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JP2023525085A - がんを治療するための組成物および方法 - Google Patents

がんを治療するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本願は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する抗ＣＤ１３７抗体を使用して、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および腺様嚢胞癌を含むがんを治療するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体および免疫チェックポイント阻害剤、および／または化学療法剤を含む併用療法が提供される。本明細書に記載される治療の方法のためのバイオマーカー、例えば総ＣＤ１３７、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７リガンド、Ｋｉ６７、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞レベルも提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年５月１３日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００７３号、２０２０年６月４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９４２７８号、および２０２０年９月１７日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１５７９５号の優先権利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルへの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表（ファイル名：６９５４０２００１２４５ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年５月１０日、サイズ：８６ＫＢ）のコンピュータ可読フォーム（ＣＲＦ）。
本願は、がん治療の分野にあり、ヒトＣＤ１３７に結合する抗体を使用してがんを治療するための組成物および方法に関する。
ＣＤ１３７（ＣＤ１３７受容体、４－１ＢＢ、ＴＮＦＲＳＦ９などとも呼ばれる）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳ）の膜貫通タンパク質である。ＣＤ１３７の現在の理解は、その発現が一般に活性化依存性であり、活性化ＮＫおよびＮＫＴ細胞、制御性Ｔ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、刺激マスト細胞、分化骨髄細胞、単球、好中球、および好酸球を含む免疫細胞の広いサブセットに存在することを示している（Ｗａｎｇ，２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２９：１９２－２１５）。ＣＤ１３７の発現はまた、腫瘍血管系の部位（Ｂｒｏｌｌ，２００１，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．１１５（４）：５４３－５４９；Ｓｅａｍａｎ，２００７，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １１：５３９－５５４）および炎症性またはアテローム硬化性内皮（Ｄｒｅｎｋａｒｄ，２００７ ＦＡＳＥＢ Ｊ．２１：４５６－４６３；Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１７：１２９２－１３０１）において実証されている。ＣＤ１３７を刺激するリガンド、すなわち、ＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）は、活性化抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄前駆細胞および造血幹細胞に発現される。
マウスおよびヒトＴ細胞の多数の研究は、ＣＤ１３７が細胞増殖、生存およびサイトカイン産生の増強を促進することを示している（Ｃｒｏｆｔ，２００９，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：２７１－２８５）。いくつかのＣＤ１３７アゴニストｍＡｂが共刺激分子発現を増加させ、細胞溶解性Ｔリンパ球応答を著しく増強し、様々なモデルにおいて抗腫瘍効果をもたらすことが、研究により示されている。ＣＤ１３７アゴニストｍＡｂは、予防的および治療的状況において有効性を実証している。さらに、ＣＤ１３７単剤療法および併用療法の腫瘍モデルは、永続的な抗腫瘍保護性Ｔ細胞記憶応答を確立している（Ｌｙｎｃｈ，２００８，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２：２７７－２８６）。ＣＤ１３７アゴニストはまた、様々な当該技術分野で認識されている自己免疫モデルにおいて自己免疫反応を阻害することが示されている（Ｖｉｎａｙ，２００６，Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８４：７２６－７３６）。ＣＤ１３７のこの二重活性は、免疫寛容を破壊する免疫療法手法に関連し得る自己免疫性副作用を弱めながら抗腫瘍活性をもたらす可能性を提供する。
ヒトＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７媒介性の応答を増加させ、それにより、がんおよび自己免疫疾患を含む様々な疾患および状態を治療するための潜在的な治療薬を産生する抗体に対する長年の満たされていない必要性がある。
本開示全体で引用されたすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、抗ＣＤ１３７抗体でがんを治療する方法、および本明細書に記載の方法のためのバイオマーカー（例えば、予後バイオマーカー）を提供する。
一態様における本発明は、対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６内の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体は、５００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）以下の用量で投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、単剤療法として約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、さらなる治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与され、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、約１００ｋｇ以下、例えば、約６０ｋｇ～約１００ｋｇの体重を有する。
本願の一態様は、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６の中の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが、以前の治療（例えば、以前の免疫療法）に対して抵抗性または難治性のものである方法を提供する。いくつかの実施形態において、以前の治療は抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、以前の治療とはリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。
本願の一態様は、対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、対象が、参照レベルと比較して、総ＣＤ１３７、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）、ＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーにおいて高レベル、および／または低レベルのＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞もしくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を有する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で、投与される。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
本願の一態様は、対象のがんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することであって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、投与すること、および（ｂ）後続的に、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合型（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの増加、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの減少が、対象が抗ＣＤ１３７抗体の投与から利益を得ることができることを示す。いくつかの実施形態において、試料が、総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの低下を有し、方法が、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ１３７（例えば、腫瘍生検試料において）のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、血漿試料などの血液試料中のｓＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のｍＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＫｉ６７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、あるレベルのＣＤ１３７Ｌ（例えば、腫瘍生検試料において）を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、血液試料中のＮＫ細胞のレベルを含む。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）によって検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
本願の一態様は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与された対象の予後を提供する方法であって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、方法が、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することを含み、抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後の総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ８Ｔｅｍ細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／あるいはｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低下が、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いと同定される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ１３７（例えば、腫瘍生検試料において）のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは（血漿試料などの）血液試料中のｓＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のｍＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＫｉ６７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、あるレベルのＣＤ１３７Ｌ（例えば、腫瘍生検試料において）を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、血液試料中のＮＫ細胞のレベルを含む。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）によって検出される。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
上に記載されている方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態では、がんは固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん、またはＴＮＢＣ）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたはＮＳＣＬＣ；または小細胞肺がんまたはＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管癌、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫またはＭＰＭ）、マントル細胞リンパ腫、肛門がん、Ｔ細胞リンパ腫、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）、および虫垂および脂腺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは液体がんである。いくつかの実施形態では、がんは濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）などのＴ細胞リンパ腫である。
本願の一態様は、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６の中の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫およびＡＣＣからなる群から選択される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんはＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんはＡＩＴＬまたはＰＴＣＬである。いくつかの実施形態では、がんはＡＣＣである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。
本願の一態様は、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、ＡＤＧ１１６）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与される。
本願の一態様は、対象の乳がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、ＡＤＧ１１６）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与される。
本願の一態様は、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤はシスプラチンであり、方法は対象にパクリタキセルまたはペメトレキセドを投与することを含まない。
本願の一態様は、対象の乳がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。
本願の一態様は、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。
本願の一態様は、対象の結腸がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の放射線療法を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、放射線療法は局所照射である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）で投与される。
上に記載される方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、約６０ｋｇ～約１００ｋｇの体重を有する。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本明細書で使用される場合、ｍｇ／ｋｇで測定される用量は、キログラムでの対象の体重に対するものである。
上に記載される方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態において、対象は抗ＣＤ１３７抗体による治療を少なくとも２サイクル受ける。
上に記載される方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態では、がんは進行期がんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、以前の治療に対して抵抗性または難治性である。いくつかの実施形態では、以前の治療が、ウイルス遺伝子療法、免疫療法、標的療法、放射線療法、および化学療法からなる群から選択される。
上に記載されている方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体が、カニクイザル、マウス、ラットおよびイヌからなる群より選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である。
上に記載されている方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む。
上に記載される方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、ナンバリングがＫａｂａｔに従う。
上に記載される方法のいずれか１つに従ういくつかの実施形態において、対象はヒト対象である。いくつかの実施形態では、方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療剤は、ウイルス遺伝子療法、免疫チェックポイント阻害剤、標的療法、放射線療法、および化学療法からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれか１つにおいて使用するための組成物、キットおよび製造品もまた提供される。
上記および本明細書に記載された様々な実施形態の特性の１つ、いくつか、またはすべては、本開示の他の実施形態を形成するために組み合わされてもよいことを理解されたい。本開示のこれらおよび他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本開示のこれらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明によってさらに説明される。
図１Ａ～１Ｄは、ＣＤ１３７リガンド、ＡＤＧ１０６、ウトミルマブおよびウレルマブによって結合されたＣＤ１３７のエピトープのアラインメントを示す。 （上記） （上記） （上記） ０．０３、０．１、０．３、１、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６で治療された患者の治療期間および応答を示す。緑色のバーは研究治療を継続している患者を示す（ｎ＝１２）。灰色のバーは、疾患の進行のために研究治療を中止した患者を示す（ｎ＝２２）。黄色のバーは、他の理由（ＡＥなど、臨床的利益の欠如）のために研究治療を中止した患者を示す（ｎ＝６）。 ＡＤＧ１０６による治療の前後の患者における標的病変の変化率を示す。各々の線は患者個体を表す。緑色の線は腫瘍縮小を有する患者を示す（ｎ＝７）。赤い線は、最初の拡大後にわずかに腫瘍が縮小した患者を示す。黄色の線は他の患者を示す。 濾胞性リンパ腫患者のＰＥＴ ＣＴ画像を示す。左パネルは、治療前のＰＥＴ ＣＴ画像を示す。右パネルは、治療後６週目のＰＥＴ ＣＴ画像を示す。 異なる用量レベルでのＡＤＧ１０６の受容体占有率を示す。 図６Ａは、米国臨床研究において０．０３、０．１、０．３、１、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６を投与された患者における治療サイクル１でのＡＤＧ１０６の平均血清濃度を示す。図６Ｂは、中国臨床研究において０．１、０．５、１．５、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６を投与された患者の治療サイクル１におけるＡＤＧ１０６の平均血清濃度を示す。 ５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６の毎週の反復投与後の雄および雌のカニクイザルにおけるＡＤＧ１０６の平均血清濃度を示す。 図８Ａ～図８Ｂは、総用量１７０ｍｇの安定した疾患における患者Ｒ０１１の末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞でのＫｉ－６７発現の動態を、文献報告からの総用量２００ｍｇのペンブロリズマブによる同様の曲線に対して示す。図８Ａは、ＡＤＧ１０６のサイクルあたり１７０ｍｇの総用量で５７ｋｇの体重で３ｍｇ／ｋｇで投与された患者Ｒ０１１からの末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＫｉ－６７発現の動態を示す。図８Ｂは、ペンブロリズマブのサイクルあたり２００ｍｇの総用量で治療した１人の患者由来の末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ－６７発現の動態を示す。細胞増殖抗原Ｋｉ－６７を、投与前（０日目）および投与後（２１、４２、６３、８４、１０５日間）の末梢Ｔ細胞試料で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の大きさの変化は、ペンブロリズマブに対してＡＤＧ１０６がはるかに強いが、両曲線は、３週間毎に１７０ｍｇのＡＤＧ１０６の薬物治療の複数サイクルに、ペンブロリズマブが臨床的に続くので、ＡＤＧ１０６によってＴ細胞増殖を刺激する傾向が一致する。 図９Ａ～９Ｂは、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の高用量レベルのＡＤＧ１０６で治療された特定の患者の末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞でのＫｉ－６７発現の増加を示す。図９Ａは、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、１．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）または３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）のＡＤＧ１０６を投与された患者の末梢ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＫｉ－６７発現を示す。図９Ｂは、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、１．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）のＡＤＧ１０６と０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、１．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、または３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）のＡＤＧ１０６を投与された患者の末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ－６７発現を示す。末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴでのＫｉ６７発現は、投与量の関数として変化し、特定の患者は投与された患者試料で約３および５ｍｇ／ｋｇの有意な変化を伴っていたようである。 （上記） 図１０Ａ～図１０Ｂは、異なる用量のＡＤＧ１０６で治療された患者のＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ１３７発現を示す。図１０Ａは、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、１．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）のＡＤＧ１０６を投与された患者の末梢ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ１３７発現を示す。図１０Ｂは、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、１．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）のＡＤＧ１０６を投与された患者の末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ１３７発現を示す。 ３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、各サイクルで１．５、３または５ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６で治療した患者における投与前（０日目）および投与後（２１、４２、６３、８４、１０５、１２６日）の可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）レベルを示す。可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）が誘導され、有意に増加し、次いで、患者では１．５および５ｍｇ／ｋｇから投与量の関数として横ばいになることが明らかである。 図１２Ａ～１２Ｂは、ＡＤＧ１０６による治療を受ける前後の患者におけるＣＤ１３７レベルの変化を示す。図１２Ａは、服用前および服用後の患者における可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）レベルの変化を示す。図１２Ｂは、投与前および投与後の患者における膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）レベルの変化を示す。「Ｐ」は疾患の進行を示し、「ＳＸ」は、それぞれ「ＳＳ」または「ＳＰ」と略される安定した疾患およびそれに続く安定したまたは進行性疾患を示す。この傾向は、ｍＣＤ１３７が、安定した疾患を有する患者で減少し、それに対してＡＤＧ１０６の治療を受けた進行性疾患の患者で上昇することを示しているようである。 （上記） ＡＤＧ１０６による治療を受ける前後の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルの変化を示す。「Ｐ」は疾患の進行を示し、「ＳＸ」は、それぞれ「ＳＳ」または「ＳＰ」と略される安定した疾患、およびそれに続く安定したまたは進行性疾患を示す。この傾向は、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞が、安定した疾患を有する患者で上昇し、ＡＤＧ１０６の治療を受けた進行性疾患の患者について増加することを示しているようである。 図１４Ａ～１４Ｃは、ＡＤＧ１０６治療を受けている患者における投与前のＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞（Ｔｅｍ）のレベル（Ｃ０）および投与後のＣＤ８＋Ｔｅｍレベルの変化（Ｃ１）を示す。図１４Ａは、疾患の進行を示した患者（Ｐ）および安定した疾患を示した患者（ＳＸ）におけるＣＤ８＋Ｔｅｍの投与前（Ｃ０）レベルを示す。図１４Ｂは、疾患の進行を示した患者（Ｐ）および安定した疾患を示した患者（ＳＸ）におけるＣＤ８＋Ｔｅｍの投与前（Ｃ０）および投与後（Ｃ１）のレベルの比を示す。図１４Ｃは、疾患の進行を示した患者（Ｐ）および安定した疾患を示した患者（ＳＸ）、ならびに、ＳＳまたはＳＰなどと略される、その後に続く安定した疾患または進行性疾患を示した患者におけるＣＤ８＋Ｔｅｍの投与前（Ｃ０）および投与後（Ｃ１）のレベルを示す。 図１５Ａ～図１５Ｄは、患者（Ｒ０１７）におけるＫｉ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合、ＣＤ８＋Ｔ細胞上の膜結合ＣＤ１３７レベル、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ割合、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞Ｔｅｍの変化を示し、ＡＤＧ１０６治療の１サイクルを受けた後、６つの標的病変において１６％～５７％の範囲の＞３０％の腫瘍サイズの減少を達成した。図１５Ａは、３の治療サイクルによるＫｉ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合の変化を示す。図１５Ｂは、３の治療サイクルを通したＣＤ８＋Ｔ細胞上の膜結合ＣＤ１３７レベルの変化を示す。図１５Ｃは、３の治療サイクルを通したＣＤ４＋Ｔｒｅｇの割合の変化を示す。図１５Ｄは、３の治療サイクルを通したＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞Ｔｅｍの変化を示す。 図１６Ａ～Ｂは、ステージＩＩＩの血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を有する患者に対するＡＤＧ１０６の１回のみの投与の前後のＣＴ画像による標的病変を示す。図１６Ａは、治療前のＰＥＴＣＴ画像を示す（左パネル）。図１６Ｂは、ＡＤＧ１０６のただ１回の投与後のサイクルの２の２１日目におけるＣＴ画像を示す（右パネル）。ＬＤｉは最長直径を示す。ＳＤｉは最短径を示す。 図１７Ａ～１７Ｄは、アイソタイプコントロール抗体またはＡＤＧ１０６で治療したＬ５１７８－ＲマウスＴ細胞リンパ腫同系モデルおよびＬ５１７８－ＳマウスＴ細胞リンパ腫同系モデルにおける腫瘍体積を示す。図１７Ａは、２０ｍｇ／ｋｇの用量でＩｇＧ４アイソタイプコントロール抗体またはＡＤＧ１０６を用いたＬ５１７８－ＲマウスＴ細胞リンパ腫同系モデルにおける治療開始後１１日までの腫瘍体積を示す。図１７Ｂは、Ｌ５１７８－Ｒ細胞におけるＣＤ１３７リガンド発現の染色パターンを示す。図１７Ｃは、２０ｍｇ／ｋｇの用量でＩｇＧ４アイソタイプコントロール抗体またはＡＤＧ１０６でのＬ５１７８－ＳマウスＴ細胞リンパ腫同系モデルにおける治療開始後２３日までの腫瘍体積を示す。図１７Ｄは、Ｌ５１７８－Ｓ細胞におけるＣＤ１３７リガンド発現の染色パターンを示す。 総線量に対するＡＤＧ１０６曝露を示す。 図１９Ａ～１９Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるマウス３ＬＬ肺がんモデルにおけるアイソタイプコントロール抗体、ＡＤＧ１０６、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）、またはＡＤＧ１０６とＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）との組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏでの治療効果を示す。接種後の日数をｘ軸に示し、腫瘍の体積（ｍｍ３）をｙ軸に示す。図１９Ａは、異なる治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図１９Ｂは、各試験群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） 図２０Ａ～図２０Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのマウスルイス肺がんモデルにおいて、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、抗ＰＤ－１抗体、ＡＤＧ１０６と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせの同時投与、７日後にＡＤＧ１０６とそれに続く抗ＰＤ－１抗体の投与、または７日後に抗ＰＤ－１抗体とそれに続くＡＤＧ１０６の投与のｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を示す。図２０Ａは、異なる治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２０Ｂは、各試験群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） 図２１Ａ～２１Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるマウス４Ｔ１乳がんモデルにおけるアイソタイプコントロール抗体、ＡＤＧ１０６、ＡＤＧ１１６（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、またはＡＤＧ１０６とＡＤＧ１１６との組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を示す。図２１Ａは、異なる治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２１Ｂは、各試験群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） 図２２Ａ～２２Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるマウス４Ｔ１乳がんモデルにおけるビヒクル、ＡＤＧ１０６、ドセタキセル、またはＡＤＧ１０６とドセタキセルとの組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を示す。図２２Ａは、異なる治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２２Ｂは、各試験群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） 図２３Ａ～２３Ｆは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるマウスルイス肺がんモデルにおいて、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチン、ＡＤＧ１０６とシスプラチンとの組み合わせ、シスプラチンとパクリタキセルとの組み合わせ、ＡＤＧ１０６、シスプラチン、およびパクリタキセルの組み合わせ、シスプラチンとペメトレキセドとの組み合わせ、またはＡＤＧ１０６、シスプラチンとペメトレキセドとの組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を示す。図２３Ａは、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチン、またはＡＤＧ１０６とシスプラチンの組み合わせの治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２３Ｂは、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチン、またはＡＤＧ１０６とシスプラチンの組み合わせの治療群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。図２３Ｃは、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびパクリタキセル、またはＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびパクリタキセルの組み合わせの治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２３Ｄは、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびパクリタキセル、またはＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびパクリタキセルの組み合わせの治療群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。図２３Ｅは、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびペメトレキセド、またはＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびペメトレキセドの組み合わせの治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２３Ｆは、ビヒクル、ＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびペメトレキセド、またはＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびペメトレキセドの組み合わせの治療群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） （上記） （上記） （上記） （上記） 図２４Ａ～図２４Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてヒトＣＤ２０で安定にトランスフェクトされたマウスルイス肺がんモデルにおけるアイソタイプコントロール抗体、ＡＤＧ１０６、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）、またはＡＤＧ１０６とリツキシマブとの組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を示す。接種後の日数をｘ軸に示して、腫瘍の体積（ｍｍ３）をｙ軸に示す。図２４Ａは、異なる治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２４Ｂは、各試験群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） 図２５Ａ～２５Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのマウスＭＣ３８結腸がんモデルにおけるアイソタイプコントロール抗体、局所照射、ＡＤＧ１０６、または局所放射線とＡＤＧ１０６との組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を示す。治療開始後の日数をｘ軸に示して、腫瘍の体積（ｍｍ３）をｙ軸に示す。図２５Ａは、異なる治療群の腫瘍増殖曲線を示す。データ点は群平均を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。図２５Ｂは、各試験群の個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示す。 （上記） 図２６Ａ～２６Ｂは、ＡＤＧ１０６で治療された患者におけるＮＫ細胞の割合の変化を示す。図２６Ａは、ＡＤＧ１０６治療前後のＮＫ細胞の割合を示す。図２６Ｂは、０．１、０．５、１．５、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６を投与された患者におけるＮＫ細胞の割合の変化を示す。 図２７Ａ～２７Ｂは、ＡＤＧ１０６の治療後にがんが進行した患者（Ｐ）対安定した疾患を有する患者（Ｓ）におけるベースラインのＮＫ細胞の割合およびＮＫ細胞の割合の変化の比較を示す。図２７Ａは、ＡＤＧ１０６の治療後にがんが進行した患者対安定した疾患を有する患者におけるベースラインのベースラインＮＫ細胞の割合を示す。図２７Ｂは、ＡＤＧ１０６の治療後にがんが進行した患者対安定した疾患を有する患者におけるＮＫ細胞の割合の変化を示す。 ２８Ａ～２８Ｂは、疾患の進行（Ｐ）、安定した疾患（Ｓ）または部分寛解（ＰＲ）を示した上咽頭がん（ＮＰＣ）患者におけるｓＣＤ１３７血清レベルの相関を示す。図２８Ａは、ＡＤＧ１０６の治療後に疾患の進行（Ｐ）、安定した疾患（Ｓ）または部分寛解（ＰＲ）を示した患者における、治療前のベースラインｓＣＤ１３７発現レベル（Ｃ１）に対する治療後の可溶型ＣＤ１３７発現レベルの誘導された変化（Ｃ２－Ｃ１）の比として表されるｓＣＤ１３７発現レベルの変化を示す。図２８Ｂは、１．５、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６を投与された患者における治療前のベースラインｓＣＤ１３７発現レベル（Ｃ１）に対する治療後の可溶型ＣＤ１３７発現レベルの誘導された変化（Ｃ２－Ｃ１）の比として表される、ｓＣＤ１３７発現レベルの変化を示す。 図２９Ａ～２９Ｂは、ＡＤＧ１０６治療に応答した患者（寛解者）とＡＤＧ１０６治療に応答しなかった患者（非寛解者）との間のＣＤ１３７Ｌタンパク質発現レベルの比較を示す。図２９Ａは、寛解者（左）対非寛解者（右）におけるＣＤ１３７Ｌタンパク質のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）標本染色を示す。図２９Ｂは、寛解者（菱形）および非寛解者（丸）におけるＣＤ１３７Ｌタンパク質発現の分析を示す。点線は、１８％の暫定カットオフ値を示す。非寛解者群の外れ値は、０．５ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６治療後に安定した疾患を達成した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者であった。 図３０Ａ～図３０Ｂは、２サイクルのＡＤＧ１０６治療後に４０％の腫瘍減少を有した上咽頭癌（ＮＰＣ）患者の肝臓および左篩骨洞病変のＣＴスキャンを示す。図３０Ａは、治療前（左）および４２日目のＡＤＧ１０６治療の２サイクル後（右）の患者の肝臓病変を示す。図３０Ｂは、治療前（左）および４２日目のＡＤＧ１０６治療の２サイクル後（右）の患者の左篩骨洞病変を示す。 治療前（左）およびＡＤＧ１０６治療の２サイクル後（右）のリンパ腫の患者のＣＴスキャンを示す。患者は３２％の腫瘍の減少を達成した。 ７４６の腫瘍マイクロアレイ試料におけるＣＤ１３７Ｌ発現を示す。 ＡＤＧ１０６－１００１およびＡＤＧ１０６－１００２治験におけるＡＤＧ１０６の集団薬物動態モデル化の適合度プロットおよび視覚予測検査（ＶＰＣ）を示す。 ２０人の仮想患者についてのＡＤＧ１０６のシミュレートされたＰＫプロフィールを示す。左右のパネルは、３ｍｇ／ｋｇＢＷベースの投薬対１８０ｍｇ固定ＩＶ投薬で投薬された仮想の患者の、各時点での濃度に対する時間を示す。中央パネルは、２０人の仮想の患者の体重（ＢＷ）分布ヒストグラムを示し、平均体重は６０ｋｇ、体重標準偏差（ＳＤ）は１０％である。 米国および中国のＡＤＧ１０６の第Ｉ相臨床研究における、Ｇ３以上のＴＥＡＥおよびＤＬＴに関連する観察されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０～２１ｄａｙに対する仮想の患者集団（ＢＷ＝６０ｋｇ、１００人の対象）の１回目の投与後（サイクル１）のシミュレートされたＣｍａｘおよびＡＵＣ０～２１ｄを示す。１）米国のＡＤＧ１０６第Ｉ相臨床研究における３００ｍｇおよび４００ｍｇの固定の用量、および２）中国のＡＤＧ１０６第Ｉ相臨床研究における３名の奏功者からの追加データをプロットした。シミュレートまたは観察されたデータの中央値＋／－四分位範囲を示した。ＡＵＣプロットの場合、＊は、投与後２４時間までの濃度データしか有していなかった１人の対象を表し、したがって、そのデータは、シミュレートされた値に対するベンチマークのための最低ＡＵＣ値として除外された。 異なるマウス腫瘍モデルにおけるＡＤＧ１０６単一薬剤のｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍効果を示す。 ＣＤ１３７受容体シグナル伝達の活性化を示す。ＣＤ１３７発現ＮＦκＢ－Ｌｕｃ Ｊｕｒｋａｔレポーター細胞を、ヒトＦｃγＲＩＩｂを発現する共培養ＣＨＯ－Ｋ１細胞の非存在下（左パネル）または存在下（右パネル）で抗ＣＤ１３７抗体で刺激した。ルシフェラーゼ活性を生物発光アッセイによって測定した。 異なる種のＣＤ１３７を介したＡＤＧ１０６活性化ＮＦκＢシグナル伝達刺激を示す。
本願は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する抗ＣＤ１３７抗体を使用して、対象のがんを治療する方法を提供する。本明細書中に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７Ｌの結合部位を模倣するエピトープに特異的に結合する。抗ＣＤ１３７抗体の投与は、治療有効用量において高い受容体占有率をもたらす。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下（例えば、約３００～４００ｍｇ）の用量で投与される。本明細書に記載の方法は、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む様々ながんを治療するために使用することができる。本明細書に記載の方法は、進行期がん、転移性がん、および／または標準治療に抵抗性もしくは難治性であるがんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、方法は、総ＣＤ１３７、膜結合型（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクター記憶Ｔ（Ｔｅｍ）細胞および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞からなる群より選択される１つまたは複数のバイオマーカー（例えば、予後のバイオマーカー）のレベルを判定することを含む。
したがって、本願は、一態様において、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量で投与される。
一態様では、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが以前の治療、例えば抗ＣＤ２０抗体などの以前の免疫療法に対して抵抗性または難治性である、方法が、提供される。いくつかの実施形態において、以前の治療とはリツキシマブである。
一態様では、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与された対象の予後を提供する方法であって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、方法が、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することを含み、抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後の総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／あるいはｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低下が、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いと同定される、方法が提供される。
一態様では、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫およびＡＣＣからなる群から選択される、方法が、提供される。
一態様では、対象のがん（例えば、肺がんまたは乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、ならびに免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、試料中の総ＣＤ１３７、膜結合型（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づいて、治療のために選択される。
一態様では、対象のがん（例えば、肺がんまたは乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、ならびに化学療法剤（例えば、ドセタキセルまたはシスプラチン）を対象に投与することを含む方法が提供される。
Ｉ．定義
本明細書で他に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される抗体工学、免疫療法、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法、ならびにそれらの技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
「ＣＤ１３７」および「ＣＤ１３７受容体」という用語は、本願において互換的に使用され、ヒトＣＤ１３７受容体、ならびにその変異体、アイソフォームおよび種ホモログを含む。したがって、本明細書で定義および開示される結合分子は、ヒト以外の種のＣＤ１３７にも結合し得る。他の場合では、結合分子は、ヒトＣＤ１３７に完全に特異的であり得、種または他のタイプの交差反応性を示さない場合がある。
「ＣＤ１３７抗体」という用語は、ヒトＣＤ１３７受容体に結合することができる本明細書で定義される抗体を指す。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片（例えば、単鎖可変断片またはｓｃＦｖ）を包含する。
「抗体」という用語は、当該技術分野で認識されている用語であり、２つの同一の重（Ｈ）鎖および２つの同一の軽（Ｌ）鎖からなる基本的な４ポリペプチド鎖構造を有する抗原結合タンパク質（すなわち、免疫グロブリン）を指し得る。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。各重鎖は、Ｎ末端に可変領域（本明細書ではＶＨと略す）を有し、その後に定常領域が続く。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つのドメインから構成される。各軽鎖は、Ｎ末端に可変領域（本明細書ではＶＬと略す）を有し、続いて他端に定常領域を有する。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＬはＶＨと整列し、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。ＶＨとＶＬとのペアリングは、単一の抗原結合部位を形成する。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドと共に５個の塩基性ヘテロ四量体単位からなり、したがって１０個の抗原結合部位を含むが、分泌されたＩｇＡ抗体は重合して、Ｊ鎖と共に２～５個の塩基性４鎖単位を含む多価集合体を形成することができる。
ＶＨおよびＶＬ領域は、構造および配列分析に基づいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。ＨＶＲには、フレームワーク領域（ＦＷ）と呼ばれる、より保存された領域が散在している。比較のために、Ｙｖｏｎｎｅ Ｃｈｅｎら（Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ：Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ Ａｆｆｉｎｉｔｙ－ｍａｔｕｒｅｄ Ｆａｂ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｇｅｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）２９３，８６５－８８１）によるＫａｂａｔ ＣＤＲの定義を以下に列挙する。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＨＶＲおよび４つのＦＷから構成される：ＦＷ１、ＨＶＲ１、ＦＷ２、ＨＶＲ２、ＦＷ３、ＨＶＲ３、ＦＷ４。本開示を通して、重鎖の３つのＨＶＲは、ＨＶＲ＿Ｈ１、ＨＶＲ＿Ｈ２、およびＨＶＲ＿Ｈ３と呼ばれる。同様に、軽鎖の３つのＨＶＲをＨＶＲ＿Ｌ１、ＨＶＲ＿Ｌ２、ＨＶＲ＿Ｌ３と呼ぶ。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見られる近接していない抗原結合部位を意味することを意図している。これらの特定の領域は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，’’Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ’’（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（１９９７）；ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６）；Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：５５－７７（２００３）；およびＨｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０９：６５７－６７０（２００１）に記載されており、定義は、互いに比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体または移植される抗体またはその変異体のＣＤＲを指すためのいずれかの定義の適用は、本明細書で定義および使用される用語の範囲内であることが意図される。上記で引用した参考文献のそれぞれによって定義されるＣＤＲを包含するアミノ酸残基を、比較として以下の表Ａに示す。ＣＤＲ予測アルゴリズムおよびインターフェースは、当該技術分野で知られており、例えば、Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；Ｅｈｒｅｎｍａｎｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３８：Ｄ３０１－Ｄ３０７（２０１０）；ａｎｄ Ａｄｏｌｆ－Ｂｒｙｆｏｇｌｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４３：Ｄ４３２－Ｄ４３８（２０１５）を含む。この段落で引用された参考文献の内容は、本発明で使用するため、および本明細書の１つまたは複数の請求項に含まれる可能性があるため、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2023525085000001
重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。
任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの１つに割り当てることができる。重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、抗体を異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの抗体：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、それぞれα（アルファ）、δ（デルタ）、ε（エプシロン）、γ（ガンマ）およびμ（ミュー）と呼ばれる重鎖を有する。抗体のＩｇＧクラスは、ガンマ重鎖Ｙ１－Ｙ４によって、それぞれＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４の４つのサブクラスにさらに分類することができる。
本明細書で使用される「Ｆｃ領域」は、第１の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体重鎖の定常領域を含むポリペプチドを指す。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインＣＨ２およびＣＨ３、ならびにＣＨ１とＣＨ２との間のヒンジを含み得る。
抗体の「抗体誘導体」または「誘導体」という用語は、抗体が結合するのと同じ抗原（例えば、ＣＤ１３７）に結合することができ、追加の分子実体に連結された抗体のアミノ酸配列を含む分子を指す。抗体誘導体に含まれる抗体のアミノ酸配列は、完全長の重鎖、完全長の軽鎖、完全長の重鎖の任意の部分または複数の部分、抗体の完全長の軽鎖の任意の部分または複数の部分、抗体の任意の他の断片、または完全な抗体であり得る。追加の分子実体は、化学的または生物学的分子であり得る。さらなる分子実体の例としては、化学基、アミノ酸、ペプチド、タンパク質（例えば、酵素、抗体）、および化学化合物が挙げられる。追加の分子実体は、検出剤、標識、マーカー、医薬または治療剤としての使用などのための任意の有用性を有し得る。抗体のアミノ酸配列は、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合または他の方法によって追加の分子実体に結合または連結され得る。用語「抗体誘導体」はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、ならびに保存的アミノ酸置換、付加および挿入などの抗体のアミノ酸配列の改変（例えば、ＣＤ１３７抗体）に由来する分子を包含する。
本明細書で使用される場合、２つのポリペプチド配列間の「配列同一性」は、配列間で同一であるアミノ酸の割合を示す。ポリペプチドのアミノ酸配列同一性は、従来、公知のコンピュータプログラム、例えばＢｅｓｔｆｉｔ、ＦＡＳＴＡ、またはＢＬＡＳＴ（例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：６３－９８（１９９０）；Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１８５－２１９（２０００）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２（１９９７）を参照）を用いて判定することができる。特定の配列が例えば参照のアミノ酸配列と９５％同一であるかどうかを決定するためにＢｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列アラインメントプログラムを使用する場合、パラメータは、同一性のパーセンテージが参照のアミノ酸配列の完全長にわたって計算され、参照配列のアミノ酸残基の総数の５％までの相同性のギャップが許容されるように設定される。ポリペプチド間の同一性のパーセンテージを決定する際のこの前述の方法は、本明細書中に開示されるすべてのタンパク質、その断片または変異体に適用可能である。
抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」という用語は、抗体が結合する抗原に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の部分を指す（例えば、ＣＤ１３７）。抗体の「抗原結合断片」の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価の断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片、（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一群のＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６（１９８９））、および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
「結合分子」という用語は、（１）抗体、（２）抗体の抗原結合断片、および（３）抗体の誘導体を包含し、それぞれ本明細書で定義される通りである。
「ＣＤ１３７に結合する（ｂｉｎｄｉｎｇ ＣＤ１３７、ｂｉｎｄｓ ＣＤ１３７、ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＣＤ１３７、またはｂｉｎｄｓ ｔｏ ＣＤ１３７）」という用語は、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイなどのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで、１００ｎＭ以下の親和性（ＫＤ）で、本明細書で定義される結合分子がヒトＣＤ１３７に結合することを指す。
本明細書で定義される結合分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との相互作用に関して、「に特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓまたはｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ ｔｏ）」という用語は、所与の一連の条件下で動物種由来の目的の抗原と、異なる動物種由来の抗原オルトログとを識別する結合分子の能力を指す。ＣＤ１３７結合分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで決定されるとき、ラットまたはマウスのＣＤ１３７に結合するＥＣ５０の５０％未満のＥＣ５０でヒトＣＤ１３７に結合する場合、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合すると言われている。抗体の結合特異性は、当該技術分野で公知の方法を使用して判定することができる。そのような方法の例としては、ＰＨＡ刺激初代細胞を使用するＦＡＣＳ、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡでの試験およびペプチドスキャンが挙げられる。
「結合について競合する」という用語は、結合標的への結合における２つの抗体の相互作用を指す。第１の抗体とその同族エピトープとの結合が、第２の抗体の非存在下での第１の抗体の結合と比較して、第２の抗体の存在下で検出可能に減少する場合、第１の抗体は、第２の抗体との結合について競合する。第２の抗体のそのエピトープへの結合がまた第１の抗体の存在下で検出可能に減少する代替法は、競合し得るが、そうである必要はない。すなわち、第１の抗体は、その第２の抗体がそのそれぞれのエピトープへの第１の抗体の結合を阻害することなく、そのエピトープへの第２の抗体の結合を阻害することができる。しかし、各抗体が、同じ程度であろうと、より大きい程度であろうと、またはより小さい程度であろうと、他の抗体とその同族エピトープとの結合を検出可能に阻害する場合、それらの抗体は、それらの各々のエピトープの結合について互いに「交差競合する」と言われる。
「エピトープ」という用語は、抗体（またはその抗原結合断片）が結合する抗原の一部を指す。エピトープは、タンパク質の三次折り畳みによって並置された近接するアミノ酸または非連続アミノ酸の両方から形成され得る。近接するアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒への曝露時に保持されるが、三次折り畳みによって形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒での処理時に失われる。エピトープは、固有の空間的立体配座で様々な数のアミノ酸を含み得る。エピトープの空間的立体配座を決定する方法には、例えば、Ｘ線結晶学、二次元核磁気共鳴、質量分析と組み合わせた重水素および水素交換、または部位特異的突然変異誘発、または抗原およびその結合抗体およびその変異体との複合体構造の計算モデル化と組み合わせて使用されるすべての方法が含まれる。例えばＥｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。抗原の所望のエピトープが決定されると、例えば本明細書に記載の技術を使用して、そのエピトープに対する抗体を生成することができる。抗体の生成および特徴づけはまた、望ましいエピトープに関する情報を解明し得る。この情報から、同じエピトープに結合する抗体を競合的にスクリーニングすることが可能である。これを達成するための手法は、相互競合研究を行って、互いに競合的に結合する抗体、すなわち、抗体が抗原への結合について競合する抗体を見出すことである。交差競合に基づく抗体の「ビニング」のための高スループットプロセスは、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／４８７３１号パンフレットに記載されている。
