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JP2023523568A - ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブを使用して貧血を治療するための方法 - Google Patents

ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブを使用して貧血を治療するための方法 Download PDF

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JP2023523568A JP2022562528A JP2022562528A JP2023523568A JP 2023523568 A JP2023523568 A JP 2023523568A JP 2022562528 A JP2022562528 A JP 2022562528A JP 2022562528 A JP2022562528 A JP 2022562528A JP 2023523568 A JP2023523568 A JP 2023523568A
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Abstract

本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法であって、対象にＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを投与すること、次いで対象にフェドラチニブを投与することを含む方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／００９，４００号の利益を主張する。
電子的に提出された配列表の参照
本出願は、その全体において本明細書とともに提出されたＡＳＣＩＩテキスト形式における配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）を参照することによって組み込む。１４２４７－４８７－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ＴＸＴという表題で本明細書とともに提出された配列表のテキストファイルは、２０２１年４月４日に作成され、サイズは７３，３７２バイトである。
１．分野
本明細書では、治療を必要とする対象における貧血をフェドラチニブと組み合わせてアクチビンＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを使用して治療するための方法が提供される。本明細書では、骨髄増殖性腫瘍－（ＭＰＮ－）関連骨髄線維症を有する対象における貧血をフェドラチニブと組み合わせてアクチビンＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）を使用して治療するための方法が提供される。
２．背景
骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症（ＭＦ）は、初発若しくは原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）として存在する場合があるか又は以前の真性多血症（ＰＶ後ＭＦ）若しくは本態性血小板血症（ＥＴ後ＭＦ）から発達する深刻且つ生命を危うくする疾患である（非特許文献１）。この疾患は、クローン性骨髄増殖、無効赤血球生成、骨髄間質の変化、肝脾骨髄外造血、及び異常なサイトカイン発現によって特徴付けられる（非特許文献２）。患者は通常、脾腫、体質的な症状、中程度から重度の貧血、血小板減少症、及び白血球増多とともに存在する。
原発性骨髄線維症は、ＰＶ及びＥＴも含むフィラデルフィア染色体（Ｐｈ１）－陰性骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の群のメンバーである（非特許文献３）。ＰＶを有するほとんど全ての患者並びにＥＴ及びＰＭＦを有する患者の約２分の１は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）変異、通常、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを有する。ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、及びＭＰＬにおける変異は、細胞増殖をもたらし且つ細胞死を阻害するＪＡＫ／シグナルトランスデューサー及び転写（ＳＴＡＴ）シグナル伝達経路の活性化因子の活性化をもたらす。その結果がクローン増殖である（非特許文献４）。
真性多血症（ＰＶ）及び本態性血小板血症（ＥＴ）は、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板のレベルの増加によって特徴付けられる。しかしながら、冒された患者の約１０％は、ＰＭＦと形態的に区別がつかない骨髄線維症を発症する。これらの状態は、ＰＶ後ＭＦ及びＥＴ後ＭＦと呼ばれ（非特許文献５）、ＭＰＮ関連骨髄線維症と臨床的に命名される。ＭＰＮ関連骨髄線維症を有する患者は、ＰＭＦのものと同様の生命予後及び約１０％の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への転換の累積的なリスクを有する。
ＭＦを有する個体のおよそ７０％は、中間－２又は高リスクカテゴリーにあり（非特許文献６）、最大のアンメットメディカルニーズになっている。脾臓及び肝臓の症候性の膨張、ＲＢＣ輸血の必要性、悪液質、並びに他のＭＦ関連症状によって、これらの患者の生活の質が著しく損なわれる（非特許文献７）。
貧血は、赤血球の数の減少又は血液中のヘモグロビンの通常未満の量である。貧血は、ヘモグロビンの酸素結合能の低減によって引き起こされ得る。貧血は、最も一般的な血液の障害である。貧血は、ＭＰＮ関連骨髄線維症を有する患者の約３分の２において診断時に存在し、それらの疾患の期間中にほとんど全ての患者において発症する。全体的に見て、貧血及びＲＢＣ輸血依存は、生存及び急性転化期への転換のリスクに関する強力な独立した予後変数である（非特許文献８；非特許文献９）。ＭＰＮ関連骨髄線維症における貧血の原因は、複雑である（非特許文献１０；非特許文献１１）。根底にある疾患に加えて、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）及びＪＡＫ２阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）などのＭＰＮ関連骨髄線維症を治療するために使用されるいくつかの薬物は、貧血を悪化させる可能性がある。例えば、ルキソリチニブは脾臓サイズの著しい改善、及び症状軽減を示した一方で、それは、中程度から重度の血小板減少症及び貧血と関連する場合が多い（非特許文献１２）。
現在、ＭＰＮ関連骨髄線維症を有する患者において貧血を治療する安全且つ効果的な薬物療法がないことを考慮に入れると、ＭＰＮ関連ＭＦ患者において貧血を治療する新規の療法の開発について著しいアンメットメディカルニーズが存在する。
２つの関連するＩＩ型受容体であるＡｃｔＲＩＩＡ及びＡｃｔＲＩＩＢは、アクチビンに関するＩＩ型受容体として同定された（非特許文献１３；非特許文献１４）。アクチビンに加えて、ＡｃｔＲＩＩＡ及びＡｃｔＲＩＩＢは、ＢＭＰ７、Ｎｏｄａｌ、ＧＤＦ８、及びＧＤＦ１１を含むいくつかの他のＴＧＦ－ベータファミリータンパク質と生化学的に相互作用することができる（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８）。ＡＬＫ４は、アクチビン、特にアクチビンＡのための主要なＩ型受容体であり、ＡＬＫ－７もまた、アクチビン、特にアクチビンＢのための受容体として働き得る。
ＡｃｔＲＩＩＢリガンド阻害剤であるラスパテルセプトは、様々な徴候の治療に関して記載されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４を参照されたい。
米国特許出願公開第２０１８／００５００８５Ａ１号明細書 米国特許第８，０５８，２２９号明細書 米国特許第８，３６１，９５７号明細書 米国特許第８，３４３，９３３号明細書
ＷＨＯ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅｓ，ｅｄ．ｂｙ Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，（ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８） Ｔｅｆｆｅｒｉ，２０１６，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．９１（１２）：１２６２－１２７１ Ｔｅｆｆｅｒｉ，２００７，Ｃｌｉｎ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｌｃｏ．５：１１３－１１５ Ｉｈｌｅ，２００７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１７（１）：８－１４ Ｃａｍｐｂｅｌｌ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ，２００５，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１－２０８ Ｇａｎｇａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２９（４）：３９２－３９７ Ｍｅｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２１（９）：１９６４－１９７０ Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｌｏｏｄ １１５（９）：１７０３－１７０８ Ｅｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９６（１）：１６７－１７０ Ｂａｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ．３４（９）：１１１９－１１２０ Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｂｌｏｏｄ １１３（１３）：２８９５－２９０１ Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０（１）：５５ Ｍａｔｈｅｗｓ ａｎｄ Ｖａｌｅ，１９９１，Ｃｅｌｌ ６５：９７３－９８２ Ａｔｔｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ ６８：９７－１０８ Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３０：２１７－２２６ Ｌｅｅ ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｒｏｎ，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：９３０６－９３１１ Ｙｅｏ ａｎｄ Ｗｈｉｔｍａｎ，２００１，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ７：９４９－９５７ Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１６：２７４９－５４
３．概要
一態様では、本明細書において、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法であって、対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを投与すること；次いで対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物を投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法であって、（ａ）対象においてヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値を取得すること；（ｂ）対象にＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量を投与すること；（ｃ）対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物を投与すること；（ｄ）ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与後の第１の期間の終わりに対象においてヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値を取得すること；次いで（ｅ）対象にヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値と比較したヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値に基づいて、又は対象が第１の期間中に受容した赤血球輸血の数に基づいて次の用量のＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを投与することを含む、方法も提供される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
いくつかの実施形態では、対象は、骨髄線維症と診断される対象である。
いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。
いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。
いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）である。
いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、貧血は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症と関連する。
いくつかの実施形態では、対象は、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存又は輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、対象は、ＲＢＣ輸血依存である。
いくつかの実施形態では、対象は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日以内にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容した。
いくつかの実施形態では、対象は、赤血球（ＲＢＣ）輸血を伴わずに１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、対象は、輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、対象は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日以内にＲＢＣ輸血において４以下の赤血球（ＲＢＣ）単位を受容した。
いくつかの実施形態では、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の同時の投与の前の少なくとも８週間、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも３２週間、又は少なくとも４０週間フェドラチニブで治療された。
いくつかの実施形態では、対象は、ルキソリチニブで以前に治療されている。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、毎日投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、４００ｍｇ／日の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、全ての治療サイクルの最初に１回投与され、各サイクルは、２１日である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象に皮下投与される。
いくつかの実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の前に取得される。
いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与と同時に取得されるか、又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週後に取得される。
いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量が対象に投与された約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月後に取得される。
いくつかの実施形態では、第１の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、又は８週である。
いくつかの実施形態では、第１の期間は、６週間である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの第１の測定値より２ｇ／ｄＬ以上高いとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より少ない。
いくつかの実施形態では、対象が第１の期間に１回以上のＲＢＣ輸血を有するとき、又はＨｇｂレベルの第２の測定値がＨｇｂレベルの第１の測定値より０～約１ｇ／ｄＬ高いとき、又はＨｇｂレベルの第１の測定値がおよそ６週間の輸血がない期間において１ｇ／ｄＬ以上低下するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より多い。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量と同じである。
いくつかの実施形態では、方法はさらに、対象における血液学的事象、肝臓の事象、非血液学的事象、又は胃腸管の事象を、国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従ってグレード１、２、３、４、又は５に等級分けすること；及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の次の用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の次の用量は、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインからなるヒト化融合タンパク質である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む融合タンパク質である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３と９０％同一なもの；配列番号３と９５％同一なもの；配列番号３と９８％同一なもの；配列番号３；配列番号６と９０％同一なもの；配列番号６と９５％同一なもの；配列番号６と９８％同一なもの；配列番号６；配列番号７と９０％同一なもの；配列番号７と９５％同一なもの；配列番号７と９８％同一なもの；配列番号７；配列番号１１と９０％同一なもの；配列番号１１と９５％同一なもの；配列番号１１と９８％同一なもの；及び配列番号１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１と９０％同一なもの；配列番号１１と９５％同一なもの；配列番号１１と９８％同一なもの；及び配列番号１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号３４の縮重バージョンによってコードされるポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも２．０ｇ／ｄＬ、又は少なくとも２．５ｇ／ｄＬ増加させる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させる。
いくつかの実施形態では、方法は、５６日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させる。
いくつかの実施形態では、方法は、５６日の期間内に対象によって受容されるＲＢＣ輸血を少なくとも４単位減少させる。
いくつかの実施形態では、方法は、８４日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させる。
いくつかの実施形態では、方法は、連続した８４日の期間にわたって対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させる。
いくつかの実施形態では、対象は、連続した８４日の期間にわたって赤血球（ＲＢＣ）輸血がない状態になる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるヘモグロビン（ＨＧＢ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＨＧＢレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、若しくは５００％高いレベルまで増加させる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるヘマトクリット（ＨＣＴ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＨＣＴレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、若しくは５００％高いレベルまで増加させる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象における平均赤血球容積（ＭＣＶ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＭＣＶレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、若しくは１００％低いレベルまで低減する。
いくつかの実施形態では、方法は、対象における細胞ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＣＨＣレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、若しくは５００％高いレベルまで増加させる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象における赤血球分布幅（ＲＤＷ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＲＤＷレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、若しくは１００％低いレベルまで低減する。
いくつかの実施形態では、対象における網状赤血球のレベルは、前記治療の前の対象における網状赤血球のレベルと同等又は約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、若しくは２０％を超えるか又はそれ未満以下の範囲のままである。
いくつかの実施形態では、対象における網状赤血球のレベルは、参照集団における網状赤血球のレベルと同等又は約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、若しくは２０％を超えるか又はそれ未満の範囲のままである。
いくつかの実施形態では、対象における白血球のレベルは、前記治療の前の対象における白血球のレベルと同等又は約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、若しくは２０％を超えるか又はそれ未満の範囲のままである。
ラスパテルセプト及びフェドラチニブの組み合わせによる患者の治療の全体的な試験デザインを示す。
５．詳細な説明
５．１ 略語及び用語法
本明細書で使用する場合、数と組み合わせて使用されるときの用語「約」は、参照される数の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％以内の任意の数を指す。ある特定の実施形態では、用語「約」は、列挙される正確な数を包含する。
本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩ」は、アクチビン受容体ＩＩ型を指す。本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩＢ」は、アクチビン受容体ＩＩＢ型を指す。例えば、Ａｔｔｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ ６８：９７－１０８を参照されたい。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受入番号ＮＭ＿００１１０６．３は、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＢ核酸配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受入番号ＮＰ＿００１０９７．２は、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＢアミノ酸配列を提供する。
「β０」は、ベータグロビンサブユニット合成の欠如と関連するアレルを指す。
「β＋」は、ベータグロビンサブユニット合成の低減と関連するアレルを指す。
本明細書で使用する場合、「ＢＬ」は、ベースラインを指す。
本明細書で使用する場合、「ＣＨＣ」は、細胞ヘモグロビン濃度を指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＣＤ」は、細胞外ドメインを指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＰＯ」は、エリスロポエチンを指す。
本明細書で使用する場合、「フェドラチニブ」は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（５－メチル－２－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］アニリノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ Ｎｏ．９３６０９１－２６－８）並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物（二塩化物一水和物など）の化合物を指す。それはまた、ＳＡＲ３０２５０３又はＴＧ１０１３４８としても知られ、構造：
Figure 2023523568000002
 を有する。
本明細書で使用する場合、「Ｈｂ」及び「Ｈｇｂ」の両方は、ヘモグロビンを指す。
本明細書で使用する場合、「ＨＩ－Ｅ」は、赤血球の血液学的改善を指す。ある特定の実施形態では、ＨＩ－Ｅは、ＩＷＧによって定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、ＨＩ－Ｅは、改訂された２００６ ＩＷＧによって定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、低い輸血負荷の患者に関するＨＩ－Ｅは、少なくとも８週間の患者におけるヘモグロビン濃度の少なくとも１．５ｇ／ｄＬの増加である。ある特定の実施形態では、高い輸血負荷の患者に関するＨＩ－Ｅは、８週間にわたるＲＢＣ輸血において少なくとも４単位の減少である。
本明細書で使用する場合、「ＨＴＢ」は、高い輸血負荷を指す。ある特定の実施形態では、ＨＴＢ対象は、８週間かけて４ＲＢＣ単位以上を受容する。
本明細書で使用する場合、「ＩｇＧ」は、免疫グロブリンＧを指す。
本明細書で使用する場合、「ＩＰＳＳ－Ｒ」は、国際予後判定システム（改訂版）を指す。
本明細書で使用する場合、「ＩＷＧ」は、国際ワーキンググループを指す。例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０００ ９６：３６７１－３６７４を参照されたい。ある特定の実施形態では、ＩＷＧは、改訂された２００６判定基準を指す。例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｌｏｏｄ，１０８（２）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「ＬＴＢ」は、低い輸血負荷を指す。ある特定の実施形態では、ＬＴＢ対象は、８週間かけて４ＲＢＣ単位以下を受容する。
本明細書で使用する場合、「ラスパテルセプト」は、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現、及びその後のタンパク質精製手順から生じる生成物を指す。
本明細書で使用する場合、「ＭｅｄＤＲＡ」は、医薬品規制用語集を指す。
本明細書で使用する場合、「ＭＣＶ」は、平均赤血球容積を指す。
本明細書で使用する場合、「ＭＤＳ」は、骨髄異形成症候群を指す。
本明細書で使用する場合、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量の文脈における「ｍｇ／ｋｇ」は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが投与されることになる対象の重量のキログラム当たりのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップのミリグラムを指す。
本明細書で使用する場合、「ＭＰＮ関連骨髄線維症」は、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＤ」は、薬力学を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＫ」は、薬物動態を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＭＦ」は、原発性骨髄線維症を指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＴ後ＭＦ」は、本態性血小板血症後骨髄線維症を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＶ後ＭＦ」は、真性多血症後骨髄線維症を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＡ」は、難治性貧血を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＥＢ」は、過剰な芽球を伴う難治性貧血を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＢＣ」は、赤血球を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＢＣ－ＴＩ」は、赤血球輸血依存を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＤＷ」は、赤血球分布幅を指す。
本明細書で使用する場合、「ＳＣ」は、皮下を指す。
本明細書で使用する場合、「ＷＰＳＳ」は、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）予後判定システムを指す。
ある特定の実施形態では、貧血の文脈における「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、貧血の少なくとも１つの症状の寛解を含む。貧血の非限定的な例としては、疲労、活力喪失、動悸、息切れ、頭痛、集中困難、眩暈、皮膚蒼白、脚の痙攣、及び不眠症が挙げられる。
５．２ 概要
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療する方法であって、対象にＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（例えば、ラスパテルセプト、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現、及びその後のタンパク質精製手順から生じる生成物；第５．４節を参照のこと）を投与すること、次いで対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節を参照のこと）を投与することを含む方法が提供される。投与レジメンは、第５．５節及び第５．８節に記載される。本明細書で提供される方法を使用して治療され得る患者集団は、第５．６節に記載される。
５．３ フェドラチニブ
フェドラチニブ（ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標））は、野生型及び変異的に活性化されたヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）並びに線維筋痛症症候群（ＦＭＳ）様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）に対する活性を有する経口キナーゼ阻害剤である。フェドラチニブは、ファミリーメンバーＪＡＫ１、ＪＡＫ３及びチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）よりＪＡＫ２に対してより高い効力を有するＪＡＫ２選択的阻害剤である。変異的に活性なＪＡＫ２又はＦＬＴ３を発現する細胞モデルにおいて、フェドラチニブは、転写（ＳＴＡＴ３／５）タンパク質のシグナルトランスデューサー及び活性化因子のリン酸化を低減し、細胞増殖を阻害し、アポトーシス性の細胞死を誘導した。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆに駆動される骨髄増殖性疾患のマウスモデルにおいて、フェドラチニブは、ＳＴＡＴ３／５のリン酸化を遮断し、生存を増加させ、白血球の減少、ヘマトクリット、脾腫、及び線維症を含む疾患関連症状を改善した。
