JP2023528017A - 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２）ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用 - Google Patents

Abstract

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のパンデミックは、紛れもなく今世紀最大の人類への世界的健康脅威として出現した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、このウイルスが集団に定着した場合に罹患率と死亡率を減少させるために不可欠となる。本発明者らは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する候補ワクチンを設定した。特に、本発明者らは、オンラインソフトウエア（ＮｅｔＭＨＣ－４．０およびＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３）およびペプチド結合予測ソフトウエアによって予測されたＭＨＣ－Ｉおよび－ＩＩエピトープをマッピングするためにこれらのタンパク質のアミノ酸配列のイン・シリコ分析のおかげでワクチン候補に含まれるべき特定のエピトープを同定した。また、Ｂ細胞エピトープもオンラインソフトウエア（ＢｅｐｉＰｒｅｄ－２．０およびＤｉｓｃｏｔｏｐｅ）を用いてマッピングするとともに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２および－ＣｏＶ－１の間で配列が相同なエピトープに富む領域もマッピングした。最後に、本発明者らは、本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを含み、ワクチン目的に適しているいくつかの特異的ＣＤ４０抗体を作製した。従って、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、医学、特に、ウイルス学およびワクチン学の分野にある。

２０１９年１２月に中国武漢で発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、世界的な健康への脅威を引き起こした。２０２０年３月１１日、ＷＨＯはＣＯＶＩＤ－１９をパンデミックと宣言した。急速さ、世界的な拡散速度および観測された死亡率の上昇は、公衆衛生、社会経済および科学的な課題を提起している。まだ今のところ極めて旺盛に拡散していると思われ、２０２０年５月１０日現在、１８５か国以上に感染し、４１０万を超える症例が確認され、死者数は２８万人を超える。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、軽度の上気道疾患（風邪に似た症状）に類似した臨床病態を呈し、時に重症の下気道疾患および肺外症状が現れて多臓器不全および死に至る呼吸器症候群を引き起こし得る。このパンデミックは、死亡率１０％の２００２年のＳＡＲＳ－ＣｏＶ、および死亡率３６％の２０１２年のＭＥＲＳ－ＣｏＶを含む、いくつかの高病原性ヒトコロナウイルス感染症に続くものである。治療薬もワクチンもない。しかしながら、このウイルスが集団に定着した場合に罹患率と死亡率を減らすために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが不可欠となる。

本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用に関する。

発明の詳細な説明
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）パンデミックは、紛れもなく今世紀最大の人類への世界的健康脅威として出現した。急速さ、世界的な拡散速度および観測された死亡率の上昇は、公衆衛生、社会経済および科学的な課題を提起している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、軽度の上気道疾患（風邪に似た症状）に似た臨床病態を呈する呼吸器症候群を引き起こし、時には重篤な下気道疾患および肺外症状が現れて多臓器不全および死に至ることがある。治療薬もワクチンもない。しかしながら、このウイルスが集団に定着した場合に罹患率と死亡率を減らすために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが不可欠となる。候補ワクチンの開発を加速させるためには、新興および再興病原体に特化および適合した、すぐに使えるワクチンプラットフォームの使用が重要である。本発明者らは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する候補ワクチンを設定した。特に、本発明者らは、オンラインソフトウエア（ＮｅｔＭＨＣ－４．０およびＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３）およびペプチド結合予測ソフトウエアによって予測されたＭＨＣ－Ｉおよび－ＩＩエピトープをマッピングするためにこれらのタンパク質のアミノ酸配列のイン・シリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）分析のおかげでワクチン候補に含まれるべき特定のエピトープを同定した。また、Ｂ細胞エピトープもオンラインソフトウエア（ＢｅｐｉＰｒｅｄ－２．０およびＤｉｓｃｏｔｏｐｅ）を用いてマッピングするとともに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２および－ＣｏＶ－１の間で配列が相同なエピトープに富む領域もマッピングした。

定義：
本明細書で使用する場合、「対象」または「必要とする対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳類を意図するものである。一般に、患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に罹患しているか、または罹患している可能性がある。

本明細書で使用する場合、「コロナウイルス」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、コロナウイルス科のメンバーのいずれのメンバーも指す。コロナウイルスは、そのゲノムが、特定のウイルスによって約２７ｋｂ～約３３ｋｂの長さのプラス鎖ＲＮＡであるウイルスである。ビリオンＲＮＡは、５’末端にキャップおよび３’末端にポリＡテールを有する。このＲＮＡの長さにより、コロナウイルスはＲＮＡウイルスゲノムの中で最大となっている。特に、コロナウイルスＲＮＡは、（１）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、（２）Ｎタンパク質、（３）３つのエンベロープ糖タンパク質、および（４）３つの非構造タンパク質をコードしている。これらのコロナウイルスは、様々な哺乳類および鳥類に感染する。コロナウイルスは、呼吸器感染症（一般的）、腸管感染症（主として１２か月以上の乳児）、および可能性としては神経学的症候群を引き起こす。コロナウイルスは、呼吸器分泌物のエアロゾルによって伝染する。

本明細書で使用する場合、「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２」または「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」という用語は、当技術分野におけるその一般的意味を有し、軽い上気道疾患（風邪に似た症状）似た臨床病態および時に重症下気道疾患および肺外症状を呈して多臓器不全および死に至る呼吸器症候群であるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こすコロナウイルスの株を指す。特に、この用語は、ＮＣＢＩアクセス番号ＭＮ９７５２６２で完全なゲノムがアクセス可能な重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株２０１９－ｎＣｏＶ＿ＨＫＵ－ＳＺ－００５ｂ＿２０２０を指す。

本明細書で使用する場合、「Ｃｏｖｉｄ－１９」という用語は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２によって誘発される呼吸器疾患を指す。

本明細書で使用する場合、「無症状」という用語は、コロナウイルス感染に関して検出可能な症状のない対象を指す。本明細書で使用する場合、「有症状」という用語は、コロナウイルス感染の検出可能な症状のある対象を指す。コロナウイルス感染の症状には、倦怠感、嗅覚消失、頭痛、咳、発熱、呼吸困難が含まれる。

本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書では、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指して互換的に使用される。また、この用語は、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、リン酸化、または標識成分との結合などの修飾を受けたアミノ酸ポリマーも包含する。遺伝子療法の文脈で論じる場合、ポリペプチドは、それぞれの無傷のポリペプチド、または無傷のタンパク質の所望の生化学的機能を保持するそのフラグメントもしくは遺伝子操作された誘導体を指す。

本明細書で使用する場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの類似体を含む任意の長さのヌクレオチドの重合体を指す。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体などの修飾ヌクレオチドを含んでもよく、非ヌクレオチド成分が挿入されていてもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーのアセンブリの前または後に付与され得る。ポリヌクレオチドという用語は、本明細書で使用する場合、二本鎖分子および一本鎖分子を互換的に指す。別段の指定または要求がない限り、ポリヌクレオチドである本明細書に記載の発明の任意の態様は、二本鎖形態と、二本鎖形態を構成することが知られているか予測されている２つの相補的な一本鎖形態のそれぞれの両方を包含する。

本明細書で使用する場合、「に由来する」という表現は、第１の成分（例えば、第１のポリペプチド）、またはその第１の成分からの情報が、異なる第２の成分（例えば、第１のポリペプチドとは異なる第２のポリペプチド）を単離、誘導または作製するために使用される工程を指す。

本明細書で使用する場合、２配列間の「同一性パーセント」は、その２配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数、および各ギャップの長さを考慮して、それらの配列に共通の同一の位置の数の関数である（すなわち、同一性パーセント＝同一の位置の数／位置の総数×１００）。配列の比較と２配列間の同一性パーセントの決定は、下記のように数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム(Needleman, Saul B. & Wunsch, Christian D. (1970). "A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequence of two proteins". Journal of Molecular Biology. 48 (3): 443-53.)を用いて決定することができる。また、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、例えばＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ（ペアワイズアライメント；www.ebi.ac.ukで利用可能）などアルゴリズムを用いて決定することもできる。例えば、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅは、ＢＬＯＳＵＭ６２行列とともに、「ギャップオープンペナルティ」を１０、「ギャップエクステンドペナルティ」を０．５、「エンドギャップペナルティ」をフォールス、「エンドギャップオープンペナルティ」を１０、「エンドギャップエクステンドペナルティ」を０．５として使用することができる。一般に、「同一性パーセント」は、一致した位置の数を比較した位置の数で割って１００を掛けた関数である。例えば、アライメント後に比較した２配列の間で、１０個の配列位置のうち６個が同一であれば、同一性は６０％である。同一性％は、通常、解析を行うクエリー配列の全長にわたって決定される。同じ第１のアミノ酸配列または核酸配列を有する２つの分子は、いかなる化学的および／または生物学的修飾にも関係なく同一である。本発明によれば、第１のアミノ酸配列が第２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するとは、第１の配列が第２のアミノ酸配列と９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９または１００％の同一性を有することを意味する。

本明細書で使用する場合、「突然変異」という用語は、当該技術分野におけるその一般的な意味を有し、置換、欠失または挿入を指す。特に、「置換」という用語は、特定の位置の特定のアミノ酸残基が除去され、別のアミノ酸残基が同じ位置に挿入されることを意味する。本明細書中、突然変異は、標準的な突然変異命名法に従って参照される。特に、「突然変異」という用語は、「自然突然変異」と「非自然突然変異」を包含する。

本明細書で使用する場合、「自然突然変異」という用語は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの自然発生変異体に見出すことができるいずれの突然変異も指し、それには一般に、Ｂ．１．１．７系統（別名２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１ Ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ｃｏｎｃｅｒｎ（ＶＯＣ）２０２０１２／０１）、Ｂ．１．３５１系統（別名２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２）及びＰ．１系統（別名２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３）を含む。前記突然変異は、当技術分野で周知であり、参照により組み込まれる以下の参照文献に記載されているものを含む。
(1) Jie Hu et al. The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera. bioRxviv (2020).
(2) Korber B. et al.Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2. bioRxviv (2020). doi.org/10.1101/2020.04.29.069054.
(3) Lizhou Zhang et al. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity. bioRxviv (2020). doi.org/10.1101/2020.06.12.148726.
(4) Junxian Ou et al. Emergence of RBD mutations in circulating SARS-CoV-2 strains enhancing the structural stability and human ACE2 receptor affinity of the spike protein. bioRxiv (2020). doi:10.1101/2020.03.15.991844v4
(5) Saha, P. et al.Mutations in Spike Protein of SARS-CoV-2 Modulate Receptor Binding, Membrane Fusion and Immunogenicity: An Insight into Viral Tropism and Pathogenesis of COVID-19. chemRxiv (2020). doi:10.26434/chemrxiv.12320567.v1
(6) Jian Shang, Yushun Wan, Chuming Luo, Gang Ye, Qibin Geng, Ashley Auerbach, Fang Li. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences May 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: 10.1073/pnas.2003138117
(7) Allison J. Greaney, Andrea N. Loes, Katharine H.D. Crawford, Tyler N. Starr, Keara D. Malone, Helen Y. Chu, Jesse D. Bloom, bioRxiv 2020.12.31.425021; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.31.425021
(8) Nicholas G. Davies, Rosanna C. Barnard, Christopher I. Jarvis, Adam J. Kucharski, James Munday, Carl A. B. Pearson, Timothy W. Russell, Damien C. Tully, Sam Abbott, Amy Gimma, William Waites, Kerry LM Wong, Kevin van Zandvoort, CMMID COVID-19 Working Group, Rosalind M. Eggo, Sebastian Funk, Mark Jit, Katherine E. Atkins, W. John Edmunds. Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England. medRxiv 2020.12.24.20248822; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248822
(9) Houriiyah Tegally, Eduan Wilkinson, Marta Giovanetti, et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv 2020.12.21.20248640; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640
(10) Kim JS, Jang JH, Kim JM, Chung YS, Yoo CK, Han MG. Genome-Wide Identification and Characterization of Point Mutations in the SARS-CoV-2 Genome. Osong Public Health Res Perspect. 2020;11(3):101-111. doi:10.24171/j.phrp.2020.11.3.05
(11) Nilgiriwala K, Mandal A, Patel G, Mestry T, Vaswani S, Shaikh A, Sriraman K, Parikh S, Udupa S, Chatterjee N, Shastri J, Mistry N. Genome Sequences of Five SARS-CoV-2 Variants from Mumbai, India, Obtained by Nanopore Sequencing. Microbiol Resour Announc. 2021 Apr 15;10(15):e00231-21
(12) Wenjuan Zhang, Brian D Davis, Stephanie S Chen, Jorge M Sincuir Martinez, Jasmine T Plummer, Eric Vail. Emergence of a Novel SARS-CoV-2 Variant in Southern California. JAMA. 2021 Apr 6;325(13):1324-1326

例えば、突然変異Ｎ５０１Ｙは、それぞれ南東イングランド、ブラジル／日本および南アフリカで最初に確認された３つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２系統Ｂ．１．１．７、Ｐ．１（別名２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３）および５０１Ｙ．Ｖ２に共通の、Ｓタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）内の非同義変異である。これはＲＢＤ内の重要な接触残基の１つであり、ヒトおよびマウスのＡＣＥ２との結合親和性を高めることが確認されている。Ｓタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）内のＥ４８４Ｋ突然変異は、南アフリカとブラジルの新系統それぞれ５０１Ｙ．Ｓ２とＢ．１．１．２８に存在し、多くの中和抗体の結合に重要であることが示されているＲＢＤ内の残基に影響を及ぼす。Ｓタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）内のＥ４８４Ｑ突然変異は、インドとデンマークからの新系統それぞれＢ．１．６１７とＢ．１．４２９に存在し、ＲＢＤ内の同じ残基に影響を及ぼす。Ｌ４５２Ｒ突然変異は、スパイクタンパク質とそのヒトＡＣＥ２受容体との相互作用を安定化させ、それによってウイルスの感染力を高める得ることが研究により示唆された。従って、この突然変異は抗体認識に影響を与え、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の免疫逃避を可能にする。この突然変異を有するウイルスは、人々の回復期の血清中の抗体による認識を逃れることが示されており、従って、ワクチンの有効性を変更する可能性がある（例えば、Allison J. Greaney, Andrea N. Loes, Katharine H.D. Crawford, Tyler N. Starr, Keara D. Malone, Helen Y. Chu, Jesse D. Bloom, bioRxiv 2020.12.31.425021参照）。他の突然変異もいくつか発見されている。Ｓ１タンパク質の突然変異Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｖ３６７Ｆ、Ｎ３５４Ｄ、Ｗ４３６ＲまたはＶ４８３Ａは、より高い親和性でＡＣＥ２に結合することが示されている。Ｖ４８３ＡおよびＧ４７６Ｓ突然変異は、ＭＥＲＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶの研究において、ヒトの受容体結合親和性に関係することが従前に報告されている。他方、Ｒ４０８Ｉは、潜在的にＡＣＥ２結合親和性を低下させる。本発明によれば、主要な自然突然変異としては、配列番号３の４１７番のアミノ酸残基（Ｋ）がアミノ酸残基（Ｎ）で置換されている配列番号３のＫ４１７Ｎ突然変異、配列番号３の４１７番のアミノ酸残基（Ｋ）がアミノ酸残基（Ｔ）で置換されている配列番号３のＫ４１７Ｔ突然変異、配列番号３の４８４番のアミノ酸残基（Ｅ）がアミノ酸残基（Ｋ）で置換されている配列番号３のＥ４８４Ｋ突然変異、４８４番のアミノ酸残基（Ｅ）がアミノ酸残基（Ｑ）で置換されている配列番号３のＥ４８Ｑ突然変異、配列番号３の４５２番のアミノ酸残基（Ｌ）がアミノ酸残基（Ｎ）で置換されている配列番号３のＬ４５２Ｎ突然変異、および配列番号３の５０１番のアミノ酸残基（Ｎ）がアミノ酸残基（Ｙ）で置換されている配列番号３のＮ５０１Ｙ突然変異が含まれる。

