JP2023529476A - 慢性疼痛を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビゲロール（ＣＢＧ）と、テルペン成分と、含む医薬組成物、並びに慢性疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、慢性疼痛、特に運動選手における慢性疼痛を治療するための方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）と、テルペン成分と、を含む医薬組成物、並びに慢性疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、慢性疼痛、特に運動選手における慢性疼痛を治療するための方法にも関する。

Ｃａｎｎａｂｉｓの生物学的活性は周知であり、「嗜好用」薬物になっている。しかしながら、カンナビノイド（ＣＢ）受容体のクラスが発見され、Ｃａｎｎａｂｉｓの使用を規制する法律が緩和されたこと（一部の法域では非犯罪化）により、新しい治療法の源としてＣａｎｎａｂｉｓの可能性を探る機会が現在生まれている。

Ｃａｎｎａｂｉｓの医薬用途についての初期の原動力のうちの１つは、その鎮痛効力又は抗侵害受容効力であり、医薬用Ｃａｎｎａｂｉｓは典型的に疼痛管理を補助するためにがん患者に処方される。

非がん慢性疼痛を患っている患者のグループの１つは、スポーツ障害の患者である。スポーツ障害は、スポーツに参加している間の事故によって生じる場合があるか、又は不十分なトレーニングの実践、不適切な器具、又はフィットネス不足に起因する場合がある。一部の障害は、発生時に急性であり、治療され得るが、慢性的なスポーツ障害は、使い過ぎによる障害などの長時間の反復運動の結果として発生し、疼痛として直ちに明らかにならない場合があり、炎症が、数週間にわたって発生又は増大する場合がある。更に、プロの運動選手は、慢性疼痛を管理するために利用できる選択肢が限られている場合がある。

引退したプロの運動選手は、プロスポーツのキャリア中に受けた障害のために長期間の慢性疼痛を患う場合もある。例えば、慢性背部疼痛又は関節疼痛。

疼痛管理のための新しい治療法を開発する継続的な必要性が存在している。したがって、慢性疼痛の治療に有用であり得る代替のカンナビノイドベースの医薬組成物を提供することは有利であろう。

本発明者らは、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに相乗的テルペン成分を含む医薬組成物による非がん慢性疼痛を患っている患者の治療は、疼痛管理戦略を補助するのに十分な鎮痛をもたらすことができ、炎症を軽減することができると考えている。

本発明の一態様では、カンナビノイド成分及びテルペン成分を含む医薬組成物であって、組成物が、
（ａ）Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むカンナビノイド成分であって、カンナビノイド成分が、
ｉ）４０％ｗ／ｗ以上のΔ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）と、
ｉｉ）５０％ｗ／ｗ以下のカンナビジオール（ＣＢＤ）と、
ｉｉｉ）０．１５％ｗ／ｗ以上のカンナビゲロール（ＣＢＧ）と、
ｉｖ）０．５％ｗ／ｗ以下のカンナビノジオール（ＣＢＮ）と、を含む、カンナビノイド成分と、
（ｂ）
ｉ）組成物の０．４％ｗ／ｗ以上の量のβ－カリオフィレンと、
ｉｉ）組成物の０．２％ｗ／ｗ以上の量のｄ－リモネンと、
ｉｉｉ）組成物の０．１５％ｗ／ｗ以上の量のβ－ピネンと、を含む、テルペン成分と、を含む、医薬組成物が提供される。

別の態様では、慢性疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。

なお更なる態様では、慢性疼痛を治療するための医薬の製造における本発明の医薬組成物のうちの１つ以上の使用が提供される。

本発明の更に別の態様では、慢性疼痛を治療する際に使用するための本発明の医薬組成物が提供される。

定義
本明細書で使用される場合、「カンナビノイド」という用語は、エンドカンナビノイド系に関与する活性を有する、Ｃａｎｎａｂｉｓ植物から単離されているか、又は合成的に作製された任意の化合物に関する。この用語は、その起源に関係なく、関連する化合物自体を説明するために使用される。

「カンナビノイドの組み合わせ」という用語は、１つ以上のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物から得られたカンナビノイド化合物の組み合わせ、又は１つ以上のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物及び合成カンナビノイドから得られたカンナビノイド化合物の組み合わせ、又は合成カンナビノイドの組み合わせを説明するために使用される。

本明細書で使用される場合、「テルペン」又は「テルペノイド」という用語は、多くの場合、特有の臭気を放つ、炭化水素分子のクラスを指す。テルペンは、分子式Ｃ_５Ｈ_８を有する、イソプレンの単位から誘導される。テルペンの基本的な分子式は、イソプレン単位の倍数、すなわち、（Ｃ_５Ｈ_８）_ｎであり、式中、ｎは、結合したイソプレン単位の数である。テルペノイドは、典型的には、酸化プロセスを通じて植物内で更に代謝されているテルペン化合物であり、したがって、通常は、少なくとも１つの酸素原子を含む。

「テルペン成分」という用語は、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物中に存在し得る、又は別個の単離された化合物としてカンナビノイド組成物に添加され得る、テルペン及び／又はテルペノイド化合物の組み合わせを説明するために使用される。

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」などの用語は、所望の薬理学的効果及び／又は生理学的効果を得るように、対象、患者、組織又は細胞に影響を及ぼすことを意味する。この効果は、経験した疼痛の重症度を完全若しくは部分的に予防若しくは軽減するという点で予防的であり得、かつ／又は疼痛の根底にある原因の部分的若しくは完全な治癒という点で治療的であり得る。

「投与する」という用語は、治療若しくは予防するべき疾患若しくは状態に罹患している、又はそれらのリスクがある患者に医薬組成物を提供することを指す。

「有効量」とは、患者に投与された場合、効果を達成する薬物の量が提供される十分な量を意味する。治療方法の場合、この効果は、特定の疾患及び／若しくは状態又はそれらの症状の治療であり得る。したがって、「有効量」は、「治療有効量」であり得る。「治療有効量」とは、患者に投与された場合、疾患又は疾患の症状を治療する活性成分の量が提供される十分な量を意味する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「賦形剤」への言及は、複数の賦形剤を含むことができ、「対象」への言及は、１つ以上の対象への言及などであり得る。

名詞に続く用語「（ｓ）」は、単数形若しくは複数形、又はその両方を企図する。

「及び／又は」という用語は、「及び」又は「又は」を意味することができる。

文脈上他に要求されない限り、本明細書で言及される全てのパーセンテージは、組成物の重量パーセンテージである。

本発明の様々な特徴は、特定の値、又は値の範囲を参照して説明及び／又は主張されている。これらの値は、様々な適切な測定技術の結果に関連することを意図しているため、任意の特定の測定技術に固有の誤差範囲を含むものとして解釈されるべきである。本明細書で言及される値のいくつかは、この変動性を少なくとも部分的に考慮するために「約」という用語によって示される。「約」という用語は、値を説明するために使用される場合、好ましくは、その値の±２５％、±１０％、±５％、±１％、又は±０．１％以内の量を意味する。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「から少なくとも部分的になる」を意味する。その用語を含む本明細書の記述を解釈する場合、各記述においてその用語の前置きの特徴は全て存在する必要があるが、他の特徴も存在する可能性がある。「含む」及び「含まれる」などの関連する用語も同様に解釈されるべきである。

本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特に例示された医薬組成物、製造方法又は治療方法に限定されず、それらは、もちろん変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、本発明の特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定することを意図していないことも理解されるべきである。

本明細書に記載され、特許請求される本発明は、この概要のセクションに示され、又は記載され、又は言及されているものを含むが、それらに限定されない多くの属性及び実施形態を有し、それらは包括的であることを意図するものではない。本明細書に記載され、特許請求される本発明は、この概要のセクションで特定された特徴若しくは実施形態に限定されないか、又はそれらによって限定されず、それらは例示のみを概説する目的を意図するものであり、限定を意図するものではない。

上記又は下記にかかわらず、本明細書で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、本明細書で言及される刊行物は、その刊行物に報告され、本発明と関連して使用され得るプロトコル及び試薬を説明し、開示する目的のために引用される。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明のためにそのような開示に先行する権利を有していないことを認めるものと解釈されるべきではない。

本明細書において、特許明細書、他の外部文書、又は他の情報源を参照した場合、これは、一般的に、本発明の特徴を説明するための文脈を提供する目的である。特に別段の記載がない限り、そのような外部文書への言及は、いずれかの管轄区域におけるそのような文書、又はそのような情報源が、先行技術であること、又は当該技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを認めるものとして解釈されるべきではない。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様又は同等の任意の材料及び方法を使用して、本発明を実施又は試験することができるが、好ましい材料及び方法がここで記載される。
実施形態の説明

