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)またはアテゾリズマブと併用したプラセボの忍容性が含まれ得る。
バイオマーカー
無作為化試験におけるすべての患者の探索的バイオマーカー評価のために、保存された腫瘍組織、ならびに血清、血漿、全血、及び糞便を含む患者試料を採取する。PD-L1状態の評価に加えて、抵抗性、疾患の進行、及び抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/またはアテゾリズマブの臨床的有用性に関連するバイオマーカーを分析する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/またはアテゾリズマブの臨床的有用性及び安全性に関連する潜在的な予測及び予後バイオマーカーを分析する。
無作為化試験におけるすべての患者の探索的バイオマーカー評価のために、保存された腫瘍組織、ならびに血清、血漿、全血、及び糞便を含む患者試料を採取する。PD-L1状態の評価に加えて、抵抗性、疾患の進行、及び抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/またはアテゾリズマブの臨床的有用性に関連するバイオマーカーを分析する。例えば、抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)及び/またはアテゾリズマブの臨床的有用性及び安全性に関連する潜在的な予測及び予後バイオマーカーを分析する。
ベースラインで採取した腫瘍組織と血液試料(及び、治験責任医師が臨床的に実行可能と判断した場合、疾患の進行時に採取した腫瘍組織)を用いて、試験治療への応答を予測するための全エクソーム解析(WES)及び/または次世代シーケンシング(NGS)によって体細胞変異を同定することができ、その変異は、より重篤な疾患状態への進行に関連しているか、試験治療への抵抗性の獲得に関連しているか、有害事象の発症に対する感受性に関連しているか、または疾患生物学の知識と理解を高め得る。
バイオマーカーには、腫瘍組織でのPD-L1及びTIGIT発現、ならびにWGS及び/またはNGSにより同定される、腫瘍組織由来及び/または血液中の循環腫瘍DNA由来の生殖細胞系列変異及び体細胞系列変異(突然変異荷重、MSI、及びMMR欠損を含むが、これらに限定されない)、ならびに血漿由来サイトカインが含まれ得るが、これらに限定されない。
主要患者集団におけるORR、PFS、DOR、及び/またはOSに対するPD-L1/PD-1経路の効果を評価するために、有効性、安全性、PK、免疫原性、及び患者報告アウトカム(PRO)に対する、タンパク質、RNA、DNA、腫瘍変異量、及び腫瘍組織及び/または血液におけるその他の探索的バイオマーカーの間の関係性を評価してもよい。さらに、主要集団におけるORR、PFS、DOR、及び/またはOSに対するTIGIT経路の影響を評価するために、タンパク質及び/またはRNA発現により規定されるように、腫瘍がTIGITを発現している患者集団において、ORR、DOR、PFS、及びOSを評価してもよい。
これらのマーカー(例えば、TIGIT IHC状態)と試験治療効果との関連を理解するために、探索的バイオマーカー分析を実施してもよい。IHC及び/またはRNA分析によって判定されるように、腫瘍が高度にTIGITを発現している患者の集団において、有効性アウトカムを探索してもよい。WGSデータの探索的分析を、この試験に関して実施し、他の試験データと合わせて探索して、疾患の病理生物学に対する研究者の理解を深め、新規治療アプローチの開発を導いてもよい。
免疫原性分析
抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)及びアテゾリズマブに対する免疫応答を評価するために、治療により出現する抗薬物抗体(ADA)の発生率、ならびに安全性、有効性、及び薬物動態(PK)に対するそれらの潜在的影響を評価する(受けた治療に従って評価をグループ化する)。
抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)及びアテゾリズマブに対する免疫応答を評価するために、治療により出現する抗薬物抗体(ADA)の発生率、ならびに安全性、有効性、及び薬物動態(PK)に対するそれらの潜在的影響を評価する(受けた治療に従って評価をグループ化する)。
薬物動態分析
アテゾリズマブと併用投与する場合の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)の薬物動態を特徴決定するために、異なる時点において、対象由来の抗TIGITアンタゴニスト抗体の血清濃度を測定する。さらに、アテゾリズマブを抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、チラゴルマブ)と併用投与した場合、またはプラセボと併用投与した場合のアテゾリズマブの薬物動態を特徴決定するために、試験中の異なる時点において、アテゾリズマブの血漿濃度を対象から取得する。PK分析は、記述統計量を使用して報告し、及び要約する。
アテゾリズマブと併用投与する場合の抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、本明細書に開示の抗TIGIT抗体、例えば、チラゴルマブ)の薬物動態を特徴決定するために、異なる時点において、対象由来の抗TIGITアンタゴニスト抗体の血清濃度を測定する。さらに、アテゾリズマブを抗TIGITアンタゴニスト抗体(例えば、チラゴルマブ)と併用投与した場合、またはプラセボと併用投与した場合のアテゾリズマブの薬物動態を特徴決定するために、試験中の異なる時点において、アテゾリズマブの血漿濃度を対象から取得する。PK分析は、記述統計量を使用して報告し、及び要約する。
IX.他の実施形態
本明細書中に記載する技術のいくつかの実施形態は、以下のナンバリングした実施形態のいずれかに従って定義され得る:
本明細書中に記載する技術のいくつかの実施形態は、以下のナンバリングした実施形態のいずれかに従って定義され得る:
1.肺癌に罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
2.前記方法が、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、実施形態1に記載の方法。
3.前記方法が、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、実施形態1または2に記載の方法。
4.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域(HVR):
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態1~3のいずれか一項に記載の方法。
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態1~3のいずれか一項に記載の方法。
5.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR):
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、実施形態1~4のいずれか一項に記載の方法。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、実施形態1~4のいずれか一項に記載の方法。
6.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域のFR:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(配列番号11)のアミノ酸配列を有するFR-H1(式中、X1が、QまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
を含む、実施形態1~5のいずれか一項に記載の方法。
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(配列番号11)のアミノ酸配列を有するFR-H1(式中、X1が、QまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
を含む、実施形態1~5のいずれか一項に記載の方法。
7.式中、X1がQである、実施形態6に記載の方法。
8.式中、X1がEである、実施形態6に記載の方法。
9.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態1~8のいずれか一項に記載の方法。
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態1~8のいずれか一項に記載の方法。
10.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態1~9のいずれか一項に記載の方法。
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態1~9のいずれか一項に記載の方法。
11.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態1~10のいずれか一項に記載の方法。
12.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態1~11のいずれか一項に記載の方法。
13.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が全長抗体である、実施形態1~12のいずれか一項に記載の方法。
14.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態1~6及び8~13のいずれか一項に記載の方法。
15.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、TIGITに結合する抗体断片である、実施形態1~12のいずれか一項に記載の方法。
16.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、実施形態1~15のいずれか一項に記載の方法。
17.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgG1サブクラス抗体である、実施形態1~16のいずれか一項に記載の方法。
18.前記方法が、抗PD-L1抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、実施形態1~17のいずれか一項に記載の方法。
19.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である、実施形態1~18のいずれか一項に記載の方法。
20.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態1~19のいずれか一項に記載の方法。
21.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態1~20のいずれか一項に記載の方法。
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態1~20のいずれか一項に記載の方法。
22.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態1~21のいずれか一項に記載の方法。
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態1~21のいずれか一項に記載の方法。
23.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態1~22のいずれか一項に記載の方法。
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態1~22のいずれか一項に記載の方法。
24.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態1~23のいずれか一項に記載の方法。
25.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がヒト化抗体である、実施形態1~24のいずれか一項に記載の方法。
26.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が全長抗体である、実施形態1~25のいずれか一項に記載の方法。
27.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である、実施形態1~25のいずれか一項に記載の方法。
28.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、実施形態1~27のいずれか一項に記載の方法。
29.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgG1サブクラス抗体である、実施形態1~28のいずれか一項に記載の方法。
30.前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、実施形態1~29のいずれか一項に記載の方法。
31.前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日間である、実施形態1~30のいずれか一項に記載の方法。
32.前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの約1日目に前記対象に投与することを含む、実施形態1~31のいずれか一項に記載の方法。
33.前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、実施形態1~32のいずれか一項に記載の方法。
34.前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む、実施形態1~33のいずれか一項に記載の方法。
35.前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、実施形態34に記載の方法。
36.前記方法が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、実施形態1~32のいずれか一項に記載の方法。
37.前記方法が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む、実施形態1~32及び36のいずれか一項に記載の方法。
38.前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、実施形態37に記載の方法。
39.前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に同時に投与することを含む、実施形態1~32のいずれか一項に記載の方法。
40.前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に静脈内投与することを含む、実施形態1~39のいずれか一項に記載の方法。
41.前記方法が、60±10分間にわたる静脈内注入によって前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、実施形態1~40のいずれか一項に記載の方法。
42.前記方法が、60±15分間にわたる静脈内注入によって前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、実施形態1~41のいずれか一項に記載の方法。
43.前記対象から採取した腫瘍試料が、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態1~42のいずれか一項に記載の方法。
44.前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである、実施形態43に記載の方法。
45.前記検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている、実施形態44に記載の方法。
46.前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する、実施形態45に記載の方法。
47.前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する、実施形態45または46に記載の方法。
48.前記腫瘍試料が、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている、実施形態43~47のいずれか一項に記載の方法。
49.前記TPSが、1%以上かつ50%未満である、実施形態48に記載の方法。
50.前記TPSが、50%以上である、実施形態48に記載の方法。
51.前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する、実施形態45または46に記載の方法。
52.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46及び51のいずれか一項に記載の方法。
53.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46、51、及び52のいずれか一項に記載の方法。
54.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46、51、及び52のいずれか一項に記載の方法。
55.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46、51、及び52のいずれか一項に記載の方法。
56.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46及び51~55のいずれか一項に記載の方法。
57.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46及び51~56のいずれか一項に記載の方法。