フェドラチニブは、以前に治療されなかった中間－２又は高リスクのＭＦを有する患者における無作為化プラセボ対照第３相試験（ＪＡＫＡＲＴＡ［ＥＦＣ１２１５３］）において臨床的な有効性を実証した。
２０１９年８月１６日に、フェドラチニブ（ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標））は、中間－２又は高リスクの原発性又は続発性（真性多血症後又は本態性血小板血症後）骨髄線維症を有する成人患者の治療に関してＵＳ ＦＤＡによって承認された。
ある特定の実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物は、本明細書で提供される方法において使用され得る（第５．５節を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用するとき、「フェドラチニブ」は、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物を指す。いくつかの実施形態では、「フェドラチニブ」は、フェドラチニブ二塩酸塩を指す。いくつかの実施形態では、「フェドラチニブ」は、フェドラチニブ二塩酸塩一水和物を指す。
５．４ ＡＣＴＲＩＩＢリガンドトラップ
ある特定の実施形態では、この節において記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、本明細書で提供される方法において使用され得る（第５．５節を参照のこと）。ある特定の実施形態では、本方法との使用のためのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、本方法との使用のためのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現から生じる生成物である。
本明細書で使用する場合、用語「ＡｃｔＲＩＩＢ」は、任意の種に由来するアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）タンパク質のファミリー及び変異誘発又は他の改変によってそのようなＡｃｔＲＩＩＢタンパク質から誘導されたバリアントを指す。本明細書のＡｃｔＲＩＩＢに対する参照は、受容体の現在同定されている形態のいずれか１つに対する参照であると理解される。ＡｃｔＲＩＩＢファミリーのメンバーは一般に、システインリッチ領域を有するリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び予想されるセリン／スレオニンキナーゼ活性を有する細胞質ドメインで構成される膜貫通タンパク質である。
本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップとしては、アクチビン結合可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド；アクチビン（特に、ベータＡ又はベータＢとも称されるアクチビンＡ又はＢサブユニット）に結合し、ＡｃｔＲＩＩＢ結合を破壊する抗体；ＡｃｔＲＩＩＢに結合し、アクチビン結合を破壊する抗体；アクチビン又はＡｃｔＲＩＩＢ結合のために選択された非抗体タンパク質；及びＦｃドメインにコンジュゲートされ得るアクチビン又はＡｃｔＲＩＩＢ結合のために選択された無作為化ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、アクチビン又はＡｃｔＲＩＩＢ結合活性を有する２種以上の異なるタンパク質（又は他の部分）、特に、それぞれＩ型（例えば、可溶性Ｉ型アクチビン受容体）及びＩＩ型（例えば、可溶性ＩＩ型アクチビン受容体）結合部位を遮断するアクチビン結合体を、合わせて連結して、ＡｃｔＲＩＩＢを阻害し、したがって、本明細書に記載される組成物及び方法において使用され得る二機能性又は多機能制結合分子を作製し得る。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢを阻害するアクチビン－ＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達軸アンタゴニストとしては、核酸アプタマーが挙げられ、小分子及び他の薬剤が、本明細書に記載される組成物及び方法において使用される。
そのようなＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／０６６４８６号パンフレットの第５．５．２節において以前に記載されるとおりに作製され、改変され得る。
（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ抗体を含むＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、アクチビン（特に、アクチビンＡ又はＢサブユニット）に結合し、ＡｃｔＲＩＩＢ結合を破壊する抗体を含む。
（ｂ）ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ
本明細書で使用する場合、用語「ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド」は、ＡｃｔＲＩＩＢファミリーメンバーの任意の天然に存在するポリペプチド及び有用な活性を保持するその任意のバリアント（変異体、断片、融合体、及びペプチド模倣形態を含む）を含むポリペプチドを指す。例えば、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの配列と少なくとも約８０％同一な配列、及び任意選択により少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれを超える同一性を有する任意の既知のＡｃｔＲＩＩＢ受容体の配列に由来するポリペプチドを含む。例えば、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、ＡｃｔＲＩＩＢタンパク質及び／又はアクチビンに結合し、その機能を阻害し得る。ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの例は、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ前駆体ポリペプチド（配列番号２又は配列番号１４）を含む。アミノ酸配列が配列番号２又は配列番号１４（すなわち、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ前駆体ポリペプチド）として示されるＡｃｔＲＩＩＢ前駆体ポリペプチドに関して、ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体ポリペプチドのシグナルペプチドは、アミノ酸１～１８に位置し；細胞外ドメインは、アミノ酸１９～１３４に位置し、潜在的なＮ結合グリコシル化部位は、アミノ酸位置４２及び６５に位置する。配列番号２のヒトＡｃｔＲＩＩＢ前駆体ポリペプチドをコードする核酸配列は、配列番号５（配列番号５は、アミノ酸位置６４に対応するコドンでアラニンを提供するが、代わりに当該技術分野で知られる方法を使用して当業者によって容易に改変されて、アミノ酸位置６４に対応するコドンでアルギニンを提供する可能性がある）として開示される。配列の記載については表１を参照されたい。
本明細書に記載されるＡｃｔＲＩＩＢ関連ポリペプチドの全てに関するアミノ酸の付番は、別段の指定がない限り、配列番号２及び配列番号１４（６４位で発現されるアミノ酸においてのみ異なる）に関するアミノ酸付番に基づく。例えば、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドがアミノ酸位置７９で置換／変異を有すると記載される場合、７９位は、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが由来する配列番号２又は配列番号１４における７９番目のアミノ酸を指すことを理解すべきである。同様に、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドがアミノ酸位置６４でアラニン又はアルギニンを有すると記載される場合、６４位は、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが由来する配列番号２又は配列番号１４における６４番目のアミノ酸を指すことを理解すべきである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＡｃｔＲＩＩＢのアクチビン結合ドメインを含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢのアクチビン結合ドメインは、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン、又はその部分を含む。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン又はその部分は、可溶性である。ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの例示的な改変形態は、米国特許出願公開第２００９０００５３０８号明細書及び同第２０１０００６８２１５号明細書において開示され、これらの開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドである。用語「可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド」は一般に、ＡｃｔＲＩＩＢタンパク質の任意の天然に存在する細胞外ドメイン及びその任意のバリアント（変異体、断片及びペプチド模倣形態を含む）を含むＡｃｔＲＩＩＢタンパク質の細胞外ドメインを含むポリペプチドを指す。可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドはアクチビンに結合することができるが；野生型ＡｃｔＲＩＩＢタンパク質は、ＧＤＦ８／１１に対してアクチビンへの結合における著しい選択性を示さない。ある特定の実施形態では、異なる結合特性を有するＡｃｔＲＩＩＢの改変形態は、本明細書で提供される方法において使用され得る。そのような改変形態は、例えば、国際公開第２００６／０１２６２７号パンフレット及び国際公開第２０１０／０１９２６１号パンフレットにおいて開示され、これらの開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。天然の又は改変されたＡｃｔＲＩＩＢタンパク質は、それらを第２のアクチビン選択的結合剤とカップリングすることによってアクチビンに対するさらなる特異性が与えられ得る。例示的な可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの細胞外ドメインを含む（例えば、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、及び２９）。
ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体アミノ酸配列、すなわち、配列番号２（本明細書で「Ａ６４」と称される）のアミノ酸６４に対応する位置でアラニンを有する、Ｈｉｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ，１９９４，８３（８）：２１６３－７０）によって開示されるＡｃｔＲＩＩＢ細胞外配列を有するＦｃ融合タンパク質は、アクチビン及びＧＤＦ－１１に対して相対的に低い親和性を有することが実証されている。対照的に、ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体アミノ酸配列（本明細書で「Ｒ６４」と称される）の６４位でアルギニンを有するＦｃ融合タンパク質は、低ナノモル濃度～高ピコモル濃度範囲においてアクチビン及びＧＤＦ－１１に対する親和性を有する（例えば、開示が全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１０００６８２１５号明細書を参照されたい）。６４位でアルギニンを有するＡｃｔＲＩＩＢ前駆体アミノ酸配列は、配列番号１４において示される。そのため、ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法に従って使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、（ｉ）ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体アミノ酸配列、すなわち、配列番号２のアミノ酸６４に対応する位置でアラニン；又は（ｉｉ）ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体アミノ酸配列、すなわち、配列番号１４の６４位でアルギニンのいずれかを含み得る。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法に従って使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体アミノ酸配列、すなわち、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸６４に対応する位置でアラニン又はアルギニンではないアミノ酸を含み得る。
ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインのＣ末端のプロリンノットの欠失は、アクチビンに対する受容体の親和性を低減することが示されている（例えば、Ａｔｔｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９２，６８（１）：９７－１０８）を参照されたい）。配列番号１４のアミノ酸２０～１１９（すなわち、配列番号１８）を含有するＡｃｔＲＩＩＢ－Ｆｃ融合タンパク質である「ＡｃｔＲＩＩＢ（２０～１１９）－Ｆｃ」は、プロリンノット領域及び完全な膜近傍ドメインを含む配列番号１４のアミノ酸２０～１３４（すなわち，配列番号１７）を含有するＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質である「ＡｃｔＲＩＩＢ（２０～１３４）－Ｆｃ」と比較してＧＤＦ－１１及びアクチビンへの結合を低減した。しかしながら、配列番号１４のアミノ酸２０～１２９を含有するＡｃｔＲＩＩＢ－Ｆｃ融合タンパク質である「ＡｃｔＲＩＩＢ（２０～１２９）－Ｆｃ」は、たとえプロリンノット領域が破壊されているとしても、ＡｃｔＲＩＩＢの非切断型細胞外ドメインに対して同様の活性を保持するが、やや低減している。したがって、配列番号１４（又は配列番号２）のアミノ酸１３４、１３３、１３２、１３１、１３０及び１２９で止まる細胞外ドメインを含むＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは全て、活性であると予測されるが、アミノ酸１３４又は１３３で止まるコンストラクトはほとんど活性であり得る。同様に、残基１２９～１３４のいずれかでの変異は、配列番号１４のＰ１２９及びＰ１３０の変異が実質的にリガンド結合を減少させないという事実によって示されるとおり、大きいマージンによってリガンド結合親和性を変えるとは予測されない。したがって、本明細書に記載される方法及び組成物に従って使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、配列番号１４（又は配列番号２）の早くもアミノ酸１０９（すなわち、最後のシステイン）で終わる場合があるが、配列番号１４（又は配列番号２）のアミノ酸位置１０９と１１９で又はその間で終わる形態は、リガンド結合能の低減を有すると予測される。
配列番号２及び配列番号１４のアミノ酸２９は、ＡｃｔＲＩＩＢ前駆体配列における最初のシステインを表す。配列番号２若しくは配列番号１４のＮ末端のアミノ酸２９、又はこれらのアミノ酸位置の前に始まるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、リガンド結合活性を保持することになることが予測される。配列番号２又は配列番号１４の２４位でのアラニンからアスパラギンへの変異は、リガンド結合に実質的に影響を及ぼすことなくＮ結合グリコシル化配列を導入する。これは、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２９に対応するシグナル切断ペプチドとシステイン架橋領域の間の領域における変異が、十分に許容的であることを確証している。特に、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置２０、２１、２２、２３及び２４で始まるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、活性を保持することになり、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置２５、２６、２７、２８及び２９で始まるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドもまた、活性を保持することが予測される。配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置２２、２３、２４又は２５で始まるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、最大活性を有することになる。
まとめると、本明細書に記載される方法及び組成物に従って使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢ前駆体タンパク質（すなわち、配列番号２又は配列番号１４）の活性部分（すなわち、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド）は、一般に配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２９～１０９を含むことになり、そのようなＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、例えば、配列番号２又は配列番号４のアミノ酸１９～２９のいずれか１つに対応する残基で始まり、且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１０９～１３４のいずれか１つに対応する位置で終わり得る。本明細書に包含されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの特定の例は、配列番号２又は配列番号１４の１９～２９、２０～２９又は２１～２９のアミノ酸位置で始まり且つ配列番号２又は配列番号１４の１１９～１３４、１１９～１３３又は１２９～１３４、１２９～１３３のアミノ酸位置で終わるものを含む。本明細書に包含されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの他の特定の例は、配列番号２又は配列番号１４の２０～２４（又は２１～２４、若しくは２２～２５）のアミノ酸位置で始まり且つ配列番号２又は配列番号１４の１０９～１３４（若しくは１０９～１３３）、１１９～１３４（若しくは１１９～１３３）又は１２９～１３４（若しくは１２９～１３３）のアミノ酸位置で終わるものを含む。これらの範囲内にあるバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、特に、配列番号２又は配列番号１４の対応する部分と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性又は配列相同性を有するものもまた検討される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインの切断型を含む。短縮化は、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのカルボキシ末端及び／又はアミノ末端に存在し得る。ある特定の実施形態では、短縮化は、成熟ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド細胞外ドメインに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のアミノ酸長であり得る。ある特定の実施形態では、短縮化は、成熟ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド細胞外ドメインの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のＮ末端アミノ酸であり得る。ある特定の実施形態では、短縮化は、成熟ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド細胞外ドメインの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のＣ末端のアミノ酸であり得る。例えば、ＡｃｔＲＩＩＢの切断型は、アミノ酸２０～１１９；２０～１２８；２０～１２９；２０～１３０；２０～１３１；２０～１３２；２０～１３３；２０～１３４；２０～１３１；２１～１３１；２２～１３１；２３～１３１；２４～１３１；及び２５～１３１を有するポリペプチドを含み、アミノ酸位置は、配列番号２又は配列番号１４におけるアミノ酸位置を指す。
ＡｃｔＲＩＩＢの追加の例示的な切断型は、（ｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２１～２９のいずれかのアミノ酸で始まり（任意選択により、配列番号２又は配列番号１４の２２～２５で始まる）且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１０９～１３４のいずれかで終わるポリペプチド；（ｉｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２９のいずれかで始まり（任意選択により、配列番号２又は配列番号１４の２２～２５で始まる）且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１０９～１３３のいずれかで終わるポリペプチド；（ｉｉｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２４のいずれかで始まり（任意選択により、配列番号２又は配列番号１４の２２～２５で始まる）且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１０９～１３３のいずれかで終わるポリペプチド；（ｉｖ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２１～２４のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１０９～１３４のいずれかで終わるポリペプチド；（ｖ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２４のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１１８～１３３のいずれかで終わるポリペプチド；（ｖｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２１～２４のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１１８～１３４のいずれかで終わるポリペプチド；（ｖｉｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２４のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１２８～１３３のいずれかで終わるポリペプチド；（ｖｉｉｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２４のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１２８～１３３のいずれかで終わるポリペプチド；（ｉｘ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２１～２９のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１１８～１３４のいずれかで終わるポリペプチド；（ｘ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２９のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１１８～１３３のいずれかで終わるポリペプチド；（ｘｉ）配列番号２又は配列番号４のアミノ酸２１～２９のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１２８～１３４のいずれかで終わるポリペプチド；及び（ｘｉｉ）配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２９のいずれかで始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸１２８～１３３のいずれかで終わるポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、配列番号２又は配列番号４のアミノ酸位置２５で始まり且つ配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置１３１で終わるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。別の特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、又は２９のアミノ酸からなるか、又はそれから本質的になる。
本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのいずれかは、ホモ二量体として生成され得る。本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのいずれかは、ＦｃドメインなどのＩｇＧ重鎖の定常領域を含む異種部分を有する融合タンパク質として製剤化され得る。本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのいずれかは、配列番号２又は配列番号１４に対する１つ以上の追加のアミノ酸置換、欠失又は挿入と任意選択により組み合わせて、配列番号２又は配列番号１４の７９位に対応する位置で酸性アミノ酸を含み得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１つ以上のアミノ酸置換／変異を有するＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインを含む。そのようなアミノ酸置換／変異は、例えば、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置７９のロイシンからアスパラギン酸又はグルタミン酸などの酸性アミノ酸への変換であり得る。例えば、配列番号２又は配列番号１４の位置Ｌ７９は、改変されたアクチビン－ミオスタチン（ＧＤＦ－１１）結合特性を付与するためにＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインポリペプチドにおいて改変され得る。Ｌ７９Ａ及びＬ７９Ｐ変異は、アクチビン結合より高い程度までＧＤＦ－１１結合を低減する。Ｌ７９Ｅ及びＬ７９Ｄ変異は、ＧＤＦ－１１結合を保持するが、非常に低減したアクチビン結合を実証する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、アミノ酸置換、例えば、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置７９のロイシンからアスパラギン酸又はグルタミン酸などの酸性アミノ酸への変換も有するＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインの切断型を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるアミノ酸置換も有するＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの細胞外ドメインの切断型は、配列番号９である。切断され且つ／又は１つ以上のアミノ酸置換を有するＡｃｔＲＩＩＢの形態は、上で論じられるとおりの抗体のＦｃドメインに連結され得る。
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの機能的に活性な断片は、例えば、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドをコードする核酸の対応する断片から組換えにより生成されるポリペプチドをスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、断片は、従来のメリフィールド固相ｆ－Ｍｏｃ又はｔ－Ｂｏｃ化学反応などの当該技術分野で知られる手法を使用して化学的に合成され得る。断片が生成され（組換えにより又は化学合成により）、ＡｃｔＲＩＩＢタンパク質又はアクチビンによって媒介されるシグナル伝達のアンタゴニスト（トラップ）として機能できるそれらのペプチジル断片を同定するために試験され得る。
加えて、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの機能的に活性なバリアントは、例えば、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドをコードする対応する変異誘発された核酸から組換えにより生成される改変されたポリペプチドのライブラリーをスクリーニングすることによって得ることができる。バリアントが生成され、ＡｃｔＲＩＩＢタンパク質又はアクチビンにより媒介されるシグナル伝達のアンタゴニスト（阻害剤）として機能できるものを同定するために試験され得る。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの機能的バリアントは、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、及び２９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、機能的バリアントは、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、及び２９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一なアミノ酸配列を有する。
ＡｃｔＲＩＩＢのリガンド結合ポケットは、配列番号２又は配列番号１４の残基Ｙ３１、Ｎ３３、Ｎ３５、Ｌ３８～Ｔ４１、Ｅ４７、Ｅ５０、Ｑ５３～Ｋ５５、Ｌ５７、Ｈ５８、Ｙ６０、Ｓ６２、Ｋ７４、Ｗ７８～Ｎ８３、Ｙ８５、Ｒ８７、Ａ９２、及びＥ９４～Ｆ１０１によって定義されることが実証されている。これらの位置で、保存的変異は許容されることになるが、Ｋ７４Ａ変異は、Ｒ４０Ａ、Ｋ５５Ａ、Ｆ８２Ａ及び位置Ｌ７９での変異と同様に十分に許容的であると予測される。Ｒ４０は、ゼノパス属（Ｘｅｎｏｐｕｓ）においてはＫであり、この位置で塩基性アミノ酸が許容されることになることを示している。Ｑ５３は、ウシＡｃｔＲＩＩＢにおいてはＲであり、ゼノパス属（Ｘｅｎｏｐｕｓ）ＡｃｔＲＩＩＢにおいてはＫであり、したがって、Ｒ、Ｋ、Ｑ、Ｎ及びＨを含むアミノ酸は、この位置で許容されることになる。したがって、本明細書に記載される方法及び組成物における使用のためのＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドに関する一般式は、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２９～１０９を含むものであるが、任意選択により、配列番号２又は配列番号１４の２０～２４又は２２～２５の範囲のアミノ酸位置で始まり且つ配列番号２又は配列番号１４の１２９～１３４の範囲のアミノ酸位置で終わり、且つリガンド結合ポケットにおける１、２、５、又は１５以下の連続的なアミノ酸変化、及びリガンド結合ポケットにおいて配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸位置４０、５３、５５、７４、７９及び／又は８２での０、１又はそれ以上の非連続的な改変を含む。そのようなＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２９～１０９の配列に対して８０％、９０％、９５％又は９９％を超える配列同一性又は配列相同性を保持し得る。可変性が特に十分に許容され得る結合ポケットの外側の部位は、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインのアミノ末端及びカルボキシ末端、並びに位置４２～４６及び６５～７３を含む。配列番号２又は配列番号１４の６５位でのアスパラギンからアラニンへの改変（Ｎ６５Ａ）は実際に、Ａ６４バックグラウンドにおいてリガンド結合を向上させ、したがって、Ｒ６４バックグラウンドにおいてリガンド結合に有害な影響を及ぼさないと予測される。この変化はおそらく、Ａ６４バックグラウンドにおいてＮ６５でのグリコシル化を消失させ、したがって、この領域における著しい変化が許容される可能性があることを実証している。Ｒ６４Ａの変化は、十分に許容されない一方で、Ｒ６４Ｋは、十分に許容され、したがって、Ｈなどの別の塩基性残基は、６４位で許容され得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、抗体のＦｃ部分に連結されたＡｃｔＲＩＩＢ受容体の細胞外ドメイン（例えば、アクチビン結合ドメイン）を含むコンジュゲート／融合タンパク質を含む。そのようなコンジュゲート／融合タンパク質は、本明細書で開示されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのいずれか（例えば、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、及び２９のいずれか）、当該技術分野で知られるいずれかのＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、又は当該技術分野で知られ且つ／又は本明細書で提供される方法を使用して作製されるいずれかのＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含み得る。
ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、リンカー、例えば、ペプチドリンカーを介して抗体のＦｃ部分に連結される。例示的なリンカーは、例えば、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙリンカーなどの２～１０、２～５、２～４、２～３個のアミノ酸残基（例えば、グリシン残基）などの短いポリペプチド配列を含む。特定の実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（ＧＧＧ）を含む。別の特定の実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列Ｔｈｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（ＴＧＧＧ）を含む。任意選択により、Ｆｃドメインは、Ａｓｐ－２６５、リジン３２２、及びＡｓｎ－４３４などの残基で１つ以上の変異を有する。ある特定の場合において、これらの変異（例えば、Ａｓｐ－２６５変異）の１つ以上を有する変異体Ｆｃドメインは、野生型Ｆｃドメインと比較して低減したＦｃγ受容体に対する結合能を有する。他の場合において、これらの変異（例えば、Ａｓｎ－４３４変異）の１つ以上を有する変異体Ｆｃドメインは、野生型Ｆｃドメインと比較して増大したＭＨＣクラスＩ関連Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）に対する結合能を有する。Ｆｃドメインに融合されたＡｃｔＲＩＩＢの可溶性細胞外ドメインを含む例示的な融合タンパク質は、配列番号６、７、１０、１１、２０、２１、２４、２５、２６、２７、３０、３２、及び３３に記載される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、抗体のＦｃ部分に連結されたＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン、又はその部分を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号６、７、１０、１１、２０、２１、２４、２５、２６、２７、３０、３２、及び３３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、抗体のＦｃ部分に連結されたＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン、又はその部分を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号６、７、１０、１１、２０、２１、２４、２５、２６、２７、３０、３２、及び３３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一なアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ受容体の細胞外ドメインとＩｇＧ１のＦｃ部分の間の融合タンパク質である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ受容体の切断された細胞外ドメインとＩｇＧ１のＦｃ部分の間の融合タンパク質である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ受容体の切断された細胞外ドメインとＩｇＧ１のＦｃ部分の間の融合タンパク質であり、ヒトＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの切断された細胞外ドメインは、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸７９に対応するアミノ酸位置でアミノ酸置換を有する。一実施形態では、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸７９に対応するアミノ酸位置でのアミノ酸置換は、ロイシンのアスパラギン酸への置換（すなわち、Ｌ７９Ｄ変異）である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ受容体の細胞外ドメインとＩｇＧ１のＦｃ部分の間の融合タンパク質を表す配列番号１０又は１１であり、前記ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインは、Ｌ７９Ｄ変異を有する配列番号１４のアミノ酸２５～１３１を含む。配列番号１０のＡｃｔＲＩＩＢ－Ｆｃ融合タンパク質をコードする核酸配列は、配列番号３１において示される。
別の特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法において使用されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ受容体の細胞外ドメインとＩｇＧ１のＦｃ部分の間の融合タンパク質を表す配列番号２０又は２１であり、前記ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインは、Ｌ７９Ｄ変異を有する配列番号２のアミノ酸２５～１３１を含む。
特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢ（Ｒ６４）－Ｆｃ形態と比較してＡｃｔＲＩＩＢ－Ｆｃ融合タンパク質の血清半減期を増大させるさらなるＮ結合グリコシル化部位（Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ）の付加を含む変異ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、本明細書に記載される方法及び組成物において使用され得る。特定の実施形態では、配列番号２又は配列番号１４の２４位でのアスパラギンの導入（Ａ２４Ｎ）は、より長い半減期を付与するＮＸＴ配列の生成をもたらす。他のＮＸ（Ｔ／Ｓ）配列は、４２～４４（ＮＱＳ）及び６５～６７（ＮＳＳ）で見出され得るが、後者は、６４位のＲ（すなわち、Ｒ６４ポリペプチドにおいて）で効率的にグリコシル化されない場合がある。Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ配列は一般に、ＡｃｔＲＩＩＢのリガンド結合ポケットの外側の位置で導入され得るが、これは上で詳しく述べられる。非内在性Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ配列の導入に特に好適な部位は、配列番号２又は配列番号１４のアミノ酸２０～２９、２０～２４、２２～２５、１０９～１３４、１２０～１３４又は１２９～１３４を含む。Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ配列はまた、ＡｃｔＲＩＩＢ配列とＦｃ又は他の融合成分の間のリンカーに導入され得る。そのような部位は、既存のＳ又はＴに関して妥当な位置でＮを導入することによって、又は既存のＮに対応する位置でＳ又はＴを導入することによって、最小限の努力で導入され得る。したがって、Ｎ結合グリコシル化部位を生成することになる望ましい改変は、Ａ２４Ｎ、Ｒ６４Ｎ、Ｓ６７Ｎ（場合によってはＮ６５Ａ改変と組み合わせられる）、Ｅ１０６Ｎ、Ｒ１１２Ｎ、Ｇ１２０Ｎ、Ｅ１２３Ｎ、Ｐ１２９Ｎ、Ａ１３２Ｎ、Ｒ１１２Ｓ及びＲ１１２Ｔ（それらが配列番号２又は配列番号１４において見出され得る位置に対応する全てのアミノ酸位置を有する）である。グリコシル化されることが予測されるいずれかのＳは、グリコシル化によってもたらされる保護のために、免疫原性部位を生成することなくＴに改変され得る。同様に、グリコシル化されることが予測されるいずれかのＴは、Ｓに改変され得る。したがって、改変Ｓ６７Ｔ及びＳ４４Ｔは、本明細書に包含される。同様に、Ａ２４Ｎバリアントにおいて、Ｓ２６Ｔ改変が使用され得る。したがって、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、１つ以上の追加の非内在性Ｎ結合グリコシル化コンセンサス配列を含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法及び組成物は、単離された又は精製されたＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを使用し、すなわち、他のタンパク質から単離されるか、又はそうでなければ他のタンパク質を実質的に含まないＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、本明細書に記載される方法及び組成物とともに使用され得る。ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは一般に、組換え核酸からの発現によって生成されることになる。
ある特定の態様では、本明細書に記載される方法及び組成物において使用されるＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、本明細書で開示される断片、機能的バリアント及び融合タンパク質を含む単離された及び／又は組換え核酸によってコードされる。例えば、配列番号５は、天然に存在するヒトＡｃｔＲＩＩＢ前駆体ポリペプチドをコードする。対象核酸は、一本鎖又は二本鎖であり得る。そのような核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子であり得る。これらの核酸は、例えば、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを作製するための方法において又は直接的な治療剤（例えば、遺伝子療法の手法における）として使用され得る。
ある特定の態様では、本明細書に記載される方法及び組成物における使用に好適なＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを生成するために使用され得る核酸はさらに、配列番号５のバリアント及び可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドをコードするそれらの核酸配列のバリアント（例えば、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、及び２９をコードする核酸）である核酸を含むことが理解される。バリアントヌクレオチド配列は、アレルバリアントなどの１つ以上のヌクレオチド置換、付加又は欠失によって異なる配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法及び組成物における使用に好適なＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを生成するために使用され得る単離された又は組換え核酸配列は、配列番号５又は可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドをコードするそれらの核酸配列（例えば、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、２９をコードする核酸）と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である。当業者は、配列番号５又は可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドをコードするそれらの核酸配列（例えば、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、及び２９をコードする核酸）と相補的な核酸配列、及び配列番号１９又は可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドをコードするそれらの核酸配列（例えば、配列番号３、４、９、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２８、及び２９をコードする核酸）が本明細書に記載される方法及び組成物とともに使用され得ることを理解することになる。さらなる実施形態では、核酸配列は、単離され得るか、組換え体であり得るか、且つ／若しくは異種ヌクレオチド配列と融合され得るか、又はＤＮＡライブラリー中に存在し得る。
アッセイ
様々なＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドバリアント、又は可溶性ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドバリアントは、ＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達を阻害するそれらの能力について試験され得る。加えて、化合物は、ＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達を阻害するそれらの能力について試験され得る。ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの活性が確認されると、これらの化合物は、本明細書で提供される方法とともに使用され得る。下のアッセイは、ＡｃｔＲＩＩＡについて記載されるが、ＡｃｔＲＩＩＢに関するものと同様に実施され得る。
例えば、骨生成又は骨破壊に関与する遺伝子の発現に対するＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドバリアントの影響が評価され得る。これは、必要に応じて、１つ以上の組換えＡｃｔＲＩＩＡリガンドタンパク質（例えば、アクチビン）の存在下で実施され得るし、細胞は、ＡｃｔＲＩＩＡ及び／又はそのバリアント、並びに任意選択により、ＡｃｔＲＩＩＡリガンドを生成するためにトランスフェクトされ得る。同様に、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドは、マウス又は他の動物に投与され得るし、密度又は体積などの１つ以上の骨特性が評価され得る。骨折に関する治癒速度もまた評価され得る。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）は、動物において骨密度を評価するための十分に確立された非侵襲性の定量的手法である。ヒトにおいて、中枢性のＤＥＸＡシステムが、脊椎及び骨盤における骨密度を評価するために使用され得る。これらは、全体的な骨密度の最良の予測因子である。末梢性のＤＥＸＡシステムは、例えば、手、手首、足首及び足の骨を含む末梢性の骨における骨密度を評価するために使用され得る。ＣＡＴスキャンを含む従来のｘ線画像化システムは、骨成長及び骨折治癒を評価するために使用され得る。加えて、骨密度は、定量的コンピューター断層撮影（ｑＣＴ）を使用して測定され得る。骨の力学的強度もまた評価され得る。
ある特定の態様では、本明細書では、アクチビン－ＡｃｔＲＩＩＡシグナル伝達経路のアゴニスト又はアンタゴニストである化合物（薬剤）を同定するためのＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド（例えば、可溶性ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド）及びアクチビンポリペプチドの使用が提供される。このスクリーニングにより同定された化合物は、インビトロで骨成長又は石灰化を調節するそれらの能力を評価するために試験され得る。任意選択により、これらの化合物はさらに、インビボで組織成長を調節するためのそれらの能力を評価するために動物モデルにおいて試験され得る。
アクチビン及びＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを標的化することによって組織成長を調節するための治療剤に関するスクリーニングに対して多数の手法がある。ある特定の実施形態では、化合物のハイスループットスクリーニングは、骨に対するアクチビン又はＡｃｔＲＩＩＡに媒介される影響を撹乱させる薬剤を同定するために実行され得る。ある特定の実施形態では、アッセイは、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド又はアクチビンの結合を特異的に阻害するか又は低減する化合物をスクリーニングし、同定するために実行される。或いは、アッセイは、アクチビンへのＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドの結合を増強する化合物を同定するために使用され得る。さらなる実施形態では、化合物は、アクチビン又はＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドと相互作用するそれらの能力によって同定され得る。
様々なアッセイ形式が十分であり、本開示に照らして、本明細書に明示的に記載されていないものもやはり、当業者によって理解されることになる。本明細書に記載されるとおり、本明細書で使用される試験化合物（薬剤）は、任意のコンビナトリアル化学の方法によって作製され得る。或いは、対象化合物は、インビボ又はインビトロで合成される天然に存在する生体分子であり得る。組織成長の調節剤として作用するそれらの能力について試験されることになる化合物（薬剤）は、例えば、細菌、酵母、植物又は他の生物によって生成され得るか（例えば、天然の生成物）、化学的に生成され得るか（例えば、ペプチド模倣体を含む低分子）、又は組換えにより生成され得る。本明細書で企図される試験化合物としては、非ペプチジル有機分子、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣体、糖、ホルモン、及び核酸分子が挙げられる。特定の実施形態では、試験薬剤は、約２，０００ダルトン未満の分子量を有する小さい有機分子である。
試験化合物は、単一の別々の実体として提供され得るか、又はコンビナトリアル化学によって作製されるものなど、より高い複雑度のライブラリーにおいて提供され得る。これらのライブラリーは、例えば、アルコール、ハロゲン化アルキル、アミン、アミド、エステル、アルデヒド、エーテル及び他のクラスの有機化合物を含み得る。試験系への試験化合物の提示は、特に初期のスクリーニング工程において、単離された形態において又は化合物の混合物としてなされ得る。任意選択により、化合物は、他の化合物で誘導体化されてもよく、化合物の単離を促進する誘導体化基を有してもよい。誘導体化基の非限定的な例としては、ビオチン、フルオレセイン、ジゴキシゲニン、緑色蛍光タンパク質、同位体、ポリヒスチジン、磁性ビーズ、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、光活性化架橋剤又はその任意の組み合わせが挙げられる。
化合物及び天然の抽出物のライブラリーを試験する多くの薬物スクリーニングプログラムにおいて、ハイスループットアッセイが、所与の期間において調査される化合物の数を最大化するために望ましい。精製された又は半精製されたタンパク質で誘導され得るものなどの無細胞系において実施されるアッセイは、それらが試験化合物によって媒介される分子標的における改変の迅速な開発及び比較的容易な検出を可能にするために作製され得るという点で「一次」選別として好ましい場合が多い。さらに、試験化合物の細胞毒性又はバイオアベイラビリティの影響は一般に、インビトロ系において無視されてもよく、代わりに、アッセイは、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドとアクチビンの間の結合親和性の改変において明白であり得るような分子標的に対する薬物の影響に主に焦点を当てられる。
単に例示すると、例示的なスクリーニングアッセイにおいて、目的の化合物は、通常アクチビンに結合することができる単離されたＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド及び精製されたＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドと接触される。次に、ＡｃｔＲＩＩＡリガンドを含有する組成物が、化合物及びＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドの混合物に加えられる。ＡｃｔＲＩＩＡ／アクチビン複合体の検出及び定量化は、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドとアクチビンの間の複合体形成を阻害する（又は増強する）際の化合物の有効性を決定するための手段を提供する。化合物の有効性は、試験化合物の様々な濃度を使用して得られるデータから用量反応曲線を作成することによって評価され得る。さらに、対照アッセイもまた、比較のためのベースラインを提供するために実施され得る。例えば、対照アッセイにおいて、単離されたアクチビン及び精製されたアクチビンは、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含有する組成物に加えられ、ＡｃｔＲＩＩＡ／アクチビン複合体の形成は、試験化合物の非存在下で定量化される。一般に、反応体が混合され得る順序は変えられてもよく、同時に混合されてもよいことが理解されるであろう。さらに、精製されたタンパク質の代わりに、細胞抽出物及びライセートを使用して、好適な無細胞アッセイ系を得てもよい。
ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドとアクチビンの間の複合体形成は、様々な手法によって検出され得る。例えば、複合体の形成の調節は、例えば、放射性標識（例えば、３２Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ又は３Ｈ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ）、又は酵素標識ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド又はアクチビンなどの検出可能に標識されたタンパク質を使用して、イムノアッセイ、又はクロマトグラフィー検出によって定量化され得る。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドとその結合タンパク質の間の相互作用の程度を直接的に又は間接的に測定する際の蛍光偏光アッセイ及び蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイの使用が本明細書で企図される。さらに、光導波路（国際公開第９６／２６４３２号パンフレット及び米国特許第５，６７７，１９６号明細書）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、表面電荷センサー、及び表面力センサーに基づくものなどの検出の他の様式は、本明細書に記載される多くの実施形態と適合する。
さらに、「ツーハイブリッドアッセイ」としても知られる相互作用トラップアッセイが、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドとその結合タンパク質の間の相互作用を破壊するか又は増強する薬剤を同定するために使用され得る。例えば、米国特許第５，２８３，３１７号明細書；Ｚｅｒｖｏｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｃｅｌｌ ７２：２２３－２３２；Ｍａｄｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６８：１２０４６－１２０５４；Ｂａｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １４：９２０－９２４；及びＩｗａｂｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８：１６９３－１６９６）を参照されたい。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドとその結合タンパク質の間の相互作用を解離する化合物（例えば、低分子又はペプチド）を同定する逆ツーハイブリッド系の使用が本明細書で企図される。例えば、Ｖｉｄａｌ ａｎｄ Ｌｅｇｒａｉｎ，（１９９９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２７：９１９－２９；Ｖｉｄａｌ ａｎｄ Ｌｅｇｒａｉｎ，（１９９９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １７：３７４－８１；及び米国特許第５，５２５，４９０号明細書；同第５，９５５，２８０号明細書；及び同第５，９６５，３６８号明細書を参照されたい。
ある特定の実施形態では、対象化合物は、ＡｃｔＲＩＩＡ又はアクチビンポリペプチドと相互作用するそれらの能力によって同定される。化合物とＡｃｔＲＩＩＡ又はアクチビンポリペプチドの間の相互作用は、共有結合性又は非共有結合性であり得る。例えば、そのような相互作用は、光架橋、放射性標識リガンド結合、及びアフィニティークロマトグラフィーを含むインビトロでの生化学的方法を使用してタンパク質レベルで同定され得る（Ｊａｋｏｂｙ Ｗ Ｂ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ４６：１）。ある特定の場合、化合物は、アクチビン又はＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドに結合する化合物を検出するアッセイなどの作用機序に基づくアッセイにおいてスクリーニングされ得る。これは、固相又は液相結合事象を含み得る。或いは、アクチビン又はＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドをコードする遺伝子は、レポーターシステム（例えば、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、又は緑色蛍光タンパク質）で細胞にトランスフェクトされ、好ましくはハイスループットなスクリーニングによって又はライブラリーの個々のメンバーによりライブラリーに対してスクリーニングされ得る。例えば、自由エネルギーにおける変化を検出する結合アッセイなどの他の作用機序に基づく結合アッセイが使用され得る。結合アッセイは、ウェル、ビーズ若しくはチップに固定されたか又は固定化された抗体によって捕捉された又はキャピラリー電気泳動によって分離された標的により実施され得る。結合された化合物は、通常比色分析又は蛍光又は表面プラズモン共鳴を使用して検出され得る。
５．５ 治療の方法
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療する方法であって、対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）を投与すること；次いで対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ並びにフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ並びにフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
いくつかの実施形態では、対象は、第５．６節に記載される対象である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、骨髄線維症と診断された対象である。いくつかの実施形態では、対象は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症と診断された対象である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。
いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、真性多血症骨髄線維症である。さらなるいくつかの実施形態では、真性多血症骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異又はＪＡＫ２エクソン１２変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、真性多血症後骨髄線維症である。さらなるいくつかの実施形態では、真性多血症後骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、本態性血小板減少症又は本態性血小板減少症後骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、本態性血小板減少症又は本態性血小板血症後骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、本態性血小板減少症又は本態性血小板血症後骨髄線維症は、レチクリン線維症又はトリクローム線維症を含む。
ある特定の実施形態では、対象は、貧血を有する。ある特定の実施形態では、貧血は、骨髄線維症と関連する。ある特定の実施形態では、貧血は、ＭＰＮ関連骨髄線維症と関連する。ある特定の実施形態では、貧血は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）と関連する。
ある特定の実施形態では、貧血は、無効赤血球生成、サラセミア、アルファ－サラセミア、ベータ－サラセミア、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は非増殖性慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）と関連する貧血である。
いくつかの実施形態では、対象は、第５．６節に記載される対象である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。ある特定の実施形態では、対象は、赤血球輸血依存である。ある特定の実施形態では、対象は、輸血非依存である。ある特定の実施形態では、対象は、赤血球輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用する場合、「輸血」は、赤血球（ＲＢＣ）輸血を指す。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又は赤血球輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血において１、２、又は３のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ単位を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。
一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において１、２、又は３のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血においてＲＢＣ単位を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。
一実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血においてＲＢＣ単位を受容しておらず、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を受容しておらず、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に６～１２、６～１０、又は６～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に８～１２又は８～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。
一実施形態では、赤血球輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、赤血球輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
一実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４以上の赤血球単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日中に４～１２の赤血球単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない４、５、６、又は７週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない４、５、６、又は７週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有しない。
