JP2023532725A

JP2023532725A - ピリミジニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルメタノン誘導体およびその塩の調製

Info

Publication number: JP2023532725A
Application number: JP2022581418A
Authority: JP
Inventors: ゲッツ，アダム・エドワード; ラッゲリ，サリー・ガット; シンガー，ロバート・アラン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2021-06-30
Publication date: 2023-07-31
Also published as: CA3188344A1; AR122756A1; WO2022003584A1; EP4175960A1; TW202208370A; AU2021302965A1; TWI785660B; US20230265101A1

Abstract

（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノンおよびその調製のプロセスで使用される中間体を調製するための方法。【選択図】図１

Description

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために有用な化合物である、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノンを調製するための方法に関する。本発明は、前記化合物を調製するための中間体にも関する。

（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンは、化学式Ｃ_１８Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏおよび以下の構造式：

を有する。
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの先行合成は、同一出願人による米国特許第９，６６３，５２６号に記載され、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミド－ｉｎ－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノン遊離塩基の結晶形態は、酵素ヤヌスキナーゼなどのタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり、そのようなものとして、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、ならびに免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として、治療的に有用である。

したがって、高収率かつ優れた純度で生成物を得る、より効率的な（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンおよびそのｐ－トルエンスルホン酸塩を製造する方法を提供することが望ましい。

本発明は、式Ｉ：

の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）構造：

を有する化合物および構造：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される）を有する塩基から塩を調製するステップ、または
（ｉｉ）構造：

（式中、Ｒは、Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールは、任意選択でＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ_０、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_０、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、またはハロで置換されており、ここで、Ｒ_０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する活性化エステルを調製するステップ、
（ｂ）前記活性化エステルまたは前記塩を、構造：

を有する化合物と適切な条件下で反応させて式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む、前記方法を提供する。
本発明は、あくまでも例示として与えられる以下の説明からさらに理解される。本発明は、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノンおよびその新規中間体の調製のための方法を対象とする。本発明はそれほど限定されるものではないが、以下の考察および実施例を通じて、本発明の様々な側面に対する理解が得られる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、式－Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ＋１）}の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２－メチル－プロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合したアルキル置換基を意味する。非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む。

本明細書で使用される「ベンジル」という用語は、フェニルメチル基を意味する。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族または部分的に不飽和の６～８員単環式または６～１２員二環式炭素環を意味し、前記炭素環は、任意選択で１つまたは複数の基Ｒにより置換されている。例としてフェニルまたはナフタレニルが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられた５～１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香族炭化水素を指す。このようなヘテロアリール基は、環炭素原子、または、原子価が許す限り、環窒素原子を介して結合されてもよい。１０員ヘテロアリール基の一般的な例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル、１，５－ナフチリジニル、２，６－ナフチリジニル、２，７－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、およびピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニルを含む。

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

置換基が２つの基の組合せとして定義される場合（例えば、アルコキシアルキル）、当該部位は常に、名付けられた２つの基のうちの２番目（この場合、アルキル）を介して結合される。したがって、例えば、エトキシメチルは、ＣＨ_３ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－に相当する。

本明細書に別段に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。
置換基がある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他のものと無関係に選択される。各置換基は、したがって、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。

本明細書において以下の調製３に記載の結晶性２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボキシレート（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミニウム塩について得られた、粉末Ｘ線回折パターンを提供する図である。構造：

を有する結晶性ビス［（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン］［１，１’－ビフェニル］－４，４’－ジオール錯体について得られた粉末Ｘ線回折パターンを提供する図である。
本明細書において以下の調製１に記載の結晶性（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンについて得られた粉末Ｘ線回折パターンを提供する図である。

本発明の第１の側面によれば、式Ｉ：

を有する化合物および構造：

（式中、Ｒは、Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４－Ｃ_９ヘテロアリールは、任意選択でＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ_０、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_０、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、またはハロで置換されており、ここで、Ｒ_０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する活性化エステルを調製するステップ、
（ｂ）前記活性化エステルまたは前記塩を、式ＩＶ：

の化合物と適切な条件下で反応させて式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む、前記方法が提供される。
下記に、本発明のこの第１の側面のいくつかの態様（Ｅ）を記載するが、便宜上、Ｅ１はこれと同一である。

Ｅ１．上記で定義された式Ｉの化合物を調製する方法。
Ｅ２．Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が、水素である、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．Ｒが、ｐ－シアノフェニルまたはイソキノリン－３－イルである、Ｅ１またはＥ２に記載の方法。

Ｅ４．式Ｉ：

の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）構造：

を有する化合物および構造：

（式中、Ｒは、Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールは、任意選択でシアノ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ_０、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_０、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、またはハロで置換されており、ここで、Ｒ_０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する活性化エステルを調製するステップ、
（ｂ）前記活性化エステルまたは前記塩を、式ＩＶ：

の化合物と、適切な条件下で反応させて式Ｉ：

の化合物を形成するステップ、および
（ｃ）前記化合物を、ｐ－トルエンスルホン酸と適切な条件下で処理して、式ＩＡ：

のｐ－トルエンスルホン酸塩を得るステップ
を含む、前記方法。
Ｅ５．Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が、水素である、Ｅ４に記載の方法。

Ｅ６．Ｒが、ｐ－シアノフェニルまたはイソキノリン－３－イルである、Ｅ４またはＥ５のいずれか一態様に記載の方法。
Ｅ７．式ＩＩ：

の塩を調製するための方法であって、
（ａ）構造：

を有するカルボン酸を調製するステップ、および
（ｂ）前記カルボン酸を、構造：

を有する化合物と適切な条件下で反応させて式ＩＩの塩を形成するステップを含む、方法。
Ｅ８．カルボン酸が、構造：

（式中、Ｒ_５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有する化合物を、構造：

（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有するエステル化合物と処理することにより調製される、Ｅ７に記載の方法。

