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JP2023523219A - モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤の合成 - Google Patents

モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤の合成 Download PDF

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JP2023523219A
JP2023523219A JP2022563977A JP2022563977A JP2023523219A JP 2023523219 A JP2023523219 A JP 2023523219A JP 2022563977 A JP2022563977 A JP 2022563977A JP 2022563977 A JP2022563977 A JP 2022563977A JP 2023523219 A JP2023523219 A JP 2023523219A
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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

本明細書では、ＭＡＧＬ阻害剤である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート及びその塩の製造が開示される。

Description

本発明は、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩の製造に関する。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤である。ＭＡＧＬ阻害剤は、不安や痛みなどの様々な神経障害及び精神障害の治療に使用することが提案されている。
国際公開第２０１３／１０３９７３号パンフレットには、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートが開示されており、これは、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートから出発して、中間体であるｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを経由して調製することができる。しかしながら、このプロセスは、工業規模の適用性に関連するパラメータに関して最適ではなかった。
国際公開第２０１８／０９３９５３号パンフレットには、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の製造が開示されている。しかしながら、開示されているプロセスは、工業規模での加工性及び製造などのパラメータの点で、更なる医薬品開発に関して最適ではない。
したがって、工業規模への適用可能性などのパラメータの点から、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩の現行の製造プロセスに代わるものが必要とされている。
この背景により、本発明の目的は、上述した１つ以上のニーズを満たすプロセスを提供すること、すなわち、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート、又は１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の、更なる医薬品開発に適した工業規模の製造にも適用可能なプロセスを提供することである。
したがって、本発明の第１の態様では、
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをアシル移動剤の存在下でヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を形成する工程であって、第１の溶媒中で行われる工程；
ｂ）工程ａ）で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を強酸と反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を形成する工程であって、任意選択的に第２の溶媒中で行われる工程；
ｃ）還元剤及び有機塩基の存在下、工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含有する反応混合物を形成する工程であって、反応が第３の溶媒中で行われる工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造方法が提供される。
本発明の第２の態様では、
Ｄ１）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を、３８～７０℃、好ましくは３８～４２℃の温度で、任意選択的に撹拌しながら、第６の溶媒に溶解する工程；
Ｄ２）７０～７６℃の温度で、より好ましくは７４～７６℃の温度で、任意選択的に撹拌しながら、ＨＣｌを添加することによって、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩に変換する工程；
Ｄ３）任意選択的に、工程Ｄ２）で得られた溶液を濾過する工程；
Ｄ４）溶液を６３～６９℃、より好ましくは６５～６８℃の温度まで冷却し、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の種結晶を添加する工程；
Ｄ５）任意選択的に、懸濁液を少なくとも１時間撹拌する工程；
Ｄ６）懸濁液を６３～６９℃から１０～４０℃の温度まで、好ましくは１６～２３℃の温度で、撹拌しながら１２～２０時間冷却する工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の製造方法が提供される。本明細書に記載の方法及び中間体の他の態様、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書で使用されているセクションの見出しは、構成のみを目的としており、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文などの（ただしこれらに限定されない）、本出願で引用される全ての文献又は文献の一部は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。以降で本発明をより詳細に説明する。別段の明記がない限り、それぞれの具体的な実施形態及び特徴のバリエーションは、本発明の各態様に等しく適用される。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、適用可能且つ関連する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型のＸＲＰＤパターンである。 本発明による方法によって製造された化合物Ｉ－ＨＣｌ２型粒子の累積分布曲線であり、ここでの化合物Ｉ－ＨＣｌ２型粒子は粉砕工程を経たものである。
本明細書で化合物Ｉとして表される化合物である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000002
本明細書で化合物Ｉ－ＨＣｌとして表される化合物である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩は、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000003
国際公開第２０１８／０９３９５３号パンフレットには、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が開示されており、本明細書では化合物Ｉ－ＨＣｌ２型として表される。