本発明は、ＴＨＣ及びＣＢＤ、並びにテルペン成分を含む医薬組成物を提供する。

ＣＢＤは、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ植物に存在する主な非向精神性フィトカンナビノイドであり、一部の場合、抽出技術に応じてその抽出物の最大４０パーセントを構成する。動物及びヒトの研究の両方により、ＣＢＤの薬物動態及び薬力学は非常に複雑であることが示唆されている。ＣＢＤは、アナンダミドを分解する酵素である、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を抑制することによって、内因性カンナビノイドシグナル伝達（アナダミン（ａｎａｄａｍｉｎｅ））を間接的に刺激するエンドカンナビノイド系（ＥＣＳ）内のＣＢ１及びＣＢ２エンドカンナビノイド受容体の両方で作用するようである。重要なことに、これは、より多くのアナンダミドが受容体に残ることを可能にし、抗不安薬及び抗うつ薬のような効果を誘発する。カンナビノイド受容体におけるこの間接的なアゴニスト特性は、その有望な安全性プロファイルを説明することもできる。更に、ＣＢＤはまた、バニロイド受容体、アデノシン受容体及びセロトニン受容体に作用することが示されており、抗不安作用、抗うつ作用、神経保護作用、抗炎症作用及び免疫調節作用を含む、動物モデル及びヒトにおけるその広範囲の潜在的な治療特性を説明している。

ＴＨＣは、Ｃａｎｎａｂｉｓの主な向精神薬成分であり、鎮痛、筋弛緩、制吐、食欲増進、及び精神作用を含むその主な薬理学的効果である。ＴＨＣは、内因性カンナビノイド受容体リガンドの作用を模倣する。ＴＨＣは、ＣＢ１受容体の部分的アゴニストであり、これは主に中枢神経系において、特に疼痛と関連する領域において発現される。ＴＨＣは、シナプス前ＣＢ１受容体に結合することによって鎮痛を誘導し、これらの領域における疼痛によって活性化されるニューロンを阻害すると考えられている。

ＴＨＣ及びＣＢＤは組み合わせて使用され、鎮痛反応を最大化するために相乗的に作用することが証明されている。ＣＢＤは、鎮痛性作用、制吐作用、及び抗発がん作用に寄与しながら、中毒、鎮静作用、及び頻脈を含む、ＴＨＣのいくつかの望ましくない効果に拮抗することが示されている。

本発明の医薬組成物は、約２：１～約１：１、例えば、約１．５：１～約１：１又は約１：１のＴＨＣ：ＣＢＤの比で、ＴＨＣ及びＣＢＤを含み得る。

本明細書に開示される数の範囲（例えば、１～１０）への言及はまた、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、及び１０）、並びにまた、その範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２～８、１．５～５．５、及び３．１～４．７）への言及も組み込むことが意図され、したがって、本明細書に明示的に開示される全ての範囲の全ての部分範囲は、本明細書に明示的に開示される。これらは、具体的に意図されているものの例にすぎず、列挙されている最低値と最高値との間の数値の全ての可能な組み合わせは、同様に本出願において明示的に述べられているとみなされなければならない。

ＴＨＣ対ＣＢＤの比は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を含む、当該技術分野において既知の方法によって容易に決定され得る。

本明細書で使用されるＴＨＣ及びＣＢＤ（並びにカンナビノイド、テルペン及びテルペノイドを含む任意の他の天然生成物）への言及は、関連化合物並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物（水和物を含む）を含む。

ＴＨＣ及びＣＢＤは、天然源からの組み合わせた抽出若しくは別々の抽出後に精製され得る、又は合成若しくは半合成的に生成され得る、化合物の精製形態から組み合わせられてもよい。ＣＢＤ及び／又はＴＨＣを生成するための当該技術分野において既知の任意の手段が企図される。代替的に、医薬組成物は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、及びテルペン成分を含む、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物を含み得る。

Ｃａｎｎａｂｉｓ植物は、カンナビノイド、テルペン、テルペノイド、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール、カロテノイド、及びアルカロイドを含む、多種多様な二次代謝産物を産生する。これらの二次代謝産物の混合は、Ｃａｎｎａｂｉｓの種類、抽出されたＣａｎｎａｂｉｓ植物の部位、抽出方法、抽出物の処理、及び季節を含む、いくつかの要因によって異なる。

２つの異なる命名規則で記載されている、数種類のＣａｎｎａｂｉｓ植物が存在する。これらの規則の１つにより、３種類の別種のＣａｎｎａｂｉｓ植物、すなわち、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌｉｎｎａｅｕｓ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ ＬＡＭ．、及びＣａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓが特定されている。別の規則により、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ ｓｓｐ．ｓａｔｉｖａ及びｓｓｐ．ｉｎｄｉｃａを含む、数種類の亜種に分類される様々な種類のＣａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．種に属するとして、全てのＣａｎｎａｂｉｓ植物が特定されている。本明細書で使用される場合、「Ｃａｎｎａｂｉｓ」という用語は、これらの植物の種類のいずれか及び全てを指す。

Ｃａｎｎａｂｉｓの抽出物は、当該技術分野において既知の任意の手段によって調製され得る。抽出物は、カンナビノイド、並びにテルペン及び／又はテルペノイド化合物を含有するＣａｎｎａｂｉｓ植物の任意の部分から形成され得る。抽出物は、葉、種子、トリコーム、花、キーフ（ｋｅｉｆ）、シェイク（ｓｈａｋｅ）、蕾、茎又はそれらの組み合わせから形成され得る。Ｃａｎｎａｂｉｓ植物の部分は、抽出前に新鮮に又は乾燥させて使用され得る。植物材料を乾燥させる既知の全ての手段が企図される。いくつかの実施形態では、抽出物は、Ｃａｎｎａｂｉｓ植物の任意の部分を抽出剤と接触させることによって形成される。当該技術分野において既知の任意の好適な抽出剤が使用されてもよく、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール等）、水、炭化水素（例えば、ブタン、ヘキサン等）、オイル（例えば、オリーブオイル、植物油、エッセンシャルオイル等）、極性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ポリエチレングリコール等）、又は超臨界流体（例えば、液体ＣＯ_２）が含まれる。抽出剤は、医薬組成物にＣａｎｎａｂｉｓ抽出物を取り込む前に、完全に若しくは部分的に除去してもよいか、又は担体として医薬組成物に含まれてもよい。抽出剤は、任意選択的に、減圧下（例えば、真空下）で、抽出物を加熱することによって除去され得る。より揮発性の高い植物代謝産物（テルペン等）のいくつかもまた、抽出剤で除去され得ることを理解されたい。したがって、いくつかの実施形態では、抽出物を除去することは、抽出物のカンナビノイド画分を濃縮し得る。いくつかの実施形態では、抽出物は、例えば、抽出物を濾紙又は細かいふるい（例えば、５μｍの孔径を有するふるい）に通すことによって、粒子状物質を除去するように濾過される。

いくつかの実施形態では、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物は、植物材料に熱及び／又は圧力を加えることによって形成される。典型的には、これらの実施形態では、抽出剤は必要とされない。

いくつかの実施形態では、抽出物は、特定のプロファイルされたカンナビノイド、例えば、高ＴＨＣ若しくは高ＣＢＤ又はバランスの取れたＴＨＣ／ＣＢＤプロファイルを与えるように選択される植物から得られ得る。バランスの取れたＴＨＣ／ＣＢＤプロファイルは、１．５：１～１：１．５、特に１：１の比を有するプロファイルである。いくつかの実施形態では、バランスの取れたＴＨＣ／ＣＢＤプロファイルは、ＣＢＧを含み、したがって、バランスの取れたＴＨＣ／ＣＢＤ及びＣＢＧプロファイルであり、ＣＢＤ成分はＣＢＧを含む。

いくつかの実施形態では、抽出プロセスは、既知の量の選択されたテルペンが、カンナビノイド抽出物と共に製剤化されて、既知のテルペンプロファイルを有する医薬組成物を形成し得るように、存在するかなりの割合のテルペンを除去するように選択される。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の化合物（例えば、カンナビノイド、テルペン又はテルペノイド化合物）を、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物に添加して、医薬組成物を形成することができる。化合物の添加によって、Ｃａｎｎａｂｉｓ植物において発現される特定の化合物の相対的な量において、自然による変動を補償することができるか、又は抽出物中に存在する１つ以上のカンナビノイド、テルペン若しくはテルペノイド化合物の活性を増強することができるか、又は添加される化合物の所望の量を提供することができる。添加される化合物は、所望の化合物の合成バージョンであってもよく、それらは、他のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物から得られる精製化合物であってもよく、それらは、合成的に得られるか、若しくは他の植物源から得られるテルペンであってもよく、又はそれらは、２つ以上のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物、若しくはそれらの組み合わせを混ぜ合わせることによって添加されてもよい。

カンナビノイド画分は、典型的には、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物中に存在する化合物の大部分を占める。