Ｅ９．Ｒ_５が、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、Ｒ_６が、メチルまたはエチルである、Ｅ８に記載の方法。
Ｅ１０．反応が、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢｒ、ｎ－Ｂｕ_４ＮＩ、またはｎ－Ｂｕ_４ＮＯＨを使用して行われる、Ｅ７からＥ９のいずれか一態様に記載の方法。

Ｅ１１．カルボン酸が、
（ａ）構造：

（式中、Ｒ_７は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、およびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有する化合物を、構造：

（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有するエステル化合物と適切な条件下で処理して構造：

を有する中間体を形成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で生じた中間体を、ＦｅＣｌ_３およびＡｌＣｌ_３からなる群から選択されるルイス酸と適切な条件下で処理して構造：

を有するアルコール化合物を形成するステップ、および
（ｃ）前記アルコール化合物を、酸化剤と適切な条件下で反応させてカルボン酸を形成するステップ
により調製される、Ｅ７に記載の方法。

Ｅ１２．Ｒ_７が、Ｃ_５Ｈ_１１であり、Ｒ_６が、メチルまたはエチルである、Ｅ７からＥ１１のいずれか一態様に記載の方法。
Ｅ１３．反応が、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢｒ、ｎ－Ｂｕ_４ＮＩ、またはｎ－Ｂｕ_４ＮＯＨを使用して行われる、Ｅ７からＥ１２のいずれか一態様に記載の方法。

Ｅ１４．ルイス酸が、ＦｅＣｌ_３である、Ｅ７からＥ１３のいずれか一態様に記載の方法。
Ｅ１５．酸化剤が、過ヨウ素酸塩、クロム酸塩、過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、および次亜塩素酸カリウムから選択される、Ｅ７からＥ１４のいずれか一態様に記載の方法。

Ｅ１６．酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、Ｅ７からＥ１５のいずれか一態様に記載の方法。
Ｅ１７．カルボン酸が、
（ａ）構造：

（式中、Ｒ_７は、Ｃ_４～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有する化合物を、構造：

（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、およびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択される）を有するエステル化合物と適切な条件下で処理して構造：

を有する中間体を形成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で生じた中間体を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムナトリウム（ａｍｍｏｎｉｕｍｓｏｄｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸アンモニウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カルボン酸金属塩またはカルボン酸アンモニウム塩、一塩基および二塩基および三塩基金属リン酸塩からなる群から選択される塩基と適切な条件下で処理して構造：

を有するアルコール化合物を形成するステップ
（ｃ）前記アルコール化合物を、過ヨウ素酸塩、クロム酸塩、過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、および次亜塩素酸カリウムからなる群から選択される酸化剤と適切な条件下で反応させてカルボン酸を提供するステップ
により調製される、Ｅ７に記載の方法。

Ｅ１８．Ｒ_７が、Ｃ_５Ｈ_１１であり、Ｒ_６が、メチルまたはエチルである、Ｅ１７に記載の方法。
Ｅ１９．反応が、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢｒを使用して行われる、Ｅ１７またはＥ１８のいずれかに記載の方法。

Ｅ２０．塩基が、水酸化カリウムである、Ｅ１７からＥ１９のいずれか一態様に記載の方法。
Ｅ２１．酸化剤が、過ヨウ素酸塩、クロム酸塩、過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、および次亜塩素酸カリウムから選択される、Ｅ１７からＥ２０のいずれか一態様に記載の方法。

Ｅ２２．酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、Ｅ１７からＥ２１のいずれか一態様に記載の方法。
Ｅ２３．式ＩＩＩ：

の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物であって、ここで、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、前記塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である、化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。

Ｅ２４．Ｒ_８が、ベンジルであり、塩が、二塩酸塩である、Ｅ２３に記載の化合物。
Ｅ２５．前記溶媒和物が、水和物である、Ｅ２３またはＥ２４のいずれか一態様に記載の化合物またはその塩。

Ｅ２６．式ＩＩＩ：

の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、ここで、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、前記塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩であり、構造：

（式中、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、Ｘは、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を有する化合物を、構造：

を有する化合物と適切な条件下で反応させて式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む、方法。
Ｅ２７．式ＩＶ：

の化合物が、適切な条件下で式ＩＩＩ：

の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物から調製され、ここで、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、前記塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である、Ｅ１に記載の方法。

Ｅ２８．Ｒ_８が、ベンジルであり、前記適切な条件が、水素化剤または還元剤を含む、Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ２９．式ＩＶ：

の化合物が、適切な条件下で式ＩＩＩ：

の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物から調製され、ここで、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、前記塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である、Ｅ４に記載の方法。

Ｅ３０．Ｒ_８が、ベンジルであり、前記適切な条件が、水素化剤または還元剤を含む、Ｅ２９に記載の方法。
Ｅ３１．
（ａ）（ｉ）構造：

を有する化合物
および構造：

（式中、Ｒは、Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールは、任意選択でシアノ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ_０、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_０、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、またはハロで置換されており、ここで、Ｒ_０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する活性化エステルを調製するステップ、
（ｂ）前記塩を、式ＩＶ：

の化合物と適切な条件下で反応させて式Ｉ：

の化合物を形成するステップ
を含むプロセスにより調製される、式Ｉの化合物。
Ｅ３２．Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が、水素である、Ｅ３１に記載の化合物またはその塩。

Ｅ３３．Ｒが、ｐ－シアノフェニルまたはイソキノリン－３－イルである、Ｅ３１またはＥ３２のいずれか一態様に記載の化合物またはその塩。
Ｅ３４．式ＩＶ：

の化合物が、適切な条件下で式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩から調製され、ここで、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、前記塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である、Ｅ３１からＥ３３のいずれか一態様に記載の化合物。

Ｅ３５．Ｒ_８が、ベンジルであり、前記適切な条件が、水素化剤または還元剤を含む、Ｅ３１からＥ３４のいずれか一態様に記載の化合物またはその塩。
Ｅ３６．式Ｉ：

の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩であって、
（ａ）（ｉ）構造：

を有する化合物および構造：

の化合物と適切な条件下で反応させて式Ｉ：

のｐ－トルエンスルホン酸塩を得るステップ
を含むプロセスにより調製される、ｐ－トルエンスルホン酸塩。
Ｅ３７．Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が、水素である、Ｅ３６に従って調製されるｐ－トルエンスルホン酸塩。