58.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46及び51~56のいずれか一項に記載の方法。
59.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態43~46及び51~56のいずれか一項に記載の方法。
60.前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである、実施形態43に記載の方法。
61.前記検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている、実施形態60に記載の方法。
62.前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、実施形態1~61のいずれか一項に記載の方法。
63.前記肺癌が、扁平上皮NSCLCである、実施形態1~62のいずれか一項に記載の方法。
64.前記肺癌が、非扁平上皮NSCLCである、実施形態1~62のいずれか一項に記載の方法。
65.前記肺癌が、局所進行切除不能NSCLCである、実施形態1~64のいずれか一項に記載の方法。
66.前記肺癌が、IIIB期NSCLCである、実施形態1~65のいずれか一項に記載の方法。
67.前記肺癌が、再発性または転移性NSCLCである、実施形態1~64のいずれか一項に記載の方法。
68.前記肺癌が、IV期NSCLCである、実施形態1~64及び67のいずれか一項に記載の方法。
69.前記対象が、IV期NSCLCを以前に治療されていない、実施形態1~68のいずれか一項に記載の方法。
70.前記対象が、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない、実施形態1~69のいずれか一項に記載の方法。
71.前記対象が、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない、実施形態1~70のいずれか一項に記載の方法。
72.前記対象が、活動性エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない、実施形態1~71のいずれか一項に記載の方法。
73.前記対象が、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である、実施形態1~72のいずれか一項に記載の方法。
74.前記対象が、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である、実施形態1~73のいずれか一項に記載の方法。
75.前記対象が、EBV IgGに関して陽性であるか、またはエプスタイン・バー核抗原(EBNA)に関して陽性である、実施形態1~74のいずれか一項に記載の方法。
76.前記対象が、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である、実施形態1~75のいずれか一項に記載の方法。
77.前記対象が、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である、実施形態1~74のいずれか一項に記載の方法。
78.前記対象が、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である、実施形態1~74及び77のいずれか一項に記載の方法。
79.前記治療が臨床応答をもたらす、実施形態1~78のいずれか一項に記載の方法。
80.前記臨床応答が、参照の奏効率(ORR)と比較した、前記対象のORRの増加である、実施形態79に記載の方法。
81.前記参照のORRが、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である、実施形態80に記載の方法。
82.前記臨床応答が、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、前記対象のPFS期間の増加である、実施形態79~81のいずれか一項に記載の方法。
83.前記参照のPFS期間が、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である、実施形態79~82のいずれか一項に記載の方法。
84.NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記治療方法。
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記治療方法。
85.NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含み;前記方法がさらに
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含み;前記方法がさらに
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
86.NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含み;前記方法がさらに
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含み;前記方法がさらに
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
87.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
88.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
89.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことを検出し;及び
(b)前記対象に増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
(a)前記対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことを検出し;及び
(b)前記対象に増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
90.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;及び
(b)前記対象にNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
(a)前記対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;及び
(b)前記対象にNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
91.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料中において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子のうち1つ以上の存在を検出し、及び
(b)前記対象が:
(i)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか;または
(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、及びEBV IgMとエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であることに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
(a)前記対象由来の試料中において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子のうち1つ以上の存在を検出し、及び
(b)前記対象が:
(i)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか;または
(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、及びEBV IgMとエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であることに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。
92.NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
93.NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別し;及び
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別し;及び
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
94.NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別し;及び
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別し;及び
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。
95.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
96.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
97.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことを検出し;及び
(b)前記対象に増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
(a)前記対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことを検出し;及び
(b)前記対象に増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
98.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;及び
(b)前記対象にNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
(a)前記対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;及び
(b)前記対象にNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
99.NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料中において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子のうち1つ以上の存在を検出し、及び
(b)前記対象が:
(i)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか;または
(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、及びEBV IgMとエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であることに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
(a)前記対象由来の試料中において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子のうち1つ以上の存在を検出し、及び
(b)前記対象が:
(i)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか;または
(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、及びEBV IgMとエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であることに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。
100.肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体であって、前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含む、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
101.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態100に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
102.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態100または101に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
103.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態100~102のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態100~102のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
104.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域のFR:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、実施形態100~103のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、実施形態100~103のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
105.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域のFR:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
を含む、実施形態100~104のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
を含む、実施形態100~104のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
106.X1がQである、実施形態105に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
107.X1がEである、実施形態105に記載の抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
108.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む、実施形態100~107のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメインを含む、実施形態100~107のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
109.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、実施形態100~108のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、実施形態100~108のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
110.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態100~109のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
111.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態100~110のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
112.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が全長抗体である、実施形態100~111のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
113.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態100~105及び107~112のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
114.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、TIGITに結合する抗体断片である、実施形態100~111のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
115.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、実施形態100~114のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
116.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgG1サブクラス抗体である、実施形態100~115のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
117.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態100~116のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