「ヒト抗体」という用語は、軽鎖および重鎖のアミノ酸配列全体がヒト免疫グロブリン遺伝子に由来する抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、マウス炭水化物鎖を含有し得る。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な方法で調製され得る。
「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ヒト化抗体は、非ヒト動物または合成抗体由来のＣＤＲまたはＨＶＲの一部または全部を含有し得るが、抗体のフレームワークおよび定常領域は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含有する。
「キメラ抗体」という用語は、異なる動物種に由来するアミノ酸配列、例えばヒト抗体に由来する可変領域およびマウス免疫グロブリン定常領域を有するものを含む抗体を指す。
「単離された抗体」または「単離された結合分子」という用語は、本明細書で定義される場合、（１）その天然の状態で付随する天然に関連する成分と関連していない、（２）同じ種由来の他のタンパク質を含まない、（３）異なる種由来の細胞によって発現される、または（４）自然界では生じない抗体または結合分子を指す。単離された抗体の例には、ＣＤ１３７を使用して親和性精製されたＣＤ１３７抗体、ハイブリドーマまたは他の細胞株によってｉｎ ｖｉｔｒｏで生成されたＣＤ１３７抗体、およびトランスジェニック動物由来のＣＤ１３７抗体が含まれる。
「単離された核酸」という用語は、核酸の天然源に存在する他の核酸分子から分離された、ゲノム、ｃＤＮＡ、もしくは合成起源の核酸分子、またはそれらの組み合わせを指す。例えば、ゲノムＤＮＡに関して、「単離された」という用語は、ゲノムＤＮＡが天然に結合している染色体から分離された核酸分子を含む。好ましくは、「単離された」核酸は、核酸に天然に隣接する配列（すなわち、目的の核酸の５’および３’末端に位置する配列）を含まない。
「個体」または「対象」は哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、家畜、競技用動物、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウマなど）、霊長類、マウスおよびラットも含まれるが、これらに限定されない。
哺乳動物における特定の疾患状態に関して、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患の状態を有する哺乳動物において望ましい効果または有益な効果を引き起こすことを指す。望ましい効果または有益な効果には、疾患の１つ以上の症候（すなわち、腫瘍増殖および／もしくは転移、または免疫細胞の数および／もしくは活性によって媒介される他の効果など）の頻度または重症度の低下、または疾患、状態もしくは障害のさらなる発症の停止もしくは阻害が含まれ得る。哺乳動物においてがんを治療することに関連して、望ましい効果または有益な効果は、がん細胞のさらなる増殖または拡大の阻害、がん細胞の死、がんの再発の阻害、がんに関連する疼痛の軽減、または哺乳動物の生存の改善を含み得る。効果は主観的または客観的のいずれかであり得る。例えば、哺乳動物がヒトである場合、ヒトは、改善または治療に対する応答の自覚症候として、改善された活力またはバイタリティまたは疼痛の減少に気付くことができる。あるいは、臨床医は、身体検査、検査パラメータ、腫瘍マーカーまたはＸ線所見に基づいて、腫瘍サイズまたは腫瘍負荷の減少に気付くことができる。臨床医が治療に対する応答について観察し得るいくつかの検査所見には、白血球数、赤血球数、血小板数、赤血球沈降速度、および様々な酵素レベルなどの検査の正常化が含まれる。さらに、臨床医は、検出可能な腫瘍マーカーの減少を観察することができる。あるいは、ソノグラム、核磁気共鳴試験および陽電子放出試験などの他の試験を使用して、客観的改善を評価することができる。
哺乳動物における特定の疾患状態に関して「予防する」または「予防すること」という用語は、疾患の発症を予防もしくは遅延すること、またはその臨床症候もしくは不顕性症候の発現を予防することを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、対象の疾患または障害を治療するのに有効な薬剤または薬物の量を指す。がんの場合、薬剤の有効量はがん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを縮小させ、末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅く、好ましくは停止）し、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度遅く、好ましくは停止）し、腫瘍増殖をある程度阻害し、および／またはがんに関連する１つ以上の症候をある程度軽減することができる。臨床的文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、または薬学的組成物は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と組み合わせて達成させてもさせなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたはそれを超える治療剤を投与する状況において考慮され得、単一の薬剤は、１つまたはそれを超える他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が達成され得るかまたは達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
「再発」、「再発する」または「再発した」という用語は、疾患の消失の臨床評価後のがんまたは疾患の再発を指す。遠隔転移または局所再発の診断は、再発と見なすことができる。
「難治性の」または「抵抗性の」という用語は、治療に応答しなかったがんまたは疾患を指す。
本明細書で使用される「有害事象」または「ＡＥ」は、市販医薬品を投与されている個体、または治験薬もしくは非治験薬剤を投与されている、臨床治験に参加している個体における、任意の不都合な医学的事象を指す。ＡＥは、必ずしも個体の治療と因果関係を有するとは限らない。したがって、ＡＥは、医薬品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図しない徴候、症候、または疾患であり得る。ＡＥには、それだけに限らないが、既存の病気の増悪、既存の一時的な事象または状態の頻度または強度の増加、治験開始前に存在していた可能性があるにもかかわらず、治験薬投与後に検出または診断された状態、ベースラインに存在し、治験開始後に悪化する、継続して持続する疾患または症候が含まれる。ＡＥは、一般に、医学的または外科手技（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯、または輸血）を含まない、ただし、処置をもたらす条件は有害事象である、研究開始時に存在するかまたは検出された、悪化しない既存の疾患、状態または検査異常、好ましくない医学的事象（例えば、整容的または選択的な手術のための入院または社会的／便宜上の入院）に関連しない選択的目的のために行われる入院または処置、個体の状態について予想されるよりも重度でない限り、研究されている疾患または疾患に関連する徴候／症候、およびいずれの臨床徴候または症候もない治験薬の過剰投与を含まない。
本明細書で使用される「重篤な有害事象」または（ＳＡＥ）は、限定するものではないが、ａ）致死的である、ｂ）生命を脅かす（発生時の事象による死亡の即時的なリスクとして定義される）、ｃ）永続的または重大な障害または無能力をもたらす、ｄ）患者の入院を必要とするか、または既存の入院を延長する（例外：研究中に悪化しなかった既存の状態の選択的治療のための入院は有害事象と見なされない。入院中に起こる合併症はＡＥであり、合併症が入院を延ばす場合、その事象は重篤である）、ｅ）投薬を受けた個体の子孫における先天異常／出生時欠損である、またはｆ）上記の定義に含まれていない、個体を危険にさらす可能性がある、または個体の基礎疾患に明確に関連しない限り、上に列挙した結果の１つを予防するための介入を必要とする可能性がある状態であることを含む、任意の用量での任意の不都合な医学的発生を指す。「有効性の欠如」（進行性疾患）は、ＡＥまたはＳＡＥとは見なされない。有効性の欠如から生じる徴候および症候または臨床的後遺症は、それらがＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす場合に報告されるべきである。
以下の定義を使用して、標的病変に基づく応答を評価することができる：「完全寛解」または「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指す。「部分寛解」または「ＰＲ」とは、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計が少なくとも３０％減少することを指す。「安定した疾患」または「ＳＤ」とは、治療開始後の最低ＳＬＤを基準として、ＰＲに適格となるのに十分な標的病変の縮小も、ＰＤに適格となるのに十分な増加もないことを指す。「進行性疾患」または「ＰＤ」は、治療開始後に記録された最下点のＳＬＤ、または１つ以上の新しい病変の存在を参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。
応答評価の以下の定義を使用して、非標的病変を評価することができる：「完全寛解」または「ＣＲ」は、すべての非標的病変の消失を指す。「安定した疾患」または「ＳＤ」は、ＣＲまたはＰＤに適格ではない１つまたは複数の非標的病変の持続性を指す。「進行性疾患」または「ＰＤ」は、既存の非標的病変の「明確な進行」または１つもしくは複数の新しい病変の出現が進行性疾患と見なされることを指す（個人のＰＤを非標的病変の進行のみに基づいてある時点について評価する場合、追加の基準を満たす必要がある。
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、がんが増殖しない治療中および治療後の時間の長さを示す。無増悪生存期間には、個体が完全寛解または部分寛解を経験した時間の長さ、ならびに個体が安定な疾患を経験した時間の長さが含まれる。
「ポリペプチド」、「タンパク質」、および「ペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、２つ以上のアミノ酸のポリマーを指し得る。
本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらのアナログ、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼもしくは合成反応によってポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらのアナログなどの修飾されたヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーの構築前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、合成後に作製された修飾、例えば標識へのコンジュゲーションを含み得る。他の種類の修飾としては、例えば、「キャップ」、天然ヌクレオチドの１つまたは複数のアナログによる置換、インターヌクレオチド修飾、例えば、非荷電結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、カルバメートなど）および荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を伴うもの、ペンダント部分を含有するもの、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ－Ｌ－リジンなど）など、インターカレーターを有するもの（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート剤を含有するもの（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合を有するもの（例えば、アルファアノマー核酸など）、ならびにポリヌクレオチドの非修飾の形態が挙げられる。さらに、糖類の中に通常存在する任意のヒドロキシル基は、例えば、ホスホネート基、リン酸塩基によって置換されていてもよく、標準的な保護基によって保護されていてもよく、または活性化されて、さらなるヌクレオチドへのさらなる結合を作り出してもよく、または固体もしくは半固体支持体にコンジュゲートされていてもよい。５’および３’末端ＯＨは、リン酸化されていてもよく、または１から２０個の炭素原子のアミンまたは有機キャッピング基部分で置換されていてもよい。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－または２’－アジド－リボース、炭素環式糖アノマー性、α－アノマー性の糖、エピマー糖、例えばアラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アノマー性、およびメチルリボシドなどの塩基性ヌクレオシドアノマー性を含む、当該技術分野で一般的に知られているリボースまたはデオキシリボース糖のアナログ形態を含むことができる。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な結合基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な結合基には、それだけに限らないが、リン酸塩がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミダート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール」）で置き換えられており、各ＲまたはＲ’が独立してＨであるか、またはエーテル（－Ｏ－）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアラルジルを任意選択的に含む置換もしくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）である実施形態が含まれる。ポリヌクレオチドの中のすべての結合が同一である必要はない。上記の説明は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む、本明細書で言及されるすべてのポリヌクレオチドに適用される。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」または「マーカー」という用語は、一般に、分子（例えば、プレ－ｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質など）または細胞集団（例えば、エフェクターメモリーＴ細胞もしくはＴｅｍ細胞、または制御性Ｔ細胞もしくはＴｒｅｇ細胞）を指し、対象の組織もしくは細胞によって分泌される、対象の組織（例えば、腫瘍）内またはその上、または分子の場合において、そのレベルが、既知の方法（または本明細書に開示される方法）によって検出でき、治療レジメン（例えば、抗ＣＤ１３７抗体による治療）に対する対象の感受性に対し予測的である、または予測するために使用（または予測を補助）でき、またいくつかの実施形態では、治療レジメンに対する対象の応答性を予測するために使用（または予測を補助）することができる。
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、例えば物理的、生化学的、化学的および／または生理的特性に基づいて特徴を明らかにおよび／または同定される細胞および／または他の分子実体を含む、目的の対象に由来するまたは由来する組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「組織または細胞試料」という用語は、対象または患者の組織から得られた類似の細胞の集合を指す。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結された、および／または保存された臓器または組織試料または生検または吸引物からの固体組織、血液または任意の血液成分、脳脊髄液、羊水、腹腔液、間質液などの体液、対象の妊娠または発達の任意の時点からの細胞であり得る。組織試料はまた、初代細胞または培養細胞であり得る。場合により、組織または細胞試料は、疾患組織または器官から得られる。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、バッファー、固定剤、栄養素、抗生物質などの天然では組織と混合されない化合物を含有し得る。本明細書で使用される場合、「参照値」または「参照レベル」は、絶対的な値、相対的な値、上限および／または下限を有する値、値の範囲、平均値、中央値、平均値、または特定のレベルもしくはベースラインレベルと比較した値であってもよい。
本開示の方法および技術は、一般に、別途指示がない限り、当該技術分野で周知の方法に従って、本明細書全体を通して引用および議論される様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されているように実施される。そのような参考文献としては、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００２）、およびＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）が挙げられる。酵素反応および精製技術は、当該技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造業者の仕様に従って実施される。本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品および医薬化学に関連して使用される命名法、ならびにその実験手順および技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製物、製剤化および送達、ならびに患者の治療に使用される。
本明細書で使用される場合、２０個の通例のアミノ酸およびそれらの略語は、従来の使用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ－Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．（１９９１））を参照されたい。
本明細書に記載の本願の実施形態は、態様および実施形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むことが理解される。
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における値またはパラメータ「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする変動を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」という記載は、「Ｘ」という記載を含む。
本明細書で使用される場合、値またはパラメータ「なし」への言及は、一般に、値またはパラメータ「以外であること」を意味し、説明する。例えば、本方法がＸ型のがんを治療するために使用されないとは、本方法がＸ型以外のがんを治療するために使用されることを意味する。
ここでいう「約Ｘ～Ｙ」は、「約Ｘから約Ｙ」と同義である。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される「および／または」という用語、「Ａおよび／またはＢ」などの言い回しは、ＡとＢの両方、ＡまたはＢ、Ａ（単独）、およびＢ（単独）を含むことを意図している。同様に、本明細書で使用される「および／または」という用語、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの言い回しは、以下の実施形態のそれぞれで、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）を包含することを意図している。
ＩＩ．治療方法
本願は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する結合分子（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）を使用してがんを治療する方法を提供する。セクションＩＩＩ「抗ＣＤ１３７抗体」の抗ＣＤ１３７抗体（完全長の抗体およびその抗原結合断片を含む）のいずれか１つを、本明細書に記載の方法で使用することができる。
いくつかの実施形態では、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたはＮＳＣＬＣ；または小細胞肺がんまたはＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫またはＭＰＭ）、マントル細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）、虫垂および脂腺がん、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫もしくはＡＩＴＬ、または末梢Ｔ細胞リンパ腫もしくはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、マントル細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、マントル細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、マントル細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、マントル細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが以前の治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ）などの以前の免疫療法に対して抵抗性または難治性である、方法が、提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合し、がんが以前の治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ）などの以前の免疫療法に対して抵抗性または難治性である、方法が、提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象において濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、がんが以前の治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ）などの以前の免疫療法に対して抵抗性または難治性である、方法、が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象において濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、がんが以前の治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ）などの以前の免疫療法に対して抵抗性または難治性である、方法、が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象において濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、がんが以前の治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ）などの以前の免疫療法に対して抵抗性または難治性である、方法、が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、ＮＰＣ、ＡＣＣ、メラノーマ、中皮腫（例えば、ＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、ＨＮＳＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、虫垂がんおよび脂腺がん、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、ＡＩＴＬまたはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象の濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む方法。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象の濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合する方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象において濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象において濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象において濾胞性リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象のＴ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む方法。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞リンパ腫はＡＩＴＬまたはＰＴＣＬである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象のＴ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合する、方法が、提供される。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞リンパ腫はＡＩＴＬまたはＰＴＣＬである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象においてＴ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞リンパ腫はＡＩＴＬまたはＰＴＣＬである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象においてＴ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞リンパ腫はＡＩＴＬまたはＰＴＣＬである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象においてＴ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞リンパ腫はＡＩＴＬまたはＰＴＣＬである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む方法。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合する方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象において腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
いくつかの実施形態では、対象の腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗ＣＤ１３７抗体が、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＶＨは配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。
がん治療は、例えば、腫瘍縮小、腫瘍重量またはサイズ縮小、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、奏功期間、生活の質、タンパク質発現および／または活性によって評価することができる。例えば、放射線画像化による応答の測定を含む、治療の有効性を決定するための手法を使用することができる。
本開示によって提供される抗ＣＤ１３７抗体および組成物は、任意の適切な経腸投与経路または非経口投与経路を介して投与することができる。「経腸経路」投与という用語は、消化管の任意の部分を介した投与を指す。経腸経路の例としては、経口、粘膜、頬側および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。「非経口経路」の投与は、経腸経路以外の投与経路を指す。非経口投与経路の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、経気管、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下または局所投与が挙げられる。本開示の抗体および組成物は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、点滴、埋め込み型点滴ポンプ、および浸透圧ポンプなどの任意の適切な方法を使用して投与することができる。適切な投与経路および投与方法は、使用される特異的抗体、所望の吸収速度、使用される特異的な製剤または剤形、治療される障害のタイプまたは重症度、特異的な作用部位、および患者の状態などの多くの因子に応じて異なり得、当業者によって容易に選択され得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、フラット用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、５００ｍｇ、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４２５ｍｇ、４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇ、３３０ｍｇ、３２０ｍｇ、３１０ｍｇ、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、またはそれ以下、のいずれか１つ以下の用量で、投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体の用量は、以下の範囲のいずれか１つの範囲内であり、その範囲は、５００ｍｇ、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４２５ｍｇ、４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇ、３３０ｍｇ、３２０ｍｇ、３１０ｍｇ、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは１２５ｍｇのいずれか１つの上限と、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４２５ｍｇ、４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇ、３３０ｍｇ、３２０ｍｇ、３１０ｍｇ、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇまたは１００ｍｇのいずれか１つの独立して選択される下限とを有し、下限は、上限より小さい。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約５００ｍｇのいずれかの用量で投与される。本明細書中に記載される用量は、ヒトのための好適な用量、または対象の特定の種のための等価な用量を指し得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒト対象に対して約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）に等しい用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒト対象に対して約５０ｍｇ～約２００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約４００ｍｇ）に等しい用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒト対象に対して５００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２００ｍｇ、または１００ｍｇ以下）以下に相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０ｍｇまたは５００ｍｇのいずれか１つの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約５０、１００、１５０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれか１つの用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約２００ｋｇ、１７５ｋｇ、１５０ｋｇ、１４０ｋｇ、１３０ｋｇ、１２０ｋｇ、１１０ｋｇ、または１００ｋｇ以下のいずれか１つの体重を有する。いくつかの実施形態において、対象は、約４０ｋｇ～約１００ｋｇ、５０ｋｇ～約１００ｋｇ、または約６０ｋｇ～約１００ｋｇの体重を有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は単剤療法として投与される。抗ＣＤ１３７抗体の例示的な単剤療法用量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ－１抗体などの１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。併用療法における抗ＣＤ１３７抗体の例示的な用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇであり得る。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、または０．０３ｍｇ／ｋｇのいずれか１つ以下の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体の用量は以下の範囲のいずれか１つの範囲内であり、ここで、その範囲は、１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇまたは０．０４ｍｇ／ｋｇのいずれか１つの上限、ならびに９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、または０．０３ｍｇ／ｋｇのいずれか１つの下限から独立して選択され、下限は上限未満である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのいずれか１つの用量で投与される。本明細書中に記載される用量は、ヒトのための好適な用量、または対象の特定の種のための等価な用量を指し得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒト対象に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ）に等しい用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒト対象に対して１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、８ｍｇ／ｋｇ以下、または５ｍｇ／ｋｇ以下）以下に相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０３、０．１、０．３、１、３、５、８または１０ｍｇ／ｋｇのいずれか１つの用量で投与される。
有効量の抗ＣＤ１３７抗体は、単回用量または複数回用量で投与され得る。複数回用量での抗ＣＤ１３７抗体の投与を含む方法のために、例示的な投与頻度としては、限定されないが、毎週、休憩なしで毎週、３週間のうちの２週間にわたって毎週、４週間のうちの３週間にわたって毎週、３週間毎に１回、２週間毎に１回、毎月、６ヶ月毎、毎年などが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、毎週程度、２週間毎に１回、または３週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、約３年、２年、１２ヶ月、１１ヶ月、１０ヶ月、９ヶ月、８ヶ月、７ヶ月、６ヶ月、５ヶ月、４ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、１ヶ月、４週間、３週間、２週間、または１週間のいずれかより短い。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、２年、または３年のいずれかよりも長い。いくつかの実施形態では、投与スケジュールに中断はない。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、低頻度で、例えば、週に１回以下、隔週に１回、３週間に１回、月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、７ヶ月に１回、８ヶ月に１回、９ヶ月に１回、１０ヶ月に１回、１１ヶ月に１回、年に１回、またはそれ以下の頻度のいずれか１つで投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、５００ｍｇ以下の用量で、例えば、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇまたは５０ｍｇのいずれか１つ以下の用量で、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、例えば、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇのいずれか１つなどの用量で、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれか１つの用量で、３週間に１回投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、例えば、３週間に１回、８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのいずれか１つ以下の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０３、０．１、０．３、１、３、５、８または１０ｍｇ／ｋｇのいずれか１つの用量で、３週間に１回投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、２サイクル以上、例えば約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上のサイクルのいずれか１回投与される。抗ＣＤ１３７抗体の投与は、約１週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約１年、約１年～数年程度などの長い期間にわたって延長することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上のいずれかの期間にわたって投与される。
本明細書に記載の方法は、様々ながんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんは固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは液体がんである。悪性であろうと良性であろうと、原発性であろうと続発性であろうと、ＣＤ１３７が関与している様々ながんを、本開示によって提供される方法で治療または予防することができる。星状細胞腫そのようながんの例には、気管支原性癌（例えば、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、および腺癌）、肺胞細胞癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫（非がん性）、および肉腫（がん性）などの肺がん；粘液腫、線維腫、横紋筋腫などの心臓がん；骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液様線維腫、骨様骨腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング腫瘍（ユーイング肉腫）、細網細胞肉腫などの骨がん；脳がん、例えば、神経膠腫（例えば、多形神経膠芽腫）、退形成性星細胞腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、脊索腫、シュワン腫、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、松果体腫、骨腫、血管芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、腱索腫、胚細胞腫、奇形腫、類皮嚢胞および血管腫；平滑筋腫、類表皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、胃腺癌、腸管脂肪腫、腸管神経線維腫、腸管線維腫、大腸ポリープ、結腸直腸がんなどの消化器系のがん；肝細胞腺腫、血管腫、肝細胞癌、線維層癌、胆管癌、血管芽細胞腫、血管肉腫などの肝がん；腎臓腺癌、腎細胞癌、副腎腫、および腎盂の移行上皮癌などの腎臓がん；膀胱がん；急性リンパ球性（リンパ芽球性）白血病、急性骨髄性（骨髄球性、骨髄性、骨髄芽球性、骨髄単球性）白血病、慢性リンパ球性白血病（例えば、セザリー症候群およびヘアリー細胞白血病）、慢性骨髄性（骨髄性、骨髄性、顆粒球性）白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、菌状息肉症、および骨髄増殖性疾患（真性多血症、骨髄線維症、血小板血症および慢性骨髄性白血病などの骨髄増殖性障害を含む）などの血液がん；基底細胞癌、扁平上皮癌、メラノーマ、カポジ肉腫およびページェット病などの皮膚がん；頭頸部がん；網膜芽細胞腫および眼内メラノーマなどの眼関連がん；男性生殖器系がん、例えば、良性前立腺過形成、前立腺がんおよび精巣がん（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期癌および絨毛癌）；乳がん；子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頸がん（子宮頸癌）、卵巣がん（卵巣癌）、外陰がん、膣がん、卵管癌、および胞状奇胎などの女性生殖器系がん；甲状腺がん（乳頭がん、濾胞性のがん、未分化がん、または髄様がんを含む）；クロム親和性細胞腫（副腎）；副甲状腺の非がん性増殖；膵臓がん；白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、およびホジキンリンパ腫などの血液学的がんを含むが含まれる。
いくつかの実施形態において、対象は以前の治療で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、以前に１、２、３、４またはそれを超える以前の治療のいずれか１つを受けている。いくつかの実施形態では、対象は、他の全ての利用可能な治療をやり尽くしている。いくつかの実施形態において、対象は、以前の治療に対して無応答性または抵抗性である。いくつかの実施形態において、対象は、以前の治療の後での疾患の再発を有する。いくつかの実施形態において、対象は以前の治療に対して難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、直近の約１年、６ヶ月、３ヶ月またはそれより短い期間に、以前の治療に失敗している。いくつかの実施形態において、対象は以前に以前の治療を受けたことがない。
いくつかの実施形態では、対象は、がんの標準治療で以前に治療されている。いくつかの実施形態において、対象は、標準的な治療に対して非応答性であるか、または抵抗性である。いくつかの実施形態において、対象は、標準的な治療の後での疾患再発を有する。いくつかの実施形態において、対象は標準治療に対して難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、直近の約１年、６ヶ月、３ヶ月またはそれより短い期間に標準治療に失敗している。いくつかの実施形態において、対象は以前に標準治療を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、標準的治療を拒絶しているか、または標準治療に不適格である。
いくつかの実施形態では、以前の治療（例えば、標準治療）が、ウイルス遺伝子療法、免疫療法、標的療法、放射線療法、および化学療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、以前の治療は、ポマリドミド、レブラミド、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ－２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペンブロリズマブ、放射線療法、単回照射、分割照射、焦点照射、全臓器照射、ＩＬ－１２、ＩＦＮα、ＧＭ－ＣＳＦからなる群から選択される、キメラ抗原受容体、養子移入されたＴ細胞、抗がんワクチン、および腫瘍溶解性ウイルスを含む。
当業者は、本明細書に記載の治療の形態に限定されない、異なる種類のがんのための様々な治療の存在および開発を認識するであろう。がんを治療するための以前の療法（標準療法を含む）のカテゴリの例としては、（１）化学療法剤、（２）免疫療法剤、および（３）ホルモン治療剤が挙げられる。
「化学療法剤」という用語は、がん細胞の死を引き起こすことができる、またはがん細胞の増殖、分裂、修復および／もしくは機能に干渉することができる化学物質または生物学的物質を指す。化学療法剤の例としては、国際公開第２００６／１２９１６３号パンフレットおよび米国特許第２００６０１５３８０８号明細書に開示されているものが挙げられ、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。特定の化学療法剤の例としては、（１）クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））、ｍシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メクロレタミン塩酸塩（ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標））、チオテパ（ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標））、ストレプトゾトシン（ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標））、カルムスチン（ＢＩＣＮＵ（登録商標）、ＧＬＩＡＤＥＬ ＷＡＦＥＲ（登録商標））、ロムスチン（ＣＥＥＮＵ（登録商標））およびダカルバジン（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標））などのアルキル化剤、（２）細胞傷害性抗生物質、例えばドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）、ＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標））、ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ダウノキソーム（登録商標））、ネモルビシン、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ＰＦＳ、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標））、ミトキサントロン（ＤＨＡＤ（登録商標）、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））を含むアルカロイドまたは植物ビンカアルカロイド。ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン（登録商標））、プリカマイシン（ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ（登録商標））、マイトマイシン（ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標））およびブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））およびビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標））；（３）カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、フルダラビン（フルダラビン（登録商標））、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ＨＹＤＲＡ（登録商標））、メトトレキサート（ＦＯＬＥＸ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）、ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標））、ネララビン（アラノン（登録商標））、トリメトレキセート（ニュートレキシン（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））などの代謝拮抗剤；（４）ピリミジン－アンタゴニスト、例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標））、テガフール・ウラシル（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））およびゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；（５）ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））などのタキサン；（６）シスプラチン（プラチノール（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））などの白金系薬剤；（７）トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、トポテカン（ハイカムチン（登録商標））、エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＶＥＰＥＳＳＩＤ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））およびテニポシド（ＶＵＭＯＮ（登録商標））；（８）エピポドフィロトキシン（ポドフィロトキシン誘導体）、例えば、エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＶＥＰＥＳＳＩＤ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））；（９）ロイコボリン（ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ（登録商標））などの葉酸誘導体（ウエルコボリン（登録商標））；（１０）ニトロソウレア類、例えばカルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）；（１１）ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ゲネフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、サリドマイド、スニチニブ（スーテント（登録商標））、アキシチニブ、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））およびラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ｌｙｍ－１（ＯＮＣＯＬＹＭ（登録商標））などの、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）および血小板由来成長因子受容体（（登録商標））を含む受容体チロシンキナーゼの阻害剤、国際公開第２００２／０５３５９６号パンフレットに開示されるインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に対する抗体；（１２）血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、スラミン（ＧＥＲＭＡＮＩＮ（登録商標））、アンギオスタチン、ＳＵ５４１６、サリドマイドおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（バチマスタットおよびマリマスタットなど）、ならびに国際公開第２００２０５５１０６号パンフレットに開示されているもの；および（１３）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））が挙げられる。
「免疫療法剤」という用語は、哺乳動物の免疫応答を増強することができる化学物質または生物学的物質を指す。免疫療法剤の例としては、バチルス属カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、インターフェロンなどのサイトカイン；ワクチン、例えばＭｙＶａｘ個別化免疫療法、Ｏｎｙｖａｘ－Ｐ、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ、ＧＲＮＶＡＣ１、Ｆａｖｌｄ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、ＧＶＡＸ（登録商標）、ＬｏｖａｘｉｎＣ、ＢｉｏｖａｘＩＤ、ＧＭＸＸおよびＮｅｕＶａｘ；およびアレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ゲムツナブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、マブセラ（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））トレメリムマブ、ＣＡＴ－３８８８、ＯＸ４０受容体に対するアゴニスト抗体（国際公開第２００９／０７９３３５号パンフレットに開示されるものなど）、ＣＤ４０受容体に対するアゴニスト抗体（国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレットに開示されるものなど）、およびＴＬＲ－９アゴニスト（例えば、国際公開第２００３／０１５７１１号パンフレット、国際公開第２００４／０１６８０５号パンフレットおよび国際公開第２００９／０２２２１５号パンフレットに開示されているものなど）などが挙げられる。
「ホルモン治療剤」という用語は、ホルモンの産生を阻害もしくは排除するか、またはがん性細胞の成長および／もしくは生存に対するホルモンの効果を阻害もしくは打ち消す化学物質または生物学的物質を指す。本明細書の方法に適したそのような薬剤の例としては、米国特許出願公開第２００７０１１７８０９号明細書に開示されているものが挙げられる。特定のホルモン治療剤の例としては、タモキシフェン（ノバデックス（登録商標））、トレミフェン（フェアストン（登録商標））、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））、アナストロゾ－ル（アリミデックス（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、レトロゾール（フェマール（登録商標））、酢酸メゲストロール（メガセ（登録商標））、ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））およびロイプロリド（ルプロン（登録商標））が挙げられる。本開示の結合分子はまた、非薬物ホルモン療法、例えば（１）ホルモンの産生に関与する器官または腺、例えば卵巣、精巣、副腎および脳下垂体の全部または一部を除去する外科的方法、ならびに（２）患者の器官または腺を標的ホルモンの産生を阻害または排除するのに十分な量で放射線に供する放射線治療と組み合わせて使用され得る。
以前の治療（例えば、標準的な治療）はまた、腫瘍を除去するための手術および放射線療法を包含する。例示的な放射線療法には、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）および粒子線放射線療法（例えば、高線エネルギー放射）が含まれるが、これらに限定されない。放射線源は、対象の外部または内部にあり得る。
いくつかの実施形態において、対象は免疫療法を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は免疫療法に対して抵抗性または難治性である。いくつかの実施形態において、免疫療法は抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、免疫療法はリツキシマブまたはそのバイオシミラーである。
いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたはＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫またはＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、虫垂および脂腺がん、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫もしくはＡＩＴＬ、または末梢Ｔ細胞リンパ腫もしくはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、Ｂリンパ球から生じる。いくつかの実施形態では、がんはＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
いくつかの実施形態では、がんは濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは低悪性度ＦＬである。いくつかの実施形態では、がんは高悪性度ＦＬである。いくつかの実施形態では、がんは、初期ＦＬ、非転移性ＦＬ、原発性ＦＬ、進行性ＦＬ、局所進行性のＦＬ、転移性ＦＬ、寛解状態のＦＬ、または再発性ＦＬである。いくつかの実施形態では、ＦＬは他の器官（例えば、肺、リンパ節または骨）に転移している。いくつかの実施形態では、ＦＬはグレード１～２であり、腫瘍は高倍率視野当たり１５個以下の中心芽細胞を有する。いくつかの実施形態では、ＦＬはグレード３Ａであり、腫瘍は高倍率視野当たり１５を超える中心芽細胞を有し、腫瘍は中心細胞と中心芽細胞の混合物である。いくつかの実施形態では、ＦＬはグレード３Ｂであり、腫瘍は高倍率視野当たり１５を超える中心芽細胞を有し、腫瘍は大きな中心芽細胞のシートを有し、中心細胞を有しない。いくつかの実施形態では、ＦＬを有する対象は、以前に１つまたは複数の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の以前の療法に対して抵抗性または難治性である。いくつかの実施形態では、対象はＦＬのために利用可能な全ての治療をやり尽くしている。ＦＬの例示的な治療法には、抗体治療（例えば、リツキシマブおよびオビヌツズマブ）、化学療法（例えば、エトポシドおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン、ベンダムスチン、シクロホスファミドおよびイホスファミドなどのアルキル化剤、またはメトトレキサートおよびシタラビンなどの代謝拮抗薬）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、キナーゼ阻害剤（例えば、イデラリシブ、デュベリシブおよびコパリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、放射免疫療法（例えば、イブリツモマブチウキセタン）、ＣＡＲ－Ｔ細胞免疫療法（例えば、チサジェンレキュセルおよびアキシカブタセンシロロイセル）、放射線療法（例えば、高エネルギーＸ線、対合部位放射線療法またはＩＳＲＴ）、幹細胞移植、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ＦＬは、当該技術分野で公知の方法を使用して、例えば、濾胞性リンパ腫に関するＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅに記載されているように、画像検査、生検、血液病理学レビュー、免疫組織化学（ＩＨＣ）パネルまたは遺伝子検査を使用して診断およびモニタリングすることができる。
いくつかの実施形態では、がんはＴ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）である。いくつかの実施形態において、がんはＴリンパ芽球性リンパ腫または白血病である。いくつかの実施形態では、がんは末梢Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、例えばｎａｓａｌ型である。いくつかの実施形態では、がんは、腸症関連腸Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ節／扁桃腺型のＴＣＬである。いくつかの実施形態では、がんは未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、初期ＴＣＬ、非転移性ＴＣＬ、原発性ＴＣＬ、進行性ＴＣＬ、局所進行性ＴＣＬ、転移性ＴＣＬ、寛解状態のＴＣＬ、または再発性ＴＣＬである。いくつかの実施形態では、ＴＣＬは、他の器官（例えば、肺、リンパ節または骨）に転移している。いくつかの実施形態では、ＴＣＬがステージＩであり、がんがリンパ節のただ１つのクラスターにある。いくつかの実施形態では、ＴＣＬがステージＩＩであり、がんが対象の横隔膜の上または下のいずれかに２つ以上のクラスターにある。いくつかの実施形態では、ＴＣＬがステージＩＩＩであり、がんが対象の横隔膜の両側のリンパ組織にある。いくつかの実施形態では、がんはステージＩＶであり、がんはリンパ系の外側に広く広がっている。いくつかの実施形態において、ＴＣＬを有する対象は１つまたは複数の以前の治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、標的療法、化学療法、ステロイド、免疫療法、放射線療法、幹細胞移植、およびそれらの組み合わせなどの１つまたは複数の以前の療法に対して抵抗性または難治性である。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＣＬのために利用可能なすべての治療をやり尽くしている。ＴＣＬの例示的な治療法には、アレムツズマブ、ベリノスタット、塩酸ベンダムスチン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、オキサリプラチン、プララトレキセート、プレドニゾン、ロミデプシン、硫酸ビンクリスチンおよびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ＴＣＬは、当該技術分野で公知の方法、例えば、ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａに記載されるように、画像検査（例えば、ＣＴスキャンまたはＰＥＴスキャン）、生検、血液病理学的レビュー、免疫組織化学（ＩＨＣ）パネルまたは遺伝子検査を使用して、診断およびモニタリングすることができる。
いくつかの実施形態では、がんは腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣは頭頸部ＡＣＣである。いくつかの実施形態では、ＡＣＣは、乳房、皮膚、呼吸器系、および／または生殖器にある。いくつかの実施形態では、がんは、初期ＡＣＣ、非転移性ＡＣＣ、原発性ＡＣＣ、進行性ＡＣＣ、局所進行性ＡＣＣ、転移性ＡＣＣ、寛解状態のＡＣＣ、または再発性ＡＣＣである。いくつかの実施形態では、ＡＣＣは他の器官（例えば、肺、リンパ節または骨）に転移している。いくつかの実施形態では、ＡＣＣはグレードＩであり、対象は管状および篩状領域を有するが固形成分を有しない腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、ＡＣＣはグレードＩＩであり、対象は純粋であるかまたは３０％未満の固形領域と混合された篩状腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、ＡＣＣはグレードＩＩＩであり、対象は主に固形パターンを有する腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、ＡＣＣを有する対象は１つまたは複数の以前の治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の以前の療法に対して抵抗性または難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＣＣのために利用可能な全ての治療をやり尽くしている。ＡＣＣのための例示的な治療には、手術、化学療法（例えば、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５－ＦＵ、ミトキサントロン、エピルビシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ゲムシタビン）、標的療法（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ）、キナーゼ阻害剤、免疫調節剤、および放射線療法、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ＡＣＣは、当該技術分野で公知の方法を使用して、例えば、画像検査、生検、免疫組織化学（ＩＨＣ）パネルまたは遺伝子検査によって診断および監視することができる。