本発明の一実施形態では、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型は、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定可能である。化合物Ｉ－ＨＣｌ２型のＸＲＰＤパターンは図１に示されている。本発明の別の実施形態では、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型は、８．６°の２θ、９．２°の２θ、９．５°の２θ、１１．７°の２θ、１２．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１６．２°の２θ、１６．７°の２θ、１７．２°の２θ、１８．５°の２θ、１９．０°の２θ、１９．６°の２θ、１９．８°の２θ、２０．４°の２θ、２０．７°の２θ、２１．６°の２θ、２２．５°の２θ、２３．５°の２θ、及び２７．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定可能である。
本明細書でＡ１として表される化合物であるｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートは、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000004
本明細書でＡ２として表される化合物である１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートは、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000005
本明細書でＡ３として表される化合物である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートは、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000006
本明細書でＡ３－ＨＣｌとして表される化合物である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩は、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000007
本明細書でＡ３－ＴＦＡとして表される化合物である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートモノトリフルオロ酢酸は、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000008
本明細書でＡ４として表される化合物である２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドは、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000009
本明細書でＡ５として表される化合物である２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドは、以下の構造を有する：
Figure 2023523219000010
本発明者らは、還元的アミノ化によりＡ３とＡ５とをカップリングすることによる、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造するための新規な合成を見出した。
本発明は、化合物Ｉのスケール変更可能な合成を高収率で提供し、毒性の少ない溶媒を使用する。全体のプロセスを以下に簡単に示す。化合物Ｉは、別の実施形態では、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型へと結晶化することができる。
Figure 2023523219000011
工程ａ）は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのアシル移動剤の存在下でＡ１をヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させてＡ２を形成することによるカルバメートの形成である。Ａ２の形成は、国際公開第２０１３／１０３９７３号パンフレットで以前に開示されている。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、Ａ２の形成が溶媒中で高圧下で有利に実施でき、これにより、ＨＦＩＰの使用が少なくなり、析出中のオイル化を回避できることを見出した。更に、副生成物の形成を抑制するために、アシル移動剤、溶媒、及びＡ１の順にそれぞれ反応物を添加することによって、Ａ２の収率を高収率で得ることができる。
工程ｂ）は脱保護工程であり、Ａ２のピペラジン部位はＡ２と強酸との間の反応によって遊離する。Ａ３の形成は、国際公開第２０１３／１０３９７３号パンフレットにおいて以前に開示されており、この中ではＴＦＡがＡ２に付加してＡ３－ＴＦＡが得られる。本発明者らは、可燃性のイソブテンの発生を制御するために、ＴＦＡを最初に入れ、続いてＡ２をゆっくりと添加することを見出した。驚くべきことに、本発明者らは、貧溶媒として水を用いて結晶化工程中に溶液を約３５～５０℃に加熱すると、より制御された結晶化が可能になり、それによって容易に単離できる生成物が得られることを見出した。
或いは、本発明者らは、ＴＦＡをＨＣｌで置換することで、有利なことに非吸湿性で濾過しやすい固体であるＡ３－ＨＣｌとして、Ａ３を直接析出させることができることを見出した。これにより、収率が上がり、製造コストが下げられた。更に、ＨＣｌは、工業規模での製造における使用の容易さ及びコストの低さのため、工業規模での使用に好ましい。本発明の一実施形態では、ガス状ＨＣｌの使用により、Ａ３－ＨＣｌの製造のためのワンポットプロセスが容易になった。
工程ｃ０）は、Ａ４をピロリジンと反応させてＡ５を得ることによる芳香族求核置換である。Ａ５の形成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，９０６２－９０８４において以前に開示されており、この中で、Ａ５はピロリジン、炭酸カリウム、及びＤＭＳＯと共にフラスコに入れられ、ＤＣＭで抽出されてからシリカゲルで精製された後に、６３％の収率であった。コストと安全性の両方に関してプロセスをよりスケール変更可能にするために、本発明者らは、溶媒としての酢酸エチル中で工程ｃ０）を有利に実施できることを見出した。
工程ｃ）は、化合物Ｉを得るための還元的アミノ化工程である。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，９０６２－９０８４に開示されている方法において、化合物Ｉは、Ａ３とｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートとを反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得てから、ＴＦＡを用いた脱保護、及びヘキサフルオロプロパン－２－オールとの反応を行うことによって得られ、７７％の収率で化合物Ｉが得られた。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，９０６２－９０８４に開示されているプロセスは、ＤＣＭなどの有毒な溶媒を使用し、且つコストのかかるプロセスであり、ラージスケールで適用するのは容易ではないシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を分離するプロセスであるため、工業的なスケールアップには適さない。本発明において、化合物Ｉは、ＤＣＭを使用せずに還元剤の存在下でＡ３とＡ５との間の還元的アミノ化を行うことによって得られ、驚くべきことに、最終生成物を最大９２％の収率で単離することができる。本発明者らは、工程ｃ０）と工程ｃ）で同じ溶媒を使用することによって、工程ｃ０）と工程ｃ）との間で追加の溶媒交換の必要がなく、プロセスをより環境に優しいものにできることを見出した。有利なことに、工程ｃ０）及びｃ）における溶媒として酢酸エチルを使用することにより、より高いコスト効率で高収率で化合物Ｉが製造された。好ましくは、工程ｃ）で酢酸エチルを使用する場合には、水系での後処理を含む単離工程を使用することで、化合物Ｉを高収率で得ることができる。