一実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以上のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以上のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、組成物の一部として対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、第５．７節に記載される組成物である。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、第５．８節に記載される用量で投与される。一実施形態では、フェドラチニブは、４００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、フェドラチニブは、第５．８節に記載される頻度で対象に投与される。好ましい実施形態では、フェドラチニブは、毎日投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、第５．１０節に記載される投与経路を介して対象に投与される。好ましい実施形態では、フェドラチニブは、対象に経口投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、組成物の一部として対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、第５．７節に記載される組成物である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．１０節に記載される投与経路を介して対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象に静脈内又は皮下投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象に皮下投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、第５．８節に記載される用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、０．３ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、薬学的に有効な量で投与される。一実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．８節に記載される頻度で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、３５日に１回、又は４２日に１回対象に投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、２１日に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療サイクル毎に１、２、又は３回対象に投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療サイクル毎に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、６サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、７サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、８サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、９サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１０サイクルの間対象に投与される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、全ての治療サイクルの開始時１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号３４の縮重バージョンによってコードされるポリペプチドである。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ラスパテルセプトである。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、（ａ）配列番号３と９０％同一なもの；（ｂ）配列番号３と９５％同一なもの；（ｃ）配列番号３と９８％同一なもの；（ｄ）配列番号３；（ｅ）配列番号６と９０％同一なもの；（ｆ）配列番号６と９５％同一なもの；（ｇ）配列番号６と９８％同一なもの；（ｈ）配列番号６；（ｉ）配列番号７と９０％同一なもの；（ｊ）配列番号７と９５％同一なもの；（ｋ）配列番号７と９８％同一なもの；（ｌ）配列番号７；（ｍ）配列番号１１と９０％同一なもの；（ｎ）配列番号１１と９５％同一なもの；（ｏ）配列番号１１と９８％同一なもの；及び（ｐ）配列番号１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現から生じる生成物である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインからなるヒト化融合タンパク質である。
また、本明細書では、治療を必要とする対象において治療する方法であって、（ａ）対象においてヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値を取得すること；（ｂ）対象にＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンド阻害剤など）の初期用量を投与すること；（ｃ）対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を投与すること；（ｄ）ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与後の第１の期間の終わりに対象においてヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値を取得すること；次いで（ｅ）対象にヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値と比較したヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値に基づいて、又は対象が第１の期間中に受容した赤血球輸血の数に基づいて次の用量のＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを投与することを含む方法も提供される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
いくつかの実施形態では、対象は、第５．６節に記載される対象である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、骨髄線維症と診断された対象である。いくつかの実施形態では、対象は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症と診断された対象である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。
いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、真性多血症骨髄線維症である。さらなるいくつかの実施形態では、真性多血症骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異又はＪＡＫ２エクソン１２変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、真性多血症後骨髄線維症である。さらなるいくつかの実施形態では、真性多血症後骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、本態性血小板減少症又は本態性血小板減少症後骨髄線維症である。さらなるいくつかの実施形態では、本態性血小板減少症又は本態性血小板血症後骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。さらなるいくつかの実施形態では、本態性血小板減少症又は本態性血小板血症後骨髄線維症は、レチクリン線維症又はトリクローム線維症を含む。
ある特定の実施形態では、対象は、貧血を有する。ある特定の実施形態では、貧血は、骨髄線維症と関連する。ある特定の実施形態では、貧血は、ＭＰＮ関連骨髄線維症と関連する。ある特定の実施形態では、貧血は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）と関連する。
ある特定の実施形態では、貧血は、無効赤血球生成、サラセミア、アルファ－サラセミア、ベータ－サラセミア、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は非増殖性慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）と関連する貧血である。
いくつかの実施形態では、対象は、第５．６節に記載される対象である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。ある特定の実施形態では、対象は、赤血球輸血依存である。ある特定の実施形態では、対象は、輸血非依存である。ある特定の実施形態では、対象は、赤血球輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用する場合、「輸血」は、赤血球（ＲＢＣ）輸血を指す。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又は赤血球輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血において１、２、又は３のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ単位を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。
一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において１、２、又は３のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血においてＲＢＣ単位を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。
一実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血においてＲＢＣ単位を受容しておらず、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を受容しておらず、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に６～１２、６～１０、又は６～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に８～１２又は８～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。
一実施形態では、赤血球輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、赤血球輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
一実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４以上の赤血球単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日中に４～１２の赤血球単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない４、５、６、又は７週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない４、５、６、又は７週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有しない。
一実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以上のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以上のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、組成物の一部として対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、第５．７節に記載される組成物である。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、第５．８節に記載される用量で投与される。一実施形態では、フェドラチニブは、６００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、フェドラチニブは、第５．８節に記載される頻度で対象に投与される。好ましい実施形態では、フェドラチニブは、毎日投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、第５．１０節に記載される投与経路を介して対象に投与される。好ましい実施形態では、フェドラチニブは、対象に経口投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、組成物の一部として対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、第５．７節に記載される組成物である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．１０節に記載される投与経路を介して対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象に静脈内又は皮下投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象に皮下投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブは、第５．８節に記載される用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、０．３ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、薬学的に有効な量で投与される。一実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．８節に記載される頻度で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、３５日に１回、又は４２日に１回対象に投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、２１日に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療サイクル毎に１、２、又は３回対象に投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療サイクル毎に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、６サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、７サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、８サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、９サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１０サイクルの間対象に投与される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、全ての治療サイクルの開始時１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号３４の縮重バージョンによってコードされるポリペプチドである。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ラスパテルセプトである。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、（ａ）配列番号３と９０％同一なもの；（ｂ）配列番号３と９５％同一なもの；（ｃ）配列番号３と９８％同一なもの；（ｄ）配列番号３；（ｅ）配列番号６と９０％同一なもの；（ｆ）配列番号６と９５％同一なもの；（ｇ）配列番号６と９８％同一なもの；（ｈ）配列番号６；（ｉ）配列番号７と９０％同一なもの；（ｊ）配列番号７と９５％同一なもの；（ｋ）配列番号７と９８％同一なもの；（ｌ）配列番号７；（ｍ）配列番号１１と９０％同一なもの；（ｎ）配列番号１１と９５％同一なもの；（ｏ）配列番号１１と９８％同一なもの；及び（ｐ）配列番号１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現から生じる生成物である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインからなるヒト化融合タンパク質である。
５．５．１ ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量調整又は遅延
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、対象の治療中に調整される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、各治療サイクルの前に調整される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値及び第２の測定値に基づいて調整される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量が２つの治療サイクルの前に取得されるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値及びヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値を比較することに基づいて調整されることに基づいて調整される。
いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の前に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、各治療サイクルの前に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０番目の治療サイクルの前に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与と同時に取得されるか、又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週後に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与と同時に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週後に取得される。
いくつかの実施形態では、第１の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、３又は６週である。ある特定の実施形態では、第１の期間は、３週である。ある特定の実施形態では、第１の期間は、６週である。
いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値は、対象におけるＨｇｂレベルの第１の測定値の約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月後に取得される。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値は、対象におけるＨｇｂレベルの第１の測定値の約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１５週、１８週、又は２１週後に取得される。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値は、対象におけるＨｇｂレベルの第１の測定値の約３又は６週後に取得される。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値は、対象におけるＨｇｂレベルの第１の測定値の約３週後に取得される。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値は、対象におけるＨｇｂレベルの第１の測定値の約６週後に取得される。
いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の前に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、２番目の治療サイクルから開始して各治療サイクルの前に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０番目の治療サイクルの前に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量の投与と同時に取得されるか、又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週後に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量の投与と同時に取得される。いくつかの実施形態では、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週後に取得される。いくつかの実施形態では、第２の測定値は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量の投与の約６週後に取得される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、０．３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、０．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、０．４５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、０．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、０．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、１．０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、２．０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．４５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、２．０ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約３５ｍｇ多い。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１７ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．１９ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２１ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２３ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ多い。
ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量より約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、若しくは約３５ｍｇ多いか、又は初期用量より約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１７ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．１９ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２１ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２３ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約０．５ｍｇ／ｋｇ少ない。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量と同じである。
いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの第１の測定値より０．５ｇ／Ｌ以上、１．０ｇ／Ｌ以上、１．５ｇ／Ｌ以上、２．０ｇ／Ｌ以上、又は２．５ｇ／Ｌ以上高いとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より少ない。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの第１の測定値より２．０ｇ／Ｌ以上高いとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より少ない。
いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの第１の測定値より０．５ｇ／Ｌ以上、１．０ｇ／Ｌ以上、１．５ｇ／Ｌ以上、２．０ｇ／Ｌ以上、又は２．５ｇ／Ｌ以上高いとき、投与されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、減らされる。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの第１の測定値より２．０ｇ／Ｌ以上高いとき、投与されることになるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、減らされる。
いくつかの実施形態では、対象が第１の期間に１回以上のＲＢＣ輸血を有するとき、又はＨｇｂレベルの第２の測定値がＨｇｂレベルの第１の測定値より０～約１ｇ／ｄＬ高いとき、又はＨｇｂレベルの第１の測定値がおよそ６週間の輸血がない期間において１ｇ／ｄＬ以上低下するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より多い。いくつかの実施形態では、対象が、第１の期間中に１回以上のＲＢＣ輸血を有するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より多い。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの第１の測定値より０～約１ｇ／ｄＬ高いとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より多い。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの第１の測定値が、およそ６週の輸血がない期間において１ｇ／ｄＬ以上低下するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より多い。
いくつかの実施形態では、対象が、活動性出血を伴ってグレード４の血小板減少症又はグレード３の血小板減少症を有するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は遅延される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間遅延される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、１サイクルの間遅延される。別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、２サイクルの間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、３サイクルの間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、４サイクルの間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大６週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大９週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大１２週間遅延される。いくつかの実施形態では、白血球、好中球、及び血小板数は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与の遅延中に毎週測定される。
いくつかの実施形態では、対象が、グレード４の好中球減少症又はグレード４の白血球減少症（２グレードによる悪化）を有するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は遅延される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間遅延される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、１サイクルの間遅延される。別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、２サイクルの間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、３サイクルの間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、４サイクルの間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大６週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大９週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、最大１２週間遅延される。いくつかの実施形態では、白血球数（ＷＢＣ）、好中球及び血小板数は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与の遅延中に毎週測定される。
いくつかの実施形態では、対象が、１２０×１０９／Ｌ以上、又は３０×１０９／Ｌ以上及びベースラインＷＢＣの３倍より多い白血球数（ＷＢＣ）を有するとき、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は遅延される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間遅延される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、１週間遅延される。別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、２週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、３週間遅延される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、４週間遅延される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は遅延され、対象のＷＢＣは毎週測定される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与は、対象のＷＢＣが、１２０×１０９／Ｌ以下、３０×１０９／Ｌ以下、又はベースラインＷＢＣの３倍以下になるまで遅延される。
５．５．２ フェドラチニブの用量調整又は遅延
いくつかの実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、対象が有害事象を有するときに減らされる。いくつかの実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、対象が、国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従ってグレード１、２、３、４、又は５の事象に等級分けされる血液学的、肝性、非血液学的、又は胃腸管有害事象を有するときに減らされる。いくつかの実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日まで減らされる。一実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、３００ｍｇ／日まで減らされる。別の実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、２００ｍｇ／日まで減らされる。さらに別の実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、１００ｍｇ／日まで減らされる。さらに別の実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、０ｍｇ／日まで減らされる。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、中断される。