118.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である、実施形態100~117のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
119.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態100~118のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
120.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態100~119のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態100~119のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
121.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態100~120のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態100~120のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
122.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態100~121のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態100~121のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
123.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態100~122のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
124.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がヒト化抗体である、実施形態100~123のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
125.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が全長抗体である、実施形態100~124のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
126.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である、実施形態100~124のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
127.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、実施形態100~126のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
128.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgG1サブクラス抗体である、実施形態100~127のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
129.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与し、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態100~128のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
130.前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日間である、実施形態100~129のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
131.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれ約1日目に前記対象に投与する、実施形態100~130のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
132.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与する、実施形態100~131のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
133.第1の観察期間が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後である、実施形態100~132のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
134.前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、実施形態133に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
135.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与する、実施形態100~131のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
136.第1の観察期間が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後である、実施形態100~131及び135のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
137.前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、実施形態136に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
138.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体と同時に、前記対象に投与する、実施形態100~131のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
139.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に静脈内投与する、実施形態100~138のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
140.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、60±10分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、実施形態100~139のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
141.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、60±15分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、実施形態100~140のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
142.前記対象から採取した腫瘍試料が、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態100~141のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
143.前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである、実施形態142に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1抗体。
144.前記検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている、実施形態143に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
145.前記IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する、実施形態144に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
146.前記IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体22C3を使用する、実施形態144または145に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
147.前記腫瘍試料が、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている、実施形態142~146のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
148.前記TPSが、1%以上かつ50%未満である、実施形態147に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
149.前記TPSが50%以上である、実施形態147に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
150.前記IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体SP142を使用する、実施形態144または145のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
151.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145及び150のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
152.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145、150、及び151のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
153.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145、150、及び151のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
154.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145、150、及び151のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
155.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145及び150~154のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
156.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145及び150~155のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
157.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145及び150~155のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
158.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の10%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態142~145及び150~155のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
159.前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである、実施形態142に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
160.前記検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている、実施形態159に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
161.前記肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、実施形態100~160のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
162.前記肺癌が扁平上皮NSCLCである、実施形態100~161のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
163.前記肺癌が非扁平上皮NSCLCである、実施形態100~161のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
164.前記肺癌が局所進行切除不能NSCLCである、実施形態100~163のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
165.前記肺癌がIIIB期NSCLCである、実施形態100~164のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
166.前記肺癌が、再発性または転移性NSCLCである、実施形態100~163のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
167.前記肺癌がIV期NSCLCである、実施形態100~163及び166のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
168.前記対象が、IV期NSCLCを以前に治療されていない、実施形態100~167のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
169.前記対象が、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない、実施形態100~168のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
170.前記対象が、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプに罹患していない、実施形態100~169のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
171.前記対象が、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない、実施形態100~170のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
172.前記対象が、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である、実施形態100~171のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
173.前記対象が、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である、実施形態100~172のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
174.前記対象が、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である、実施形態100~173のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
175.前記対象が、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である、実施形態100~174のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
176.前記対象が、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である、実施形態100~173のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
177.前記対象が、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である、実施形態100~173及び176のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
178.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与が臨床応答をもたらす、実施形態100~177のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
179.前記臨床応答が、参照の奏効率(ORR)と比較した、前記対象のORRの増加である、実施形態100~178のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