本明細書で使用する場合、「非自然突然変異」という用語は、本発明のポリペプチドに遺伝的に挿入されるいずれの突然変異も指す。特に、前記突然変異は、ポリペプチドの産生を容易にするために挿入される。例えば、前記突然変異としては、配列番号３の１３６番のアミノ酸残基（Ｃ）がアミノ酸残基（Ｓ）によって置換された突然変異Ｃ１３６Ｓ、ならびに配列番号３の５３８番のアミノ酸残基（Ｃ）がアミノ酸残基（Ｓ）で置換されている配列番号３の突然変異Ｃ５３８Ｓが含まれる。前記突然変異は、本発明のポリペプチド内にジスルフィド結合が生じることを回避するために特に好適である。

本明細書で使用する場合、「膜タンパク質」または「Ｍタンパク質」という用語は、他のウイルスタンパク質との相互作用を介してウイルスの形態形成および組み立てにおいて中枢的役割を果たすウイルスエンベロープの構成要素であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のタンパク質を指す。一般に、膜タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する。

配列番号１＞ｓｐ｜Ｐ０ＤＴＣ５｜ＶＭＥ１＿ＳＡＲＳ２膜タンパク質 ＯＳ＝重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２ ＯＸ＝２６９７０４９ ＰＥ＝３ ＳＶ＝１。ポリペプチドＭｐｅｐ１およびＭｐｅｐ２を下線で示す。

本明細書で使用する場合、「核タンパク質」または「Ｎタンパク質」という用語は、プラス鎖ウイルスゲノムＲＮＡをらせん状のリボヌクレオキャプシド（ＲＮＰ）に封入し、ウイルスゲノムおよび膜タンパク質Ｍとの相互作用を介してビリオンの組み立て中に基本的な役割を果たすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質を指す。

配列番号２＞ｓｐ｜Ｐ０ＤＴＣ９｜ＮＣＡＰ＿ＳＡＲＳ２核タンパク質 ＯＳ＝重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２ ＯＸ＝２６９７０４９ ＧＮ＝Ｎ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１。ポリペプチドＮｐｅｐ１およびＮｐｅｐ２を下線で示す。

本明細書で使用する場合、「スパイクタンパク質」または「Ｓタンパク質」という用語は、その細胞受容体（すなわちＡＣＥ２）に結合し、膜融合とウイルス侵入を媒介するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質を指す。３量体Ｓタンパク質の各単量体は約１８０ｋＤａで、Ｓ１とＳ２の２つのサブユニットを含み、それぞれ付着と膜融合を媒介する。特に、スパイクタンパク質Ｓ１は、宿主の受容体（すなわち、ヒトＡＣＥ２受容体）と相互作用することによって、ビリオンを細胞膜に付着させる。スパイクタンパク質Ｓ２は、クラスＩウイルス融合タンパク質として機能することにより、ビリオンと細胞膜の融合を媒介する。現在のモデルでは、このタンパク質は、融合前の天然状態、前ヘアピン中間状態、融合後のヘアピン状態、の少なくとも３つの立体配座状態を有する。ウイルスと標的細胞の膜融合時には、コイルドコイル領域（ヘプタッドリピート）は３量体ヘアピン構造をとり、融合ペプチドをエクトドメインのＣ末端領域に近接して配置する。この構造の形成により、ウイルス膜と標的細胞膜の並置とそれに続く融合が促進されると思われる。スパイクタンパク質Ｓ２’は、ウイルスのエンドサイトーシス時に起こるＳ２切断の後に露出するウイルス融合ペプチドとして機能する。一般に、スパイクタンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する。

配列番号３＞ｓｐ｜Ｐ０ＤＴＣ２｜ＳＰＩＫＥ＿ＳＡＲＳ２スパイク糖タンパク質 ＯＳ＝重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２ ＯＸ＝２６９７０４９ ＧＮ＝Ｓ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１。ポリペプチドＳｐｅｐ１、Ｓｐｅｐ２、Ｓｐｅｐ３およびＳｐｅｐ４を下線で示す。ＲＢＤポリペプチドを斜体と太字で示す。

本明細書で使用する場合、「ＲＢＤポリペプチド」という用語は、配列番号３、すなわち、スパイクタンパク質の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを指す。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲のアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、１以上の非自然突然変異を含むアミノ酸からなる。いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、５３８番に非自然突然変異を含むアミノ酸からなる。いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｃ５３８Ｓ突然変異を含むアミノ酸からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、１以上の自然突然変異を含むアミノ酸からなる。いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、４１７、４５２、４８４または５０１番に１以上の自然突然変異を含むアミノ酸からなる。いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｌ４５２Ｎ、Ｅ８４Ｑ、Ｅ４８４ＫおよびＮ５０１Ｙ突然変異からなる群から選択される位置に１以上の自然突然変異を含むアミノ酸からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、１以上の非自然突然変異（特に、Ｃ５３８Ｓ突然変異）および１以上の自然突然変異（好ましくは、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｌ４５２Ｎ、Ｅ８４Ｑ、Ｅ４８４ＫおよびＮ５０１Ｙ突然変異のうち１以上）を含むアミノ酸からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異およびＣ５３８Ｓ非自然突然変異を含むアミノ酸からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異および非自然突然変異Ｃ５３８Ｓを含むアミノ酸からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異および非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異を含むアミノ酸（「ＲＢＤ南アフリカ株」または「ＲＢＤ_{ＳＡ Ｖａｒ」}）からなる。

いくつかの態様では、ＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｅ４８４Ｑ、Ｌ４５２Ｎ自然突然変異および非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異を含むアミノ酸（「ＲＢＤインド株」）からなる。

本明細書で使用する場合、「コンジュゲート」または交換可能な「コンジュゲートしたポリペプチド」という用語は、１以上のポリペプチドの共有結合によって形成される複合分子またはキメラ分子を示すことを意図する。「共有結合」または「コンジュゲーション」という用語は、ポリペプチドおよび非ペプチド部分が互いに直接共有結合しているか、あるいはまた１または複数のブリッジ、スペーサー、または連結部分などの１または複数の介在部分を介して互いに間接的に共有結合していることを意味する。特定のコンジュゲートは融合タンパク質である。

本明細書で使用する場合、「融合タンパク質」という用語は、異種ポリペプチドに作動可能に連結された本発明の少なくとも１つのポリペプチドを含む。融合タンパク質内で、「作動可能に連結された」という用語は、本発明のペプチドと異種ポリペプチドが互いにインフレームで融合していることを示すことを意図される。

本明細書で使用する場合、「異種ポリペプチド」という用語は、前記異種ポリペプチドが融合しているものと同じタンパク質に由来しないポリペプチドを指す。

本明細書で使用する場合、「リンカー」という用語は、本発明のペプチドを異種ポリペプチドと連結する少なくとも１つのアミノ酸の配列を指す。リンカーは当業者に周知であり、一般に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれを超えるアミノ酸を含む。

本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。齧歯類および霊長類の天然抗体において、２つの重鎖がジスルフィド結合により互いに連結され、各重鎖はジスルフィド結合により軽鎖に連結されている。軽鎖には、ラムダ（１）とカッパ（ｋ）の２つのタイプがある。抗体分子の機能活性を決定する５つの主要な重鎖クラス（またはアイソタイプ）が存在する：ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥ。各鎖は明瞭に異なる配列ドメインを含む。典型的なＩｇＧ抗体では、軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬ）と定常ドメイン（ＣＬ）の２つのドメインを含む。重鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＨ）と３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、ＣＨと総称する）の４つのドメインを含む。軽鎖（ＶＬ）および重鎖（ＶＨ）両方の可変領域は、抗原に対する結合認識および特異性を決定する。軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ）の定常領域ドメインは、軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ）の定常領域ドメインは、抗体鎖の結合、分泌、胎盤通過性、補体結合、およびＦｃ受容体（ＦｃＲ）への結合など、重要な生物学的特性を付与する。Ｆｖフラグメントは、免疫グロブリンのＦａｂフラグメントのＮ末端部分であり、１本の軽鎖と１本の重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基の間の構造的相補性にある。抗体の結合部位は、主に超可変領域または相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基で構成されている。時には、非超可変領域またはフレームワーク領域（ＦＲ）からの残基が抗体結合部位に関与することもあり、またはドメイン構造全体、従って接合部位に影響を及ぼすこともある。相補性決定領域またはＣＤＲとは、天然の免疫グロブリン結合部位の本来のＦｖ領域の結合親和性と特異性を共に規定するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は、それぞれＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３およびＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、Ｈ－ＣＤＲ３と呼ばれる３つのＣＤＲを有する。従って、抗原結合部位は、重鎖Ｖ領域と軽鎖Ｖ領域のそれぞれから設定されるＣＤＲを含む、通常６個のＣＤＲを含む。フレームワーク領域（ＦＲ）とは、ＣＤＲの間に挟まれたアミノ酸配列を指す。従って、軽鎖および重鎖の可変領域は、通常、以下の配列の４つのフレームワーク領域と３つのＣＤＲを含む：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４。抗体可変ドメイン中の残基は、Ｋａｂａｔらによって考案されたシステムに従って慣例的に符番される。このシステムは、Kabat et al., 1987, Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA (Kabat et al., 1992, hereafter “Kabat et al.”)に示されている。Ｋａｂａｔ残基の指定は、配列番号の配列中のアミノ酸残基のリニアナンバリングに必ずしも直接対応しない。実際の直鎖アミノ酸配列は、基本可変ドメイン構造のフレームワークであれ相補性決定領域（ＣＤＲ）であれ、構造成分の短縮、または挿入に対応する厳密なＫａｂａｔ符番よりも少ないまたは追加のアミノ酸を含む場合がある。残基の適正なＫａｂａｔ符番は、抗体の配列中の相同性のある残基と「標準」Ｋａｂａｔ符番配列とのアラインメントによって、所定の抗体について決定することができる。重鎖可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ符番システムに従って、残基３１～３５（Ｈ－ＣＤＲ１）、残基５０～６５（Ｈ－ＣＤＲ２）および残基９５～１０２（Ｈ－ＣＤＲ３）に配置される。軽鎖可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ符番システムに従って、残基２４～３４（Ｌ－ＣＤＲ１）、残基５０～５６（Ｌ－ＣＤＲ２）および残基８９～９７（Ｌ－ＣＤＲ３）に配置される。以下に記載する抗体については、ＣＤＲは、www.bioinf.org.ukのＣＤＲ検索アルゴリズムを用いて決定されている。抗体ページ内の「配列を見てＣＤＲを特定する方法（How to identify the CDRs by looking at a sequence）」と題された節を参照のこと。

本明細書で使用する場合、「免疫グロブリンドメイン」という用語は、抗体鎖（例えば、従来の４鎖抗体または重鎖抗体もしくは軽鎖抗体の鎖）の球状領域、またはこのような球状領域から本質的になるポリペプチドを指す。

本明細書で使用する場合、「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域および変異体Ｆｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖Ｃ末端領域を定義するために使用される。ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は一般に、ＩｇＧ抗体のＣ２２６番からまたはＰ２３０からカルボキシル末端までのアミノ酸残基を含むと定義される。Ｆｃ領域内の残基の符番は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスの符番である。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（残基Ｋ４４７）は、例えば、抗体の生産または精製の際に除去することができる。よって、本発明の抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、およびＫ４４７残基を含むおよび含まない抗体の混合物を含む抗体集団を含み得る。

本明細書で使用する場合、「エピトープ」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、免疫応答成分により認識される少なくとも８アミノ酸のフラグメントである。本明細書で使用する場合、「免疫応答成分」という用語としては、限定されるものではないが、マクロファージ、リンパ球、Ｔリンパ球、キラーＴリンパ球、免疫応答モジュレーター、ヘルパーＴリンパ球、抗原受容体、抗原提示細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｔ－８リンパ球、ＣＤ１分子、Ｂリンパ球、抗体、組換え抗体、遺伝子操作抗体、キメラ抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ダイアボディ、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ヘテロ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、および／または合成抗体の少なくとも一部が含まれる。「エピトープ」という用語は、抗原、パラトープ結合部位、抗原決定基、および／または決定基と互換的に使用することができる。

本明細書で使用する場合、「ポリエピトープポリペプチド」という用語は、少なくとも２つのエピトープを含むポリペプチドを指す。特に、本発明のポリエピトープポリペプチドは、本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを含む。

本明細書で使用する場合、「抗体エピトープ」という用語は、特定の抗体により認識され得る、または特定の抗体の形成を誘導するペプチドを指す。

本明細書で使用する場合、「キメラ抗体」という用語は、非ヒト抗体のＶＨドメインとＶＬドメイン、およびヒト抗体のＣＨドメインとＣＬドメインを含む抗体を指す。一態様では「キメラ抗体」は、抗原結合部位（可変領域）が、異なるもしくは変更されたクラス、エフェクター機能および／または種の定常領域、またはキメラ抗体、例えば、酵素、毒素、アゴニスト分子、例えば、ＣＤ４０リガンド、ホルモン、増殖因子、薬物などに新たな特性を付与する全く異なる分子に連結されるように、定常領域（すなわち、重鎖および／もしくは軽鎖）、またはその一部が変更、置換または交換されている；あるいは（ｂ）可変領域、またはその一部が、異なるまたは変更された抗原特異性を有する可変領域が変更、置換または交換されている抗体分子である。キメラ抗体はまた、霊長類化、特に、ヒト化抗体を含む。さらに、キメラ抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに精密化するために行われる。さらに詳しくは、Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988);およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照（米国特許第４，８１６，５６７号；およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)参照)。

本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」という用語は、マウス抗体の６つのＣＤＲとヒト化されたフレームワークおよび定常領域を有する抗体を含む。より具体的には、「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含み得る。

本明細書で使用する場合、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。本発明のヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ではランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）では体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含み得る。しかしながら、一態様では、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、マウスなどの他の哺乳類種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことは意図されない。