Ｅ３８．Ｒが、ｐ－シアノフェニルまたはイソキノリン－３－イルである、Ｅ３６またはＥ３７のいずれか一態様に従って調製されるｐ－トルエンスルホン酸塩。
Ｅ３７．構造：

（式中、Ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する化合物を調製する方法であって、（ａ）構造：

（式中、Ｘは、ハロである）を有する化合物を、触媒の存在下、アセトアミドと適切な条件下で反応させて式：

を有する保護された化合物を調製するステップ、および
（ｂ）前記保護された化合物を、適切な条件下で処理して構造：

を有する化合物を形成するステップ
を含む、前記方法。
Ｅ３８．Ａが、メチルであり、Ｘが、ブロモである、Ｅ３７に記載の方法。

Ｅ３９．触媒が、ＣｕＩならびにｒａｃ－ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンおよびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンからなる群から選択されるリガンドである、Ｅ３７またはＥ３８のいずれか一態様に記載の方法。

Ｅ４０．ステップ（ｂ）が、酸性条件で行われる、Ｅ３７からＥ３９のいずれか一態様に記載の方法。
合成方法
以下のスキームおよび書かれた説明は、式Ｉの化合物またはそのｐ－トルエンスルホン酸塩の調製に関する全般的な詳細を提供する。特に、化合物または塩は、後に続くスキームを参照して、記載される手順により、または実施例に記載される具体的な方法により、またはいずれかと同様のプロセスにより調製され得る。

当業者は、以下のスキームに説明される実験条件は、示される変換をもたらすための適切な条件の例示であり、式Ｉの化合物またはそのｐ－トルエンスルホン酸塩の調製のために用いられる正確な条件を変えることが必要または望ましい場合があることを理解するであろう。

さらに、当業者は、式Ｉの化合物またはそのｐ－トルエンスルホン酸塩の合成の任意の段階において、望ましくない副反応を防ぐために、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要または望ましい場合があることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要または望ましい場合がある。本発明の化合物の調製に使用される保護基は、従来の方法で使用され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれ、このような基の除去の方法も記載しているＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒＧＭＷｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ」および第５章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＣａｒｂｏｘｙｌＧｒｏｕｐ」に記載されるものを参照されたい。

したがって、式Ｉの化合物またはそのｐ－トルエンスルホン酸塩は、下記に表される一般方法に記載される手順、またはその日常的改変により調製され得る。本発明はまた、式Ｉの誘導体を調製するためのこれらのプロセスの任意の１つまたは複数を、そこで用いられる任意の新規の中間体に加えて、包含する。当業者は、以下の反応は、熱的に、またはマイクロ波照射下で加熱されてもよいことを理解するであろう。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームに記載されたものとは異なる順序で変換を行うこと、または１つまたは複数の変換を改変することが必要または望ましい場合があることが、さらに理解されるであろう。

当業者は、本発明のいくつかの化合物がキラルであり、したがって、鏡像異性体のラセミまたはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物として調製され得ることも認識するであろう。鏡像異性体の分離には、いくつかの方法があり、当業者には周知である。鏡像異性体を日常的に分離する好ましい方法は、キラル固定相を用いた超臨界流体クロマトグラフィーである。

式Ｉの化合物またはそのｐ－トルエンスルホン酸塩は、スキームＡにより例示されるように、化合物Ａ－１、Ａ－２、およびＣ－３から調製され得る。式Ａ－１、Ａ－２、およびＣ－３の化合物は、市販されているまたは文献もしくは本明細書に記載される調製法に従って、当業者により合成され得る。これらの目的のために、ＰＧは、保護基であり、当業者に公知のように、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであってもよい。式Ａ－３の化合物は、ステップ（ｉ）のプロセス、有機塩基の存在下での芳香族求核置換反応に従って、式Ａ－１およびＡ－２の化合物から調製され得る。好ましい条件は、０℃から室温までのメタノール中トリエチルアミンを含む。この反応（ｉ）は、メタノール、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、またはそれらの組合せを含む様々な溶媒中で行われ得る。反応で使用される有機塩基は、第３級アミン、ＤＢＮ、グアニジン、アミジン、ＮＭＩ、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、および炭酸リチウムのような塩基を含む。

式Ａ－５の化合物は、式Ａ－３の化合物から、プロセスのステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または酸および高温を介した式Ｃ－３の化合物との求核置換反応に続いて、無機酸または有機酸のいずれかを介した脱保護反応に従って調製され得る。典型的なブッフバルト・ハートウィッグ条件は、熱的に、またはマイクロ波照射下の高温の適切な有機溶媒中の無機塩基とともに、適切なパラジウム触媒と適切なキレートホスフィン配位子を含む。好ましい条件は、ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルまたはキサントホスとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｂ）マイクロ波照射下の１２０～１４０℃のＤＭＡ中のリン酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはｃ）炭酸セシウムを塩基とし、ＤＭＡまたはジオキサンを４０℃の溶媒とするＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３を含む。典型的な酸性条件は、熱的に、またはマイクロ波照射下の高温の適切なアルコール溶媒中の適切な無機酸を含む。好ましい条件は、マイクロ波照射下の１４０℃のイソプロパノール中の濃塩酸を含む。あるいは、脱保護は、ステップ（ｉｉ）のプロセスの間にｉｎｓｉｔｕで起こる。式Ａ－６の化合物は、式Ａ－５の化合物から、プロセスのステップ（ｉｖ）、式ＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物とのアミド結合形成反応に従って調製することができ、ここで、Ｘは、クロロ、ヒドロキシ、適切な脱離基または無水物（例えば、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸）であってもよい。式ＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物が酸塩化物（例えば、実施例２）である場合、好ましい条件は、室温のジクロロメタン中のトリエチルアミンを含む。式ＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物がカルボン酸である場合（例えば、実施例１）、適切な有機塩基および適切なカップリング剤を使用したカルボン酸の活性化が用いられる。好ましい条件は、室温のジクロロメタンまたはＤＭＦ中のＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンとＨＡＴＵを含む。この変換には、酸塩化物、ＣＤＩ／ＨＯＰＯ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣｌ、およびＤＰＰＣｌを含む多くの他のアミド結合形成試薬が有効である。トリフルオロエタノールは、良い代替溶媒である。