いくつかの実施形態では、対象が、活動性出血を伴ってグレード４の血小板減少症又はグレード３の血小板減少症を有するとき、フェドラチニブの投与は遅延される。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間遅延される。一実施形態では、フェドラチニブの投与は、１週間遅延される。別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、２週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、４週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、最大４週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、対象における血小板減少症がグレード３以下になるまで最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、対象における血小板減少症がグレード３以下になるまで最大４週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、対象における血小板減少症が、出血を伴わずにグレード３以下になるまで最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、対象における血小板減少症が、出血を伴わずにグレード３以下になるまで最大４週間遅延される。いくつかの実施形態では、フェドラチニブが遅延後に投与されるとき、フェドラチニブは、フェドラチニブの次の用量で投与される。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、遅延前のフェドラチニブの用量と同じである。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、遅延前のフェドラチニブの用量より１００ｍｇ／日低い。いくつかの実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日まで減らされる。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、対象がグレード４の好中球減少症を有するとき、フェドラチニブの投与は遅延される。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間遅延される。一実施形態では、フェドラチニブの投与は、１週間遅延される。別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、２週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、４週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、最大４週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、対象における好中球減少症がグレード２以下になるまで最大３週間遅延される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブの投与は、対象における好中球減少症がグレード２以下になるまで最大４週間遅延される。いくつかの実施形態では、フェドラチニブが遅延後に投与されるとき、フェドラチニブは、フェドラチニブの次の用量で投与される。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、遅延前のフェドラチニブの用量と同じである。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、遅延前のフェドラチニブの用量より１００ｍｇ／日低い。いくつかの実施形態では、対象に投与されるフェドラチニブの用量は、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日まで減らされる。いくつかの実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法の治療有効性は、改訂された血液学的改善－赤血球反応（ＨＩ－Ｅ）を使用して測定される。いくつかの実施形態では、ＨＩ－Ｅは、任意の連続的な８４日以上の期間（１２週）にわたって、ＭＤＳに関する国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）効果判定基準（ＭＤＳ－ＩＷＧ効果判定基準）を使用して定義される。ＭＤＳ－ＩＷＧ効果判定基準は、例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｌｏｏｄ．１０８：４１９－４２５において開示され、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも２．０ｇ／ｄＬ、又は少なくとも２．５ｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも０．５ｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．０ｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも２．０ｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも２．５ｇ／ｄＬ増加させる。いくつかの実施形態では、Ｈｇｂレベルの増加は、ベースラインと比較される。好ましい実施形態では、ベースラインは、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与の前の対象におけるＨｇｂレベルである。いくつかの実施形態では、ベースラインは、参照集団におけるＨｇｂレベルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも４０％低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも６０％低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも７０％低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも８単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、５６日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、６３日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、７０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、７７日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、８４日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させる。
いくつかの実施形態では、対象は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９８、又は１０５日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、連続した８４日の期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、連続した９１日の期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、連続した１０５日の期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９８、又は１０５日の連続した期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、対象は、連続した８４日の期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、対象は、連続した９１日の期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、連続した１０５日の期間にわたって輸血非依存になる。
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、又は１５週の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも８週の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１０週の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１５週の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、又は１５週の連続した期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも８週の連続した期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１０週の連続した期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１５週の連続した期間にわたって輸血非依存になる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して、５６日の期間内に対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させるか又は対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させ、ここで、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ベースラインから８４日の期間内に、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも５０％低減し且つ対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させ、ここで、対象は、赤血球輸血依存である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させ、且つ対象は、８４日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になり、ここで、対象は、輸血非依存である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＲＢＣ輸血を伴わずに（輸血なし）８４日の連続した期間にわたってベースラインと比較して対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させ、ここで、対象は、輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、対象は、８４日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になり、ここで、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（ＨＧＢ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＨＧＢレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高いレベルまで増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘモグロビン（ＨＧＢ）レベルを、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の対象におけるＨＧＢレベルと同等又は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高いレベルまで増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘマトクリット（ＨＣＴ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＨＣＴレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高いレベルまで増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象におけるヘマトクリット（ＨＣＴ）レベルを、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の対象におけるＨＣＴレベルと同等又は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高いレベルまで増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象における平均赤血球容積（ＭＣＶ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＭＣＶレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低いレベルまで低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象における平均赤血球容積（ＭＣＶ）レベルを、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の対象におけるＭＣＶレベルと同等又は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低いレベルまで低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象における細胞ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＣＨＣレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高いレベルまで増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象における細胞ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）レベルを、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の対象におけるＣＨＣレベルと同等又は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高いレベルまで増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象における赤血球分布幅（ＲＤＷ）レベルを、前記治療の前の対象におけるＲＤＷレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低いレベルまで低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象における赤血球分布幅（ＲＤＷ）レベルを、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の対象におけるＲＤＷレベルと同等又は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低いレベルまで低減する。
ある特定の実施形態では、貧血反応が測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それがヘモグロビン（Ｈｇｂ）の増加、例えば、ＲＢＣ輸血を伴わずに任意の連続した８４日の期間にわたってベースラインからの≧１．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加を達成する対象の割合と関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それが赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存の増大、例えば、任意の連続した８４日の期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる対象の割合と関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それが貧血反応までの時間、例えば、最初のラスパテルセプト投与から貧血反応の最初の発症までの時間に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それが貧血反応の期間、例えば、対象における貧血反応の最大期間に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それがＲＢＣ輸血の頻度、例えば、４週毎の対象当たりの輸血されるＲＢＣ単位の平均数に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それがＲＢＣ輸血依存の頻度、例えば、任意の連続した８４日の期間にわたってベースラインから≧５０％の輸血負荷を減少させるＲＢＣ輸血依存対象の割合に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それが、改訂された骨髄増殖性腫瘍症状評価フォーム（ＭＰＮ－ＳＡＦ）（Ｅｍａｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍ （ＭＰＮ）Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｆｏｒｍ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｂｕｒｄｅｎ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｍｏｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＭＰＮｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０（３３）：４０９８－４１０３（２０１２）を参照のこと）（例えば、疲労、寝汗、そう痒、腹部不快感、左側の肋骨下の疼痛、早期満腹、及び骨痛（例えば、ＭＰＮ－ＳＡＦによって測定されるとおりの疲労症状における≧５０％の低減を達成する対象において）を測定する）を介して記録され、評価されるとおりの疲労症状の低減を達成する対象の割合に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それが、改訂された骨髄増殖性腫瘍症状評価フォーム（ＭＰＮ－ＳＡＦ）（Ｅｍａｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍ （ＭＰＮ）Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｆｏｒｍ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｂｕｒｄｅｎ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｍｏｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＭＰＮｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０（３３）：４０９８－４１０３（２０１２）を参照のこと）（例えば、疲労、寝汗、そう痒、腹部不快感、左側の肋骨下の疼痛、早期満腹、及び骨痛を測定する）を介して記録され、評価されるとおりの全体的な症状スコア（ＴＳＳ）において≧５０％の低減を達成する対象の割合に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、それが健康に関連する生活の質（ＨＲＱｏＬ）尺度（例えば、ベースラインスコアと比較したＨＲＱｏＬ質問票ドメインスコアにおける平均の変化を測定する）に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票スコア（ＥｕｒｏＱｏｌ，Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）（例えば、ベースラインスコアと比較したＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票ドメインスコアにおける平均の変化を測定する）に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、有害事象（ＡＥ）、例えば、有害事象の種類、頻度、及び重症度に関連するため測定される。いくつかの実施形態では、貧血反応は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を使用して測定される（例えば、抗薬物抗体の頻度及び対象における有効性、安全性、又は薬物動態に対する影響）。いくつかの実施形態では、貧血反応は、薬物動態パラメーター、例えば、血漿濃度－時間曲線、曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘを使用して測定される。
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法も提供され、方法は、配列番号１１のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）の０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与すること（ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、２１日毎に１回対象に皮下投与される）；及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法も提供され、方法は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）の０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与すること（ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、２１日毎に１回対象に皮下投与される）；次いでフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法も提供され、方法は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）を対象に投与すること、次いでフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を対象に投与することを含み、方法は、対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも２．０ｇ／ｄＬ、又は少なくとも２．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法も提供され、方法は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）を対象に投与すること、次いでフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を対象に投与することを含み、方法は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％低減する。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法も提供され、方法は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）を対象に投与すること、次いでフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を対象に投与することを含み、方法は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させる。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
本明細書では、治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法も提供され、方法は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップなど）を対象に投与すること、次いでフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物（第５．３節に記載されるとおり）を対象に投与することを含み、対象は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９８、又は１０５日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態又は輸血非依存になる。
５．６ 患者集団
本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、齧歯類及び霊長類などの任意の哺乳動物、及び好ましい実施形態では、ヒトであり得る。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法を使用して、齧歯類及び霊長類などの任意の哺乳動物、及び好ましい実施形態では、ヒトにおいて貧血を治療することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、任意の年齢のものであり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、１８歳未満である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、１３歳未満である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、又は５歳未満である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、１～３歳、３～５歳、５～７歳、７～９歳、９～１１歳、１１～１３歳、１３～１５歳、１５～２０歳、２０～２５歳、２５～３０歳、又は３０歳超である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、３０～３５歳、３５～４０歳、４０～４５歳、４５～５０歳、５０～５５歳、５５～６０歳、又は６０歳超である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、６０～６５歳、６５～７０歳、７０～７５歳、７５～８０歳、又は８０歳超である。
ある特定の実施形態では、対象は、定型的な生涯の赤血球輸血を必要とする。ある特定の実施形態では、対象は、高い輸血負荷を有する。ある特定の実施形態では、高い輸血負荷は、本明細書で提供される方法に従う治療前の２４週にわたる１２以上の赤血球単位である。ある特定の実施形態では、対象は、低い輸血負荷を有する。ある特定の実施形態では、低い輸血負荷は、本明細書で提供される方法に従う治療前の２４週にわたる７～１２の赤血球単位である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、骨髄線維症を有すると診断された対象である。いくつかの実施形態では、対象は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症と診断された対象である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症を有する。ある特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、真性多血症骨髄線維症である。さらなる特定の実施形態では、真性多血症骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異又はＪＡＫ２エクソン１２変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、真性多血症後骨髄線維症である。さらなる特定の実施形態では、真性多血症後骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症は、本態性血小板減少症又は本態性血小板減少症後骨髄線維症である。さらなる特定の実施形態では、本態性血小板減少症又は本態性血小板血症後骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ変異、又はトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）変異と関連するか、又はそれによって引き起こされる。さらなる特定の実施形態では、本態性血小板減少症又は本態性血小板血症後骨髄線維症は、レチクリン線維症又はトリクローム線維症を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、貧血を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症及び貧血を有する。ある特定の実施形態では、貧血は、骨髄線維症と関連する。ある特定の実施形態では、貧血は、ＭＰＮ関連骨髄線維症と関連する。ある特定の実施形態では、貧血は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）と関連する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法を使用して、無効赤血球生成、又はサラセミアと関連する貧血などの対象における貧血を治療することができる。
ある特定の実施形態では、ベータ－サラセミアとしての本明細書に記載される方法に従って治療される対象（第５．５節及び第５．９節を参照のこと）。ある特定の実施形態では、ベータ－サラセミアは、輸血依存ベータ－サラセミアである。輸血依存ベータ－サラセミアは、「クーリー貧血」としても知られる。ある特定の実施形態では、ベータ－サラセミアは、ベータ－サラセミアメジャーである。ある特定の実施形態では、輸血依存ベータ－サラセミアは、ベータ－サラセミアメジャーである。ある特定の実施形態では、ベータ－サラセミアは、輸血非依存ベータ－サラセミアである。ある特定の実施形態では、ベータ－サラセミアは、ベータ－サラセミア中間型である。ある特定の実施形態では、輸血依存ベータ－サラセミアは、非ベータ－サラセミア中間型である。ある特定の実施形態では、対象は、ＨｂＥ／ベータサラセミアを有する。ある特定の実施形態では、対象は、（ｉ）ベータ－サラセミアメジャーを有し；（ｉｉ）重度のＨｂＥ／ベータ－サラセミアを有し；且つ（ｉｉｉ）輸血依存である。ある特定の実施形態では、対象は、（ｉ）ベータ－サラセミア中間型を有し；（ｉｉ）軽度／中程度のＨｂＥ／ベータ－サラセミアを有し；且つ（ｉｉｉ）輸血非依存である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される対象（第５．５節及び第５．９節を参照のこと）は、輸血依存ベータ－サラセミアを有する。ある特定の実施形態では、対象は、輸血依存ベータ－サラセミアと診断されている。ある特定の実施形態では、対象は、ベータ－サラセミア及びヘモグロビンＥと診断されている。ある特定の実施形態では、診断は、遺伝的解析によって確認されている。ある特定の実施形態では、輸血依存ベータ－サラセミアは、ベータ－サラセミアメジャーである。ある特定の実施形態では、輸血依存ベータ－サラセミアは、ベータ－サラセミアメジャーである。ある特定の実施形態では、対象は、変異体ベータグロビンアレルに関してホモ接合性又は複合ヘテロ接合性を含む遺伝型を含む。ある特定の実施形態では、ホモ接合性は、β０／β０を含み、ここで、β０は、ベータグロビン鎖合成の欠如と関連するアレルを指す。ある特定の実施形態では、ホモ接合性は、β＋／β＋を含み、ここで、β＋は、ベータグロビン鎖合成の低減と関連するアレルを指す。ある特定の実施形態では、複合ヘテロ接合性は、β０／β＋を含み、ここで、β０は、ベータグロビン鎖合成の欠如と関連するアレルを指し、且つβ＋は、ベータグロビン鎖合成の低減と関連するアレルを指す。ある特定の実施形態では、複合ヘテロ接合性は、β０／ＨｂＥを含み、ここで、β０は、ベータグロビン鎖合成の欠如と関連するアレルを指し、且つＨｂＥは、ヘモグロビンＥを指す。ある特定の実施形態では、複合ヘテロ接合性は、β＋／ＨｂＥを含み、ここで、β＋は、ベータグロビン鎖合成の低減と関連するアレルを指し、且つＨｂＥは、ヘモグロビンＥを指す。ある特定の実施形態では、対象は、症候性サラセミアを有する。ある特定の実施形態では、対象は、アルファ－グロビン遺伝子の共遺伝した複製を有する。ある特定の実施形態では、対象は、輸血依存ベータ－サラセミアと診断されている。ある特定の実施形態では、診断は、遺伝的解析によって確認されている。ある特定の実施形態では、対象は、ヒト幼児対象である。ある特定の実施形態では、対象は、遺伝性胎児ヘモグロビン遺残症を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、ルキソリチニブで以前に治療されている。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、治療直前の少なくとも１１２日間ルキソリチニブの安定な用量を投与されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、ルキソリチニブで以前に治療されていない。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。ある特定の実施形態では、対象は、赤血球輸血依存である。ある特定の実施形態では、対象は、輸血非依存である。ある特定の実施形態では、対象は、赤血球輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用する場合、「輸血」は、赤血球（ＲＢＣ）輸血を指す。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又は赤血球輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血において１、２、又は３のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ単位を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。
一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において１、２、又は３のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血においてＲＢＣ単位を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。一実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を受容していない場合、対象は、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存である。