本明細書に記載の方法は、がん治療の様々な態様に有用である。いくつかの実施形態では、個体における細胞増殖（腫瘍増殖など）を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載する抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上のいずれかを含む）の細胞増殖が阻害される。
いくつかの実施形態では、個体における腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載する抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上のいずれかを含む）の転移が阻害される。
いくつかの実施形態では、個体における既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を減少させる（根絶するなど）方法であって、有効量の本明細書に記載する抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上のいずれかを含む）の転移が減少する。
いくつかの実施形態では、個体における既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）の発生率または負荷を減少させる（根絶するなど）方法であって、有効量の本明細書に記載する抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、個体における腫瘍の大きさを減少させる方法であって、有効量の本明細書に記載する抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍のサイズを少なくとも約１０％減少させる（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上のいずれかを含む）。
いくつかの実施形態では、個体におけるがんの疾患進行までの時間を延長する方法であって、有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、疾患進行までの時間を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６週間、またはそれ以上のいずれかだけ延長する。
いくつかの実施形態では、がんを有する個体の生存（例えば、全生存または無増悪生存）を延長する方法であって、有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、個体の生存を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、または２４ヶ月のいずれかだけ延長する。
いくつかの実施形態では、がんを有する個体における１つ以上の症候を緩和する方法であって、有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、がんを有する個体における生活の質を改善する方法であって、有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを個体に投与することを含む方法を提供する。
抗ＣＤ１３７抗体は、単剤療法として単独で投与されてもよく、または１つもしくは複数のさらなる治療剤もしくは療法と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、別個の投与、逐次投与または同時投与のため、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。「さらなる治療剤」という用語は、本開示によって提供される抗ＣＤ１３７抗体以外のいずれかの治療剤を指す。いくつかの実施形態では、対象のがんを治療するための併用療法が提供され、これは、治療的有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体を１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、化学療法剤、免疫療法剤および／またはホルモン療法剤を含む１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ウイルス遺伝子療法、免疫チェックポイント阻害剤、標的療法、放射線療法、および化学療法からなる群から選択されるからなる群から選択される。
また、この節に記載される方法において使用するための本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つの組成物、およびがん（例えば、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、またはＡＣＣ）を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ１３７抗体の使用も提供される。
併用療法
本願はまた、対象のがんを治療するための併用療法を提供し、これは、治療的有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤および／または１つ以上の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、対象の乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）を治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。
免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系の制御機構の活性を阻害する化合物である。免疫系チェックポイントまたは免疫チェックポイントは、一般に、自己寛容を維持するか、または生理的免疫応答の持続時間および振幅を調節して付随的な組織損傷を最小限に抑えるように作用する免疫系の阻害経路である。チェックポイント阻害剤は、刺激性チェックポイント分子の活性を刺激することによって、または経路における阻害性チェックポイント分子の活性を阻害することによって、免疫系チェックポイントを阻害することができる。免疫系チェックポイント分子としては、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ－１）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｂ７－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）およびＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３のアンタゴニストが含まれる。例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３に結合し、それらの機能に拮抗する抗体はチェックポイント阻害剤である。さらに、免疫系チェックポイントの阻害機能を阻害する任意の分子（例えば、ペプチド、核酸、小分子など）はチェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。例示的な抗ＰＤ－１抗体には、２Ｅ５（Ｃｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＢＧＢ－１０８、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＭ０００１、ＢＩ ７５４０９１、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、セトレマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ－００１）、カンレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＨＲ－３０１２１０）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＭＧＡ－０１２（ＩＮＣＭＧＡ ００１２）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＯＮＯ－４５３８）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００ｌ）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ ９００４７５）、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ（ＲＥＧＮ－２８１０、ＲＥＧＥＮ２８１０）、ドスタリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＡＮＢ０１１）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＦＩＴＣ－ＹＴ－１６（ＰＤ－１結合ペプチド）、ＡＰＬ－５０１またはＣＢＴ－５０１またはゲノリムズマブ（ＧＢ－２２６）、ＡＢ－１２２、ＡＫ１０５、ＡＭＧ ４０４、ＢＣＤ－１００、Ｆ５２０、ＨＬＸ１０、ＨＸ００８、ＪＴＸ－４０１４、ＬＺＭ００９、Ｓｙｍ０２１、ＰＳＢ２０５、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質）、ＣＸ－１８８（ＰＤ－１プロボディ）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＧＬＳ－０１０、ブジカリマブ（ＡＢＢＶ－１８１）、ＡＫ－１０３、ＢＡＴ－１３０６、ＣＳ－１００３、ＡＭ－０００１、ＴＩＬＴ－１２３、ＢＨ－２９２２、ＢＨ－２９４１、ＢＨ－２９５０、ＥＮＵＭ－２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＨＡＢ－２１、Ｈ ＥＩＳＣＯＩ １１－００３、ＩＫＴ－２０２、ＭＣＬＡ－１３４、ＭＴ－１７０００、ＰＥＧＭＰ－７、ＰＲＳ－３３２、ＲＸＩ－７６２、ＳＴＩ－１１１０、ＶＸＭ－１０、ＸｍＡｂ－２３１０４、ＡＫ－１１２、ＨＬＸ－２０、ＳＳＩ－３６１、ＡＴ－１６２０１、ＳＮＡ－０１、ＡＢ１２２、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＰＦ－０６９３６３０８、ＲＧ－７７６９、ＣＡＢ ＰＤ－１ Ａｂｓ、ＡＫ－１２３、ＭＥＤＩ－３３８７、ＭＥＤＩ－５７７１、４Ｈ１１２８Ｚ－Ｅ２７、ＲＥＭＤ－２８８、ＳＧ－００１、ＢＹ－２４．３、ＣＢ－２０１、ＩＢＩ－３１９、ＯＮＣＲ－１７７、Ｍａｘ－１、ＣＳ－４１００、ＪＢＩ－４２６、ＣＣＣ－０７０１、ＣＣＸ－４５０３、これらのバイオミラーおよびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１への結合についてこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は２Ｅ５である。２Ｅ５および関連する抗ＰＤ－１抗体は、例えば、その全内容が本明細書に参照により援用されるＣＮ１０７８４０８８７Ａに記載されている。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はトリパリマブである。トリパリマブおよび関連する抗ＰＤ－１抗体は、例えば、米国特許第１００６６０１３号明細書に記載されており、その全内容が本明細書に参照により援用される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ－９３６５５９、エンバフォリマブ（ＫＮ０３５、ＡＳＣ２２）、ＣＳ１００１、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＬＹ３３０００５４、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＦＡＺ０５３、ＣＸ－０７２、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＧＮＳ－１４８０、ＣＡ－１７０、ＣＫ－３０１、Ｍ－７８２４、ＨＴＩ－１０８８（ＨＴＩ－１３１、ＳＨＲ－１３１６）、ＭＳＢ－２３１１、ＡＫ－１０６、ＡＶＡ－００４、ＢＢＩ－８０１、ＣＡ－３２７、ＣＢＡ－０７１０、ＣＢＴ－５０２、ＦＰＴ－１５５、ＩＫＴ－２０１、ＩＫＴ－７０３、１０－１０３、ＪＳ－００３、ＫＤ－０３３、ＫＹ－１００３、ＭＣＬＡ－１４５、ＭＴ－５０５０、ＳＮＡ－０２、ＢＣＤ－１３５、ＡＰＬ－５０２（ＣＢＴ－４０２またはＴＱＢ２４５０）、ＩＭＣ－００１、ＫＤ－０４５、ＩＮＢＲＸ－１０５、ＫＮ－０４６、ＩＭＣ－２１０２、ＩＭＣ－２１０１、ＫＤ－００５、ＩＭＭ－２５０２、８９Ｚｒ－ＣＸ－０７２、８９Ｚｒ－ＤＦＯ－６Ｅ１１、ＫＹ－１０５５、ＭＥＤＩ－１１０９、ＭＴ－５５９４、ＳＬ－２７９２５２、ＤＳＰ－１０６、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７、ＲＥＭＤ－２９０、Ｎ－８０９、ＰＲＳ－３４４、ＦＳ－２２２、ＧＥＮ－１０４６、ＢＨ－２９ｘｘ、ＦＳ－１１８、これらのバイオシミラーおよびこれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１への結合についてこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、イピリムマブ（ＩＢＩ３１０、ＢＭＳ－７３４０１６、ＭＤＸ０１０、ＭＤＸ－ＣＴＬＡ４、ＭＥＤＩ４７３６）、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５、ＣＰ－６７５、２０６）、ＡＰＬ－５０９、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＳ１００２、ＡＧＥＮ１１８１、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ、ＢＭＳ－１８８６６７、ＲＧ２０７７）、ＢＣＤ－１４５、ＯＮＣ－３９２、ＡＤＵ－１６０４、ＲＥＧＮ４６５９、ＡＤＧ１１６、ＫＮ０４４、ＫＮ０４６、それらのバイオシミラー、およびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、当該技術分野で認識されている抗ＣＴＬＡ－４抗体を使用することができる。例えば、国際公開第２０１９／１４９２８１号パンフレット、米国特許第８，１１９，１２９号明細書、国際公開第０１／１４４２４号パンフレット、国際公開第９８／４２７５２号パンフレット；国際公開第００／３７５０４号パンフレット（トレメリムマブとしても知られるＣＰ６７５、２０６；以前はチシリムマブ）、米国特許第６，２０７，１５６号明細書；国際公開第２００１０１４４２４号パンフレット、国際公開第２００００３７５０４号パンフレット、および米国特許第８，０１７，１１４号明細書；Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５（１７）：１００６７－１００７１；Ｃａｍａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２２（１４５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２５０５（抗体ＣＰ－６７５２０６）；およびＭｏｋｙｒ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５８：５３０１－５３０４に開示される抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される方法で使用することができる。前述の刊行物の各々の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４への結合についてこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＡＤＧ１１６である。ＡＤＧ１１６（ＴＹ２１５８０としても知られる）および関連する抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、国際公開第２０１９／１４９２８１号パンフレットに記載されており、その全内容が本明細書に参照により援用される。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、そのバイオシミラー、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量の抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、２Ｅ５、そのバイオシミラー、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、トリパリマブ、そのバイオシミラー、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は約２４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は３週間に１回投与される。
いくつかの実施形態では、対象の乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）を治療する方法であって、（ａ）有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＡＤＧ１１６、そのバイオシミラー、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、対象の乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）を治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。
例示的な化学療法剤としては、限定されないが、タキソイド、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、および白金配位錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））である。いくつかの実施形態において、化学療法剤はシスプラチン（例えば、プラチノール（登録商標）またはプラチノール－ＡＱ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、対象の乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）を治療する方法であって、（ａ）本明細書に記載の有効量の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量のタキソイド（例えば、ドセタキセル）を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量の白金配位錯体（例えば、シスプラチン）を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象にパクリタキセルを投与することを含まない。いくつかの実施形態では、本方法は、対象にペメトレキセドを投与することを含まない。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することを含む、方法が提供される。
例示的な抗ＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ、オビヌツズマブ、Ｂ－Ｌｙｌ、１１Ｂ８、ＡＴ８０、ＨＩ４７、２Ｃ６、２Ｆ２、２Ｈ７およびＧＡ１０１、それらのバイオシミラーならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、当該技術分野で認識されている抗ＣＤ２０抗体を使用することができる。例えば、国際公開第７，８７９，９８４号パンフレット、国際公開第２００５／０４４８５９号パンフレット、国際公開第２００４／０３５６０７号パンフレット、国際公開第２００５／１０３０８１号パンフレット、国際公開第２００４／０５６３１２号パンフレット、国際公開第２００７／０３１８７５号パンフレットおよび国際公開第２０１５／０９５４１０号パンフレット抗ＣＤ２０に開示されている抗ＣＤ－２０抗体は、本明細書に開示される方法で使用することができる。前述の刊行物の各々の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ－２０への結合についてこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、対象の結腸直腸（例えば、結腸）がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の放射線療法を対象に投与することを含む、方法が提供される。
例示的な放射線療法には、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）および粒子線放射線療法（例えば、高線エネルギー放射）が含まれるが、これらに限定されない。放射線源は、対象の外部または内部にあり得る。いくつかの実施形態では、放射線療法は局所照射である。いくつかの実施形態では、放射線療法は単回線量照射である。いくつかの実施形態では、放射線療法は、高線量照射、例えば、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、またはそれ以上のＧｙのいずれかで１つある。
いくつかの実施形態では、対象の結腸がんを治療する方法であって、（ａ）有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つ、および（ｂ）有効量の放射線療法（例えば、高エネルギーＸ線、対合部位放射線療法またはＩＳＲＴ）を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／または配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は局所照射である。
ＩＩＩ．バイオマーカー
本願はまた、本明細書に記載の治療方法のいずれか１つと共に使用することができるバイオマーカーを提供する。適切なバイオマーカーには、総ＣＤ１３７、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）、ＣＤ２０、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０）、末梢血免疫細胞プロファイル、例えば循環Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、エフェクターＴ細胞部分母集団（例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞）およびメモリーＴ細胞亜集団（例えば、エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞）、ならびに制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の絶対細胞数が含まれる。
いくつかの実施形態では、対象から得られた１つまたは複数の試料のｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、ＴＭＢ、ＣＤ２０、ＭＳＩ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＮＫ細胞、Ｔｅｍ細胞およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づいて有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与することによって、対象のがんを治療または進行を遅延させる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、対象から得られた１つまたは複数の試料の総ＣＤ１３７、ｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、ＴＭＢ、ＣＤ２０、ＭＳＩ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＮＫ細胞、Ｔｅｍ細胞およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することによって、対象が抗ＣＤ１３７抗体を含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象が抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性が高いと決定された後、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与することによって、対象においてがんを治療するかまたはがんの進行を遅延させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。
いくつかの実施形態で、対象から得られた１つまたは複数の試料の総ＣＤ１３７、ｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、ＴＭＢ、ＣＤ２０、ＭＳＩ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＮＫ細胞、Ｔｅｍ細胞およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づいて、抗ＣＤ１３７抗体を含む治療を受けるまたは受けない対象を選択する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。
いくつかの実施形態で、対象から得られた１つまたは複数の試料の総ＣＤ１３７、ｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、ＴＭＢ、ＣＤ２０、ＭＳＩ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＮＫ細胞、Ｔｅｍ細胞およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することによって、抗ＣＤ１３７抗体を含む治療への対象の応答を予測するおよび／または治療および／または応答性を監視する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、患者から得られた１つまたは複数の試料の総ＣＤ１３７、ｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、ＴＭＢ、ＣＤ２０、ＭＳＩ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＮＫ細胞、Ｔｅｍ細胞およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルに基づいて、患者を特定の治療レジメン群に陽および／または陰に階層化する方法が提供される。いくつかの実施形態において、治療は抗ＣＤ１３７抗体の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤の投与をさらに含む。
いくつかの実施形態では、対象から得られた１つまたは複数の試料の総ＣＤ１３７、ｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＰＤ－Ｌ１、ＦｃγＲＩＩｂ、ＴＭＢ、ＣＤ２０、ＭＳＩ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＮＫ細胞、Ｔｅｍ細胞およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定するためのアッセイが提供される。いくつかの実施形態において、アッセイは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイである。いくつかの実施形態において、アッセイは、２つまたはそれを超えるバイオマーカーを検出することができるマルチプレックスＩＨＣアッセイである。いくつかの実施形態において、アッセイは、イムノアッセイ、例えばＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイである。
いくつかの実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、対象が、参照レベルと比較して、総ＣＤ１３７、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、およびＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーにおいて高レベル、および／または低レベルのＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞もしくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を有する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ１３７（例えば、腫瘍生検試料において）のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは（血漿試料などの）血液試料中のｓＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞のｍＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ６７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、あるレベルのＣＤ１３７Ｌ（例えば、腫瘍生検試料において）を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、血液試料中のＮＫ細胞のレベルを含む。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態において、試料はＦＦＰＥ試料である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルがＩＨＣによって検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたはＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫またはＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）、虫垂および脂腺がん、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫もしくはＡＩＴＬ、または末梢Ｔ細胞リンパ腫もしくはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、対象のがんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することであって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、投与すること、および（ｂ）後続的に、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合型（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ１３７（例えば、腫瘍生検試料において）のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは（血漿試料などの）血液試料中のｓＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のｍＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＫｉ６７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、あるレベルのＣＤ１３７Ｌ（例えば、腫瘍生検試料において）を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、血液試料中のＮＫ細胞のレベルを含む。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態において、試料はＦＦＰＥ試料である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルがＩＨＣによって検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたはＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫またはＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）、虫垂および脂腺がん、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫もしくはＡＩＴＬ、または末梢Ｔ細胞リンパ腫もしくはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。いくつかの実施形態では、総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの増加、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの減少が、対象が抗ＣＤ１３７抗体の投与から利益を得ることができることを示す。いくつかの実施形態にて、試料が、総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの低下を有し、方法が、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与された対象の予後を提供する方法であって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、方法が、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することを含み、抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後の総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／あるいはｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低下が、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いと同定される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ１３７（例えば、腫瘍生検試料において）のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは（血漿試料などの）血液試料中のｓＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のｍＣＤ１３７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＫｉ６７のレベルを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、あるレベルのＣＤ１３７Ｌ（例えば、腫瘍生検試料において）を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、血液試料中のＮＫ細胞のレベルを含む。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態において、試料はＦＦＰＥ試料である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルがＩＨＣによって検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は５００ｍｇ以下の用量（例えば、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、３週間毎に約１回投与される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん（例えば、ｓ状結腸がん）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたはＮＳＣＬＣ）、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん（例えば、胃腸神経外胚葉性腫瘍）、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫またはＭＰＭ）、肛門がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）、虫垂および脂腺がん、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫もしくはＡＩＴＬ、または末梢Ｔ細胞リンパ腫もしくはＰＴＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法などの以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、対象の試料中の総ＣＤ１３７のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７のレベルを判定することは、ＦＦＰＥ試料などの腫瘍生検試料中のＣＤ１３７のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態において、試料中のＣＤ１３７のレベルを判定することは、ＣＤ１３７のタンパク質発現のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのＣＤ１３７のレベルにおける増大は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２倍、３倍、４倍、５倍またはそれ以上増大する。いくつかの実施形態では、総ＣＤ１３７のレベルは、ＩＨＣアッセイによって決定される場合、ＣＤ１３７を発現する有核細胞のパーセンテージである。いくつかの実施形態では、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後の少なくとも約５％のＣＤ１３７レベルの上昇は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療から利益を得る可能性が高いことを示す。
いくつかの実施形態では、方法は、対象の試料中のｍＣＤ１３７のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のｍＣＤ１３７のレベルを判定することは、ＣＤ８＋Ｔ細胞、例えば腫瘍浸潤Ｔ細胞上のｍＣＤ１３７のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態において、試料中のｍＣＤ１３７のレベルを判定することは、ｍＣＤ１３７のタンパク質発現のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトｍＣＤ１３７のアミノ酸配列は、配列番号１である。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのｍＣＤ１３７のレベルにおける低下は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ｍＣＤ１３７のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、参照レベル（例えば、健康な対象のｍＣＤ１３７レベル）と比較して、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受ける前のｍＣＤ１３７の高レベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、高レベルは、参照レベルの少なくとも約５０％、１００％、１５０％、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍またはそれを超えるもののいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の試料中のｓＣＤ１３７のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のｓＣＤ１３７のレベルを判定することは、血液試料（例えば、血漿試料）などの血液試料中のｓＣＤ１３７のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態において、試料中のｓＣＤ１３７のレベルを判定することは、ｓＣＤ１３７のタンパク質発現のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトｓＣＤ１３７のアミノ酸配列は、配列番号４３である。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのｓＣＤ１３７のレベルにおける増大は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ｓＣＤ１３７のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１２倍、１５倍、２０倍またはそれ以上増大する。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｓＣＤ１３７レベル（Ｃ２）と抗ＣＤ１３７抗体の投与前のｓＣＤ１３７レベル（Ｃ１）との差の、抗ＣＤ１３７抗体の投与前のｓＣＤ１３７レベル（Ｃ１）に対する比（「誘導比」）、つまり（Ｃ２－Ｃ１）／Ｃ１を判定することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約５、約６、約７、約８、約９、約１０のいずれか１つまたはそれを超える誘導比は、抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する、すなわち、治療後に安定した疾患（ＳＤ）または部分寛解（ＰＲ）を有する高い可能性を示す。
いくつかの実施形態において、方法は、試料中のＣＤ１３７Ｌのレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌのレベルを判定することは、腫瘍組織中のＣＤ１３７Ｌのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌのレベルを判定することは、ＦＦＰＥ試料などの腫瘍生検試料中のＣＤ１３７Ｌのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌのレベルを判定することは、ＣＤ１３７Ｌをコードする核酸分子の発現のレベルを測定すること（例えば、ＣＤ１３７Ｌをコードする遺伝子からのＲＮＡ（前ｍＲＮＡまたはｍＲＮＡなど）転写物発現）のレベルを測定すること）、および／またはＣＤ１３７Ｌのタンパク質発現レベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１３７Ｌをコードする核酸配列は、配列番号４４である。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１３７Ｌのアミノ酸配列は、配列番号４５である。ＣＤ１３７Ｌのレベルを測定するための方法は、例えば、国際公開第２０１９１０５４６８号パンフレットに記載されており、その全内容が本明細書に参照により援用される。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのＣＤ１３７Ｌのレベルにおける増大は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７Ｌのレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上増大する。いくつかの実施形態において、参照レベル（例えば、健常対象のＣＤ１３７Ｌレベル）と比較して、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受ける前のＣＤ１３７Ｌの高レベルは、その対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、高レベルは、参照レベルの少なくとも約５０％、１００％、１５０％、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍またはそれを超えるもののいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌのレベルは、ＩＨＣアッセイによって決定される場合、ＣＤ１３７を発現する有核細胞のパーセンテージである。いくつかの実施形態では、少なくとも約１５％、例えば少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％またはそれ以上のいずれか１つのＣＤ１３７Ｌレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いことを示す。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体の投与を含む治療のために対象を選択する方法であって、ａ）対象の試料のＣＤ１３７Ｌのレベルを判定すること、およびｂ）ＣＤ１３７Ｌのレベルが参照レベルよりも高い場合、治療のために対象を選択することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、参照レベルは、試料中の有核細胞の少なくとも約１５％におけるＣＤ１３７Ｌの発現である。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料（例えば、ＦＦＰＥ試料）である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７Ｌのレベルは、ＩＨＣによって決定される。いくつかの実施形態において、療法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、対象の試料のＣＤ１３７Ｌのレベルが参照レベルよりも高い場合に、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む、対象のがんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、参照レベルは、試料中の有核細胞の少なくとも約１５％におけるＣＤ１３７Ｌの発現である。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料（例えば、ＦＦＰＥ試料）である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７Ｌのレベルは、ＩＨＣによって決定される。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）対象から試料を得るステップ、およびｂ）抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与する前に、試料のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む、対象のがんを治療する方法であって、対象の試料のＣＤ１３７Ｌのレベルが参照レベルよりも高い場合、対象が抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性が高いと判定された方法が提供される。いくつかの実施形態において、参照レベルは、試料中の有核細胞の少なくとも約１５％におけるＣＤ１３７Ｌの発現である。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料（例えば、ＦＦＰＥ試料）である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７Ｌのレベルは、ＩＨＣによって決定される。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、対象が抗ＣＤ１３７抗体を含む治療に応答する可能性があるかどうかを判定する方法であって、ａ）対象から試料を得ること、ｂ）試料のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定すること、ｃ）試料のＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象が治療に応答する可能性が高いと判定することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、参照レベルは、試料中の有核細胞の少なくとも約１５％におけるＣＤ１３７Ｌの発現である。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検試料（例えば、ＦＦＰＥ試料）である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７Ｌのレベルは、ＩＨＣによって決定される。いくつかの実施形態において、療法は、有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、トリパリマブ）を対象に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌ発現レベルは、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体を使用して決定される。ＣＤ１３７Ｌ発現レベルの決定に適した例示的な抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、例えば、その全内容が本明細書に参照により援用されるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９４３７１に記載されている。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体はヒトＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）の細胞内領域または膜貫通領域に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号７２）のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合し、および／またはＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号７３）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体が、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、ＴＹ２３５６１である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、ヒト組織試料（例えば、腫瘍生検試料）を抗ＣＤ１３７Ｌ抗体と接触させ、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって試料に対する抗体または抗原結合断片の結合を検出することによって判定され、試料に対する抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の結合は、試料におけるヒトＣＤ１３７Ｌの発現レベルを示す。
いくつかの実施形態では、方法は、試料中のＰＤ－Ｌ１のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＰＤ－Ｌ１のレベルを判定することは、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＰＤ－Ｌ１のレベルを判定することは、ＰＤ－Ｌ１をコードする核酸分子の発現のレベルを測定すること（例えば、ＰＤ－Ｌ１をコードする遺伝子からのＲＮＡ（前ｍＲＮＡまたはｍＲＮＡなど）転写物発現）のレベルを測定すること）、および／またはＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＰＤ－Ｌ１をコードする核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２６７７０６．１を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＰＤ－Ｌ１のアミノ酸配列は、配列番号４６である。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのＰＤ－Ｌ１のレベルにおける低下は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受ける前のＰＤ－Ｌ１のレベルが参照レベル（例えば、健康な対象のＰＤ－Ｌ１レベル）と比較して高いことは、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、高レベルは、参照レベルの少なくとも約５０％、１００％、１５０％、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍またはそれを超えるもののいずれか１つである。
いくつかの実施形態において、本方法は、試料中のＫｉ６７のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＫｉ６７のレベルを判定することは、ＣＤ８＋Ｔ細胞、例えば腫瘍浸潤Ｔ細胞上のＫｉ６７のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＫｉ６７のレベルを判定することは、Ｋｉ６７をコードする核酸分子の発現のレベルを測定すること（例えば、Ｋｉ６７をコードする遺伝子からのＲＮＡ（前ｍＲＮＡまたはｍＲＮＡなど）転写物発現）のレベルを測定すること）、および／またはＫｉ６７のタンパク質発現レベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫｉ６７をコードする核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１４５９６６．２を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫｉ６７のアミノ酸配列は、配列番号４７である。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのＫｉ６７のレベルにおける増大は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、Ｋｉ６７のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２倍、３倍、４倍、５倍またはそれ以上増大する。
いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのＲＮＡ転写物発現のレベルを判定することによって測定される。試料中のＲＮＡ転写物レベルを測定する適切な方法は、例えば、ノーザンブロット分析、ヌクレアーゼ保護アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＰＣＲ分析（例えば、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲなど）、および次世代シーケンシング（例えば、ＲＮＡｓｅｑ）によるものを含め、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの転写物発現のレベルは、ＲＴ－ＰＣＲ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、および／またはＲＮＡｓｅｑによって測定される。
いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのタンパク質発現のレベルを判定することによって測定される。試料中のタンパク質発現を測定する適切な方法は当該技術分野で公知であり、例えば、イムノアッセイ（例えば、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＭＳＤアッセイ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ＰＥＴイメージング、ウェスタンブロット法、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリーおよび質量分析が挙げられる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現のレベルが、イムノアッセイ、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、ＩＨＣおよび／またはフローサイトメトリーによって測定される。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは腫瘍突然変異負荷（ＴＭＤ）である。試料のＴＭＤのレベルを判定するための適切な方法は、例えば、ＤＮＡｓｅｑによる方法を含めて、当該技術分野で公知である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーはＭＳＩである。試料中のマイクロサテライト不安定性のレベルを判定するための適切な方法は、例えばＤＮＡｓｅｑによるものを含め、当該技術分野で公知である。例えば、Ｆｏｒｂｅｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１１３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＭＳＩは、マイクロサテライト不安定性に関連する複数の遺伝子座から決定される。いくつかの実施形態では、ＭＳＩは、少なくとも約５０個の遺伝子座、少なくとも約６０個の遺伝子座、少なくとも約７０個の遺伝子座、少なくとも約８０個の遺伝子座、少なくとも約９０個の遺伝子座、少なくとも約１００個の遺伝子座、またはそれ以上から決定される。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは細胞集団である。試料中の細胞集団のレベルを判定するための適切な方法は、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含む当該技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、本方法は、血液試料、例えば末梢血試料などの試料中のＮＫ細胞のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのＮＫ細胞のレベルにおける増大は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ＮＫ細胞のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上増大する。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のＮＫ細胞レベル（Ｃ２）と抗ＣＤ１３７抗体の投与前のＮＫ細胞レベル（Ｃ１）との差の、抗ＣＤ１３７抗体の投与前のＮＫ細胞レベル（Ｃ１）に対する比（「誘導比」）、つまり（Ｃ２－Ｃ１）／Ｃ１を判定することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％のいずれか１つまたはそれを超える誘導比は、抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する、すなわち、治療後に安定した疾患（ＳＤ）または部分寛解（ＰＲ）を有する高い可能性を示す。いくつかの実施形態では、参照レベル（例えば、健康な対象のＮＫ細胞のレベル）と比較して、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受ける前のＮＫ細胞のレベルが低いことは、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、低いレベルは、参照レベルの９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％以下のいずれか１つ以下である。
いくつかの実施形態において、方法は、試料のＴｅｍ細胞のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、Ｔｅｍ細胞はＣＤ８＋Ｔｅｍ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔｅｍ細胞はＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７－Ｌ－セレクチン－Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔｅｍ細胞は、ＣＤ４４の中程度から高い発現を有する。いくつかの実施形態では、Ｔｅｍ細胞のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を投与される前よりも対象が抗ＣＤ１３７抗体を投与された後に抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高い対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２倍、３倍、４倍、５倍またはそれ以上増加する。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受ける前のＴｅｍ細胞のレベルが、参照レベル（例えば、健常対象のＴｅｍ細胞のレベル）と比較して低いことは、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、低いレベルは、参照レベルの９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％以下のいずれか１つ以下である。
いくつかの実施形態において、方法は、試料中のＴｒｅｇ細胞のレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞はＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、対象において抗ＣＤ１３７抗体を受けた後でのＴｒｅｇ細胞のレベルにおける低下は、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いこと、例えば、対象が安定した疾患を有する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、Ｔｒｅｇ細胞のレベルは、対象が抗ＣＤ１３７抗体を受ける前よりも抗ＣＤ１３７抗体を受けた後で抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性がある対象において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上低下する。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、対象から得られた１つまたは複数の（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上など）試料において測定される。例えば、痰、胸膜液、リンパ液、骨髄、血液、血漿、血清、尿、組織試料（がん細胞を含有することが知られているまたは予想される試料）、腫瘍試料、腫瘍生検などを含む、疾患細胞および／または目的の標的を含有することが知られているまたは信じられている組織および／または体液の形態の任意の適切な試料を、本明細書に記載の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は血清試料である。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍試料である。いくつかの実施形態において、試料は腫瘍生検である。いくつかの実施形態において、試料は１つまたは複数のがん細胞を含む。