本明細書で使用する場合、「ヒト白血球抗原系」または「ＨＬＡ」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、ヒトの主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）を指す。遺伝子座は、細胞表面抗原提示タンパク質をコードする多くの遺伝子を含む。ある特定の遺伝子によりコードされるタンパク質は抗原としても知られる。主要ＨＬＡ抗原は、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ、ＢおよびＣ）およびＨＬＡクラスＩＩ抗原（ＤＲ、ＤＰおよＤＱ）である。ＨＬＡクラスＩ抗原は、通常、細胞内に由来するペプチド（８～１２アミノ酸）を提示し、細胞を破壊するＣＤ８細胞傷害性Ｔ細胞を誘引する。ＨＬＡクラスＩＩ抗原は、通常、細胞外に由来するペプチドをＣＤ４ Ｔヘルパーリンパ球に提示し、Ｂ細胞および他の免疫細胞を刺激する。

本明細書で使用する場合、「免疫応答」という用語は、宿主の体内の抗原に対する免疫系の反応であり、抗原特異的抗体および／または細胞傷害応答の生成を含む。最初の抗原暴露に対する免疫応答（一次免疫応答）は、通常、数日から２週間のタイムラグの後に検出可能であるが、同じ抗原によるその後の刺激に対する免疫応答（二次免疫応答）は、一次免疫応答の場合よりも迅速である。導入遺伝子産物に対する免疫応答は、導入遺伝子によってコードされる免疫原性産物に対して惹起され得る体液性（例えば、抗体応答）および細胞性（例えば、細胞溶解性Ｔ細胞応答）免疫応答の両方を含み得る。免疫応答のレベルは、当技術分野で既知の方法（例えば、抗体価の測定）によって測定することができる。

本明細書で使用する場合、「ＡＰＣ」または「抗原提示細胞」という用語は、Ｔ細胞を活性化し得る細胞を表し、限定されるものではないが、特定のマクロファージ、Ｂ細胞および樹状細胞が含まれる。

本明細書で使用する場合、「樹状細胞」または「ＤＣ」という用語は、リンパ系組織または非リンパ系組織に見られる形態的に類似した細胞種の多様な集団の任意のメンバーを指す。これらの細胞は、その特徴的な形態、高レベルの表面ＭＨＣクラスＩＩ発現（Steinman，et al，Ann．Rev. Immunol. 9:271 (1991)；そのような細胞の記述については、参照により本明細書に組み込まれる）を特徴とする。

本明細書で使用する場合、「ＣＤ４０」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、ヒトＣＤ４０ポリペプチド受容体を指す。いくつかの態様では、ＣＤ４０は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２５９４２（ヒトＴＮＲ５とも呼称）によって報告されているヒトカノニカル配列のアイソフォームである。

本明細書で使用する場合、「ＣＤ４０Ｌ」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２５９４２によって報告されているヒトＣＤ４０Ｌポリペプチドを指し、配列番号４のそのＣＤ４０－結合ドメインを含む。ＣＤ４０Ｌは、可溶性ポリペプチドとして表すことができ、ＣＤ４０受容体の天然リガンドである。

配列番号４＞ＣＤ４０Ｌ結合ドメイン

本明細書で使用する場合、「ＣＤ４０アゴニスト抗体」という用語は、Ｂ細胞増殖アッセイなどの細胞系アッセイにおいて、ＣＤ４０Ｌの不在下でＣＤ４０により媒介されるシグナル伝達活性を増強する抗体を指すことが意図される。特に、ＣＤ４０アゴニスト抗体は、（ｉ）イン・ビトロにおいてフローサイトメトリー分析により、またはＣＦＳＥ標識細胞の反復希釈の分析によって測定されるように、Ｂ細胞の増殖を誘導し；かつ／または（ｉｉ）イン・ビトロにおいて樹状細胞活性化アッセイで測定されるように、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、またはＩＬ－１５などのサイトカインの分泌を誘導する。

本明細書で使用する場合、「ランゲリン」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、ヒトＣ型レクチンドメインファミリー４メンバーＫポリペプチドを指す。いくつかの態様では、ランゲリンは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－ Ｑ９ＵＪ７１によって報告されているヒトカノニカル配列のアイソフォーム（ヒトＣＤ２０７とも呼称）である。

本明細書で使用する場合、「治療」または「治療する」という用語は、疾患に罹患しているリスクがあるまたは疾患に罹患している疑いがある患者ならびに病気の患者または疾患もしくは病状に罹患していると診断された患者の治療を含む、予防的または防止的処置と治癒的または疾患修飾的処置の両方を指し、臨床再発の抑制を含む。治療は、医学的障害を有する患者または最終的に障害となる可能性のある患者に対して、障害もしくは再発障害の１以上の症状を予防する、治癒する、発症を遅延させる、重症度を軽減する、もしくは改善するために、またはそのような治療を行わない場合に予想されるよりも患者の生存期間を延長するために投与され得る。「治療レジメン」とは、病気の治療パターン、例えば、治療中に使用される投与パターンを意味する。治療レジメンは、導入レジメンと維持レジメンを含み得る。「導入レジメン」または「導入期間」という語句は、疾患の初期治療に用いられる治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。導入レジメンの一般的な目標は、治療レジメンの初期期間中に患者に高レベルの薬物を提供することである。導入レジメンは、（部分的または全体的に）「ローディングレジメン」を採用することができ、これには、医師が維持レジメン中に採用するよりも多量の薬物を投与すること、医師が維持レジメン中に薬物を投与するよりも頻繁に薬物を投与すること、またはその両方を含み得る。「維持療法」または「維持期間」という語句は、病気の治療中に患者の維持のために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指し、例えば、患者を長期間（数か月または数年）にわたって寛解状態に保つために使用される。維持レジメンは、連続療法（例えば、毎週、毎月、毎年などの定期的な間隔で薬物を投与する）または間欠療法（例えば、中断治療、間欠治療、再発時の治療、または特定の所定の基準［例えば、疼痛、疾患発現など］に至った際の治療）を使用することができる。

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、担体および／または賦形剤などの他の薬剤を伴う本明細書に記載の組成物、またはその薬学上許容される塩を指す。本明細書に提供される医薬組成物は一般に、薬学上許容される担体を含む。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容される担体」という用語は、所望の特定の投与形に適するあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington's Pharmaceutical-Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、医薬組成物の調剤において使用される種々の担体およびそれらの調整のための公知の技術を開示している。

本明細書で使用する場合、「ワクチン接種」または「ワクチン接種を行う」という用語は、限定されるものではないが、対象において特定の抗原に対する免疫応答を惹起する方法を意味する。

本明細書で使用する場合、「ワクチン組成物」という用語は、免疫応答を誘導するためにヒトまたは動物に投与することができる組成物を意味することが意図され、この免疫応答は、特定の細胞、特に、ＡＰＣ、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の活性化をもたらすことができる。

本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、ＭＨＣ分子によってプロセシングを受け、提示された場合に、抗体またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が特異的に結合することができる分子を指す。抗原は、さらに、免疫系により認識され得る、ならびに／または体液性免疫応答および／もしくは細胞性免疫応答を誘導してＢリンパ球および／もしくはＴリンパ球の活性化をもたらし得る。抗原は、１以上のエピトープまたは抗原部位（Ｂ－エピトープおよびＴ－エピトープ）を有し得る。

本明細書で使用する場合、「アジュバント」という用語は、対象または動物に投与した際に、抗原に対する免疫応答を誘導および／または増強することができる化合物を指す。それはまた、特定の抗原に対する特異的な免疫応答を加速、延長、またはその質を強化するために一般的に作用する物質を意味することが意図される。本発明の文脈では、「アジュバント」という用語は、自然免疫応答の一過性の反応に影響を与えることによって自然免疫応答を増強するとともに、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、特に樹状細胞（ＤＣ）の活性化と成熟によって適応免疫応答のより長期的な効果を増強する化合物を意味する。

本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」という表現は、医療に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で免疫応答を誘導するのに十分な量の本発明の有効成分を意味する。

本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、免疫阻害チェックポイントタンパク質の機能を阻害するいずれの化合物も指す。本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイントタンパク質」という用語は、当技術分野でその一般的な意味を有し、シグナルを上昇させる（刺激性チェックポイント分子）またはシグナルを低減する（抑制性チェックポイント分子）のいずれかにおいてＴ細胞により発現される分子を指す。免疫チェックポイント分子は、当技術分野において、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１依存性経路と同様の免疫チェックポイント経路を構成すると認識されている（例えば、Pardoll, 2012. Nature Rev Cancer 12:252-264; Mellman et al. , 2011. Nature 480:480- 489参照）。阻害性チェックポイント分子の例としては、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ２７７、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３およびＶＩＳＴＡが挙げられる。

本発明のポリペプチド：
本発明の１つの目的は、Ｍタンパク質に由来し、かつ、配列番号１の１番の残基～１１０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｍｐｅｐ１」とも呼称されるＭ１－１１０）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｍ１－１１０）は、配列番号１の１番の残基～１１０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；または１１０個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｍ１－１１０）は、配列番号１の１番の残基～１１０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｍ１－１１０）は、１以上の自然突然変異を含む。

本発明のさらなる目的は、Ｍタンパク質に由来し、かつ、配列番号１の１３２番の残基～２２２番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｍｐｅｐ２」とも呼称されるＭ１３２－２２２）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）は、配列番号１の１３２番の残基～２２２番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；または９１個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）は、配列番号１の１３２番の残基～２２２番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）は、１以上の自然突然変異を含む。

本発明のさらなる目的は、Ｎタンパク質に由来し、かつ、配列番号２の７８番の残基～２０６番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｎｐｅｐ１」とも呼称されるＮ７８－２０６）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｎ７８－２０６）は、配列番号２の７８番の残基～２０６番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；または１２９個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｎ７８－２０６）は、配列番号２の７８番の残基～２０６番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｎ７８－２０６）は、１以上の自然突然変異を含む。

本発明のさらなる目的は、Ｎタンパク質に由来し、かつ、配列番号２の２７６番の残基～４１１番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｎｐｅｐ２」とも呼称されるＮ２７６－４１１）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）は、配列番号２の２７６番の残基～４１１番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；または１３６個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）は、配列番号２の２７６番の残基～４１１番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）は、１以上の自然突然変異を含む。

本発明のさらなる目的は、Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｓｐｅｐ１」とも呼称されるＳ１２５－２５０）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）は、配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；または１２６個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）は、配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）は、１以上の自然突然変異を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）は、配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲であり、かつ、１３６番に非自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）は、配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲であり、かつ、Ｃ１３６Ｓ非自然突然変異（「Ｓｐｅｐ１_{Ｃ１３６Ｓ}」）を含むアミノ酸配列からなる。

本発明のさらなる目的は、Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲のアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｓｐｅｐ２」とも呼称されるＳ２８０－５９８）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；１３６；１３７；１３８；１３９；１４０；１４１；１４２；１４３；１４４；１４５；１４６；１４７；１４８；１４９；１５０；１５１；１５２；１５３；１５４；１５５；１５６；１５７；１５８；１５９；１６０；１６１；１６２；１６３；１６４；１６５；１６６；１６７；１６８；１６９；１７０；１７１；１７２；１７３；１７４；１７５；１７６；１７７；１７８；１７９；１８０；１８１；１８２；１８３；１８４；１８５；１８６；１８７；１８８；１８９；１９０；１９１；１９２；１９３；１９４；１９５；１９６；１９７；１９８；１９９；２００；２０１；２０２；２０３；２０４；２０５；２０６；２０７；２０８；２０９；２１０；２１１；２１２；２１３；２１４；２１５；２１６；２１７；２１８；２１９；２２０；２２１；２２２；２２３；２２４；２２５；２２６；２２７；２２８；２２９；２３０；２３１；２３２；２３３；２３４；２３５；２３６；２３７；２３８；２３９；２４０；２４１；２４２；２４３；２４４；２４５；２４６；２４７；２４８；２４９；２５０；２５１；２５２；２５３；２５４；２５５；２５６；２５７；２５８；２５９；２６０；２６１；２６２；２６３；２６４；２６５；２６６；２６７；２６８；２６９；２７０；２７１；２７２；２７３；２７４；２７５；２７６；２７７；２７８；２７９；２８０；２８１；２８２；２８３；２８４；２８５；２８６；２８７；２８８；２８９；２９０；２９１；２９２；２９３；２９４；２９５；２９６；２９７；２９８；２９９；３００；３０１；３０２；３０３；３０４；３０５；３０６；３０７；３０８；３０９；３１０；３１１；３１２；３１３；３１４；３１５；３１６；３１７；３１８；または３１９個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、１以上の非自然突然変異を含むアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、５３８番に非自然突然変異を含むアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｃ５３８Ｓ非自然突然変異を含むアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、１以上の自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、４１７、４３８または５０１番に１以上の自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４ＫおよびＮ５０１Ｙ突然変異からなる群から選択される１以上の自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異およびＣ５３８Ｓ非自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異およびＣ５３８Ｓ非自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）は、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異およびＣ５３８Ｓ非自然突然変異を含むアミノ酸配列からなる。

本発明のさらなる目的は、Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の６８０番の残基～１０２９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｓｐｅｐ３」とも呼称されるＳ６８０－１０２９）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）は、配列番号３の６８０番の残基～１０２９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；１３６；１３７；１３８；１３９；１４０；１４１；１４２；１４３；１４４；１４５；１４６；１４７；１４８；１４９；１５０；１５１；１５２；１５３；１５４；１５５；１５６；１５７；１５８；１５９；１６０；１６１；１６２；１６３；１６４；１６５；１６６；１６７；１６８；１６９；１７０；１７１；１７２；１７３；１７４；１７５；１７６；１７７；１７８；１７９；１８０；１８１；１８２；１８３；１８４；１８５；１８６；１８７；１８８；１８９；１９０；１９１；１９２；１９３；１９４；１９５；１９６；１９７；１９８；１９９；２００；２０１；２０２；２０３；２０４；２０５；２０６；２０７；２０８；２０９；２１０；２１１；２１２；２１３；２１４；２１５；２１６；２１７；２１８；２１９；２２０；２２１；２２２；２２３；２２４；２２５；２２６；２２７；２２８；２２９；２３０；２３１；２３２；２３３；２３４；２３５；２３６；２３７；２３８；２３９；２４０；２４１；２４２；２４３；２４４；２４５；２４６；２４７；２４８；２４９；２５０；２５１；２５２；２５３；２５４；２５５；２５６；２５７；２５８；２５９；２６０；２６１；２６２；２６３；２６４；２６５；２６６；２６７；２６８；２６９；２７０；２７１；２７２；２７３；２７４；２７５；２７６；２７７；２７８；２７９；２８０；２８１；２８２；２８３；２８４；２８５；２８６；２８７；２８８；２８９；２９０；２９１；２９２；２９３；２９４；２９５；２９６；２９７；２９８；２９９；３００；３０１；３０２；３０３；３０４；３０５；３０６；３０７；３０８；３０９；３１０；３１１；３１２；３１３；３１４；３１５；３１６；３１７；３１８；３１９；３２０；３２１；３２２；３２３；３２４；３２５；３２６；３２７；３２８；３２９；３３０；３３１；３３２；３３３；３３４；３３５；３３６；３３７；３３８；３３９；３４０；３４１；３４２；３４３；３４４；３４５；３４６；３４７；３４８；３４９；または３５０個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）は、配列番号３の６８０番の残基～１０２９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）は、１以上の自然突然変異を含む。本発明のさらなる目的は、Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の１０５６番の残基～１２０９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（「Ｓｐｅｐ４」とも呼称されるＳ１０５６－１２０９）に関する。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９）は、配列番号３の１０５６番の残基～１２０９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；１３６；１３７；１３８；１３９；１４０；１４１；１４２；１４３；１４４；１４５；１４６；１４７；１４８；１４９；１５０；１５１；１５２；１５３；または１５４個の連続するアミノ酸を含む。

いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９）は、配列番号３の１０５６番の残基～１２０９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ポリペプチド（Ｓ１０５６５－１２０９）は、１以上の自然突然変異を含む。

コンジュゲートおよび融合タンパク質
いくつかの態様では、本発明は、異種ポリペプチドが本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドにコンジュゲートまたは融合しているコンジュゲートに関する。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、２、３、４、５、６、７または８個の本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを含む。いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ポリペプチド（Ｍ１－１１０、「Ｍｐｅｐ１」）、ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２、「Ｍｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｎ７８－２０６、「Ｎｐｅｐ１」）、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８、「Ｓｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９、「ｐｅｐ３」およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含む。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、前記コンジュゲートをコードするポリヌクレオチド中に存在する制限クローニング部位に由来する１個以上の配列を含む。一般に、前記配列は、２つのアミノ酸残基からなってよく、一般に、ＡＰ、ＡＳ、ＡＲ、ＰＲ、ＳＡ、ＴＲ、およびＴＳ配列を含む。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、シグナルペプチドの配列を含む。本明細書で使用する場合、「シグナルペプチド」という用語は、当技術分野でのその一般的な意味を有し、タンパク質の前駆体の形態でＮ末端ペプチドとして存在するプレペプチドを指す。シグナルペプチドの機能は、それが付着された発現ポリペプチドの小胞体への輸送を促すことである。シグナルペプチドは通常、この過程で切断される。シグナルペプチドは、ポリペプチドを生産するために使用される生物に対して異種であっても同種であってもよい。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）の融合物、ならびに場合により、Ｓｐｅｐ１からＮｐｅｐ２をおよび／もしくはＳｐｅｐ４からＳｐｅｐ１を分離する、本明細書に記載される１以上のリンカーを含むポリエピトープポリペプチドを含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４の式を有するポリエピトープポリペプチドを含み、式中、ｆ２は、本明細書で後述されるリンカーを表す。いくつかの態様では、コンジュゲートは、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）およびポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）の融合物、ならびに場合により、Ｓｐｅｐ１からＮｐｅｐ２を分離する、本明細書で後述されるリンカーを含むポリエピトープポリペプチドを含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４の式を有するポリエピトープポリペプチドを含み、式中、ｆ２は、本明細書に記載されるリンカーを表す。いくつかの態様では、コンジュゲートは、配列番号６に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）およびＲＢＤポリペプチドを含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）およびＲＢＤポリペプチドの融合物、および場合により、ＲＢＤからＮｐｅｐ２を分離する、本明細書で後述されるリンカーを含むポリエピトープポリペプチドを含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ＲＢＤ_{ＳＡ ＶＡＲ}ポリペプチドおよびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）およびポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）を含む。いくつかの態様では、コンジュゲートは、配列番号６３に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む。

いくつかの態様では、異種ポリペプチドは、抗体の免疫グロブリンドメイン、特に、Ｆｃ領域である。より詳しくは、異種ポリペプチドは、抗体の重鎖および／または軽鎖である。

いくつかの態様では、抗体は、ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体、またはいっそうより好ましくはＩｇＧ４抗体である。

いくつかの態様では、抗体は、キメラ抗体、特に、キメラマウス／ヒト抗体である。

いくつかの態様では、抗体は、ヒト化抗体である。

キメラまたはヒト化抗体は、上記のように作製されたマウスモノクローナル抗体の配列に基づいて作製することができる。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、対象とするマウスハイブリドーマから取得し、標準的な分子生物学的技術を用いて非マウス（例えばヒト）免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作出するために、当技術分野で公知の方法を用いて（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許第４，８１６，５６７号参照）、マウス可変領域をヒト定常領域に連結することができる。ヒト化抗体を作出するために、当技術分野で公知の方法を用いて、マウスＣＤＲ領域をヒトフレームワークに挿入することができる。例えば、Ｗｉｎｔｅｒの米国特許第５，２２５，５３９号、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６２号および同第６，１８０，３７０号参照。

いくつかの態様では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの態様では、ヒト抗体は、マウス免疫系ではなくヒト免疫系の一部を有するトランスジェニックマウスまたはトランスクロモソミックマウスを用いて同定することができる。これらのトランスジェニックマウスおよびトランスクロモソミックマウスは、本明細書でそれぞれＨｕＭＡｂマウスおよびＫＭマウスと呼ばれ、本明細書において「ヒトＩｇマウス」と総称されるマウスを含む。ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）は、再構成されていないヒト重鎖（μおよびγ）およびκ軽鎖免疫グロブリン配列を、内因性μおよびκ鎖遺伝子座を不活性化する標的突然変異とともにコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含む（例えば、Lonberg, et al., 1994 Nature 368(6474): 856-859参照）。別の態様では、ヒト抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入染色体を有するマウスなど、導入遺伝子および導入染色体上にヒト免疫グロブリン配列を有するマウスを用いて作製することができる。本明細書において「ＫＭマウス」と呼ばれるこのようなマウスは、ＩｓｈｉｄａらのＰＣＴ公開ＷＯ０２／４３４７８に詳細に記載されている。

いくつかの態様では、抗体は、ＡＰＣの表面抗原に対するものであり、従って、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドは、免疫応答を惹起するために前記細胞に標的化される。

いくつかの態様では、抗体は、ＤＣ免疫受容体（ＤＣＩＲ）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤｌ ｌｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ４０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＭＲＦ－４４、ＣＭＲＦ－５６、ＤＣＩＲ、ＤＣ－ＡＳＰＧＲ、ＣＬＥＣ－６、ＣＤ４０、ＢＤＣＡ－２、ＭＡＲＣＯ、ＤＥＣ－２０５、マンノース受容体、ランゲリン、ＤＥＣＴＩＮ－１、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＩＦＮ－γ受容体およびＩＬ－２受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｆｅｙ受容体、ＬＯＸ－１、およびＡＳＰＧＲと特異的に結合する抗体から選択される。いくつかの態様では、抗体は、プロフェッショナルＡＰＣの細胞表面マーカーに特異的である。好ましくは、抗体は、ＤＣ、例えば、ＣＤ８３、ＣＭＲＦ－４４またはＣＭＲＦ－５６の細胞表面マーカーに特異的である。抗体は、Ｂ細胞またはマクロファージなどの別のプロフェッショナルＡＰＣの細胞表面マーカーに特異的であってもよい。

いくつかの態様では、抗体は、ＤＣ、Ｂ細胞、および他のＡＰＣの両方で発現されるＣＤ４０に特異的であり、従って、より多数のＡＰＣが動員される。

いくつかの態様では、ＣＤ４０抗体は、１２Ｅ１２抗体に由来し、
・相補性決定領ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含み、ＣＤＲ１Ｈがアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＹＹＭＹ（配列番号８）を有し、ＣＤＲ２Ｈがアミノ酸配列ＹＩＮＳＧＧＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号９）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｈがアミノ酸配列ＲＧＬＰＦＨＡＭＤＹ（配列番号１０）を有する、重鎖、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含み、ＣＤＲ１Ｌがアミノ酸配列ＳＡＳＱＧＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１）を有し、ＣＤＲ２Ｌがアミノ酸配列ＹＴＳＩＬＨＳ（配列番号１２）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｌがアミノ酸配列ＱＱＦＮＫＬＰＰＴ（配列番号１３）を有する、軽鎖
を含む。

いくつかの態様では、ＣＤ４０抗体は、１１Ｂ６抗体に由来し、
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含み、ＣＤＲ１Ｈがアミノ酸配列ＧＹＳＦＴＧＹＹＭＨ（配列番号１４）を有し、ＣＤＲ２Ｈがアミノ酸配列ＲＩＮＰＹＮＧＡＴＳＹＮＱＮＦＫＤ（配列番号１５）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｈがアミノ酸配列ＥＤＹＶＹ（配列番号１６）を有する、重鎖、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含み、ＣＤＲ１Ｌがアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号１７）を有し、ＣＤＲ２Ｌがアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｌがアミノ酸配列ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号１９）を有する、軽鎖
を含む。

いくつかの態様では、ＣＤ４０抗体は、１２Ｂ４抗体に由来し、
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含み、ＣＤＲ１Ｈがアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＶＬＨ（配列番号２０）を有し、ＣＤＲ２Ｈがアミノ酸配列ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号２１）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｈがアミノ酸配列ＧＹＰＡＹＳＧＹＡＭＤＹ（配列番号２２）を有する、重鎖、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含み、ＣＤＲ１Ｌがアミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２３）を有し、ＣＤＲ２Ｌがアミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号２４）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｌがアミノ酸配列ＨＨＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号２５）を有する、軽鎖
を含む。

いくつかの態様では、ＣＤ４０抗体は、表Ａに記載されているｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５およびｍＡｂ６からなる群から選択される。

配列番号２６（ヒト化１１Ｂ６の重鎖可変鎖領域（ＶＨ）（ｖ２）のアミノ酸配列）

配列番号２７（ヒト化１１Ｂ６ ＶＬの軽鎖可変鎖（ＶＬ）Ｖｋ（ｖ２）のアミノ酸配列）

配列番号２８（ヒト化１１Ｂ６の重鎖可変鎖領域ＶＨ（ｖ３）のアミノ酸配列）

配列番号２９（ｍＡｂ３（１２Ｂ４）のＶＨアミノ酸配列）

配列番号３０（ｍＡｂ３（１２Ｂ４）のＶＬアミノ酸配列）

配列番号３１（ｍＡｂ４（２４Ａ３ ＨＣ）のＶＨアミノ酸配列）

配列番号３２（ｍＡｂ４（２４Ａ３ ＫＣ）のＶＬアミノ酸配列）

配列番号３３（ｍＡｂ５のＶＨアミノ酸配列）

配列番号３４（ｍＡｂ５のＶＬアミノ酸配列）

配列番号３５（ｍＡｂ６（１２Ｅ１２ Ｈ３ヒト化ＨＣ）のＶＨアミノ酸配列）

配列番号３６（ｍＡｂ６（ヒト化Ｋ２ １２Ｅ１２）のＶＬアミノ酸配列）

いくつかの態様では、ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０アゴニスト抗体である。ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１０／００９３４６号公報、ＷＯ２０１０／１０４７４７号公報およびＷＯ２０１０／１０４７４９号公報に記載されている。開発中の他の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体としては、ファイザー社により開発された完全ヒトＩｇＧ２ ＣＤ４０アゴニスト抗体であるＣＰ－８７０，８９３がある。これはＣＤ４０とＫＤ３．４８×１０－１０Ｍで結合するが、ＣＤ４０Ｌ（例えば、米国特許第７，３３８，６６０号参照）およびヒト膀胱癌細胞株を免疫原として作出されたマウス抗体クローンＳ２Ｃ６からシアトル・ジェネティクス社により開発されたヒト化ＩｇＧ１抗体であるＳＧＮ－４０の結合は遮断しない。これはＣＤ４０とＫＤ１．０×１０－９Ｍで結合し、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌの間の相互作用の増強を介して働き、従って、部分アゴニスト効果を示す(Francisco J A, et al., Cancer Res, 60: 3225-31, 2000)。いっそうより詳しくは、ＣＤ４０アゴニスト抗体は、表Ａに記載されているｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５およびｍＡｂ６からなる群から選択される。

いくつかの態様では、ＣＤ４０アゴニスト抗体の重鎖または軽鎖（すなわち、本発明１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドにコンジュゲートまたは融合していない鎖）は、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメインは、前記ＣＤ４０アゴニスト抗体の軽鎖または重鎖のＣ末端に、場合によりリンカー、好ましくは本明細書で後述されるＦｌｅｘＶ１リンカーを介して融合している。

いくつかの態様では、本発明の抗体は、ＣＤ４０アゴニスト抗体からなり、抗体の重鎖は本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドに融合またはコンジュゲートし、軽鎖はＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメイン（配列番号４）にコンジュゲートまたは融合している。

いくつかの態様では、抗体は、ランゲリンに特異的である。

いくつかの態様では、抗体は、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９８５２を有する抗体１５Ｂ１０に由来する。いくつかの態様では、抗体は、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９８５３を有する抗体２Ｇ３に由来する。いくつかの態様では、抗体は、ＷＯ２０１１０３２１６１号公報に記載されている抗体９１Ｅ７、３７Ｃ１、または４Ｃ７に由来する。

いくつかの態様では、抗ランゲリン抗体は、１５Ｂ１０抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖と１５Ｂ１０抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖を含む。

いくつかの態様では、抗ランゲリン抗体は、２Ｇ３抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖と２Ｇ３抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖を含む。

いくつかの態様では、抗ランゲリン抗体は、４Ｃ７抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖と４Ｃ７抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖を含む。