一実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以下のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血においてＲＢＣ単位を受容しておらず、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、輸血非依存又はＲＢＣ輸血非依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を受容しておらず、対象は、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。
いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４～６のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に６～１２、６～１０、又は６～８のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。いくつかの実施形態では、対象が、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に８～１２又は８～１０のＲＢＣ単位を受容した場合、対象は、赤血球輸血依存である。
一実施形態では、赤血球輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４以上のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、赤血球輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の少なくとも６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中に４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
一実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中に４以上の赤血球単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日中に４～１２の赤血球単位を受容しており、対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない４、５、６、又は７週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない４、５、６、又は７週を超える間隔を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＢＣ輸血依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有しない。
一実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以上のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない２、３、４、５、６、７、又は８週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４以上のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。さらに別の実施形態では、ＲＢＣ依存対象は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日の期間中にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容しており、且つＲＢＣ輸血を伴わない６週を超える間隔を有さず、ＲＢＣ依存対象は、１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、血小板減少症を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、１リットル当たり１×１０１１以下の血小板を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、好中球減少症を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、１リットル当たり１×１０９以下の好中球絶対数を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、１μＬ当たり１３，０００個以下の白血球、１μＬ当たり１２，０００個以下の白血球、１μＬ当たり１１，０００個以下の白血球、１μＬ当たり１０，０００個以下の白血球、１μＬ当たり７，５００個以下の白血球、又は１μＬ当たり５００個以下の白血球を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象におけるヘモグロビンレベルは、１０ｇ／ｄＬ、９ｇ／ｄＬ、８ｇ／ｄＬ、又は７ｇ／ｄＬ以下である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象におけるヘモグロビンレベルは、７ｇ／ｄＬ～７．５ｇ／ｄＬ、７．５ｇ／ｄＬ～８ｇ／ｄＬ、８ｇ／ｄＬ～８．５ｇ／ｄＬ、８．５ｇ／ｄＬ～９．０ｇ／ｄＬ、９．０ｇ／ｄＬ～９．５ｇ／ｄＬ、又は９．５ｇ／ｄＬ～１０．０ｇ／ｄＬである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、低い輸血負荷を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される低い輸血負荷を有する対象は、８週間当たり最大で０、１、２、又は３単位の赤血球を必要とする。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、高い輸血負荷を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される高い輸血負荷を有する対象は、８週間当たり少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３単位の赤血球を必要とする。
５．７ 医薬組成物
本明細書では、本明細書で提供されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ又は本明細書で提供されるフェドラチニブ若しくはその薬学的に許容される塩若しくは水和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む「医薬組成物」も提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供されるフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療有効量で存在する。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、予防有効量で存在する。医薬組成物は、本明細書で提供される方法及び使用に従って使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書で提供される治療又は予防方法及び使用を実行するために対象に投与され得る。本明細書で提供される医薬組成物は、意図される投与の方法又は経路と適合性であるように製剤化され得る；例示的な投与経路は、本明細書に記載される。
医薬組成物は通常、本明細書で提供されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ又はフェドラチニブ若しくはその薬学的に許容される塩若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体としては、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、ｐ－ヒドロキシベンゾアート）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、緩衝液、潤滑剤、充填剤、及び／又は希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、好適な媒体は、生理食塩水溶液であり得る。使用され得る典型的な緩衝液としては、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、又はその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝液成分はまた、リン酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、及びその塩などの水溶性試薬を含み得る。
媒体は、医薬組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、又は安定性を改変するか又は維持するための他の薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。特定の実施形態では、媒体は、水性緩衝液である。特定の実施形態では、媒体は、例えば、塩化ナトリウムを含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、さらに他の薬学的に許容される製剤化剤を含有し得る。薬学的に許容される製剤化剤に関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１８０４２）１４３５－１７１２頁、及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ Ｅｄ．（１９９６，Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）を参照されたい。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブは、本明細書に記載される組み合わせ治療のために好適に製剤化される。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、本明細書に記載される方法による使用のための薬学的に許容される担体とともに製剤化される。例えば、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、単独で又は医薬製剤（治療組成物）の成分として投与され得る。ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ヒト又は獣医学における使用のための任意の簡便な方法における投与のために製剤化され得る。
好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、皮下投与のために製剤化される。
別の好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、無菌の保存剤を含まない凍結乾燥粉末又はケーキとして容器中に包装される。ある特定の実施形態では、容器は、２５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む。ある特定の実施形態では、２５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む容器は、合計で３７．５ｍｇのタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、２５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む容器中のＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、０．６８ｍＬの注射用水で再構成される。ある特定の実施形態では、容器は、７５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む。ある特定の実施形態では、７５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む容器は、合計で８７．５ｍｇのタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、７５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む容器中のＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１．６ｍＬの注射用水で再構成される。ある特定の実施形態では、容器中のＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、注射用水中の再構成されたＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの最終濃度が、およそ６．５のｐＨを有して５０ｍｇ／ｍＬであるように、ある体積の注射用水で再構成される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、再構成の１０時間以内に対象に投与される。ある特定の実施形態では、容器は、１０ｍＭのクエン酸塩緩衝液に基づく溶液中の５０ｍｇ／ｍＬの濃度でＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含み、１０ｍＭのクエン酸緩塩衝液に基づく溶液は、１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ６．５、９％スクロース、及び０．０２％のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、容器は、２℃～８℃で保存される。ある特定の実施形態では、容器は、２℃～８℃で１８ヶ月間保存される。ある特定の実施形態では、容器は、灰色のブチルコーティングされた栓を備えた３ｍＬのガラスバイアルである。ある特定の実施形態では、容器は、灰色のゴム栓を備えた３ｍＬのガラスバイアルである。ある特定の実施形態では、ゴム栓は、着色されたプラスチックのボタンを備えた圧着式アルミニウムフリップキャップで固定される。ある特定の実施形態では、３ｍＬのガラスバイアルは、２５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含み、着色されたプラスチックボタンは、赤色である。ある特定の実施形態では、３ｍＬのガラスバイアルは、７５ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含み、着色されたプラスチックボタンは、白色である。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、無菌の保存剤を含まない凍結乾燥粉末又はケーキとして容器中に包装される。特定の実施形態では、容器は、１０ｍＭのクエン酸塩緩衝液ｐＨ６．５中に５０ｍｇ／ｍＬのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む。特定の実施形態では、容器は、５６ｍｇのＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ、０．１９ｍｇのクエン酸一水和物、３．０３ｍｇのクエン酸三ナトリウム・二水和物、０．２４ｍｇのポリソルベート８０、及び１００．８０ｍｇのスクロースを含む。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、組成物（ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを含む）を全身的に投与すること、又は植込錠又はデバイスとして局所的に投与することを含む。投与されるとき、本明細書で提供される使用のための治療組成物は、パイロジェンフリーの生理的に許容される形態中にある。上記のとおりの組成物中に任意選択により含まれ得るＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ以外の治療的に有用な薬剤は、対象化合物（例えば、第５．４節に記載されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ）と同時に又は逐次的に投与され得る。
通常、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、非経口的に投与されることになる。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、皮下投与されることになる。非経口投与に好適な医薬組成物は、１つ以上のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチを、１つ以上の薬学的に許容される滅菌した等張の水性若しくは非水性溶液、分散体、懸濁液若しくは乳剤、又は使用直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成され得る滅菌散剤と組み合わせて含んでもよく、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。本明細書に記載される方法における使用のための医薬組成物中で利用され得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合、必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
本明細書に記載される組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な剤形の吸収遅延は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされ得る。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、医薬組成物中において実質的に純粋である。具体的には、医薬組成物中の最大で２０％、１０％、５％、２．５％、１％、０．１％、又は最大で０．０５％の化合物が、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ以外の化合物及び薬学的に許容される担体である。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、本明細書で提供される方法に従って室温で患者に投与される。
ある特定の実施形態では、フェドラチニブは、本明細書に記載される方法との使用のための薬学的に許容される担体とともに製剤化される。
ある特定の実施形態では、フェドラチニブは、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏剤、ゲル、スプレー、溶液及び乳剤などの調製物の従来の形態において経口的に、局所的に又は非経口的に対象に投与され得る。好適な製剤は、希釈剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｏｎｅ）又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、水、及びベースワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）などの従来の有機又は無機添加剤を使用する一般的に利用される方法によって調製され得る。医薬組成物中の化合物の有効量は、経口及び非経口投与の両方に対して所望の効果を及ぼすことになるレベルで存在し得る。
好ましい実施形態では、フェドラチニブは、経口投与のために製剤化される。
ある特定の実施形態では、フェドラチニブは、親投与のために製剤化される。一実施形態では、フェドラチニブは、無菌の保存剤を含まない凍結乾燥粉末又はケーキとして容器中に包装される。
ある特定の実施形態では、フェドラチニブは、カプセル又は錠剤の形態において製剤化される。ある特定の実施形態では、フェドラチニブは、マイクロ錠剤又はマイクロペレットの形態において製剤化され、且つマイクロ錠剤又はマイクロペレットは、腸溶コーティングされる。ある特定の実施形態では、マイクロ錠剤又はマイクロペレットは、カプセル中に含有される。好ましい実施形態では、フェドラチニブは、カプセルの形態において製剤化される。
５．８ 用量及びレジメン
５．８．１ ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って対象に投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（第５．５節及び第５．９節を参照のこと）は、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現から生じる生成物である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（例えば、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現から生じる生成物）の用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（例えば、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号１１をコードする配列番号３４の縮重バージョンを有するオープンリーディングフレームからの発現から生じる生成物）の用量は、約０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、又は約１．２５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約０．３３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約０．４５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約０．６ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約０．８ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約１．３３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、薬学的に有効な量で投与される。一実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、初期用量である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約０．３３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約０．４５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約０．６ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約０．８ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約１．３３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、次の用量である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．４５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、２．０ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約３５ｍｇ多い。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量より約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１７ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．１９ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２１ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２３ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ多い。
ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量より約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、若しくは約３５ｍｇ多いか、又は初期用量より約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１７ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．１９ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２１ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２３ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約０．５ｍｇ／ｋｇ少ない。
ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量より高い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量より低い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量と同じ頻度で投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８日毎に投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、２１日毎に投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、連続的に及び／又は無期限に投与される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、３５日に１回、又は４２日に１回対象に投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、２１日に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療サイクル毎に１、２、又は３回対象に投与される。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、治療サイクル毎に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、６サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、７サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、８サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、９サイクルの間対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１０サイクルの間対象に投与される。一実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、全ての治療サイクルの開始時１回投与される。
ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量より高い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量より低い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、初期用量と同じ頻度で投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８日毎に投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、２１日毎に投与される。ある特定の実施形態では、次の用量は、連続的に及び／又は無期限に投与される。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象に皮下投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象の上腕、腹部、又は大腿において対象に皮下投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、２１日毎に対象に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８日毎に対象に投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、対象の上腕、腹部、又は大腿において２１日毎に対象に皮下投与される。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、第５．７節に記載されるとおりの組成物の一部である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、注射用水中で再構成された無菌の保存剤を含まない凍結乾燥粉末である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの単回用量は、１ｍＬを超える注射用水の体積中で再構成される。そのような実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの単回用量は、再構成されたＡｃｔＲＩＩＢリガンド阻害剤の同等の体積の２回の注射を介して対象に投与される。ある特定の実施形態では、２回の注射は、別々の部位、例えば、右大腿における１回の注射及び左大腿における１回の注射で対象に投与される。
５．８．２ フェドラチニブの用量
ある特定の実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、対象に経口投与される。ある特定の実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、対象に毎日投与される。ある特定の実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８日毎に対象に投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、６００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日の用量で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、４００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日の初期用量で対象に投与される。１つの好ましい実施形態では、初期用量は、４００ｍｇ／日である。別の実施形態では、初期用量は、３００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、初期用量は、２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、初期用量は、１００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、４００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日の次の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、フェドラチニブの次の用量は、第５．５節において提供される方法に従って決定される。１つの好ましい実施形態では、次の用量は、４００ｍｇ／日である。別の実施形態では、次の用量は、３００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、次の用量は、２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、次の用量は、１００ｍｇ／日である。
５．９ 組み合わせ療法
ある特定の実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前又はそれと同時に投与される。
ある特定の実施形態では、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与後に投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物で以前に治療されている。
ある特定の実施形態では、対象は、フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の投与前にＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップで以前に治療されている。