いくつかの実施形態では、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物は、約３５重量％～約９５重量％のカンナビノイド、例えば、約４０重量％～約９０重量％、約４５重量％～約７０重量％、又は約４５重量％～約５５重量％のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物は、約５重量％～約６５重量％の非カンナビノイド、例えば、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約４０重量％、又は約１５重量％～約３０重量％の非カンナビノイドを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物において使用されるＣａｎｎａｂｉｓ抽出物は、抽出物中のカンナビノイドの濃度及び純度を増加させるために更に精製される。特定の実施形態では、抽出物は、高ＴＨＣ成分を有するＣａｎｎａｂｉｓ植物から得られ、抽出物は、高ＣＢＤ成分を有するＣａｎｎａｂｉｓ植物から得られ、２つの抽出物を組み合わせて、医薬組成物のカンナビノイド成分を提供する。いくつかの実施形態では、高ＴＨＣ成分を有する抽出物は、少なくとも８０％、特に少なくとも８５％、及びより特には少なくとも９０％のＴＨＣ含有量を有する。いくつかの実施形態では、高ＣＢＤ成分を有する抽出物は、少なくとも８５％、特に少なくとも９０％、より特には少なくとも９５％、及び最も特には少なくとも９９％のＣＢＤ含有量を有する。

典型的には、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物はまた、ＴＨＣ及び／又はＣＢＤに加えて、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物中で以前に同定されたカンナビノイドのいずれかなどの他のカンナビノイドを含んでもよい。現在までに、Ｃａｎｎａｂｉｓ植物において１００超のカンナビノイドが同定されている。これらのカンナビノイドの包括的なリストは、Ｍａｈｍｏｕｄ Ａ．Ｅｌ Ｓｏｈｌｙ ａｎｄ Ｗａｓｅｅｍ Ｇｕｌ，“Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ．”Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｒｏｇｅｒ Ｐｅｒｔｗｅｅ（Ｅｄ．）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（２０１４）（ＩＳＢＮ：９７８０１９９６６２６８５）に見出され得る。Ｃａｎｎａｂｉｓ植物において同定されているカンナビノイドとしては、カンナビゲロール（Ｅ）－ＣＢＧ－Ｃ５（ＣＢＧ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（Ｅ）－ＣＢＧＭ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロール酸Ａ（Ｚ）－ＣＢＧＡ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロバリン（Ｅ）－ＣＢＧＶ－Ｃ３、カンナビゲロール酸Ａ（Ｅ）－ＣＢＧＡ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロール酸Ａモノメチルエーテル（Ｅ）ＣＢＧＡＭ－Ｃ５ Ａ及びカンナビゲロバリン酸Ａ（Ｅ）－ＣＢＧＶＡＣ３Ａ；（±）－カンナビクロメンＣＢＣ－Ｃ５、（±）－カンナビクロメン酸Ａ ＣＢＣＡ－Ｃ５ Ａ、（±）－カンナビバリクロメン、（±）－カンナビクロメバリンＣＢＣＶ－Ｃ３、（±）－カンナビクロメバリン酸Ａ ＣＢＣＶＡ－Ｃ３ Ａ；（－）－カンナビジオールＣＢＤ－Ｃ５（ＣＢＤ）、カンナビジオールモノメチルエーテルＣＢＤＭＣ５、カンナビジオール－Ｃ４ ＣＢＤ－Ｃ４、（－）－カンナビジバリンＣＢＤＶ－Ｃ３、カンナビジオールコール（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｒｃｏｌ）ＣＢＤ－Ｃ１、カンナビジオール酸ＣＢＤＡ－Ｃ５、カンナビジバリン酸ＣＢＤＶＡ－Ｃ３；カンナビノジオールＣＢＮＤ－Ｃ５、カンナビノジバリンＣＢＮＤ－Ｃ３；Δ^９－テトラヒドロカンナビノールΔ^９－ＴＨＣ－Ｃ５（ＴＨＣ）、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４ Δ^９－ＴＨＣＣ４（テトラヒドロカンナブトール ＴＨＣＢとしても知られている）、Δ^９－テトラヒドロカンナビバリン Δ^９－ＴＨＣＶ－Ｃ３、Δ^９－テトラヒドロカンナビオールコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｏｒｃｏｌ） Δ^９－ＴＨＣＯ－Ｃ１、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ Δ^９－ＴＨＣＡ－Ｃ５ Ａ、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ Δ^９－ＴＨＣＡ－Ｃ５ Ｂ、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４ Ａ及び／又はＢ Δ^９－ＴＨＣＡ－Ｃ４ Ａ及び／又はＢ、Δ^９－テトラヒドロ－カンナビバリン酸Ａ Δ^９－ＴＨＣＶＡ－Ｃ３ Ａ、Δ^９－テトラヒドロカンナビオールコール酸（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｏｒｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）Ａ及び／又はＢΔ^９－ＴＨＣＯＡ－Ｃ１Ａ及び／又はＢ）、（－）－Δ^８－トランス－（６ａＲ，１０ａＲ）－Δ^８－テトラヒドロカンナビノールΔ^８－ＴＨＣ－Ｃ５、（－）－Δ^８－トランス－（６ａＲ，１０ａＲ）－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ Δ^８－ＴＨＣＡ－Ｃ５ Ａ、（－）－（６ａＳ，１０ａＲ）－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（－）－シス－Δ^９－ＴＨＣ－Ｃ５；カンナビノールＣＢＮ－Ｃ５、カンナビノール－Ｃ４ ＣＢＮ－Ｃ４、カンナビバリンＣＢＮ－Ｃ３、カンナビノールＣ２ ＣＢＮ－Ｃ２、カンナビオールコール（Ｃａｎｎａｂｉｏｒｃｏｌ）ＣＢＮ－Ｃｌ、カンナビノール酸Ａ ＣＢＮＡ－Ｃ５ Ａ、カンナビノールメチルエーテルＣＢＮＭ－Ｃ５、（－）－（９Ｒ，１０Ｒ）－トランス－カンナビトリオール（－）－トランス－ＣＢＴ－Ｃ５、（＋）－（９Ｓ，１０Ｓ）－カンナビトリオール（＋）－トランス－ＣＢＴ－Ｃ５、（±）－（９Ｒ，１０Ｓ／９Ｓ，１０Ｒ）－シス－カンナビトリオール（±）－シス－ＣＢＴ－Ｃ５、（－）－（９Ｒ，１０Ｒ）－トランス－１０－Ｏ－エチル－カンナビトリオール（－）－トランス－ＣＢＴ－ＯＥｔ－Ｃ５、（±）－（９Ｒ，１０Ｒ／９Ｓ，１０Ｓ）－カンナビトリオール－Ｃ３（±）－トランス－ＣＢＴ－Ｃ３、８，９－ジヒドロキシ－Δ^{６ａ（１０ａ）}－テトラヒドロカンナビノール８，９－ジ－ＯＨ－ＣＢＴ－Ｃ５、カンナビジオール酸ＡカンナビトリオールエステルＣＢＤＡ－Ｃ５ ９－ＯＨ－ＣＢＴ－Ｃ５エステル、（－）－（６ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１０ａＲ）－９，１０－ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、カンナビリプソール、カンナビリプソール－Ｃ５、（－）－６ａ，７，１０ａ－トリヒドロキシ－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（－）－カンナビテトロール、１０－オキソ－Δ^{６ａ（１０ａ）}テトラヒドロカンナビノールＯＴＨＣ）；（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－カンナビエルソインＣＢＥ－Ｃ５、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－Ｃ３－カンナビエルソインＣＢＥ－Ｃ３、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－カンナビエルソイン酸Ａ ＣＢＥＡ－Ｃ５ Ａ、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－カンナビエルソイン酸Ｂ ＣＢＥＡ－Ｃ５ Ｂ；（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－Ｃ３－カンナビエルソイン酸Ｂ ＣＢＥＡ－Ｃ３ Ｂ、カンナビグレンドール－Ｃ３ ＯＨ－イソ－ＨＨＣＶ－Ｃ３、デヒドロカンナビフランＤＣＢＦ－Ｃ５、カンナビフランＣＢＦ－Ｃ５）、（－）－Δ^７－トランス－（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－イソテトラヒドロカンナビノール、（±）－Δ^７－１，２－シス－（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－イソテトラヒドロカンナビバリン、（－）－Δ^７－トランス－（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－イソテトラヒドロカンナビバリン；（±）－（ｌａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）－カンナビシクロールＣＢＬ－Ｃ５、（±）－（１ａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）－カンナビシクロール酸Ａ ＣＢＬＡ－Ｃ５ Ａ、（±）－（ｌａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）－カンナビシクロバリンＣＢＬＶ－Ｃ３；カンナビシトランＣＢＴＣ５；カンナビクロマノンＣＢＣＮ－Ｃ５、カンナビクロマノンＣ３ ＣＢＣＮ－Ｃ３、並びにカンナビクマロノンＣＢＣＯＮ－Ｃ５が挙げられる。