いくつかの態様では、抗は、表Ｂに記載されているｍＡｂ７、ｍＡｂ８、ｍＡｂ９、ｍＡｂ１０、ｍＡｂ１１およびｍＡｂ１２からなる群から選択される。

配列番号３７（１５Ｂ１０の重鎖可変鎖領域（ＶＨ）のアミノ酸配列）

配列番号３８（軽鎖可変鎖（ＶＬ）１５Ｂ１０のアミノ酸配列）

配列番号３９（２Ｇ３の重鎖可変鎖領域（ＶＨ）のアミノ酸配列）

配列番号４０（軽鎖可変鎖（ＶＬ）２Ｇ３のアミノ酸配列）

配列番号４１（４Ｃ７の重鎖のアミノ酸配列）

配列番号４２（４Ｃ７の軽鎖のアミノ酸配列）

いくつかの態様では、異種ポリペプチドは、化学カップリングを使用することにより本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドとコンジュゲートする。抗体のそのコンジュゲート部分への付着またはコンジュゲーションのためには、いくつかの方法が当技術分野で知られている。ある部分を抗体にコンジュゲートするために使用されているリンカータイプの例としては、限定されるものではないが、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィドおよびペプチド含有リンカー、例えば、バリン－シトルリンリンカーが挙げられる。例えば、リソソームコンパートメント内の低ｐＨによる切断に感受性のある、またはカテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）などの腫瘍組織で優先的に発現されるプロテアーゼなどのプロテアーゼによる切断に感受性のあるリンカーを選択することができる。ポリペプチドをコンジュゲートするための技術は、特に、当技術分野で周知である（例えば、Arnon et al., “Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy,”Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy (Reisfeld et al.編, Alan R. Liss, Inc., 1985); Hellstrom et al., “Antibodies For Drug Delivery,” Controlled Drug Delivery (Robinson et al.編, Marcel Deiker, Inc., 第2版 1987); Thorpe, “Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review,”Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications (Pinchera et al.編, 1985); “Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy,”Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy (Baldwin et al.編, Academic Press, 1985);およびThorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58参照；例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ８９／１２６２４も参照)。一般に、ペプチドは、抗体上のリシン残基またはシステイン残基に、それぞれＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはマレイミド官能基を介して共有結合している。操作されたシステインを用いたコンジュゲーションまたは非天然アミノ酸の組み込みの方法は、コンジュゲートの均質性を向上させることが報告されている(Axup, J.Y., Bajjuri, K.M., Ritland, M., Hutchins, B.M., Kim, C.H., Kazane, S.A., Halder, R., Forsyth, J.S., Santidrian, A.F., Stafin, K., et al. (2012). Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural amino acids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 16101-16106.; Junutula, J.R., Flagella, K.M., Graham, R.A., Parsons, K.L., Ha, E., Raab, H., Bhakta, S., Nguyen, T., Dugger, D.L., Li, G., et al. (2010). Engineered thio-trastuzumab-DM1 conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Clin. Cancer Res.16, 4769-4778)。Junutula et al. (Nat Biotechnol. 2008; 26:925-32)は、従来のコンジュゲーション方法に比べて治療係数の向上を示すことが主張されている「ＴＨＩＯＭＡＢ」（ＴＤＣ）と呼ばれるシステインに基づく部位特異的コンジュゲーションを開発した。抗体に組み込まれている非天然アミノ酸へのコンジュゲーションはまたＡＤＣに関しても探索されているが、このアプローチの一般性はまだ確立されていない(Axup et al., 2012)。特に、当業者はまた、アシルドナーグルタミン含有タグ（例えば、Ｇｉｎ含有ペプチドタグもしくはＱ－タグ）で操作されたＦｃ含有ポリペプチドまたはポリペプチド操作（例えば、ポリペプチド上のアミノ酸欠失、挿入、置換、もしくは突然変異）により反応性とされた内因性グルタミンも想定する。次に、トランスグルタミナーゼはアミンドナー剤（例えば、反応性アミンを含むまたは反応性アミンと結合している小分子）と共有結合的に架橋して、アミンドナー剤がアシルドナーグルタミン含有タグまたは接近可能な／露出した／反応性内因性グルタミン（ＷＯ２０１２０５９８８２号公報）を介してＦｃ含有ポリペプチドに部位特異的にコンジュゲートしている操作されたＦｃ含有ポリペプチドコンジュゲートの安定かつ均質な集団を形成することができる。

いくつかの態様では、異種ポリペプチド（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）は、ＵＳ２０１６００３１９８８Ａ１およびＵＳ２０１２００３９９１６Ａ１に記載されているコヘシン融合タンパク質への非共有結合的カップリングを可能にするためのドックリンドメインまたはマルチプルドメインによって本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドとコンジュゲートしている。

いくつかの態様では、異種ポリペプチド（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）は、本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドと融合して融合タンパク質を形成している。

いくつかの態様では、異種ポリペプチド（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）は、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合させることができる。

いくつかの態様では、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドは、異種ポリペプチド（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）に直接またはリンカーを介して融合している。本明細書で使用する場合、「直接」という用語は、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの末端（Ｎ末端またはＣ末端）の（最初または最後の）アミノ酸が異種ポリペプチドの末端（Ｎ末端またはＣ末端）の（最初または最後の）アミノ酸と融合していることを意味する。この直接的融合は、(Vigneron et al., Science 2004, PMID 15001714)、(Warren et al., Science 2006, PMID 16960008)、(Berkers et al., J. Immunol. 2015a, PMID 26401000)、(Berkers et al., J. Immunol. 2015b, PMID 26401003), (Delong et al., Science 2016, PMID 26912858) (Liepe et al., Science 2016, PMID 27846572)、(Babon et al., Nat. Med. 2016, PMID 27798614)に本質的に記載されているように行うことができる。

いくつかの態様では、リンカーは、下記のＦｌｅｘＶ１、ｆ１、ｆ２、ｆ３、またはｆ４からなる群から選択される。

いくつかの態様では、本発明の融合タンパク質は、直接またはリンカーにより間接的に互いに融合させることができる本発明の２、３、４、５、６、７または８つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを含む。いくつかの態様では、本発明の融合タンパク質は、リンカーにより直接または間接的に互いに融合させることができるポリペプチド（Ｍ１－１１０）、ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）、ポリペプチド（Ｎ７８－２０６）、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）、ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９）を含む。

いくつかの態様では、異種ポリペプチド（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）は、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）に融合しているＲＢＤポリペプチドを含むポリエピトープポリペプチドとコンジュゲートしていない。

いくつかの態様では、異種ポリペプチド（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）は、ポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）に融合しているポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）を含むポリエピトープポリペプチドとコンジュゲートしていない。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「Ｇｅｎ２ａ」または「ＣＤ４０．ＣｏＶ２」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来するＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ＲＤＢポリペプチドに融合し、かつ
・抗体の軽鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ａ抗体の軽鎖は、Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４の式を有するポリエピトープポリペプチドに融合し、式中、ｆ２は本明細書に記載されるリンカーを表す。いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ａ抗体の軽鎖は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ａ抗体は、配列番号４８に示される重鎖と配列番号４９に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号４８＞［ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ－Ｃ－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ］

配列番号４９＞［ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４］

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「Ｇｅｎ２ｂ」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合し、
・抗体の軽鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）およびＲＢＤポリペプチドを含むポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｂ抗体の重鎖は、Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４の式を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、式中、ｆ２は本明細書に記載されるリンカーを表す。いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｂ抗体の重鎖は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｂの軽鎖は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｂ抗体は、配列番号５０に示される重鎖と配列番号５１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号５０＞［ｈＡｎｔｉ－Ｄ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ－Ｃ－Ｆｌｅｘ－ｖ１－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－ｐｅｐ４］

配列番号５１＞［ｈＡＮＴＩＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ］

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「Ｇｅｎ２ｃ」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合し、かつ
・抗体の軽鎖は、ＲＢＤポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｃ抗体の重鎖は、Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４の式を有するポリエピトープポリペプチドに融合し、式中、ｆ２は本明細書に記載されるリンカーを表す。いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｃ抗体の重鎖は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、Ｇｅｎ２ｃ抗体は、配列番号５２に示される重鎖と配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号５２＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４］

配列番号５３＞［ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ］

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、本発明に開示される任意の抗体、特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ＲＢＤポリペプチドに融合し、かつ
・抗体の軽鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ抗体の軽鎖は、Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１－ｆ２－Ｓｐｅｐ４の式を有するポリエピトープポリペプチドに融合し、ｆ２は本明細書に記載されるリンカーを表す。いくつかの態様では、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ抗体の軽鎖は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ抗体は、配列番号５４に示される重鎖と配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号５４＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤＣ２２１Ｓ変異体（南アフリカ突然変異２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２）］

配列番号５５＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２－Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１Ｃ１２Ｓ－ｆ２－Ｓｐｅｐ４］

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）に融合し、かつ
・抗体の軽鎖は、ＲＢＤポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖは、配列番号５６に示される重鎖と配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号５６＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２－Ｎｐｅｐ２］

配列番号５７＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ_{Ｃ２２１Ｓ} ＳＡ ｖａｒ］

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲートは、ＣＤ４０抗体（「ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２」と呼称）（特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ＲＢＤポリペプチドに融合し、かつ
・抗体の軽鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」に融合している。

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ＲＢＤポリペプチドおよびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合し、かつ
・抗体の軽鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）に融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２抗体の重鎖は、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２は、配列番号５９に示される重鎖と配列番号６０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号５９＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ－Ｃ－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ＲＢＤ_{Ｃ２２１Ｓ} ＳＡ ｖａｒ－Ｓｐｅｐ４］

配列番号６０＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｐｅｐ２］

いくつかの態様では、本発明のコンジュゲート（「ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４」と呼称）は、ＣＤ４０抗体（特に、上記に定義される１２Ｅ１２抗体に由来する任意のＣＤ４０抗体）からなり、
・抗体の重鎖は、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）およびポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合し、
・抗体の軽鎖は、ＲＢＤポリペプチドおよびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含むポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４抗体の軽鎖は、配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。いくつかの態様では、ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４抗体の重鎖は、配列番号６１に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している。

いくつかの態様では、ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４抗体は、配列番号６２に示される重鎖と配列番号６３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

配列番号６２＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ－Ｃ－ｆ４－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｐｅｐ２－Ｓｐｅｐ１_Ｃ１２Ｓ］

配列番号６３＞［ｈＡｎｔｉ－ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ－Ｃ－ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ＲＢＤ_{Ｃ２２１Ｓ} ＳＡ ｖａｒ－Ｓｐｅｐ４］

いくつかの態様では、上記に定義されるコンジュゲートＧｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂ、Ｇｅｎ２ｃ、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２、ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２またはＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４に含まれるＲＢＤポリペプチドは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異および配列番号３の特に４１７、４５２、４８４または５０１番のうち１以上に少なくとも１つの自然突然変異を含むアミノ酸からなる。

特に、上記に定義されるコンジュゲートＧｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂ、Ｇｅｎ２ｃ、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２、ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２またはＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４に含まれるＲＢＤポリペプチドは、
・配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異およびＣ５３８Ｓ非自然突然変異を含むアミノ酸；
・配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異および非自然突然変異Ｃ５３８Ｓ突然変異を含むアミノ酸；
・配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異および非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異を含むアミノ酸（「ＲＢＤ南アフリカ株」）；または
・配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｅ４８４Ｑ、Ｌ４５２Ｎ自然突然変異および非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異を含むアミノ酸（「ＲＢＤインド株）からなり得る。

上記に定義されるコンジュゲートＧｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂ、Ｇｅｎ２ｃ、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２、ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２またはＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４に含まれるＲＢＤポリペプチドは、好ましくは、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異および非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異（「ＲＢＤ南アフリカ株」）を含むアミノ酸からなり得る。

本発明のポリペプチドを生産する方法：
本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド、融合タンパク質、抗体は、限定されるものではないが、任意の化学的技術、生物学的技術、遺伝学的技術または酵素的技術などの、単独または組み合わせたそれ自体当技術分野で公知の任意の技術によって生産され得る。所望の配列のアミノ酸配列がわかれば、当業者はポリペプチドの生産のための標準的技術によって前記ポリペプチドを容易に生産することができる。例えば、それらは、周知の固相法を用い、好ましくは、製造者の説明書に従って市販のペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、フォスターシティ、カリフォルニア州により製造）を用いて合成することができる。あるいは、本発明のポリペプチドおよび融合タンパク質は当技術分野で現在周知である組換えＤＮＡ技術によって合成することができる。例えば、これらのフラグメントは、所望の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列の発現ベクターへの組み込みおよびこのベクターの所望のポリペプチドを発現する好適な真核生物または原核生物宿主への導入後にＤＮＡ発現産物として得ることができ、その後、これらのフラグメントはこれらの宿主から、周知の技術を用いて単離することができる。

組換え発現のため、ＤＮＡ構築物は、好ましくは、本発明によるコンジュゲートの重鎖および軽鎖のＮ末端におけるシグナルペプチドをコードする配列を含む。

医薬組成物およびワクチン組成物：
本明細書に記載される融合タンパク質および抗体および抗体を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲートは、１以上の医薬組成物の一部として投与してもよい。任意の従来の担体媒体が、望ましくない生物学的効果を生じることによるか、そうでなければ医薬組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することにより、本発明のポリペプチドと不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあることが企図される。薬学上許容される担体として働き得る材料のいくつかの例として、限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合滑沢剤が挙げられ、ならびに調剤者の判断によって、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も本組成物中に存在することができる。

本明細書に記載される融合タンパク質および抗体を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲートは、ワクチン組成物を作製するために特に好適である。

いくつかの態様では、本発明のワクチン組成物は、１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを抗原として含む。本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの利点の１つは、それがＨＬＡクラスＩ制限エピトープおよび／またはＨＬＡクラスＩＩ制限エピトープおよび／または抗体エピトープを含む複数のエピトープを含むことである。

いくつかの態様では、本発明のワクチン組成物は、本発明の２、３、４、５、６、７または８つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを含む。いくつかの態様では、本発明のワクチン組成物は、理想的には、ポリペプチド（Ｍ１－１１０）、ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）、ポリペプチド（Ｎ７８－２０６）、ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）、ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）、ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９）を含む。

いくつかの態様では、本発明のワクチン組成物は、本発明の１以上のコンジュゲート（本明細書に記載の融合タンパク質および抗体を含む）を抗原として含む。

よって、いくつかの態様では、本発明のワクチン組成物は、アジュバントを含む。いくつかの態様では、アジュバントはミョウバンである。いくつかの態様では、アジュバントは、３０～７０重量（ｗ／ｗ）％、好ましくは４０～６０重量％、より好ましくは４５～５５重量％で存在する不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）またはその他の油に基づくアジュバントである。いくつかの態様では、本発明のワクチン組成物は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのトル様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む。

ポリヌクレオチドおよびその使用：
本発明のさらなる目的は、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドまたはコンジュゲート（本発明の融合タンパク質および抗体を含む）をコードするポリヌクレオチドに関する。ポリヌクレオチドは好ましくは、本発明によるコンジュゲートの重鎖および軽鎖のＮ末端にシグナルペプチドをコードする配列を含み、これによりそのコンジュゲートはイン・ビボにおいて発現および分泌され得る。

一般に、前記ポリヌクレオチドは、プラスミド、コスミド、エピソーム、人工染色体、ファージまたはウイルスベクターなどのいずれの好適なベクターにも含まれ得るＤＮＡまたはＲＮＡ分子である。