180.前記参照のORRが、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である、実施形態100~179のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
181.前記臨床応答が、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、前記対象のPFS期間の増加である、実施形態100~180のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
182.前記参照のPFS期間が、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である、実施形態100~181のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
183.NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブであって、前記方法が、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。
184.NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブであって、前記方法が、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含む、前記チラゴルマブ及びアテゾリズマブ。
185.肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、前記医薬品を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために前記医薬品を製剤化する、前記使用。
186.肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、前記医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与するために前記医薬品を製剤化し、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与する、前記使用。
187.肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、前記医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために前記医薬品を製剤化し、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与する、前記使用。
188.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態185~187のいずれか一項に記載の使用。
189.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態185~188のいずれか一項に記載の使用。
190.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域(HVR):
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態185~189のいずれか一項に記載の使用。
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態185~189のいずれか一項に記載の使用。
191.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR):
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、実施形態185~190のいずれか一項に記載の使用。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、実施形態185~190のいずれか一項に記載の使用。
192.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域のFR:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
を含む、実施形態185~191のいずれか一項に記載の使用。
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
を含む、実施形態185~191のいずれか一項に記載の使用。
193.X1がQである、実施形態192に記載の使用。
194.X1がEである、実施形態192に記載の使用。
195.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態185~194のいずれか一項に記載の使用。
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態185~194のいずれか一項に記載の使用。
196.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態185~195のいずれか一項に記載の使用。
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態185~195のいずれか一項に記載の使用。
197.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態185~196のいずれか一項に記載の使用。
198.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態185~197のいずれか一項に記載の使用。
199.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が全長抗体である、実施形態185~198のいずれか一項に記載の使用。
200.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態185~192及び194~199のいずれか一項に記載の使用。
201.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、TIGITに結合する抗体断片である、実施形態185~198のいずれか一項に記載の使用。
202.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、実施形態185~201のいずれか一項に記載の使用。
203.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgG1サブクラス抗体である、実施形態185~202のいずれか一項に記載の使用。
204.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態185~203のいずれか一項に記載の使用。
205.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である、実施形態185~204のいずれか一項に記載の使用。
206.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態185~205のいずれか一項に記載の使用。
207.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態185~204のいずれか一項に記載の使用。
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、実施形態185~204のいずれか一項に記載の使用。
208.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態185~207のいずれか一項に記載の使用。
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、実施形態185~207のいずれか一項に記載の使用。
209.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態185~208のいずれか一項に記載の使用。
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、実施形態185~208のいずれか一項に記載の使用。
210.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態185~209のいずれか一項に記載の使用。
211.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がヒト化抗体である、実施形態185~210のいずれか一項に記載の使用。
212.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が全長抗体である、実施形態185~211のいずれか一項に記載の使用。
213.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である、実施形態185~211のいずれか一項に記載の使用。
214.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、実施形態185~213のいずれか一項に記載の使用。
215.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgG1サブクラス抗体である、実施形態185~214のいずれか一項に記載の使用。
216.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与し、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、実施形態185~215のいずれか一項に記載の使用。
217.前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日間である、実施形態185~216のいずれか一項に記載の使用。
218.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれ約1日目に前記対象に投与する、実施形態185~217のいずれか一項に記載の使用。
219.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、実施形態185~218のいずれか一項に記載の使用。
220.第1の観察期間が前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後である、実施形態185~219のいずれか一項に記載の使用。
221.前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、実施形態220に記載の使用。
222.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、実施形態185~218のいずれか一項に記載の使用。
223.第1の観察期間が前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後である、実施形態185~218及び222のいずれか一項に記載の使用。
224.前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、実施形態223に記載の使用。
225.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体と同時に、前記対象に投与する、実施形態185~218のいずれか一項に記載の使用。
226.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に静脈内投与する、実施形態185~225のいずれか一項に記載の使用。
227.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、60±10分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、実施形態185~226のいずれか一項に記載の使用。
228.前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、60±15分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、実施形態185~227のいずれか一項に記載の使用。
229.前記対象から採取した腫瘍試料が、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態185~228のいずれか一項に記載の使用。
230.前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである、実施形態229に記載の使用。
231.前記検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定される、実施形態230に記載の使用。
232.前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する、実施形態231に記載の使用。
233.前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する、実施形態231または232に記載の使用。
234.前記腫瘍試料が、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている、実施形態230~233のいずれか一項に記載の使用。
235.前記TPSが、1%以上かつ50%未満である、実施形態234に記載の使用。
236.前記TPSが50%以上である、実施形態234に記載の使用。
237.前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する、実施形態231または232に記載の使用。
238.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232及び237のいずれか一項に記載の使用。
239.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232、237、及び238のいずれか一項に記載の使用。
240.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232、237、及び238のいずれか一項に記載の使用。
241.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232、237、及び238のいずれか一項に記載の使用。
242.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232及び237~241のいずれか一項に記載の使用。
243.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232及び237~242のいずれか一項に記載の使用。
244.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232及び237~242のいずれか一項に記載の使用。
245.前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、実施形態230~232及び237~242のいずれか一項に記載の使用。
246.前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである、実施形態231に記載の使用。
247.前記検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている、実施形態246に記載の使用。
248.前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、実施形態185~247のいずれか一項に記載の使用。
249.前記肺癌が、扁平上皮NSCLCである、実施形態185~248のいずれか一項に記載の使用。
250.前記肺癌が、非扁平上皮NSCLCである、実施形態185~248のいずれか一項に記載の使用。
251.前記肺癌が、局所進行切除不能NSCLCである、実施形態185~250のいずれか一項に記載の使用。
252.前記肺癌が、IIIB期NSCLCである、実施形態185~251のいずれか一項に記載の使用。
253.前記肺癌が、再発性または転移性NSCLCである、実施形態185~251のいずれか一項に記載の使用。
254.前記肺癌が、IV期NSCLCである、実施形態185~251及び253のいずれか一項に記載の使用。
255.前記対象が、IV期NSCLCを以前に治療されていない、実施形態185~254のいずれか一項に記載の使用。
256.前記対象が、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない、実施形態185~255のいずれか一項に記載の使用。
257.前記対象が、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない、実施形態185~256のいずれか一項に記載の使用。
258.前記対象が、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない、実施形態185~257のいずれか一項に記載の使用。
259.前記対象が、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である、実施形態185~258のいずれか一項に記載の使用。
260.前記対象が、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である、実施形態185~259のいずれか一項に記載の使用。
261.前記対象が、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である、実施形態185~260のいずれか一項に記載の使用。
262.前記対象が、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である、実施形態185~261のいずれか一項に記載の使用。