適切な組織および／または体液試料を得る方法（例えば、特定の種類、位置、疾患組織などから代表的な試料を得るのに適した方法）は、例えば、切除、骨髄生検または骨髄吸引、内視鏡生検または内視鏡吸引（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査、結腸内視鏡検査など）、針生検または針吸引（例えば、細針吸引、コア針生検、真空補助生検、画像誘導生検など）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、切開生検、切除生検など）、様々な他の外科組織（例えば、腫瘍組織）生検および／または切除戦略、ならびに体液収集（例えば、尿、血液、血清、血漿、痰などを収集する）によるものを含み、当業者に周知である。
いくつかの実施形態では、対象から得られた１つまたは複数の試料は、疾患（例えば、がん性）細胞について濃縮される。例えば、フローサイトメトリーによって正常細胞から疾患性（例えば、がん性）細胞を分離することを含む、疾患性（例えば、がん性）細胞のための組織または流体調製物を濃縮する方法は、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、濃縮された試料において測定される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、単離後に濃縮または他の方法で変更されていない試料で測定される。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の試料は、従来の方法論（例えば、’’Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，’’ ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９６０）Ｌｅｅ Ｇ．Ｌｕｎａ，ＨＴ（ＡＳＣＰ）Ｅｄｉｔｏｒ，Ｔｈｅ Ｂｌａｋｓｔｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９９４）Ｕｌｒｅｋａ Ｖ．Ｍｉｋｅｌ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．を参照のこと）によって固定（すなわち保存されている）される。固定剤の選択は、試料が分析される目的のために当業者によって決定され得る。固定の長さは、当業者によって理解されるように、組織試料および使用される固定剤（例えば、中性緩衝ホルマリン、パラホルムアルデヒドなど）のサイズおよび種類に依存する。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、固定された試料において測定される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、単離後に固定または他の方法で変更されていない試料で測定される。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の試料が、抗ＣＤ１３７抗体による投与の前に対象から得られる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の試料が、抗ＣＤ１３７抗体の最初の用量および／またはその後の用量の投与の後で対象から得られる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の試料が、抗ＣＤ１３７抗体療法の完了後に対象から得られる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の試料が、抗ＣＤ１３７抗体療法の開始前、最中および終了後に対象から得られる。
いくつかの実施形態において、方法は、対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルを、参照レベルのバイオマーカーと比較することを含む。いくつかの実施形態では、参照レベルは、基準試料のバイオマーカーのレベルである（例えば、参照細胞（例えば、Ｒａｊｉ（ＡＴＣＣ、ＣＣ－８６）またはＤａｕｄｉ（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－２１３）細胞株を含むがこれらに限定されない細胞株など）、抗ＣＤ１３７抗体療法に応答性であると判定された１人または複数の患者から採取された対応する試料、抗ＣＤ１３７抗体療法に非応答性であると判定された１人または複数の患者から採取された対応する試料、対応する隣接正常組織などである）。いくつかの実施形態では、参照レベルは、対象の試料中のバイオマーカーのレベルを測定するために使用されたのと同じ方法を使用して、基準試料において測定される。いくつかの実施形態では、参照レベルは、対象の試料中のバイオマーカーのレベルを測定するために使用されたのと異なる方法を使用して、基準試料において測定される。
いくつかの実施形態において、参照レベルは、バイオマーカーの所定のレベルである（例えば、複数の参照患者から単離された疾患試料（組織生検または血清試料など）のデータベースにおけるバイオマーカーの平均レベル、複数の健康な参照患者から単離された試料（組織生検または血清試料など）のデータベースにおけるバイオマーカーの平均レベル、など）。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーの参照レベルとは、検出可能な発現レベルのことを指す。すなわち、いくつかの実施形態では、対象から得られた試料で測定されたバイオマーカーのレベルは、試料のバイオマーカーのレベルが検出不能である場合、例えば検出限界未満である場合、参照レベルより低いと見なされる。
いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約２５％低い場合、対象から得られた試料中で測定されたバイオマーカーのレベルは、参照レベルよりも低いと考えられる。例えば、対象から得られた試料で測定されたバイオマーカーのレベルは、試料のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低い場合、参照レベルよりも低いと見なされる。いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約１倍低い場合、対象から得られた試料中で測定されたバイオマーカーのレベルは、参照レベルよりも低いと考えられる。例えば、対象から得られた試料で測定されたバイオマーカーのレベルは、試料のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、または少なくとも約１０００倍低い場合、参照レベルよりも低いと見なされる。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルは検出限界未満である。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料において測定されたバイオマーカーのレベルは、参照レベルが検出限界を上回る一方で、試料中のバイオマーカーのレベルが検出限界を下回る、検出可能である、かつ／または０でないとき、参照レベルよりも低いと見なされる。いくつかの実施形態において、あるレベルは、そのレベルが、認識可能なシグナル、検出可能なシグナルを与えず、かつ／または、バイオマーカーのＲＮＡ転写物発現を測定するアッセイのレベルを測定するためのアッセイ（例えば、バイオマーカー（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、および／または次世代シーケンシング）の検出限界未満、バイオマーカーのタンパク質発現を測定するアッセイ（例えば、イムノアッセイ、ＰＥＴイメージング、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学および／またはフローサイトメトリーなど）の検出限界未満などである）を行うとき、適切な陰性対照と有意に異ならないとき、検出限界未満であると見なされる。
いくつかの実施形態において、対象から得られる試料におけるバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも低いとき、対象には有効量の抗ＣＤ１３７抗体が投与される。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも低い場合、対象は抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性が高いと判定される。いくつかの実施形態において、対象は、抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性が高いと対象が判定された後で、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与される。いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、対象から得られた試料中のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも低い場合、抗ＣＤ１３７抗体による治療のために選択される。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも低いとき、対象は抗ＣＤ１３７抗体療法への登録について明確に層別化される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて対象に投与される。
いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約５％高い場合、対象から得られた試料中で測定されたバイオマーカーのレベルは、参照レベルよりも高いと考えられる。例えば、対象から得られた試料で測定されたバイオマーカーのレベルは、試料のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％高い場合、参照レベルよりも高いと見なされる。いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約１倍高い場合、対象から得られた試料中で測定されたバイオマーカーのレベルは、参照レベルよりも高いと考えられる。例えば、対象から得られた試料で測定されたバイオマーカーのレベルは、試料のバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、または少なくとも約１０００倍高い場合、参照レベルよりも高いと見なされる。いくつかの実施形態において、基準試料中のバイオマーカーのレベルは検出限界未満である。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料において測定されたバイオマーカーのレベルは、試料中のバイオマーカーのレベルが検出限界を超えており、検出可能であり、かつ／または基準試料中のバイオマーカーのレベルが検出限界未満である間に０でないとき、参照レベルより高いと見なされる。いくつかの実施形態において、あるレベルは、そのレベルが、認識可能なシグナル、検出可能なシグナルを与えず、かつ／または、バイオマーカーのＲＮＡ転写物発現を測定するアッセイのレベルを測定するためのアッセイ（例えば、バイオマーカー（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、および／または次世代シーケンシング）の検出限界未満、バイオマーカーのタンパク質発現を測定するアッセイ（例えば、イムノアッセイ、ＰＥＴイメージング、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学および／またはフローサイトメトリーなど）の検出限界未満などである）を行うとき、適切な陰性対照と有意に異ならないときに、検出限界未満であると見なされる。
いくつかの実施形態において、対象から得られる試料におけるバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも高いとき、対象には有効量の抗ＣＤ１３７抗体が投与される。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも高い場合、対象は抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性が高いと判定される。いくつかの実施形態において、対象は、抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性が高いと対象が判定された後で、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与される。いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、対象から得られた試料中のバイオマーカーの発現レベルが参照レベルよりも高い場合、抗ＣＤ１３７抗体による治療のために選択される。いくつかの実施形態において、対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルが参照レベルよりも高いとき、対象は抗ＣＤ１３７抗体療法への登録について明確に層別化される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて対象に投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体治療の経過期間中の２つまたはそれを超える時点におけるバイオマーカーのレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体の投与に先立って対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベル（例えば、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞のレベル）を判定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体の投与後に対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体治療の各サイクルの後に対象から得られた試料におけるバイオマーカーのレベルを判定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のバイオマーカーのレベル（Ｃ２）と抗ＣＤ１３７抗体の投与前のバイオマーカーのレベル（Ｃ１）との差の、抗ＣＤ１３７抗体の投与前のバイオマーカーのレベル（Ｃ１）に対する比（「誘導比」）、つまり（Ｃ２－Ｃ１）／Ｃ１を判定することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約５０％、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０のいずれか１つまたはそれを超える誘導比は、抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する、すなわち、治療後に安定した疾患（ＳＤ）または部分寛解（ＰＲ）を有する高い可能性を示す。
ＩＶ．抗ＣＤ１３７抗体
本明細書に記載の方法は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する抗ＣＤ１３７抗体の投与を含む。本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体には、完全長の抗ＣＤ１３７抗体、ＣＤ１３７抗体の抗原結合断片、およびＣＤ１３７抗体の誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、エピトープ結合に関して記載される抗体、ならびにＣＤＲ、可変領域（ＶＬ、ＶＨ）、ならびにＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ４）軽鎖および重鎖の特異的アミノ酸配列に関して記載される抗体を含む、本明細書に記載される抗体のいずれか１つである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、以下の機能的特性のうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、８つ、または９つすべて）を有する：（ａ）５００ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ１３７に対してアゴニスト活性を有する；（ｃ）１０００ｎＭまでの濃度でヒトＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲおよび／またはＣＤ２７受容体に結合しない；（ｄ）サル、マウス、ラットまたはイヌのＣＤ１３７と交差反応性である；（ｅ）ＡＤＣＣ効果を誘導しない；（ｆ）腫瘍細胞の成長をブロックすることができる；（ｇ）がんに対する治療効果を有する；（ｈ）ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌとの間の結合をブロックする；および（ｉ）ＣＤ１３７を発現する細胞において、ＣＤ１３７Ｌ（例えば、ＣＤ１３７Ｌ刺激ＮＦ－κＢ依存性転写）によって刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達をブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗体はまた、ＣＤ１３７とそのリガンドＣＤ１３７Ｌとの間の結合をブロックすることができる（例えば、完全にブロックすることができる）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７への結合について本明細書に記載の抗体または抗原結合断片の１つまたは複数と交差競合する抗体（またはその抗原結合断片）である。本明細書に記載の方法に適した例示的な抗ＣＤ１３７抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１９００５５３１４号明細書、国際公開第２０１９０３６８５５号パンフレット、および国際公開第２０１９０３７７１１号パンフレットに記載されており、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ヒトＣＤ１３７は、２５５アミノ酸タンパク質である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１５６１；ＮＰ＿００１５５２；配列番号１）。タンパク質は、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて細胞外ドメイン（１６９のアミノ酸）、膜貫通領域（２７のアミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２のアミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５－２２６）。受容体は、単量体およびダイマーの形態で細胞の表面に発現され、ＣＤ１３７リガンドと三量体化してシグナル伝達する可能性がある。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８の中の１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３の中の１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３４～３６、５３～５５および９２～９３からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３４～３６のうちの１つ以上、アミノ酸残基５３～５５のうちの１つ以上、および１つ以上またはアミノ酸残基９２～９３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０および１５１からなる群から選択されるアミノ酸残基の１つまたは複数に結合しない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０および１５１に特異的に結合しない。抗体または標的抗原に結合する抗原結合断片の能力を測定する方法は、例えば、表面プラズモン共鳴、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定、フィルタ結合アッセイ、ＥＭＳＡなどによる方法、またはＣＤ１３７を有する抗ＣＤ１３７抗体の結晶構造に基づく方法を含む、当該技術分野で公知の任意の方法を使用して行うことができる。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４、および１１２～１１６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に特異的に結合する。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５００ｎＭ以下（例えば、約５００ｎＭ以下、約４００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１５０ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約９０ｎＭ以下、約８０ｎＭ以下、約７５ｎＭ以下、約７０ｎＭ以下、約６０ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．１ｎＭ以下など）のＫＤでヒトＣＤ１３７に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約１００ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に特異的に結合する。抗体または抗原結合断片のｋＤを測定する方法は、例えば、表面プラズモン共鳴、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定、フィルタ結合アッセイ、ＥＭＳＡなどによる方法を含む、当該技術分野で公知の任意の方法を使用して行うことができる。
抗ＣＤ１３７抗体は、アゴニストになるために架橋される必要がある。例えば、架橋はＦｃガンマ受容体を介してｉｎ ｖｉｖｏで達成されるが、典型的にはポリクローナル抗Ｆｃ抗体がｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞ベースの実験で使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７に対してアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）を抗ＣＤ１３７抗体と接触させた場合に、ヒトＣＤ１３７の１つまたは複数（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上など）の活性を誘導する。様々なＣＤ１３７活性が当該技術分野で公知であり、これらには、ＮＦ－κＢ依存性転写の誘導、Ｔ細胞増殖の誘導、Ｔ細胞生存の延長、活性化Ｔ細胞の共刺激、サイトカイン分泌（例えば、ＩＬ－２）の誘導、および単球活性化の誘導が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＣＤ１３７活性は、そのリガンドに結合するＣＤ１３７ではない。ＣＤ１３７活性（例えば、ＮＦ－κＢ依存性転写および／またはＴ細胞増殖の誘導など）を測定する方法は、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）におけるＮＦ－κＢ依存性の転写を増大させる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢ依存性転写は、抗ＣＤ１３７抗体と接触したＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）において、抗ＣＤ１３７抗体と接触していない対応する細胞（例えば、抗体と接触していない、またはアイソタイプコントロール抗体と接触している対応する細胞）と比較して、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９９％以上増加する。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢ依存性転写は、抗ＣＤ１３７抗体と接触したＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）において、抗ＣＤ１３７抗体と接触していない対応する細胞（例えば、抗体と接触していない、またはアイソタイプコントロール抗体と接触している対応する細胞）と比較して、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍、１０００倍以上増加する。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、サル（例えばカニクイザル）、マウス、ラットおよび／またはイヌのＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、サルＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、マウスＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ラットＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、イヌＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、サルおよびマウスＣＤ１３７；サルおよびラットＣＤ１３７；サルおよびイヌＣＤ１３７；マウスおよびラットＣＤ１３７；マウスおよびイヌＣＤ１３７；ラットおよびイヌＣＤ１３７；サル、マウスおよびラットＣＤ１３７；サル、マウスおよびイヌＣＤ１３７；サル、ラットおよびイヌＣＤ１３７；マウス、ラットおよびイヌＣＤ１３７；またはサル、マウス、ラットおよびイヌのＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約１００ｎＭ（例えば、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約２５ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ）で交差反応性である。抗体交差反応性を測定する方法は、限定されないが、表面プラズモン共鳴、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定、フィルタ結合アッセイ、ＥＭＳＡなどを含む当該技術分野で公知である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体はＡＤＣＣ効果を誘導しない。ＡＤＣＣ効果（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの方法）を測定する方法は、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、対照と比較して約１０％（約１０％超、約５％超、約１％超、約０．１％超、約０．０１％超、ＡＤＣＣを誘導しない）を超えるＡＤＣＣ効果を及ぼさない。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、腫瘍細胞の成長／増殖を阻害することができる。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞の成長／増殖は、抗ＣＤ１３７抗体と接触させた場合、抗ＣＤ１３７抗体と接触させなかった対応する腫瘍細胞と比較して、少なくとも約５％（例えば、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）阻害される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、対象が抗ＣＤ１３７抗体を投与されたとき、対象における腫瘍体積を減少させることができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、対象における腫瘍体積を、対象における初期腫瘍体積（例えば、抗ＣＤ１３７抗体の投与前）に対して少なくとも約５％（例えば、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）減少させることができる。腫瘍細胞の成長／増殖、腫瘍体積、および／または腫瘍阻害をモニタリングする方法は、当該技術分野で公知である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、がんに対する治療効果を有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体はがんの１つまたは複数の徴候または症候を軽減する。いくつかの実施形態において、がんに罹患している対象は、抗ＣＤ１３７抗体が投与されたときに部分寛解または完全寛解に入る。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９およびＡＤＧ１０６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９およびＡＤＧ１０６などの本願の例示的抗体のいずれかとヒトＣＤ１３７への結合について競合または交差競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９またはＡＤＧ１０６と同じヒトＣＤ１３７上のエピトープへの結合について競合または交差競合する抗体である。別の抗体との結合について競合または交差競合する抗体の能力は、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの当該技術分野で公知の標準的な結合アッセイを使用して決定することができる。例えば、本開示の例示的抗体を飽和条件下でヒトＣＤ１３７に結合させ、次いで試験抗体がＣＤ１３７に結合する能力を測定することができる。試験抗体が例示的抗体と同時にＣＤ１３７に結合することができる場合、試験抗体は例示的抗体とは異なるエピトープに結合する。しかしながら、試験抗体が同時にＣＤ１３７に結合することができない場合、試験抗体は、同じエピトープ、重複するエピトープ、または例示的抗体によって結合されるエピトープに近接するエピトープに結合する。この実験は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＦＡＣＳまたは表面プラズモン共鳴などの様々な方法を使用して行うことができる。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７とそのリガンド（例えば、ヒトＣＤ１３７およびヒトＣＤ１３７Ｌ）との間の結合をブロックする。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ１３７とそのリガンドとの間の結合をブロックする。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７そのリガンドの結合を阻止するために約５００ｎＭ以下（例えば、約５００ｎＭ以下、約４００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下などである）の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７そのリガンドの結合を阻止するために約１００ｎＭ以下の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、約１００ｎＭまたはそれを超える濃度（例えば、約１００ｎＭ以上、約５００ｎＭ以上、約１μＭ以上、約１０μＭ以上などである）で提供される場合、ヒトＣＤ１３７のそのリガンドへの結合を完全にブロックする。本明細書で使用される場合、「完全ブロック」または「完全にブロックする」という用語は、第１のタンパク質と第２のタンパク質との間の結合を少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％などである）低下させる抗体または抗原結合断片の能力を指す。抗体または抗原結合断片が第１のタンパク質（例えば、ＣＤ１３７）および第２のタンパク質（例えば、ＣＤ１３７Ｌ）の結合をブロックする能力を測定する方法は当該技術分野で公知であり、限定されないが、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびフローサイトメトリーを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ａ）ＶＨは、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、式（Ｉ）Ｘ１ＴＦＸ２Ｘ３ＹＸ４ＩＨＷＶ（配列番号３２）、式中Ｘ１はＦまたはＹであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＧ、ＮまたはＳであり、Ｘ４はＡ、ＧまたはＷである；式（ＩＩ）ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ（配列番号３３）、式中Ｘ１はＳまたはＴであり、Ｘ２はＨまたはＹであり、Ｘ３はＨまたはＹであり、Ｘ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、またはＴである；および式（ＩＩＩ）ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ（配列番号３４）、式中Ｘ１はＧまたはＳであり、Ｘ２はＡまたはＧであり、Ｘ３はＡ、Ｇ、Ｓ、またはＴである、からなる群から選択される式に従うアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、式（ＩＶ）ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号３５）、式中Ｘ１はＡ、Ｄ、またはＹであり、Ｘ２はＤまたはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ４はＰまたはＴである；式（Ｖ）ＩＧＸ１ＩＹＨＳＧＸ２ＴＹＹＸ３ＰＳＬＫＳＲＶ（配列番号３６）、式中Ｘ１はＤまたはＥであり、Ｘ２はＮまたはＳであり、Ｘ３はＮまたはＳである；および式（ＶＩ）ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号３７）、式中Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ４はＳまたはＴである、からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、式（ＶＩＩ）ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ（配列番号３８）、式中Ｘ１はＥまたはＧであり、Ｘ２はＥまたはＳであり、Ｘ３はＤまたはＴであり、Ｘ４はＡ、ＴまたはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、ＴまたはＶであり、Ｘ６はＡ、ＤまたはＧである、によるアミノ酸配列を含み、および／またはｂ）ＶＬは、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、式（ＶＩＩＩ）Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列番号３９）、式中Ｘ１はＱまたはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ３はＩまたはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ７はＬまたはＶであり、Ｘ８はＡ、Ｇ、またはＮである、によるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、式（ＩＸ）Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６（配列番号４０）、式中Ｘ１はＡまたはＤであり、Ｘ２はＮ、ＳまたはＴであり、Ｘ３はＬまたはＲであり、Ｘ４はＡ、ＥまたはＱであり、Ｘ５はＳまたはＴであり、Ｘ６はＩまたはＶである、によるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、式（Ｘ）ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３Ｘ４Ｔ（配列番号４１）、式中Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ４はＩ、Ｓ、Ｖ、またはＷである；および式（ＸＩ）ＹＣＸ１ＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＸ６Ｔ（配列番号４２）、式中Ｘ１はＥまたはＱであり、Ｘ２はＰ、ＳまたはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、ＴまたはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、ＳまたはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、ＴまたはＷであり、Ｘ６はＬ、Ｐ、ＲまたはＶである、からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、および／またはＶＬが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
例示的な抗ＣＤ１３７抗体の配列を以下の表Ｂに示す。
Figure 2023525085000002
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、および／またはＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号８のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含むＶＨ、および／または配列番号９のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および／または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖および／または配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、および／またはＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列のＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含むＶＨ、および／または配列番号１９のアミノ酸配列のＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および／または配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖および／または配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、および／またはＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列のＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含むＶＨ、および／または配列番号２９のアミノ酸配列のＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および／または配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖および／または配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本明細書に記載のＣＤ１３７抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、またはＩｇＤなどの任意のクラスであり得る。ＣＤ１３７抗体はＩｇＧクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４サブクラスであることが好ましい。ＣＤ１３７抗体は、当該技術分野で公知の方法を使用して、あるクラスまたはサブクラスから別のクラスまたはサブクラスに変換することができる。所望のクラスまたはサブクラスの抗体を産生するための例示的な方法は、ＣＤ１３７抗体の重鎖をコードする核酸およびＣＤ１３７抗体の軽鎖をコードする核酸を単離する工程、ＶＨ領域をコードする配列を単離する工程、ＶＨ配列を所望のクラスまたはサブクラスの重鎖定常領域をコードする配列に連結する工程、軽鎖遺伝子および重鎖コンストラクトを細胞において発現させる工程、およびＣＤ１３７抗体を回収する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、ナンバリングがＫａｂａｔに従う。
抗原結合断片および抗体誘導体
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書中に記載される抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つの抗原結合断片である。
いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体の抗原結合断片には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一群のＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、（ｖｉ）単離されたＣＤＲ、および（ｖｉｉ）抗体のＶＨ領域に連結された抗体のＶＬ領域を含むポリペプチドである一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）が含まれる。Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書中に記載される抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つの誘導体である。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、親抗体のアミノ酸配列の全体的な分子構造を維持しながら、本開示の例示的抗体（「親抗体」）のアミノ酸配列の改変に由来する。親抗体鎖の任意の領域、例えばフレームワーク領域、ＣＤＲ領域または定常領域のアミノ酸配列を修飾されてもよい。修飾のタイプには、親抗体の１つまたは複数のアミノ酸の置換、挿入、欠失またはそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの特定の実施形態では、抗体誘導体は、配列番号８、９、１０および１１のいずれかに示されるアミノ酸配列に対する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の保存的または非保存的置換、ならびに／あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の付加および／または欠失を含む。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの特定の実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１８、１９、２０および２１のいずれかに示されるアミノ酸配列に対する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の保存的または非保存的置換、ならびに／あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の付加および／または欠失を含む。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２３に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２４に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２５に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２６に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの特定の実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２８、２９、３０および３１のいずれかに示されるアミノ酸配列に対する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の保存的または非保存的置換、ならびに／あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の付加および／または欠失を含む。
アミノ酸置換は、保存的置換と非保存的置換の両方を包含する。「保存的アミノ酸置換」という用語は、２つのアミノ酸が、関与する残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性、および／または両親媒性などの特定の物理化学的特性において類似性を有する場合、あるアミノ酸を別のアミノ酸で置き換えることを意味する。例えば、置換は、典型的には、以下の各群内で行われ得る：（ａ）非極性（疎水性）アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびメチオニン、（ｂ）極性中性アミノ酸、例えばグリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミン、（ｃ）正に荷電した（塩基性）アミノ酸、例えばアルギニン、リジンおよびヒスチジン、および（ｄ）負に荷電した（酸性）アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸。
修飾は、ＣＤＲ、フレームワーク領域、または定常領域を含む、抗体のアミノ酸配列の任意の位置で行うことができる。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の例示的抗体のＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含有するが、例示的抗体のものとは異なるフレームワーク配列を含有する抗体誘導体を提供する。そのようなフレームワーク配列は、公的なＤＮＡデータベースまたは生殖系列抗体遺伝子配列を含む公開された参考文献から得ることができる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子の生殖系列ＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ’’ＶＢａｓｅ’’ ｈｕｍａｎ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６－７９８（１９９２）；ａｎｄ Ｃｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７－８３６（１９９４））に見出すことができる。抗体誘導体のコンストラクトに使用され得るフレームワーク配列には、本開示の例示的抗体によって使用されるフレームワーク配列と構造的に類似しているもの、例えば、本開示の例示的抗体によって使用されるＶＨ３－２３フレームワーク配列および／またはＶＬλ３もしくはλ１－１３フレームワーク配列と類似しているものが含まれる。例えば、例示的抗体のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列、ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列は、フレームワーク配列が由来する生殖系列免疫グロブリン遺伝子に見られる配列と同一の配列を有するフレームワーク領域に移植することができ、またはＣＤＲ配列は、生殖系列配列と比較して１つ以上の突然変異を含むフレームワーク領域に移植することができる。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、本開示の例示的抗体のアミノ酸配列を含むキメラ抗体である。１つの例において、１つまたは複数の例示的なヒト抗体に由来する１つまたは複数のＣＤＲは、マウスまたはラットなどの非ヒト動物に由来する抗体に由来するＣＤＲと組み合わされる。別の例において、キメラ抗体のＣＤＲのすべてが、１つまたは複数の例示的抗体に由来する。いくつかの特定の実施形態において、キメラ抗体は、例示的抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域からの１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。キメラ抗体は、当該技術分野で公知の従来の方法を使用して生成することができる。
別のタイプの修飾は、ＶＨ鎖および／またはＶＬ鎖のＣＤＲ領域内のアミノ酸残基を変異させることである。部位特異的突然変異誘発またはＰＣＲ媒介突然変異誘発は、突然変異を導入するために実施することができ、抗体結合または関心対象の他の機能的特性に対する効果は、当該技術分野で公知のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイで評価することができる。典型的には、保存的置換が導入される。変異は、アミノ酸の付加および／または欠失であり得る。さらに、典型的には、ＣＤＲ領域内の１、２、３、４または５個以下の残基が変更される。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲに１、２、３または４個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、抗体中の１つまたはそれを超えるシステインを別の残基、例えば、限定されないが、アラニンまたはセリンに変化させることである。システインは、カノニカルまたは非カノニカルなシステインであり得る。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、例示的抗体のアミノ酸配列と比較して、重鎖ＣＤＲ領域に１、２、３、または４つの保存的アミノ酸置換を有する。
ＶＨ領域および／またはＶＬ領域内のフレームワーク残基に対して修飾を行うこともできる。典型的には、そのようなフレームワーク変異体は、抗体の免疫原性を低下させるために作製される。１つの手法は、１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることである。体細胞変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系列配置に戻すために、体細胞突然変異は、例えば、部位特異的突然変異誘発またはＰＣＲ媒介突然変異誘発によって生殖系列配列に「復帰突然変異」され得る。
さらに、典型的には、血清半減期、補体固定、Ｆｃ受容体結合、および／または抗原依存性細胞傷害性などの抗体の１つまたは複数の機能的特性を変更するために、例示的抗体のＦｃ領域内で修飾を行うこともできる。一例では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が変更される、例えば増加または減少するように修飾される。この手法は、米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の組み立てを容易にするために、または抗体の安定性を増加または減少させるために変更される。別の場合では、抗体のＦｃヒンジ領域を変異させて、抗体の生物学的半減期を減少させる。
さらに、本開示の抗体は、当該技術分野で公知の常套的な実験に従って、その潜在的なグリコシル化部位またはパターンを変更するように改変され得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体誘導体は、可変領域におけるグリコシル化パターンを変化させる軽鎖または重鎖の可変領域における少なくとも１つの変異を含む。そのような抗体誘導体は、抗原に結合するための増大した親和性および／または改変された特異性を有し得る。突然変異は、Ｖ領域に新規グリコシル化部位を付加するか、１つまたは複数のＶ領域グリコシル化部位の位置を変更するか、または既存のＶ領域グリコシル化部位を除去することができる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体誘導体は、重鎖可変領域のアスパラギンに潜在的なＮ結合グリコシル化部位を有し、１つの重鎖可変領域中の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位は除去されている。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体誘導体は、重鎖可変領域のアスパラギンに潜在的なＮ結合グリコシル化部位を有し、両方の重鎖可変領域中の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位は除去されている。抗体のグリコシル化パターンを変化させる方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第６，９３３，３６８号明細書に記載されているものが公知であり、その開示が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、抗体ダイマー、三量体、または単量体抗体の高次多量体などのＣＤ１３７抗体の多量体形態であるＣＤ１３７抗体多量体である。抗体多量体内の個々のモノマーは、同一であっても異なっていてもよい。さらに、多量体内の個々の抗体は、同じまたは異なる結合特異性を有し得る。抗体の多量体化は、抗体の天然の凝集によって達成され得る。例えば、あるパーセンテージの精製抗体調製物（例えば、精製ＩｇＧ４分子）は、抗体ホモダイマーおよび他の高次抗体多量体を含有するタンパク質凝集体を自発的に形成する。あるいは、抗体ホモダイマーは、架橋剤を使用するなど、当該技術分野で公知の化学結合技術によって形成され得る。適切な架橋剤には、適切なスペーサ（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート、およびＮ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセテート）またはホモ二官能性（例えばスベリン酸ジスクシンイミジルジスクシンイミジルスベレート）によって分離された２つの異なる反応性基を有するヘテロ二官能性であるものが含まれる。そのようなリンカーは、例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬから市販されている。抗体は、当該技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって多量体化するように作製することもできる。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は多量体抗体（例えば二重特異性抗体）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体はＩｇＭ抗体であり、例えばＩｇＭ Ｆｃ領域（例えば、ヒトＩｇＭ Ｆｃ領域）を含む。
本開示によって提示される他の抗体誘導体の例としては、一本鎖抗体、ダイアボディ、ドメイン抗体、およびユニボディが挙げられる。「単鎖抗体」（ｓｃＦｖ）は、ＶＨドメインに連結されたＶＬドメインを含む単一ポリペプチド鎖からなり、ＶＬドメインとＶＨドメインは対になって一価の分子を形成する。一本鎖抗体は、当該技術分野で公知の方法（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６ ａｎｄ Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３）に従って調製することができる。「ダイアボディ」は、２本の鎖からなり、各鎖は、短いペプチドリンカーによって連結された同じポリペプチド鎖上の軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域を含み、同じ鎖の２つの領域は互いに対形成せず、他方の鎖の相補的ドメインと対形成して二重特異性分子を形成する。ダイアボディを調製する方法は、当該技術分野で公知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８，ａｎｄ Ｐｏｌｊａｋ Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３）。ドメイン抗体（ｄＡｂ）は、抗体の重鎖または軽鎖のいずれかの可変領域に対応する、抗体の小さな機能的結合単位である。ドメイン抗体は、細菌、酵母、および哺乳動物細胞系で十分に発現される。ドメイン抗体およびその産生方法のさらなる詳細は、当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，２９１，１５８号明細書、第６，５８２，９１５号明細書、第６，５９３，０８１号明細書、第６，１７２，１９７号明細書、第６，６９６，２４５号明細書、欧州特許第０３６８６８４号明細書、および第０６１６６４０号明細書、国際公開第０５／０３５５７２号パンフレット、第０４／１０１７９０号パンフレット、第０４／０８１０２６号パンフレット、第０４／０５８８２１号パンフレット、第０４／００３０１９および第０３／００２６０９号パンフレットを参照されたい）。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体の１つの軽鎖および１つの重鎖からなる。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体のヒンジ領域の除去によって作製され得る。ユニボディおよびそれらを調製する方法のさらなる詳細は、国際公開第２００７／０５９７８２号パンフレットに見出すことができる。
製造方法
本開示の抗体は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えば標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）を参照されたい、Ｂリンパ球のウイルス形質転換もしくはがん遺伝子がん遺伝子形質転換、または本明細書で以下に詳細に記載される組換え抗体技術を参照を含む、当該技術分野で公知の技術によって産生され得る。
ハイブリドーマ産生は非常によく確立された手順である。ハイブリドーマを調製するための一般的な動物系はマウス系である。融合のために免疫化脾細胞を単離するための免疫化プロトコールおよび技術は、当該技術分野で公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）および融合手順も公知である。本開示によって提供されるヒトＣＤ１３７抗体を作製するために使用され得る１つの周知の方法は、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）動物系の使用を含む。ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）マウスは、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子座の大きな断片を含み、マウス抗体産生が欠損している操作されたマウス株である。例えば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）および国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレットを参照されたい。動物をＣＤ１３７抗原で免疫する。ＣＤ１３７抗原は、ＣＤ１３７、好ましくはＣＤ１３７から単離および／または精製される。それは、ＣＤ１３７の断片、例えばＣＤ１３７の細胞外ドメイン、特に配列番号１の３４～１０８または３４～９３のアミノ酸を含むＣＤ１３７細胞外ドメイン断片であり得る。動物の免疫化は、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，１９９０を参照のこと。マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシおよびウマなどの非ヒト動物を免疫する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、上記のＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、および米国特許第５，９９４，６１９号明細書を参照されたい。ＣＤ１３７抗原は、免疫応答を刺激するためにアジュバントと共に投与され得る。例示的なアジュバントとしては、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ（ムラミルジペプチド）またはＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）が挙げられる。動物をＣＤ１３７抗原で免疫化した後、抗体産生不死化細胞株を、免疫した動物から単離した細胞から調製する。免疫化後、動物を屠殺し、リンパ節および／または脾臓Ｂ細胞を不死化する。細胞を不死化する方法としては、限定されないが、それらをがん遺伝子でトランスフェリンすること、不死化細胞を選択する条件下でそれらを培養する発がん性ウイルスでそれらを変化させること、それらを発がん性または変異性化合物に供すること、それらを不死化細胞、例えば骨髄腫細胞と融合させること、および腫瘍抑制遺伝子を不活性化することが挙げられる。例えば、上記のＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅを参照されたい。骨髄腫細胞との融合が使用される場合、骨髄腫細胞は、好ましくは免疫グロブリンポリペプチド（非分泌細胞株）を分泌しない。不死化細胞を、ＣＤ１３７、その一部、またはＣＤ１３７を発現する細胞を使用してスクリーニングする。ＣＤ１３７抗体産生細胞例えば、ハイブリドーマを選択し、クローン化し、さらに、下記でさらに考察されるように、望ましい特性、例えば頑強な成長、高い抗体産生および望ましい抗体特性についてスクリーニングする。ハイブリドーマは、同系動物、免疫系を欠く動物、例えばヌードマウスにおいてｉｎ ｖｉｖｏで、またはｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養で、増殖させることができる。ハイブリドーマを選択、クローニングおよび増殖させる方法は、当業者に周知である。
本開示の抗体は、ファージディスプレイ法または酵母ディスプレイ法を用いて調製することもできる。ヒト抗体を単離するためのそのようなディスプレイ法は、当該技術分野で確立されており、例えば、Ａｃｈｉｍ Ｋｎａｐｐｉｋ，ｅｔ ａｌ．，’’Ｆｕｌｌｙ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（ＨｕＣＡＬ）Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ ａｎｄ ＣＤＲｓ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ’’。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０００）２９６，５７－８６；ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｆｅｌｄｈａｕｓ，ｅｔ ａｌ．，’’Ｆｌｏｗ－ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｎ－ｉｍｍｕｎｅ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ’’ Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（２００３）２１：１６３－１７０などである。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、抗ＣＤ１３７抗体またはそのポリペプチド鎖をコードする１つまたは複数の核酸を宿主細胞において発現させることによって調製される。いくつかの実施形態では、１つ以上の核酸はＤＮＡまたはＲＮＡであり、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。典型的には、核酸はｃＤＮＡ分子である。
本開示の核酸は、任意の適切な分子生物学技術を使用して得ることができる。ハイブリドーマによって発現される抗体の場合、ハイブリドーマによって作製された抗体の軽鎖および重鎖をコードするｃＤＮＡは、ＰＣＲ増幅またはｃＤＮＡクローニング技術によって得ることができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリー（例えば、ファージディスプレイ技術の使用）から得られた抗体については、抗体をコードする核酸をライブラリーから回収することができる。