ある特定の実施形態では、対象は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与前にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物で以前に治療されている。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、同時投与である。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、同時に投与される。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効である。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効であり、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブのそれぞれの用量は、貧血の１つ以上の症状を低減するか又は緩和するのに十分な用量である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、貧血を治療するのに薬学的に有効であり、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブのそれぞれの用量は、骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症によって引き起こされるか又はそれと関連する貧血の１つ以上の症状を低減するか又は緩和するのに十分な用量である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、貧血の少なくとも１つの症状の悪化を予防するのに薬学的に有効である。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの組み合わせ治療は、貧血を治療する際に相乗的な作用を示す。ある特定の実施形態では、フェドラチニブとの組み合わせ治療におけるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの用量は、単剤療法におけるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な用量より少ない。ある特定の実施形態では、組み合わせ治療におけるフェドラチニブの用量は、単剤療法におけるフェドラチニブの薬学的に有効な用量より少ない。
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、ベースライン時の対象におけるヘモグロビンのレベルと比較して対象におけるヘモグロビンのレベルを増加させるのに薬学的に有効である。対象におけるヘモグロビンのレベルの増加を評価する文脈において、「ベースライン」は、対象へのフェドラチニブ及び／又はＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの最初の投与の直前の時点を指す。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、対象がＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量を投与された後の任意の連続した８４日にわたって対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）のレベルを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％増加させるのに薬学的に有効である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、薬学的に有効であり、対象は、連続した８４日の期間中に４以下の単位の赤血球単位を輸血されている。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、薬学的に有効であり、対象は、連続した８４日の期間中に０単位の赤血球単位を輸血されている。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、対象がＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量を投与された後の任意の連続した８４日の期間にわたってヘモグロビンのレベルを少なくとも０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも０．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１．８ｇｇ／ｄＬ、少なくとも２．０ｇ／ｄＬ、少なくとも２．２ｇ／ｄＬ、少なくとも２．４ｇ／ｄＬ、少なくとも２．６ｇ／ｄＬ、少なくとも２．８ｇ／ｄＬ、少なくとも３．０ｇ／ｄＬ、少なくとも３．２ｇ／ｄＬ、少なくとも３．４ｇ／ｄＬ、少なくとも３．６ｇ／ｄＬ、少なくとも３．８ｇ／ｄＬ、少なくとも４．０ｇ／ｄＬ、少なくとも５．０ｇ／ｄＬ、又は少なくとも６．０ｇ／ｄＬ増加させるのに薬学的に有効である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与後の少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４又は少なくとも４８ヶ月間対象におけるヘモグロビンレベルを増加させるのに薬学的に有効である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与は、ベースライン時の対象における赤血球輸血の頻度と比較して、対象における赤血球輸血の頻度を減少させるのに薬学的に有効である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％低減するのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも４０％低減するのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも５０％低減するのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも６０％低減するのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも７０％低減するのに薬学的に有効である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも８単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、５６日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、６３日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、７０日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、７７日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、８４日の期間内に対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９８、又は１０５日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態又は輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、８４日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、９１日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、１０５日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になる。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、８４日の連続した期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、９１日の連続した期間にわたって輸血非依存になる。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、１０５日の連続した期間にわたって輸血非依存になる。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、ベースラインと比較して、５６日の期間内に対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させるか又は対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効であり、ここで、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、ベースラインから８４日の期間内に、対象のＲＢＣ輸血負荷を少なくとも５０％低減し且つ対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも４単位減少させるのに薬学的に有効であり、ここで、対象は、赤血球輸血依存である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、ベースラインと比較して対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させるのに薬学的に有効であり、且つ対象は、８４日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になり、ここで、対象は、輸血非依存である。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、ＲＢＣ輸血を伴わずに（輸血がない状態）８４日の連続した期間にわたってベースラインと比較して対象におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させるのに薬学的に有効であり、ここで、対象は、輸血非依存である。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブの共投与は、薬学的に有効であり、対象は、８４日の連続した期間にわたってＲＢＣ輸血がない状態になり、ここで、対象は、赤血球輸血依存又は輸血非依存である。
ある特定の実施形態では、１のＲＢＣ単位は、約１５０ｍＬ、２００ｍＬ、２５０ｍＬ、３００ｍＬ、３５０ｍＬ、１００～２００ｍＬ、１５０～２５０ｍＬ、２００～３００ｍＬ、２５０～３００ｍＬ、又は２５０～３５０ｍＬのＲＢＣを指す。
５．９．１ 組み合わせの臨床的有用性
ＪＡＫ２阻害剤（例えば、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ）による療法は、中程度～重度の血小板減少症及び貧血を伴う可能性がある。用量減少及び治療中断を使用して、これらの副作用に対処する（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，２０１７，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０：５５）。
本明細書では、用量減少を伴わずに対象における骨髄線維症の治療のためにＪＡＫ２阻害剤を安全に投与する方法であって、対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを投与すること（例えば、ラスパテルセプト）及び対象にＪＡＫ２阻害剤を投与することを含む方法も提供される。理論に束縛されることなく、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ＪＡＫ２療法と関連する副作用（血小板減少症又は貧血など）の１つ以上を消失させるか又は低減する。
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブである。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、通常の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤の通常の用量は、推奨される開始用量である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がルキソリチニブであるとき、通常の用量は、２０ｍｇの１日２回である。別の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がルキソリチニブであるとき、通常の用量は、１５ｍｇの１日２回である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がフェドラチニブであるとき、通常の用量は、４００ｍｇの１日１回である。別の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がフェドラチニブであるとき、通常の用量は、３００ｍｇの１日１回である。さらに別の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がフェドラチニブであるとき、通常の用量は、２００ｍｇの１日１回である。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、推奨される開始用量の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％が投与される。ある特定の実施形態では、同時の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が投与されるとき、通常の用量は、調整された通常の用量である。ある特定の実施形態では、同時の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が投与されるとき、推奨される開始用量は、調整された推奨される開始用量である。
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、長期間通常の用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間通常の用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間通常の用量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤の用量は、アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップが同時に投与されるとき、有害作用に起因して減らされない。ある特定の実施形態では、有害作用は、貧血である。ある特定の実施形態では、有害作用は、血小板減少症である。ある特定の実施形態では、有害作用は、好中球減少症である。
ある特定の実施形態では、方法はさらに、ＪＡＫ２阻害剤によって引き起こされる任意の有害作用をモニターすることを含む。ある特定の実施形態では、有害作用は、貧血である。ある特定の実施形態では、有害作用は、血小板減少症である。ある特定の実施形態では、有害作用は、好中球減少症である。ある特定の実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数がモニターされる。一実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数は、毎月測定される。別の実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週毎に測定される。別の実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数は、週に１、２、３、又は４回測定される。
ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。
本明細書では、対象における骨髄線維症の治療のためのＪＡＫ２阻害剤の投与によって引き起こされる有害作用を低減するための方法であって、対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを投与することを含む方法も提供される。ある特定の実施形態では、有害作用は、貧血である。ある特定の実施形態では、有害作用は、血小板減少症である。ある特定の実施形態では、有害作用は、好中球減少症である。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤の用量は、アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップが同時に投与されるとき、有害作用に起因して減らされない。ある特定の実施形態では、有害作用は、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数を測定することによってモニターされる。一実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数は、毎月測定される。別の実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週毎に測定される。別の実施形態では、対象の全血球数（ＣＢＣ）、赤血球数、又は血小板数は、週に１、２、３、又は４回測定される。
いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ（例えば、ラスパテルセプト）は、第５．５節及び第５．８節に記載されるとおりの投与の用量及びレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの次の用量は、１．３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、全ての治療サイクルの最初に１回投与され、各サイクルは、２１日である。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０サイクルの間対象に投与される。
本明細書では、対象における骨髄線維症を治療する治療する方法であって、
対象にＪＡＫ２阻害剤を投与すること；
対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを投与すること
を含み；
アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップの同時の投与が、ＪＡＫ２阻害剤用量が有害作用に起因して調整されない有効な用量でなされる方法も提供される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤用量は、減らされない。ある特定の実施形態では、有害作用は、貧血である。一実施形態では、有害作用は、赤血球数の減少である。一実施形態では、有害作用は、赤血球（ＲＢＣ）輸血の単位における増加である。
本明細書では、対象における骨髄線維症を治療する治療する方法であって、
ＪＡＫ２阻害剤を対象に初期用量で投与すること；
アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを対象に投与すること；及び
ＪＡＫ２阻害剤の初期用量を長期間維持すること
を含む方法も提供される。
ある特定の実施形態では、アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップの同時の投与は、有害作用を低減するか又は軽減するのに有効な用量でなされる。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤用量は、減らされない。ある特定の実施形態では、有害作用は、貧血である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤の初期用量は、推奨される開始用量である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がルキソリチニブであるとき、初期用量は、２０ｍｇの１日２回である。別の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がルキソリチニブであるとき、初期用量は、１５ｍｇの１日２回である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がフェドラチニブであるとき、初期用量は、４００ｍｇの１日１回である。別の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がフェドラチニブであるとき、初期用量は、３００ｍｇの１日１回である。さらに別の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤がフェドラチニブであるとき、初期用量は、２００ｍｇの１日１回である。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、推奨される開始用量の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％が投与される。ある特定の実施形態では、同時の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が投与されるとき、初期用量は、調整された用量である。ある特定の実施形態では、同時の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が投与されるとき、推奨される開始用量は、調整された推奨される開始用量である。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間初期用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間初期用量で投与される。
本明細書では、アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップで対象における貧血を治療するための方法であって、治療を必要とする対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを投与することを含み、対象が、骨髄線維症の治療のためのＪＡＫ２阻害剤の同時投与を受けている方法も提供される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤の同時の治療は、長期間通常の用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間通常の用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間通常の用量で投与される。
この小節５．９．１における上の方法の一実施形態では、アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップは、本明細書で開示されるアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップである。
５．１０ 投与経路
ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、注射を介して投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、皮下投与される。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、３週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、ラスパテルセプトである。
フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の投与経路は、本明細書で提供されるＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与経路に依存しない。１つの好ましい実施形態では、フェドラチニブは、経口投与される。別の実施形態では、フェドラチニブは、静脈内投与される。さらに別の実施形態では、フェドラチニブは、皮下投与される。
６．実施例
６．１ 実施例１：骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症を有する対象における貧血の治療のための同時のラスパテルセプトを伴うフェドラチニブの第３Ｂ相、多施設、単アーム、非盲検有効性及び安全性試験
この実施例は、第３Ｂ相、多施設、単アーム、非盲検試験の副試験に関する。主試験は、動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）中間又は高リスクのＭＰＮ関連ＭＦ（ＰＭＦ、ＰＶ後及びＥＴ後ＭＦを含む）を有する対象におけるフェドラチニブの有効性及び安全性を評価することである。この副試験は、ＭＰＮ関連ＭＦ及び貧血を有する対象におけるフェドラチニブと同時されるときのラスパテルセプト、ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの安全性、忍容性、及び有効性を評価することである。この副試験は、最初のフェドラチニブ投与後３２週間以降に開始される。この副試験は、副試験スクリーニング期間（主試験中）、副試験治療期間（副試験治療期及び副試験２４週目（副試験１６９日目）貧血反応評価からなる）、引き続く副試験治療後経過観察期間（４２日目の安全性経過観察及び副試験長期間経過観察期間からなる）に分けられる。全体的な試験デザインは、図１に記載される。
この副試験は主に、フェドラチニブと同時に投与されるときのラスパテルセプトの安全性及び忍容性を評価し、ＭＰＮ関連ＭＦ及び貧血を有する患者の２つの群における有効性を評価する：１）群Ａ（輸血依存）：４～１２のＲＢＣ単位／８４日のＲＢＣベースライン輸血負荷を有し、ＲＢＣ輸血を伴わずに＞６週（４２日）の間隔を有しない対象；２）群Ｂ（輸血非依存）：＜４のＲＢＣ単位／８４日のＲＢＣベースライン輸血負荷又は貧血（副試験サイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）までの８４日の期間において、投与の日を含む≧３の異なる日に記録された≦９．５ｇ／ｄＬのＨｇｂレベル）を有する対象。
輸血又は貧血の判定基準を満たし、且つ副試験のサイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）の直前の１６週間はフェドラチニブを安定投与しながら主試験中少なくとも３２週間フェドラチニブを受容した対象は、副試験の参加に適格である。
中間の安全性モニタリング審査は、およそ６名の対象が、安全性モニタリングまでに副試験におけるラスパテルセプトによる少なくとも２サイクルの治療を完了した後に実施される。安全性は、この同時の治療に関して継続的に全ての利用可能な安全性データを使用して評価され（２サイクルを受けた少なくとも６名の対象を含む）、各治療について単剤療法の安全性データと比較されることになる。重大な毒性（許容できない又は制御できない毒性として定義される）が観察されない場合、残存している対象については登録を継続し、完了することになる。
対象は、副試験の２４週目（副試験の１６９日目）の貧血反応評価までラスパテルセプトによる同時の治療を受け、対象が進行性疾患（国際ワーキンググループ－骨髄増殖性腫瘍研究及び治療（ＩＷＧ－ＭＲＴ）２０１３判定基準による）若しくは許容できない毒性を発症しないか、同意を撤回しないか、又は治療中断に関する任意の他の判定基準を満たさない限り、治験責任医師によって評価されるとおりの臨床的有用性（貧血、脾臓、又は症状反応）を引き出し続ける限り同時の治療を続けてもよい。評価時に、対象は、１）同時の治療で続けてもよいか、２）ラスパテルセプトを中断し且つフェドラチニブ単剤療法を続けてもよいか、又は３）両方の試験治療を続けてもよい。
投与スケジュール及びイベントの表が異なるため、副試験における通院は、主試験とは異なって行われる。副試験における計画された通院は、確立されたラスパテルセプト投与スケジュールに基づいて３週周期で実行される。対象が副試験に入ってから、対象は、以下の副試験のイベントスケジュールを続ける。
主試験からルキソリチニブで以前に治療され、ＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ又はＥＴ後ＭＦを有し且つ貧血を有するおよそ２５名の対象が、任意選択の副試験に登録される。中間の安全性モニタリング審査は、約６名の対象が同時の治療の少なくとも２サイクルを完了した後に実施される。
６．１．１ 試験デザイン及び試験期間
（ａ）スクリーニング期間
副試験へのスクリーニングは、対象が主試験の治療を受けている間に実行される。少なくとも３２週のフェドラチニブ治療を有した貧血を有する任意の対象が、適格であり、任意の時点で副試験のために選別され得る。副試験のための同意に署名する全ての対象が、最大２８日のスクリーニング期間まで進行することになる。
（ｂ）登録
適格な対象は、満たされる組み入れ基準に基づいて群Ａ又は群Ｂのいずれかに割り当てられる。
・ 群Ａ：輸血依存（４～１２ＲＢＣ単位／８４日）貧血
・ 群Ｂ：輸血非依存（＜４のＲＢＣ単位／８４日を受容しているか又はＨｇｂ≦９．５ｇ／ｄＬを有する貧血のみ）貧血
不適格な対象は、主試験を続け、フェドラチニブのみを受容し、主試験に従う周期的な通院を完了する。
（ｃ）治療期間
ラスパテルセプトの開始用量は、皮下注射として投与される１．３３ｍｇ／ｋｇである。
貧血反応評価（２４週目（副試験の１６９日目））
登録される全ての対象は、少なくとも副試験の２４週目（副試験の１６８日目）の最後まで療法に残る。臨床的有用性（貧血、脾臓、又は症状反応）を評価する貧血反応評価は、対象が同時の治療を続けてもよいかどうかを決定するために実施される。
対象は、それらが臨床的有用性を引き出し続け、対象が任意の治療中断判定基準（すなわち、許容できない毒性、進行性疾患、対象の離脱）を満たさない場合、副試験の２４週目（副試験の１６９日目）の貧血反応評価後に同時の治療に残ってもよい。臨床的有用性の評価は、貧血反応評価後にサイクル毎に行われる。
６．１．２ 組み入れ基準
主試験からルキソリチニブで以前に治療され、ＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ又はＥＴ後ＭＦを有し且つ貧血（下で定義されるとおり）を有するおよそ２５名の対象が、この副試験に登録される。
対象は、試験に登録されるために主試験に関する以下の判定基準を満たす：
１．対象は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名時に少なくとも１８歳である；
２．対象は、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）を有する；
３．対象は、直近の局所病理レポートによって確認される、２０１６年の世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）判定基準に従う原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）の診断、又はＩＷＧ－ＭＲＴ ２００７判定基準に従うＥＴ後若しくはＰＶ後骨髄線維症の診断を有する；
４．対象は、中間又は高いＤＩＰＳＳリスクスコアを有する；
５．対象は、ＭＲＩ又はＣＴスキャン評価による≧４５０ｃｍ３の脾臓体積によって又は左肋骨縁下で≧５ｃｍを測定する触知できる脾臓によって実証されるとおりスクリーニング期間中に測定可能な脾腫を有する；
６．対象は、以前にルキソリチニブに暴露されているが、ＭＦ（ＰＭＦ、ＥＴ後ＭＦ又はＰＶ後ＭＦ）と診断されており、以下の判定基準（ａ又はｂ）の少なくとも１つを満たさなければならない：
ａ．≧３ヶ月間のルキソリチニブによる治療；
ｂ．以下のいずれかと合併した≧２８日間のルキソリチニブによる治療：
ｉ．赤血球輸血の必要の発生（２ヶ月間少なくとも２単位／月）又は
ｉｉ．ルキソリチニブによる治療中に血小板減少症、貧血、血腫、及び／又は出血のグレード≧３ＡＥ；
７．対象は、フェドラチニブ治療前の最後の療法の開始前に、以前の療法からの治療関連毒性がグレード１又は治療前ベースラインに回復していなければならない；
８．対象は、実行される任意の試験関連評価／手順前にＩＣＦを理解し、自発的に署名しなければならない；
９．対象は、試験通院スケジュール及び他のプロトコル要件を遵守する意思及び能力を有する；
１０．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）は、
ａ．試験療法を開始する前に治験責任医師によって検証されるとおり２回の妊娠検査で陰性でなければならない。女性は、試験の期間中、及び試験療法の終了後に持続的な妊娠試験に同意しなければならない。これは、対象が異性との接触を完全に断つこと＊を実践している場合でさえ適用される；
ｂ．異性との接触を完全に断つことを確約するか（これは月毎に確認され、出所が文書化されなければならない）、又は治験薬開始の１４日前、試験療法中（投与中断を含む）、及び試験療法中断後３０日間、中断を伴わずに高度に有効な避妊を行うことに同意し、遵守できること。
１１．男性対象は、
ａ．試験に参加している間、投与中断中及び治験薬中断後少なくとも３０日間、又は各化合物及び／又は現地の規制により必要とされる場合はそれ以上、男性が精管切除術に成功した場合でさえ、完全な禁欲（月毎に確認されなければならない）を実践するか又は妊娠中の女性又は妊娠の可能性のある女性との性的接触中にコンドームを使用することに同意しなければならない。
主試験の判定基準に加えて、副試験における登録時に、全ての対象は、以下の組み入れ基準を満たさなければならない：
１．対象は、実行される任意の副試験関連評価／手順前に任意選択の副試験ＩＣＦを理解し、自発的に署名しなければならない
２．対象は、少なくとも３２週間（約８サイクル）フェドラチニブを服用していなければならない
３．対象は、登録の予定日（ＳＣ１Ｄ１）までの期間において少なくとも１６週間（約４サイクル）フェドラチニブの安定な用量を投与されていなければならない［用量レベルは変化しない］
４．対象は、以下のいずれかとして定義される貧血を有する：
ａ．群Ａ－輸血依存（ＴＤ）貧血
－ ＲＢＣ輸血頻度＊：ＲＢＣ輸血を伴わずに＞６週（４２日）の間隔を有しないＳＣ１Ｄ１の日（副試験サイクル１の１日目）までの４～１２のＲＢＣ単位／８４日。
－ 対象は、ラスパテルセプト投与前のＳＣ１Ｄ１に＜１１．５ｇ／ｄＬのＨｇｂ値を有しなければならない。
ｂ．群Ｂ－輸血非依存（ＮＴＤ）貧血
－ ＲＢＣ輸血頻度：ＳＣ１Ｄ１日までの＜４のＲＢＣ単位／８４日；又は
－ 副試験Ｃ１Ｄ１日までの８４日の期間において、投与日を含む、≧３の異なる日に記録された≦９．５ｇ／ｄＬの少なくとも３のＨｇｂレベル。各Ｈｇｂ測定間に≧１４日なければならない。ヘモグロビン測定の間に≧４２日の間隔を有する対象は、登録されない。
＊「ベースライン」は、副試験サイクル１の１日目の前の８４日の段階的な期間（それぞれ２８日の３サイクル）として定義される。症状を伴うＨｇｂ≦７又はＨｇｂ≦９．５ｇ／ｄＬのいずれかで与えられるいずれかの輸血は、ベースライン輸血必要量に数えられることになる。出血又は感染症のためにのみ与えられる輸血は、適格のベースライン輸血必要量に数えられないことになる。