263.前記対象が、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である、実施形態185~260のいずれか一項に記載の使用。
264.前記対象が、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である、実施形態185~260及び263のいずれか一項に記載の使用。
265.前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与により臨床応答を生じさせる、実施形態185~264のいずれか一項に記載の使用。
266.前記臨床応答が、参照の奏効率(ORR)と比較した、前記対象のORRの増加である、実施形態185~265のいずれか一項に記載の使用。
267.前記参照のORRが、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である、実施形態185~266のいずれか一項に記載の使用。
268.前記臨床応答が、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、前記対象のPFS期間の増加である、実施形態185~267のいずれか一項に記載の使用。
269.前記参照のPFS期間が、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である、実施形態185~268のいずれか一項に記載の使用。
270.NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用であって、前記方法が、前記医薬品を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化し、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記使用。
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記使用。
271.NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用であって、前記方法が、前記医薬品を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記医薬品を、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化する、前記使用。
272.抗TIGITアンタゴニスト抗体、抗PD-L1アンタゴニスト抗体、ならびに実施形態1~86及び92~94のいずれか一項に記載の方法に従って、肺癌に罹患している対象に前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与するための指示書を含む添付文書を備えた、キット。
明確な理解を目的として、前述の発明を例示及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、これらの記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書中で引用するすべての特許及び科学文献の開示は、その全体が参照により明示的に援用される。
Claims (272)
- 肺癌に罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
- 前記方法が、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域(HVR):
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR):
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
をさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域のFR:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(配列番号13)のアミノ酸配列を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
をさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 式中、X1がQである、請求項6に記載の方法。
- 式中、X1がEである、請求項6に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項4~8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、請求項11に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が全長抗体である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、請求項1~6及び8~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、TIGITに結合する抗体断片である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IgGクラス抗体がIgG1サブクラス抗体である、請求項16に記載の方法。
- 前記方法が、抗PD-L1抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、請求項19に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項21に記載の方法。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項21~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がヒト化抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が全長抗体である、請求項24または25に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である、請求項21~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、請求項21~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IgGクラス抗体がIgG1サブクラス抗体である、請求項28に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約600mgの固定用量で、及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日間である、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの約1日目に前記対象に投与することを含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、請求項34に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後の第1の観察期間及び前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後の第2の観察期間を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、請求項37に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に同時に投与することを含む、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に静脈内投与することを含む、請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、60±10分間にわたる静脈内注入によって前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記方法が、60±15分間にわたる静脈内注入によって前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項40または41に記載の方法。
- 前記対象から採取した腫瘍試料が、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである、請求項43に記載の方法。
- 前記検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている、請求項44に記載の方法。
- 前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する、請求項45に記載の方法。
- 前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する、請求項46に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている、請求項47に記載の方法。
- 前記TPSが、1%以上かつ50%未満である、請求項48に記載の方法。
- 前記TPSが50%以上である、請求項48に記載の方法。
- 前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する、請求項46に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項51に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項52に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項52に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項52に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項51~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項56に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項56に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項56に記載の方法。
- 前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである、請求項43に記載の方法。
- 前記検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている、請求項60に記載の方法。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、扁平上皮NSCLCである、請求項62に記載の方法。
- 前記NSCLCが、非扁平上皮NSCLCである、請求項62に記載の方法。
- 前記NSCLCが、局所進行切除不能NSCLCである、請求項62~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、IIIB期NSCLCである、請求項65に記載の方法。
- 前記NSCLCが、再発性または転移性NSCLCである、実施形態62~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、IV期NSCLCである、請求項67に記載の方法。
- 前記対象が、IV期NSCLCを以前に治療されていない、請求項67または68に記載の方法。
- 前記対象が、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない、請求項1~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、活動性エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない、請求項1~71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である、請求項1~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である、請求項73に記載の方法。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陽性であるか、またはエプスタイン・バー核抗原(EBNA)に関して陽性である、請求項73または74に記載の方法。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である、請求項75に記載の方法。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である、請求項1~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である、請求項77に記載の方法。
- 前記治療が臨床応答をもたらす、請求項1~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床応答が、参照のORRと比較した、前記対象の奏効率(ORR)の増加である、請求項79に記載の方法。
- 前記参照のORRが、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である、請求項80に記載の方法。
- 前記臨床応答が、参照のPFS期間と比較した、前記対象の無増悪生存期間(PFS)の増加である、請求項79~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照のPFS期間が、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である、請求項79~82のいずれか一項に記載の方法。
- NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記治療方法。 - NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含み;前記方法がさらに
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。 - NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中の前記PD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含み;前記方法がさらに
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことを検出し;及び
(b)前記対象に増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;及び
(b)前記対象にNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料中において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子のうち1つ以上の存在を検出し、及び
(b)前記対象が:
(i)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか;または
(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、及びEBV IgMとエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であることに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与する抗TIGITアンタゴニスト抗体及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
- NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別し;及び
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。 - NSCLCに罹患している対象の治療方法であって、前記方法が:
(a)前記対象から腫瘍試料を採取し;
(b)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイによって前記腫瘍試料中のPD-L1のタンパク質発現レベルを検出し、そこからTPSを決定し;
(c)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象を、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法からベネフィットを受ける可能性が高い対象として識別し;及び
(d)前記識別した対象に前記療法を施すことを含む、前記治療方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)1%以上かつ50%未満であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)抗PD-L1抗体22C3を使用するIHCアッセイにより、前記対象由来の腫瘍試料からTPSを決定し;及び
(b)50%以上であると判定されている前記TPSに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料の上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異状態を検出し、増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことを検出し;及び
(b)前記対象に増感性EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再構成がないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の腫瘍試料を生検し、肺リンパ上皮腫様癌以外のNSCLCのサブタイプを検出し;及び