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨコードＤＮＡを、重鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）に作動可能に連結することによって、完全長の重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当該技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域であり得るが、最も好ましくはＡＤＣＣ効果のないＩｇＧ４またはＩｇＧ２定常領域である。ＩｇＧ４定常領域配列は、異なる個体間で生じることが知られている様々な対立遺伝子またはアロタイプのいずれかであり得る。これらのアロタイプは、ＩｇＧ４定常領域における天然に存在するアミノ酸置換を表す。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結され得る。
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＬをコードするＤＮＡを軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、完全長の軽鎖遺伝子（ならびにＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当該技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパ定常領域またはラムダ定常領域であり得る。
ｓｃＦｖ遺伝子を作製するために、ＶＨおよびＶＬをコードするＤＮＡ断片を、柔軟なリンカーをコードする別の断片、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）３をコードする別の断片に作動可能に連結して、ＶＨおよびＶＬ配列が、ＶＬおよびＶＨ領域が柔軟なリンカーによって連結された近接する単鎖タンパク質として発現され得るようにする（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３（１９８８）；ａｎｄ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４（１９９０）を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体をコードする１つまたは複数の核酸分子を含むベクターが提供される。いくつかの実施形態において、ベクターは抗ＣＤ１３７抗体の発現に有用な発現ベクターである。いくつかの実施形態では、第１のベクターが本明細書に記載の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド配列を含み、第２のベクターが本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターが、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、単一ベクターは、本明細書に記載の重鎖可変領域、および本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。
本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体を発現させるために、部分的または完全長の軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡを、ＤＮＡ分子が転写制御配列および翻訳制御配列に作動可能に連結されるように発現ベクターに挿入する。これに関連して、「作動可能に連結された」という用語は、ベクター内の転写および翻訳制御配列がＤＮＡ分子の転写および翻訳を調節するそれらの意図された機能を果たすように、抗体遺伝子がベクターに連結されることを意味する。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は、別々のベクターに挿入することができ、またはより典型的には、両方の遺伝子を同じ発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子は、任意の適切な方法（例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的制限部位のライゲーション、またはホモログ組換えベースのＤＮＡライゲーション）によって発現ベクターに挿入される。本明細書に記載される抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、ＶＨセグメントがベクター内のＣＨセグメントに作動可能に連結され、ＶＬセグメントがベクター内のＣＬセグメントに作動可能に連結されるように、所望のアイソタイプおよびサブクラスの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を既にコードする発現ベクターにそれらを挿入することによって、任意の抗体アイソタイプおよびサブクラスの完全長の抗体遺伝子を作製するために使用され得る。追加的または代替的に、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であり得る。
抗体鎖遺伝子に加えて、本開示の発現ベクターは、典型的には、宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。「調節配列」という用語は、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御するプロモーター、エンハンサーおよび他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０））において記載されている。調節配列の選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得ることが当業者には理解されよう。哺乳動物宿主細胞発現のための調節配列の例には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ）およびポリオーマ由来のプロモーターおよび／またはエンハンサーなど、哺乳動物細胞における高レベルのタンパク質発現を指示するウイルス要素が含まれる。あるいは、ユビキチンプロモーターまたはβ－グロビンプロモーターなどの非ウイルス調節配列を使用してもよい。さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（Ｔａｋｅｂｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：４６６－４７２）のＳＶ ４０初期プロモーターおよび長末端反復配列からの配列を含む、ＳＲプロモーター系などの異なる供給源からの配列で構成される調節要素。
抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、発現ベクターは、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば、複製開始点）および選択マーカー遺伝子などの追加の配列を有し得る。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号明細書、同第４，６３４，６６５号明細書および同第５，１７９，０１７号明細書を参照されたい）の選択を容易にする。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞上のＧ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する。選択マーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅を伴うｄｈｆｒ宿主細胞での使用のため）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が含まれる。
軽鎖および重鎖の発現のために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、任意の適切な技術によって宿主細胞にトランスフェクトされる。「トランスフェクション」という用語の様々な形態は、原核生物または真核生物の宿主細胞への外因性ＤＮＡの導入に一般的に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクションなどを包含することを意図している。本開示の抗体を原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞のいずれかで発現させることが可能であるが、真核細胞、典型的には哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も典型的である。
いくつかの実施形態では、本開示によって提供される核酸分子を含有する宿主細胞が提供される。宿主細胞は、発現ベクターが利用可能な実質的に任意の細胞であり得る。それは、例えば、哺乳動物細胞などの高等真核生物宿主細胞、酵母細胞などの下等真核生物宿主細胞であってもよく、細菌細胞などの原核細胞であってもよい。組換え核酸コンストラクトの宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ、デキストラン媒介トランスフェクション、エレクトロポレーションまたはファージ感染によって行うことができる。
形質転換に適した原核生物宿主には、大腸菌、バチルス属、ネズミチフス菌およびシュードモナス属、ストレプトミセス属およびブドウ球菌属の様々な種が含まれる。
本開示の結合分子を発現するための哺乳動物宿主細胞としては、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０（１９８０）に記載されているｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含み、例えば、ＤＨＦＲ選択マーカー、例えばＫａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－６２１（１９８２）に記載されている）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞およびＳｐ２細胞が挙げられる。特に、ＮＳ０骨髄腫またはＣＨＯ細胞と共に使用するための別の発現系は、国際公開第８７／０４４６２号パンフレット、国際公開第８９／０１０３６号パンフレットおよび欧州特許第３３８，８４１号明細書に開示されているＧＳ（グルタミンシンテターゼ）遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現または宿主細胞が増殖される培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間にわたって宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、任意の適切なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
Ｖ．薬学的組成物、キットおよび製造品
本願の一態様は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、抗ＣＤ１３７抗体および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。組成物は、当該技術分野で公知の従来の方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、活性剤（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）の送達のための製剤での使用に適した任意の不活性物質を指す。担体は、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤または希釈剤、防腐剤（抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤など）、甘味剤、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどであり得る。適切な薬学的に許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）デキストロース、植物油（オリーブ油など）、生理食塩水、バッファー、緩衝生理食塩水、および等張剤、例えば糖類、ポリアルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムが挙げられる。
組成物は、液体、半固体、および固体剤形などの任意の適切な形態であり得る。液体剤形の例としては、溶液（例えば、注射可能および注入可能な溶液）、マイクロエマルジョン、リポソーム、分散体または懸濁液が挙げられる。固体剤形の例としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤および散剤が挙げられる。抗ＣＤ１３７抗体を送達するのに適した組成物の特定の形態は、注射または点滴のための滅菌液体、例えば溶液、懸濁液または分散体である。滅菌溶液は、必要量の抗体を適切な担体に組み込み、続いて滅菌精密濾過することによって調製することができる。一般に、分散体は、抗体を、塩基性分散体媒および他の担体を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌液体を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）を含み、有効成分および任意の追加の所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から得る。組成物の様々な剤形は、当該技術分野で公知の従来の技術によって調製することができる。
組成物に含まれる抗ＣＤ１３７抗体の相対量は、いくつかの因子、例えば、使用される特異的抗ＣＤ１３７抗体および担体、剤形、ならびに所望の放出および薬力学的特性に応じて変動するであろう。単一投与形態中の抗ＣＤ１３７抗体の量は、一般に、治療効果を生じる量であるが、より少ない量であってもよい。一般に、この量は、剤形の総重量に対して約０．０１％～約９９％、約０．１％～約７０％、または約１％～約３０％の範囲である。
抗ＣＤ１３７抗体に加えて、１つまたは複数のさらなる治療剤が組成物に含まれ得る。さらなる治療剤の例は、本明細書において「併用療法」のサブセクションを含む「治療方法」のセクションに記載されている。組成物に含まれるさらなる治療剤の適切な量は、当業者によって容易に選択することができ、使用される特定の薬剤および担体、剤形、ならびに所望の放出および薬力学的特性などのいくつかの要因に応じて変化する。単一投与形態に含まれるさらなる治療剤の量は、一般に、治療効果をもたらす薬剤の量であるが、より少ない量であってもよい。
いくつかの実施形態では、がんの治療に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書とを含むことができる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。一般に、容器は、本明細書に記載のがんの治療に有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポート（例えば、容器は、静脈内溶液バッグであってもよいし、皮下注射針で穿刺可能な栓を有するバイアルであってもよい）を有し得る。添付文書は、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む治療用製品の市販のパッケージに通例含まれる説明書を指す。いくつかの実施形態では、添付文書は、組成物ががんを治療するために使用されることを示す。ラベルまたは添付文書は、組成物を患者に投与するための説明書をさらに含み得る。
さらに、製造品は、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第２の容器をさらに含み得る。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジを含む、商業的観点およびユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
様々な目的のために、例えば、本明細書に記載されるがんの治療のために、場合により製造品と組み合わせて有用であるキットも提供される。本願のキットは、本明細書に記載の組成物（または単位投与形態単位剤形および／または製造品）のいずれか１つを含む１つまたは複数の容器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための他の薬剤（例えば、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤）および／または使用説明書をさらに含む。キットは、治療に適した個体の選択の説明をさらに含み得る。本願のキットに供給される説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に記載された説明書であるが、機械可読説明書（例えば、磁気または光ストレージディスク上で実行される命令）も許容される。
例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つおよび薬学的に許容される担体、およびがんを有する対象に薬学的組成物を投与するための説明書を含む薬学的組成物を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、免疫チェックポイント阻害剤または化学療法剤などのさらなる治療剤を含む薬学的組成物をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つまたは複数のバイオマーカー（例えば、総ＣＤ１３７、ｍＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＮＫ細胞、Ｔｅｍおよび／またはＴｒｅｇ）のレベルを判定するための１つまたは複数のアッセイまたはその試薬を含む。いくつかの実施形態において、キットは、試料中のＣＤ１３７Ｌのレベルを判定するためのＩＨＣアッセイを含む。いくつかの実施形態において、キットは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体（例えば、ＴＹ２３５６１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＨＣアッセイは、２つまたはそれを超える（例えば、３、４、５、６、またはそれを超える）バイオマーカー、例えば、総ＣＤ１３７、ＣＤ１３７ＬおよびＰＤ－Ｌ１のレベルを判定するためのマルチプレックスＩＨＣアッセイである。いくつかの実施形態において、キットは、ｓＣＤ１３７のレベルを判定するためのイムノアッセイ（例えば、ＭＳＤアッセイ）を含む。
本願のキットは適切な包装にある。適切な包装には、バイアル、ボトル、瓶、フレキシブル包装（例えば、密封マイラーまたはビニール袋）などが含まれるが、これらに限定されない。キットは、必要に応じて、バッファーおよび解釈情報などの追加の成分を備え得る。したがって、本願は、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、瓶、フレキシブル包装などを含む製造品も提供する。
容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。キットはまた、複数の単位用量の薬学的組成物および使用説明書を含み得、薬局、例えば病院の薬局および調剤薬局での保管および使用に十分な量で包装され得る。
ＶＩ．例示的な実施形態
提供される実施形態の中には、以下のものがある。
実施形態１．対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で投与される、方法。
実施形態２．対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量で投与される、方法。
実施形態３．対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである、方法。
実施形態４．以前の治療が抗ＣＤ２０抗体による治療である、実施形態３に記載の方法。
実施形態５．抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、実施形態４に記載の方法。
実施形態６．対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、対象が、参照レベルと比較して、総ＣＤ１３７、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）、ＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーにおいて高レベル、および／または低レベルのＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞もしくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を有する、方法。
実施形態７．対象のがんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することであって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、投与すること、および（ｂ）後続的に、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合型（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定すること、を含む、方法。
実施形態８．総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの増加、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの減少が、対象が抗ＣＤ１３７抗体の投与から利益を得ることができることを示す、実施形態７に記載の方法。
実施形態９．試料が、総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの低下を有し、方法が、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することをさらに含む、実施形態７または８に記載の方法。
実施形態１０．ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与された対象の予後を提供する方法であって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、方法が、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することを含み、抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後の総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／あるいはｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低下が、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いと同定される、方法。
実施形態１１．１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、総ＣＤ１３７のレベルを含む、実施形態６～１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、血漿試料のｓＣＤ１３７のレベルを含む、実施形態６～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、ＣＤ８＋Ｔ細胞のｍＣＤ１３７のレベルを含む、実施形態６～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ６７のレベルを含む、実施形態６～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．ＣＤ８＋Ｔ細胞が腫瘍浸潤Ｔ細胞である、実施形態１３または１４に記載の方法。
実施形態１６．１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、ＣＤ１３７Ｌのレベルを含む、実施形態６～１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、血液試料中のＮＫ細胞のレベルを含む、実施形態５～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．試料が腫瘍生検試料である、実施形態１１および１３～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．腫瘍生検試料がホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．１つ以上のバイオマーカーのレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）によって検出される、実施形態１８または１９に記載の方法。
実施形態２１．がんが固形がんである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．がんが、結腸がん、乳がん、肺がん、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん、および虫垂がんおよび脂腺がんからなる群から選択される、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。
実施形態２３．がんが液体がんである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．がんが非ホジキンリンパ腫である、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．がんが乳がんである、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２６．がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．がんが肺がんである、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２８．がんが小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９．がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態３０．対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫およびＡＣＣからなる群から選択される、方法。
実施形態３１．がんが濾胞性リンパ腫である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．がんがＴ細胞リンパ腫である、実施形態３０または３１に記載の方法。
実施形態３３．がんが血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．がんがＡＣＣである、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３５．対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法。
実施形態３６．対象の乳がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法。
実施形態３７．乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．抗ＰＤ－１抗体がトリパリマブである、請求項３９に記載の方法。
実施形態４１．抗ＣＤ１３７抗体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与される、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．抗ＰＤ－１抗体は、約２４０ｍｇ（例えば、３週間に１回）の用量で投与される、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４３．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．対象における肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態４５．対象における乳がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態４６．乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．化学療法剤がドセタキセルである、実施形態４４～４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．化学療法剤がシスプラチンである、実施形態４４～４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．パクリタキセルまたはペメトレキセドを対象に投与することを含まない、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．対象における肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することを含む方法。
実施形態５１．抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．対象における結腸がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の放射線療法を対象に投与することを含む方法。
実施形態５３．抗ＣＤ１３７抗体が、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態２～５２のいずれか１つの方法。
実施形態５４．抗ＣＤ１３７抗体が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇの用量で投与される、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５．抗ＣＤ１３７抗体が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。
実施形態５６．抗ＣＤ１３７抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７．抗ＣＤ１３７抗体が、約３ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．抗ＣＤ１３７抗体が静脈内投与される、実施形態１～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．抗ＣＤ１３７抗体を３週間毎に１回程度投与する、請求項１～５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．対象が、抗ＣＤ１３７抗体による少なくとも２サイクルの治療を受ける、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１．がんが進行期がんである、実施形態１～６０のいずれか１つの方法。
実施形態６２．がんが転移性がんである、実施形態１～６１のいずれか１つの方法。
実施形態６３．がんが以前の治療に対して抵抗性または難治性である、実施形態１～６２のいずれか１つの方法。
実施形態６４．以前の治療が、ウイルス遺伝子療法、免疫療法、標的療法、放射線療法および化学療法からなる群から選択される、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５．抗ＣＤ１３７抗体が、カニクイザル、マウス、ラットおよびイヌからなる群より選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６．抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合する、実施形態１～６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６７．抗ＣＤ１３７抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８．ＶＨが配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬが配列番号９のアミノ酸配列を含む、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９．抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７０．抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１．ＶＨが配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬが配列番号１９のアミノ酸配列を含む、実施形態７０に記載の方法。
実施形態７２．抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７３．抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４．ＶＨが配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬが配列番号２９のアミノ酸配列を含む、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５．抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７６．抗ＣＤ１３７抗体がヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、ナンバリングがＫａｂａｔに従う、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７８．対象がヒト対象である、実施形態１～７７のいずれか１つの方法。
実施形態７９．治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の方法。
本発明は、例示として提示され、限定することを意図しない以下の実施例を参照することによってさらに理解することができる。
実施例１．エピトープマッピング
ＣＤ１３７上のＣＤ１３７Ｌ結合部位ならびにウトミルマブおよびウレルマブのエピトープは、それぞれＰＤＢ ＩＤ６ＢＷＶ、６Ａ３Ｗおよび６ＭＨＲを有する結晶構造に基づいて決定される。ＡＤＧ１０６のエピトープは、ＣＤ１３７－ＡＤＧ１０６複合体の結晶構造に基づいて決定される。
ＣＤ１３７と複合体を形成したＡＤＧ１０６断片の結晶を、シッティングドロップ蒸気拡散設定を用いて得た。良好に回折する結晶が４日以内に現れ、１４日間にわたってフルサイズに成長した。結晶を、封入前に結晶化液滴に１０％（ｖ／ｖ）の最終濃度までグリセロールを添加することによって低温保護した。ＡＤＧ１０６断片／ＣＤ１３７結晶の完全な２．７Åデータセットを収集し、データを統合し、分析し、スケーリングした。複合体形成は、ＡＤＧ１０６断片とＣＤ１３７との間に約２２００Å２の埋もれたアクセス可能な表面積をもたらし、その面積はＡＤＧ１０６断片の軽鎖および重鎖の可変領域の間にほぼ等しく分布する。複合体は、いくつかのファンデルワールス相互作用および水媒介水素結合に加えて、表１に列挙した顕著な直接水素結合の形成によって安定化される。
Figure 2023525085000003
図１Ａ～１Ｄは、ＣＤ１３７Ｌ、ＡＤＧ１０６、ウトミルマブまたはウレルマブ由来の１つまたは複数のアミノ酸残基から５Å、４．５Åまたは４Å以内にあるＣＤ１３７中の灰色のアミノ酸残基を示す。ＡＤＧ１０６のエピトープは、ＣＤ１３７上のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４を含み、その大部分はＣＤ１３７のＣＤＲ２ドメインに位置する。ＡＤＧ１０６は、既知の抗ＣＤ１３７抗体のウトミルマブおよびウレルマブのエピトープと比較して異なるエピトープを有する。ＡＤＧ１０６のエピトープは、ＣＤ１３７Ｌの結合部位に似ている。
ドメイン交換／欠失＋部位特異的突然変異誘発によってマッピングされたエピトープは、ヒト、サルおよびマウス種にわたるＣＤ１３７の結合エピトープを示しており、このエピトープは、ドメイン１のいくつかのｃ末端部分ならびにドメイン２および３の大部分のドメインに及ぶ（国際公開第２０１９／０３７７１１号パンフレット参照）。ヒトＣＤ１３７とＡＤＧ１０６との間のＸ線結晶構造複合体は、ＣＤ１３７とＡＤＧ１０６とのエピトープ接触が主にドメイン２および３に位置することを示す。溶液中のＣＤ１３７とその抗体との間の相互作用は、本質的に動的であり、ＣＤ１３７とＡｄｇ１０６との間の異なる立体配座間で交換することが知られているが、複雑な構造中の接触部位の大部分は、Ｘ線構造において観察されないＣＤ１３７のドメイン１のＣ末端を除いて、ドメイン交換／欠失＋部位特異的突然変異誘発によるエピトープマッピングと一致する。しかしながら、代替的な立体配座でそのリガンドとのその複合体からのＣＤ１３７構造を使用すると、ＣＤ１３７のＣＲＤ１のドメインのＣ末端は、ＣＤ１３７の３４から３６における指向性突然変異誘発によって先にマッピングされた部位でＡＤＧ１０６と相互作用するであろう。したがって、観察されたＸ線構造がそれらを含まなかったにもかかわらず、ＣＤ１３７のその立体配座の動的なほつれが突然変異誘発によって示されると考えられるならば、３４残基～３６残基が、ＣＲＤ１を包含すると考えられるであろう。ここで提供される情報は、ＣＤ１３７およびＡＤＧ１０６の相互作用の動的な性質におけるより包括的な理解をもたらし、これはそれらの機能的解釈にとって重要であろう。
実施例２．固形腫瘍および非ホジキンリンパ腫の患者におけるＡＤＧ１０６治療の臨床治験
この実施例は、固形腫瘍および／または非ホジキンリンパ腫を有する患者におけるＡＤＧ１０６の安全性および有効性に対する第１相、多施設、非盲検、用量漸増および用量拡大研究を記載する。この研究の主要目的は、ＡＤＧ１０６の安全性および忍容性の評価である。研究の副次的目的は、ＡＤＧ１０６の薬物動態（ＰＫ）プロフィールの決定、ＡＤＧ１０６の免疫原性の決定、およびＡＤＧ１０６の抗腫瘍活性の評価である。
ＡＤＧ１０６は、完全ヒトアゴニスト性抗ＣＤ１３７モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ＡＤＧ１０６は、ＣＤ１３７の進化的に保存されたエピトープを、マウス、ラット、金銭およびヒトＣＤ１３７にわたる交差種反応性で標的とし、ＣＤ１３７アゴニズム、ＣＤ１３７アンタゴニズムおよびＦｃｇＲＩＩｂを介した強力な架橋のための新規な作用機序を示す。
米国（ＵＳ）における研究の目的
本研究の主要目的は、進行性または転移性固形腫瘍および／または非ホジキンリンパ腫を有する対象における単剤ＡＤＧ１０６の漸増用量レベルでの安全性および忍容性を評価することである。本研究の副次的目的は、ＡＤＧ１０６の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを特徴を明らかにし、ＡＤＧ１０６の免疫原性を評価し、ＡＤＧ１０６の潜在的な抗腫瘍効果を評価することである。この研究の調査目的はＡＤＧ１０６の潜在的なバイオマーカーを同定することである。
米国（ＵＳ）における研究の転帰測定
主要転帰尺度は以下の通りである。
１．２サイクル（４２日間）の時間枠で用量制限毒性を経験している参加者の数。
２．最初の投与から、最後の投与２８日後までの時間枠において、臨床的および検査上の有害事象（ＡＥ）を経験している参加者の数。
二次転帰測定は以下の通りである。
１．最初の用量（サイクル１の１日目、各サイクルは２１日間）から最後の用量（２年まで）までの時間枠における薬物の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）。
２．最初の投与（サイクル１の１日目、各サイクルは２１日間）から最後の投与（２年まで）までの時間枠における最大濃度（Ｃｍａｘ）。
３．最初の投与（サイクル１の１日目、各サイクルは２１日間）から最後の投与（２年まで）までの時間枠における最大濃度（Ｔｍａｘ）の時間。
４．最初の投与（サイクル１の１日目、各サイクルは２１日間）から最後の投与（２年まで）までの時間枠における最も低い血漿濃度（Ｃ［ｔｒｏｕｇｈ］）。
米国（ＵＳ）における研究の組み入れ基準および除外基準
以下の基準がすべて適用される場合にのみ、対象を米国での研究に含めるのに適格であった：
１．男性または女性、同意時に１８歳以上。
２．書面によるインフォームドコンセントを提供する。
３．難治性または標準治療から再発し、利用可能な全ての治療をやり尽くした、進行性および／または転移性の組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍および／または非ホジキンリンパ腫を有する対象。
４．平均余命１２週間以上。
５．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス状態≦２。
６．固形腫瘍についてはＲＥＣＩＳＴ １．１および非ホジキンリンパ腫についてはルガノ分類による少なくとも１つの測定可能な病変。
７．適切な臓器および骨髄機能
８．妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）は、治験薬投与前７日以内に血清妊娠研究が陰性でなければならない。
以下の基準のいずれかを満たす対象は、米国での研究に参加する資格がなかった：
１．活動性中枢神経系の原発性または二次性悪性腫瘍、活動性発作障害、脊髄圧迫、または癌性髄膜炎。
２．任意の活動性自己免疫疾患または自己免疫疾患の記録された病歴。
３．以下を除く、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染：
４．いずれかの非感染性肝炎の病歴（例えば、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎、薬物関連または自己免疫性肝炎）。
５．臨床的に重要な心疾患の病歴。
６．非制御の現在の病気。
８．妊娠を避けるために許容できる避妊方法を使用することを望まないかまたは不可能である、ＷＯＣＢＰおよびＷＯＣＢＰパートナーがいる、性的にアクティブな受精能力のある男性。
９．スクリーニング時または治験薬投与前に妊娠していた女性。
１０．母乳を与えていた女性。
１１．有意な免疫介在性有害事象（ＡＥ）の病歴。
１３．治験薬の初回投与前２８日以内またはそれより長い期間の以下の治療の全身使用。
１４．以下の治療のいずれかを受けた対象：
・任意の以前の抗ＣＤ１３７ｍＡｂ（例えば、ウトミルマブまたはウレルマブ）の治療。
・同種造血幹細胞移植または自己幹細胞移植を受けた対象。
中国（ＣＮ）研究目標
この研究の主要目的は、進行性または転移性固形腫瘍および／または非ホジキンリンパ腫を有する対象における単剤ＡＤＧ１０６の漸増用量レベルでの安全性および忍容性を評価し、さらなる研究のための推奨される投与量および投与レジメンを決定することである。この研究の副次的目的は、ＡＤＧ１０６の薬物動態（ＰＫ）プロファイルの特徴を明らかにすること、ＡＤＧ１０６の免疫原性を評価すること、ＡＤＧ１０６の潜在的な抗腫瘍効果を評価すること、および免疫調節およびサイトカイン放出に関連する血清バイオマーカーを調べることである。この研究の調査目的は、ＡＤＧ１０６の潜在的なバイオマーカーを同定することである。
中国研究転帰尺度（ＣＮ）
主要転帰尺度は、単剤投与の最初の２サイクルにおけるＤＬＴである。
二次転帰測定は以下の通りである。
１．最初の投与から最後の投与後３０日までの時間枠における臨床的および検査上の有害事象（ＡＥ）の数。
２．固形腫瘍についてのＲＥＣＩＳＴバージョン１．１および免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ならびに２サイクル（４２日間）の時間枠における非ホジキンリンパ腫についてのルガノ分類によって評価される客観的奏効率（ＯＲＲ）。
３．固形腫瘍についてのＲＥＣＩＳＴバージョン１．１および免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）、ならびに２サイクル（４２日間）の時間枠における非ホジキンリンパ腫についてのルガノ分類によって評価される奏功期間（ＤＯＲ）。
４．固形腫瘍についてのＲＥＣＩＳＴバージョン１．１および免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ならびに２サイクル（４２日間）の時間枠における非ホジキンリンパ腫についてのルガノ分類によって評価される進行期間（ＴＴＰ）。
５．固形腫瘍についてのＲＥＣＩＳＴバージョン１．１および免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ならびに２サイクル（４２日間）の時間枠における非ホジキンリンパ腫についてのルガノ分類によって評価される疾患制御率（ＤＣＲ）。
６．固形腫瘍についてのＲＥＣＩＳＴバージョン１．１および免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ならびに２サイクル（４２日間）の時間枠における非ホジキンリンパ腫についてのルガノ分類によって評価される無増悪生存期間（ＰＦＳ）。
７．２サイクル（４２日間）の時間枠におけるピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）。
８．２サイクル（４２日間）の時間枠の投与間隔（Ｃｔｒｏｕｇｈ）の終了時の血漿濃度。
９．２サイクル（４２日間）の時間枠でＣｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）。
１０．２サイクル（４２日間）の時間枠における時間０から最後の時点までの曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）。
１１．２サイクル（４２日間）の時間枠における時間０から無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－∞）。
１２．２サイクル（４２日間）の時間枠における投与間隔中のＡＵＣ（ＡＵＣｔａｕ）。
１３．２サイクル（４２日間）の時間枠でのクリアランス（ＣＬ）。
１４．２サイクル（４２日間）の時間枠における定常状態での分布の体積（Ｖｓｓ）。
１５．２サイクル（４２日間）の時間枠におけるＡＤＧ１０６のＡＤＡレベル。
１６．免疫調節およびサイトカイン放出に関連する血清バイオマーカー：２サイクル（４２日間）の時間枠でのＴＮＦα、ＩＦＮ－γ、ＩＬ１０、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＩＬ－２など。
１７．２サイクル（４２日間）の時間枠における循環Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＢ細胞の細胞数。
中国（ＣＮ）の研究での組み入れ基準および除外基準
以下の基準がすべて適用される場合にのみ、対象を中国での研究に含めるのに適格であった：
１．男性または女性、同意時年齢１８歳～７５歳。
２．書面によるインフォームドコンセントを提供する。
３．難治性または標準治療から再発し、利用可能な全ての治療をやり尽くしている、進行性および／または転移性の組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍および／または非ホジキンリンパ腫を有する対象。
４．スクリーニング期間中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７－Ｌ、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）試験のために腫瘍病理切片を第三者機関に提供する。
５．固形腫瘍についてはＲＥＣＩＳＴ １．１および非ホジキンリンパ腫についてはルガノ分類による少なくとも１つの測定可能な病変。
６．ＥＣＯＧパフォーマンス：０～１。
７．適切な臓器および骨髄機能。
８．最後の治療（化学療法、放射線療法、生物療法、または他の研究薬）を受けた後、患者は少なくとも４週間または５半減期を超えるウォッシュアウト期間を有し、以前の治療のいずれかの毒性反応から１度未満まで回復していた。
９．他の併用抗新生物療法（細胞療法を含む）なし。
１０．妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）は、治験薬物投与前７日以内に血清妊娠研究が陰性でなければならない。
１１．凝固機能は基本的に正常であり、ＩＮＲ≦１．５であった。
１２．有害事象および有効性の観察における協力。
以下の基準のいずれかを満たす対象は、中国での研究に参加するのに適格ではなかった：
１．ＨＣＶ抗体陽性、活動性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ ＤＮＡ≧１万コピー／ｍＬまたは２０００ＩＵ／ｍＬ）、または肝炎ウイルス陽性であり、抗ウイルス薬を服用している対象。
２．髄膜転移、未治療の脳転移病変≧１ｃｍ、またはマンニトールもしくは他の脱水療法を必要とする脳転移を有する対象。
３．他の後天性もしくは先天性免疫不全障害または臓器移植歴に苦悩を抱くヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染。
４．全身性ステロイドまたは免疫抑制薬（不活性白斑、乾癬、喘息／２年以内の治療後の小児における特異的反応性、または代替療法／非免疫抑制療法によって制御される甲状腺疾患を除く）を必要とする任意の活動性自己免疫疾患、証拠に基づく自己免疫疾患、または全身性症候群。
５．患者の以前の治療の残存毒性がグレード１を超えていた。
６．３８℃を超える発熱または臨床治験に影響を及ぼし得る臨床的に明らかな活動性感染があった。
７．グルココルチコイド（＞１０ｍｇ／ｄプレドニゾンまたは等価用量）または他の免疫抑制剤の過剰投与を一ヶ月以内に使用した。
８．治験責任医師によれば、いずれかの制御不能な重大な臨床上の問題には、それだけに限らないが、重度または制御不能な全身性疾患の所見（例えば、不安定なまたは補償されていない呼吸器、心臓、肝臓、または腎臓の疾患）、いずれかの不安定な全身性疾患（活動性感染症、難治性高血圧または薬物不全、制御された高血圧症（＞１５０／１００ｍｍＨｇ）、不安定狭心症、うっ血性心不全、肝臓および腎臓または代謝性疾患を含む）が含まれる。
９．てんかんまたは認知症を含む神経障害または精神障害の明確な病歴。
１０．２８日以内に患者に研究薬を使用する前に行われた非研究関連の外科手技。
１１．調査員が、この研究に参加することが適切であるとは考えなかった。
１２．妊娠中または授乳中の女性。
第１ａ相：加速滴定および従来の用量漸増試験
米国における第１ａ相用量漸増試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３７０７０９３）には、加速漸増（０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）および従来の用量漸増（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）が含まれた。中国（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ ０３８０２９５５）における第１ａ相用量漸増試験には、加速漸増（０．１ｍｇ／ｋｇ）および従来の用量漸増（０．５、１．５、３、５、および１０ｍｇ／ｋｇ）が含まれた。両方の研究について、ＡＤＧ１０６を、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、各サイクルの１日目に６０分間かけて静脈内点滴によって投与した。難治性である、または再発し、全ての利用可能な治療をやり尽くした進行性または転移性固形腫瘍および／または非ホジキンリンパ腫を有する患者を登録し、疾患の進行、忍容できない毒性、同意を得た上での離脱まで、または最大２４ヶ月間治療を受けた。
第１ａ相：米国および中国における加速滴定および従来の用量漸増試験では、９つのコホートの３３人の患者が登録された。腺様嚢胞癌の患者は５人であり、結腸がんの患者は５人であり、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者は５人であり、濾胞性リンパ腫の患者は２人であり、上咽頭癌（ＮＰＣ）の患者は３人であり、肛門がん、線維性肺がん、紡錘状細胞がん、悪性胸膜中皮腫、マントル細胞リンパ腫、卵巣がん、乳がん、食道がん、子宮内膜がん、消化管がん（ＧＩ）、胆管がん、虫垂がん、および脂腺がんはそれぞれ１人であった。
第１ｂ相：用量拡大研究
第１ａ相で忍容性が証明され、臨床的または生物活性の証拠がある用量レベルについて用量拡大研究を行った。第１ｂ相で研究した用量レベルは、３ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇであった。ＡＤＧ１０６を、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、各サイクルの１日目に６０分間かけて静脈内点滴によって投与した。
第１ｂ相：米国および中国での用量拡大研究では、２つのコホートの７人の患者が登録された（表２）。上咽頭がん（ＮＰＣ）の患者は２人であり、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、中皮腫、ｓ状結腸癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、およびメラノーマがそれぞれ１人であった。
Figure 2023525085000004
９つのコホートの合計４０人の患者が、米国および中国の第１ａ相および第１ｂ相研究の治療に登録された（表３Ａ）。４０人の患者のうち、中程度の治療期間は２サイクルであり、治療期間の範囲は１～１０サイクルであった。
Figure 2023525085000005
表３Ｂは、中国の研究に登録された患者の人口統計および主ながんのタイプを示す。これまでに試験した２３人の中国患者のうち、治療期間の中央値は１８．３５週間（最小１２．１週間および最大３３．１週間）であった。
Figure 2023525085000006
有効性
ＡＤＧ１０６の有効性を、達成された安定した疾患のパーセンテージおよびＰＥＴ ＣＴ画像上の標準化取り込み値（ＳＵＶ）の低下によって測定した。７つのコホートの４０人の患者の中で、１７人（４２．５％）の患者が安定した疾患を達成した。安定した疾患を達成した１７人の患者の中で、７人の患者が腫瘍サイズの縮小を有することが観察された（表４）。
Figure 2023525085000007
図２および図３は、中国および米国の両方の臨床治験からの患者の組み合わせ有効性データを示す。図２は、より高い用量レベルのＡＤＧ１０６を受けた患者における治療期間および奏功期間の延長の一般的な傾向を示す。図３は、数名の患者における腫瘍の縮小を示す。最初の腫瘍の拡大を経験した１名の患者は、ＡＤＧ１０６治療を受けた後、わずかな腫瘍縮小を有した。
特に、リツキシマブ（図４）を含む複数の以前の治療に難治性であったステージＩＶ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の１人の患者において、ＰＥＴ ＣＴ画像上の腫瘍の縮小およびＳＵＶスコアの低下が観察された。肝転移の生検により、濾胞性リンパ腫であることが確認された。
図１６Ａ～１６Ｂは、ＡＤＧ１０６で治療されたステージＩＩＩの血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を有する４６歳の男性患者のＰＥＴ ＣＴ画像を示す。以前の治療には、化学療法、葉酸アナログ代謝阻害剤、および自家造血幹細胞移植が含まれた。患者は、ＡＤＧ１０６を投与されている間に安定している疾患（ＳＤ）、すなわち、１用量のＡＤＧ１０６を投与された後の標的病変の全体的な３３％の腫瘍縮小を達成し、図１５Ａ～図１５Ｄに記載されるバイオマーカー研究によって裏付けられる。２つの腫瘍の収縮が観察され、ＡＤＧ１０６の１回だけの投与後に各腫瘍の体積が５２％および１６％減少した。
安全性
表５に示すように、グレード３／４の有害事象（ＡＥ）が１５人の患者（３８％）で発生した。重篤な有害事象（ＳＡＥ）が１０名の患者（２５％）で発生し、４名のＳＡＥは薬物関連と見なされた。米国の研究における１名の患者は、５ｍｇ／ｋｇ（約１１０ｋｇの体重を有する）で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した；２人の患者は１０ｍｇ／ｋｇでＤＬＴを有していた：米国の研究の１人の患者は１０ｍｇ／ｋｇでＧ３副腎機能不全を罹患しており、中国の研究の１人の患者（体重約５０ｋｇ）は１０ｍｇ／ｋｇでＤＬＴ（グレード４好中球数の減少）を経験した。これらの結果は、ＤＬＴが約１０ｍｇ／ｋｇ体重および／または約５００ｍｇの総用量であることを示唆している。米国の患者集団対中国の患者集団について差は観察されなかった。
表６に示すように、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のほとんどはグレード１または２であり、グレード４以上のＴＥＡＥはなかった。最も一般的なＴＥＡＥ（１０％以上、因果関係にかかわらず）は、食欲不振（１０％）、貧血（１０％）、関節痛（１０％）、リンパ球減少症（１５％）、呼吸困難（１０％）および呼吸不全（１０％）であった。１０ｍｇ／ｋｇコホートでのＧ３貧血は薬物関連であり、残りのＧ３ ＴＥＡＥは研究治療に関連しなかった。１０ｍｇ／ｋｇまで薬物関連死はなかった。
Figure 2023525085000008
Figure 2023525085000009
表７に示すように、血液学検査異常の全用量コホートにわたって、１人の患者はＧ３ヘモグロビン減少およびＧ３リンパ球減少の両方を経験し、１人の患者はＧ３ヘモグロビン減少を経験し、１人の患者はＧ３リンパ球減少を経験した。
Figure 2023525085000010
受容体占有率
受容体占有率は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定されたＡＤＧ１０６（３．７ｎＭ）、ウレルマブ（９．６ｎＭ）およびウトミルマブ（２０．９ｎＭ）の結合親和性（ＫＤ）に基づいて推定し、以下の式を用いた：受容体占有率％＝［薬物血漿濃度］／（［薬物血漿濃度］＋ＫＤ）×１００。計算に基づいて、異なる用量レベルでのＡＤＧ１０６の受容体占有値を取得し、プロットした。図５に示すように、ＡＤＧ１０６の受容体占有率は、それぞれ０．０３ｍｇ／ｋｇで５８％、０．１ｍｇ／ｋｇで８２％、０．３ｍｇ／ｋｇで９３％および１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで９８％であると推定される。表８に示されるように、その最大耐量臨床用量（ＭＴＤ、０．１ｍｇ／ｋｇ）でのウレルマブの受容体占有率は６４％であると推定され、一方、ウトミルマブはその最大投与臨床用量（ＭＡＤ、１０ｍｇ／ｋｇ）で９８％である。したがって、ＡＤＧ１０６は、そのＤＬＴ用量の１０倍低い用量で高い受容体占有率を達成することができる。
Figure 2023525085000011
薬物動態（ＰＫ）
０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの対象におけるＡＤＧ１０６の薬物動態プロファイルを決定した。ＰＫ分析のための血液試料を、サイクル１（１日目：投与前、点滴終了２、６、１２、２４時間後；８、１５および２２日目に１回）、投与前１日目および後続のサイクルの点滴終了２時間後、および治療終了時に収集した。ＡＤＧ１０６の濃度は、抗ＡＤＧ１０６イディオタイプマウスモノクローナル抗体を使用して捕捉用のＥＬＩＳＡマイクロプレートをコーティングし、ＨＲＰ標識ヤギ抗ｈＩｇＧ４－Ｆｃポリクローナル抗体を使用して検出する、検証済みのＥＬＩＳＡ法を使用して血清試料から決定した。各用量群におけるＡＤＧ１０６の平均血清濃度対時間をプロットした。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いた非コンパートメント法を用いてＰＫパラメータを推定した。
図６Ａ～６ＢのＡＤＧ１０６の薬物動態分析は、全身性曝露に応答した血清ＡＤＧ１０６レベルの用量依存的比例増加を示す。０．５ｍｇ／ｋｇ以上の用量でのＡＤＧ１０６の平均半減期は、約７日である。
Figure 2023525085000012
米国の研究では、ＡＤＧ１０６の最初の用量後、ＡＤＧ１０６は、０．０３、０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ用量レベル（表１０、図６）でそれぞれ４．２５、４．１８、７．９５、２３．３、および９５．０３μｇ／Ｌのピーク濃度（Ｃｍａｘ）を達成した。ＡＵＣ０－ｔ値は、０．０３、０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ６２６、６６８、１３８７、３８７６．７、および１８４２０μｇ／Ｌ・ｈであった（表９）。ＡＤＧ１０６終末相半減期（ｔ１／２）は、０．０３、０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ８７、１０８、１５９、１４６．３、および１４９時間であった。中国臨床研究からの薬物動態データを図６Ｂおよび表１０に示すと、ＡＤＧ１０６は、０．１、０．５、１．５、３、５および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルで２．３、１１．２、２７．２、６２．９、１５５および２５５μｇ／Ｌのピーク濃度（Ｃｍａｘ）を達成した。ＡＵＣ０－ｔ値は、０．１、０．５、１、１．５、３、５、および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ２５５、１７６１、４１６２、１００１６、２０９６６、および３９６５８μｇ／Ｌ・ｈであった（表１０）。ＡＤＧ１０６終末相半減期（ｔ１／２）は、０．１、０．５、１．５、３、５、および１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ３．７、６．１、７．５、８．９、７．２、および５．５日間であった。
Figure 2023525085000013
免疫原性
０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの対象におけるＡＤＧ１０６の免疫原性を決定した。ＰＫ分析に記載されているように血液試料を収集した。ヒト血清中のＡＤＧ１０６に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を、検証済みのＡｆｆｉｎｉｔｙ Ｃａｐｔｕｒｅ ａｎｄ Ｅｌｕｔｉｏｎ（ＡＣＥ）ベースのイムノアッセイを用いて測定した。すべての試料を最初にスクリーニングアッセイでＡＤＡについて分析した。スクリーニングカットオフ未満の結果を有する研究試料は、ＡＤＡについて陰性であると報告された。スクリーニングアッセイで陽性の結果が得られた場合、確認アッセイで試料を分析した。陽性と確認されたすべての試料が陽性として報告された。免疫原性研究は、治療誘導性抗薬物抗体が、検査した患者の約２０％で発生したことを示す。ＡＤＧ１０６治療の緊急または追加ＡＤＡは、これまでに試験した２３人の中国患者のうち５人で発生した。
米国第１相研究の更新
２０２０年１１月３０日現在、合計３５名の患者が、７つの用量漸増コホート（０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０ｍｇ／ｋｇの１６人の患者）、２つのフラット用量コホート（３００ｍｇの３名の患者および４００ｍｇの３名の患者、Ｑ３Ｗ）および２つの用量拡大コホート（３ｍｇ／ｋｇの９名の患者および３００ｍｇの４名の患者、Ｑ３Ｗ）において、ＡＤＧ１０６で治療された。７つの用量漸増コホート（すなわち、０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｗ）のＤＬＴ評価が完了し、２つのＤＬＴ、５ｍｇ／ｋｇのＧ２舌下神経障害および１０ｍｇ／ｋｇのＧ３副腎機能不全コホートが観察された。
３５人の患者の中で、２４人（６９％）の患者がＡＤＧ１０６の治療を中止した：１９人（５４％）の患者が進行性疾患または臨床的進行（研究４日目に疾患の進行で死亡した、複数の肺転移を有するステージＩＶ舌がんを有する６４歳の男性患者１名を含む）のため、３人（９％）が有害事象（関連のないＧ３頻拍のため１ｍｇ／ｋｇの患者１名；関連するＧ３副腎機能不全および関連するＧ３貧血のために１０ｍｇ／ｋｇの患者１名；関連するＧ２舌下神経障害のため、５ｍｇ／ｋｇの患者１名）のため、２人（６％）が治験責任医師によって決定された（すなわち、腫瘍マーカーの増加および重度の疼痛のために０．３ｍｇ／ｋｇの患者１名；仙骨神経に浸潤し、疼痛を引き起こす疾患のために５ｍｇ／ｋｇの患者１名）。現在、３ｍｇ／ｋｇの拡大コホート、３００ｍｇおよび４００ｍｇのフラット用量コホートの１１人（３１％）の患者が依然として研究治療中である。