本発明の医薬組成物のカンナビノイド成分は、
ｉ）４０％ｗ／ｗ以上のΔ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）と、
ｉｉ）５０％ｗ／ｗ以下のカンナビジオール（ＣＢＤ）と、
ｉｉｉ）０．１５％ｗ／ｗ以上のカンナビゲロール（ＣＢＧ）と、
ｉｖ）０．５％ｗ／ｗ以下のカンナビノジオール（ＣＢＮ）と、を含む。

特定の実施形態では、ＴＨＣは、カンナビノイド成分の約４０％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、特に約５０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、及びより特には約５０％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗ、及び最も特には約５０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態では、ＣＢＤ及びＣＢＧの組み合わせは、残りの約２５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗのカンナビノイド成分、特に４０％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ％、より特には４５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、及び最も特には約５０％ｗ／ｗを一緒に構成し、他のカンナビノイドは、ごく少量で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＢＤ及びＣＢＧは、１：０．００１～０．０５、特に１：０．００１～０．０１、より特には１：０．００１～０．００５、最も特には約１：０．００３の比で存在する。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、約０．００１％ｗ／ｗ～約１０％のカンナビノイド成分、特に約０．００１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗのカンナビノイド画分の量でカンナビクロメン（ＣＢＣ）を含み得る。

医薬組成物中のカンナビノイド成分の量は、約１％～約１０％ｗ／ｗ、特に約１％～約８％ｗ／ｗ、より特には約１％～約５％ｗ／ｗ、及び最も特には約２．５～３．５％ｗ／ｗの範囲である。例えば、いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、組成物の約３．１％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。

いくつかの実施形態では、特定のカンナビノイドは、存在し得ないか、又は検出不可能な量（例えば、分析物の約０．００１重量％未満）で存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物は、以下のカンナビノイドのうちの１つ以上を除外し得る：Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、Δ^９－テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノジオール（ＣＢＮ）、（－）－カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）。特定の実施形態では、医薬組成物は、検出不可能な量のＣＢＮを含有する。ＣＢＮはＴＨＣの分解産物であり、２５℃未満等の低温を使用し、抽出物を光から保護することにより、調製中のＣＢＮ形成を低減するように注意され得る。同様に、調製後、組成物は、光から保護され、２５℃未満等のより低い温度で維持され得る。理論に拘束されることなく、製剤中に存在するテルペンの組み合わせはまた、分解からＴＨＣを安定化し得ると考えられる。

医薬組成物はまた、テルペン成分を含む。テルペン成分は、組成物の約０．７５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．７５％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、より特には約０．７５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、及びより特には約０．７５％ｗ／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。

組成物の有効性は、テルペン成分が特定のプロファイルを有する場合、すなわち、特定の割合の特定のテルペン／テルペノイドが組成物中に存在する場合、増強され得る。有効性の増加は、相乗的であり得る（すなわち、相加的ではない）と考えられる。また、テルペン画分中の特定の成分の存在は、カンナビノイド療法に対する患者の耐容性を増強し得ると考えられる。

本発明の医薬組成物は、
ｉ）組成物の０．４％ｗ／ｗ以上の量のβ－カリオフィレンと、
ｉｉ）組成物の０．２％ｗ／ｗ以上の量のｄ－リモネンと、
ｉｉｉ）組成物の０．１５％ｗ／ｗ以上の量のβ－ピネンと、を含む。

いくつかの実施形態では、β－カリオフィレンは、組成物の約０．４％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．４％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、より特には組成物の約０．４％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．４％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。

いくつかの実施形態では、ｄ－リモネンは、組成物の約０．２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．２％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、より特には組成物の約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．２％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。

いくつかの実施形態では、β－ピネンは、組成物の約０．１５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．１５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、より特には組成物の約０．１５％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．１５％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。

テルペン成分は、組成物に添加されたテルペン、及びカンナビノイド成分が調製されるＣａｎｎａｂｉｓ抽出物中に存在するテルペンから構成され得る。

モノテルペン、モノテルペノイド、セスキテルペン、及びセスキテルペノイドを含む、様々なテルペン及びテルペノイドが、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物において同定されている。例えば、以下のテルペン及びテルペノイドが、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物において同定されている。アロアロマデンドレン、ヘキサン酸アリル、ベンズアルデヒド、（Ｚ）－ａ－シス－ベルガモテン、（Ｚ）－ａ－トランス－ベルガモテン、β－ビサボロール、エピ－α－ビサボロール、β－ビサボレン、ボルネオール（カンホール）、シス－γ－ビサボレン、ボメオールアセテート（酢酸ボミル）、α－カジネン、カンフェン、樟脳、シス－カルベオール、カリオフィレン（β－カリオフィレン）、α－フムレン（α－カリオフィレン）、γ－カジネン、Δ－３－カレン、カリオフィレンオキシド、１，８－シネオール、シトラールＡ、シトラールＢ、シンナムアルデヒド（ｃｉｎｎａｍｅｌｄｅｈｙｄｅ）、α－コパエン（アグライエン）、γ－クルクメン、β－シメン、ｐ－シメン、β－エレメン、γ－エレメン、エチルデカジエノエート（ｅｔｈｙｌ ｄｅｃａｄｉｅｎｏａｔｅ）、エチルマルトール、プロピオン酸エチル、エチルバニリン、ユーカリプトール、α－ユーデスモル、β－ユーデスモル、γ－ユーデスモル、オイゲノール、シス－β－ファメセン（（Ｚ）－β－ファルネセン）、トランス－α－ファルネセン、トランス－β－ファルネセン、トランス－γ－ビサボレン、フェンチョン、フェンコール（ノルボマノール（ｎｏｒｂｏｍａｎｏｌ）、β－フェンコール）、ゲラニオール、α－グアイエン、グアイオール、グルジュネン、アントラニル酸メチル、サリチル酸メチル、２－メチル－４－ヘプタノン、３－メチル－４－ヘプタノン、酢酸ヘキシル、イプスジエノール、酢酸イソアミル、レメノール（ｌｅｍｅｎｏｌ）、リモネン、ｄ－リモネン（リモネン）、リノロール（ｌｉｎｏｌｏｏｌ）（リナリルアルコール、β－リノロール）、α－ロンギピネン、メントール、γ－ムウロレン、ミルセン（β－ミルセン）、ネロリドール、トランス－ネロリドール、ネロール、β－オシメン（シス－オシメン）、酢酸オクチル、α－フェランドレン、フィトール、α－ピネン（２－ピネン）、β－ピネン、プレゴン、サビネン、シス－サビネン水和物（シス－ツヤノール）、β－セリネン、α－セリネン、γ－テルピネン、テルピノレン（イソテルピン）、テルピネオール（α－テルピネオール）、テルピネオール－４－オール、α－テルピネン（テルピレン）、α－ツジェン（オリガネン）、バニリン、ビリジフロレン（レデン）、及びα－イランジュ（ｙｌａｎｇｅ）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、これらのテルペン及び／又はテルペノイドのうちの１つ以上を含み、例えば、テルペン画分は、これらの化合物のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上を含み得る。いくつかの実施形態では、テルペン画分は、上記のテルペン及びテルペノイド化合物の全てを含む。

いくつかの実施形態では、テルペン成分は、β－カリオフィレン、ｄ－リモネン及びβ－ピネンのみを含む。いくつかの実施形態では、テルペン成分は、カンナビノイド画分が由来したＣａｎｎａｂｉｓ抽出物に由来する１つ以上の他のテルペンを含み得る。これらの他のテルペンは、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物中に見出されるβ－カリオフィレン、ｄ－リモネン及びβ－ピネン以外の任意のテルペンであり得、テルペン画分の０．００１重量％～５重量％の範囲の総量で医薬組成物中に存在し得る。

いくつかの実施形態では、テルペン成分は、β－ミルセン、α－テルピネン、リナロール、α－フェランドレン、カンフェン、テルピノレン、ｐ－シメン、１，８－シネオール、α－ビサボロール、γ－テルピネン、α－ピネン及びグアイオールから選択される１つ以上の追加のテルペンを含み得る。例えば、テルペン成分は、これらのテルペン／テルペノイドのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ以上を含み得る。これらのテルペノイドの各々は、存在し得ないか、又はテルペン画分の０．００１重量％～１０重量％の範囲の量で存在し得る。

いくつかの実施形態では、テルペン画分は、β－ミルセン、α－テルピネン、リナロール、α－フェランドレン、カンフェン、テルピノレン、ｐ－シメン、１，８－シネオール、γ－テルピネン、及びα－ピネンのうちの少なくとも１つ、特にこれらのテルペン／テルペノイドのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は少なくとも４つを含む。

いくつかの実施形態では、テルペン画分は、β－ミルセン、α－テルピネン、リナロール、及びα－フェランドレンのうちの少なくとも１つ、特にこれらのテルペンのうちの２つ、３つ、又は４つを含む。いくつかの実施形態では、テルペン画分は、β－ミルセン、α－テルピネン、リナロール、及びα－フェランドレンの全てを含む。