(b)前記対象にNSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプがないことに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。 - NSCLCに罹患している対象に対する療法の選択方法であって、前記方法が:
(a)前記対象由来の試料中において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)IgM、EBV IgG、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)、及びエプスタイン・バーウイルス粒子のうち1つ以上の存在を検出し、及び
(b)前記対象が:
(i)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陰性であるか;または
(ii)EBV IgG及び/またはEBNAに関して陽性であり、及びEBV IgMとエプスタイン・バーウイルス粒子の両方に関して陰性であることに基づいて、前記対象に対して、3週間ごとに600mgの固定用量で投与するチラゴルマブ及び3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するアテゾリズマブの1回以上の投薬サイクルを含む療法を選択することを含む、前記選択方法。 - 肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体であって、前記方法が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含む、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項100に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項101に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が以下のHVR:
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、請求項100~102のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域のFR:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
を含む、請求項103に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域のFR:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
をさらに含む、請求項103に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - X1がQである、請求項105に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- X1がEである、請求項105に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項103~107のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、請求項100~108のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項100~109のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、請求項110に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が全長抗体である、請求項100~111のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、請求項100~105及び107~112のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、TIGITに結合する抗体断片である、請求項100~111のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、請求項100~114のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記IgGクラス抗体がIgG1サブクラス抗体である、請求項115に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項100~116のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である、請求項100~117のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、請求項118に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、請求項100~117のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項120に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、請求項100~121のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項120~122のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がヒト化抗体である、請求項123に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が全長抗体である、請求項123または124に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である、請求項120~124のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、請求項120~126のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記IgGクラス抗体がIgG1サブクラス抗体である、請求項127に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与し、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項100~128のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日間である、請求項100~129のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれ約1日目に前記対象に投与する、請求項100~130のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与する、請求項100~131のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 第1の観察期間が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後である、請求項132に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、請求項133に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与する、請求項100~131のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 第1の観察期間が、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後である、請求項135に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、請求項136に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体と同時に、前記対象に投与する、請求項100~131のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に静脈内投与する、請求項100~138のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、60±10分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、請求項139に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、60±15分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、請求項139または140に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象から採取した腫瘍試料が、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項100~141のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである、請求項142に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1抗体。
- 前記検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている、請求項143に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する、請求項144に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体22C3を使用する、請求項145に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている、請求項146に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記TPSが、1%以上かつ50%未満である、請求項147に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記TPSが50%以上である、請求項147に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記IHCアッセイにおいて抗PD-L1抗体SP142を使用する、請求項145に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項150に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項151に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項151に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項151に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の1%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項150~154のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項155に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項155に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の10%以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項155に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである、請求項142に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている、請求項159に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項100~160のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記NSCLCが、扁平上皮NSCLCである、請求項161に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記NSCLCが、非扁平上皮NSCLCである、請求項161に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記NSCLCが、局所進行切除不能NSCLCである、請求項161~163のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記NSCLCが、IIIB期NSCLCである、請求項164に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記NSCLCが、再発性または転移性NSCLCである、請求項161~163のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記NSCLCが、IV期NSCLCである、請求項166に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、IV期NSCLCを以前に治療されていない、請求項166または167に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない、請求項100~168のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプに罹患していない、請求項100~169のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない、請求項100~170のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である、請求項100~171のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である、請求項172に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である、請求項172または173に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である、請求項174に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である、請求項100~173のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である、請求項176に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与が臨床応答をもたらす、請求項100~177のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記臨床応答が、参照の奏効率(ORR)と比較した、前記対象のORRの増加である、請求項178に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記参照のORRが、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である、請求項179に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記臨床応答が、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、前記対象のPFS期間の増加である、請求項178~180のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- 前記参照のPFS期間が、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である、請求項178~181のいずれか一項に記載の使用のための抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体。
- NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブであって、前記方法が、1回以上の投薬サイクルで、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で前記対象に投与することを含み、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。 - NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブであって、前記方法が、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で、1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含む、前記チラゴルマブ及びアテゾリズマブ。
- 肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、前記医薬品を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で、及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために前記医薬品を製剤化する、前記使用。
- 肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、前記医薬品及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与するために前記医薬品を製剤化し、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与する、前記使用。