５．対象は、≦２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコアを有する
対象は、試験通院スケジュール及び他のプロトコル要件を遵守する意思及び能力を有する。
６．１．３ 除外基準
１．以下の臨床検査値異常のいずれか：
ａ．＜５０，０００／μＬの血小板
ｂ．＜１．０×１０９／Ｌの好中球絶対数（ＡＮＣ）
ｃ．＞１００×１０９／Ｌの白血球数（ＷＢＣ）
ｄ．末梢血液において≧５％の骨髄芽球
ｅ．＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過量（腎疾患における食事の変更［ＭＤＲＤ］の式に従う）
ｆ．＞１．５×ＵＬＮ（正常範囲上限）の血清アミラーゼ又はリパーゼ
ｇ．＞３×ＵＬＮのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
ｈ．＞１．５×ＵＬＮの総ビリルビン、１．５～３．０×ＵＬＮの対象の総ビリルビンは、直接ビリルビンの割合が総ビリルビンの＜２５％である場合適格である。
２．対象は、妊娠中又は授乳中の女性である
３．以前に脾臓摘出した対象
４．以前に造血細胞移植を有するか又は造血細胞移植の予定がある対象
５．ウェルニッケのものを含む脳症の履歴を有する対象
６．ウェルニッケのものを含む脳症（例えば、重度の運動失調、眼性麻痺又は小脳の症状）の徴候又は症状を有する対象
７．チアミン欠乏症を有する対象（全血中のチアミンレベルが施設の基準に従う正常範囲未満であり、本試験への登録前に是正されていないものと定義される）
８．チトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）、又は二重ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の強力な又は中程度の誘発剤になることが知られる医薬品、薬草剤又は食品との同時治療又はその使用を伴う対象
９．任意の化学療法、免疫調節剤療法（例えば、サリドマイド、インターフェロン－アルファ）、アナグレリド、免疫抑制療法、＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は均等物の全身性コルチコステロイドが投与されている対象。過去にヒドロキシ尿素（例えば、ハイドレア）に対する暴露を有した対象は、それがフェドラチニブ治療開始前の１４日以内に投与されていない限り、試験に登録されてもよい。
１０．対象は、フェドラチニブの開始前の１４日以内にルキソリチニブを受容した
１１．フェドラチニブ治療の開始前の１４日以内に骨髄増殖因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子［Ｇ－ＣＳＦ］）による治療中の対象
１２．以前に２サイクル以上の間ルキソリチニブ治療以外のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤への暴露を有する対象
１３．１日に＞１５０ｍｇの用量を有するアスピリンによる治療中の対象
１４．フェドラチニブ治療を開始する前の２８日以内に大手術を有する対象
１５．慢性肝疾患（例えば、慢性アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、血色素症、非アルコール性脂肪性肝炎）の診断を有する対象
１６．以前に研究中の疾患以外の悪性腫瘍を有した対象。ただし、登録前の少なくとも３年間悪性腫瘍に対する治療を必要としなかった対象を除く。しかしながら、以下の病歴／合併症を有する対象は、治療に成功しているという条件で登録され得るか：非侵襲性皮膚癌、生体内原位置の子宮頸癌、乳房の生体内原位置の癌腫、前立腺癌の偶発的な組織学的所見（腫瘍、節、転移［ＴＮＭ］臨床病期分類システムを使用してＴ１ａ又はＴ１ｂ）、又は疾患がなく且つホルモン治療のみが行われている。
１７．制御されないうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会心機能分類３又は４）を有する対象
１８．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、既知の活動性感染性Ｂ型肝炎（ＨｅｐＢ）、及び／又は既知の活動性感染性Ｃ型肝炎（ＨｅｐＣ）を有する対象
１９．重篤な活動性感染を有する対象
２０．経口薬物療法の吸収を阻害することになる任意の著しい胃障害又は他の障害の存在を有する対象
２１．カプセルを嚥下できない対象
２２．対象は、任意の著しい医学的状態、臨床検査値異常、又は対象の試験への参加を妨げることになる精神医学的疾病を有する
２３．対象は、臨床検査値異常の存在を含む任意の状態を有し、対象が試験に参加した場合、対象を許容できないリスクに置く
２４．対象は、試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の状態を有する
２５．フェドラチニブ治療の開始前の３０日以内に治験薬（薬物、生物製剤、デバイス）の任意の試験に参加している対象
２６．６ヶ月未満の平均余命を有する対象
６．１．４ 副試験の除外基準
１．ＭＰＮ関連ＭＦ又はＪＡＫ２阻害剤療法（例えば、鉄欠乏、ビタミンＢ１２及び／若しくは葉酸欠乏、自己免疫若しくは溶血性貧血、感染症、又は任意の種類の既知の臨床的に意義のある出血若しくは腐骨形成）以外の原因からの貧血を有する対象。
２．ＳＣ１Ｄ１における以下の臨床検査値異常のいずれかを有する対象：
ａ．＜１×１０９／Ｌの好中球
ｂ．＞１００×１０９／Ｌの白血球数（ＷＢＣ）
ｃ．＜５０×１０９／Ｌ又は＞１０００×１０９／Ｌの血小板
ｄ．＞５％の末梢血液骨髄芽球
ｅ．＜４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過量（４変数の腎疾患における食事の変更［ＭＤＲＤ］の式による）
ｆ．＞３．０×正常範囲上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
ｇ．≧２×ＵＬＮの直接ビリルビン（これらが骨髄内の活動性赤血球前駆体破壊（すなわち、無効赤血球生成）に起因する可能性がある場合、より高いレベルが許容される）
３．適切な治療にもかかわらずＳＣ１Ｄ１前の≧９０ｍｍＨｇの拡張期血圧又は≧１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する対象。
４．以前に研究中の疾患以外の悪性腫瘍を有した対象。ただし、登録前の少なくとも３年間悪性腫瘍に対する治療を必要としなかった対象を除く。しかしながら、以下の病歴／合併症を有する対象は許容される：
ａ．皮膚の基底又は扁平上皮癌
ｂ．子宮頸部の生体内原位置での癌腫
ｃ．乳房の生体内原位置での癌腫
ｄ．前立腺癌の偶発的な組織学的所見（腫瘍、節、転移［ＴＮＭ］臨床病期分類システムを使用してＴ１ａ又はＴ１ｂ）
５．ＳＣ１Ｄ１までの６ヶ月以内に脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症又は動脈塞栓症を有する対象。
６．登録日までの２ヶ月以内に大手術を有する対象。対象は、登録日までにいずれかの以前の手術から完全に回復していなければならない。
７．十分に制御されていない心疾患を有し且つ／又は＜３５％の既知の左室駆出率を有する対象。
８．制御されない全身性の真菌、細菌、又はウイルス感染症（適切な抗生物質、抗ウイルス療法、及び／又は他の治療にもかかわらず改善を伴わない感染症に関連する進行中の徴候／症状として定義される）を有する対象。
９．以前にラスパテルセプト又はソタテルセプトの療法を有する対象。
１０．治験薬（ラスパテルセプトＩＢを参照のこと）における組換えタンパク質又は賦形剤に対する重度のアレルギー若しくはアナフィラキシー反応又は過感受性の履歴を有する対象。
１１．登録前の最後の６ヶ月において重大な出血事象（重要部位又は器官における症候性の出血及び／又は≧２ｇ／ｄＬのＨｇｂにおける減少を引き起こすか若しくは濃縮赤血球の≧２単位の輸血につながる出血として定義される）を有する対象。
１２．ＳＣ１Ｄ１前の≦５６日のエリスロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）の使用のある対象。
６．１．５ 治療投与及びスケジュール
対象は、主試験中に投与されるものと同じ用量レベルでフェドラチニブを受容し続ける。加えて、対象はまた、対象がＡＭＬへの進行、許容できない毒性、同意の撤回を経験しないか、又は１６９日目の反応評価前に任意の他の治療中断判定基準を満たさない限り、副試験のサイクル１、１日目（ＳＣ１Ｄ１）後の少なくとも１６８日目まで各２１日の治療サイクルの１日目にラスパテルセプトを受容する。治療サイクルは、２１日間である。
（ａ）フェドラチニブの投与
フェドラチニブ用量は、好ましくは夕食とともに、各日の同じ時間に外来患者に対して１日１回継続的に経口で自己投与されることになる４００ｍｇ／日のＰＯ（４×１００ｍｇのカプセル）である。しかしながら、フェドラチニブは、食事とともに又は食事に関係なく服用されてもよい。投与を忘れた場合、次の用量は、翌日に投与を忘れる前の服用と同じ時間に服用される。
個々の対象の薬物毒性を最小化するために、柔軟な用量変更のレジメンが利用されてもよく、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの１日の用量が可能である。管理上の目的から、サイクルは、４週（２８日）間として定義される。対象は、許容できない毒性、治療効果の欠如、疾患の進行まで、又は同意が撤回されるまで、フェドラチニブによる治療を続けてもよい。
（ｂ）ラスパテルセプトの投与
ラスパテルセプトは、１．３３ｍｇ／ｋｇの初期用量レベルで全ての２１日サイクルの１日目に投与される。用量は、本明細書に記載されるとおりサイクル３の開始から漸増されてもよい。ラスパテルセプトは、皮下注射として対象に投与される。対象は、各投与前にＨｇｂ、ＷＢＣ、血液骨髄芽球パーセンテージ、及び血圧が評価される。
用量の増加及び減少を伴うラスパテルセプト開始用量は、表１において列挙される。
Figure 2023523568000003
（ｃ）ラスパテルセプトの用量設定
副試験のサイクル３の１日目及びその後の全ての治療サイクルの前に治験責任医師によって評価されてすぐに、対象は、副試験治療期中に１．３３ｍｇ／ｋｇの開始用量レベルから１．７５ｍｇ／ｋｇの最大値まで増加される用量レベルを有し得る。
対象が直近の前の治療サイクルのうちの２つにおいて同じ用量レベルで評価され、且つ対象が２つの直近の治療サイクルにおいてどのプロトコル用量の遅延及び／又は減少の判定基準も満たさなかった場合、対象は用量設定に適格であり得る。用量レベルは、以下の判定基準の１つ以上が満たされる場合、１用量レベルだけ増加され得る：
・ 対象が、２つの直近の治療サイクル（約６週）の間に≧１のＲＢＣ輸血事象（≦９．５ｇ／ｄＬの輸血前のＨｇｂのために）を有する
・ ≧１ｇ／ｄＬのＨｇｂ減少が、およそ６週の輸血がない期間において観察され、この減少が、ＲＢＣ輸血によって先行されない（Ｈｇｂの減少は、最後のＲＢＣ輸血後から≧１４日に生じる）
・ Ｈｇｂ値が、ベースライン平均輸血前Ｈｇｂ値から１ｇ／ｄＬの増加を上回らない
用量レベルは、各対象について個別に設定されるべきである。
６．１．６ 評価項目
主要目的は、ラスパテルセプトと同時に投与されるフェドラチニブの安全性及び忍容性を評価することである。サンプルサイズが２５の場合、奏効率及び有害事象率の推定値に関する標準誤差は、０．１以下になる。改訂された８週の血液学的改善に関連する貧血反応（赤血球反応（ＨＩ－Ｅ））の副次的評価項目に関して、推定される奏効率は、１２週の平均でヘモグロビンの≧１．５ｇ／ｄＬの増加又は任意の１２週の期間にわたる≧５０％のＲＢＣ輸血の減少（少なくとも４単位）の予測される割合に基づいて、少なくとも５０％である。
この副試験の主要評価項目及び副次的評価項目は、下の表２に列挙される。脾臓体積、触診による脾臓サイズ、ＭＦＳＡＦ ｖ４．０（骨髄線維症症状評価フォーム）、及びチアミン（及びミニメンタルステート検査［ＭＭＳＥ］）モニタリングを含むがこれらに限定されない副試験中に収集される任意のデータが、主試験分析のために使用され得る。
Figure 2023523568000004
６．１．７ ＲＢＣ輸血
Ｈｇｂレベル及び症状に基づく赤血球輸血の実施は、スクリーニング期間及び治療期の間に個々の対象について変更されるべきではない。
試験中に受容される任意のＲＢＣ輸血（試験場所又は外部の施設のいずれかで）のために、輸血直前のＨｇｂ値が、いくつかの他のパラメーター（すなわち、輸血される単位の数、輸血される体積、輸血の日）とともに収集されるべきである。
各対象は、試験中に輸血を要求するための「輸血前ヘモグロビン閾値」を有し、これは輸血歴に基づいて決定される。ベースラインの輸血前ヘモグロビン閾値は、副試験のサイクル１の１日目の前の１２週間の全ての文書化された輸血前ヘモグロビン値の平均となる。治療の間、輸血前ヘモグロビンレベルが、対象に関する輸血前ヘモグロビン閾値と比較して≧１ｇ／ｄＬ増加する場合（次の予測される輸血事象時）、輸血は、最短で７日遅延されるべきであり且つ／又は輸血される単位の数は、１以上のＲＢＣ単位を減らされるべきである。
この試験のために、ＲＢＣ又は全血輸血は、同等とみなされる。
７．配列の説明
Figure 2023523568000005
Figure 2023523568000006
Figure 2023523568000007
Figure 2023523568000008
Figure 2023523568000009
Figure 2023523568000010
Figure 2023523568000011
Figure 2023523568000012
Figure 2023523568000013
Figure 2023523568000014
８．均等物
本発明は、その特定の実施形態を参照して詳細に記載されるが、機能的に同等な変更形態は、本発明の範囲内にあることが理解されよう。実際に、本明細書中に示され、記載されるものに加えた本発明の様々な変更形態が、上記及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。当業者であれば、単なる通例的な実験により、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識することになるか、又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的且つ個別に全体として参照により本明細書に組み込まれることが示された場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (63)

  1. 治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法であって、
    前記対象にアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）リガンドトラップを投与すること；次いで
    前記対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物を投与することを含む、方法。
  2. 治療を必要とする対象において貧血を治療するための方法であって、
    （ａ）前記対象においてヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第１の測定値を取得すること；
    （ｂ）前記対象にＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの初期用量を投与すること；
    （ｃ）前記対象にフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物を投与すること；
    （ｄ）ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量の前記投与後の第１の期間の終わりに、前記対象においてヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの第２の測定値を取得すること；次いで
    （ｅ）前記対象にヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの前記第１の測定値と比較したヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの前記第２の測定値に基づいて、又は前記対象が前記第１の期間中に受容した赤血球輸血の数に基づいて、次の用量の前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを投与することを含む、方法。
  3. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物が、同時に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップ及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の共投与が、貧血を治療するのに薬学的に有効である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記対象が、骨髄線維症と診断される対象である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記骨髄線維症が、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記骨髄線維症が、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記骨髄線維症が、中間又は高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記骨髄線維症が、中間又は高リスクの真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）である、請求項７に記載の方法。
  10. 前記骨髄線維症が、中間又は高リスクの本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である、請求項７に記載の方法。
  11. 前記対象が、ヒトである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記貧血が、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症に関連する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存性又は輸血非依存性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記対象が、ＲＢＣ輸血依存性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 対象が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日以内にＲＢＣ輸血において４～１２のＲＢＣ単位を受容した、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記対象が、赤血球（ＲＢＣ）輸血を伴わずに１１．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記対象が、輸血非依存である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記対象が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの投与前の８４日以内に、赤血球（ＲＢＣ）輸血において４以下の赤血球（ＲＢＣ）単位を受容した、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記対象が、９．５ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有する、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記対象が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量の投与及びフェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の同時の投与の前の少なくとも８週間、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも３２週間、又は少なくとも４０週間フェドラチニブで治療された、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が、ルキソリチニブで以前に治療されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物が、毎日投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物が、経口投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物が、４００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、全ての治療サイクルの最初に１回投与され、各サイクルが、２１日である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０サイクルの間前記対象に投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、前記対象に皮下投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 投与される前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量が、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 投与される前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの薬学的に有効な量が、１．３３ｍｇ／ｋｇである、請求項２８に記載の方法。
  30. ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの前記第１の測定値が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量の前記投与前に取得される、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。
  31. ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの前記第１の測定値が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量の前記投与と同時に取得されるか、又は前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量の前記投与の約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、又は２４週後に取得される、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。
  32. ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの前記第２の測定値が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量が前記対象に投与された約３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月後に取得される、請求項２～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記第１の期間が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、又は８週である、請求項２～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記第１の期間が、６週である、請求項３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量が、１．３３ｍｇ／ｋｇである、請求項２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記次の用量が、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、又は１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記次の用量が、１．３３ｍｇ／ｋｇである、請求項２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｈｇｂレベルの前記第２の測定値が、Ｈｇｂレベルの前記第１の測定値より２ｇ／ｄＬ以上高いとき、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記次の用量が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量より少ない、請求項２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象が前記第１の期間に１回以上のＲＢＣ輸血を有するとき、又はＨｇｂレベルの前記第２の測定値がＨｇｂレベルの前記第１の測定値より０～約１ｇ／ｄＬ高いとき、又はＨｇｂレベルの前記第１の測定値が、およそ６週間の輸血がない期間において１ｇ／ｄＬ以上低下するとき、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記次の用量が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量より多い、請求項２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記次の用量が、前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの前記初期用量と同じである、請求項２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象における血液学的事象、肝臓の事象、非血液学的事象、又は胃腸管の事象を、国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従ってグレード１、２、３、４、又は５に等級分けすること；次いで
    フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の次の用量を投与することをさらに含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. フェドラチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の前記次の用量が、３００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインからなるヒト化融合タンパク質である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む融合タンパク質である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、
    （ａ）配列番号３と９０％同一なもの；
    （ｂ）配列番号３と９５％同一なもの；
    （ｃ）配列番号３と９８％同一なもの；
    （ｄ）配列番号４；
    （ｅ）配列番号６と９０％同一なもの；
    （ｆ）配列番号６と９５％同一なもの；
    （ｇ）配列番号６と９８％同一なもの；
    （ｈ）配列番号７；
    （ｉ）配列番号７と９０％同一なもの；
    （ｊ）配列番号７と９５％同一なもの；
    （ｋ）配列番号７と９８％同一なもの；
    （ｌ）配列番号８；
    （ｍ）配列番号１１と９０％同一なもの；
    （ｎ）配列番号１１と９５％同一なもの；
    （ｏ）配列番号１１と９８％同一なもの；及び
    （ｐ）配列番号１１
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、
    （ａ）配列番号１１と９０％同一なもの；
    （ｂ）配列番号１１と９５％同一なもの；
    （ｃ）配列番号１１と９８％同一なもの；及び
    （ｄ）配列番号１１
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、配列番号１１の前記アミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップが、配列番号３４のヌクレオチド配列又は配列番号３４の縮重バージョンによってコードされるポリペプチドである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記方法が、前記対象において前記ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも２．０ｇ／ｄＬ、又は少なくとも２．５ｇ／ｄＬ増加させる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、前記対象において前記ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させる、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記方法が、５６日の期間内に前記対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記方法が、５６日の期間内に前記対象によって受容されるＲＢＣ輸血を少なくとも４単位減少させる、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記方法が、８４日の期間内に前記対象によって受容される赤血球（ＲＢＣ）輸血を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０単位減少させる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記方法が、連続した８４日の期間にわたって前記対象において前記ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加させる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記対象が、８４日の連続した期間にわたって赤血球（ＲＢＣ）輸血がない状態になる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記方法が、前記対象におけるヘモグロビン（ＨＧＢ）レベルを、前記治療の前の前記対象におけるＨＧＢレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、若しくは５００％高いレベルまで増加させる、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記方法が、前記対象におけるヘマトクリット（ＨＣＴ）レベルを、前記治療の前の前記対象におけるＨＣＴレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、若しくは５００％高いレベルまで増加させる、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記方法が、前記対象における平均赤血球容積（ＭＣＶ）レベルを、前記治療の前の前記対象におけるＭＣＶレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、若しくは１００％低いレベルまで低減する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記方法が、前記対象における細胞ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）レベルを、前記治療の前の前記対象におけるＣＨＣレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、若しくは５００％高いレベルまで増加させる、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記方法が、前記対象における赤血球分布幅（ＲＤＷ）レベルを、前記治療の前の前記対象における前記ＲＤＷレベルと同等又はそれより約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、若しくは１００％低いレベルまで低減する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記対象における網状赤血球のレベルが、前記治療の前の前記対象における網状赤血球のレベルと同等又は約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、若しくは２０％を超えるか又はそれ未満の範囲のままである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記対象における網状赤血球のレベルが、参照集団における網状赤血球のレベルと同等又は約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、若しくは２０％を超えるか又はそれ未満の範囲のままである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記対象における白血球のレベルが、前記治療の前の前記対象における白血球のレベルと同等又は約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、若しくは２０％を超えるか又はそれ未満の範囲のままである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
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