いくつかの実施形態では、テルペン画分は、β－ミルセン及びα－テルピネン；β－ミルセン及びリナロール；β－ミルセン及びα－フェランドレン；α－テルピネン及びリナロール；α－テルピネン及びα－フェランドレン；リナロール及びα－フェランドレン；β－ミルセン、α－テルピネン及びリナロール；β－ミルセン、α－テルピネン及びα－フェランドレン；β－ミルセン、リナロール及びα－フェランドレン；α－テルピネン、リナロール及びα－フェランドレン；並びにβ－ミルセン、α－テルピネン、リナロール及びα－フェランドレンの組み合わせのうちの少なくとも１つ、又はカンフェン、テルピノレン、ｐ－シメン、１，８－シネオール及びβ－カリオフィレンから選択される１つ以上のテルペン／テルペノイドとの上記の組み合わせのうちのいずれかを含む。

いくつかの実施形態では、特定のテルペン又はテルペノイドは、存在し得ないか、又は検出不可能な量（例えば、テルペン成分の約０．００１重量％未満）で存在し得る。

Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物中のテルペン及び／又はテルペノイドの同一性及び量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を含む、当該技術分野で既知の方法によって決定され得る。典型的には、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物のカンナビノイド画分及びテルペン画分のプロファイルは、異なる分析技術を使用して別々に決定される。

医薬組成物は、カンナビノイド成分及びテルペン成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド成分、テルペン成分、及び任意選択的に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド成分を含み、Ｃａｎｎａｂｉｓ植物の１つ以上の抽出物から得られるＴＨＣ及びＣＢＤを含む。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、必要な比を提供するために、ＴＨＣ及びＣＢＤのうちの１つ以上で補充される。いくつかの実施形態では、テルペン成分は、Ｃａｎｎａｂｉｓ抽出物に由来する。しかしながら、特定の実施形態では、医薬組成物中のテルペン成分は、必要とされる量の組成物にβ－カリオフィレン、ｄ－リモネン、及びβ－ピネンを添加することによって提供され、それによって標準化された組成物を提供する。化合物の添加によって、Ｃａｎｎａｂｉｓ植物において発現される特定の化合物の相対的な量において、自然による変動を補償することができるか、又は抽出物中に存在する１つ以上のカンナビノイド、テルペン若しくはテルペノイド化合物の活性を増強することができるか、又は添加される化合物の所望の量を提供することができる。テルペンはまた、組成物中のカンナビノイドの吸収の増加を補助し得る。テルペン及び／又はテルペノイドは、抽出プロセス中の損失を補償するために、又は医薬組成物中の所望の非天然テルペン／テルペノイド含有量を提供するために、医薬組成物中のそれらの含有量を調整するために添加され得る。添加される化合物は、所望の化合物の合成バージョンであってもよく、それらは、他のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物若しくは他の植物抽出物から得られる精製化合物であってもよく、又はそれらは、２つ以上のＣａｎｎａｂｉｓ抽出物を混ぜ合わせることによって添加されてもよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。賦形剤は、担体、希釈剤、アジュバント、若しくは他の賦形剤、又はそれらの任意の組み合わせであり得、「薬学的に許容される」とは、それらが医薬組成物の他の成分と適合し、投与時又は投与後に患者に有害ではないことを意味する。医薬組成物は、例えば、医薬製剤の分野において周知である技術等の技術に従って、従来の固体若しくは液体ビヒクル又は希釈剤、並びに所望の投与様式に適切な種類の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味料等）を用いることによって製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。薬学的に許容される担体は、米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）、英国薬局方（ＢＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、又は日本薬局方（ＪＰ）に含まれる任意の担体であり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、非天然（例えば、合成的に産生される）であり得る。

医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下などの口腔粘膜を含む）、膣若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なもの、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。

医薬組成物の成分は、医薬組成物の形態及びその単位用量に入れられてもよく、そのような形態では、全て経口使用のため、直腸投与のための坐剤の形態で、又は非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射溶液の形態で、錠剤又は充填カプセル若しくはシリンジ等の固体、又はそれらを充填した溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤、チンキ剤若しくはカプセル等の液体として用いられ得る。

そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性成分を伴う又は伴わない、従来の比の従来の成分を含んでもよく、そのような単位剤形は、用いられる意図される１日の投与量範囲に見合った、任意の好適な有効量の活性成分を含有してもよい。

本明細書に記載される医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固体形態調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分注可能な顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。

好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用され得る。

液体形態調製物としては、例えば、水若しくは水－プロピレングリコール溶液、又は植物油等の油中の溶液、分散液、懸濁液、及び乳剤が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化され得る。液体調製物は、舌下投与を伴う実施形態に好ましい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、舌下投与又は口腔投与のために製剤化される。典型的には、舌下又は口腔医薬組成物は液体であるが、エアロゾル、ロゼンジ、トローチ、フィルム、フォーム、ペースト、及び溶解性錠剤を含む、当該技術分野において既知の任意の他の好適な剤形が用いられ得る。

滅菌液体形態の医薬組成物としては、滅菌溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、チンキ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒、若しくは両方の混合物、又は中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油等の油中に懸濁され得る。

他の液体形態調製物としては、カンナビノイド成分及びテルペン成分を１つ以上の天然に由来する油（例えば、エッセンシャルオイル）又はワックスと組み合わせることによって調製したものが挙げられる。「エッセンシャルオイル」は、主に植物材料の疎水性で、一般的には芳香性の成分を含有する、抽出（例えば、蒸気抽出、又は植物材料を抽出剤と接触させること）又は加圧によって得られるオイルである。好適な天然由来のオイル及びワックスとしては、ゴマ油、オリーブオイル、アルニカエッセンシャルオイル、ラベンダーエッセンシャルオイル、ラベンダースパイクエッセンシャルオイル、乳香エッセンシャルオイル、レモングラスエッセンシャルオイル、シナモンリーフエッセンシャルオイル、ローズマリーシネオールエッセンシャルオイル、ローズマリーエッセンシャルオイル、ベルガモットエッセンシャルオイル、ミルラエッセンシャルオイル、セージエッセンシャルオイル、ココナッツオイル、蜜蝋及び麻油が挙げられる。

医薬組成物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化され得、任意選択的に防腐剤が添加された、アンプル中の単位用量形態、予め充填されたシリンジ、少量注入、又は複数回投与用の容器内で存在し得る。医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、又は乳剤のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤等の製剤化剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された、発熱物質を含まない水を用いて構成するための、滅菌された固体の無菌単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。

注射用途に好適な医薬品形態としては、滅菌注射溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。それらは、製造及び保存条件下で安定でなければならず、酸化及び細菌又は真菌等の微生物の汚染作用から保護され得る。

注射溶液又は分散液のための溶媒又は分散媒は、従来の溶媒又は担体系のいずれかを含有してもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有してもよい。

注射用途に好適な医薬品形態は、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外への注射又は注入を含む、任意の適切な経路によって送達され得る。

滅菌注射溶液は、上記に列挙したもの等の様々な他の成分と共に、適切な担体中に、必要とされる量の活性成分を組み込むことによって調製され、必要な場合、その後滅菌される。一般的に、分散液は、基本分散媒、及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加の所望の成分の予め滅菌した懸濁液の真空乾燥又は凍結乾燥である。

経口投与のために、活性成分は、賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、チンキ剤、ウエハ等の形態で使用され得る。

治療上有用な医薬組成物中の活性成分の量は、好適な投薬量が得られるのに十分であるべきである。したがって、活性成分は、好ましくは、有効量で提供される。

錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下に列挙される成分を含有してもよい：ガム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びスクロース、ラクトース若しくはサッカリン等の甘味剤が添加されてもよく、又はペパーミント、ウィンターグリーンオイル、レモン若しくはチェリーフレーバ等の香味剤。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有してもよい。

様々な他の材料が、コーティングとして存在してもよいか、又はそうでなければ投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬、又はカプセルは、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー、レモン又はオレンジフレーバー等の香味料を含有してもよい。もちろん、任意の投与単位形態を調製する際に使用される任意の材料は、薬学的に純粋であり、用いられる量では実質的に無毒であるべきである。加えて、活性成分は、消化管の特定の領域への送達を可能にするものを含む、持続放出調製物及び製剤に組み込むことができる。

水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の場合、好適な着色剤、香味料、安定化剤及び増粘剤を添加することによって調製され得る。水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤等の粘性材料を含む水中に分散させることによって作製され得る。

薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤としては、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。

また、使用直前に、経口及び／又は舌下投与のための液体形態調製物に変換することが意図されている固体形態調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。

表皮への局所投与のために、活性成分は、軟膏、クリーム、若しくはローションとして、又は経皮パッチとして製剤化され得る。軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤化することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有するであろう。