- 肺癌に罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗PD-L1アンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、前記医薬品及び抗TIGITアンタゴニスト抗体を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を3週間ごとに約80mg~約1600mgの固定用量で投与するために前記医薬品を製剤化し、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに約30mg~約1200mgの固定用量で投与する、前記使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約30mg~約600mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項185~187のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項188に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域(HVR):
SNSAAWNのアミノ酸配列(配列番号1)を有するHVR-H1配列;
KTYYRFKWYSDYAVSVKGのアミノ酸配列(配列番号2)を有するHVR-H2配列;
ESTTYDLLAGPFDYのアミノ酸配列(配列番号3)を有するHVR-H3配列;
KSSQTVLYSSNNKKYLAのアミノ酸配列(配列番号4)を有するHVR-L1配列;
WASTRESのアミノ酸配列(配列番号5)を有するHVR-L2配列;及び
QQYYSTPFTのアミノ酸配列(配列番号6)を有するHVR-L3配列
を含む、請求項185~189のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域のフレームワーク領域(FR):
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCのアミノ酸配列(配列番号7)を有するFR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIYのアミノ酸配列(配列番号8)を有するFR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCのアミノ酸配列(配列番号9)を有するFR-L3;及び
FGPGTKVEIKのアミノ酸配列(配列番号10)を有するFR-L4
をさらに含む、請求項190に記載の使用。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域のFR:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSのアミノ酸配列(配列番号11)を有するFR-H1(式中、X1がQまたはEである);
WIRQSPSRGLEWLGのアミノ酸配列(配列番号12)を有するFR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRのアミノ酸配列(配列番号13)を有するFR-H3;及び
WGQGTLVTVSSのアミノ酸配列(配列番号14)を有するFR-H4
をさらに含む、請求項190に記載の使用。 - X1がQである、請求項192に記載の使用。
- X1がEである、請求項192に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項190~194のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号17もしくは18のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項185~195のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項185~196のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、請求項197に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が全長抗体である、請求項185~198のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、請求項185~192及び194~199のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、TIGITに結合する抗体断片である、請求項185~198のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、請求項185~201のいずれか一項に記載の使用。
- 前記IgGクラス抗体がIgG1サブクラス抗体である、請求項202に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項185~203のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105、またはMEDI4736である、請求項185~204のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、請求項205に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、以下のHVR:
GFTFSDSWIHのアミノ酸配列(配列番号20)を有するHVR-H1配列;
AWISPYGGSTYYADSVKGのアミノ酸配列(配列番号21)を有するHVR-H2配列;
RHWPGGFDYのアミノ酸配列(配列番号22)を有するHVR-H3配列;
RASQDVSTAVAのアミノ酸配列(配列番号23)を有するHVR-L1配列;
SASFLYSのアミノ酸配列(配列番号24)を有するHVR-L2配列;及び
QQYLYHPATのアミノ酸配列(配列番号25)を有するHVR-L3配列
を含む、請求項185~204のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
(a)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;
(b)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;または
(c)(a)のVHドメイン及び(b)のVLドメイン
を含む、請求項207に記載の使用。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が:
配列番号26のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号27のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、請求項185~208のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項207~209のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がヒト化抗体である、請求項210に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が全長抗体である、請求項210または211に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、単鎖可変フラグメント(scFv)、及び(Fab’)2フラグメントからなる群から選択される、PD-L1に結合する抗体断片である、請求項207~211のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体がIgGクラス抗体である、請求項207~213のいずれか一項に記載の使用。
- 前記IgGクラス抗体がIgG1サブクラス抗体である、請求項214に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約600mgの固定用量で前記対象に投与し、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、3週間ごとに約1200mgの固定用量で前記対象に投与する、請求項185~215のいずれか一項に記載の使用。
- 前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日間である、請求項185~216のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記1回以上の投薬サイクルのそれぞれ約1日目に前記対象に投与する、請求項185~217のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、請求項185~218のいずれか一項に記載の使用。
- 第1の観察期間が前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後である、請求項219に記載の使用。
- 前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、請求項220に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の前に、前記対象に投与することを含む、請求項185~218のいずれか一項に記載の使用。
- 第1の観察期間が前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与後であり、第2の観察期間が前記抗TIGITアンタゴニスト抗体の投与後である、請求項222に記載の使用。
- 前記第1の観察期間及び前記第2の観察期間の長さがそれぞれ、約30分間~約60分間である、請求項223に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体と同時に、前記対象に投与する、請求項185~218のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、前記対象に静脈内投与する、請求項185~225のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体を、60±10分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、請求項226に記載の使用。
- 前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を、60±15分間にわたる静脈内注入により前記対象に投与する、請求項226または227に記載の使用。
- 前記対象から採取した腫瘍試料が、検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項185~228のいずれか一項に記載の使用。
- 前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルである、請求項229に記載の使用。
- 前記検出可能なPD-L1タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定されている、請求項230に記載の使用。
- 前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263、または28-8を使用する、請求項231に記載の使用。
- 前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体22C3を使用する、請求項232に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、1%以上の腫瘍細胞陽性率(TPS)を有すると判定されている、請求項233に記載の使用。
- 前記TPSが、1%以上かつ50%未満である、請求項234に記載の使用。
- 前記TPSが50%以上である、請求項234に記載の使用。
- 前記IHCアッセイにおいて、抗PD-L1抗体SP142を使用する、請求項232に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項237に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の1%以上かつ5%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項238に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の5%以上かつ50%未満において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項238に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の50%以上において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項238に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項237~241のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の1%以上かつ5%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項242に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の5%以上かつ10%未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項242に記載の使用。
- 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の10%以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1発現レベルを有すると判定されている、請求項242に記載の使用。
- 前記検出可能なPD-L1発現レベルが、検出可能なPD-L1核酸発現レベルである、請求項229に記載の使用。
- 前記検出可能なPD-L1核酸発現レベルが、RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、マルチプレックスqPCRもしくはRT-qPCR、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH、またはそれらの組み合わせにより測定されている、請求項246に記載の使用。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項185~247のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NSCLCが、扁平上皮NSCLCである、請求項248に記載の使用。
- 前記NSCLCが、非扁平上皮NSCLCである、請求項248に記載の使用。
- 前記NSCLCが、局所進行切除不能NSCLCである、請求項248~250のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NSCLCが、IIIB期NSCLCである、請求項251に記載の使用。
- 前記NSCLCが、再発性または転移性NSCLCである、請求項248~251のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NSCLCが、IV期NSCLCである、請求項253に記載の使用。
- 前記対象が、IV期NSCLCを以前に治療されていない、請求項253または254に記載の使用。
- 前記対象が、増感性上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子再構成を有していない、請求項185~255のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、NSCLCの肺リンパ上皮腫様癌サブタイプを有していない、請求項185~256のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、活動性EBV感染症または既知のもしくは疑われる慢性活動性EBV感染症に罹患していない、請求項185~257のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、EBV IgMに関して陰性であるか、またはEBV PCRで陰性である、請求項185~258のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、EBV IgMに関して陰性であり、及びEBV PCRで陰性である、請求項259に記載の使用。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陽性であるか、またはEBNAに関して陽性である、請求項259または260に記載の使用。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陽性であり、及びEBNAに関して陽性である、請求項261に記載の使用。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陰性であるか、またはEBNAに関して陰性である、請求項185~262のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、EBV IgGに関して陰性であり、及びEBNAに関して陰性である、請求項263に記載の使用。
- 前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び抗PD-L1アンタゴニスト抗体の投与が臨床応答をもたらす、請求項185~264のいずれか一項に記載の使用。