あるいは、式Ｉの化合物またはそのｐ－トルエンスルホン酸塩は、スキームＢにより例示されるように、化合物Ａ－３およびＣ－３から調製され得る。式Ａ－３の化合物は、スキームＡに記載されるように調製される。式Ｃ－３の化合物は、市販されているまたは文献もしくは本明細書に記載される調製法に従って、当業者により合成され得る。式Ｂ－１の化合物は、式Ａ－３の化合物から、プロセスのステップ（ｉ）適切な有機溶媒中での無機酸または有機酸のいずれかを介した脱保護反応に従って調製され得る。好ましい条件は、ジオキサンまたはＤＣＭ中の塩酸またはＴＦＡを含む。この反応は、トリフルオロエタノール中で行われ得る。酢酸、リン酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸、メタンスルホン酸、および硫酸などの他の酸もまた使用できる。

式Ｂ－２の化合物は、スキームＡに記載されるように、式Ｂ－１およびＢＣ（Ｏ）Ｘの化合物から、プロセスのステップ（ｉｉ）、アミド結合形成反応に従って調製することができる。式Ａ－６の化合物は、スキームＡに記載されるように、式Ｂ－２の化合物から、プロセスのステップ（ｉｉｉ）、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または酸および高温を介した式Ｃ－３の化合物との求核置換反応に従って調製することができる。

スキームＡおよびスキームＢで用いられる式Ｃ－３の化合物は、スキームＣに例示されるように、式Ｃ－１の化合物から調製され得る。式Ｃ－１の化合物は、市販されているまたは文献もしくは本明細書に記載される調製法に従って、当業者により合成され得る。式Ｃ－２の化合物は、式Ｃ－１の化合物から、プロセスのステップ（ｉ）無機塩基もしくは有機塩基およびＤＭＦなどの溶媒の存在下での、式ＡＸ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の適切に置換されたハロゲン化アルキルとのアルキル化反応、または無機塩基もしくは有機塩基の存在下でのエポキシドへの付加反応に従って調製され得る。式Ｃ－３の化合物は、式Ｃ－２の化合物から、プロセスのステップ（ｉｉ）パラジウムまたはニッケルなどの金属触媒、１～５０気圧の圧力の水素ガス、およびメタノールなどのプロトン性溶媒の存在下で一般に実施される還元に従って調製され得る。

調製および実施例
以下の非限定的な調製および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示するものである。下記に提示される実施例および調製、ならびに前述のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順が参照され得る。当技術分野で一般的な他の略語も使用され得る。本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（商標）ｖｅｒｓｉｏｎ１８．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名するか、またはＩＵＰＡＣ命名法に一致すると思われる名称を付与した。

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で示され、主要ピークの呼称には従来の略語、例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードを使用する。以下の略語が、一般的なＮＭＲ溶媒に使用されている：ＣＤ_３ＣＮ、ジュウテロアセトニトリル；ＣＤＣｌ_３、ジュウテロクロロホルム；ＤＭＳＯ－ｄ_６、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ_３ＯＤ、ジュウテロメタノール。適切な場合には、互変異性体がＮＭＲデータ内に記録される場合があり、いくつかの交換可能なプロトンが見えない場合がある。ＮＭＲスペクトルのいくつかの共鳴は、単離物が２つの配座異性体の混合物であるため、複雑な多重項として現れる。

電子衝撃イオン化（ＥＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して、質量スペクトルを記録した。観測されたイオンは、ＭＳｍ／ｚとして報告され、化合物の陽イオン［Ｍ］^＋、化合物にプロトンを加えたもの［ＭＨ］^＋、または化合物にナトリウムイオンを加えたもの［ＭＮａ］^＋である可能性がある。いくつかの場合では、［ＭＨ－（失われたフラグメント）］^＋として報告されるフラグメントイオンしか観測されないことがある。関連する場合、報告されるイオンは、塩素（^３５Ｃｌおよび／または^３７Ｃｌ）、臭素（^７９Ｂｒおよび／または^８１Ｂｒ）、およびスズ（^１２０Ｓｎ）の同位体に割り当てられる。

ＴＬＣ、クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが化合物の精製に使用されている場合、当業者は、所望の化合物を精製するために、任意の適切な溶媒または溶媒の組合せを選択することができる。クロマトグラフ分離（ＨＰＬＣを除く）は、特に断りのない限り、シリカゲル吸着剤を使用して行った。

すべての反応は、特に断りのない限り、窒素またはアルゴンガス雰囲気下で連続的撹拌を使用して行われた。いくつかの場合では、反応開始前に、窒素またはアルゴンガスで反応をパージした。この場合、窒素またはアルゴンガスを、混合物の液相におおよその規定時間バブリングした。使用した溶媒は、市販の無水グレードであった。すべての出発物質は、市販の製品であった。いくつかの場合では、明確にするために、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＳｅｒｖｉｃｅ（登録商標）（ＣＡＳ）識別番号が提供される。本明細書で使用される「濃縮」という言葉は、一般に、減圧下で溶媒を蒸発させることを指し、典型的にはロータリーエバポレーターを使用して成し遂げられることが、当業者には明らかであろう。

以下の略語が、本明細書で使用される：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３：［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ｇ：グラム；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル；
ＫＯＨ：水酸化カリウム；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン；
ｍｇ：ミリグラム；
ｍＬ：ミリリットル；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
Ｍｐａ：メガパスカル；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド。
調製１：４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン
（ａ）（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン

（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。２，４－ジクロロピリミジン（２．９９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加える。反応は、完了するまで撹拌する。溶液を室温に温める。水（５０ｍＬ）を加え、反応を５５℃に加熱する。反応には、種晶を入れてもよい。反応を冷却し、生成物をろ過により単離して真空下で乾燥させる。（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．３ｇ）を、結晶性白色固体として単離する。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 - 6.97 (m, 5H), 6.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.99 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.2, 159.8, 157.5, 139.8, 128.9, 128.6, 127.3, 102.7, 57.9, 56.0, 25.6.ｍｐ：１１７．６℃。代替手順：（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］二塩酸塩（５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）を、５０ｍＬの反応器に投入する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、３．１当量）をスラリーに加えた。２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ、０．９６当量）の溶液を、３０分かけて加えた。反応は、完了するまで撹拌し、直接ステップ２の手順を行う。
（ｂ）４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン

（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２４ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７５ｍｌ）および２－メチルテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に溶解し、水（１２ｍＬ）を加える。１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（１２．２ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を投入する。反応が完了するまで溶液を６０℃に加熱する。反応を４５℃に冷却し、水（１９０ｍＬ）を加える。水酸化カリウム水溶液４５ｗｔ％（１６ｍＬ）を加える。反応には、種晶を入れてもよい。スラリーを１５℃に冷却する。生成物をろ過により単離する。４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（８５％収率）を、白色結晶性固体として単離する。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (t, J = 4.0Hz, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.76 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.9, 159.4, 156.7, 139.9, 130.0, 128.9, 128.6, 127.2, 124.3, 120.2, 94.1, 58.2, 56.2, 50.5, 39.0, 25.7.ｍｐ：１５３．６℃。代替手順：ステップ１からの溶液に、メタノール（１５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を加える。１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（２．８ｇ、１．２当量、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応完了まで反応を６５℃に加熱する。反応を４５℃に冷却する。１Ｍの水酸化カリウム水溶液（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加える。溶液には、種晶を入れてもよい。スラリーを１５℃に冷却する。生成物をろ過により単離する。固体を真空オーブンで乾燥させ、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（５．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。
調製２．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン

４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）および濃塩酸（３．５３ｍＬ、４３．０２ｍｍｏｌ、１．８当量）と合わせる。イソプロパノール（１１ｍＬ）およびｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液（４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ、０．２当量）を使用してｐＨ４に調整する。水酸化パラジウム（１０％）炭素（０．３ｇ）を加え、混合物を４０℃に加熱する。水素ガスを加圧しながら加え、反応完了まで混合物を撹拌する。混合物を２５にし、触媒をろ過する。水（４７ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を加え冷却する。水中の水酸化カリウム溶液（２．５Ｍ、２１ｍＬ、２．２当量）を加える。その後、混合物をろ過により単離し、水で洗浄する。４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンを、結晶性白色固体として単離する。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.0, 159.3, 156.6, 130.0, 124.3, 120.3, 94.1, 53.5, 51.3, 39.0, 28.9.ｍｐ：２４３．２℃。
調製３．（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２’’－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩

１００ｍＬの反応器にＡＣＮ（５０．０ｍＬ）およびトリエタノールアミン（１２．２ｇ、１．０当量）を加えた。この溶液を４５℃に加熱し、米国特許第９，６６３，５２６号の調製６８に記載されるように調製した（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１０．１ｇ、１．０当量）の予め混合したＭＴＢＥ中の溶液（５０．０ｍＬ、約２０％ｗ／ｗ）を、１００分かけて滴下添加した。添加後、反応を４５℃で３０分間保持し、それから０．２５℃／分の速度で２０℃に冷却した。混合物を３０分間粒状にした後、ろ過し、ＭＴＢＥ（４０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.38 (ddd, J = 15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd, J = 285.9, 281.2 Hz), 113.1, 110.3, 57.4, 56.5, 27.7, 27.6 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5, 16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.0.ｍｐ：８２．４℃。
調製４．２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボキシレート（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミニウム塩