口内に局所投与するために好適な製剤（口腔粘膜、例えば、舌下投与又は口腔投与）としては、本明細書に記載の任意の液体製剤、好ましくは、スポイト又はシリンジによる投与に好適な粘度を有する液体製剤、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の不活性な基剤中に活性成分を含む芳香錠、並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

鼻腔への投与のために、溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用され得る。製剤は、単回又は複数回投与形態で提供され得る。後者のスポイト又はピペットの場合、これは、患者が適切な所定の体積の溶液又は懸濁液を投与することによって達成され得る。

スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。このようなスプレーについては、活性成分をシクロデキストリンを用いて封入してもよく、又は鼻粘膜における送達及び保持を増強すると予想される他の薬剤と共に製剤化されてもよい。

気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）等の好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを含む加圧パック中に提供されるエアロゾル製剤によって達成され得る。

エアロゾルはまた、好都合には、界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量弁を備えることによって制御され得る。

代替的に、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の好適な粉末基剤中の活性成分の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末としての医薬組成物は、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジ内に、又は吸入器によって粉末が投与され得るブリスターパック内に単位用量形態で存在し得る。

鼻腔内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤において、医薬組成物は、例えば、５～１０ミクロン以下ほどの小さな粒径を有し得る。このような粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。

所望される場合、活性成分の持続放出を与えるように適合された製剤が用いられ得る。

医薬組成物は、単位剤形で調製され得る。このような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、包装された調製物であってもよく、包装は、バイアル若しくはアンプル中の包装された錠剤、カプセル、及び粉末、又はバイアル若しくは事前に包装されたシリンジ内の液体等の個別の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、若しくはロゼンジ自体であってもよく、又は包装された形態における適切な数のこれらのいずれかであってもよい。

非経口投与のための医薬組成物はまた、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位剤形で提供されてもよい。本明細書で使用される場合、単位剤形とは、治療される患者のために単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬賦形剤と関連して所望の治療効果がもたらされるように計算された所定の量の活性材料を含有する。単位剤形についての仕様は、（ａ）活性成分の特有の性質及び達成されるべき特定の治療効果、並びに（ｂ）身体の健康が損なわれる疾患状態を有する生きている患者の治療のためにそのような活性成分を調合する技術分野に固有の制限によって、及びそれらに直接的に依存して影響を受ける。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、更なる活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド成分及びテルペン成分以外の更なる活性成分を含む。任意の好適な更なる活性成分を使用してもよいが、ただし、活性成分、ＴＨＣ、ＣＢＤ及びテルペンテルペン成分の活性が、組み合わされたときに減少しないことが条件である。いくつかの実施形態では、更なる活性成分は、鎮痛薬又は抗侵害受容薬である。いくつかの実施形態では、鎮痛薬又は抗侵害受容薬は、非オピオイド鎮痛薬又は抗侵害受容薬である。好適な非オピオイド鎮痛薬又は抗侵害受容薬としては、ＦＡＡＨ阻害剤（パラセタモール等）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、アスピリン及びナプロキセン等）、ＣＯＸ－２阻害剤（レフェコキシブ、セレコキシブ及びエトリコキシブ等）、抗うつ剤（アミトリプチリン、デュロキセチン、ヒドロキシジン、プロメタジン、カリソプロドール、トリペレンアミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等）、補助鎮痛剤（ネホパム、オルフェナドリン、プレガバリン、シクロベンザプリン、ヒコシン（ｈｙｃｏｓｉｎｅ）等）、抗痙攣剤（カルバマゼピン、ガバペンチン等）、非オピオイドＮＭＤＡアンタゴニスト（ピリタミド（ｐｉｒｉｔａｍｉｄｅ）及びフルピリチン（ｆｌｕｐｉｒｉｔｉｎｅ）等）、刺激剤（メチルフェニデート、カフェイン、エフェドリン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン及びコカイン等）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、更なる活性成分は、オピオイドである。好適なオピオイドとしては、モルフィナンオピオイド及び非モルフィナンオピオイド、例えば、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、モルヒネ、コデイン、フェンタニル、ブプレノルフィン、トラマドール、ペチジン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。医薬組成物は、有効量で、又は準臨床的な量でオピオイドを含み得る。

本発明の実践には、別段の指示がない限り、当該技術分野の技能内の従来の医薬、獣医、及び医療技法が用いられる。そのような技法は、当業者に周知であり、文献中に十分に説明されている。
治療方法

本発明は、慢性疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

本明細書に記載の任意の医薬組成物が、この方法で使用され得る。

慢性疼痛には、１ヶ月を超える期間、例えば、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１年以上の治療を必要とするあらゆる疼痛が含まれる。

いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、がん又はがん療法とは関連していない（非がん疼痛と称されることもある）。

いくつかの実施形態では、この方法は、慢性非がん疼痛を治療するためのものである。

この方法は、エンドカンナビノイド系の活性、又はＣＢ１及び／若しくはＣＢ２を含むカンナビノイド受容体のいずれかの活性と関連する疼痛を治療するものとして理解されるであろう。

特定の実施形態では、慢性疼痛は、訓練中又はスポーツ中に受けた傷害の結果であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、慢性疼痛を有する運動選手又は引退した運動選手である。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、経時的に発生する過剰使用又は反復動作の結果である。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、関節疼痛及び背部疼痛又は関節炎疼痛に対する変性作用に起因する。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、関節炎疼痛、背部疼痛、関節疼痛、筋肉疼痛、炎症性疼痛又は神経疼痛であり得る。

いくつかの実施形態では、ＴＨＣ及びＣＢＤを含むカンナビノイドを対象に送達する、投与される医薬組成物の投薬量は、約１ｍｇ～約１００ｍｇ／日、例えば、約１ｍｇ～約９０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約３０ｍｇ／日であり得る。

本発明の医薬組成物の有効量は、投与レジメンを通して一定に維持され得るか、又はそれは、対象の症状に応じて変更され得る。いくつかの実施形態では、この方法は、個々の対象のために医薬組成物の用量を滴定するステップを更に含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、２回、３回、４回以上投与され得る。

いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、１週、１ヶ月、２ヶ月等の規定された期間継続される。治療は、対象が疼痛の根本的原因のための治療、例えば、理学療法を受けている間、継続され得る。他の実施形態では、この方法は、特に疼痛の原因が不明又は治療不可能である場合に、長期的な慢性疼痛を管理するために、数週間、数ヶ月間又は数年間の期間の間、長期にわたって継続される。

この方法はまた、上記のオピオイド並びに非オピオイド鎮痛薬及び／若しくは抗侵害受容薬又は抗炎症薬のうちのいずれかを含む、上記の更なる活性成分のうちのいずれかを投与することを含んでもよい。この更なる活性成分は、本発明の医薬組成物と同時に、別々に、又は連続して投与され得る。同時にとは、医薬組成物及び他の活性成分の各々が、同じ医薬組成物中又は別個の組成物中のいずれかで同時に投与されることを意味する。別々にとは、医薬組成物及び他の活性成分の各々が、異なる医薬組成物中で、及び任意選択的に異なる投与経路によって同時に投与されることを意味する。連続してとは、医薬組成物及び他の活性成分の各々が別々に投与され、異なる時間に投与され得ることを意味する。典型的には、医薬組成物及び他の活性成分が連続して投与される場合、それらは、互いに２４時間以内、又は１２時間、８時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、若しくは１時間以内に投与される。医薬組成物は、他の活性成分の前又は後に投与され得る。更に、医薬組成物及び他の活性成分の投与経路は、同じであっても異なっていてもよい。

医薬組成物は、任意の好適な投与経路によって投与され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。

なお更なる態様では、慢性疼痛を治療するための医薬の製造における本発明の医薬組成物のうちの１つ以上の使用が提供される。

本発明の更に別の態様では、慢性疼痛を治療する際に使用するための本発明の医薬組成物が提供される。

本発明は、非限定的な実施例によって更に説明される。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく多くの変更が行われ得ることは、本発明の当業者には理解されるであろう。

実施例１－経口製剤の調製
エタノールでのＣａｎｎａｂｉｓ植物の抽出によって得られたＣａｎｎａｂｉｓ抽出物から経口チンキ剤を調製し、続いて加熱により抽出剤を除去して、カンナビノイド画分を含有する留出物を調製した。２つの抽出物を調製し、１つは高ＴＨＣを有するＣａｎｎａｂｉｓ植物由来であり、１つは高ＣＢＤを有するＣａｎｎａｂｉｓ植物由来である。ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＧ、及びＣＢＮの含有量を各抽出物において分析した。抽出物を合わせて、５０％のＴＨＣ、並びに５０％の合わせたＣＢＤ及びＣＢＧと共にカンナビノイド成分を含有する抽出物を得た。この合わせた組成物を使用して、経口製剤を調製した。