- 前記臨床応答が、参照の奏効率(ORR)と比較した、前記対象のORRの増加である、請求項265に記載の使用。
- 前記参照のORRが、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のORR中央値である、請求項266に記載の使用。
- 前記臨床応答が、参照の無増悪生存期間(PFS)と比較した、前記対象のPFS期間の増加である、請求項265~267のいずれか一項に記載の使用。
- 前記参照のPFS期間が、抗PD-L1アンタゴニスト抗体を含むが抗TIGITアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のPFS期間中央値である、請求項265~268のいずれか一項に記載の使用。
- NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造における抗TIGITアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用であって、前記方法が、前記医薬品を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記医薬品を、抗TIGITアンタゴニスト抗体を3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化し、前記抗TIGITアンタゴニスト抗体が:
配列番号17または18のアミノ酸配列を有するVHドメイン;及び
配列番号19のアミノ酸配列を有するVLドメイン
を含む、前記使用。 - NSCLCに罹患している対象の治療方法において使用するための医薬品の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用であって、前記方法が、前記医薬品を1回以上の投薬サイクルで前記対象に投与することを含み、その場合、前記医薬品を、チラゴルマブを3週間ごとに600mgの固定用量で、及びアテゾリズマブを3週間ごとに1200mgの固定用量で投与するために製剤化する、前記使用。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体、抗PD-L1アンタゴニスト抗体、ならびに請求項1~86及び192~194のいずれか一項に記載の方法に従って、肺癌に罹患している対象に前記抗TIGITアンタゴニスト抗体及び前記抗PD-L1アンタゴニスト抗体を投与するための指示書を含む添付文書を備えた、キット。
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WO2023274352A1 (en) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Laekna Therapeutics Shanghai Co., Ltd. | Depletion of activated hepatic stellate cells (hscs) and uses thereof |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
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WO2024186790A1 (en) * | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for non-small cell lung cancer |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
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US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991003489A1 (en) | 1989-09-08 | 1991-03-21 | The Johns Hopkins University | Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ATE158021T1 (de) | 1990-08-29 | 1997-09-15 | Genpharm Int | Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper |
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ATE419355T1 (de) | 1992-02-06 | 2009-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
PT752248E (pt) | 1992-11-13 | 2001-01-31 | Idec Pharma Corp | Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b |
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US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
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US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
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EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
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MX9800215A (es) | 1995-07-06 | 1998-03-31 | Novartis Ag | Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion. |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
RO121900B1 (ro) | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
WO1998024893A2 (en) | 1996-12-03 | 1998-06-11 | Abgenix, Inc. | TRANSGENIC MAMMALS HAVING HUMAN IG LOCI INCLUDING PLURAL VH AND Vλ REGIONS AND ANTIBODIES PRODUCED THEREFROM |
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UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
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ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
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US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
CA2307166A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
HUP0104211A3 (en) | 1998-11-19 | 2003-01-28 | Warner Lambert Co | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases and pharmaceutical composition containing it |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209392B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-08-31 | Genentech Inc | Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała |
EP2278003B2 (en) | 1999-04-09 | 2020-08-05 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
DE60022369T2 (de) | 1999-10-04 | 2006-05-18 | Medicago Inc., Sainte Foy | Verfahren zur regulation der transkription von fremden genen in gegenwart von stickstoff |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
WO2001029246A1 (fr) | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production d'un polypeptide |
WO2001044463A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
WO2001049698A1 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
KR100877676B1 (ko) | 2000-10-06 | 2009-01-09 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 항체 조성물을 생산하는 세포 |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
CA2430013C (en) | 2000-11-30 | 2011-11-22 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
PL217751B1 (pl) | 2001-08-03 | 2014-08-29 | Glycart Biotechnology Ag | Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej |
AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
EA200401325A1 (ru) | 2002-04-09 | 2005-04-28 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Клетки с модифицированным геномом |
EP1502603A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | AN ANTIBODY COMPOSITION CONTAINING MEDICAMENT FOR PATIENTS WITH Fc gamma RIIIa POLYMORPHISM |
CA2481656A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells in which activity of the protein involved in transportation of gdp-fucose is reduced or lost |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
NZ556507A (en) | 2002-06-03 | 2010-03-26 | Genentech Inc | Synthetic antibody phage libraries |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
SG2013036975A (en) | 2002-12-16 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US20050079574A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-04-14 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
JPWO2005035778A1 (ja) | 2003-10-09 | 2006-12-21 | 協和醗酵工業株式会社 | α1,6−フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するRNAを用いた抗体組成物の製造法 |
NZ588860A (en) | 2003-11-05 | 2012-03-30 | Roche Glycart Ag | CD20 antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
EP3120861B1 (en) | 2003-11-06 | 2018-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Intermediate for conjugate preparation comprising auristatin derivatives and a linker |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
US7527791B2 (en) | 2004-03-31 | 2009-05-05 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
ES2403055T3 (es) | 2004-04-13 | 2013-05-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-P-selectina |
WO2005118876A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Egfr mutations |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8219149B2 (en) | 2005-06-29 | 2012-07-10 | Nokia Corporation | Mobile communication terminal |
EA019344B1 (ru) | 2005-07-01 | 2014-03-31 | МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. | Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
WO2007064919A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
TW200812616A (en) | 2006-05-09 | 2008-03-16 | Genentech Inc | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
DK4209510T5 (da) | 2008-12-09 | 2024-07-22 | Hoffmann La Roche | Anti-pd-l1-antistoffer og deres anvendelse til at fremme t-cellefunktion |
BR112012012465B1 (pt) | 2009-11-24 | 2023-03-14 | Medimmune Limited | Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo que se liga especificamente a b7-h1 humano, composição compreendendo o mesmo e usos |
KR101614195B1 (ko) | 2011-03-29 | 2016-04-20 | 로슈 글리카트 아게 | 항체 Fc 변이체 |
EP2898329B1 (en) | 2012-09-24 | 2017-05-17 | Ventana Medical Systems, Inc. | Method of identifying treatment responsive non-small cell lung cancer using anaplastic lymphoma kinase (alk) as a marker |
KR102389677B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법 |
RU2702108C2 (ru) | 2013-07-16 | 2019-10-04 | Дженентек, Инк. | Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающих с осью pd-1, и ингибиторов tigit |
WO2017053748A2 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Genentech, Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use |
WO2017152088A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | JN Biosciences, LLC | Antibodies to tigit |
CA3026474A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
-
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