本発明のポリヌクレオチドは、必要とする対象にワクチン接種を行うために特に好適である。

本明細書で定義されるように、ポリヌクレオチドを対象に送達するための多種多様な方法が存在する。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、カチオン性リポソームを含むカチオン性ポリマーを用いて製剤化することができる。他のリポソームもまた、自己酸性核酸分子を製剤化して送達するための有効な手段となる。あるいは、ＤＮＡは、薬理学的送達のために、ウイルスベクター、ウイルス粒子、または細菌に組み込むことができる。ウイルスベクターは、感染能、弱毒化（疾患を誘発する能力を低下させる変異を有する）、または複製欠陥を有し得る。病原性自己タンパク質の沈着、蓄積、または活性を防止するためにＤＮＡを利用する方法は、コードされた自己抗原に対する体液性応答を増加させるウイルスベクターまたは他の送達システムの使用によって増強され得る。いくつかの態様では、ＤＮＡは、金粒子、多糖類に基づく支持体、または注入、吸入、もしくは粒子衝撃（弾道送達）によって送達され得る他の粒子もしくはビーズを含む固体支持体とコンジュゲートし得る。核酸製剤を送達する方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，３９９，３４６号、同第５，５８０，８５９号、および同第５，５８９，４６６号参照。哺乳類細胞に導入するためにいくつかのウイルスに基づくシステムが開発されている。例えば、レトロウイルスシステムが記載されている（米国特許第５，２１９，７４０号；Miller et al, Biotechniques 7:980-990 (1989); Miller, Human Gene Therapy 1 :5-14, (1990); Scarpa et al, Virology 180:849-852 (1991); Burns et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA 90:8033-8037 (1993);およびBoris-Lawrie and Temin, Cur. Opin. Genet. Develop. 3: 102-109 (1993)。核酸送達のためには、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターシステムもまた開発されている。ＡＡＶベクターは、当技術分野で周知の技術を用いて容易に構築することができる。例えば、米国特許第５，１７３，４１４号および同第５，１３９，９４１号；国際公開第ＷＯ９２／０１０７０号および同第ＷＯ９３／０３７６９号；Lebkowski et al, Molec. Cell Biol. 8:3988-3996 (1988); Vincent et al, Vaccines 90 (Cold Spring Harbor Laboratory Press) (1990); Carter, Current Opinion in Biotechnology 3:533-539 (1992); Muzyczka, Current Topics in Microbiol. And Immunol. 158:97-129 (1992); Kotin, Human Gene Therapy 5:793-801 (1994); Shelling et al., Gene Therapy 1: 165-169 (1994);およびZhou et al. , J. Exp. Med. 179: 1867-1875 (1994)参照。

いくつかの態様では、本発明のポリヌクレオチドは、ウイルスベクターを用いずに送達される。例えば、ポリヌクレオチドは、対象に送達する前にリポソームに封入することができる。脂質カプセル封入は一般に、核酸と安定に結合することができるか、または核酸を保持することができるリポソームを用いて達成される。核酸送達のための担体としてのリポソームの使用に関する総説としては、例えば、Hug et al, Biochim. Biophys. Acta. 1097: 1-17 (1991); Straubinger et al., Methods of Enzymology, 101: 512-527 (1983)参照。あるいは、ポリヌクレオチドは、エレクトロポレーションによって送達される（すなわち、エレクトロポレーションによる筋肉送達）。

いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、筋肉（「ＩＭ」）注射によって送達される。いくつかの態様では、本発明の核酸分子は、鼻腔内、経口、皮下、皮内、静脈内、粘膜、経皮送達するか、または真皮に送達される粒子と結合させるか、または真皮を介して送達する。あるいは、ポリヌクレオチドは、リポソームも荷電脂質を用いてまたは用いずに局所適用によって皮膚細胞に送達することができる。さらなる別法は、核酸を吸入薬剤として送達することである。

治療方法：
本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲート（融合タンパク質および抗体を含む）ならびに医薬組成物またはワクチン組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する免疫応答を誘導するために特に好適であり、従って、ワクチン目的に使用することができる。

よって、本発明のさらなる目的は、治療上有効な量の本発明の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを投与することを含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を、それを必要とする対象にワクチンとして接種するための方法に関する。

本発明のさらなる目的は、治療上有効な量の本明細書に記載される１以上のコンジュゲートを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を、それを必要とする対象にワクチンとして接種するための方法に関する。

本発明のさらなる目的は、治療上有効な量の本明細書に記載される医薬組成物またはワクチン組成物を投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を、それを必要とする対象にワクチンとして接種するための方法に関する。

本発明のさらなる目的は、治療上有効な量の本明細書に記載されるポリヌクレオチドを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を、それを必要とする対象にワクチンとして接種するための方法に関する。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲート（融合タンパク質および抗体を含む）および医薬組成物またはワクチン組成物は、Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のために特に好適である。

いくつかの態様では、対象は、ヒトまたはコロナウイルス感染に感受性のある他のいずれかの動物（例えば、鳥類および哺乳類）（例えば、ネコおよびイヌなどの飼育動物；ウマ、ウシ、ブタ、ニワトリなどの家畜および農用動物）であり得る。一般に、前記対象は、非霊長類（例えば、ラクダ、ロバ、シマウマ、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジー、およびヒト）を含む哺乳類である。いくつかの態様では、対象は、非ヒト動物である。いくつかの態様では、対象は、農用動物またはペットである。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、対象はヒト幼児である。いくつかの態様では、対象はヒト小児である。いくつかの態様では、対象はヒト成人である。いくつかの態様では、対象は、ヒト高齢者である。いくつかの態様では、対象は、ヒト未熟児である。

いくつかの態様では、対象は、症候性または無症候性であり得る。

一般に、本発明の有効成分（すなわち、本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲート（融合タンパク質および抗体を含む）および医薬組成物またはワクチン組成物）は、治療上有効な量で対象に投与される。本発明の化合物および組成物の総１日使用量は健全な医学的判断の範囲で主治医によって決定されると理解される。特定の治療上有効な用量レベルまたは任意の特定の対象は、治療される障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物、対象の年齢、体重、健康状態、性別および食餌；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用する特定のポリペプチドと併用または同時使用される薬物などを含む医学分野で周知の様々な因子によって異なる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることは、十分当業者の技量の範囲内にある。しかしながら、生成物の１日用量は、０．０１～１，０００ｍｇ／成人／日の広範囲にわたって変更可能である。特に、組成物は、治療対象に症状に合わせた用量調節を行うために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ｍｇの有効成分を含有する。薬剤は、一般に、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分、特に、１ｍｇ～約１００ｍｇの有効成分を含有する。有効量の薬物は、通常、０．０００２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、特に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで供給される。

本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲート（融合タンパク質および抗体を含む）および医薬組成物またはワクチン組成物は、任意の投与経路、特に、経口、鼻腔、直腸、局所的、口内（例えば、舌下）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）および経皮投与によって対象に投与することができるが、任意の所与の場合おいて最も好適な経路は、治療される病態の性質および重症度および使用される特定の活性剤によって異なる。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲート（融合タンパク質および抗体を含む）および医薬組成物またはワクチン組成物は、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスに対する既知の治療薬またはワクチン接種法と組み合わせて対象に投与することができる。このような既知の治療薬の限定されない例としては、限定されるものではないが、レムデシビル、ロピナビル、リトナビル、ヒドロキシクロロキン、およびクロロキンなどの抗ウイルス薬が挙げられる。いくつかの態様では、本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよびコンジュゲート（融合タンパク質および抗体を含む）および医薬組成物またはワクチン組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７－Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７－Ｈ４アンタゴニスト、およびＢＴＬＡアンタゴニストが挙げられる。いくつかの態様では、ＰＤ－１（プログラム細胞死－１）軸アンタゴニストとしては、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死リガンド－１）アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）およびＰＤ－Ｌ２（プログラム細胞死リガンド－２）アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）が挙げられる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、およびオプジーボ（登録商標）としても知られる）、Ｍｅｒｃｋ ３４７５（ペンブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ラムブロリズマブ、キートルーダ（登録商標）、およびＳＣＨ－９００４７５としても知られる）、ならびにＣＴ－０１１（ピディリズマブ、ｈＢＡＴ、およびｈＢＡＴ－１としても知られる）からなる群から選択される。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、およびＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４号公報に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４ Ａ１に記載の抗ＰＤ－Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９号公報およびＵＳ２０１３／０３４５５９号公報に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８またはＢＭＳ－９３６５５８としても知られるＭＤＸ－１１０６は、米国特許第８，００８，４４９号およびＷＯ２００６／１２１１６８号公報に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ＭＫ－３４７５またはＳＣＨ－９００４７５としても知られるＭｅｒｃｋ ３７４５は、米国特許第８，３４５，５０９号およびＷＯ２００９／１１４３３５号公報に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ－１としても知られるＣＴ－０１１（ピジジルマブ）は、ＷＯ２００９／１０１６１１号公報に記載の抗ＰＤ－１抗体である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ－２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号公報およびＷＯ２０１１／０６６３４２号公報に記載のＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。アテゾリムマブは、米国特許第８，２１７，１４９号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。アベルマブは、米国特許第２０１４０３４１９１７号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＣＡ－１７０は、ＷＯ２０１５０３３３０１号公報およびＷＯ２０１５０３３２９９号公報に記載のＰＤ－１アンタゴニストである。他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号、ＵＳ２０１００２８３３０、および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９に開示されている。いくつかの態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ－１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３およびアテゾリムマブを含む群から選択され、好ましいものは、アベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリムマブである。

本発明を以下の図および実施例によりさらに説明する。しかしながら、これらの実施例および図は、本発明の範囲を何ら限定するものと解釈されるべきではない。

抗ＣＤ４０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｇｅｎ２ａ、２ｂ、２ｃ融合タンパク質の設計および物理的特性。Ａ）抗ＣＤ４０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｇｅｎ２ａ、２ｂ、２ｃ、ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ、ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２、ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２、ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４融合タンパク質の概略図。Ｂ）還元および非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥによりプロテイン－Ａ精製した抗ＣＤ４０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｇｅｎ２ａ、２ｂ、２ｃ融合タンパク質の３つの異なるバッチをクーマシーブリリアントブルーＲ２５０で染色したものの分析。分子量マーカーは両ゲルの右端のレーンに示される（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ Ｐｒｅ－Ｓｔａｉｎｅｄ Ｐｒｐｔｅｉｎ Ｌａｄｄｅｒ；１８０、１１５、８２、６４、４９、３７、２６、１９、１５、６ｋＤａ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）。 Ａ）ヒトＣＤ４０およびＢ）ヒトＩｇＧに対する抗ＣＤ４０ Ｇｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂおよびＧｅｎ２ｃ融合タンパク質の結合。示された構築物に対応する融合タンパク質をモル濃度によって正規化し、希釈系をヒトＣＤ４０エクトドメインタンパク質（上のパネル）、またはヤギ抗ヒトＩｇＧポリクローナル血清のいずれかでコーティングした表面に加え、インキュベートして結合させ、洗浄し、次いでセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートした抗ヒトＩｇＧ試薬とともにインキュベートした後、洗浄し、ＨＲＰ発色基質で現像した。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染回復ドナーＰＢＭＣ培養物中でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞のイン・ビトロ増殖によって判定されたＧｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂおよびＧｅｎ２ｃ融合タンパク質中のＣＤ４０標的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ｐｅｐ抗原。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２^＋ドナー患者１ ＰＢＭＣを９日間ＩＬ－２および抗ＣＤ４０ Ｇｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂ、Ｇｅｎ２ｃ融合タンパク質（１ｎＭまたは１０ｎＭ）とともに培養した後、ブレフェルジン－Ａとともに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎ領域およびＳ領域に特異的なペプチドプールで６時間刺激し、次いで、細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）により分析した。１＝ＤＭＳＯ刺激；２、３、４＝Ｎ領域を含むペプチドプールによる刺激；５、６、７＝ＲＢＤ領域を含むペプチドプールによる刺激；８＝ＳＥＢポリクローナル刺激；９、１０＝Ｓｐｅｐ１領域を含むペプチドプールによる刺激；１１、１２＝Ｓｐｅｐ４領域を含むペプチドプールによる刺激。棒グラフは、細胞内インターフェロンγ（Ｉ＋）、細胞内腫瘍壊死因子α（Ｔ＋）、または両方（Ｉ＋Ｔ＋）を有するＣＤ４^＋Ｔ細胞％の積算値を示す。 種々のＨ鎖およびＬ鎖構築物同時トランスフェクション実験の相対的発現のＣＤ４０結合ＥＬＩＳＡによる評価の例。ＥＬＩＳＡプレートを、１μｇ／ｍｌのヒトＣＤ４０エクトドメインタンパク質でコーティングし、結合した抗体の検出は抗ヒトＩｇＧ－ＨＲＰ試薬によった。ＣＨＯ－Ｓトランスフェクション上清を無希釈で開始した（ａ対照抗ヒトＣＤ４０ １２Ｅ１２ ｈＩｇＧ４抗体バッチＰＡＢ２２２０に関しては１μｇ／ｍｌ点）。構築物の命名を表２に詳説する。 抗ＣＤ４０．Ｇｅｎ２ワクチンにより誘導されたＣＯＶＩＤ－１９回復患者における多機能ＣＤ４＋Ｔ細胞応答。１３名のＣＯＶＩＤ患者からのＰＢＭＣを０日目に１ｎＭの抗ＣＤ４０．Ｇｅｎ２ａワクチンまたはワクチンに含まれる各抗原（ＲＢＤ、Ｓ１、Ｓ４、Ｎ２）にオーバーラップする等モル量のペプチドプールのいずれかによって刺激した。ＩＬ－２とともに８日間培養した後、細胞を各個のペプチドプール（１μｇ／ｍｌ）によって再刺激した、またはしなかった（非刺激）。イン・ビトロＴ細胞増殖はフローサイトメトリーによって分析した。個々のＣＤ４^＋Ｔ細胞応答（ＩＦＮγ、ＴＮＦαおよびＩＬ－２の合計）およびワクチンで刺激したＰＢＭＣの平均値。統計分析のために多重比較一元配置ＡＮＯＶＡ試験を使用した（ｎｓ、有意でない；^＊ｐ＜０，０５；^＊＊＊ｐ＜０，００１；^＊＊＊＊ｐ＜０，０００１）。 プライム注射の後のｈｕ－マウス４４日の脾臓におけるｈｕ－Ｂ細胞内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質特異的ＩｇＧスイッチヒトＢ－細胞頻度。Ａ．７～９匹／群の４つの試験群を含むＮＳＧヒト化（ｈｕ）マウスのワクチン接種戦略の模式的概略。Ｂ．免疫誘導４４日後からのＨｕ－マウス脾細胞を、まず、ＰＥ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とともに４℃で１時間インキュベートした。洗浄工程後、細胞を４℃で３０分間、抗マウスＣＤ４５、抗ヒト（ｈ）ＣＤ４５、抗ｈＣＤ１９、抗ｈＣＤ２０、抗ｈＩｇＧで染色した。脾細胞上の染色はまた、生存マーカー（ＬｉｖｅＤｅａｄ ａｑｕａ）も含んでいた。細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ １％ＦＣＳ）で２回洗浄し、ＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得した。分析はＦｌｏｗＪｏ ｖ．１０．７．１で実施した。

実施例１：
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）パンデミックは、紛れもなく今世紀最大の人類への世界的健康脅威として出現した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の急速性、世界的拡散速度および観測された高い死亡率は、公衆衛生、社会経済および科学的な課題を提起している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、軽度の上気道疾患（風邪に似た症状）に似た臨床像を示す呼吸器症候群を引き起こし、時には重篤な下気道疾患や肺外症状により多臓器不全および死に至ることもある。