３５人の患者のうち、結腸がんが７人、腎細胞癌が４人、濾胞性リンパ腫が３人、ＨＮＳＣＣが３人、食道癌が２人、肛門癌が２人、また、乳がん、肺線維腫、ＮＳＣＬＣ、中皮腫、ＧＩがん、胆管がん、膵臓がん、虫垂がん、脂腺がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、平滑筋肉腫、およびホジキンリンパ腫がそれぞれ１人（それぞれ１名の患者がいる１４の種類のがん）いた。男女比は１６：１９、年齢の中央値は６１歳（２５～８２歳の範囲）であった。
３５人の患者のうち、治療期間の中央値は２サイクル（１～１０サイクルの範囲）であり、総投与量の中央値は４５０ｍｇ（９～３０７５ｍｇの範囲）であった。２人の患者がＤＬＴを経験した：１０ｍｇ／ｋｇコホートの３人の患者のうちの１人（男性／５８歳／結腸がん）がＧ３副腎機能不全のＤＬＴを経験した；５ｍｇ／ｋｇコホートの３人の患者のうちの１人（女性／５４歳／卵巣がん）が、Ｇ２舌下神経障害のＤＬＴを経験した。最も一般的な有害事象（ＡＥ、因果関係にかかわらず１０％以上）は、疲労（２９％）、悪心（２３％）、食欲不振（２０％）、嘔吐（１４％）、末梢浮腫（１４％）、関節痛（１４％）、脱水（１４％）、貧血（１１％）、呼吸困難（１１％）、腫瘍疼痛（１１％）およびめまい（１１％）であった。これらのＡＥのほとんどはグレード１または２であり、関連のないグレード４の急性呼吸不全は１つのみであった（疾患の進行により、男性／６４歳／舌がん、３ｍｇ／ｋｇの治験薬の合計１用量）。グレード３のＡＥには、疲労（５／３５の患者）、食欲不振（２／３５の患者）、貧血（２／３５の患者）、呼吸困難（２／３５の患者）、嘔吐（１／３５の患者）および腫瘍疼痛（１／３５の患者）が含まれた。
ほとんどの薬物関連ＴＥＡＥはＧ１またはＧ２であり、Ｇ４薬物関連ＴＥＡＥはなかった。グレード３の薬物関連ＴＥＡＥには、疲労（３／３５の患者）、食欲不振（１／３５の患者）、ＡＳＴ増加（１／３５の患者）、副腎機能不全（１／３５の患者）、貧血（１／３５の患者）、呼吸困難（１／３５の患者）およびインフルエンザ様症候（１／３５の患者）が含まれた。治療した３５名の患者の全用量コホートにわたって、肝機能試験は以下を示した：１５名の患者でＡＳＴ増加（４３％、全グレード；Ｇ３で２のみ）；ＡＬＴが８名の患者で増加した（２３％、全グレード、Ｇ３でわずか１）；総ビリルビンが２名の患者で増加した（６％、Ｇ３で１）；２０人の患者でアルブミンが減少した（５７％、全グレード、なし≧Ｇ３）；他のＧ３肝機能酵素の増加には、ＡＬＰの増加（２／３５の患者）およびＧＧＴの増加（３／３５の患者）が含まれた。１人の患者では、Ｇ４で１のみ投与前ＧＧＴ増加が起こった。治験薬の１回の投与後、多発性肝転移を伴う結腸がんを有する１人の４２歳の女性患者は、研究２９日目に疾患の進行のため研究治療を中止した。２９日の調査日の治療訪問の終了時に、肝臓研究は、Ｇ３ ＡＳＴの増加およびＧ３総ビリルビンの増加の両方を示した。投与前および研究全体を通して、Ｇ４ ＧＧＴの増加は臨床的に有意ではなかった。治療した３５人の患者のうち、３１人の患者（８９％）がヘモグロビン減少（全グレード、Ｇ３で２）を報告し、２０人の患者（５７％）がリンパ球減少（全グレード、７はＧ３、１は投与前Ｇ４リンパ球減少、これはＰＩ評価によって臨床的に有意ではなかった）を報告した。白血球、血小板および好中球のＧ３またはＧ４の減少はなかった。
合計１７のＳＡＥ（全ての原因）が１３名の患者で発生し、３名の患者の４つのＳＡＥのみが研究の治療に関連していた：１０ｍｇ／ｋｇコホートでの結腸がんを有する５８歳の男性患者におけるＧ３貧血、Ｇ３副腎機能不全；５ｍｇ／ｋｇでの卵巣がんを有する５４歳女性患者のＧ２舌下神経障害；および５ｍｇ／ｋｇでの肛門がんを有する４２歳の男性患者におけるＧ３インフルエンザ様症候である。リツキシマブを含む複数の以前の治療に難治性であったステージＩＶ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の１人の患者において、ＰＥＴ ＣＴ画像上の腫瘍の縮小およびＳＵＶスコアの低下が観察された。
３５名の患者のうち、２３名が利用可能な腫瘍後スキャンを有し、最良の奏功はＳＤ患者１２名およびＰＤ患者１１名であった。疾患制御率は５２％（患者１２／２３）であり、ＣＲもＰＲもなかった。腫瘍の縮小が３人の患者で生じた：濾胞性リンパ腫の１人の患者は腫瘍サイズが２％縮小し、子宮内膜癌の１人の患者は腫瘍サイズが５％縮小し、食道癌、の１人の患者は腫瘍サイズが１８％縮小した。
ＡＤＧ１０６は、１０ｍｇ／ｋｇまでの用量で好ましい安全性および忍容性プロファイルを示した。現在、患者は、３ｍｇ／ｋｇのコホート拡大および４００ｍｇのフラット用量、Ｑ３Ｗで登録されている。予備的な臨床活性が、濾胞性リンパ腫の１名の患者、子宮内膜癌の１名の患者および食道癌の１名の患者において認められ、このことは、さらなる評価を正当化する。
中国第１相研究の更新
２０２０年１１月３０日現在、５７人の患者が登録されており、５７人の患者が中国でのＡＤＧ１０６－１００２臨床研究で治療されてきた。この５７人の患者のうち、１４人が上咽頭がんを有し、１３人が非小細胞肺がんを有し、１０人が非ホジキンリンパ腫を有し、５人が乳腺腺様嚢胞性がんを有し、４人が子宮頸がんを有し、１１人がその他を有していた。ほとんどの患者は男性（３８／５７）であり、年齢の中央値は５０歳（範囲：２１～７２歳）であった。登録した５７人の患者のうち、１８人の患者が用量漸増試験に登録し（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１；０．５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３；１．５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５；３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３；５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３；１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３）、３９人の患者が用量拡大研究に登録した（３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１１；５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝２８）。５７名の患者のうち４５名（６８．９％）がＡＤＧ１０６の治療を中止した（３１人の患者が進行性疾患のために中止し、７人がＡＥのために中止し、５人が同意の撤回のために中止し、１人が死亡に関連する疾患の進行のために中止し、１人が他の理由のために中止した）。１２人の患者（３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝２；５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０）が依然として研究治療を受けていた。治療期間の中央値は２サイクル（１～１７サイクル）であった。
用量漸増試験に登録した１８人の患者の中で、マントル細胞リンパ腫の１人の患者で１つのＤＬＴ（グレード４好中球数減少、１０ｍｇ／ｋｇ）が観察された。最も一般的に報告されたＴＥＡＥ（≧２０％）は、貧血（２６、４６％）、タンパク尿（２２、３９％）、Ｃ反応性タンパク質増加（２０、３５％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（１８、３２％）、低アルブミン血症（１７、３０％）、低ナトリウム血症（１７、３０％）、無力症（１７、３０％）、好中球数減少（１６、２８％）、好中球数増加（１６、２８％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（１６、２８％）、白血球数減少（１５、２６％）、便秘（１４、２５％）、発疹（１４、２５％）、低塩素血症（１３、２３％）、咳（１３、２３％）、白血球数増加（１２、２１％）、尿に存在する血液（１２、２１％）、掻痒症（１２、２１％）、および血小板数増加（１２、２１％）であった。ほとんどのＴＥＡＥはＧ１またはＧ２であった。２１人の患者（３５％）がＧ３～４のＴＥＡＥを経験した。最も一般的なものは、貧血、白血球数減少、低ナトリウム血症および好中球数減少であった。５７人の患者の全用量コホートにわたって、肝機能試験は以下を示した：１８人の患者でＡＳＴ増加（３２％、全グレード；１がＧ３、Ｇ４はなし）；ＡＬＴが１６名の患者で増加（２８％、全グレード；１がＧ３、Ｇ４はなし）；アルブミンが１７人の患者で減少（３０％、全グレード；１がＧ３、Ｇ４はなし）。合計１５のＳＡＥ（全ての原因）が１１人の患者で発生し、７つのＳＡＥが研究治療に関連していた。
５７人の患者のうち、４８人が腫瘍後スキャンを利用可能であり、最良奏功はＳＤ患者２７人、ＰＤ患者２０人およびＰＲ患者１人であった。疾患制御率は５８％であった。腫瘍の縮小は、鼻咽頭癌の３名の患者、末梢Ｔ細胞リンパ腫の３名の患者、腺様嚢胞癌の２名の患者、非小細胞肺がんの１名の患者、およびメラノーマの１名の患者を含む１０名の患者で観察された。鼻咽頭癌を有する１名の患者は、標的病変における約４０％の腫瘍の縮小を伴う部分寛解を示した。
実施例３．反復のＡＤＧ１０６治療を伴うカニクイザルにおける薬物動態（ＰＫ）／毒物動態（ＴＫ）および免疫原性
ＰＫ／ＴＫ分析のための血液試料を各投与サイクルの異なる時点で収集した。ＡＤＧ１０６の濃度は、抗ＡＤＧ１０６イディオタイプマウスモノクローナル抗体を使用して捕捉用のＥＬＩＳＡマイクロプレートをコーティングし、ＨＲＰ標識ヤギ抗ｈＩｇＧ－Ｆｃポリクローナル抗体を使用して検出する、検証済みのＥＬＩＳＡ法を使用して血清試料から決定した。時間に対する異なる投与群におけるＡＤＧ１０６の平均血清濃度をプロットした。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いた非コンパートメント法を用いてＰＫパラメータを推定した。
図７に示すように、カニクイザルでは、試験した用量レベルのいずれにおいてもＰＫパラメータに性別に基づく差は観察されなかった。全てのＰＫ／ＴＫ研究において、総およびピーク全身性のＡＤＧ１０６への曝露は、ＰＫ／ＴＫを評価した場合、全ての日に雄および雌において用量に比例して増加した。サルにおける２００ｍｇ／ｋｇまでの用量でのＧＬＰ毒性研究では、観察可能な有害所見は認められず、週１回の反復投与を１ヶ月間行った。
サル血清試料中のＡＤＧ１０６に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）レベルを、検証された電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを用いて測定した。すべての試料を最初にスクリーニングアッセイでＡＤＡについて分析した。スクリーニングカットオフ未満の結果を有する研究試料は、ＡＤＡについて陰性であると報告された。スクリーニングアッセイで陽性の結果が得られた場合、確認アッセイで試料を分析した。陽性と確認されたすべての試料が陽性として報告された。
ＡＤＡが存在し、個々の動物におけるＡＤＧ１０６クリアランスの増加および曝露の減少の影響と相関していた。これらのＡＤＡ陽性力価およびより高いＡＤＧ１０６クリアランスは、主に５０ｍｇ／ｋｇ（４／１０動物）および１００ｍｇ／ｋｇの１／１０動物で観察されたが、２００ｍｇ／ｋｇ治療群の動物では観察されなかった。
実施例４．バイオマーカー研究
ＡＤＧ１０６治療の免疫学的効果
ＡＤＧ１０６治療の免疫学的効果を研究するために、治療開始前および各ＡＤＧ１０６治療サイクルで末梢血を採取した。Ｔ細胞の増殖を、フローサイトメトリー分析を使用してＫｉ－６７発現を分析することによって調べた。血漿中の可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）レベルもまた、検証されたＭＳＤベースの電気化学発光アッセイを使用して調べた。
図８Ａに示されるように、１名の患者（患者コードＲ０１１）において、増殖ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度における４～５倍の増大がＡＤＧ１０６による治療の後で認められた。ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度は、ＡＤＧ１０６点滴の２１日後の最初の採血でピークに達し、Ｋｉ－６７を発現する全ＣＤ８＋Ｔ細胞の２５％近くであった。Ｋｉ－６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度は、ＡＤＧ１０６治療後に約１倍増加した。治療後約４０日で、Ｋｉ－６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＫｉ－６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度はベースラインレベルまで減少した。このような効果は、ペンブロリズマブ治療患者で観察されたものと同様である（図８Ｂ）。末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞は、より高い用量レベルのＡＤＧ１０６で治療された特定の個体において増加したＫｉ６７発現を示した（図９Ａ～図９Ｂ）。図１０Ａ～図１０Ｂは、様々なレベルのＡＤＧ１０６で治療された特定の個体におけるＣＤ１３７＋ＣＤ４＋およびＣＤ１３７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞集団を示す。
ＡＤＧ１０６の薬力学的（ＰＤ）／予後バイオマーカー
血液試料をＡＤＧ１０６治療前および探索的バイオマーカー研究のための治療後の様々な時点で収集した。これらのバイオマーカーには、炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０など）および可溶型ＣＤ１３７の血清レベルが含まれる。循環Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、エフェクターＴ細胞部分母集団、およびメモリーＴ細胞部分母集団についての絶対細胞数などの末梢血免疫細胞プロファイルを、各バイオマーカーについてそれぞれの抗体を使用してフローサイトメトリーによって分析した。末梢Ｔ細胞クローンの動的変化をＴＣＲシーケンシングによって分析した。ＣＤ１３７およびそのリガンド、ＰＤ－Ｌ１、および／または腫瘍浸潤リンパ球などの発現もまた、検証された方法を使用して腫瘍組織または新鮮生検組織の保管場所での免疫組織化学（ＩＨＣ）によって分析した。
図１１に示すように、ＡＤＧ１０６治療は、試験した全ての患者において可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）の血漿レベルを有意に増加させ、ＡＤＧ１０６治療が患者においてＣＤ１３７発現を誘導したことを示唆する。さらに、図１２Ａ～１２Ｂに示されるように、ｓＣＤ１３７血漿レベルは、進行性疾患を有する患者よりも、安定した疾患の患者においてより多く増加したが、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）血漿レベルは、ＡＤＧ１０６での治療の１サイクル後に、安定した疾患の患者よりも進行性疾患を有する患者においてより多く増加した。ＡＤＧ１０６治療時のＣＤ１３７発現の増加は、ＡＤＧ１０６がＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＤ１３７シグナル伝達経路の活性化に関与することを示す。これらの結果は、ｓＣＤ１３７およびｍＣＤ１３７がＡＤＧ１０６治療のための予後のバイオマーカーとして使用され得ることを示唆する。
図１３に示すように、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞は、進行性疾患を有する患者と比較して、安定した疾患を有する患者においてＡＤＧ１０６治療の１サイクル後に、より増加する傾向があった。さらに、図１５Ａに示すように、ＣＤ８＋エフェクター記憶Ｔ（Ｔｅｍ）細胞の基礎レベルは、ＡＤＧ１０６治療の臨床転帰と相関し、治療後に安定した疾患を達成した患者は、進行性疾患を有する患者よりもＣＤ８＋Ｔｅｍ細胞の治療前のレベルが有意に低かった。ＡＤＧ１０６治療の１サイクル後、ＣＤ８＋Ｔｅｍ細胞のレベルは、治療前のレベルと比較して安定した疾患を達成した患者で増加したが、ＣＤ８＋Ｔｅｍ細胞のレベルは、治療前のレベルと比較して進行性疾患を有する患者で減少した（図１５Ｂ～図１５Ｃ）。
図１５Ａ～図１５Ｄは、ＡＤＧ１０６治療の４サイクル後に３３％の腫瘍の縮小を達成した血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫患者（患者Ｒ０１７）におけるバイオマーカーレベルを示す。患者は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖（Ｋｉ６７）を増加させ、ｍＣＤ１３７のレベルを減少させ、Ｔｒｅｇ細胞を減少させ、ＣＤ８＋Ｔｅｍ細胞のレベルはＡＤＧ１０６治療時に最初に増加した。
実施例５．Ｌ５１７８－ＲおよびＬ５１７８－ＳマウスＴ細胞リンパ腫同系モデルにおけるＡＤＧ１０６の有効性
Ｔ細胞リンパ腫の治療におけるＡＤＧ１０６のｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍効果を評価するために、雌ＤＢＡ／２マウスの右側腹部に、腫瘍発生のために０．１ｍｌのＰＢＳ中のＬ５１７８－ＲまたはＬ５１７８－ＳマウスＴ細胞リンパ腫腫瘍細胞（１×１０５）を皮下接種した。動物を無作為化し、腫瘍の体積が５０～８０ｍｍ３に達したとき、または細胞接種の日（図１７Ａおよび１７Ｃ）に治療を開始した。各群は８匹の担がんマウスからなった。アイソタイプコントロールまたは２０ｍｇ／ｋｇ用量のＡＤＧ１０６を３日毎に１回腹腔内注射によって投与した。腫瘍増殖および動物の体重を２～３日毎にモニターした。
図１７Ａおよび図１７Ｃに示すように、ＡＤＧ１０６はＬ５１７８－Ｓ Ｔリンパ腫モデルにおいて抗腫瘍活性を有するが、Ｌ５１７８－Ｒ Ｔリンパ腫モデルはＡＤＧ１０６治療に耐性である。ＣＤ１３７リガンドの発現を、２つのマウスＴリンパ腫Ｌ５１７８－ＲおよびＬ５１７８－Ｓ細胞において調べた。これらのリンパ腫細胞を、暗所で氷上で３０～６０分間インキュベートすることによって、ＰＥ標識抗ＣＤ１３７リガンドまたはアイソタイプコントロール抗体で染色した。未結合抗体を洗い流した後、試料をフローサイトメトリーによって分析した。図１７Ｂおよび図１７Ｄは、それぞれＬ５１７８－ＲおよびＬ５１７８－Ｓ細胞におけるアイソタイプコントロール抗体（黒色）および抗ＣＤ１３７リガンド抗体（灰色）の染色パターンを示す。結果は、Ｌ－５１７８－Ｒ Ｔリンパ腫細胞がＣＤ１３７リガンド発現について陽性であるのに対して、Ｌ５１７８－Ｓ Ｔリンパ腫細胞はＣＤ１３７リガンド発現について陰性であることを示している。
２つのマウスＴ細胞リンパ腫モデルにおいて、Ｌ５１７８－Ｒは耐性であるが、Ｌ５１７８－ＳはＡＤＧ１０６治療に感受性である。特に、これらの２つのＴ細胞リンパ腫モデルは、ＣＤ１３７リガンド発現状態に関して異なる。Ｌ５１７８－Ｒは陽性であるが、Ｌ５１７８－ＳはＣＤ１３７リガンド発現について陰性なのである。ＣＤ１３７リガンドはＣＤ１３７に対する天然アゴニストであり、ＡＤＧ１０６はＣＤ１３７受容体を活性化するために同じ機構によって作用するので、ＡＤＧ１０６治療に対するＬ５１７８－Ｒ Ｔリンパ腫の耐性は、ＣＤ１３７リガンドの過剰発現を伴う腫瘍が、腫瘍発生の過程の間に、ＡＤＧ１０６のような抗ＣＤ１３７抗体などの同じ経路において同様の作用機序を有するアゴニストに対する耐性を発達させた可能性があるという仮説と一致する。そのようなデータは、腫瘍におけるＣＤ１３７リガンド発現状態が、ＣＤ１３７アゴニストによる治療において患者を階層化するために有用であり得ることを裏付けている。
実施例６．総用量に関連するＡＤＧ１０６曝露および推奨される第２相の用量（ＲＰ２Ｄ）の決定
米国および中国の治験は、１０ｍｇ／ｋｇまでの用量漸増を完了している。図１８に示すように、ＰＫデータの分析は、ＡＤＧ１０６曝露と総用量（体重×用量（ｍｇ／ｋｇ））との間の線形関係を示した。薬物曝露の分析は、ＡＤＧ１０６の薬物安全性および有効性データが、単位重量当たりの用量（体重１ｋｇ当たりのｍｇ）ではなく総用量と密接に関連していることを示唆した。ＡＤＧ１０６は、総用量が５００ｍｇ未満であった場合に良好な耐容性を示したため、４００ｍｇ以下のフラット用量は、患者にとって有意な安全マージンを有するであろう。図９Ａ～９Ｂおよび１０Ａ～１０Ｂに示すように、ＰＤバイオマーカーＫｉ６７およびｍＣＤ１３７は、約３～５ｍｇ／ｋｇのＡＤＧ１０６の最適用量を示唆している。末梢リンパ球活性化の臨床応答および探索的ＰＤ分析は、ＡＤＧ１０６が１ｍｇ／ｋｇ以上の用量、最適には約１．５、３、５ｍｇ／ｋｇの範囲、またはその範囲の５０％以内の総用量の約３００ｍｇで薬理的に活性であることを示している。
要約すると、１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量は、総用量が５００ｍｇを超えない限り、好ましくは４００ｍｇを超えない限り、良好な耐容性を示して有効であり、または代替的に、１５０～５００ｍｇのフラット用量が良好な耐容性を示して有効であり、これらの用量（計画された用量よりもおよそ１０～５０％上または下）は、観察された臨床的安全性、薬理学、ならびに単回および併用使用のＰＫ／ＰＤデータに基づいて、ＲＰ２Ｄ（推奨される第２相用量）として使用される。
実施例７．マウスがんモデルにおける免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＡＤＧ１０６
以下の実施例は、マウスがんモデルにおける様々な免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６のｉｎ ｖｉｖｏの治療有効性を記載する。
アテゾリズマブと組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０／群、雌、６～８週齢）に、ルイス肺がん細胞株である３ＬＬ（ＪＣＲＢ）マウス肺がん細胞を皮下接種した。腫瘍が確立されたら（７５ｍｍ３）、アイソタイプコントロール抗体、ＡＤＧ１０６（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ、１０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＤＧ１０６（１０ｍｇ／ｋｇ）とＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ、１０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせを用いて、３週間にわたって週に２回腹腔内注射によって治療を開始した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図１９Ａ～１９Ｂに示すように、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＧ１０６およびＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）単剤療法の両方が抗腫瘍活性を示し、ＡＤＧ１０６とＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）との組み合わせは、３ＬＬ肺がんモデルにおいて相乗的な抗腫瘍効果を示した。これらの結果は、それぞれ単一薬剤としてのＡＤＧ１０６およびＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）が腫瘍増殖をある程度阻害できることを示している。ＡＤＧ１０６とＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）との組み合わせは抗腫瘍の有効性をさらに高め、７／１０のマウスにおいて完全な腫瘍縮小をもたらし、これはこれらの２つの薬剤間の相乗効果を示唆している。
抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝８／群、雌、６～８週齢）に５×１０５個のルイス肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、７５ｍｍ３の体積に達した）後、マウスを、ビヒクル単独、抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ－１抗体２Ｅ５（５ｍｇ／ｋｇ）、ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ－１抗体２Ｅ５（５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ、同期的に抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ）で治療し、次いで、７日後に抗ＰＤ－１抗体２Ｅ５（５ｍｇ／ｋｇ）で治療するか、または抗ＰＤ－１抗体２Ｅ５（５ｍｇ／ｋｇ）で治療し、次いで、７日後に抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ）で治療し、２週間にわたって週２回腹腔内注射した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図２０Ａ～２０Ｂに示すように、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＧ１０６および抗ＰＤ－１抗体単剤療法の両方が抗腫瘍活性を示し、ＡＤＧ１０６と抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、ルイス肺がんモデルにおいて相乗的な抗腫瘍効果を同期的に示した。これらの結果は、それぞれ単一薬剤としてのＡＤＧ１０６および抗ＰＤ－１抗体２Ｅ５が腫瘍増殖を有意に阻害し得ることを示している。ＡＤＧ１０６と抗ＰＤ－１抗体２Ｅ５との組み合わせは、抗腫瘍効果をさらに高め、完全な腫瘍縮小をもたらし、これは、これらの２つの薬剤間の相乗効果を示唆する。一方、ＡＤＧ１０６または抗ＰＤ１抗体単剤療法と比較して、７日間隔で投与したＡＤＧ１０６と抗ＰＤ－１抗体との併用治療は、ルイス肺がんモデルにおいて有意な相乗的抗腫瘍効果を示さなかった。
ＡＤＧ１１６と組み合わせたＡＤＧ１０６
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８／群、雌、６～８週齢）に、トリプルネガティブマウス乳がん細胞株である３×１０５個の４Ｔ１乳がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、９６ｍｍ３の体積に達した）後、マウスを、アイソタイプコントロール抗体、抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ）、抗ＣＴＬＡ－４抗体ＡＤＧ１１６（２ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ）とＡＤＧ１１６（２ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせで、２週間にわたって週に２回の腹腔内注射によって治療した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされて、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告される。
図２１Ａ～２１Ｂに示すように、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＧ１０６およびＡＤＧ１１６単剤療法の両方が抗腫瘍活性を示し、ＡＤＧ１０６とＡＤＧ１１６との組み合わせは、４Ｔ１乳がんモデルにおいて相乗的な抗腫瘍効果を示した。これらの結果は、それぞれ単一薬剤としてのＡＤＧ１０６およびＡＤＧ１１６が４Ｔ１腫瘍増殖を阻害し得ることを示している。ＡＤＧ１０６およびＡＤＧ１１６の組み合わせは抗腫瘍の有効性をさらに高め、これらの２つの薬剤間の相乗効果を示唆した。
要約すると、結果は、ＡＤＧ１０６が様々な免疫チェックポイント阻害剤と相乗作用して、様々なマウス同系がんモデルにおいて抗腫瘍効果を高めることができることを実証している。
実施例８．マウスがんモデルにおける化学療法剤と組み合わせたＡＤＧ１０６
以下の実施例は、４Ｔ１乳がんモデルマウスにおいて化学療法剤ドセタキセルと組み合わせた抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６、およびルイス肺がんモデルマウスにおいて化学療法剤シスプラチンと組み合わせたＡＤＧ１０６のｉｎ ｖｉｖｏ治療の有効性を記載する。
ドセタキセルと組み合わせたＡＤＧ１０６
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８／群、雌、６～８週齢）に３×１０５個の４Ｔ１乳がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、９６ｍｍ３の体積に達した）後、マウスを、ビヒクル単独、抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回腹腔内注射）、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、静脈内注射による３回の投与）、または抗ＣＤ１３７抗体ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回腹腔内注射）とドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、静脈内注射による３回の投与）との組み合わせで治療した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされて、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告される。
図２２Ａ～２２Ｂに示すように、ＡＤＧ１０６およびドセタキセル単剤療法は、マウスによって良好な耐容性を示し、限界の抗腫瘍活性を示した。ＡＤＧ１０６とドセタキセルとの組み合わせは、４Ｔ１乳がんモデルにおいて抗腫瘍効果の増強を示した。研究中に明らかな毒性は観察されなかった。
シスプラチンと組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝８／群、雌、６～８週齢）に５×１０５個のルイス肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、７５ｍｍ３の体積に達した）後、マウスを、腹腔内注射によって、ビヒクルのみ、ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回投与）、シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、３回投与）、またはＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回投与）とシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、３回投与）との組み合わせで治療した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図２３Ａ～２３Ｂに示すように、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＧ１０６およびシスプラチン単剤療法の両方が抗腫瘍活性を示し、シスプラチンとＡＤＧ１０６の組み合わせは、ルイス肺がんモデルにおいて相乗的な抗腫瘍効果を示した。研究中に明らかな毒性は観察されなかった。
シスプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝７／群、雌、６～８週齢）に５×１０５個のルイス肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、７０ｍｍ３の体積に達した）後、マウスを、腹腔内注射によって、ビヒクルのみ、ＡＤＧ１０６（５ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回投与）、シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、３回投与）およびパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ、週に１回、３回投与）、またはＡＤＧ１０６（２．５ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回投与）とシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、３回投与）とパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ、週に１回、３回投与）の組み合わせで治療した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図２３Ｃ～２３Ｄに示すように、アイソタイプコントロール抗体およびＡＤＧ１０６単剤療法と比較して、ＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびパクリタキセルを用いた併用療法は、ルイス肺がんモデルにおいて相乗的な抗腫瘍効果を示さなかった。シスプラチンとパクリタキセルとの組み合わせは、研究中に毒性を示した。
シスプラチンおよびペメトレキセドと組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝８／群、雌、６～８週齢）に５×１０５個のルイス肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、１２０ｍｍ３の体積に達した）後、マウスを、腹腔内注射によって、ビヒクルのみ、ＡＤＧ１０６（２ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回投与）、シスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ、週１回、３回投与）およびパクリタキセル（２００ｍｇ／ｋｇ、週に１回、３回投与）、またはＡＤＧ１０６（２ｍｇ／ｋｇ、週２回、４回投与）とシスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ、週１回、３回投与）とペメトレキセド（２００ｍｇ／ｋｇ、週に１回、３回投与）の組み合わせで治療した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図２３Ｅ～２３Ｆに示すように、アイソタイプコントロール抗体およびＡＤＧ１０６単剤療法と比較して、ＡＤＧ１０６、シスプラチンおよびペメトレキセドを用いた併用療法は、ルイス肺がんモデルにおいて相乗的な抗腫瘍効果を示さなかった。
要約すると、結果は、ＡＤＧ１０６が様々な化学療法剤と相乗作用して、ルイス肺マウス同系がんモデルにおいて抗腫瘍効果を高めることができることを実証している。
実施例９．マウス肺がんモデルにおける抗ＣＤ２０抗体と組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝６／群、雌、６～８週齢）に、ＣＤ２０を発現するルイス肺がん細胞株である５×１０５個のＬＬＣ－ＣＤ２０細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、７５ｍｍ３の体積に達した）後、マウスに、アイソタイプコントロール抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＤＧ１０６（１０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＤＧ１０６（１０ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを３週間にわたって週２回腹腔内投与した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図２４Ａ～２４Ｂに示す結果は、それぞれ単剤としてのＡＤＧ１０６またはリツキシマブはＬＬＣ－ＣＤ２０腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を弱く阻害しただけであるが、これらの２つの薬剤の組み合わせはより強い抗腫瘍効果をもたらし、ＡＤＧ１０６がリツキシマブの抗腫瘍活性を高めることができるということを示唆している。
実施例１０．マウス結腸がんモデルにおける局所照射と組み合わせたＡＤＧ１０６
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝８／群、雌、６～８週齢）に５×１０５個のＭＣ３８結腸がん細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（すなわち、７５ｍｍ３の体積に達した）後、マウスをアイソタイプコントロール抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、高線量（２０Ｇｙ）局所照射、ＡＤＧ１０６（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＤＧ１０６（１０ｍｇ／ｋｇ）と高線量（２０Ｇｙ）局所放射線との組み合わせで３週間、週に２回治療した。腫瘍増殖は、週に２回モニターされ、平均腫瘍体積±ＳＥＭとして経時的に報告された。
図２５Ａ～２５Ｂに示す結果は、腫瘍への単回線量照射が腫瘍増殖を有意に阻害したが、ＡＤＧ１０６単独は、抗腫瘍活性があるとしても限界であったということを示す。さらに、これらの２つの治療の組み合わせは、さらに強い抗腫瘍効果をもたらし、ＡＤＧ１０６がこの結腸がんモデルにおける放射線療法の抗腫瘍効果を高めることができることを示唆した。
実施例１１．ＡＤＧ１０６を用いた先入れのヒト第１相治験における薬力学的バイオマーカーとしてのＮＫ細胞増殖の同定
第１相治験における３１人の患者からの治療前および治療後の末梢血試料をバイオマーカー分析のために収集した。ＴＢＮＫフローサイトメトリーアッセイを用いて、末梢血試料中のＴ（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋サブセット）、Ｂ（ＣＤ１９＋）およびＮＫ（ＣＤ１６＋／ＣＤ５６＋）細胞の組成を測定した。ＮＫ細胞レベルを、ＣＤ４５＋リンパ球のパーセンテージおよび絶対細胞数として決定した。
図２６Ａに示される結果は、最初の治療サイクル後にＡＤＧ１０６で治療された患者におけるＮＫ細胞の増殖を実証し、治療後ＮＫ細胞レベル（Ｐｏｓｔ）を最初の治療後の８／Ｃ１Ｄ８、１５／Ｃ１Ｄ１５、および／または２１／Ｃ１Ｄ２１日目に測定した（表１１）。分析した３２人の患者のうち、８８％（２８／３２）人の患者がＡＤＧ１０６治療時に末梢血中のＮＫ細胞レベルの増加を示し、６％（２／３２）人が変化を示さず、６％（２／３２）人がＮＫ細胞レベルの減少を示した。
図２６Ｂに示される結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇの用量でのＡＤＧ１０６治療によるＮＫ細胞増殖の用量依存的刺激を実証する。１．５ｍｇ／ｋｇを超える用量ではＮＫ細胞増殖効果に有意差は観察されず、ＡＤＧ１０６が１．５ｍｇ／ｋｇ以上の用量でＮＫ細胞上の飽和ＣＤ１３７受容体を有し得ることを示唆した。
ＡＤＧ１０６第１相臨床治験は、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣ、リンパ腫、ＣＲＣ、ＨＣＣ、メラノーマ、子宮頸がんなどの患者を含む腫瘍タイプに関係なく患者を登録し、ＡＤＧ１０６の最初の投与の前後のＮＫ細胞の割合を分析した。表１１に示すように、ＮＫ細胞増殖に対するＡＤＧ１０６の効果は腫瘍の種類に特異的ではなく、むしろ患者の大部分において観察された普遍的な現象であった。ＮＫ細胞増殖の刺激は、８日目から１５日目まで、場合によっては最初の点滴後２１日目まで持続した（表１１）。
Figure 2023525085000014
ＮＫ細胞増殖は、がん患者におけるＣＤ１３７標的関与の指標である。図２７Ａに示される結果は、ＮＫ細胞の平均ベースライン百分率が、がんが進行した患者（Ｐ）よりも安定した疾患を有する患者（Ｓ）において低いことを示している。図２７Ｂに示される結果は、安定な疾患を有する患者（Ｓ）が、ＡＤＧ１０６による治療後に疾患が進行した患者（Ｐ）と比較して、ＮＫ細胞のより高い平均増加率を有したことを示している。
要約すると、結果は、ＮＫ細胞の増殖ががん患者における抗ＣＤ１３７抗体治療のための薬力学的バイオマーカーとして役立ち得ることを実証している。
実施例１２．ＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌ発現レベルを測定することによって抗ＣＤ１３７抗体治療に対する患者の応答を予測する
患者の臨床応答を改善するために、予測的および薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーを探索するためにバイオマーカー研究を行った。
可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）
第Ｉ相臨床治験においてＡＤＧ１０６で治療された患者由来の血液試料中のｓＣＤ１３７レベルを、ヒト４－１ＢＢ／ＴＮＦＲＳＦ９ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）、カタログ番号ＤＹ８３８）を使用して検出し、発現レベルを、高感度電気化学発光Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して測定した。可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）発現レベルと薬物治療に対する患者の臨床応答との相関を分析した。
図２８Ａの結果は、上咽頭がん（ＮＰＣ）患者の臨床転帰とその可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）発現レベルの変化との間の有意な相関を示し、これは、ベースラインｓＣＤ１３７発現レベル（Ｃ１）（すなわち、時点Ｃ１での治療前のｓＣＤ１３７レベル）に対する、可溶型ＣＤ１３７レベルにおける誘導された変化（Ｃ２－Ｃ１）（すなわち、時点Ｃ２での治療後のｓＣＤ１３７レベルから時点Ｃ１での治療前のｓＣＤ１３７レベルを差し引いたもの）の比率として表されている。進行性疾患（Ｐ）を有する患者については、この比は約３であった。安定した疾患（Ｓ）の患者については、この比は約７であった。部分寛解（ＰＲ）の患者については、この比は約１６（図２８Ａ）であった。他の腫瘍の種類でも同様の傾向が観察された。図２８Ｂに示される結果は、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量でのＡＤＧ１０６治療による可溶型ＣＤ１３７発現の用量依存的誘導を実証する。図２８Ａ～２８Ｂにおける結果は、可溶型ｓＣＤ１３７発現レベル（Ｃ２－Ｃ１）の誘導された変化対ベースラインｓＣＤ１３７発現レベル（Ｃ１）の比が、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の選択のための良好な指標として役立ち得ることを実証している。
ＣＤ１３７Ｌおよび他のバイオマーカー
多重免疫組織化学（「ｍＩＨＣ」）パネルを使用して、第Ｉ相臨床治験の患者からのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍生検試料を分析した。３つのバイオマーカー、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７ＬおよびＰＤ－Ｌ１をこのｍＩＨＣパネルで試験し、このｍＩＨＣパネルを契約研究機関によって検証した。抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１（例えば、ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９４３７１を参照のこと）を使用して、ｍＩＨＣパネルにおいてＣＤ１３７Ｌを検出した。簡潔には、組織スライドをオーブン内で６５℃で３０分間加熱し、次いで、ＩＨＣ染色機（Ｌｅｉｃａ ＢＯＮＤ（登録商標）ＲＸ）上の予め設定された染色プログラムを使用して、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７ＬおよびＰＤ－Ｌ１に対する一次および二次抗体で染色した。次いで、組織スライドを適切な側方取り付け媒体によって取り付け、染色された切片全体を、ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ ＶＥＣＴＲＡ（登録商標）３．０イメージングシステムによってスキャンし、画像化した。次いで、患者切片の走査画像を、ＩＮＦＯＲＭ（登録商標）ソフトウェアパッケージを使用して分析した。ＣＤ１３７Ｌタンパク質発現レベルを、ＣＤ１３７Ｌ陽性細胞の数を有核細胞全体の数で割ったものであるＣＤ１３７Ｌ発現またはＣＤ１３７Ｌ（％）の百分率として、定量した。ＣＤ１３７Ｌ発現レベルを、ＡＤＧ１０６で治療した２４人の患者のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍生検標本において測定した。ＣＤ１３７Ｌ発現レベルとＡＤＧ１０６治療に対する患者の臨床応答との相関を分析した。
図２９Ａ～２９Ｃの結果は、高レベルのＣＤ１３７Ｌを発現する患者がＡＤＧ１０６治療に対してより良好な応答を有したことを示している。表１２に示すように、４３．７８％のＣＤ１３７Ｌ発現レベルを有する１人の鼻咽頭癌（ＮＰＣ）患者は、２サイクルのＡＤＧ１０６治療後に４０％の腫瘍の減少を経験した（図３０Ａ～３０Ｂ）。２３．０８％および２０．５４％のＣＤ１３７Ｌ発現レベルを有する２名のリンパ腫患者は、２サイクルの治療後にそれぞれ３６％および３２％の腫瘍縮小を有した（図３１）。４０％のＣＤ１３７Ｌ発現レベルを有するＮＳＣＬＣ患者は、中程度の応答しか示さず（すなわち、安定している疾患）、これは用量漸増中に患者に投与されたＡＤＧ１０６用量が低いことに起因し得る（表１２）。表１２の結果はまた、ベースラインＣＤ１３７レベルに対するＣＤ１３７タンパク質発現レベルの誘導された変化の比と患者の臨床応答との間の相関関係を実証する。低いＣＤ１３７ベースラインレベルはまた、進行性疾患（ＰＤ）応答と相関した。しかしながら、ＣＤ１３７Ｌ発現レベルと患者の臨床応答との相関は、比較してより強い。
Figure 2023525085000015
異なる腫瘍の種類におけるＣＤ１３７Ｌ発現レベル
１８の異なる腫瘍の種類を網羅する７４６の腫瘍マイクロアレイ試料を商業的供給元から購入した。ＣＤ１３７Ｌ発現を、ｍＩＨＣアッセイを使用して測定した。ＣＤ１３７Ｌの発現は、乳がんにおいて最も高いことが見出された（表１３および図３２）。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の治療における満たされていない医学的必要性を考えると、乳がん、特にＴＮＢＣは、ＡＤＧ１０６臨床治験のための標的化された適応症としてさらなる調査を正当化する。
Figure 2023525085000016
ＣＤ１３７Ｌの発現は、ＳＣＬＣにおいて７．８±１７％であった（ｐ＝０．０００２５）。異なるグレードのＳＣＬＣ間でＣＤ１３７Ｌ発現の有意差はなかった。ＰＤＬ１の発現は、正常組織では１．３±０．３１％、ＳＣＬＣでは６．１±１５％であった（ｐ＝０．００４）。ＰＤ－Ｌ１の発現が低いＳＣＬＣ患者は、ＡＤＧ１０６単剤療法の潜在的な適応症であり得るが、ＰＤ－Ｌ１の発現が高いＳＣＬＣ患者は、ＡＤＧ１０６および抗ＰＤ１併用療法から利益を得ることができる（表１４）。
Figure 2023525085000017
ＣＤ１３７Ｌ発現は、ＡＤＧ１０６－１００２治験で観察されたものよりも低かった。ＣＤ１３７Ｌの平均の発現は、ＡＩＴＬでは１．５６±２．２３％、ＡＬＣＬでは０．６９±０．８９％、ＥＡＴＬでは１．４３±２．０１％、ＮＫ／Ｔでは０．９１±１．３２％、ＰＴＣＬ、ＮＯＳでは２．２８±４．８０％であった（ｐ＝０．０７）。
実施例１３．がんのＡＤＧ１０６治療に関するバイオマーカーガイド第２相臨床研究
第１相臨床研究からの所見に基づいて、ＣＤ１３７ＬのｍＩＨＣアッセイおよび／またはＩＨＣアッセイを使用して、第２相臨床研究のための患者の層別化および選択を導く。第２相研究は、進行性固形腫瘍または血液悪性腫瘍を有する患者の間の治療有効性を調査するバイオマーカーガイド研究である。この研究には２つの群がある：第１の群はＡＤＧ１０６の単剤療法を含み、第２の群はＡＤＧ１０６と抗ＰＤ－１抗体トリパリマブ（ＪＵＮＳＨＩ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）の併用療法を含む。
実施例１２で論じられる予備的臨床データに基づいて、１５～２０％のＣＤ１３７Ｌ発現レベルを、バイオマーカー陽性（すなわち、カットオフ値よりも高い発現レベル）対バイオマーカー陰性（すなわち、カットオフ値よりも低い発現レベル）として患者を指定するための初期カットオフ値として使用する。ＣＤ１３７Ｌ発現レベルカットオフ値を、バイオマーカー検証群からのより多くの患者データを用いてさらに検証する。容易な実施のために、色素原ＩＨＣアッセイを開発し、実施例１２に記載の蛍光ＩＨＣアッセイと交差検証する。色素原ＩＨＣアッセイまたは蛍光ＩＨＣアッセイのいずれかが、ＡＤＧ１０６単剤療法、およびＡＤＧ１０６とトリパリマブとの併用療法のコンパニオン診断試験として使用され得る。
第２相研究のパート１は、患者の層別化を含む。バイオマーカー陽性患者の第１の群（バイオマーカー（＋）、ｎ＝４０）およびバイオマーカー陰性患者の第２の群（バイオマーカー（－）、ｎ＝８０）を募集する。両群はさらに２つの群に分けられる：第１の群の患者はＡＤＧ１０６単剤療法を受け、第２の群の患者はＡＤＧ１０６とトリパリマブの併用療法を受ける。トリパリマブは、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇで投与される（Ｑ２Ｗ）。第２相研究のパート１の後に中間解析を行う。全奏効率（ＯＲＲ）が３０％より高い、および／またはバイオマーカー（＋）患者においてＯＲＲがより高い場合、研究のパート２を開始する。
第２相研究のパート２は、患者の事前選択を含む。パート２では、陽性バイオマーカー（バイオマーカー（＋）、ｎ＝４０）を有する患者のみを募集する。これらのバイオマーカー陽性患者は、さらに２つの群に分けられる：第１の群の患者はＡＤＧ１０６単剤療法を受け、第２の群の患者はＡＤＧ１０６とトリパリマブの併用療法を受ける。
第２相研究の主な目的は、全奏効率（ＯＲＲ）および奏功期間を研究することである。第２相研究の副次的目的は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）率および全生存率を研究することである。
実施例１４．単剤療法または他の薬物と組み合わせたＡＤＧ１０６第ＩＩ相用量選択のための集団薬物動態学的モデル化およびシミュレーション
米国および中国における第Ｉ相臨床研究の薬物動態（ＰＫ）データの非コンパートメント分析（ＮＣＡ）は、ＡＤＧ１０６曝露と総用量（体重×用量（ｍｇ／ｋｇまたはＢＷ×ｍｇ／ｋｇ））との間にほぼ線形の関係を示し、これには、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ３週間に１回（Ｑ３Ｗ）の静脈内（ＩＶ）投与の臨床データが含まれる。
集団薬物動態学的モデル化
１コンパートメント集団薬物動態（ｐｏｐ－ＰＫ）モデルが開発され、観察されたＰＫデータを合理的に良好に特徴を明らかにすることが示されている。米国の治験ＡＤＧ１０６－１００１は、ＢＷベースの投与と固定投与との混合物を含んでいたが、中国の治験ＡＤＧ１０６－１００２は、ＢＷベースの投与のみを使用した。したがって、集団ＰＫモデル化を各治験のデータについて別々に行った（例えば、ＡＤＧ１０６－１００１についてはサイクル１ ＰＫ、ＡＤＧ１０６－１００２についてはサイクル１ ＰＫおよびサイクル２ ＰＫ、全対象についてのデータ利用可能性に起因する）。結果は、中国および米国の患者集団が全体的に類似した集団推定値ならびに薬物クリアランス（ＣＬ）および分布容積（Ｖｄ）についての対象間の変動性を有し、したがってサイクル１および２のＱ３Ｗ投与からの利用可能なＰＫデータを組み合わせてＡＤＧ１０６についてのＰＫパラメータ推定値の１つのセットを生成することを示唆した。
集団モデル化は、非線形混合効果モデル化、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）ソフトウェアバージョン７．５．０（米国メリーランド州エリコットシティのアイコン開発ソリューション）（Ｂｅａｌ Ｓ，Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ，Ｂｏｅｃｋｍａｎｎ Ａ，Ｂａｕｅｒ ＲＪ，ＮＯＮＭＥＭ ｕｓｅｒ’ｓ ｇｕｉｄｅｓ（１９８９－２００９），Ｉｃｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ，ＭＤ（２００９））を、ＩＮＴＥＬ（登録商標）ＦＯＲＴＲＡＮコンパイラおよびＰｅｒｌ－ｓｐｅａｋｓ－ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（ＰｓＮ）（Ｌｉｎｄｂｏｍ Ｌ、Ｐｉｈｌｇｒｅｎ Ｐ、Ｊｏｎｓｓｏｎ ＥＮ、ＰｓＮ－Ｔｏｏｌｋｉｔ－Ｐ，Ｊｏｎｓｓｏｎ ＥＮ，ＰｓＮ－Ｔｏｏｌｋｉｔ－ａ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ＮＯＮＭＥＭ，Ｃｏｍｐｕｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ（２００５）７９：２４１－２５７）と共に使用して行った。ＡＤＶＡＮ １３サブルーチンおよび相互作用による一次条件付き推定（ＦＯＣＥＩ）法を適用した。ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）によって計算された目的関数値を、階層モデルの比較のための対数尤度比検定に使用した。構造または分散パラメータの追加は、目的関数値が３．８４以上低下した場合に統計的に有意であると見なされた（１自由度についてＰ＜０．０５）。ＣＬとＶｄの両方の個体間変動を対数正規分布を仮定する指数誤差モデルによってモデル化した。観察された濃度とモデル予測された濃度との差を加法的および比例的誤差としてモデル化した。適合度プロットおよび視覚予測検査（ＶＰＣ）（図３３）を使用して、モデルフィッティングおよびパラメータ推定を評価した。図３３に示すように、ｐｏｐ－ＰＫモデル化フィッティングは合理的であり、構造モデルまたはエラーモデルの誤った指定は示されなかった。
２つの集団ＰＫパラメータ（ＣＬおよびＶｄ）についての共変量解析を体重（ＢＷ）について行った。ＢＷは、ＣＬと弱く（例えば、ＢＷベースのアロメトリックスケーリングの推定指数値として約０．３～０．４）正の相関があり、分布容積と中程度に（例えば、ＢＷベースのアロメトリックスケーリングの推定指数値として約０．５～０．７）正の相関があるようであった。ＰＫシミュレーションは、式「ＢＷ×ｍｇ／ｋｇ」を使用する固定ＩＶ投与が、事前に指定された平均および標準偏差（ＳＤ）を有する仮想患者集団について集団レベル（例えば、ｍｇ／ｋｇ）でＢＷベースの投与と比較した場合、全体的に同様のＰＫ変動をもたらすことを示唆した。例として、平均６０ｋｇおよびＳＤ１０％の正規分布のランダムなＢＷのセットを、仮想患者集団（２０人の対象）として生成した。３ｍｇ／ｋｇのＢＷベースの投与量対１８０ｍｇの固定ＩＶ投与量で投与された２０人の仮想患者間で、シミュレートされたＰＫに有意差はなかった（１８０ｍｇの固定用量で著しく高いＣｍａｘを有する１人の対象を除く）（図３４）。要約すると、中国および米国の治験の両方からの集団ＰＫモデル化およびシミュレーション所見に基づいて、ＡＤＧ１０６の単回および併用使用のためのさらなる用量最適化のために、固定のＩＶ用量が推奨される。
単剤療法としてのＡＤＧ１０６第ＩＩ相用量選択のシミュレーション
推定ＰＫパラメータおよびそれらの関連する変動／残留誤差を使用した仮想患者集団（例えば、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇおよび１００ｋｇなどの各ＢＷビンについて１００人の対象）シミュレーションは、両方の治験で≧Ｇ３ ＴＥＡＥおよびＤＬＴに関連する観察されたＣｍａｘ中央値およびＡＵＣ０－２１ｄ中央値が、評価された用量レベル（図３５）にわたってシミュレートされた個々のＣｍａｘ、サイクル１およびＡＵＣ０－２１ｄ、サイクル１に対してベンチマークされた場合、２００ｍｇＱ３Ｗの固定のＩＶ用量のＡＤＧ１０６（例えば、７０ｋｇの患者に対して約２．９ｍｇ／ｋｇ）を単剤療法の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）と見なすべきであることを示唆した。６０ｋｇの仮想患者集団は、より高いＢＷ集団（例えば、ＡＤＧ１０６－１００１ ＵＳ治験における平均ＢＷは約８０ｋｇであった）と比較して、代表的な低ＢＷシナリオ（例えば、ＡＤＧ１０６－１００２中国試験における平均ＢＷに近い）として示された。これは、ＢＷが両方のＰＫパラメータについて弱～中程度の共変量として同定されたため、低ＢＷ患者における比較的高い曝露（例えば、ＣｍａｘおよびＡＵＣ）のために使用された。米国および中国の治験の両方で、３ｍｇ／ｋｇ未満の用量を投与された対象では、≧Ｇ３治療関連ＡＥは観察されず、７０ｋｇの患者に対する２１０ｍｇの固定の用量に相当することに留意されたい。注目すべきことに、米国の治験では、３００ｍｇおよび４００ｍｇのＡＤＧ１０６のフラットなＱ３Ｗ ＩＶ用量が安全であり、良好な耐容性を示し、第ＩＩ相単剤療法の用量として提案された２００ｍｇのフラットなＩＶ用量をさらに裏付けている。
さらに、ＡＤＧ１０６治療前後の探索的薬力学的（ＰＤ）およびバイオマーカー分析（例えば、末梢ＮＫ細胞動態、ｓＣＤ１３７プロファイル、実施例１１～１２を参照のこと）に基づいて、ＡＤＧ１０６は、≧１ｍｇ／ｋｇ（例えば、７０ｋｇの患者に対して約７０ｍｇ）の用量で単剤療法として薬力学的に活性であり、７０ｋｇの患者に対して総用量で約１．５～３ｍｇ／ｋｇまたは約１００～２００ｍｇで飽和するようである。注目すべきことに、これらの用量レベルで達成された曝露は、担がんマウスモデルにおけるロバストなｉｎ ｖｉｖｏ有効性に関連する推定全身ＡＤＧ１０６濃度と一般に一致するようである（図３６）。さらに、仮想患者ＰＫシミュレーションに基づいて、推奨される２００ｍｇのＲＰ２ＤＩＶ用量は、より重い患者（例えば、ＢＷ＝１００ｋｇ）であっても、中国治験の３名の応答者（図３５、白丸）で観察されたものに近い曝露をもたらす可能性が高い。要約すると、２００ｍｇのフラットなＱ３Ｗ ＩＶ用量は、これまでの前臨床データおよび臨床データならびにＰＫ／ＰＤ評価の全体に基づいて、ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ単剤療法用量として良好な耐容性を示し最適であると予想される。
他の薬物と組み合わせたＡＤＧ１０６第ＩＩ相用量選択のシミュレーション
併用療法の設定（例えば、他の薬物が規制当局承認用量またはＰＤ飽和用量として投与される場合）においてＡＤＧ１０６の投薬レジメンをより良好に最適化するために、安全性と有効性の両方の考慮のために、５０ｍｇのＡＤＧ１０６のフラットなＩＶ用量がその開始用量として推奨される。詳述すると、他のＭＯＡ、特にＡＥに対して潜在的に相加的および／または相乗的であり得る免疫腫瘍学（ＩＯ）剤との定量化されていない／不確実な組み合わせ効果があり得る。さらに、ＡＤＧ１０６の５０ｍｇのフラットなＩＶ用量は、単剤療法としてのＡＤＧ１０６の最大限有効およびＰＤ飽和用量レベルの約２～４倍以内であると予測され、したがって、有効性についての潜在的な併用効果のために、併用状況において患者の利益をまた可能にするはずである。ＰＫシミュレーションに基づいて、５０ｍｇの固定のＩＶ用量での平均シミュレートＣｍａｘは、６０ｋｇのＢＷ患者集団では約１８μｇ／ｍＬであり（図３５）、これは、ＳＰＲベースの結合親和性値を使用して＞９０％の理論的に計算された全身ＣＤ１３７受容体占有率（ＲＯ）と関連しており、この濃度範囲（例えば、≧１０μｇ／ｍＬ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（抗ＣＤ３抗体併用治療で）堅牢なＴ細胞活性化を引き起こすことが示された。しかしながら、抗体のより低い可能性のある組織分布を考慮すると、作用部位（例えば腫瘍組織）での薬物濃度を表すために全身濃度の理論的１０％を使用すると、５０ｍｇ固定ＩＶ用量での平均シミュレートのＣｍａｘは、＞７０％の理論的局所組織ＣＤ１３７ＲＯと関連し、計算された局所組織Ｃｍａｘ（例えば約１．８μｇ／ｍＬ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで観察可能であるが最大ではないＴ細胞活性化を誘因した濃度範囲（例えば、１～３μｇ／ｍＬ）内である。さらに、１μｇ／ｍＬのＡＤＧ１０６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで架橋依存的にＣＤ１３７受容体シグナル伝達の活性化を飽和させた（図３７）。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞レポーター遺伝子アッセイによってＡＤＧ１０６の機能活性を評価するためにＮＦｋＢシグナル伝達活性化を使用すると（図３８）、１．８μｇ／ｍＬは、非線形回帰濃度－効果曲線において＞ＥＣ８０であることが示された。これらの観察および計算は、ＡＤＧ１０６の５０ｍｇの固定されたＩＶ用量が、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてそれ自体で部分的な有効性をもたらし得る可能性が高く、したがって、患者における併用治療状況においてＰＫ／ＰＤの関係をさらに評価するための開始用量として理想的であることをさらに示唆した。特に、５０ｍｇの固定ＩＶ用量のＡＤＧ１０６では、評価した全てのＢＷビン（例えば６０～１００ｋｇ）の全対象は、米国および中国の治験の両方において、≧Ｇ３の治療関連ＡＥおよびＤＬＴに関連する観察された最低ＣｍａｘおよびＡＵＣ０～２１ｄよりも有意に（例えば＞２～４倍）低いシミュレートの個別Ｃｍａｘ、サイクル１およびＡＵＣ０～２１ｄ、サイクル１を有していた（図３５）。これは、併用治療において評価される開始用量として推奨されるＡＤＧ１０６の５０ｍｇ固定した用量についてのさらなる正当化を与える。ＡＤＧ１０６の提案された中間（例えば、１００ｍｇ）および最大総用量（例えば、ＲＰ２Ｄ単剤療法の用量として２００ｍｇ）は、様々な併用での使用についての新興の臨床安全性、忍容性およびＰＫ／ＰＤ（例えば、バイオマーカーおよび有効性）のデータに基づいてさらに定義されるであろう。
実施例１５．進行性もしくは転移性の固形および／または血液悪性腫瘍を有する患者における抗ＰＤ－１抗体（トリパリマブ）と組み合わせたＡＤＧ１０６の第Ｉｂ／ＩＩ相研究
これは、第Ｉｂ相におけるＣＤ１３７Ｌバイオマーカーの状態に基づいて、進行性または転移性の固形腫瘍および／または血液悪性腫瘍を有する患者におけるトリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の安全性、忍容性、ＰＫおよび予備的有効性を評価するための第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設用量漸増試験である。第ＩＩ相では、進行性／転移性小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、上咽頭がん（ＮＰＣ）、およびＴ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）の患者のみが登録される。
いくつかのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的化抗体が、種々のがんの治療のために承認された。プレクリニクラ研究は、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＤ１３７抗体との組み合わせが、いくつかのがん薬物療法について正の結果をもたらしたことを実証した（Ｗｅｉ，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１３）。トリパリマブは、ＰＤ－１に対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、中国国家医薬品局（ＮＭＰＡ）によってメラノーマの治療について承認されている。トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍におけるトリパリマブの有効性を増加させると予想される。