２５０ｍＬの容器にＭＴＢＥ（１３４ｍＬ）、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２’’－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩（２０．０ｇ、１．０当量）、および予め混合した水（８６．０ｍＬ）中の硫酸（４．３ｍＬ、１．１当量）溶液を加えた。すべての固体が溶解するまで混合物を撹拌した後、層を落ち着かせた。層を分離し、底部（水性）層をＭＴＢＥ（５８ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を共沸蒸留により乾燥させ、ＭＴＢＥ中の（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸の最終濃度を約１５％（ｗ／ｗ）とした。この溶液にキラルアミン（Ｒ）－（＋）－Ｎ－ベンジル－α－メチルベンジルアミン（１３．０ｇ、０．８５当量）を約１時間かけて滴下添加した。約２５％のアミンを添加した後、反応に、先に精製した（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．００２当量）を種晶添加した。アミンを添加した後、スラリーを粒状にさせて、それからろ過し、予め１０℃に冷却しておいたＭＴＢＥ（１２．０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下５０℃で乾燥させた。粗固体（１０．５７ｇ）を同じ容器に戻し、ＭｅＣＮ（３５．０ｍＬ）を加えた。スラリーを８０℃に加熱し、固体を完全に溶解させた、溶液を０．２℃／分の速度で２２℃まで冷却し、粒状にさせた。生成物をろ過により収集し、ＭｅＣＮ（１３．０ｍＬ）で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (s, 2H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 9H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.5, 142.4, 137.1, 129.3, 129.0, 128.7, 128.0, 127.9, 127.6, 116.0, 113.2, 113.1 (dd, J = 286.1, 281.3 Hz), 110.3, 57.2, 49.8, 27.6, 27.5, 27.5 (dd, J = 12.0, 9.3 Hz), 27.4, 22.5, 16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.07.ｍｐ：１３８．６℃。
調製５
代替手順：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート
予め１４０℃で加熱したアニソール（２．０ｋｇ）の溶液に、アクリル酸ブチル（２００ｇ）、ブロムジフルオロ酢酸エチル（１４２６ｇ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（９．８ｇ）を含む溶液を徐々に加えた。混合物を撹拌し、冷却し、所望の生成物を蒸留により精製して、ブチル２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレートをアニソール中の溶液として得た。この溶液をＮａＯＨ水溶液に加え、二相の混合物を４０℃に加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過して層を分離した。水層をＭＴＢＥで洗浄し、ｐＨ１～２に酸性化し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。合わせた有機相を蒸留してＭｅＣＮに溶媒交換し、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸をＭｅＣＮ中の溶液として得た。この溶液にキラルアミン（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミンを加え、混合物を４０°に加熱し、ＭＴＢＥを加え、混合物を１０℃に冷却すると、所望の２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボキシレート（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミニウム塩の結晶化が起こった。固体をろ過により単離し、ＭｅＣＮから再結晶して、所望の酸鏡像異性体を０．５％以下含む物質を得た。
調製６
代替手順：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（（Ｒ）－Ｎ－Ｂｅｎｚｙｌ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎ－１－ａｍｉｎｅ（Ｓ）－２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐ－ａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
予め１３０℃で加熱したジフェニルエーテル（１４９７ｇ）中の２６．５％ｍ／ｍビフェニルの共晶混合物に、ジフェニルエーテル（７４８ｇ）中のビフェニルの共晶混合物中のテトラブチルアンモニウムブロミド（６．８ｇ）、アクリル酸ブチル（１６１５ｇ）、エチルブロモジフルオロアセテート（８５３ｇ）の溶液を加え、混合物を１３０～１３５℃で維持した。追加のテトラブチルアンモニウムブロミド（６．８ｇ）を加える。反応を冷却し、１，２－ジクロロベンゼン（１９７６ｇ）を加え、混合物を蒸留して所望のブチル２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレートを１，２－ジクロロベンゼン中の溶液として得た。この溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド（５ｍｏｌ％）およびＮａＯＨ水溶液（１５％ｍ／ｍ４当量）を加え、二相の混合物を室温で撹拌する。追加のテトラブチルアンモニウムブロミドを加える（１．２５ｍｏｌ％）。相を分離し、水相をＭＴＢＥで洗浄し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、ＭＴＢＥで２回抽出する。合わせた有機相をＭｅＣＮに溶媒交換し、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸の１５％ｍ／ｍ溶液を得る。溶液を４０℃に加熱し、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（１．１当量）を加える。その後、反応をさらに８０℃まで加熱し、反応混合物に種晶を入れて表題塩の結晶化を促進し、冷却する。固体をろ過により単離し、ＭｅＣＮで洗浄し、ＭｅＣＮを使用して再結晶して、望ましくない酸鏡像異性体を０．５％以下含む所望の物質を得る。
調製７
代替手順：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（（Ｒ）－Ｎ－Ｂｅｎｚｙｌ－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎ－１－ａｍｉｎｅ（Ｓ）－２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐ－ａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
１３０℃でアニソール（４００Ｌ）中のヘキサン酸アリル（２２５Ｌ、１．２８ｍｏｌ）の溶液にエチルブロモジフルオロアセテート（３２８Ｌ、２．５６ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２．０６Ｌ、０．００６ｍｏｌ）を徐々に加える。ヘキサン酸アリルの完全な変換が観察されるまで、追加分としてＥＢＤＦＡ（８２．１Ｌ，０．６４ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２．００Ｌ、０．００６ｍｏｌ）を加える。混合物を冷却し、ＴＨＦ（１６００Ｌ）を加え、ＴＨＦを系から蒸留して揮発性の副生成物を除去し、ヘキサン酸（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルをアニソール中の溶液として得る。この溶液にＫＯＨ水溶液（Ｈ_２Ｏ４７０Ｌ中の４８ｗｔ％ＫＯＨ３０１Ｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱する。０．５ｗｔ％Ｋ_２ＨＰＯ_４（１００Ｌ）を加え、層を分離する。水層を塩化メチレンで２回洗浄する（各６００ｍＬ）。合わせた有機層に、ＴＥＭＰＯ（９．９４ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、臭化カリウム（７５．７ｇ、０．６３６ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５０６．７ｇ、６．０３ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２０．５１Ｌ、０．０６４ｍｏｌ）、および水（３９７．６Ｌ）を加え、二相の混合物を形成する。反応混合物を１０℃に冷却し、１４．８ｗｔ％ＮａＯＣｌ（１７７７．５Ｌ、４．０７ｍｏｌ）を加える。チオ硫酸ナトリウム（１００．６ｇ、０．６３６ｍｏｌ）を加え、固体をろ過により除去し、ケーキを塩化メチレン（１７９Ｌ）ですすぐ。層を分離し、有機層をＮａＯＨ水溶液（Ｈ_２Ｏ７９５Ｌ中の３０％ＮａＯＨ４．５１Ｌ）で洗浄する。水層のｐＨをＨＣｌでｐＨ２に調整し、塩化メチレンで２回抽出する（各５９６Ｌ）。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄する（各６００Ｌ）。溶媒を交換し、アセトニトリル中の２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸溶液を得る。この溶液にキラルアミン（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミンを加え、反応を４０℃で撹拌した後、２０℃に冷却して表題塩を結晶化させる。固体をろ過により収集し、ＭｅＣＮで２回洗浄した後、ＭｅＣＮ中で再結晶して、０．５％望ましくない酸鏡像異性体を以下含む表題塩を得る。

実施例１
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンｐ－トシレート
（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミン（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（６５．７ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、メチルｔ－ブチルエーテル（４４１ｍＬ）中２５℃でスラリー化し、硫酸水溶液（２２ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１．３７５当量）で処理する。相を分離し、水相をメチルｔ－ブチルエーテル（１８９ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせる。合わせた有機相を濃縮し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５５０ｍＬ）を加え、溶液を濃縮する。テトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）の２回目の追加および濃縮を実施する。