治療法もワクチンもない。しかし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、このウイルスが集団に定着した場合に罹患率と死亡率を減少させるために不可欠となる。候補ワクチンの開発を加速させるためには、新興および再興病原体に特化および適合した、すぐに使えるワクチンプラットフォームの使用が重要である。本発明者らは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する候補ワクチンを、新興および再興原体に特化および適合した、そのすぐに使えるＤＣ標的ワクチンプラットフォーム内に設定した。

本発明者らは、特定のＤＣエンドサイトーシス受容体に対する特異的ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を用いて、内在性ＤＣに標的抗原（パブリック、優性、交差反応性）送達するワクチンに特化したプラットフォームを開発した。本発明者らは、抗原提示と抗原特異的免疫応答の活性化を促進し、低用量の抗原でも強力な体液性および細胞性免疫応答を誘発することを意図している。本発明者らは、第Ｉ相試験においてＨＩＶまたはＨＰＶを標的とするワクチンの臨床開発につながる膨大な一連のイン・ビトロおよびイン・ビボデータを得た［１～６］。本発明者らは従前に、ＨＩＶのＴ細胞エピトープストレッチと融合した抗ＣＤ４０ ｍＡｂｓが、ヒト［３］、ＮＨＰ［２］、またはヒト化マウスでポリエピトープＴ細胞応答を引き起こすことを証明した［１］。さらに、ＨＩＶ．Ｅｎｖ ｇｐ１４０と融合した抗ＣＤ４０ワクチンをＰｏｘベクターと組み合わせるか、またはＤＮＡもしくはＤＲＥＰ ＨＩＶワクチンのブーストとして使用すると、強力で強固なＴ細胞およびＢ細胞応答が惹起された［６］（Ｐ Ｌｉｌｊｅｓｔｒｏｍ／Ｙ Ｌｅｖｙ，パーソナルデータ）。このＤＣ標的化プラットフォームは、現在、前臨床段階でいくつかの感染症（エボラ、インフルエンザ、クラミジア、結核感染症）で検証されており、今年、第Ｉ相臨床試験（ＨＩＶ予防とＨＰＶに関連した頭頸部癌）に進むことになっている。

本発明者らは、これらのタンパク質のアミノ酸配列をイン・シリコで解析し、オンラインソフトウエア（ＮｅｔＭＨＣ－４．０およびＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３）およびペプチド結合予測ソフトウエアにより予測されるＭＨＣ－ＩおよびＩＩエピトープをマッピングすることで、ワクチン候補に含まれる特定のエピトープを同定した。また、Ｂ細胞エピトープもオンラインソフトウエア（ＢｅｐｉＰｒｅｄ－２．０およびＤｉｓｃｏｔｏｐｅ）を用いてマッピングし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と－ＣｏＶ－１の間で配列が相同なエピトープに富む領域もマッピングした。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の４つの構造タンパク質（Ｓ、Ｎ、ＭおよびＥ）を、それぞれＮｅｔＭＨＣ ４．０(https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHC-4.0)およびＮｅｔＭＨＣＩＩ ２．３(https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCII-2.3)、ＭＨＣクラス－ＩおよびＭＨＣクラス－ＩＩ／ペプチド結合予測ソフトウエアを用いて解析した。

線形Ｂ細胞エピトープは、ＢｅｐｉＰｒｅｄ ２．０(https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?BepiPred-2.0) を用いて予測した。

８０のＨＬＡクラスＩ（９マーペプチドの場合）および５４のＨＬＡクラスＩＩ分子（１５マーのペプチドの場合）をＴ細胞エピトープ予測のために使用した。

記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１のＴ細胞およびＢ細胞エピトープをリストアップし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２との相同性％ならびに異なるβ－コロナウイルス間の配列の保存性を調べた。

予測されたＢ、ＣＤ８およびＣＤ４ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エピトープ、ならびに記載のＢ、ＣＤ８およびＣＤ４ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１エピトープのクラスターを含む領域（特に異なるβ－コロナウイルス間で保存されている領域）を選択した。

ＮＡｂが標的とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１の配列を、ワクチン領域に含むように特に選択した。

Ｄａｈｌｋｅらによって発表されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＢ細胞反応の最近のカルトグラフィーを考慮して、領域を定義した。

また、他のグループによって発表されているＴ細胞およびＢ細胞予測エピトープに従って、領域の調整を行った(Prachar M et al bioRxiv pre-print, Bojin F et al pre-print, Fast et al, [7-10])。

上述の方法に基づき、本発明らは以下の対象領域を特定した（表１参照）。

実施例２：
方法：
発現ベクターおよびタンパク質の精製・生産の方法およびＣＤ４０結合特異性を含む品質保証は、記載されている通り［１；２；３］。タンパク質の発現は、ＴｒａｎｓＩＴ（登録商標）－ＣＨＯトランスフェクションキット（Ｍｉｒｕｓ）を用いたＣＨＯ－Ｓ（チャイニーズハムスター卵巣細胞）一過性トランスフェクションによって行った。クローニングには、ＣＨＯに最適化されたコドンを用いて様々なＳＡＲＳ－Ｃｏ－Ｖ２抗原領域をコードする合成ＤＮＡカセットを用い、このカセットには、通常、様々な組合せでベクターに連結するために便利な制限部位が隣接している。

[1] Flamar AL., S. Zurawski, F. Scholz, I. Gayet, L. Ni, XH. Li, E. Klechevsky, J. Quinn, S. Oh, D. H. Kaplan, J. Banchereau and G. Zurawski. 2012. Noncovalent assembly of anti-Dendritic Cell antibodies and antigens for evoking immune responses in vitro and in vivo. J. Immunl. 189: 2645-55.
[2] Flamar AL., Y. Xue, S. M. Zurawski, M. Montes, B. King, L. Sloan, S. Oh, J. Banchereau, Y. Levy and G. Zurawski. 2013. Targeting concatenated HIV antigens to human CD40 expands a broad repertoire of multifunctional CD4+ and CD8+ T Cells. AIDS. 27: 2041-51.
[3] Zurawski G., X. Shen, S. Zurawaski, G. D. Tomaras, D. C. Montafiori, M. Roederer, G. Ferrari, C. Lacabaratz, P. Klucar, Z. Wang, K. E. Foulds, SF. Kao, X. Yu, A. Sato, N. L. Yates, C. LaBranche, S. Stanfield-Oakley, K. Kibler, B. Jacobs, A. Salazar, S. Self, E. Fulp, R. Gottardo, L. Galmin, D. Weiss, A. Cristillo, G. Pantaleo and Y. Levy. 2017. Superiority in rhesus macaques of targeting HIV-1 Env gp140 to CD40 versus LOX-1 in combination with replication-competent NYVAC-KC for induction of Env-specific antibody and T Cell responses. J. Virol. 91: 1-20.

結果：
本発明者らは、従前に、ヒトＤＣ受容体のパネル：ＣＤ４０、ＤＣＩＲ、ランゲリンおよびＬＯＸ－１に対する新規抗原組換え抗体の発現、分泌および使用に関する組成物、方法を特許化した。ＤＣ標的化技術は、抗ＤＣ受容体モノクローナル抗体重鎖および／または軽鎖のＣ末端への病原体抗原の工学的直接融合に基づいている。そのため、選択されたＣｏＶ抗原領域のコーディング配列は、自社で定義したリンカーペプチドを挟んで、重鎖または軽鎖上の抗原領域の連結した文字列として分子クローニングにより融合される。

ヒト化抗ヒトＣＤ４０ １２Ｅ１２ ＩｇＧ４抗体の重鎖および軽鎖Ｃ末端に、フレキシブルリンカー領域を伴ってまたは伴わずに、様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原コード領域または領域の組合せを用いて、抗ＣＯＶＩＤ－１９ ＤＣ標的ワクチン候補の発現構築物を作製した。

重鎖および軽鎖発現構築物をＥｘｐｉ ＣＨＯ－Ｓ細胞に一過性に共トランスフェクトし、次に分泌された組換え融合抗体タンパク質の発現について、ＥＬＩＳＡにより、ｈＩｇＧ４レベルおよび／またはヒトＣＤ４０結合の相対的産生を測定して試験した。ＥＬＩＳＡ測定は、ヒト化抗ヒトＣＤ４０ １２Ｅ１２ ＩｇＧ４抗体の１μｇ／ｍｌ標準曲線と比較して評定した（図４参照）。この初期アッセイは、どの構築物の組合せが、大規模化ワクチン生産に有用となり得る範囲の産物を生産するかを決定するためのものであった。これは、表２に示される生産能を反映している。

表２に示す生産されたワクチン候補の品質は、（ｉ）還元条件および非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、クーマシーブルーで染色した精製ｒＡｂ抗原融合タンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析および／または（ｉｉ）サイズ排除クロマトグラフィー分析によって評価した。

特に、本発明者らは、以下のように生産能および品質が最もよい８つの構築物を作製した（図１）：
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に３つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２、Ｓｐｅｐ１、Ｓｐｅｐ４）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「Ｇｅｎ２ａ」
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に２つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｅｐ１、Ｓｐｅｐ４）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に２つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２、Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「Ｇｅｎ２ｂ」
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に３つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２、Ｓｐｅｐ１、Ｓｐｅｐ４）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「Ｇｅｎ２ｃ」
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ_{ＳＡ ＶＡＲ}）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に３つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２、Ｓｐｅｐ１_{Ｃ１３６Ｓ}、Ｓｐｅｐ４）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ」
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ_{ＳＡ ＶＡＲ}）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ」、
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ_{ＳＡ ＶＡＲ}）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２」
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に２つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ_{ＳＡ ＶＡＲ}、Ｓｐｅｐ４）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に１つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「ＣＤ４０．ＲＢＤｖＳ４．Ｎ２」
・重鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＨ３－ＬＶ－ｈＩｇＧ４Ｈ）に２つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｐｅｐ２、Ｓｐｅｐ１_{Ｃ１３６Ｓ}）を有し、軽鎖（ｈ抗ＣＤ４０ＶＫ２－ＬＶ－ｈＩｇＧＫ）に２つのペプチド（ＶｉｒａｌＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－ＲＢＤ_{ＳＡ ＶＡＲ}、Ｓｐｅｐ４）を有する抗ＣＤ４０．ＣＯＶＩＤ－１９構築物「ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４」

本発明者らは、抗ＣＤ４０ Ｇｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂおよびＧｅｎ２ｃ融合タンパク質がヒトＣＤ４０に結合することを確認した（図２）。次に、Ｇｅｎ２ａ、Ｇｅｎ２ｂおよびＧｅｎ２ｃ融合タンパク質中のＣＤ４０標的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ｐｅｐ抗原を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染回復ドナーＰＢＭＣ培養におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞のイン・ビトロ拡大培養によって試験した（図３）。

本発明者らは、図５に、抗ＣＤ４０．Ｇｅｎ２ａワクチンが、ＣＯＶＩＤ－１９回復者患者のＰＢＭＣにおいて多機能ＣＤ４＋Ｔ細胞応答を誘発したことを示す。

同種または異種のプライム／ブーストワクチン接種戦略で与えられた抗ＣＤ４０ Ｇｅｎ２ａワクチンの免疫原性を、図６Ａに記載のプロトコールに従って調べた。結果を図６Ｂに示す。本発明らは、ワクチンがＳ特異的ＩｇＧ＋ｈｕ－Ｂ細胞を惹起することを示す（図６Ｂ）。興味深いことに、Ｓ特異的ＩｇＧ＋ｈｕ－Ｂ細胞を誘発するためにアジュバントの添加は必要でないことが示される（図６Ｂ）。

本願を通じて、様々な参照文献が、本発明が属する技術水準を説明する。これらの参照文献の開示内容は、参照により本開示の一部とされる。
参照文献

Claims (75)