ＡＤＧ１０６の第Ｉ相研究（米国および中国の両方）は、ＡＤＧ１０６で治療された患者のＦＦＰＥ腫瘍標本において予測バイオマーカーＣＤ１３７Ｌを同定した。患者の転帰とＣＤ１３７Ｌ発現（ＩＨＣ）との間に有意な相関が観察された。高いＣＤ１３７Ｌを発現する患者は、ＡＤＧ１０６治療に対してより良好な応答を有した。第Ｉ相研究におけるこれらの知見に基づいて、この第Ｉｂ／ＩＩ相研究の第ＩＩ相部分は、進行性および／または転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬにおけるトリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の安全性および有効性をさらに評価するために患者を事前選択するためにＩＨＣアッセイを使用するように設計される。トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６（ＣＤ１３７を標的とする）は、相乗的または相加的に抗がん効率をさらに改善すると予想される。
前臨床研究
ＡＤＧ１０６を非臨床研究で集中的に調査した。示された薬力学的（ＰＤ）研究は、ＡＤＧ１０６が特異的であり、活性化Ｔ細胞のＣＤ１３７に低ナノモル親和性で結合し、その後、炎症促進性応答を伴う標的Ｔ細胞の増強および増殖を伴うことを示している。ＡＤＧ１０６は、がんの複数の同系マウスモデルにおいて単一薬剤として有効であり、これらの研究のいくつかからの腫瘍生検は、浸潤性Ｔ細胞の証拠を示した。同系マウス肝臓および乳がんモデルにおいて、有効な用量の中央値（ＥＤ５０）は約１ｍｇ／ｋｇであると決定された。マウス肺がんおよび結腸直腸がんモデルにおいてＡＤＧ１０６を抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂまたは抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂと組み合わせると、ｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍効果の増強がもたらされた。ＡＤＧ１０６と抗血管形成剤（ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤）、抗ＣＤ２０ｍＡｂまたはベンダムスチンとの組み合わせもまた、異なるマウス腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍有効性の増強をもたらし得る。ラットの単回静脈内（ＩＶ）薬物動態（ＰＫ）研究は、遅いクリアランス（ＣＬ）を示し、半減期（Ｔ１／２）値は２７７～３５１時間の範囲であった。サルＰＫ／トキシコキネティクス（ＴＫ）研究全体において、より高い抗薬剤抗体（ＡＤＡ）力価は、より短いＴ１／２、より速いＣＬおよびより低い全身性曝露に対応した。サルにおけるＡＤＡの存在からの多様性にもかかわらず、これらの研究は、ラットおよびサルにおけるＡＤＧ１０６のＰＫ特性が、これらの非ヒト種における他の完全ヒト治療モノクローナルＩｇＧ抗体と一致することを明確に実証した。いくつかのサルでは高いＡＤＡ力価にもかかわらず、カニクイザルで２００ｍｇ／ｋｇ超の無毒性量およびＨＮＳＴＤの決定を可能にするのに十分なサルを、有意なレベルのＡＤＧ１０６に曝露した。
前臨床薬理学
ＡＤＧ１０６を用いて行われた薬力学的研究は、ＡＤＧ１０６が特異的であり、複数の種の活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞における組換え発現ＣＤ１３７およびＣＤ１３７の両方に高い親和性で結合することを実証した。ＡＤＧ１０６は、活性化されたカニクイザルおよびヒトＴ細胞に低ナノモル親和性で結合する。サルおよびヒトＴ細胞では、ＡＤＧ１０６はＣＤ４＋Ｔ細胞よりも活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞に強く結合し、活性化時にＣＤ１３７の発現がＣＤ４＋Ｔ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞においてより多く誘導されること、およびＣＤ８＋Ｔ細胞がＡＤＧ１０６の機能的および薬理的活性を媒介する際の主要な標的細胞であり得ることを示唆する。ＡＤＧ１０６は、炎症促進性応答（ＩＦＮ－γ放出およびＮＦκＢ依存性転写シグナル伝達）と共に、標的Ｔ細胞の増強および増殖を引き起こすことも実証された。これは、ＣＤ１３７が共刺激Ｔ細胞受容体として機能することが知られていることを考慮すると予想された。ＡＤＧ１０６は、１００倍を超える低い親和性でげっ歯類ＣＤ１３７受容体に結合するが、機能的細胞ＮＦκＢレポーター遺伝子アッセイで判断されるように、同等のナノモル力価で組換えヒト、サル、マウスおよびラットＣＤ１３７受容体を活性化することができた。ＡＤＧ１０６を２つの臨床基準抗ＣＤ１３７ｍＡｂ（ウレルマブおよびウトミルマブ）と比較した研究は、３つのｍＡｂすべてが活性化ヒトＴ細胞に高親和性で結合し、ナイーブＴ細胞には結合せず、すべてが細胞ＮＦκＢレポーター遺伝子アッセイにおける架橋後のヒトＣＤ１３７受容体に対するアゴニストとして機能し得ることを示した。しかしながら、ウレルマブのみが、架橋することなくヒトＣＤ１３７アゴニストとして機能するという独特の特性を有していた。さらに、ＡＤＧ１０６はまた、ＣＤ１３７のＣＤ１３７リガンド（４－１ＢＢＬ）への相互作用を完全にブロックする。この特性は、このクラスの治療用抗体の中でその異なる薬理学的および毒性学的プロファイルを潜在的に説明するＣＤ１３７の二重独立活性化の可能性を妨げるかもしれない。
腫瘍担持マウスにおけるＡＤＧ１０６治療は、Ｔ細胞腫瘍の浸潤をもたらした。これらの細胞傷害性Ｔ細胞は、ＣＴ－２６（結腸癌）、Ｈ２２（肝臓がん）およびＥＭＴ６（乳がん）を含む複数の同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＤＧ１０６単剤抗腫瘍効果を説明することが提案されている。ＡＤＧ１０６を抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂまたは抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂと組み合わせると、異なるＭＣ３８（結腸直腸がん）およびルイス肺がんの同系マウスがんモデルにおいて抗腫瘍効果が増強されることが示された。これらの研究は、相乗的な抗腫瘍効果のための単剤療法として、および他の免疫腫瘍療法との併用療法としてのＡＤＧ１０６の有効性を強調している。ＡＤＧ１０６と抗血管形成剤（ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤）、抗ＣＤ２０ｍＡｂまたはベンダムスチンとの組み合わせもまた、異なるマウス腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍有効性の増強をもたらし得る。さらに、ＡＤＧ１０６治療は、ＣＴ２６結腸がんモデルにおける完全寛解者が、同じ腫瘍細胞で再チャレンジされた後さらなる腫瘍移植および増殖から保護された場合、長期持続性抗腫瘍メモリーＴ細胞応答の発生を誘導することが示された。
ＡＤＧ１０６媒介免疫補体および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害応答を評価した。そのＩｇＧ４免疫グロブリンクラスと一致して、ＡＤＧ１０６はＣ１ｑに結合することができず、したがって補体依存性細胞傷害性を誘導する可能性は低い。さらに、ＡＤＧ１０６は、ヒトＦｃγＲ１タンパク質に対する結合親和性が低いため、抗体依存性細胞傷害性または抗体依存性細胞媒介性食作用を誘発しにくい。ヒト細胞全体アッセイでは、ＡＤＧ１０６は、活性化ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞に対して検出可能なＮＫ細胞抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を示さなかった。ＡＤＧ１０６はエクスビボでヒト血液でのサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７）の放出を刺激せず、ＡＤＧ１０６がヒトにおいて急性サイトカイン放出症候群を誘発するリスクが低いことを示唆した。独立した安全性薬理研究は実施しなかったが、最高２００ｍｇ／ｋｇまでの反復投与後に潜在的有害作用を示さないＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）毒性研究の一部として、カニクイザルにおける心電図検査、血圧検査、呼吸および神経学的検査を調査した。
ＡＤＧ１０６を用いた組織免疫組織化学交差反応性研究を、ラット、カニクイザル、およびヒトの組織においてエクスビボで行った。染色は、サルおよびヒトの両方の組織の平滑筋細胞または血管中膜で観察されたが、これらの組織はＣＤ１３７を発現すると報告されておらず、結合は交差反応性または非特異的であると考えられた。さらに、染色の細胞質性により、有意な生物学的関連性は予想されない。ウサギの血液におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶血の可能性のさらなる安全性研究は、検査した２．５４ｍｇ／ｍＬまでの濃度でＡＤＧ１０６関連溶血がないことを実証した。さらに、ラットおよびカニクイザルのＩＶ点滴研究において、いずれの記録された用量部位反応もないことは、ＡＤＧ１０６に対する局所不耐性がないことも示している。ＡＤＧ１０６を用いて実施された毒性研究は、治療の有害作用を何ら明らかにしなかったが、活性化細胞におけるＣＤ１３７に対するＡＤＧ１０６の特異性および基礎条件下での健康な動物におけるＣＤ１３７の比較的低い発現を考慮すると、ｉｎ ｖｉｖｏで機能的なＰＤ応答および毒性がないことが予想され得る。
前臨床薬物動態
ＡＤＧ１０６およびＡＤＡの薬物動態／ＴＫを、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットおよびカニクイザルの単回ＩＶ（ボーラス）ＰＫ研究、および非ＧＬＰ（用量範囲設定）およびＧＬＰ準拠（ピボタル研究）週１回反復用量ＩＶ点滴毒性研究で調査し、用量は、ラットでは１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇ／用量であり、サルでは１０から２００ｍｇ／ｋｇ／用量であった。ＰＫ／ＴＫ研究は、一貫して、任意の用量レベルで、任意のＰＫパラメータにおいて性別に基づく差がないことを実証した。ラットおよびサルの両方において、全身性曝露（ＡＵＣおよびＣ０／Ｃｍａｘ）は、用量が増加するにつれて、両方の性別においてほぼ用量比例的に増加した。ＡＤＧ１０６の単回投与後の分布体積（Ｖｄ）値は、ＡＤＧ１０６がラットおよびサルの両方において血液区画を超えて限られた分布を有することを実証した。
ラットの単一ＩＶ ＰＫ研究は、２７７から３５１時間の範囲の半減期（Ｔ１／２）値および０．００３２６から０．００４４４ｍＬ／ｍｇ／ｋｇのＣＬを有する遅いＣＬを示し、これはＩｇＧ分子としての高分子量のＡＤＧ１０６と一致する。ＡＤＧ１０６への全体的な全身性曝露（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）の増加が治療群の大部分で観察されたので、この遅いＣＬはまた、１日目から２２日目までのラットの毒物学研究で認められた薬物の蓄積を説明するであろう。この遅いＣＬはまた、最小ＡＤＡのみがラットＰＫ／ＴＫ研究で散発的に検出され、また存在するときにこれらのＡＤＡはＰＫパラメータに影響を及ぼさなかったので、確立された。
対照的に、サルへの反復投与後、明確な薬物の蓄積は認められなかった。サルにおけるＡＤＧ１０６の単回ＩＶ用量は、ラットよりも速いＣＬであり、ＣＬの性別平均値は、１日目に０．００３６０～０．００４４７ｍＬ／分／ｋｇであり、４５日目に０．０１０６～０．０３６２ｍＬ／分／ｋｇに増加した。一般に、ＡＤＧ１０６の４５日目の投与は、１日目の投与後に観察されたよりも速いＣＬ、短いＴ１／２、および低いＡＵＣ０－ｉｎｆを有していた。サル毒性研究において、いくつかの個々の動物でも同様の所見が認められた。これらの研究では、ＡＤＧ１０６レベルは、１日目と２２日目との間の反復投与後により急速に低下し、その結果、一部の動物のＡＵＣ０－ｌａｓｔの値は、同じ用量群の他の動物よりも有意に低かった。これは、これらの動物における高いＡＤＡ力価に相当していた。実際、サルＰＫ／ＴＫ研究全体において、より高いＡＤＡ力価は、より短いＴ１／２、より速いＣＬ、およびより低い全身性曝露に対応した。
結論として、サルにおけるＡＤＡの存在からの多様性にもかかわらず、これらの研究は、ラットおよびサルにおけるＡＤＧ１０６のＰＫ特性が、他のヒトＩｇＧ分子と一致することを明確に実証した。ラットおよびサルの両方において、ＰＫパラメータの性別に関連する差異は明らかではなく、ＡＤＧ１０６への総およびピーク全身性曝露は用量に比例して増加した。反復でのＩＶ投与により、ＡＤＧ１０６がラットに蓄積したが、蓄積は、ＡＤＡ力価がないか低いサルでは明らかではなかった。高いＡＤＡ力価の存在は、反復投与後の罹患した個々のサルにおけるより短いＴ１／２、より速いＣＬ、およびより低い全身性曝露に対応した。ＡＤＧ１０６の分布、代謝、排泄、およびＰＫ薬物相互作用は、他のＩｇＧ抗体と類似していると考えられる。
前臨床毒性学
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットおよびカニクイザルにおける非ＧＬＰまたはＧＬＰ毒性研究で観察可能な有害所見はなかった。
Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるＧＬＰ準拠毒性研究で、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇ／用量での静脈内点滴による２９日間までのＡＤＧ１０６の週に一回の投与（３０分を超える）は十分に忍容性であり、ＡＤＧ１０６に関連するいずれかの変化をもたらさなかった。ＡＤＧ１０６の無影響量（ＮＯＥＬ）およびＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇであると考えられた。ＮＯＡＥＬにおいて、２２日目のＡＤＧ１０６のピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ０～１６８ｈ）は、それぞれ、雄では３２３０μｇ／ｍＬおよび２７５０００ｈ・μｇ／ｍＬ、雌では２９３０μｇ／ｍＬおよび２０００００ｈ・μｇ／ｍＬであった。カニクイザルにおけるＧＬＰ準拠毒性研究では、５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇ／用量の静脈内点滴による最大２９日間のＡＤＧ１０６の週１回の投与は良好な耐容性を示し、いずれのＡＤＧ１０６関連の変化も生じなかった。この研究中に有害所見がなかったことに基づいて、ＡＤＧ１０６のＮＯＥＬおよびＮＯＡＥＬは２００ｍｇ／ｋｇであると考えられた。２００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬにおいて、２２日目のＡＤＧ１０６のＣｍａｘおよびＡＵＣ０～１６８ｈは、それぞれ、雄では５７５０μｇ／ｍＬおよび４４２０００ｈ・μｇ／ｍＬ、雌では５６３０μｇ／ｍＬおよび４６２０００ｈ・μｇ／ｍＬであった。ＡＤＡはサルに存在し、個々の動物におけるＡＤＧ１０６ ＣＬの増加およびＡＵＣ０～１６８ｈの減少の影響と相関していた。これらのＡＤＡ陽性力価およびより高いＡＤＧ１０６ＣＬは、主に５０ｍｇ／ｋｇ（４／１０動物）および１００ｍｇ／ｋｇの１／１０動物で観察されたが、２００ｍｇ／ｋｇの動物では観察されなかった。最も重要なことには、２００ｍｇ／ｋｇ治療群においてＡＤＧ１０６全身性曝露に対する有意なＡＤＡ力価または関連する影響はなかったが、そのデータは、この研究における確立されたＮＯＡＥＬを裏付けている。
目的および評価項目
目標
本研究の主要な目的は、第１ｂ相の進行性または転移性の固形および／または血液悪性腫瘍を有する患者において、トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の安全性および忍容性を評価すること；第ＩＩ相に登録される、進行性／転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する患者における、ＡＤＧ１０６単独またはＡＤＧ１０６とトリパリマブとの組み合わせの層別化／選択前バイオマーカーを確認すること；および第ＩＩ相に登録される、進行性または転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬである、ＣＤ１３７Ｌバイオマーカー陽性および陰性患者における、トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の予備的抗腫瘍活性を評価することである。
本研究の副次的目的は、ＡＤＧ１０６およびトリパリマブの薬物動態（ＰＫ）プロフィールを評価すること、およびＡＤＧ１０６およびトリパリマブの免疫原性を評価することである。
本研究の調査目的は、単独またはトリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーおよび予測バイオマーカーを評価することである。
評価項目
主要評価項目：
・ＤＬＴ、ＭＴＤまたはＭＡＤ、およびＲＰ２Ｄを判定する
・ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１またはＬｕｇａｎｏ分類によって評価される客観的奏効率（ＯＲＲ）
・安全性評価項目には、ＡＥ、臨床検査の結果、バイタルサイン、身体検査所見、およびＥＣＧの結果が含まれる
・患者選択のためのバイオマーカーのカットオフ値。
副次評価項目：
・奏功期間（ＤＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）
・ＰＫ評価項目には、データが許す限り、ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、投与間隔終了時の血清中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、時間０から最後の時点までの曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、時間０から無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）、クリアランス（ＣＬ）、および定常状態での分布体積（Ｖｓｓ）、排出半減期（Ｔ１／２）が含まれる
・抗薬物抗体（ＡＤＡ）レベル。
探索的評価項目：
・ＡＤＧ１０６単独またはトリパリマブと組み合わせた場合の薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー（末梢血および組織）
・血清タンパク質（サイトカイン、ｓＣＤ１３７、ｓＰＤ－Ｌ１など）
・末梢血免疫細胞表現型検査（Ｔ細胞、Ｔｒｅｇなど）
・末梢免疫細胞ジェノタイピング（ＴＣＲｓｅｑ等）
・組織バイオマーカー（ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２０、ＴＩＬ）
・組織遺伝子型決定（ＴＭＢ、ＭＳＩ、ＴＣＲｓｅｑなど）。
研究デザイン
全体的な研究デザイン
これは第Ｉｂ／ＩＩ相研究である。第Ｉｂ相部分は、トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、従来の３＋３研究設計を採用する。用量漸増レベル１：ＡＤＧ１０６ ５０ｍｇ、トリパリマブ ２４０ｍｇと組み合わせたＱ３Ｗ、Ｑ３Ｗ。用量漸増レベル２：ＡＤＧ１０６ １００ｍｇ、トリパリマブ ２４０ｍｇと組み合わせたＱ３Ｗ、Ｑ３Ｗ。用量漸増レベル２：ＡＤＧ１０６ ２００ｍｇ、トリパリマブ ２４０ｍｇと組み合わせたＱ３Ｗ、Ｑ３Ｗ。
患者は、進行性または転移性の固形または血液悪性腫瘍を有していなければならない。用量漸増時（第Ｉｂ相）にバイオマーカー試験は必要とされなかった。サイクルを２１日間と定義する。用量制限毒性（ＤＬＴ）を第１サイクル（２１日間）で観察する。ＡＤＧ１０６ ５０ｍｇで治療され、Ｑ３Ｗが完了した３～６人の患者のＤＬＴ観察の後、安全性審査委員会（ＳＲＣ）はすべての安全性データを検討し、ＡＤＧ１０６ １００ｍｇ、Ｑ３Ｗに漸増するかどうかを決定する。、同様に、１００ｍｇおよび２００ｍｇのＡＤＧ１０６の、Ｑ３Ｗが完了した３～６人の患者のＤＬＴ観察で、ＳＲＣはすべての安全性データを検討し、併用レジメンについてＡＤＧ１０６のＲＰ２Ｄを決定する。
第ＩＩ相部分は、ＣＤ１３７Ｌ陽性または陰性の進行性または転移性のＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する患者におけるＡＤＧ１０６とトリパリマブとの併用対ＡＤＧ１０６の２段階のランダム化バイオマーカー層別治験である。
段階１では、ＣＤ１３７Ｌ陽性コホートおよびＣＤ１３７Ｌ陰性コホートのそれぞれについて独立して１：１の比でランダム化された２つの群（トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６対ＡＤＧ１０６単独）がある。ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬの患者をＣＤ１３７Ｌ血液バイオマーカーによって層別化する。
Ａ群：ＣＤ１３７Ｌ陽性の進行または転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する患者、コホート１を含む；ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ（２００ｍｇ）、Ｑ３Ｗ、ｉｖ；およびコホート２：ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ（ＴＢＤ）、Ｑ３Ｗ＋トリパリマブ２４０ｍｇ、Ｑ３Ｗ、ｉｖ。
Ｂ群：ＣＤ１３７Ｌ陰性の進行または転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する患者、コホート１を含む；ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ（２００ｍｇ）、Ｑ３Ｗ、ｉｖ；およびコホート２：ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ（ＴＢＤ）、Ｑ３Ｗ＋トリパリマブ２４０ｍｇ、Ｑ３Ｗ、ｉｖ。
段階１の２つの群は、同時に登録を開始することができる。段階１の全ての計画された患者が少なくとも１回の治療後腫瘍スキャンを完了したときに、ＳＲＣ（治験審査委員会）によって中間解析が行われる。段階１の最後の分析がＧｏ基準を満たす場合（例えば、１つの群がＯＲＲ２５％または２つの群間の差２０％を達成する）、治験は段階２に進む。
段階２では、進行／転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有するＣＤ１３７Ｌ陽性患者を１：１：１の比率で無作為化した、Ｃ群：ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ（２００ｍｇ）、Ｑ３Ｗ、ｉｖ；Ｄ群：ＡＤＧ１０６ ＲＰ２Ｄ（ＴＢＤ）、Ｑ３Ｗ ｉｖ＋トリパリマブ２４０ｍｇ、Ｑ３Ｗ、ｉｖ；またはＥ群：トリパリマブ２４０ｍｇ、Ｑ３Ｗ、ｉｖ。
ＡＤＧ１０６単独、ＡＤＧ１０６＋トリパリマブ、トリパリマブを最大１年間投与することができる。腫瘍が寛解し、治療を１年超継続する必要がある場合、治験責任医師は治験依頼者と協議し、決定を下すべきである。治療は、疾患の進行、耐えられない毒性、または同意の撤回まで継続することができる。
自動音声応答システム（ＩＶＲＳ）が使用される。ＳＲＣ（治験審査委員会）は、計画された中間解析で全ての有効性および安全性データを審査し、段階２を開始するか否かを推奨する。
併用レジメンでは、ＡＤＧ１０６を最初に静脈内投与し、次いで３０分後に、続いてトリパリマブを静脈内投与する。
治験責任医師は、ＲＥＣＩＳＴまたはＬｕｇａｎｏ分類によって定義される腫瘍の進行を超えて併用レジメンによる治療を継続することを決定し得る。治療の中止を必要とする耐えられない有害事象のために治療から離脱した患者は、有害事象がグレード０または１に戻るまで、安定になるまで、または患者が新しい治療を受けるまで、いずれか早いものに至るまで、追跡調査される。症候および疾患進行の徴候がない場合、米国東海岸がん臨床治験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）での状態が安定している患者は、最初の放射線学的進行にもかかわらず治療を継続することが可能になる。この場合、疾患の進行を確認するために、好ましくは４週間以内、しかし６週間以内に反復スキャンが必要となる。
用量選択の根拠
第Ｉｂ相では、ＡＤＧ１０６ ５０ｍｇ、１００ｍｇおよび最大２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ、ＩＶ投与を、中国および米国におけるＡＤＧ１０６単剤療法のＦＩＨ第Ｉ相研究結果の集団モデル化およびシミュレーションを含む統合ＰＫ／ＡＥ分析のデータ全体（例えば、安全性、忍容性、バイオマーカーおよび有効性）に基づいて選択した。トリパリマブは、規制当局（中国ＮＭＰＡ）承認用量としてＡＤＧ１０６併用レジメンで投与されることになっている。
研究集団
組み入れ基準
各患者は、研究に登録するために以下の基準を満たさなければならない
１．１８歳以上７５歳未満
２．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）の成績の状態が≦１
３．最後の抗腫瘍療法から進行（切除不能）または再発および進行しており、認識されている標準療法が存在しないか、または標準治療が拒否されている（明確に文書化される理由を有する）組織学的または細胞学的に文書化された不治または転移性悪性腫瘍。第ＩＩ相については、進行性／転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する患者のみが登録される。
４．第ＩＩ相では、患者はバイオマーカーのＩＨＣ染色のために腫瘍組織を有していなければならない（保管された腫瘍組織が利用できない場合は保管生検または新鮮生検）
５．ＲＥＣＩＳＴｖ１．１またはルガノ分類による少なくとも１つの測定可能な疾患
６．以下の基準によって定義される十分な臓器機能（２週間以内に輸血／成長因子のサポートなし）
ａ．絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００細胞／μＬ
ｂ．血小板数≧１０００００／μＬ
ｃ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
ｄ．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）および血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３．０×正常値の上限（ＵＬＮ）（実証された肝臓病変を有する患者では≦５．０×ＵＬＮ）
ｅ．総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（実証されたギルバート症候群を有する患者を除く）（または肝転移を有する対象について＜２×ＵＬＮ）
ｆ．血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分。
７．国際標準化比（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ；全用量経口抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量（最小期間１４日間）でなければならない；ワルファリンを投与されている場合、患者はＩＮＲ≦３．０であり、活動性出血がないこと（すなわち、治験薬の初回投与前１４日以内に出血がない）；低分子量ヘパリンの患者は許容される
８．治療を行う施設での全ての予定された訪問および評価を完了する意思表示
９．書面によるインフォームドコンセントを読み取り、理解し、提供することができること。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は登録することができない
１．治験責任医師が決定したとき、平均余命＜３ヶ月；
２．以下の例外を除いて、併用レジメンの最初の投与前３週間以内の任意の局所または全身抗新生物療法（化学療法、ホルモン療法、放射線療法または免疫療法などを含む）による治療
ａ）前立腺がんに対するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたはアンタゴニストを用いたホルモン療法
ｂ）ホルモン補充療法または経口避妊薬；または
ｃ）併用レジメンの最初の投与の２週間以上前の骨転移または他の非標的病変に対する緩和放射線療法。
３．併用レジメンの最初の投与前４週間以内の大きな外傷もしくは大きな手術、または治癒していない創傷；
４．脱毛症または永続的な中断をもたらす免疫療法のｉｒＡＥを除いて、グレード１以下に回復していない以前の抗がん療法からの有害事象（ＡＥ）；
５．中枢神経系疾患の関与（ただし、臨床的に安定であり、慢性コルチコステロイド治療を必要としないＡＤＧ１０６、ＡＤＧ１０６－トリパリマブ、トリパリマブの初回投与の少なくとも４週間前に治療された以前の脳転移を有する患者を研究に登録することを許可する）、またはＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３以上の薬物関連ＣＮＳ毒性の既往歴；
６．臨床的に有意な心疾患、例えば
ａ．ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ、ＩＶの心疾患（臨床的に有意な既存の心室性不整脈、うっ血性心不全または心筋症を含む）
ｂ．併用レジメンの開始日の６ヶ月以内の不安定狭心症
ｃ．併用レジメンの開始日から６ヶ月以内の急性心筋梗塞
ｄ．他の臨床的に有意な心疾患（例えば、グレード３以上のコントロールされていない高血圧症または降圧レジメンでのコンプライアンス不良歴）
ｅ．臨床的に有意な弁膜症、心肥大、心室肥大、または心筋症；または
ｆ．第２度（ＩＩ型）または第３度房室（ＡＶ）ブロックを含む有意なＥＣＧ異常。
７．登録の２週間以内に全身抗菌剤の使用を必要とすると定義される、制御されていない活動性ウイルス感染、細菌感染、または全身性真菌感染のエビデンス、施設のプロトコールによる予防的療法は許容される；
８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（疾患が臨床的に制御されていることを除く）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）についての既知の陽性試験結果；
９．治療を必要とする活性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）；Ｂ型肝炎コア抗体またはＢ型肝炎表面抗原に対して陽性である患者は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ力価が２５００コピー／ｍＬまたは５００ＩＵ／ｍＬ未満でなければならない；Ｃ型肝炎抗体が陽性である患者は、ＨＣＶ ＲＮＡがアッセイの検出下限未満でなければならない；ＰＣＲ陽性の者は除外する。
１０．３年を超えて寛解していない第２の原発性悪性腫瘍；３年間の寛解を必要としない例外には、非メラノーマ皮膚がん、生検でのｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸癌またはパパニコロウ（ＰＡＰ）スメアでの扁平上皮内病変、限局性前立腺がん（グリーソンスコア＜６）、または切除されたｉｎ ｓｉｔｕメラノーマが含まれる；他のｉｎ ｓｉｔｕの限局性固形腫瘍または他の低リスクがんもまた、担当医療用モニターとの議論後に除外され得る。
１１．根底にある異常ヘモグロビン症（例えばサラセミア）を有する患者は除外される。
１２．自己免疫疾患（例えば、自己免疫性甲状腺疾患、ベル麻痺、糸球体腎炎、ギラン・バレー症候群、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症）の病歴（過去５年以内）またはリスク；
１３．研究治療の最初の投与の２８日以内に免疫抑制薬または免疫抑制用量の全身性コルチコステロイド（＞１０ｍｇ／日プレドニゾンまたは同等物）を投与されている患者。しかし、短期間のコルチコステロイド（例えば、造影ＣＴの前の前投薬）を投与された患者は、研究の参加に適格である。
１４．研究の要件の遵守を制限し、インフォームドコンセントを理解する患者の能力を損ない、または治験責任医師の意見では研究への患者の参加を禁忌にするかもしくは研究の結果を混乱させるであろう、いずれかの重篤な基礎医学的（例えば、肺、腎臓、肝臓、胃腸、または神経学的）もしくは精神医学的状態（例えば、アルコールまたは薬物乱用、認知症または変化した精神状態）または任意の問題；
１５．ＡＤＧ１０６（治験薬概要書参照）およびトリパリマブ（製品の添付文書参照）に含まれる免疫グロブリンまたは任意の賦形剤に対する既知の過敏症、アレルギーまたは不耐性；
１６．妊娠、授乳、または母乳を与えている；
１７．妊娠する能力；しかしながら、登録前に妊娠検査が陰性であり、治験中およびＡＤＧ１０６治療終了後９０日間、非常に有効な２つの形態の避妊（経口、注射または植込み式ホルモン避妊およびコンドーム；子宮内避妊器具およびコンドーム；殺精子ゲルおよびコンドームを有する隔膜）を使用することに同意した女性患者は適格と見なされる。
１８．妊娠の可能性のある女性パートナーを有する男性患者（治験中およびＡＤＧ１０６治療終了後９０日間、非常に効果的な避妊の一形態［コンドーム＋殺精子剤］を使用することによって子供を産まないように措置を講じることに同意しない限り）；妊娠中または授乳中のパートナーを有する男性には、胎児または新生児への曝露を防ぐためにバリア法避妊法（例えば、コンドーム＋殺精子ゲル）を使用するように助言すべきである；または
１９．本プロトコールに参加しながら別の介入的臨床研究に参加することまたは参加する予定であること；観察研究への参加は許容される。
患者のスクリーニング手順
署名されたＩＣＦは、いずれかの研究関連の処置または組織の保管の要求の前に取得されなければならない。スクリーニング手順は、認定された臨床研究センターで行われる。ｅＣＲＦに記録される人口統計データは、患者の性別、人種、および生年月日を含む。以前のがん治療と共に悪性腫瘍の病歴を含む患者の関連する有意な病歴および手術歴を記録する。以下の検査を行う：体重、身長およびバイタルサインの測定、身体検査、ＥＣＧの記録、臨床検査の取得など。第ＩＩ相については、腫瘍組織試料（アーカイブまたは新鮮生検を含む）を収集し、プロトコールに必要なバイオマーカーについて検査する。妊娠可能なすべての女性患者は、尿または血液の妊娠検査を受けなければならない。さらに、女性患者および男性患者は、研究への参加中に信頼できる医学的に許容される形態の受胎調節を実施するように求められる。患者の現在の投薬スケジュールは、治療中の患者の安全性を確保するために再検討される。
さらに、以下の臨床検査および画像化手順が行われる：臨床検査：血液学、包括的血清化学パネル、凝固パラメータ、妊娠試験；内分泌試験：ＴＳＨおよび遊離Ｔ４、早朝（ＡＭ）コルチゾール；ＨＢＶ、ＨＣＶおよびＨＩＶのウイルス学スクリーニング；ＭＲＩおよび／またはＣＴスキャンによる腫瘍評価；および腫瘍生検（保管された腫瘍組織が利用できない場合は必須）。
患者の利便性のために、患者の常套的な臨床評価の一部としてＩＣＦに署名する前に評価を実行した場合、検査が研究要件を満たし、治験薬の最初の投与前に許可されたスクリーニング時間枠内で実行される限り、評価を繰り返す必要はない。適格性を再評価するための異常なスクリーニング値の再試験は、スクリーニング期間中に１回だけ許可される。治験薬の最初の投与前に得られた最後の結果を使用して適格性を判定する。妊娠検査を含む検査結果は、最初の投与の３日前までに得なければならない。血清妊娠検査はスクリーニング時に得られ、患者は血清妊娠検査が陰性でなければならない（最初の治験薬投与前７２時間以内）。残りの来院については、投与前の尿妊娠検査が許容される。
研究の介入
治験薬
ＡＤＧ１０６は、完全ヒトリガンドブロックアゴニスト性抗ＣＤ１３７のＩｇＧ４ ｍＡｂである。トリパリマブは、ＰＤ－１に対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、中国国家医薬品局（ＮＭＰＡ）によってメラノーマの治療について承認されている。
ＡＤＧ１０６の用量は、第Ｉｂ相部分（用量漸増部分）では５０ｍｇ、１００ｍｇ、および最大２００ｍｇとなる。第ＩＩ相部分では、ＡＤＧ１０６を単剤療法としてまたはトリパリマブと組み合わせてそのＲＰ２Ｄで投与することになる。トリパリマブを、Ｉｂ相部分とＩＩ相部分の両方について、固定液２４０ｍｇ、Ｑ３Ｗ、ｉｖで投与することになる。ＡＤＧ１０６製剤は、薬局マニュアルに記載されているように、静脈内点滴として投与される。
ＡＤＧ１０６を、Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｍａｎｕａｌに記載されているように、点滴のための適切な濃度に生理食塩水または５％デキストロースで希釈する。生理食塩水または５％デキストロース中の希釈されたＡＤＧ１０６は、投与前に室温で≦４時間または２℃～８℃で≦２４時間保存される。１００ｍＬのＩＶバッグで調製した希釈したＡＤＧ１０６を、体積測定ポンプを使用してインライン０．２２ミクロンフィルタを用いて約９０分間（±１０％の枠）かけてＩＶ点滴によって投与する。点滴速度は、最初の３０分間は０．５ｍＬ／分（３０ｍＬ／時）で開始し、対象はＡＥについて綿密に監視される。最初の３０分間に注目すべき事象が観察されない場合、点滴速度を１５分間１ｍＬ／分（６０ｍＬ／時）に増加させ、対象をＡＥについて同様に監視する。この期間中に安全性の問題がない場合、点滴速度を２ｍＬ／分（１２０ｍＬ／時）に増加させ、投与が完了するまで対象を注意深く監視する。
対象は、投与前、点滴中１５分毎（サイクル１の１日目）、点滴終了時、およびＡＤＧ１０６の点滴終了後２時間および６時間（±１０％の枠）に、バイタルサインについて綿密にモニターされるであろう。サイクル３の後、以前のサイクル中にいずれの臨床的に有意な事象もない場合、バイタルサインの６時間の時点を削除する。ＥＣＧは、投与前３０分以内および点滴終了後約３０分に評価される。点滴終了後６時間の観察期間（±１０％枠）および臨床的に示される通りである。ＰＩは、次の評価の時点まで、任意の医療事象の待機を継続する。この期間中に対象を現地の救急科に入院させる必要がある場合は、ＰＩに直ちに連絡する。最初の投与後に安全性の問題がない場合、対象は、２ｍＬ／分（１２０ｍＬ／時）の点滴速度でその後のＡＤＧ１０６投与を受け得る。
シリンジで調製された全希釈ＡＤＧ１０６用量は、６０分（±１０％）の期間にわたって体積ポンプを使用してインライン０．２ミクロンフィルタを用いたＩＶ点滴によってシリンジから投与される。トリパリマブの調製は製造業者の指示に従うべきである。
治療の割り当て、投与および前投薬
すべての可能性のある研究候補は、署名されたインフォームドコンセントを提供し、研究に参加する前にスクリーニング手順を受ける。スクリーニング期間は最大２８日間である。これは非盲検研究であり、第Ｉｂ相での盲検化も無作為化もない。適格患者の腫瘍組織試料（この研究の第Ｉｂ相部分に登録された患者には必要ではない）を、最初の研究治療投薬の前にＣＤ１３７Ｌバイオマーカーについて研究し、次いで、バイオマーカー（陽性対陰性）に基づいて、患者を無作為化して、単一のＡＤＧ１０６またはＡＤＧ１０６とトリパリマブまたはトリパリマブ（第ＩＩ相、第２段階のみ；ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬの患者が第ＩＩ相に登録されるであろう）治療のいずれかを受けることになる。
第ＩＩ相については、ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する適格患者を、それらのバイオマーカー検査の結果に基づいて、単独のＡＤＧ１０６またはトリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６のいずれかに無作為に割り当てることになる。この研究の第ＩＩ相の部分では、対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）を使用する。この研究験に登録された各対象は、ＩＣＦに署名した後に固有の対象番号を受け取る。対象は、研究を通して、この固有の対象番号によって特定される。対象番号が対象に割り当てられると、それは他の対象に再度割り当てすることができない。段階１の２つの群は、同時に登録を開始することができる。
ＡＤＧ１０６－トリパリマブ併用レジメンの場合、最初にＡＤＧ１０６を静脈内点滴し、次いで３０分後、トリパリマブを静脈内投与する。投与前に、ＡＤＧ１０６を適切な体積および濃度に希釈し、６０～９０分間±１５分間のＩＶ点滴を通して投与する。総点滴時間をできるだけ６０～９０分に近づけるようにあらゆる努力を払うべきである。しかしながら、点滴ポンプの可変性を考慮すると、１５分の時間枠が許容される（すなわち、点滴時間は６０～９０（±１５）分である）。点滴の正確な開始時間および停止時間、ならびに反応または他の理由による点滴中断は、慎重に記録されるべきである。
患者は、治療点滴中および点滴終了後少なくとも２時間、綿密に監視される。すべての用量投与は、適切に訓練されたスタッフの監督下で臨床研究センターにおいて行われる。投与後少なくとも４時間は、ＩＶ点滴に使用したのと同じ群から血液試料を採取しない。
治療期間
処理は最初の４サイクルでＱ３Ｗになるように予定されている。しかしながら、治験薬が有益である場合、患者および治験責任医師の同意に基づいて、患者は、疾患の進行または容認できない毒性、同意の撤回まで、またはＡＤＧ１０６もしくはＡＤＧ１０６の併用レジメンもしくはトリパリマブ、Ｑ３Ｗの最大治療期間の１年間まで、単一のＡＤＧ１０６もしくはＡＤＧ１０６の併用レジメン、またはトリパリマブを受け続けることができる。
治療サイクルは、２１日毎に１日目に投与される治験薬の１回のＩＶ用量として定義される。研究中、患者は、安全性および毒性、ＰＫ、免疫原性、薬力学および有効性について、活性スケジュールに従って評価される。
腫瘍がＡＤＧ１０６併用レジメンおよび１年超継続するのに必要な併用レジメン療法に応答した場合、治験責任医師は治験依頼者と議論し、決定を下すべきである。責任医師は、溶血が疑われるグレード３～４の貧血を有する患者およびグレード２～４の溶血を有する患者の管理に血液学者を関与させることを強く奨励される。溶血が疑われる患者は、ＲＢＣに対する可能性のある抗体を含め、免疫系の過剰反応性についてモニターされるであろう。
定義
最大耐量の定義
ＭＴＤは、６人中１人以下の患者が最初のサイクル中にＤＬＴを経験するＡＤＧ１０６－トリパリマブ併用レジメンにおけるＡＤＧ１０６の最高用量レベルとして定義される。
最大投与量の定義
同じ用量レベルの６人の患者のうち２人以上がＤＬＴを経験した場合、用量漸増を停止し、ＭＴＤを超え、この用量レベルはＭＡＤと宣言され、研究はＭＴＤをさらに漸増するために段階的縮小することができる。用量漸増中に全ての用量レベルの完了後にＭＴＤに達しない場合、ＭＡＤは２００ｍｇのＡＤＧ１０６－トリパリマブ併用レジメンとなる。
用量制限毒性（ＤＬＴ）の定義
ＤＬＴは、以下に定義されるＤＬＴ観察期間（最初の２１日間）中に生じる毒性（少なくともおそらくＡＤＧ１０６か、またはＡＤＧ１０６－トリパリマブに関連するＡＥ）として定義される。
１．血液毒性：
ａ．グレード≧４の血液学的毒性。
ｂ．いずれかの期間のグレード≧４の好中球減少症、または７日を超えて持続するもしくは感染が証明されているグレード３の好中球減少症。
ｃ．グレード３以上の発熱性好中球減少症（３８．３℃超の単一温度、または１時間超にわたって３８℃超のＡＮＣ＜１０００／ｍｍ３）
ｄ．グレード４の血小板減少症または出血を伴うグレード３の血小板減少症。
ｅ．７日を超えて続くグレード３以上の貧血。
２．非血液学的毒性：
ａ．グレード３以上の非血液学的毒性（例外：最適な医学的管理で３日未満続く場合、グレード３の発疹、悪心、嘔吐および下痢、または７日未満のグレード３の疲労）。
ｂ．任意のグレード３またはグレード４の非血液学的関連検査異常、
ｉ，患者のための医学的介入を必要とする、または
ｉｉ．異常な臨床検査の結果は、入院、または適切な補充療法にもかかわらず７２時間超続くグレード３以上の異常な臨床検査結果をもたらす。
ｉｉｉ．異常な臨床検査の結果が、１週間超持続する。
ｃ．ＡＳＴ、ＡＬＴまたは総ビリルビンのいずれかグレード３以上の上昇
ｄ．ＡＳＴまたはＡＬＴ＞３×ＵＬＮおよび併発総ビリルビン＞２×ＵＬＮ、すなわちＨｙの法則または潜在的な薬物誘発性肝損傷のＦＤＡの定義と一致する所見。
３．任意のグレード５の毒性（ただし、ＡＤＧ１０６またはＡＤＧ１０６－トリパリマブに明らかに関連しない場合、すなわち、偶発的死亡または疾患進行による死亡を除く）。
４．「治験薬の保留基準」またはＡＳＣＯ ｉｒＡＥガイドラインの下での３週間を超えるいずれかの毒性による研究療法の遅延は、ＤＬＴとなる。
５．治験責任医師および治験依頼者との議論の後、治験の早期終了を必要とする毒性反応の他のグレード。
６．「治験薬中止に関する規則」またはＡＳＣＯ ｉｒＡＥガイドラインの下での中止を必要とする毒性はいずれもＤＬＴとなる。
上記の基準を満たす全てのＡＥは、疾患の進行または他の無関係な原因に決定的に起因し得る場合を除き、ＤＬＴとして数えるべきである。注記：グレード３または４の点滴関連反応（ＩＲＲ）はＤＬＴではない。しかし、グレード３または４のＩＲＲが発生した場合、患者は研究治療を中止し、新しい患者に替える必要がある。治療群の２人以上の患者がグレード３または４のＩＲＲを有する場合、用量レベルを中断しなければならず、ＳＲＣはさらなる登録を継続するかどうかを決定するために研究の安全性データを検討する。
治験薬の中止、再開または中止の用量変更および管理
併用レジメンにおけるＡＤＧ１０６の対象内減量は許容されない。任意のｉｒＡＥについては、ＡＳＣＯガイドラインに従うべきである。
有意な毒性が発生した場合、投与は、以下に記載されるように、最大６週間の予定された治療を中断または遅延させるか、または恒久的に中止することができる。複数の毒性がある場合、投与管理は、観察された最悪の毒性に基づくべきである。患者は、有害症候の最初の発生時に治験責任医師に通知するように指示されるべきである。
一般に、以下の規則が適用される：ｉｒＡＥが発生した場合、トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６については、ＡＤＧ１０６とトリパリマブの両方を中止すべきである。ｉｒＡＥが制御された後に治療を再開するかどうかは、治験責任医師の裁量による。
治験薬の保留基準
この研究のための保留基準は以下の通りである。
１．グレード≧３非皮膚、非実験室、薬物関連ＡＥ。
２．７２時間以内および投与前に補充療法で解決することができるリンパ球減少症および無症候性のグレード３の電解質異常を除く、いずれかのグレード３以上の薬物関連検査異常。
３．治験責任医師の判断において、治験薬の投与を中断または遅延させることを保証する、いずれかのＡＥ、検査異常、または合併症。
４．肝酵素および／またはビリルビンの増加（Ｈｙの法則）：
ａ）転移性肝臓病変のない患者の場合：
・ＡＳＴまたはＡＬＴグレード≧３（＞５×ＵＬＮ）および同時の総ビリルビン２×ＵＬＮ）、または
・いずれかのＡＳＴまたはＡＬＴ＞１０×ＵＬＮ。
ｂ）転移性肝臓病変を有する患者について：
・いずれかのＡＳＴまたはＡＬＴ＞１０×ＵＬＮ。
５．グレード４の貧血または溶血を有する患者は、ＡＤＧ１０６を永続的に中断する。事象から回復し、臨床的ベネフィットのエビデンスを有するグレード３の溶血を有する患者（治験責任医師による）を医療モニターで検討する。選択された患者は、ＡＤＧ１０６の治療を継続し得る。
上記４のいずれの患者についても、発症の経時変化および消散の記録が必須であり、ウイルス性または薬物性またはエタノール誘発性の肝炎、胆石症、溶血、および他の病因を含むそのような肝異常の潜在的原因を排除するためにも必須である。
免疫関連有害事象
患者が以下に定義されるｉｒＡＥを経験した場合、研究治療は最終用量を超えて最大６週間一時的に中断され得る。最後の投与から６週間以上持続するｉｒＡＥのために治験薬を保持する必要がある場合、治験薬を中止してもよく、安全性および有効性について患者を追跡する。患者が、ｉｒＡＥを治療するために使用されるステロイドから漸減しなければならない場合、ＡＤＧ１０６は、ステロイドが中止されるか、またはプレドニゾン用量（または用量等価物）≦１０ｍｇ／日に減少されるまで６週間にわたって保持され得る。中断の許容可能な長さは、治験責任医師、治験依頼者の医療専門家および医療モニターの間の合意に依存する。
免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）に対するＡＤＧ１０６／トリパリマブの保留（ＡＳＣＯガイドラインに従う）
１．免疫関連溶血性貧血：ＡＤＧ１０６／トリパリマブはグレード≧２のため保留する。
２．免疫関連肺臓炎：ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、肺臓炎の進行の放射線学的証拠を伴って、グレード≧１について保留されるであろう。
３．免疫関連大腸炎：毒性がグレード１を超えなければ、ＡＤＧ１０６／トリパリマブを一時的に保持し、再開することができる。グレード≧２では、治験責任医師はＡＤＧ１０６／トリパリマブを恒久的に中止することを検討し得る。
４．免疫関連肝炎：ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、肝酵素上昇に基づいてグレード≧２の肝炎については保留する。
５．免疫関連内分泌不全症：
ａ．下垂体炎：グレード１およびグレード２の補充ホルモンで患者が安定するまでＡＤＧ１０６／トリパリマブを中止することを考慮する。グレード３～４の下垂体炎の場合、ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、患者がホルモン補充で安定化するまで控えるべきである。
ｂ．甲状腺障害：ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、症候が適切な補充または治療でベースラインまで回復するまで、グレード３以上の甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症のために保留される。
ｃ．糖尿病：グレード２の糖尿病については、グルコース制御が得られるまでＡＤＧ１０６を控えることができる。ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、毒性をＧ１以下に低下させた治療でグルコースコントロールが得られるまで、グレード３以上の高血糖に対して保持される。
６．炎症性皮膚炎：グレード１については、ＡＤＧ１０６／トリパリマブを継続する。グレード２については、ＡＤＧ１０６／トリパリマブを保持することを考慮し、改善について毎週モニタリングする。回復しない場合は、皮膚ＡＥがグレード１に戻るまで治療を中断する。グレード３～４については、ＡＤＧ１０６／トリパリマブを保留し、再開の適切性について皮膚科を参照する。
７．免疫関連炎症性関節炎：ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、症候が制御されるまで、グレード２以上の炎症性関節炎に対して中止留される。
８．免疫関連腎炎：ＡＤＧ１０６／トリパリマブの一時的な保持は、グレード１～２の腎炎と見なされ、腎臓病学を参照されたい。グレード３～４の腎炎についてはＡＤＧ１０６／トリパリマブを恒久的に中止する。
９．免疫関連重症筋無力症（または重症様症候群、筋炎または筋力低下）、ギラン・バレー、髄膜脳炎：任意のグレードについてＡＤＧ１０６／トリパリマブを恒久的に中止する。
１０．眼炎症性毒性：ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、眼科学を参照するまで、グレード≧２の眼炎症性毒性、例えばブドウ膜炎、上強膜炎について中止される。
１１．免疫関連膵炎：ＡＤＧ１０６／トリパリマブは、グレード≧２の膵炎（アミラーゼレベルに基づく）、または任意のグレードの再発性膵炎に対して中止される。
１２．免疫関連心筋炎または心膜炎－グレード１で維持し、グレード１後にＡＤＧ１０６／トリパリマブを恒久的に中止する。
１３．治験責任医師の判断に従って、他のｉｒＡＥおよびより低いグレードのｉｒＡＥについてＡＤＧ１０６／トリパリマブを保持することを検討し、医療モニターまたは治験責任医師と議論する。
治療再開基準（ＡＳＣＯガイドラインに従う）
以下を除いて、薬物関連ＡＥがグレード１以下に回復した場合、患者は治験薬による治療を再開することができる。
１ 患者は、グレード２の疲労または任意のグレードの脱毛症の存在下で治療を再開することができる。
２ グレード３の薬物関連皮膚毒性を経験していない患者は、積極的治療下でグレード２の皮膚毒性の存在下で治療を再開することができる。
３ 薬物関連の肺毒性、下痢または大腸炎は、治療が再開される前に消散しているかまたはベースラインまで改善されていなければならない。
４ 生理学的ホルモン補充のみで十分に制御された薬物関連内分泌不全症は、治療を再開し得る。
５ 重大な臓器損傷（例えば、ＤＶＴ、ＰＥ、狭心症、ＣＯＰＤの増悪）のリスクをもたらす有害事象を有する患者では治療を控えるべきである。
治験薬中止ルール（ＡＳＣＯ Ｇｕｉｅｌｉｎｅに従う）
１．グレード４の薬物関連ＡＥまたは検査異常の治療を中止する。
２．８週間以内にコルチコステロイド用量を１日当たり１０ｍｇ以下のプレドニゾンまたは等価物に減少させることができないため、治療を中止する。
３．肝酵素および／またはビリルビンのグレード３または４の増加。ＡＳＴまたはＡＬＴ＞３ｘＵＬＮおよびビリルビンの付随する増加＞２ｘＵＬＮを有する患者は、治験薬を恒久的に中止すべきである。肝臓酵素および／またはビリルビンのグレード３～４のすべての増加は、医療モニターまたは治験責任者と議論すべきである。
４．治験責任医師の判断で、治験薬の投与を継続すると患者に実質的な臨床リスクを提示するＡＥ、検査室の異常、または併発疾患の治療を中止する。
併用薬
併用薬は綿密に調べるべきであり、肝毒性のリスクに関連する薬物は（可能であれば）変更すべきであり、またはその用量（例えば、アセトアミノフェン）は制限すべきである。すべての併用薬、特に肝毒性に関連する薬の使用は、患者の入院前に医療モニターで議論されるべきである。いくつかの併用薬（ＣｏｎＭｅｄｓ）は、研究中、症候性軽減または管理ｉｒＡＥのために点滴関連反応および他の有害事象を治療することが可能である。ホルモン補充療法（例えば、前立腺がんの場合）、抗凝固療法、経口避妊薬、デノスマブ、ビスホスホネートおよび吸入または局所コルチコステロイド／ミネラルコルチコイドは、研究中、治験責任医師の裁量で使用するか、または使用を継続することができる。
免疫抑制剤による前処置は最初のサイクルでは許容されない；しかし、それは、免疫抑制療法について臨床的に適応される有害事象の管理のために、治験責任医師と治験依頼者の両方の医療モニターの同意を得て、第２サイクルまたはそれを超えて使用することができる。ＣｏｎＭｅｄｓの他の使用は、治験責任医師および治験依頼者の医療モニターの両方によって合意されるべきである。
禁止される医薬品／手順
研究中、市販または治験中のいずれかの他の抗がん療法は禁止される。ハーブ医薬品または代替医薬品は許可されていない。ＩＦＮまたはＩＬ２などの免疫刺激剤もまた、研究中および治験薬の最後の投与後３０日間禁止される。
サイクル１の後、緩和的放射線療法（例えば、骨転移および他の非標的病変の場合）および特定の軽微な処置／手術は、治験責任医師と治験依頼者の医療モニターとの間の合意によって許可され得る。
研究治療の除去および研究離脱基準
この調査研究への参加は完全に自発的である。患者は、治験責任医師に知らせることによっていつでも本研究から自由に離脱することができる。患者が何らかの理由で研究の療法を受け続けることがもはや適切でない場合、患者は通知され、研究が中止される。さらに、患者が不適合（例えば、来院、併用薬に不適合）である場合、彼らは研究から離脱し、代替の患者を募集することができる。
さらに、研究からの除外の前に、すべての患者が研究療法の最後の投与の約３０日後にＥＯＴ訪問評価を完了するように努めなければならない。
研究治療除去基準
患者が研究治療から離脱される場合、患者は研究から外れる基準を満たすまで追跡される。患者がプロトコールの治療外にあるとき、プロトコールの目的を満たすためにデータは依然として収集される。
また、研究治療を完了した患者は、他の治験評価項目について追跡される。以下は、研究治療の離脱基準である。進行性疾患、参加者が積極的な治療からの離脱を要求していること、許容できない毒性、治験責任医師の裁量、または妊娠検査陽性である。
研究離脱基準
いったん患者が研究から外れたら、さらなるデータを収集することはできない。，研究離脱基準は以下の通りである。研究またはフォローアップ期間の中止への患者の要求、患者が安全性フォローアップを必要とする全プロトコールを完了したこと、死亡；またはスクリーンの不良。
有効性評価
固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）Ｖｅｒｓｉｏｎ１．１
研究レジメンの臨床的利益はまだ完全には確立されていないが、この治療を提供する意図は、可能な治療利益を提供することであり、したがって、患者は、安全性および新興のＤＬＴに加えて、腫瘍応答について慎重に監視される。
腫瘍病変、胸部、腹部、および骨盤のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン（禁忌でない限り、経口／ＩＶ造影剤を用いる）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を、ベースラインで、最初の４サイクルは６週間毎（＋／－１週間）に実施する。治療が４サイクルを超えて継続する場合、その後、疾患の進行もしくは死亡、または耐えられない有害事象、または同意の撤回まで、残りの治療期間にわたって９週間毎に評価を実施する。有効性の評価は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による治験責任医師による腫瘍評価に基づくであろう。ルガノ分類は、リンパ腫の腫瘍評価に使用される。
偽進行の可能性があるため、治験責任医師によって評価されたパフォーマンス状態の悪化を含む、臨床的悪化のないＸ線写真上での進行を伴う患者は、治験責任医師の裁量で、治験依頼者医療モニターの承認を得て研究治療を継続することができ、４～６週間後に追加のスキャンが得られる。この後続のスキャンが疾患の進行を示す場合、患者は研究治療を中止される。
最初のＲＥＣＩＳＴ定義の進行を超える治療は、同意し、臨床症状および疾患進行の徴候を有さない安定したＥＣＯＧ状態の患者に対して、次の画像評価まで治療を継続することが許容される。これらの患者は、進行の最初の決定後、４週間後、６週間後より遅れることなく、再病期分類スキャンによって疾患進行について再評価される。
本研究では、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１ガイドラインを用いて応答および進行を評価する。以下の一般原理に従わなければならない。
１．客観的応答を評価するために、その後の測定値を比較するベースラインでの全体的な腫瘍負荷を推定することが必要である。すべてのベースライン評価は、治療開始に可能な限り綿密に、治療開始の２８日を超えないように行うべきである。
２．測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変の存在によって定められる。
注記：以前に照射された（または局所治療された）領域に位置する腫瘍病変は、放射線または局所治療の時点から病変の明確な画像に基づく進行があったならば、測定可能であると見なされる。
３．すべての測定値は、ルーラまたはノギスを使用してメトリック表記で記録されるべきである。
４．同じ評価方法および同じ技術を使用して、ベースラインおよびフォローアップ中に識別された各々の病変の特徴を明らかにしなければならない。
免疫療法剤で見られる抗腫瘍応答パターンは、細胞傷害性剤で見られる典型的な応答の経時変化を超えて広がり得る。したがって、治験責任医師は、ＲＥＣＩＳＴによって定義される腫瘍の進行を超えてＡＤＧ１０６併用レジメンによる治療を継続することを決定し得る。
ＲＥＣＩＳＴが定義する疾患の進行の特定の基準が満たされたら、疾患の進行を確認するために、次のプロトコール毎に予定された評価時点または臨床的に必要であればそれより前に（しかし、以前の評価から４週間以内に）反復有効性評価を行うべきである。疾患の進行が確認された場合、患者は中止され得る。そうでなければ、治験責任医師が治療を継続することを決定してもよい。
疾患進行の確認を待っている間、患者の臨床状態が治験責任医師によって安定していると考えられる場合、以下の基準に基づいて、患者は治験薬の投与を継続し得る。臨床徴候および疾患の進行を示す症候がないこと、即時の治療的介入を必要としない臨床的疾患進行、および／またはＥＣＯＧパフォーマンス状態の低下がないことである。
疾患の進行の最初のエビデンス後に研究治療を継続するという決定は治験責任医師の裁量であり、患者がその治療計画に同意すること、および進行を超えて治療するという共有の決定が原文書に文書化されていることを必要とする。確認された疾患の進行を超えて治療を継続することは許容されない。
ＡＥの記録
ＡＥは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を用いて文書化し、記録すべきである。すべてのＡＥは、ＩＣＦに署名した後、研究終了訪問まで記録される。全ての薬物関連毒性が消散または安定化するまで、患者をＡＥについて追跡しなければならない。ＳＡＥは、ＩＣＦに署名した後、研究終了（ＥＯＳ）来院まで報告する。
ＰＫ評価のための血液試料
ＰＫ分析のための検証されたアッセイを使用してＡＤＧ１０６およびトリパリマブの血清濃度を判定するために、血液試料をすべての患者から採取することになる。各抗体薬物について、以下の各時点で約２ｍＬの血液を採取する。血清を分離し、検証されたアッセイによる抗体薬物濃度の生物学的分析のために保存する。
サイクル１およびサイクル４：投与前（投与前の３０分以内）、ＥＯＩ＋１０分、およびＥＯＩ後６時間＋３０分、ならびにＥＯＩ後８日目および１５日目。サイクル２および３：投与前（投与前３０分以内）、ＥＯＩ＋１０分。最初の４回の投与後に治療を継続する患者：投与前（投与前３０分以内）および２サイクル毎にＥＯＩ＋１０分。可能であれば、ＥＯＴで、約３０日間。可能であれば、予期せぬＡＥおよび／または重篤なＡＥを経験している患者から追加の血液試料を採取すべきである。
ＡＤＧ１０６およびトリパリマブの血清濃度、ＰＫパラメータは、第１および第４の治療サイクル中により集中的にモニターされるであろう。ＰＫサンプリング時点は、累積データに基づいて調整され得る。
非コンパートメント分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３を使用して行う。ＰＫパラメータには、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＭＲＴ、ＣＬ、Ｖｄが含まれるが、これらに限定されず、報告される。用量比例性も同様に評価される。
免疫原性の評価
ＡＤＡ分析のための血液試料は、サイクル１～４の投与前および研究終了（ＥＯＳ）時に収集される。最初の４回の投与後に治療を継続する患者については、ＡＤＡの血液試料を２サイクル毎に投与前に採取する。各抗体薬物についておよそ３ｍＬの血液を採取し、血清を分離し、検証されたアッセイによる抗薬物抗体の生物分析のために保存する。薬物抗体に対する抗体の発生率を、治験薬の少なくとも１回の投与を受けたすべての患者について要約する。中和活性は、ＡＤＡが陽性である場合に評価される。適用可能であれば、ＰＫ、有効性／安全性に対するＡＤＡの影響を評価する。
薬力学的および予測的バイオマーカー評価
検証されたアッセイを使用して、関連するＰＤバイオマーカーを定量的または定性的に決定するために、全患者から以下に列挙する時点で血液試料を収集する。採血時点は以下の通りである：サイクル１：１日目、８日目、および１５日目の投与前（投与前３０分以内）。サイクル２～４：投与前（投与前３０分以内）。
ＡＤＧ１０６単独またはトリパリマブと組み合わせた薬力学的バイオマーカーには、それだけに限らないが、可溶型タンパク質（ｓＣＤ１３７、ｓＰＤ－Ｌ１）、末梢免疫細胞サブセットのプロファイリング、腫瘍浸潤リンパ球、および末梢血と腫瘍組織の両方における薬理ゲノミクスマーカー（利用可能な場合）が含まれる。
層別化／プレセレクションバイオマーカー評価のための組織生検は、保管された腫瘍組織が治療前に利用可能ではないが、治療時および治療終了時にオプションである場合、本研究の第ＩＩ相部分に登録された患者に必須である。
患者は、十分かつ適切なホルマリン固定腫瘍組織試料（例えば１５ＦＦＰＥスライド）を、好ましくは進行性疾患の診断がなされた時点または後のいずれかで得られた腫瘍病変の生検、および以前に放射線照射されていない部位から入手可能であり得る。あるいは、患者は、適切な組織を提供するために研究に入る前に生検を受けてもよい。生検でアクセス可能な腫瘍を有する患者はまた、サイクル３および治療終了時に任意の治療後腫瘍生検を受けることができる。患者には、ベースライン、治療中、および／または治療生検の終了を提供するための個別の具体的な書面による同意が与えられる。サイクル３での生検は、そのサイクルのためにスケジュールされた放射線腫瘍スキャンが完了した後に収集されるべきである。