油経口製剤を、表１に記載の成分を混合することによって調製した

ＭＣＴ油をＢｒｅｗｔｅｃｈ混合ポットに秤量し、正確な質量を秤量した。混合ポットをオーバーヘッドスターラーの下に置いた。カンナビノイド組成物を約１６℃まで温めた。他の成分をＰｙｒｅｘ皿に秤量した。カンナビノイド組成物をＰｙｒｅｘ皿に加え、十分に混合して、成分全体に均一に分配した。次いで混合物を油に加え、全ての成分を完全に混合し、粒子が見えなくなるまで撹拌した。

２０ｍｇ／ｍＬのカンナビノイド組成物を有する製剤を調製し、１０ｍＬ～１２０ｍＬの体積を有するバイアルに包装する。

実施例２－高用量オピオイド使用者の疼痛管理における薬用Ｃａｎｎａｂｉｓの有効性
薬用ｃａｎｎａｂｉｓの処方を専門とする医療診療所に紹介された患者の研究を行った。患者は、診療所によって収集された病歴及び現在の医薬を含む、それらの患者のデータを保持することに同意した。その後、患者データをフィルタリングして、６０ｍｇ～２００ｍｇの１日当たりのモルヒネの等価用量の１日用量の安定した高経口モルヒネ当量（ｏＭＥＤＤ）のオピオイド投薬レジメン中でもある慢性非がん疼痛と診断された６７人の患者を特定した。データの分析により、薬用ｃａｎｎａｂｉｓ（ＭＣ）治療が、ｏＭＥＤＤ用量の減少、日常生活における疼痛の重症度及び疼痛症状の干渉の減少、抑うつ、不安又はストレスの改善、不眠症の症状の減少、並びに上記の結果を達成するためのＭＣについての最適な比及び用量レベルを決定することをもたらしたことが示された。

患者に、約１：１の比でＴＨＣ及びＣＢＤを含むｃａｎｎａｂｉｓ組成物を、表２に示されるように、３回の来院にわたって漸増用量で、毎月の間隔で投与した。

ｃａｎｎａｂｉｓの抽出物からｃａｎｎａｂｉｓ組成物を調製したため、組成物はＣＢＧも含んだ。

カンナビノイドの用量中央値は徐々に増加し、１日当たり０．３０３ｍｇ／ｋｇの状態で開始し、２回目の来院時には１日当たり０．４８４ｍｇ／ｋｇに移行した後、３回目の来院時には１日当たり０．４６７ｍｇ／ｋｇでプラトーになった。平均７０ｋｂの成人の場合、これは、１日当たり３２．７ｍｇのカンナビノイド、１週間当たり２２８．８ｍｇのカンナビノイド、１ヶ月当たり９１５．３ｍｇのカンナビノイド、１年当たり１１．０ｇのカンナビノイドに相当する。

各来院時に、患者は検証済みのアンケートを完了した。
簡易疼痛質問票（ＢＰＩ）
疼痛の重症度
疼痛の干渉
抑うつ、不安、ストレススケール（ＤＡＳＳ－２１）
不眠症重症度指数（ＩＳＩ）。

ＢＰＩは、疼痛の２つの構造を測定する。１つ目の疼痛の重症度は、個人が経験した疼痛の程度の自己報告を指す。これは、０（疼痛なし）～１０（想像することができる最悪の疼痛）のスケールで評価され、現在の疼痛及び過去２４時間の疼痛の両方を評価するいくつかの項目にわたって平均化される。２つ目の疼痛の構造である、疼痛の干渉は、個人の疼痛の知覚レベルが、睡眠、他者との相互作用、及び生活の一般的な楽しみ等のことに与える影響の程度を指す。

ＤＡＳＳ－２１は、２１の項目から構成され、各項目が過去１週間にどの程度適用されたかを検討するように参加者は求められる。各サブスケール（すなわち、抑うつ、不安、及びストレス）についての合計スコアは、０～２１の範囲であり得、各々についての重症度カテゴリーは以下の表３に列挙されている。

ＩＳＩには、患者が、現在（すなわち、過去２週間）の重症度を評価するように求められる７つの質問がある。７つの回答が加えられて、より重度の不眠症を示す、より高いスコアを有する合計スコアが得られる。

０～７ 臨床的に有意な不眠症がない
８～１４ 閾値以下の不眠症
１５～２１ 臨床的不眠症（中等度の重症度）
２２～２８ 臨床的不眠症（重度）

ＢＰＩ、ＤＡＳＳ、及びＩＳＩの臨床的に関連する改善は、スケールスコアが２ポイント以上変化した場合に発生したと判定された。

この研究では、ベースライン時（時点０）に登録された６７人の患者のうち、６６人が来院１で回復し、４８人が来院２で回復し、３２人がベースライン来院から約３ヶ月の来院３で回復した。交互の動員のため、脱落した評価に注釈を付けることはできない。

この研究にわたって、ベースライン時の１１６．６３ｍｇから来院３時の８７．０２ｍｇまで平均ｏＭＥＤＤが減少し、２５％減少した。個々のｏＭＥＤＤのベースライン評価（来院０）からＭＣ治療後の最初の評価（来院１）までの変化は、大きく変動し、この期間にｏＭＥＤＤを増加させた個体もいれば、ｏＭＥＤＤを減少させた個体もいた。これは、ＭＣと関連する段階的な投薬戦略を反映している可能性があり、患者は、最適なＭＣ用量が見出されるまで低量で開始し、ゆっくり行う。研究中に患者は公式のオピオイド低減プログラムを受けていなかったことにも留意すべきである。ｏＭＥＤＤの変化を表４に示す。

平均して、高ｏＭＥＤＤ非がん疼痛患者における自己報告疼痛重症度は、ベースライン時の６．４３の平均スコアから来院３時の５．２８まで減少し、１８％減少した。平均の患者の自己報告された疼痛重症度の最大の変化は、ベースラインとＭＣ開始後の来院１との間で発生した。自己報告された疼痛の干渉の減少は、表５に示されるように、臨床的に関連性があり、ベースラインから２ポイント以上減少し、来院１における患者の２４．２％、来院２では２５％、及び来院３では１８．８％であった。

平均して、高ｏＭＥＤＤ非がん疼痛患者における抑うつ重症度の変化のパターンは、「正常から軽度」の抑うつ重症度及び「中等度から重度」の抑うつ重症度を有する個体について非常に類似していた。「中等度から重度」の抑うつ重症度を有する患者では、１１．０５のベースライン平均スコアから来院３での１０．０６まで減少し、８．９６％の減少であった。「正常から軽度」の抑うつ重症度を有する患者では、４．００のベースライン平均スコアから来院３での４．５４までわずかに増加し、１３．５％の増加であった。しかしながら、この増加は１人の大きく離れた患者に起因していた。離れた患者を除去した場合、３．９１のベースライン平均スコアから来院３での３．１７までの抑うつ重症度の減少があり、１８．９％の減少であった。その結果を表６に示す。

同様であるが、より顕著な変化のパターンが、自己報告された不安重症度で見られた。「中等度から重度」の不安重症度を有する患者では、９．８１のベースライン平均スコアから来院３での７．０９まで減少し、２７．７％の減少であった。平均して、「正常から軽度」の群では、高ｏＭＥＤＤ非がん疼痛患者では、２．６９のベースライン平均スコアから来院３での３．４２まで不安重症度が中程度増加し、２７．１％の増加であった。しかしながら、これもまた、１人の離れた患者による可能性が高い。離れた個体を除外する場合、ベースラインからの変化は、来院３で２．４４～２．９４であり、２０．５％の増加であった。その結果を表７に示す。

「中等度から重度」のストレス重症度を有する患者では、１３．５４のベースライン平均スコアから来院３での１０．０９まで減少し、２５．５％の減少であった。平均して、「正常から軽度」の群では、高ｏＭＥＤＤ非がん疼痛患者では、５．５６のベースライン平均スコアから来院３での５．２６までストレス重症度が中程度減少し、５．４％の増加であった。その結果を表８に示す。

「閾値を超える」不眠症の重症度を有する患者については、２０．２２のベースライン平均スコアから来院３での１４．３３まで減少し、２９．１％の減少であった。平均して、「閾値以下」の群において、高ｏＭＥＤＤ非がん疼痛患者では、１０．０５のベースライン平均スコアから来院３での８．６７まで不眠症の重症度が中程度に減少し、１３．７％の減少であった。結果を表９に示す。

実施例３－慢性非がん疼痛患者におけるＭＣ製剤の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するための臨床試験
この試験は、以下のように５つの段階からなる非盲検用量漸増臨床試験であった。

ステージ１：参加者は、２．５ｍｇのＴＨＣ／２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量を受け、薬物動態（ＰＫ）分析のために採血し、その後、７日間の洗浄期間があった。

ステージ２：参加者は、高脂肪の食事後に２．５ｍｇのＴＨＣ／２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量を受け、ＰＫ分析のために採血した。次に、参加者は、２．５ｍｇのＴＨＣ／２．５ｍｇのＣＢＤ ＢＩＤ（５ｍｇのＴＨＣ／５ｍｇのＣＢＤの１日当たりの総用量）を１週間服用し続けた。