ＴＨＦ中の（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレートの溶液（およそ４３０ｍＬ）を０℃に冷却し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３６．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ、１．３当量）。その後、水（２２．５ｇ）を加える。２－ヒドロキシピリジンｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）（０．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、０℃で反応が完了するまで加える。その後、混合物を５５℃に温める。反応に、ＴＨＦ（９９ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５２．８ｇ、２７８ｍｍｏｌ、１．７５当量）の溶液を加える。溶液に表題化合物塩を種晶添加する。２回目分のＴＨＦ（１４８ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７９．２ｇ、４１６ｍｍｏｌ、２．２５当量）を、４時間かけて加える。その後、スラリーを１０℃に冷却する。固体の表題化合物塩をろ過により回収し、予め混合した９５：５ｖ／ｖＴＨＦ／水の溶液（５体積）で２回洗浄した後、真空下５０＋／－５℃で乾燥させる。表題化合物塩を白色結晶性固体として単離する（７９．８ｇ、９０％）。

実施例２
代替手順：（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンｐ－トシレート
２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボキシレート（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－フェニルエタン－１－アミニウム塩の塩分解（ｓａｌｔｂｒｅａｋ）によりキラル２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－（Ｓ）－カルボン酸を調製した。酸塩化物を調製し、イソキノリン－３－オールと反応させてイソキノリン－３－イル（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.3, 10.9, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.8, 153.5, 152.4, 138.3, 131.8, 128.2, 127.9 (d, J = 2.6 Hz), 127.8, 126.9, 115.07, 112.2, 112.2 (dd, J = 286.3, 284.4 Hz), 111.2, 109.3, 31.7, 28.8, 25.5, 25.4 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz), 25.3, 25.2, 17.4, 17.3 (t, J = 10.0 Hz), 17.2.
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１．４ｍＬ）および水（１．１３ｍＬ）と合わせる。この反応に、イソキノリン－３－イル（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（１．５７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジンＮ－オキシド（０．０２９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまで反応を室温で撹拌する。溶液を５０℃に加熱する。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．４４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．１３ｍＬ）および水（０．３７５ｍＬ）に溶解させた。この溶液のおよそ１．７ｍＬを反応に加える。反応には、種晶を入れてもよい。残りの酸溶液を加える。スラリーを室温に冷却する。固体をろ過、ＴＨＦ／水で洗浄することにより単離する。表題化合物塩を白色結晶性固体として単離する（２．７２ｇ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.3, 10.9, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.8, 153.5, 152.4, 138.3, 131.8, 128.2, 127.9 (d, J = 2.6 Hz), 127.8, 126.9, 115.07, 112.2, 112.2 (dd, J = 286.3, 284.4 Hz), 111.2, 109.3, 31.7, 28.8, 25.5, 25.4 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz), 25.3, 25.2, 17.4, 17.3 (t, J = 10.0 Hz), 17.2.ｍｐ：９９．３℃。

実施例３
代替手順：（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンｐ－トシレート
反応器に表題化合物塩（２０．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（１６０ｍＬ）を投入する。水（５５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．５２ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加える。均一な二相の混合物が得られるまで反応を撹拌する。水層を分離し、ＭＩＢＫ（１００ｍＬ）で逆抽出する。有機相を合わせ、水（５５ｍＬ）で洗浄する。有機相を体積１００ｍＬまで濃縮する。溶液を８５℃に加熱し、へプタン（６７ｍＬ）を加える。溶液には、種晶を入れてもよい。溶液を２５℃に冷却する。固体をろ過により単離し、ＭＩＢＫ中の３０％へプタンで洗浄する。表題化合物塩を白色結晶性固体として単離する。

実施例４
１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩
（ａ）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
還流冷却器、温度プローブ、およびオーバーヘッド撹拌機を備えた１００ｍＬの容器に、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７．０ｇ）、アセトアミド（７．４７ｇ、３当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．８３ｇ、１．５当量）、配位子、および２－メチル－２－ブタノール（７０．０ｍＬ）を加えて、黄色がかったスラリーを得た。混合物に窒素を約２０分注入し、酸素を除去した。その後、容器を排気し、窒素で再充填を計３回行った。窒素を強く流しながらＣｕＩを加え、容器を内部温度１００℃に加熱した。２６時間後、反応を２５℃に冷却した。反応を予め混合した水（７０ｍＬ）中のクエン酸ナトリウム（３１．０ｇ、２．５当量）の溶液で希釈すると、すべての固体が溶解した。層を沈降させ、底部（水性）層を除去した。得られた有機層を予め混合した水（７０ｍＬ）中のクエン酸ナトリウム（４９．６ｇ、４当量）を含む溶液で再度抽出し、層を分離した。得られた有機層（約９０ｍＬ）を真空下で約４０ｍＬまで濃縮蒸留し、その間に容器内で固体が結晶化するのを確認し、それからトルエン（７５ｍＬ）を加えた。この有機溶液をさらに濃縮し（約１１５ｍＬ～約６０ｍＬまで）、それから混合物を２０℃に冷却し、ろ過し、真空下５０℃で乾燥させた。Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミドを淡灰色～黄褐色の固体として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.9, 129.8, 122.2, 121.5, 39.0, 23.2.ｍｐ：１４９．０℃。
（ｂ）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩
還流冷却器、温度プローブ、およびオーバーヘッド撹拌機を上に付けた５０ｍＬの容器に、Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（３．９７ｇ）、次いで１－ＢｕＯＨ（３２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、および１２ＭのＨＣｌ（２．６０ｍＬ、１．２当量）を加えた。ＨＣｌの添加の間、わずかな発熱が観察された。混合物を内部温度８０℃に加熱し、出発物質の完全な変換が観察されるまで保持する（通常１６～２４時間以内）。反応混合物を蒸留により濃縮して水を除去し、その間に所望の生成物ＰＦ－０５６０２６３３－０１がかすかに光る白色フレークとして結晶化するのを確認する。スラリーを２０℃に冷却し、生成物をろ過により単離し、１－ＢｕＯＨで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。

実施例５
（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２’’－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩

１００ｍＬの反応器にＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）およびトリエタノールアミン（１２．２ｇ、１．０当量）を加えた。この溶液を４５℃に加熱し、予め混合したＭＴＢＥ中の２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）（１０．１ｇ、１．０当量）の溶液（５０．０ｍＬ、約２０％ｗ／ｗ）を１００分かけて滴下添加した。約４０％のＭＴＢＥ溶液を添加した後、反応に、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸２，２’，２’’－ニトリロトリス（エタン－１－オール）塩（４２ｍｇ、０．００２当量）を種晶添加した。添加後、反応を４５℃で３０分間保持し、それから０．２５℃／分の速度で２０℃に冷却した。混合物を３０分間粒状にした後、ろ過し、ＭＴＢＥ（４０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。ジフルオロ酸はそれから、ジアステレオ異性体の結晶化により分割することができる。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.38 (ddd, J = 15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd, J = 285.9, 281.2 Hz), 113.1, 110.3, 57.4, 56.5, 27.7, 27.6 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5, 16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.0.ｍｐ：８２．４℃。

Claims

式Ｉ：
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）構造：
を有する化合物および構造：
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される）を有する塩基から塩を調製するステップ、または
（ｉｉ）構造：
（式中、Ｒは、Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールは、任意選択でＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ_０、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_０、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、またはハロで置換されており、ここで、Ｒ_０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する活性化エステルを調製するステップ、
（ｂ）前記活性化エステルまたは前記塩を、式ＩＶ：
の化合物と適切な条件下で反応させて式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む、前記方法。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が、水素である、請求項１に記載の方法。
Ｒが、ｐ－シアノフェニルまたはイソキノリン－３－イルである、請求項１に記載の方法。
式Ｉ：
の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）構造：
を有する化合物および構造：
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される）を有する塩基から塩を調製するステップ、または
（ｉｉ）構造：
（式中、Ｒは、Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_６～Ｃ_１２アリールおよびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールは、任意選択でシアノ、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ_０、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_０、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、またはハロで置換されており、ここで、Ｒ_０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）を有する活性化エステルを調製するステップ、
（ｂ）前記活性化エステルまたは前記塩を、式ＩＶ：
の化合物と、適切な条件下で反応させて式Ｉ：
の化合物を形成するステップ、および
（ｃ）前記化合物を、ｐ－トルエンスルホン酸と適切な条件下で処理して、式ＩＡ：
のｐ－トルエンスルホン酸塩を得るステップ
を含む、前記方法。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が、水素である、請求項４に記載の方法。
Ｒが、ｐ－シアノフェニルまたはイソキノリン－３－イルである、請求項４に記載の方法。
式ＩＩ：
の塩を調製するための方法であって、
（ａ）構造：
を有するカルボン酸を調製するステップ、および
（ｂ）前記カルボン酸を、構造：
を有する化合物と適切な条件下で反応させて式ＩＩの塩を形成するステップ
を含む、前記方法。
カルボン酸が、構造：
（式中、Ｒ_５は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有する化合物を、構造：
（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有するエステル化合物と処理することにより調製される、請求項７に記載の方法。
Ｒ_５が、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、Ｒ_６が、メチルまたはエチルである、請求項８に記載の方法。
反応が、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢｒ、ｎ－Ｂｕ_４ＮＩ、またはｎ－Ｂｕ_４ＮＯＨを使用して行われる、請求項７に記載の方法。
カルボン酸が、
（ａ）構造：
（式中、Ｒ_７は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有する化合物を、構造：
（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有するエステル化合物と適切な条件下で処理して構造：
を有する中間体を形成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で生じた中間体を、ＦｅＣｌ_３およびＡｌＣｌ_３からなる群から選択されるルイス酸と適切な条件下で処理して構造：
を有するアルコール化合物を形成するステップ、および
（ｃ）前記アルコール化合物を、酸化剤と適切な条件下で反応させてカルボン酸を形成するステップ
により調製される、請求項７に記載の方法。
Ｒ_７が、Ｃ_５Ｈ_１１であり、Ｒ_６が、メチルまたはエチルである、請求項１１に記載の方法。
反応が、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢｒ、ｎ－Ｂｕ_４ＮＩ、またはｎ－Ｂｕ_４ＮＯＨを使用して行われる、請求項１１に記載の方法。
ルイス酸が、ＦｅＣｌ_３である、請求項１１に記載の方法。
酸化剤が、過ヨウ素酸塩、クロム酸塩、過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、および次亜塩素酸カリウムからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
カルボン酸が、
（ａ）構造：
（式中、Ｒ_７は、Ｃ_４～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、またはＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリール）を有する化合物を、構造：
（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、ベンジル、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、およびＣ_４～Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択される）を有するエステル化合物と適切な条件下で処理して構造：
を有する中間体を形成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で生じた中間体を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムナトリウム、炭酸アンモニウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カルボン酸金属塩またはカルボン酸アンモニウム塩、一塩基および二塩基および三塩基金属リン酸塩からなる群から選択される塩基と適切な条件下で処理して構造：
を有するアルコール化合物を形成するステップ、
（ｃ）前記アルコール化合物を、過ヨウ素酸塩、クロム酸塩、過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、および次亜塩素酸カリウムからなる群から選択される酸化剤と適切な条件下で反応させてカルボン酸を提供するステップ
により調製される、請求項７に記載の方法。
Ｒ_７が、Ｃ_５Ｈ_１１であり、Ｒ_６が、メチルまたはエチルである、請求項７に記載の方法。
反応が、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢｒを使用して行われる、請求項７に記載の方法。
塩基が、水酸化カリウムである、請求項７に記載の方法。
酸化剤が、過ヨウ素酸塩、クロム酸塩、過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、および次亜塩素酸カリウムから選択される、請求項７に記載の方法。
酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
式ＩＩＩ：
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物であって、ここで、Ｒ_８は、任意選択で置換アリールメチレンであり、前記塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である、化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。
Ｒ_８が、ベンジルであり、塩が、二塩酸塩である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
前記溶媒和物が、水和物である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。