バイオマーカー試料分析は、検査マニュアルに概説されているように、検証された手順および方法を用いて行う。治験依頼者は、研究開始前に、試料の取扱い、処理、保存および出荷のための完全な書面による指示書を提出する。
安全性評価
安全性評価は、身体検査所見、バイタルサイン、ＥＣＯＧパフォーマンス状態、検査変数（例えば、血液学、凝固検査、血清化学、尿検査および妊娠検査）、ＥＣＧ、およびＡＥを含むように指定された期間中に実施される。ＡＥは、治験責任医師によってＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って等級付けされる。研究施設の職員は、ＡＥ／ＳＡＥを適切に文書化し報告する責任を負う。
治験審査委員会（ＳＲＣ）には、治験責任医師と治験依頼者の代表者の登録からなる。ＳＲＣは、利用可能な安全性、臨床活性、ＰＫおよび薬力学的データを検討し、第Ｉｂ相部分について決定されたＭＴＤ、ＭＡＤおよびＰＲ２Ｄを検討する。第ＩＩ相の段階１が計画された患者治療を完了した後、ＳＲＣは利用可能なすべてのデータ（安全性および有効性）を検討し、段階２を開始するか否かを決定する。これらの決定は文書化される。
安全性報告
定義：
有害事象（ＡＥ）は、その事象が治験薬に関連しているかまたは臨床的に重要であると考えられるかどうかにかかわらず、臨床治験の経過中に起こる任意の反応、副作用または不都合な事象として定義される。チェックポイント阻害は、免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）に関連する。
この臨床治験では、ＡＥは、患者によって報告された任意の事象、任意の新しい医学的状態または症候、身体検査または臨床検査評価での任意の新しい異常所見を含む。さらに、既存の状態または異常のいずれかの悪化もＡＥと見なされる。すべてのＡＥは、ｅＣＲＦに記録されなければならず、ベースラインに戻るかまたは安定化されるまで追跡されなければならない。ＡＥの定義を満たさない事象には、以下が含まれる。
・医療または外科手技（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯、輸血）；処置に至る条件はＡＥである；
・最後の投与から３０日以内、および／または重篤な基準が満たされる場合であっても、研究されているがん適応症、またはそのがん適応症の予想される進行。疾患の進行は、ｅＣＲＦのＡＥページではなく特定の腫瘍評価ページに記録する。
・死または疾患の進行は、重篤な有害事象または有害事象として記録されるべきではない。有害事象が死亡に至った場合は、死亡に至ったＡＥ診断を入力し、結果を「死亡」として記録する。
・疾患の進行による明白な検査値の低下も、有害事象として記録されるべきではない。
・悪化しない治験薬物投与の開始前に存在するかまたは検出された既存の疾患または状態；および
・不都合な医療事象が発生していない状況（例えば、選択的処置のための計画された入院であって、選択的処置が、インフォームドコンセントの署名時に知られているものとして定義されるか、または計画されているものとして定義される、計画された入院）。
重篤な有害事象は、以下の基準のいずれかを満たす任意の有害経験として定義される。
・死亡の結果（進行性疾患による死亡は、この研究のＳＡＥとして報告されない）
・生命を脅かす。
・入院または既存の入院の延長を必要とする。さらに、入院中に起こる合併症もＡＥと見なされる。
・持続的または有意な障害または無能力をもたらす（この定義は、日常生活機能を妨害または防止し得るが、実質的な混乱を構成しない、合併症のない頭痛、悪心、嘔吐、下痢、インフルエンザまたは偶発的外傷（例えば、捻挫した足首）などの比較的軽微な医学的意義の経験を含むことを意図していない）；
・死に至る、生命を脅かす、または入院を必要とするものではない可能性がある重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づいて、それらが患者または患者を危険にさらす可能性があり、この定義に列挙されている転帰の１つを防ぐために医学的または外科的処置を必要とし得る場合、重篤であると見なされ得る。
・先天異常または出生時欠損をもたらした可能性がある。
以下は、この臨床研究でＳＡＥとは見なされない：
・緊急治療室への来院、外来診療のための「ショートステイ領域」への観察または入院、または入院をもたらさない２４時間未満の他の病院科（「重要な医療事象」または「生命を脅かす」と見なさない限り）。
・選択的手術は、研究の同意に署名する前に計画された。
・病んだ健康状態を改善すること以外の目的のための医療／外科病院への入院が、研究に入る前に計画された。これらの場合、適切な文書化が必要である。
・健康状態のベースライン／傾向のために入院を必要とする日常的な健康評価（例えば、常套的な結腸内視鏡検査）。
・健康状態に関係なく、医学的／外科的処置を必要としない別の生活状況（例えば、住居不足、経済的不適当、介護者の一時断絶、家庭の状況、行政）で遭遇する入院。
・研究中の悪性疾患に起因する有害事象（疾患進行の関連する徴候および症候を含む）のための病院管理または他の医学的事象（長期入院または死亡など）。疾患の変化は別々に報告する。
・研究生検のための入院。
薬物によって引き起こされるいずれかのＡＥは、有害反応と見なされる。
治療終了（ＥＯＴ）および研究訪問終了（ＥＯＳ）
最後の投与から３０日以内に治療終了（ＥＯＴ）来院を行うであろう。研究終了（ＥＯＳ）来院は、ＥＯＴ来院から３０日以内に完了しなければならない。ＥＯＴおよびＥＯＳ来院は、同日に行われ得る。
研究統計学的設計
この研究は、第Ｉｂ／ＩＩ相研究である。第Ｉｂ相は、伝統的な３＋３用量漸増設計であり、進行性／転移性の固形または血液悪性腫瘍を有する患者が治療される。３つの用量漸増コホートが存在する。第ＩＩ相は、１回の中間解析を伴う２段階の無作為化設計である。進行性／転移性ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＮＰＣおよびＴＣＬを有する患者のみが第ＩＩ相に登録される。段階１では、バイオマーカー陽性および陰性コホートのそれぞれについて１：１の比で独立してランダム化された２つの群（ＡＤＧ１０６をトリパリマブ対ＡＤＧ１０６と組み合わせたもの）がある。段階１の最後の分析がＧｏ基準を満たす場合（例えば、１つの群がＯＲＲ≧２５％または２つの群間の差≧２０％を達成する）、治験は段階２に進む。段階２では、３つの群（ＡＤＧ１０６とトリパリマブ対トリパリマブ対ＡＤＧ１０６の組合せ）をバイオマーカー陽性コホートに１：１：１の比でランダム化する。
段階１の終わりに、Ｇｏ基準に基づいて有効性を評価するために中間解析を行う：任意の単一群がバイオマーカー陽性コホートにおいて２５％の奏功率を達成する。または、２つの群間のＯＲＲの差が２０％以上である。
この２段階の多群ランダム化研究には２つの段階がある。段階１では、２つの患者コホートにおいて、トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６対ＡＤＧ１０６単独の有効性を独立して評価するように設計されており、１つのコホートは、バイオマーカー陽性である４８人の患者を含んでいた。他のコホートは、バイオマーカー陰性である４８人の患者を含んでいた。研究スキーマについては図１．２－１を参照されたい。各コホート内で、４８人の患者を無作為化（１：１）して、トリパリマブまたはＡＤＧ１０６と組み合わせたＡＤＧ１０６を投与する。各コホート内では、全試料サイズの半分、すなわち患者が少なくとも１つの治療後腫瘍評価を完了したときに、段階１の終了時の有効性および無益性モニタリングについての中間解析が行われる。段階２では、３つの治療群（トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６対ＡＤＧ１０６対トリパリマブ）の７２人の対象を、１：１：１のランダム化比で、バイオマーカー陽性である患者の単一コホート内でランダム化する。
２群ベイズ最適期２（ＢＯＰ２）の設計を使用して、有効性評価項目ＯＲＲを、無益性についてモニターして、トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６とＡＤＧ１０６との間の治療効果を評価する。具体的には、
Figure 2023525085000018
を中間試料サイズと見なし、
Figure 2023525085000019
を最大試料サイズと見なす。対照側の治療における応答の確率を
Figure 2023525085000020
とし、実験側の治療における応答の確率を
Figure 2023525085000021
とする。帰無仮説は、
Figure 2023525085000022
、実験群が、対照群に対して許容できないと見なされる。以下のベイズ則を使用して、続行／中止の決定を行う：（無益性停止）以下の場合、患者の登録を停止し、実験群は許容できないことを申し立てする：
Figure 2023525085000023
式中
Figure 2023525085000024
は、
Figure 2023525085000025
の下で検出力を最大化するように最適化された設計パラメータであり、その際、
Figure 2023525085000026
の下でタイプＩの誤り率を０．１に制御する。この最適化は、
Figure 2023525085000027
についての曖昧な事前β（０．１５、０．８５）および
Figure 2023525085000028
についての曖昧な事前β（０．３、０．７）を仮定して実行される。上記の決定規則は、表１２の停止境界に対応し、０．９５の検出力をもたらす。
Figure 2023525085000029
表１２に基づいて、登録された患者の数が２４、４８、７２に達したときに、中間無益性モニタリングが実施される。患者の総数が９６の最大試料サイズに達したとき、本発明者らは帰無仮説を棄却し、無益性停止境界が交差しない場合、対照と比較して実験群が許容可能であると結論付ける。表１２の続行／中止基準は非拘束性である。以下の表１３は、ＢＯＰ２アプリケーションを使用した１００００のシミュレーションに基づく設計の動作特性である。
Figure 2023525085000030
段階１の終了時の中間分析。
段階１の最後に、段階１のすべての患者が少なくとも１つの治療後腫瘍評価を完了した後、コホート１（バイオマーカー陽性）およびコホート２（バイオマーカー陰性）を独立して評価するために、治験審査委員会（ＳＲＣ）によって中間解析を行う。上記表１２に基づいて、無益性には達していないと仮定して、以下のＧｏ基準に従って中間解析を行う。無益性に達すると、コホートは登録を停止する。無益性が満たされない場合、コホートは、ｎ＝４８に達するまで登録を継続する。
中間解析は、段階２の登録が以下のＧｏ基準に基づいて開始されるかどうかを判定する。：ａ）任意の単一群がバイオマーカー陽性コホートにおいて２５％の奏功率を達成する、またはｂ）２つの群間のＯＲＲの差が２０％以上である、ということである。
段階２の終了時に、２つの主要な有効性治療比較、ａ）トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６対ＡＤＧ１０６、およびｂ）ＡＤＧ１０６を組み合わせたトリパリマブ対トリパリマブがあるであろう。二次比較は、ａ）トリパリマブ対ＡＤＧ１０６である。
Ｃｏｍｂｏ群およびＡＤＧ１０６群の場合、段階１および段階２からのデータは最終分析で組み合わされる。上記の仮説ａ）およびｂ）は、ファミリー毎の誤り率（ＦＷＥＲ）に適合するようにＤｕｎｎｅｔｔの補正を使用して多重度調整で検証される。Ｐ値も同じ補正を使用して調整される。この２段階の研究設計の複雑さのために、シミュレーションプログラムは、固定された試料サイズおよび段階を有する近似的な検出力の推定値を計算するために書かれている。必要な対象の数および検出力を含む研究の動作特性は、臨床治験シミュレーションによって得られる。シミュレーションでは、バイオマーカー陽性コホートのみが、段階２成分を有する可能性があるコホートのみであると考えられる。
基本的な仮定は以下の通りである。トリパリマブ、ＡＤＧ１０６、およびトリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６の客観的奏効率（ＯＲＲ）は、それぞれπコンボ＝０．３５、πａｄｇ１０６＝０．１０、およびπａｎｔｉＰＤ１＝０．２５である。合計アルファ＝０．１；段階１では、バイオマーカー陽性および陰性コホートのそれぞれについて１：１の比で独立してランダム化された２つの群（それぞれ２４人の患者群）（ＡＤＧ１０６をトリパリマブ対ＡＤＧ１０６と組み合わせたもの）がある。段階１の最後の分析で、表１２に定義された無益性規則に達しておらず、Ｇｏ基準を満たす場合（例えば、１つの群は、ＯＲＲ≧２５％または２つの群間の差≧２０％を達成する）、治験は段階２に進む。段階２では、３つの治療群（トリパリマブと組み合わせたＡＤＧ１０６対ＡＤＧ１０６対トリパリマブ）の７２人の対象を、１：１：１のランダム化比で、バイオマーカー陽性である患者の単一コホート内でランダム化する。
Figure 2023525085000031
Figure 2023525085000032
上記の表１４および表１５のシミュレーションは、帰無仮説の下でタイプ１エラーが制御されていることを示している。記述統計学を使用して、ベースライン患者特性、ＡＤＧ１０６単独またはＡＤＧ１０６併用レジメンによる治療、安全性変数および予備的有効性を含むデータを要約する。カテゴリまたは名目変数は、頻度およびパーセンテージによって要約される。連続変数は、標準的な要約統計を使用して要約される。必要に応じて、点推定値の周りの９５％信頼区間が提示される。
バイオマーカーデータは、データの種類に応じて、記述統計または頻度表のいずれかを使用して、各プロトコールの予定時点での実際の用量レベルによって要約される。層別化／選択マーカーのために、レスポンダー群およびノンレスポンダー群のＲＯＣ分析を実施して、バイオマーカーのカットオフ値を確立し、検証する。患者の応答（ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）をバイオマーカー陽性群と陰性群との間で比較する。
データ解析
分析集団
薬物動態、有効性および安全性の分析は、ＡＤＧ１０６、ＡＤＧ１０６－トリパリマブ併用レジメンまたはトリパリマブの少なくとも１つの用量を受けた全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づくであろう。
ＰＫ
ＰＫパラメータには、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、ｔ１／２、ＣＬおよびＶｓｓが含まれるが、これらに限定されない。濃度－時間データを、投与コホートおよび研究の時間に従って記述統計学（ｎ、平均、標準偏差、変動係数、中央値、最小値、最大値、および幾何平均）によって要約するであろう。ＰＫパラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米国Ｃｅｒｔａｒａ）を用いたノンコンパートメント法を用いて推定することになる。時間に対するＡＤＧ１０６またはトリパリマブの個々の血漿濃度および平均血漿濃度を集計し、用量レベルによってプロットする。用量比例性および薬物抗体蓄積を評価することができる。
集団ＰＫベースのモデル化手法はまた、ＰＫ特性評価およびＰＫ共変量解析に適用され得る。定常状態ＰＫプロフィールは、集団ＰＫモデルに基づいて予測され得る。集団ＰＫおよびＰＤデータは、モデル化手法を使用して分析され得、また、治験薬曝露とバイオマーカーまたは有意な安全性評価項目との間のいずれかの関連性を調べるために他の研究からのデータと共にプールされ得る。代替の投与手法、例えば、体格ベースまたは固定投与は、集団ＰＫ／ＰＤ手法を使用して評価され得る。これらの分析の結果は、実行される場合、別々に報告され得る。
免疫原性
すべての試料を最初にスクリーニングアッセイでＡＤＡについて分析する。スクリーニングカットオフ未満の結果を有する研究試料は、ＡＤＡについて陰性であると報告される。スクリーニングアッセイで陽性結果が得られた場合、確認アッセイで試料を分析する。陽性と確認されたすべての試料が陽性として報告され、中和抗体（ＮＡｂ）の存在について分析され得る。
ＡＤＡの発生率を、治験薬の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者について要約する。適用可能であれば、治験薬のＰＫ、有効性／安全性に対するＡＤＡの影響を評価する。
薬力学的
バイオマーカーデータは、データの種類に応じて、記述統計または頻度表のいずれかを使用して、各プロトコールの予定時点での実際の用量レベルによって要約される。
階層化／事前選択バイオマーカー
レスポンダー群およびノンレスポンダー群のＲＯＣ分析を実施して、バイオマーカーのカットオフ値を確立し、検証する。患者の応答（ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）を、バイオマーカー陽性群と陰性群との間で比較する。
安全性分析
任意の量の単回用量の治験研究レジメンを受けている任意の患者が、安全性データの要約およびリストに含まれるであろう。安全性および忍容性プロファイルは、以下の基準によって特徴を明らかにされる：治療の種類および頻度；ＡＥの開始日、停止日、重症度、関係、予想、転帰、および治験薬との関係；および研究治療と検査異常との関係。
有害事象は、ＭｅｄＤＲＡ分類システムを使用して分類される。毒性の重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従って等級付けされる。
全ての要約において、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、すなわち、初期の発症に関するか、または調査研究レジメンの最初の投与後に重症度が悪化する有害事象に重点が置かれる。ＡＥは、身体系およびＭｅｄＤＲＡの優先使用語に対応するＴＥＡＥを経験している患者の頻度および最悪ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン５．０）グレードによって要約される。ＴＥＡＥ、すなわち治験責任医師によって治験薬に関連しているまたは関連する可能性が高いと判断されたＴＥＡＥについても要約を提供する。
治験研究レジメンの中止または研究からの中止、グレード３以上、重篤な有害事象、および研究中の死亡をもたらす有害事象を集計する。すべてのＤＬＴが報告され、研究中に到達した場合、ＭＴＤが特定される。
ＣＭＰ、相違を有するＣＢＣ、Ｕ／Ａ、凝固実験データ、ＥＣＧをサイクル毎に要約する。血液学的および化学的検査結果は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０重症度グレードに従って等級付けされるであろう。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に重症度グレードが存在しないパラメータについて、ローカルまたは中央検査室の事前に指定された基準を満たす検査異常を有する患者の頻度を要約する。ベースラインからのＥＣＧ読み取り値の変化は、名目上の時点による記述統計を使用して要約される。
収集された他の安全性データは、必要に応じて記述統計を使用して列挙および要約される。注目すべき値にフラグを付けることができる。なお、安全データの特記／異常値は、ＳＡＰでさらに指定され、シフトテーブルに使用される。
［配列表］
配列番号１ヒトＣＤ１３７アミノ酸配列
ＭＧＮＳＣＹＮＩＶＡＴＬＬＬＶＬＮＦＥＲＴＲＳＬＱＤＰＣＳＮＣＰＡＧＴＦＣＤＮＮＲＮＱＩＣＳＰＣＰＰＮＳＦＳＳＡＧＧＱＲＴＣＤＩＣＲＱＣＫＧＶＦＲＴＲＫＥＣＳＳＴＳＮＡＥＣＤＣＴＰＧＦＨＣＬＧＡＧＣＳＭＣＥＱＤＣＫＱＧＱＥＬＴＫＫＧＣＫＤＣＣＦＧＴＦＮＤＱＫＲＧＩＣＲＰＷＴＮＣＳＬＤＧＫＳＶＬＶＮＧＴＫＥＲＤＶＶＣＧＰＳＰＡＤＬＳＰＧＡＳＳＶＴＰＰＡＰＡＲＥＰＧＨＳＰＱＩＩＳＦＦＬＡＬＴＳＴＡＬＬＦＬＬＦＦＬＴＬＲＦＳＶＶＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ
配列番号２ ＡＤＧ１０６ ＨＶＲ－Ｈ１
ＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧＷＩ
配列番号３ ＡＤＧ１０６ ＨＶＲ－Ｈ２
ＬＡＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬ
配列番号４ ＡＤＧ１０６ ＨＶＲ－Ｈ３
ＡＲＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹ
配列番号５ ＡＤＧ１０６ ＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ
配列番号６ ＡＤＧ１０６ ＨＶＲ－Ｌ２
ＤＡＳＮＬＥＴＧＶ
配列番号７ ＡＤＧ１０６ ＨＶＲ－Ｌ３
ＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴ
配列番号８ ＡＤＧ１０６ ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号９ ＡＤＧ１０６ ＶＬ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号１０ ＡＤＧ１０６重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号１１ ＡＤＧ１０６軽鎖
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１２ ＡＤＧ１００５９ ＨＶＲ－Ｈ１
ＹＳＩＴＳＧＨＹＷＡＷＩ
配列番号１３ ＡＤＧ１００５９ ＨＶＲ－Ｈ２
ＶＳＳＩＳＧＹＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ
配列番号１４ ＡＤＧ１００５９ ＨＶＲ－Ｈ３
ＡＲＧＧＳＤＡＶＬＧＤＷＦＡＹ
配列番号１５ ＡＤＧ１００５９ ＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＧＩＧＳＦＬＡ
配列番号１６ ＡＤＧ１００５９ ＨＶＲ－Ｌ２
ＤＡＳＮＬＥＴＧＶ
配列番号１７ ＡＤＧ１００５９ ＨＶＲ－Ｌ３
ＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴ
配列番号１８ ＡＤＧ１００５９ ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＩＴＳＧＨＹＷＡＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＹＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＡＶＬＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１９ ＡＤＧ１００５９ ＶＬ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＧＳＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号２０ ＡＤＧ１００５９重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＩＴＳＧＨＹＷＡＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＹＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＡＶＬＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号２１ ＡＤＧ１００５９軽鎖
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＧＳＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号２２ ＡＧ１００５８ ＨＶＲ－Ｈ１
ＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＧＷＩ
配列番号２３ ＡＧ１００５８ ＨＶＲ－Ｈ２
ＬＡＬＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬ
配列番号２４ ＡＧ１００５８ ＨＶＲ－Ｈ３
ＡＲＧＧＳＤＴＶＬＧＤＷＦＡＹ
配列番号２５ ＡＧ１００５８ ＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＳＶＳＰＹＬＡ
配列番号２６ ＡＧ１００５８ ＨＶＲ－Ｌ２
ＤＡＳＳＬＥＳＧＶ
配列番号２７ ＡＧ１００５８ ＨＶＲ－Ｌ３
ＹＣＱＱＧＹＳＬＷＴ
配列番号２８ ＡＧ１００５８ ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＧＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＬＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＴＶＬＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２９ ＡＧ１００５８ ＶＬ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＰＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＳＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号３０ ＡＧ１００５８重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＧＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＬＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＴＶＬＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号３１ ＡＧ１００５８軽鎖
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＰＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＳＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３２ ＨＶＲ－Ｈ１式（Ｉ）
Ｘ１ＴＦＸ２Ｘ３ＹＸ４ＩＨＷＶ、式中、Ｘ１はＦまたはＹであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＧ、ＮまたはＳであり、Ｘ４はＡ、ＧまたはＷである
配列番号３３ ＨＶＲ－Ｈ１式（ＩＩ）
ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ、式中、Ｘ１はＳまたはＴであり、Ｘ２はＨまたはＹであり、Ｘ３はＨまたはＹであり、Ｘ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、またはＴである
配列番号３４ ＨＶＲ－Ｈ１式（ＩＩＩ）
ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ、式中、Ｘ１はＧまたはＳであり、Ｘ２はＡまたはＧであり、Ｘ３はＡ、Ｇ、Ｓ、またはＴである
配列番号３５ ＨＶＲ－Ｈ２式（ＩＶ）
ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、またはＹであり、Ｘ２はＤまたはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ４はＰまたはＴである
配列番号３６ ＨＶＲ－Ｈ２式（Ｖ）
ＩＧＸ１ＩＹＨＳＧＸ２ＴＹＹＸ３ＰＳＬＫＳＲＶ、式中、Ｘ１はＤまたはＥであり、Ｘ２はＮまたはＳであり、Ｘ３はＮまたはＳである）
配列番号３７ ＨＶＲ－Ｈ２式（ＶＩ）
ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ４はＳまたはＴである）
配列番号３８ ＨＶＲ－Ｈ３式（ＶＩＩ）
ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ、式中、Ｘ１はＥまたはＧであり、Ｘ２はＥまたはＳであり、Ｘ３はＤまたはＴであり、Ｘ４はＡ、ＴまたはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、ＴまたはＶであり、Ｘ６はＡ、ＤまたはＧである）
配列番号３９ ＨＶＲ－Ｌ１式（ＶＩＩＩ）
Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８、式中、Ｘ１はＱまたはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ３はＩまたはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ７はＬまたはＶであり、Ｘ８はＡ、Ｇ、またはＮである）
配列番号４０ ＨＶＲ－Ｌ２式（ＩＸ）
Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６、式中、Ｘ１はＡまたはＤであり、Ｘ２はＮ、ＳまたはＴであり、Ｘ３はＬまたはＲであり、Ｘ４はＡ、ＥまたはＱであり、Ｘ５はＳまたはＴであり、Ｘ６はＩまたはＶである）
配列番号４１ ＨＶＲ－Ｌ３式（Ｘ）
ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３Ｘ４Ｔ、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ４はＩ、Ｓ、Ｖ、またはＷである）
配列番号４２ ＨＶＲ－Ｌ３式（ＸＩ）
ＹＣＸ１ＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＸ６Ｔ、式中、Ｘ１はＥまたはＱであり、Ｘ２はＰ、ＳまたはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、ＴまたはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、ＳまたはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、ＴまたはＷであり、Ｘ６はＬ、Ｐ、ＲまたはＶである）
配列番号４３ ｓＣＤ１３７アミノ酸配列
ＬＱＤＰＣＳＮＣＰＡＧＴＦＣＤＮＮＲＮＱＩＣＳＰＣＰＰＮＳＦＳＳＡＧＧＱＲＴＣＤＩＣＲＱＣＫＧＶＦＲＴＲＫＥＣＳＳＴＳＮＡＥＣＤＣＴＰＧＦＨＣＬＧＡＧＣＳＭＣＥＱＤＣＫＱＧＱＥＬＴＫＫＧＣＫＤＣＣＦＧＴＦＮＤＱＫＲＧＩＣＲＰＷＴＮＣＳＬＤＧＫＳＶＬＶＮＧＴＫＥＲＤＶＶＣＧＰＳＰＡＤＬＳＰＧＡＳＳＶＴＰＰＡＰＡＲＥＰＧＨＳＰＱ
配列番号４４ ＣＤ１３７Ｌ核酸配列
Ａｔｇｇａａｔａｃｇｃｃｔｃｔｇａｃｇｃｔｔｃａｃｔｇｇａｃｃｃｃｇａａｇｃｃｃｃｇｔｇｇｃｃｔｃｃｃｇｃｇｃｃｃｃｇｃｇｃｔｃｇｃｇｃｃｔｇｃｃｇｃｇｔａｃｔｇｃｃｔｔｇｇｇｃｃｃｔｇｇｔｃｇｃｇｇｇｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｃｇｃｔｇｃｃｇｃｃｔｇｃｇｃｃｇｔｃｔｔｃｃｔｃｇｃｃｔｇｃｃｃｃｔｇｇｇｃｃｇｔｇｔｃｃｇｇｇｇｃｔｃｇｃｇｃｃｔｃｇｃｃｃｇｇｃｔｃｃｇｃｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａｃｔｃｃｇｃｇａｇｇｇｔｃｃｃｇａｇｃｔｔｔｃｇｃｃｃｇａｃｇａｔｃｃｃｇｃｃｇｇｃｃｔｃｔｔｇｇａｃｃｔｇｃｇｇｃａｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｇｃｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｇｃｃｃａａａａｔｇｔｔｃｔｇｃｔｇａｔｃｇａｔｇｇｇｃｃｃｃｔｇａｇｃｔｇｇｔａｃａｇｔｇａｃｃｃａｇｇｃｃｔｇｇｃａｇｇｃｇｔｇｔｃｃｃｔｇａｃｇｇｇｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔａｃａａａｇａｇｇａｃａｃｇａａｇｇａｇｃｔｇｇｔｇｇｔｇｇｃｃａａｇｇｃｔｇｇａｇｔｃｔａｃｔａｔｇｔｃｔｔｃｔｔｔｃａａｃｔａｇａｇｃｔｇｃｇｇｃｇｃｇｔｇｇｔｇｇｃｃｇｇｃｇａｇｇｇｃｔｃａｇｇｃｔｃｃｇｔｔｔｃａｃｔｔｇｃｇｃｔｇｃａｃｃｔｇｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｔｃｔｇｃｔｇｃｔｇｇｇｇｃｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇｇｃｔｔｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃｃｔｇｃｃａｃｃｃｇｃｃｔｃｃｔｃｃｇａｇｇｃｔｃｇｇａａｃｔｃｇｇｃｃｔｔｃｇｇｔｔｔｃｃａｇｇｇｃｃｇｃｔｔｇｃｔｇｃａｃｃｔｇａｇｔｇｃｃｇｇｃｃａｇｃｇｃｃｔｇｇｇｃｇｔｃｃａｔｃｔｔｃａｃａｃｔｇａｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃｇｃｃａｔｇｃｃｔｇｇｃａｇｃｔｔａｃｃｃａｇｇｇｃｇｃｃａｃａｇｔｃｔｔｇｇｇａｃｔｃｔｔｃｃｇｇｇｔｇａｃｃｃｃｃｇａａａｔｃｃｃａｇｃｃｇｇａｃｔｃｃｃｔｔｃａｃｃｇａｇｇｔｃｇｇａａ
配列番号４５ ＣＤ１３７Ｌアミノ酸配列
ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤ ＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲ ＡＲＡＣＲＶＬＰＷＡ ＬＶＡＧＬＬＬＬＬＬ ＬＡＡＡＣＡＶＦＬＡ
ＣＰＷＡＶＳＧＡＲＡ ＳＰＧＳＡＡＳＰＲＬ ＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤ ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ
ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ
ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ
ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ ＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳ
ＰＲＳＥ
配列番号４６ ＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ
配列番号４７ Ｋｉ６７アミノ酸配列
ＭＷＰＴＲＲＬＶＴＩＫＲＳＧＶＤＧＰＨＦＰＬＳＬＳＴＣＬＦＧＲＧＩＥＣＤＩＲＩＱＬＰＶＶＳＫＱＨＣＫＩＥＩＨＥＱＥＡＩＬＨＮＦＳＳＴＮＰＴＱＶＮＧＳＶＩＤＥＰＶＲＬＫＨＧＤＶＩＴＩＩＤＲＳＦＲＹＥＮＥＳＬＱＮＧＲＫＳＴＥＦＰＲＫＩＲＥＱＥＰＡＲＲＶＳＲＳＳＦＳＳＤＰＤＥＫＡＱＤＳＫＡＹＳＫＩＴＥＧＫＶＳＧＮＰＱＶＨＩＫＮＶＫＥＤＳＴＡＤＤＳＫＤＳＶＡＱＧＴＴＮＶＨＳＳＥＨＡＧＲＮＧＲＮＡＡＤＰＩＳＧＤＦＫＥＩＳＳＶＫＬＶＳＲＹＧＥＬＫＳＶＰＴＴＱＣＬＤＮＳＫＫＮＥＳＰＦＷＫＬＹＥＳＶＫＫＥＬＤＶＫＳＱＫＥＮＶＬＱＹＣＲＫＳＧＬＱＴＤＹＡＴＥＫＥＳＡＤＧＬＱＧＥＴＱＬＬＶＳＲＫＳＲＰＫＳＧＧＳＧＨＡＶＡＥＰＡＳＰＥＱＥＬＤＱＮＫＧＫＧＲＤＶＥＳＶＱＴＰＳＫＡＶＧＡＳＦＰＬＹＥＰＡＫＭＫＴＰＶＱＹＳＱＱＱＮＳＰＱＫＨＫＮＫＤＬＹＴＴＧＲＲＥＳＶＮＬＧＫＳＥＧＦＫＡＧＤＫＴＬＴＰＲＫＬＳＴＲＮＲＴＰＡＫＶＥＤＡＡＤＳＡＴＫＰＥＮＬＳＳＫＴＲＧＳＩＰＴＤＶＥＶＬＰＴＥＴＥＩＨＮＥＰＦＬＴＬＷＬＴＱＶＥＲＫＩＱＫＤＳＬＳＫＰＥＫＬＧＴＴＡＧＱＭＣＳＧＬＰＧＬＳＳＶＤＩＮＮＦＧＤＳＩＮＥＳＥＧＩＰＬＫＲＲＲＶＳＦＧＧＨＬＲＰＥＬＦＤＥＮＬＰＰＮＴＰＬＫＲＧＥＡＰＴＫＲＫＳＬＶＭＨＴＰＰＶＬＫＫＩＩＫＥＱＰＱＰＳＧＫＱＥＳＧＳＥＩＨＶＥＶＫＡＱＳＬＶＩＳＰＰＡＰＳＰＲＫＴＰＶＡＳＤＱＲＲＲＳＣＫＴＡＰＡＳＳＳＫＳＱＴＥＶＰＫＲＧＧＲＫＳＧＮＬＰＳＫＲＶＳＩＳＲＳＱＨＤＩＬＱＭＩＣＳＫＲＲＳＧＡＳＥＡＮＬＩＶＡＫＳＷＡＤＶＶＫＬＧＡＫＱＴＱＴＫＶＩＫＨＧＰＱＲＳＭＮＫＲＱＲＲＰＡＴＰＫＫＰＶＧＥＶＨＳＱＦＳＴＧＨＡＮＳＰＣＴＩＩＩＧＫＡＨＴＥＫＶＨＶＰＡＲＰＹＲＶＬＮＮＦＩＳＮＱＫＭＤＦＫＥＤＬＳＧＩＡＥＭＦＫＴＰＶＫＥＱＰＱＬＴＳＴＣＨＩＡＩＳＮＳＥＮＬＬＧＫＱＦＱＧＴＤＳＧＥＥＰＬＬＰＴＳＥＳＦＧＧＮＶＦＦＳＡＱＮＡＡＫＱＰＳＤＫＣＳＡＳＰＰＬＲＲＱＣＩＲＥＮＧＮＶＡＫＴＰＲＮＴＹＫＭＴＳＬＥＴＫＴＳＤＴＥＴＥＰＳＫＴＶＳＴＡＮＲＳＧＲＳＴＥＦＲＮＩＱＫＬＰＶＥＳＫＳＥＥＴＮＴＥＩＶＥＣＩＬＫＲＧＱＫＡＴＬＬＱＱＲＲＥＧＥＭＫＥＩＥＲＰＦＥＴＹＫＥＮＩＥＬＫＥＮＤＥＫＭＫＡＭＫＲＳＲＴＷＧＱＫＣＡＰＭＳＤＬＴＤＬＫＳＬＰＤＴＥＬＭＫＤＴＡＲＧＱＮＬＬＱＴＱＤＨＡＫＡＰＫＳＥＫＧＫＩＴＫＭＰＣＱＳＬＱＰＥＰＩＮＴＰＴＨＴＫＱＱＬＫＡＳＬＧＫＶＧＶＫＥＥＬＬＡＶＧＫＦＴＲＴＳＧＥＴＴＨＴＨＲＥＰＡＧＤＧＫＳＩＲＴＦＫＥＳＰＫＱＩＬＤＰＡＡＲＶＴＧＭＫＫＷＰＲＴＰＫＥＥＡＱＳＬＥＤＬＡＧＦＫＥＬＦＱＴＰＧＰＳＥＥＳＭＴＤＥＫＴＴＫＩＡＣＫＳＰＰＰＥＳＶＤＴＰＴＳＴＫＱＷＰＫＲＳＬＲＫＡＤＶＥＥＥＦＬＡＬＲＫＬＴＰＳＡＧＫＡＭＬＴＰＫＰＡＧＧＤＥＫＤＩＫＡＦＭＧＴＰＶＱＫＬＤＬＡＧＴＬＰＧＳＫＲＱＬＱＴＰＫＥＫＡＱＡＬＥＤＬＡＧＦＫＥＬＦＱＴＰＧＨＴＥＥＬＶＡＡＧＫＴＴＫＩＰＣＤＳＰＱＳＤＰＶＤＴＰＴＳＴＫＱＲＰＫＲＳＩＲＫＡＤＶＥＧＥＬＬＡＣＲＮＬＭＰＳＡＧＫＡＭＨＴＰＫＰＳＶＧＥＥＫＤＩＩＩＦＶＧＴＰＶＱＫＬＤＬＴＥＮＬＴＧＳＫＲＲＰＱＴＰＫＥＥＡＱＡＬＥＤＬＴＧＦＫＥＬＦＱＴＰＧＨＴＥＥＡＶＡＡＧＫＴＴＫＭＰＣＥＳＳＰＰＥＳＡＤＴＰＴＳＴＲＲＱＰＫＴＰＬＥＫＲＤＶＱＫＥＬＳＡＬＫＫＬＴＱＴＳＧＥＴＴＨＴＤＫＶＰＧＧＥＤＫＳＩＮＡＦＲＥＴＡＫＱＫＬＤＰＡＡＳＶＴＧＳＫＲＨＰＫＴＫＥＫＡＱＰＬＥＤＬＡＧＬＫＥＬＦＱＴＰＶＣＴＤＫＰＴＴＨＥＫＴＴＫＩＡＣＲＳＱＰＤＰＶＤＴＰＴＳＳＫＰＱＳＫＲＳＬＲＫＶＤＶＥＥＥＦＦＡＬＲＫＲＴＰＳＡＧＫＡＭＨＴＰＫＰＡＶＳＧＥＫＮＩＹＡＦＭＧＴＰＶＱＫＬＤＬＴＥＮＬＴＧＳＫＲＲＬＱＴＰＫＥＫＡＱＡＬＥＤＬＡＧＦＫＥＬＦＱＴＲＧＨＴＥＥＳＭＴＮＤＫＴＡＫＶＡＣＫＳＳＱＰＤＰＤＫＮＰＡＳＳＫＲＲＬＫＴＳＬＧＫＶＧＶＫＥＥＬＬＡＶＧＫＬＴＱＴＳＧＥＴＴＨＴＨＴＥＰＴＧＤＧＫＳＭＫＡＦＭＥＳＰＫＱＩＬＤＳＡＡＳＬＴＧＳＫＲＱＬＲＴＰＫＧＫＳＥＶＰＥＤＬＡＧＦＩＥＬＦＱＴＰＳＨＴＫＥＳＭＴＮＥＫＴＴＫＶＳＹＲＡＳＱＰＤＬＶＤＴＰＴＳＳＫＰＱＰＫＲＳＬＲＫＡＤＴＥＥＥＦＬＡＦＲＫＱＴＰＳＡＧＫＡＭＨＴＰＫＰＡＶＧＥＥＫＤＩＮＴＦＬＧＴＰＶＱＫＬＤＱＰＧＮＬＰＧＳＮＲＲＬＱＴＲＫＥＫＡＱＡＬＥＥＬＴＧＦＲＥＬＦＱＴＰＣＴＤＮＰＴＴＤＥＫＴＴＫＫＩＬＣＫＳＰＱＳＤＰＡＤＴＰＴＮＴＫＱＲＰＫＲＳＬＫＫＡＤＶＥＥＥＦＬＡＦＲＫＬＴＰＳＡＧＫＡＭＨＴＰＫＡＡＶＧＥＥＫＤＩＮＴＦＶＧＴＰＶＥＫＬＤＬＬＧＮＬＰＧＳＫＲＲＰＱＴＰＫＥＫＡＫＡＬＥＤＬＡＧＦＫＥＬＦＱＴＰＧＨＴＥＥＳＭＴＤＤＫＩＴＥＶＳＣＫＳＰＱＰＤＰＶＫＴＰＴＳＳＫＱＲＬＫＩＳＬＧＫＶＧＶＫＥＥＶＬＰＶＧＫＬＴＱＴＳＧＫＴＴＱＴＨＲＥＴＡＧＤＧＫＳＩＫＡＦＫＥＳＡＫＱＭＬＤＰＡＮＹＧＴＧＭＥＲＷＰＲＴＰＫＥＥＡＱＳＬＥＤＬＡＧＦＫＥＬＦＱＴＰＤＨＴＥＥＳＴＴＤＤＫＴＴＫＩＡＣＫＳＰＰＰＥＳＭＤＴＰＴＳＴＲＲＲＰＫＴＰＬＧＫＲＤＩＶＥＥＬＳＡＬＫＱＬＴＱＴＴＨＴＤＫＶＰＧＤＥＤＫＧＩＮＶＦＲＥＴＡＫＱＫＬＤＰＡＡＳＶＴＧＳＫＲＱＰＲＴＰＫＧＫＡＱＰＬＥＤＬＡＧＬＫＥＬＦＱＴＰＩＣＴＤＫＰＴＴＨＥＫＴＴＫＩＡＣＲＳＰＱＰＤＰＶＧＴＰＴＩＦＫＰＱＳＫＲＳＬＲＫＡＤＶＥＥＥＳＬＡＬＲＫＲＴＰＳＶＧＫＡＭＤＴＰＫＰＡＧＧＤＥＫＤＭＫＡＦＭＧＴＰＶＱＫＬＤＬＰＧＮＬＰＧＳＫＲＷＰＱＴＰＫＥＫＡＱＡＬＥＤＬＡＧＦＫＥＬＦＱＴＰＧＴＤＫＰＴＴＤＥＫＴＴＫＩＡＣＫＳＰＱＰＤＰＶＤＴＰＡＳＴＫＱＲＰＫＲＮＬＲＫＡＤＶＥＥＥＦＬＡＬＲＫＲＴＰＳＡＧＫＡＭＤＴＰＫＰＡＶＳＤＥＫＮＩＮＴＦＶＥＴＰＶＱＫＬＤＬＬＧＮＬＰＧＳＫＲＱＰＱＴＰＫＥＫＡＥＡＬＥＤＬＶＧＦＫＥＬＦＱＴＰＧＨＴＥＥＳＭＴＤＤＫＩＴＥＶＳＣＫＳＰＱＰＥＳＦＫＴＳＲＳＳＫＱＲＬＫＩＰＬＶＫＶＤＭＫＥＥＰＬＡＶＳＫＬＴＲＴＳＧＥＴＴＱＴＨＴＥＰＴＧＤＳＫＳＩＫＡＦＫＥＳＰＫＱＩＬＤＰＡＡＳＶＴＧＳＲＲＱＬＲＴＲＫＥＫＡＲＡＬＥＤＬＶＤＦＫＥＬＦＳＡＰＧＨＴＥＥＳＭＴＩＤＫＮＴＫＩＰＣＫＳＰＰＰＥＬＴＤＴＡＴＳＴＫＲＣＰＫＴＲＰＲＫＥＶＫＥＥＬＳＡＶＥＲＬＴＱＴＳＧＱＳＴＨＴＨＫＥＰＡＳＧＤＥＧＩＫＶＬＫＱＲＡＫＫＫＰＮＰＶＥＥＥＰＳＲＲＲＰＲＡＰＫＥＫＡＱＰＬＥＤＬＡＧＦＴＥＬＳＥＴＳＧＨＴＱＥＳＬＴＡＧＫＡＴＫＩＰＣＥＳＰＰＬＥＶＶＤＴＴＡＳＴＫＲＨＬＲＴＲＶＱＫＶＱＶＫＥＥＰＳＡＶＫＦＴＱＴＳＧＥＴＴＤＡＤＫＥＰＡＧＥＤＫＧＩＫＡＬＫＥＳＡＫＱＴＰＡＰＡＡＳＶＴＧＳＲＲＲＰＲＡＰＲＥＳＡＱＡＩＥＤＬＡＧＦＫＤＰＡＡＧＨＴＥＥＳＭＴＤＤＫＴＴＫＩＰＣＫＳＳＰＥＬＥＤＴＡＴＳＳＫＲＲＰＲＴＲＡＱＫＶＥＶＫＥＥＬＬＡＶＧＫＬＴＱＴＳＧＥＴＴＨＴＤＫＥＰＶＧＥＧＫＧＴＫＡＦＫＱＰＡＫＲＫＬＤＡＥＤＶＩＧＳＲＲＱＰＲＡＰＫＥＫＡＱＰＬＥＤＬＡＳＦＱＥＬＳＱＴＰＧＨＴＥＥＬＡＮＧＡＡＤＳＦＴＳＡＰＫＱＴＰＤＳＧＫＰＬＫＩＳＲＲＶＬＲＡＰＫＶＥＰＶＧＤＶＶＳＴＲＤＰＶＫＳＱＳＫＳＮＴＳＬＰＰＬＰＦＫＲＧＧＧＫＤＧＳＶＴＧＴＫＲＬＲＣＭＰＡＰＥＥＩＶＥＥＬＰＡＳＫＫＱＲＶＡＰＲＡＲＧＫＳＳＥＰＶＶＩＭＫＲＳＬＲＴＳＡＫＲＩＥＰＡＥＥＬＮＳＮＤＭＫＴＮＫＥＥＨＫＬＱＤＳＶＰＥＮＫＧＩＳＬＲＳＲＲＱＮＫＴＥＡＥＱＱＩＴＥＶＦＶＬＡＥＲＩＥＩＮＲＮＥＫＫＰＭＫＴＳＰＥＭＤＩＱＮＰＤＤＧＡＲＫＰＩＰＲＤＫＶＴＥＮＫＲＣＬＲＳＡＲＱＮＥＳＳＱＰＫＶＡＥＥＳＧＧＱＫＳＡＫＶＬＭＱＮＱＫＧＫＧＥＡＧＮＳＤＳＭＣＬＲＳＲＫＴＫＳＱＰＡＡＳＴＬＥＳＫＳＶＱＲＶＴＲＳＶＫＲＣＡＥＮＰＫＫＡＥＤＮＶＣＶＫＫＩＲＴＲＳＨＲＤＳＥＤＩ
配列番号４８ ＡＤＧ１１６ＨＶＲ－Ｈ１
ＹＳＩＳＳＧＹＨＷＳＷＩ
配列番号４９ ＡＤＧ１１６ＨＶＲ－Ｈ２
ＬＡＲＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＴＳＬＫＳＲＬ
配列番号５０ ＡＤＧ１１６ＨＶＲ－Ｈ３
ＡＲＳＹＶＹＦＤＹ
配列番号５１ ＡＤＧ１１６ＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＳＶＲＧＲＦＬＡ
配列番号５２ ＡＤＧ１１６ＨＶＲ－Ｌ２
ＤＡＳＮＲＡＴＧＩ
配列番号５３ ＡＤＧ１１６ＨＶＲ－Ｌ３
ＹＣＱＱＳＳＳＷＰＰＴ
配列番号５４ ＡＤＧ１１６ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＩＳＳＧＹＨＷＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＲＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＴＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＹＶＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５５ ＡＤＧ１１６ＶＬ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＲＧＲＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＳＳＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号５６ アテゾリズマブＨＶＲ－Ｈ１
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ
配列番号５７ アテゾリズマブＨＶＲ－Ｈ２
ＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号５８ アテゾリズマブＨＶＲ－Ｈ３
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ
配列番号５９ アテゾリズマブＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ
配列番号６０ アテゾリズマブＨＶＲ－Ｌ２
ＳＡＳＦＬＹＳ
配列番号６１ アテゾリズマブＨＶＲ－Ｌ３
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ
配列番号６２ アテゾリズマブＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号６３ アテゾリズマブＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ
配列番号６４ ２Ｅ５ＨＶＲ－Ｈ１
ＴＹＹＩＳ
配列番号６５ ２Ｅ５ＨＶＲ－Ｈ２
ＹＩＮＭＧＳＧＧＴＮＹＮＥＫＦＫ
配列番号６６ ２Ｅ５ＨＶＲ－Ｈ３
ＩＧＹＦＤＹ
配列番号６７２Ｅ５ＨＶＲ－Ｌ１
ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＧＴＹＬＹ
配列番号６８ ２Ｅ５ＨＶＲ－Ｌ２
ＬＶＳＴＬＧＳ
配列番号６９ ２Ｅ５ＨＶＲ－Ｌ３
ＭＱＬＴＨＷＰＹＴ
配列番号７０ ２Ｅ５ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＴＴＹＹＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＹＬＧＹＩＮＭＧＳＧＧＴＮＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＩＩＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号７１ ２Ｅ５ＶＬ
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＧＴＹＬＹＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＬＶＳＴＬＧＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＬＴＨＷＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号７２ 抗ＣＤ１３７Ｌの第一エピトープ
ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ
配列番号７３ 抗ＣＤ１３７Ｌの第二のエピトープ
ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ
配列番号７４ ＴＹ２３５６１ＨＶＲ－Ｈ１
ＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＳＷＩ
配列番号７５ ＴＹ２３５６１ＨＶＲ－Ｈ２
ＬＡＬＩＤＷＡＧＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬ
配列番号７６ ＴＹ２３５６１ＨＶＲ－Ｈ３
ＡＲＹＧＹＳＳＹＡＬＤＹ
配列番号７７ ＴＹ２３５６１ＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＳＶＲＧＳＹＬＡ
配列番号７８ ＴＹ２３５６１ＨＶＲ－Ｌ２
ＡＡＳＴＬＱＳＧＶ
配列番号７９ ＴＹ２３５６１ＨＶＲ－Ｌ３
ＹＣＱＱＹＳＳＬＷＴ
配列番号８０ ＴＹ２３５６１ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＬＩＤＷＡＧＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＳＳＹＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８１ ＴＹ２３５６１ＶＬ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＲＧＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＳＳＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号８２ トリパリマブＨＶＲ－Ｈ１
ＤＹＥＭＨ
配列番号８３ トリパリマブＨＶＲ－Ｈ２
ＶＩＥＳＥＴＧＧＴＡＹＮＱＫＦＫＧ
配列番号８４ トリパリマブＨＶＲ－Ｈ３
ＥＧＩＴＴＶＡＴＴＹＹＷＹＦＤＶ
配列番号８５ トリパリマブＨＶＲ－Ｌ１
ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥ
配列番号８６ トリパリマブＨＶＲ－Ｌ２
ＫＶＳＮＲＦＳ
配列番号８７ トリパリマブＨＶＲ－Ｌ３
ＦＱＧＳＨＶＰＬＴ
配列番号８８ トリパリマブＶＨ
ＱＧＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＥＭＨＷＶＲＱＡＰＩＨＧＬＥＷＩＧＶＩＥＳＥＴＧＧＴＡＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＴＶＡＴＴＹＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号８９ トリパリマブＶＬ
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

Claims (70)

  1. 対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、５００ｍｇ以下の用量で投与される、方法。
  2. 対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、抗ＣＤ１３７抗体が、１０ｍｇ以下の用量で投与される、方法。
  3. 対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが以前の治療に対して抵抗性または難治性のものである、方法。
  4. 以前の治療が抗ＣＤ２０抗体による治療である、請求項３に記載の方法。
  5. 抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項４に記載の方法。
  6. 対象においてがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、対象が、参照レベルと比較して、総ＣＤ１３７、膜結合ＣＤ１３７（ｍＣＤ１３７）、ＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーにおいて高レベル、および／または低レベルのＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞もしくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を有する、方法。
  7. 対象のがんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することであって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、投与すること、および（ｂ）後続的に、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合型（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、Ｋｉ６７、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞およびＮＫ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定すること、を含む、方法。
  8. 総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの増加、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの減少が、対象が抗ＣＤ１３７抗体の投与から利益を得ることができることを示す、請求項７に記載の方法。
  9. 試料が、総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／または抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後のｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルの低下を有し、方法が、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することをさらに含む、請求項７または８に記載の方法。
  10. ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与された対象の予後を提供する方法であって、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、方法が、対象の試料の総ＣＤ１３７、膜結合（ｍＣＤ１３７）、可溶型ＣＤ１３７（ｓＣＤ１３７）、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ（Ｔｅｍ）細胞および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを判定することを含み、抗ＣＤ１３７抗体の投与前の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較して、抗ＣＤ１３７抗体の投与後の総ＣＤ１３７、ｓＣＤ１３７、Ｋｉ６７、ＣＤ１３７Ｌ、ＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔｅｍ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇、ならびに／あるいはｍＣＤ１３７およびＴｒｅｇ細胞からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低下が、対象が抗ＣＤ１３７抗体治療に応答する可能性が高いと同定する、方法。
  11. １つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、総ＣＤ１３７のレベルを含む、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. １つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、血漿試料のｓＣＤ１３７のレベルを含む、請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. １つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、ＣＤ８＋Ｔ細胞のｍＣＤ１３７のレベルを含む、請求項６～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. １つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ６７のレベルを含む、請求項６～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＣＤ８＋Ｔ細胞が腫瘍浸潤Ｔ細胞である、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. １つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、ＣＤ１３７Ｌのレベルを含む、請求項６～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. １つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、血液試料のＮＫ細胞のレベルを含む、請求項５～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 試料が腫瘍生検試料である、請求項１１および１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. １つ以上のバイオマーカーのレベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって検出される、請求項１８に記載の方法。
  20. がんが固形がんである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. がんが、結腸がん、乳がん、肺がん、食道がん、子宮内膜がん、胃腸がん、胆管がん、上咽頭がん（ＮＰＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、メラノーマ、中皮腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肛門がん、頭頸部がん、および虫垂がんおよび脂腺がんからなる群から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. がんが液体がんである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項２２に記載の方法。
  24. 対象のがんを治療する方法であって、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含み、抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合し、がんが、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫およびＡＣＣからなる群から選択される、方法。
  25. がんが濾胞性リンパ腫である、請求項２４に記載の方法。
  26. がんがＴ細胞リンパ腫である、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. がんが血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である、請求項２６に記載の方法。
  28. がんがＡＣＣである、請求項２４に記載の方法。
  29. 対象の肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法。
  30. 対象の乳がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、方法。
  31. 乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項３０に記載の方法。
  32. 免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 抗ＰＤ－１抗体がトリパリマブである、請求項３３に記載の方法。
  35. 免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  36. 対象における肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む方法。
  37. 対象における乳がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の化学療法剤を対象に投与することを含む方法。
  38. 乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項３７に記載の方法。
  39. 化学療法剤がドセタキセルである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 化学療法剤がシスプラチンである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 対象における肺がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することを含む方法。
  42. 抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項４１に記載の方法。
  43. 対象における結腸がんを治療する方法であって、（ａ）ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに特異的に結合する有効量の抗ＣＤ１３７抗体であって、配列番号１のアミノ酸残基５１、５３、６２～７３、８３、８９、９２、９５～１０４および１１２～１１６からなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する抗ＣＤ１３７抗体、および（ｂ）有効量の放射線療法を対象に投与することを含む方法。
  44. 抗ＣＤ１３７抗体が、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 抗ＣＤ１３７抗体が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇの用量で投与される、請求項４４に記載の方法。
  46. 抗ＣＤ１３７抗体が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 抗ＣＤ１３７抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４６に記載の方法。
  48. 抗ＣＤ１３７抗体が、約３ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 抗ＣＤ１３７抗体が静脈内投与される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 抗ＣＤ１３７抗体を３週間毎に１回程度投与する、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 対象が、抗ＣＤ１３７抗体による少なくとも２サイクルの治療を受ける、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. がんが進行期がんである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. がんが転移性がんである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. がんが、以前の治療に対して抵抗性または難治性である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 以前の治療が、ウイルス遺伝子療法、免疫療法、標的療法、放射線療法、および化学療法からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 抗ＣＤ１３７抗体が、カニクイザル、マウス、ラットおよびイヌからなる群より選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 抗ＣＤ１３７抗体が、配列番号１のアミノ酸残基５１、６３～６７、６９～７３、８３、８９、９２、９８～１０４および１１２～１１４に結合する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 抗ＣＤ１３７抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. ＶＨが配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬが配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  62. ＶＨが配列番号１８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬが配列番号１９のアミノ酸配列を含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 抗ＣＤ１３７抗体がＶＨとＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  65. ＶＨが配列番号２８のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬが配列番号２９のアミノ酸配列を含む、請求項６４に記載の方法。
  66. 抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号３０のアミノ酸配列を含み、および／または軽鎖が配列番号３１のアミノ酸配列を含む、請求項６５に記載の方法。
  67. 抗ＣＤ１３７抗体がヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、ナンバリングがＫａｂａｔに従う、請求項６７に記載の方法。
  69. 対象がヒト対象である、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
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