ステージ３：参加者は、５ｍｇのＴＨＣ／５ｍｇのＣＢＤの単回用量を受け、ＰＫ分析のために採血した。次いで、参加者は、５ｍｇのＴＨＣ／５ｍｇのＣＢＤ ＢＩＤ（１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの１日当たりの総用量）を１週間服用し続けた。

ステージ４：参加者は、７．５ｍｇのＴＨＣ／７．５ｍｇのＣＢＤの単回用量を受け、ＰＫ分析のために採血した。次いで、参加者は、７．５ｍｇのＴＨＣ／７．５ｍｇのＣＢＤ ＢＩＤ（１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの１日当たりの総用量）を１週間服用し続けた。

ステージ５：参加者は、１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量を受け、ＰＫ分析のために採血した。次いで、参加者は、クローズアウト試験のために戻る前に、７日間のウォッシュアウト期間を有し続けた。

全ての用量を分割し、午前及び午後に投与し、予め充填したシリンジを介して経口投与した。

参加人数は９人である。２人の参加者は、試験を完了しなかった。

モニタリングされた安全性パラメータには、有害事象の数及び頻度、並びに重篤な有害事象、局所的忍容性、血圧、脈拍数及び呼吸数を含むバイアルサイン、口腔体温並びに身体検査が含まれた。研究中に重篤な有害事象は発生しなかった。いくつかの軽度の有害事象は、治験薬に起因するものであった。最も一般的な有害事象は、特にステージ４のようなより高いレベルの投薬での多幸感であった。次に最も一般的な有害事象は、研究中のほとんどの段階で発生する頭痛であった。

有効性パラメータには以下が含まれる。

ＢＰＩ
ＤＡＳＳ－２１
ＩＳＩ

睡眠日誌－総睡眠時間（ｓＴＳＴ）、眠るまでの時間（ｓＳＯＬ）、覚醒回数（ｓＷＡＳＯ）、睡眠の質（ｓＱｕａｌ５ポイントスケール）、覚醒時のリフレッシュ感（ｓＦＲＥＳＨ５ポイントスケール、昼間のエネルギー／気分／機能の評価）

自己報告されたオピオイド及び他の鎮痛薬の使用。

モニタリングしたＰＫパラメータには、ＡＵＣ０～８ｈ、ＡＵＣ０～∞、Ｃｍａｘ、ｔ１／２、ｔｍａｘ、及びＫｅｌ（λｚ）が含まれる。

ＭＣは、実施例１に示されるように、１ｍＬ当たり１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの製剤で提供される。単位用量は、０．２５ｍＬ～１．０ｍＬで、用量範囲は０．２５ｍＬ（２．５ｍｇ）～１．２５ｍＬ（１２．５ｍｇ）である。

週毎のＢＰＩスコアは、各個人について過去７日間にわたって平均化することによって得られた。疼痛の重症度及び疼痛による干渉の両方について、対応のある比較ｔ検定と共に、平均及び四分位範囲を表１０に示した。

これらの結果は、疼痛の認識される重症度に統計的差異がなかったことを示している。しかしながら、特に１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの１日当たりの総用量（ステージ３）、１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの１日当たりの総用量（ステージ４）、又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量（ステージ５）において、干渉に統計的に有意な改善があった。

抑うつ、不安及びストレスについてのＤＡＳＳ－２１の結果を表１１に示す。

これらの結果は、５ｍｇのＴＨＣ／５ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ２）、１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ３）、１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ４）、又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量（ステージ５）における抑うつ、１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ３）、１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ４）、又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量（ステージ５）における不安、及び１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ４）又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量（ステージ５）におけるストレスの統計的に有意な改善を示す。

不眠症の重症度指数（ＩＳＩ）の結果を表１２に示す。

これらの結果は、１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの１日総用量（ステージ４）、又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量（ステージ５）における不眠症の重症度の認識された改善、及び１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの１日総用量（ステージ３）、１５ｍｇのＴＨＣ／１５ｍｇのＣＢＤの１日総用量（ステージ４）、又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの１日総用量（ステージ５）における睡眠の質の改善を示したが、睡眠時間数の改善は観察されなかった。

睡眠日誌データを、全ての参加者についてまとめる前に、各参加者について１週間にわたって平均化した。記録した変数は、睡眠開始潜時（ＳＯＬ、参加者が眠りにつきやすいと認識している（Ｌｉｋｅｒｔスケール））、総睡眠時間（ＴＳＴ）、及び睡眠の質（参加者が目覚めたときの気持ち、すっきりした気持ち、ややすっきりした気持ち、疲労感）に関連している。その結果を表１３に示す。

結果は、５ｍｇのＴＨＣ／５ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ２）、１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ３）、又は１２．５ｍｇのＴＨＣ／１２．５ｍｇのＣＢＤの単回用量（ステージ５）について睡眠潜時の改善、及び１０ｍｇのＴＨＣ／１０ｍｇのＣＢＤの総１日用量（ステージ３）において睡眠の質の改善が示されたが、睡眠時間数の改善は示されなかった。

薬物動態研究を実施し、その結果を表１４に示す。

１日目に、参加者は、１２時間の絶食後に２．５ｍｇのＭＣ組成物を投与され、一方、８日目には、参加者は、２．５ｍｇ用量のＭＣの３０分前に高脂肪食（約６０ｇの脂肪）を投与された。高脂肪食の存在により、ＴＨＣ及びＣＢＤについてのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～８が有意に増加し、ｔ_１／２は変化しなかった。

一般的に、参加者の肥満度指数（ＢＭＩ）がＴＨＣ又はＣＢＤの血漿中濃度に影響を及ぼすことは示されなかったが、参加者の数が少なく、全ての参加者がＢＭＩ＞２５であったため、確実な結論を導き出すことはできなかった。

一般的に、ＴＨＣ及びＣＢＤは、サンプリングされたほとんどの時点で検出された。ＴＨＣの濃度は一般的にＣＢＤの濃度よりも高かった。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～８の両方について線形用量反応関係があり、ＴＨＣ及びＣＢＤについての用量が増加した。投与の３０分前の高脂肪食は、ＴＨＣ及びＣＢＤについてのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～８の両方を有意に増加させた。高脂肪の食事もまた、一般的に、Ｔ_ｍａｘを少なくとも１時間遅らせた。ｔ_１／２は、ＴＨＣでは２．５時間、ＣＢＤでは３．６時間、用量の増加に伴って変化しなかった。

Claims (20)

1. カンナビノイド成分及びテルペン成分を含む医薬組成物であって、前記組成物が、
   （ａ）Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含むカンナビノイド成分であって、前記カンナビノイド成分が、
   ｉ）４０％ｗ／ｗ以上のΔ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）と、
   ｉｉ）５０％ｗ／ｗ以下のカンナビジオール（ＣＢＤ）と、
   ｉｉｉ）０．１５％ｗ／ｗ以上のカンナビゲロール（ＣＢＧ）と、
   ｉｖ）０．５％ｗ／ｗ以下のカンナビノジオール（ＣＢＮ）と、を含む、カンナビノイド成分と、
   （ｂ）
   ｉ）前記組成物の０．４％ｗ／ｗ以上の量のβ－カリオフィレンと、
   ｉｉ）前記組成物の０．２％ｗ／ｗ以上の量のｄ－リモネンと、
   ｉｉｉ）前記組成物の０．１５％ｗ／ｗ以上の量のβ－ピネンと、を含む、テルペン成分と、を含む、医薬組成物。
2. ＴＨＣ：ＣＢＤの比が、約２：１～約１：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. ＴＨＣ：ＣＢＤ／ＣＢＧの比が、約１：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記カンナビノイド成分が、前記組成物の約１％～約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記カンナビノイド成分が、前記組成物の約２．５～約３．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記テルペン成分が、前記組成物の約０．７５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記テルペン成分が、前記組成物の約０．７５％ｗ／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記β－カリオフィレンが、前記組成物の約０．４％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記β－カリオフィレンが、前記組成物の約０．４％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記ｄ－リモネンが、前記組成物の約０．２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記ｄ－リモネンが、前記組成物の約０．２％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記β－ピネンが、前記組成物の約０．１５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記β－ピネンが、前記組成物の約０．１５％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 慢性疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
15. 慢性疼痛を治療するための医薬の製造における請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物の、使用。
16. 慢性疼痛を治療する際に使用するための請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記対象が、運動選手又は引退した運動選手である、請求項１４に記載の方法、請求項１５に記載の使用、又は請求項１６に記載の組成物。
18. 前記慢性疼痛が、トレーニング又はスポーツ中に受けた傷害の結果である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法、使用又は組成物。
19. 前記慢性疼痛が、経時的に発生する過剰使用又は反復動作の結果である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法、使用又は組成物。
20. 前記慢性疼痛が、関節炎疼痛、背部疼痛、関節疼痛、炎症性疼痛又は神経疼痛である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法、使用又は組成物。