1. Ｎタンパク質に由来し、かつ、配列番号２の２７６番の残基～４１１番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）。
2. 配列番号２の２７６番の残基～４１１番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；または１３６個の連続するアミノ酸を含む、請求項１に記載のポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）。
3. 配列番号２の２７６番の残基～４１１番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項１のポリペプチド（Ｎ２７６－４１１）。
4. Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）。
5. 配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；または１２６個の連続するアミノ酸を含む、請求項４に記載のポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）。
6. 配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項４に記載のポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）。
7. 配列番号３の１２５番の残基～２５０番の残基の範囲であり、かつ、Ｃ１３６Ｓ非自然突然変異を含む、アミノ酸配列からなる、請求項４に記載のポリペプチド（Ｓ１２５－２５０）。
8. Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の１０５６番の残基～１２０９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）。
9. 配列番号３の１０５６番の残基～１２０９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；１３６；１３７；１３８；１３９；１４０；１４１；１４２；１４３；１４４；１４５；１４６；１４７；１４８；１４９；１５０；１５１；１５２；１５３；または１５４個の連続するアミノ酸を含む、請求項８に記載のポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９）。
10. 配列番号３の１０５６番の残基～１２０９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項９に記載のポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９）。
11. Ｍタンパク質に由来し、かつ、配列番号１の１番の残基～１１０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｍ１－１１０）。
12. 配列番号１の１番の残基～１１０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；または１１０個の連続するアミノ酸を含む、請求項１１に記載のポリペプチド（Ｍ１－１１０）。
13. 配列番号１の１番の残基～１１０番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項１１に記載のポリペプチド（Ｍ１－１１０）。
14. Ｍタンパク質に由来し、かつ、配列番号１の１３２番の残基～２２２番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）。
15. 配列番号１の１３２番の残基～２２２番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；または９１個の連続するアミノ酸を含む、請求項１４に記載のポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）。
16. 配列番号１の１３２番の残基～２２２番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項１４に記載のポリペプチド（Ｍ１３２－２２２）。
17. Ｎタンパク質に由来し、かつ、配列番号２の７８番の残基～２０６番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｎ７８－２０６）。
18. 配列番号２の７８番の残基～２０６番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；または１２９個の連続するアミノ酸を含む、請求項１７に記載のポリペプチド（Ｎ７８－２０６）。
19. 配列番号２の７８番の残基～２０６番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項１７に記載のポリペプチド（Ｎ７８－２０６）。
20. Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）。
21. 配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；１３６；１３７；１３８；１３９；１４０；１４１；１４２；１４３；１４４；１４５；１４６；１４７；１４８；１４９；１５０；１５１；１５２；１５３；１５４；１５５；１５６；１５７；１５８；１５９；１６０；１６１；１６２；１６３；１６４；１６５；１６６；１６７；１６８；１６９；１７０；１７１；１７２；１７３；１７４；１７５；１７６；１７７；１７８；１７９；１８０；１８１；１８２；１８３；１８４；１８５；１８６；１８７；１８８；１８９；１９０；１９１；１９２；１９３；１９４；１９５；１９６；１９７；１９８；１９９；２００；２０１；２０２；２０３；２０４；２０５；２０６；２０７；２０８；２０９；２１０；２１１；２１２；２１３；２１４；２１５；２１６；２１７；２１８；２１９；２２０；２２１；２２２；２２３；２２４；２２５；２２６；２２７；２２８；２２９；２３０；２３１；２３２；２３３；２３４；２３５；２３６；２３７；２３８；２３９；２４０；２４１；２４２；２４３；２４４；２４５；２４６；２４７；２４８；２４９；２５０；２５１；２５２；２５３；２５４；２５５；２５６；２５７；２５８；２５９；２６０；２６１；２６２；２６３；２６４；２６５；２６６；２６７；２６８；２６９；２７０；２７１；２７２；２７３；２７４；２７５；２７６；２７７；２７８；２７９；２８０；２８１；２８２；２８３；２８４；２８５；２８６；２８７；２８８；２８９；２９０；２９１；２９２；２９３；２９４；２９５；２９６；２９７；２９８；２９９；３００；３０１；３０２；３０３；３０４；３０５；３０６；３０７；３０８；３０９；３１０；３１１；３１２；３１３；３１４；３１５；３１６；３１７；３１８；または３１９個の連続するアミノ酸を含む、請求項２０に記載のポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）。
22. 配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項２０に記載のポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）。
23. 配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４ＫおよびＮ５０１Ｙ突然変異からなる群から選択される１以上の自然突然変異を含む、アミノ酸配列からなる、請求項２０に記載のポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）。
24. 配列番号３の２８０番の残基～５９８番の残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４ＫおよびＮ５０１Ｙ自然突然変異ならびにＣ５３８Ｓ非自然突然変異を含む、アミノ酸配列からなる、請求項２０に記載のポリペプチド（Ｓ２８０－５９８）。
25. Ｓタンパク質に由来し、かつ、配列番号３の６８０番の残基～１０２９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の少なくとも５０個の連続するアミノ酸からなる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）。
26. 配列番号３の６８０番の残基～１０２９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列の５０；５１；５２；５３；５４；５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４；６５；６６；６７；６８；６９；７０；７１；７２；７３；７４；７５；７６；７７；７８；７９；８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９；１００；１０１；１０２；１０３；１０４；１０５；１０６；１０７；１０８；１０９；１１０；１１１；１１２；１１３；１１４；１１５；１１６；１１７；１１８；１１９；１２０；１２１；１２２；１２３；１２４；１２５；１２６；１２７；１２８；１２９；１３０；１３１；１３２；１３３；１３４；１３５；１３６；１３７；１３８；１３９；１４０；１４１；１４２；１４３；１４４；１４５；１４６；１４７；１４８；１４９；１５０；１５１；１５２；１５３；１５４；１５５；１５６；１５７；１５８；１５９；１６０；１６１；１６２；１６３；１６４；１６５；１６６；１６７；１６８；１６９；１７０；１７１；１７２；１７３；１７４；１７５；１７６；１７７；１７８；１７９；１８０；１８１；１８２；１８３；１８４；１８５；１８６；１８７；１８８；１８９；１９０；１９１；１９２；１９３；１９４；１９５；１９６；１９７；１９８；１９９；２００；２０１；２０２；２０３；２０４；２０５；２０６；２０７；２０８；２０９；２１０；２１１；２１２；２１３；２１４；２１５；２１６；２１７；２１８；２１９；２２０；２２１；２２２；２２３；２２４；２２５；２２６；２２７；２２８；２２９；２３０；２３１；２３２；２３３；２３４；２３５；２３６；２３７；２３８；２３９；２４０；２４１；２４２；２４３；２４４；２４５；２４６；２４７；２４８；２４９；２５０；２５１；２５２；２５３；２５４；２５５；２５６；２５７；２５８；２５９；２６０；２６１；２６２；２６３；２６４；２６５；２６６；２６７；２６８；２６９；２７０；２７１；２７２；２７３；２７４；２７５；２７６；２７７；２７８；２７９；２８０；２８１；２８２；２８３；２８４；２８５；２８６；２８７；２８８；２８９；２９０；２９１；２９２；２９３；２９４；２９５；２９６；２９７；２９８；２９９；３００；３０１；３０２；３０３；３０４；３０５；３０６；３０７；３０８；３０９；３１０；３１１；３１２；３１３；３１４；３１５；３１６；３１７；３１８；３１９；３２０；３２１；３２２；３２３；３２４；３２５；３２６；３２７；３２８；３２９；３３０；３３１；３３２；３３３；３３４；３３５；３３６；３３７；３３８；３３９；３４０；３４１；３４２；３４３；３４４；３４５；３４６；３４７；３４８；３４９；または３５０個の連続するアミノ酸を含む、請求項２５に記載のポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）。
27. 配列番号３の６８０番の残基～１０２９番の残基の範囲のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列からなる、請求項２５に記載のポリペプチド（Ｓ６８０－１０２９）。
28. 異種ポリペプチドが請求項１～２７のいずれか一項に記載の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドにコンジュゲートまたは融合している、コンジュゲート。
29. 請求項１に記載のポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）を含む、請求項２８に記載のコンジュゲート。
30. ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含む、請求項２９に記載のコンジュゲート。
31. 配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む、請求項３０に記載のコンジュゲート。
32. ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含む、請求項２９に記載のコンジュゲート。
33. 配列番号６に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む、請求項３２に記載のコンジュゲート。
34. ポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）およびＲＢＤポリペプチドを含む、請求項２９に記載のコンジュゲート。
35. 配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドを含む、請求項３４に記載のコンジュゲート。
36. 異種ポリペプチドが免疫グロブリンドメイン、特に、抗体の重鎖または軽鎖である、請求項２９に記載のコンジュゲート。
37. 抗体がＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４抗体、またはいっそうより好ましくはＩｇＧ４抗体である、請求項３６に記載のコンジュゲート。
38. 抗体が、ＤＣ免疫受容体（ＤＣＩＲ）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤｌｌｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ４０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＭＲＦ－４４、ＣＭＲＦ－５６、ＤＣＩＲ、ＤＣ－ＡＳＰＧＲ、ＣＬＥＣ－６、ＣＤ４０、ＢＤＣＡ－２、ＭＡＲＣＯ、ＤＥＣ－２０５、マンノース受容体、ランゲリン、ＤＥＣＴＩＮ－１、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＩＦＮ－γ受容体およびＩＬ－２受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｆｅｙ受容体、ＬＯＸ－１、およびＡＳＰＧＲからなる群から選択されるＡＰＣの表面抗原に対するものである、請求項３６に記載のコンジュゲート。
39. 抗体がＣＤ４０に対するものである、請求項３８に記載のコンジュゲート。
40. ＣＤ４０抗体が
    ・以下を含む１２Ｅ１２抗体：
    ・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含んでなり、ＣＤＲ１Ｈがアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＹＹＭＹ（配列番号８）を有し、ＣＤＲ２Ｈがアミノ酸配列ＹＩＮＳＧＧＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号９）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｈがアミノ酸配列ＲＧＬＰＦＨＡＭＤＹ（配列番号１０）を有する、重鎖、ならびに
    ・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含んでなり、ＣＤＲ１Ｌがアミノ酸配列ＳＡＳＱＧＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１）を有し、ＣＤＲ２Ｌがアミノ酸配列ＹＴＳＩＬＨＳ（配列番号１２）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｌがアミノ酸配列ＱＱＦＮＫＬＰＰＴ（配列番号１３）を有する、軽鎖、あるいは
    ・以下を含む１１Ｂ６抗体：
    ・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含んでなり、ＣＤＲ１Ｈがアミノ酸配列ＧＹＳＦＴＧＹＹＭＨ（配列番号１４）を有し、ＣＤＲ２Ｈがアミノ酸配列ＲＩＮＰＹＮＧＡＴＳＹＮＱＮＦＫＤ（配列番号１５）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｈがアミノ酸配列ＥＤＹＶＹ（配列番号１６）を有する、重鎖；ならびに
    ・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含んでなり、ＣＤＲ１Ｌがアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号１７）を有し、ＣＤＲ２Ｌがアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｌがアミノ酸配列ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号１９）を有する、軽鎖、あるいは
    ・以下を含む１２Ｂ４抗体：
    ・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含んでなり、ＣＤＲ１Ｈがアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＶＬＨ（配列番号２０）を有し、ＣＤＲ２Ｈがアミノ酸配列ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号２１）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｈがアミノ酸配列ＧＹＰＡＹＳＧＹＡＭＤＹ（配列番号２２）を有する、重鎖、ならびに
    ・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含んでなり、ＣＤＲ１Ｌがアミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２３）を有し、ＣＤＲ２Ｌがアミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号２４）を有し、かつ、ＣＤＲ３Ｌがアミノ酸配列ＨＨＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号２５）を有する、軽鎖
    に由来する、請求項３９に記載のコンジュゲート。
41. ＣＤ４０抗体が、表Ａに記載されているｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５およびｍＡｂ６からなる群から選択される、請求項３９に記載のコンジュゲート。
42. 抗体がランゲリンに特異的である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
43. 抗体が、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９８５２を有する抗体１５Ｂ１０に由来するか、またはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９８５３を有する抗体２Ｇ３に由来するか、またはＷＯ２０１１０３２１６１号公報に記載されている抗体９１Ｅ７、３７Ｃ１、もしくは４Ｃ７に由来する、請求項４２に記載のコンジュゲート。
44. 抗体が、表Ｂに記載されているｍＡｂ７、ｍＡｂ８、ｍＡｂ９、ｍＡｂ１０、ｍＡｂ１１およびｍＡｂ１２からなる群から選択される、請求項４３に記載のコンジュゲート。
45. 異種ポリペプチドが請求項１～２７のいずれか一項に記載の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドと融合して融合タンパク質を形成している、請求項２８に記載のコンジュゲート。
46. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドが直接またはリンカーを介して異種ポリペプチドに融合している、請求項４５に記載のコンジュゲート。
47. リンカーがＦｌｅｘＶ１、ｆ１、ｆ２、ｆ３、またはｆ４からなる群から選択される、請求項４６に記載のコンジュゲート。
48. ＣＤ４０抗体（「Ｇｅｎ２ａ」と呼称）からなり、
    ・抗体の重鎖がＲＤＢポリペプチドに融合し、かつ
    ・抗体の軽鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合している、
    請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
49. Ｇｅｎ２ａ抗体の軽鎖が配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項４８に記載のコンジュゲート。
50. Ｇｅｎ２ａ抗体が配列番号４８に示される重鎖および配列番号４９に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項４８に記載のコンジュゲート。
51. ＣＤ４０抗体（「Ｇｅｎ２ｂ」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合し、
    ・抗体の軽鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１、「Ｎｐｅｐ２」）およびＲＢＤポリペプチドを含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合している、
    コンジュゲート。
52. Ｇｅｎ２ｂ抗体の重鎖が配列番号６に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項５１に記載のコンジュゲート。
53. Ｇｅｎ２ｂの軽鎖が配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項５１に記載のコンジュゲート。
54. Ｇｅｎ２ｂ抗体が配列番号５０に示される重鎖および配列番号５１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項５１に記載のコンジュゲート。
55. ＣＤ４０抗体（「Ｇｅｎ２ｃ」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合し、かつ
    ・抗体の軽鎖がＲＤＢポリペプチドに融合している、
    コンジュゲート。
56. Ｇｅｎ２ｃ抗体の重鎖が配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項５５に記載のコンジュゲート。
57. Ｇｅｎ２ｃ抗体が配列番号５２に示される重鎖および配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項５５に記載のコンジュゲート。
58. ＣＤ４０抗体（「ＣＤ４０．ＣｏＶ２ｖ」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がＲＤＢポリペプチドに融合し、かつ
    ・抗体の軽鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、ポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合している、
    コンジュゲート。
59. ＣＤ４０．ＣｏＶ２抗体の軽鎖が配列番号５に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項５８に記載のコンジュゲート。
60. 配列番号５４に示される重鎖および配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項５８に記載のコンジュゲート。
61. ＣＤ４０抗体（「ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）に融合し、
    ・抗体の軽鎖がＲＢＤポリペプチドに融合している、
    コンジュゲート。
62. 配列番号５６に示される重鎖および配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項６１に記載のコンジュゲート。
63. ＣＤ４０抗体（「ＣＤ４０．Ｎ２．ＲＢＤｖ－２」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がＲＢＤポリペプチドに融合し、
    ・抗体の軽鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）に融合している、
    コンジュゲート。
64. ＣＤ４０抗体（「ＣＤ４０．ＲＢＤｖ．Ｓ４．Ｎ２」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がＲＢＤポリペプチド、およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合し、
    ・抗体の軽鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）に融合している、
    コンジュゲート。
65. ＣＤ４０．ＲＢＤｖ．Ｓ４．Ｎ２抗体の重鎖が配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項６４に記載のコンジュゲート。
66. 配列番号５９に示される重鎖および配列番号６０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項６４に記載のコンジュゲート。
67. ＣＤ４０抗体（「ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４」と呼称）からなる、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
    ・抗体の重鎖がポリペプチド（Ｎ２７６－４１１「Ｎｐｅｐ２」）、およびポリペプチド（Ｓ１２５－２５０、「Ｓｐｅｐ１」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合し、
    ・抗体の軽鎖がＲＢＤポリペプチド、およびポリペプチド（Ｓ１０５６－１２０９、「Ｓｐｅｐ４」）を含んでなるポリエピトープポリペプチドに融合している、
    コンジュゲート。
68. ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４抗体の軽鎖が配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項６７に記載のコンジュゲート。
69. ＣＤ４０．Ｎ２Ｓ１．ＲＢＤｖＳ４抗体の重鎖が配列番号６１に示されるアミノ酸配列を有するポリエピトープポリペプチドに融合している、請求項６７に記載のコンジュゲート。
70. 配列番号６２に示される重鎖および配列番号６３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項６７に記載のコンジュゲート。
71. ＲＢＤポリペプチドが、配列番号３の３１９番のアミノ酸残基～５４１番のアミノ酸残基の範囲であり、かつ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ自然突然変異および非自然Ｃ５３８Ｓ突然変異を含む（「ＲＢＤ南アフリカ株」）、アミノ酸からなる、請求項５８、６１、６３、６４または６７に記載のコンジュゲート。
72. 抗原としての請求項１～２７のいずれか一項に記載の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよび／または請求項２８～７１のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む、ワクチン組成物。
73. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の２、３、４、５、６、７または８個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドを含む、請求項７２に記載のワクチン組成物。
74. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよび／または請求項２８～７１のいずれか一項に記載のコンジュゲートをコードする、ポリヌクレオチド。
75. 必要とする対象にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のワクチン接種を行う方法であって、治療上有効な量の、請求項１～２７のいずれか一項に記載の１個以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドおよび／または請求項２８～７１のいずれか一項に記載の１個以上のコンジュゲート、および／または請求項７２に記載のワクチン組成物、および／または請求項７４に記載のポリヌクレオチドを投与することを含んでなる、方法。

Images