工程ｄ）は、イソプロパノールなどの溶媒中で化合物ＩをＨＣｌ溶液と反応させることによる、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の塩形成である。化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の形成は国際公開第２０１８／０９３９５３号パンフレットに開示されており、この中では、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型は、エタノール又はアセトンなどの溶媒中で化合物ＩをＨＣｌと反応させることによって得られる。国際公開第２０１８／０９３９５３号パンフレットのプロセスでは、バッチ間で再現できず且つ化合物Ｉ－ＨＣｌ２型を含む錠剤などの最終剤形の製造に適していない粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を有する化合物Ｉ－ＨＣｌ２型粒子が調製された。
医薬品製造の観点から、特に錠剤の製造の観点から、再現可能且つ制御されたＰＳＤが非常に望まれている。好ましい実施形態では、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型粒子は、１０～３０μｍのｄ１０粒子サイズと、６０～８０μｍのｄ５０粒子サイズと、２００μｍ未満のｄ９０粒子サイズとを有することによって特徴付けられる。
比較すると、先行技術に記載されている化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の製造方法では、広い分布曲線を与える最小５μｍのｄ１０粒子サイズ及び最大３００μｍのｄ９０粒子サイズが得られた。これは化合物Ｉ－ＨＣｌ２型を含む錠剤などの固体剤形を製造する場合には望ましくない。適切なＰＳＤを有する粒子を得るための１つの公知の解決手段は、許容可能なＰＳＤで終えるために、粒子に対して複数のふるい工程を行うことである。しかしながら、そのような解決手段は大量の生成物を無駄にするという欠点を有しており、これは費用がかかる上に環境に優しくない。
好ましい実施形態では、本発明者らは、驚くべきことに、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型を、非常に特異的な反応及び冷却温度を含む制御された結晶化プロセスによって化合物Ｉから結晶化することで、ラージスケール製造に適した化合物Ｉ－ＨＣｌ２型粒子が得られ、且つ更なる処理に適した粒子が得られることを見出した。
定義
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求項に記載の主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。前述した一般的な説明及び後述する詳細な説明は、例示及び説明にすぎず、請求項に記載の主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、別途明記がない限り複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないとの明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、別途明記がない限り「及び／又は」を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定ではない。
本明細書で使用されているセクションの見出しは、構成のみを目的としており、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文などの（ただしこれらに限定されない）、本出願で引用される全ての文献又は文献の一部は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
成分に関しての本明細書で使用される「許容される」又は「薬学的に許容される」という用語は、治療される対象の全体的な健康に永続的な悪影響を及ぼさないこと、又は化合物の生物学的活性若しくは特性を無効にしないこと、及び比較的無毒であることを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１～Ｃ４アルコール」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨ基が炭化水素鎖に付加されている、１～４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖を指す。Ｃ１～Ｃ４アルコールとしては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール（２－プロパノール）、プロパノール、ブタノール、及び２－メチルプロパン－１－オールが挙げられる。
本明細書で使用される酵素の「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ、ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」又は「阻害剤」という用語は、酵素活性の阻害を指す。
本明細書で使用される「単離工程」という用語は、対象成分を対象外成分から分離及び除去することを指す。単離方法は当該技術分野で公知であり、熱による目的成分の濃縮、濾過による固体単離、及び遠心分離、又はこれらの組み合わせを挙げることができ、これらに続いて適切な乾燥工程が行われる場合がある。
本明細書で使用される「洗浄工程」という用語は、目的生成物／中間体又は目的生成物／中間体を含む混合物から不純物を除去するために１つ以上の溶媒を添加する工程を指す。
本明細書で使用される「単離された化合物」という用語は、目的ではない成分から目的の化合物を除去する単離工程を経た化合物を指す。単離された化合物は、乾燥状態であっても又は半乾燥状態であってもよい。単離された化合物の純度は、通常９６～９９％である。本発明の一実施形態では、単離された化合物の純度は９８％よりも高い。
本明細書で使用される「乾燥工程」という用語は、溶液、ウェットケーキ、懸濁液、又は他の固－液混合物から水又は他の液体を気化及び除去して乾燥固体を形成する工程を指す。乾燥方法自体は当該技術分野で公知であり、溶液に熱を加えて不純物を蒸発させることができ、好ましくは乾燥は真空下で行われる。
本明細書で使用される「結晶化」又は「結晶化工程」という用語は、結晶化技術を使用して混合物中の目的の成分を固化することを指す。混合物は、典型的には、溶液、懸濁液又はコロイドの形態である。結晶化技術には、限定するものではないが、冷却、蒸発、貧溶媒が含まれる。任意選択的には、結晶化工程は種結晶の存在下で行うことができる。
本明細書で使用される「溶媒」という用語は、反応物を十分に可溶化して望まれる反応に影響を与える媒体を与える、進行中の反応に対して不活性な適切な溶媒又は溶媒混合物を指す。
本明細書で使用される「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として機能しない溶媒を指す。例としては、限定するものではないが、トルエンなどの炭化水素、及びテトラヒドロフランなどのヘテロ環化合物、ジクロロメタンなどのハロアルカン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。
本明細書で使用される「強酸」という用語は、２５℃の温度の水の中で最大１のｐＫａを有する酸性化合物を指す。
本明細書で使用される「アシル移動剤」という用語は、ピペラジンなどのアミンから出発するカルバメート基の調製においてアシル基の移動に有用な添加剤を指す。アシル移動剤としては、限定するものではないが、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。
本明細書で使用される「有機塩基」という用語は、１個以上の窒素原子を含み、塩基として機能する用語有機化合物を指す。有機塩基の例は、限定するものではないが、トリエチルアミン、４－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
本明細書で使用される「粒子サイズ分布」（ＰＳＤ）という用語は、粒子サイズの範囲の統計的分布からの平均粒子サイズを指す。化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の粒子サイズ分布、特にｄ９０、ｄ５０、ｄ１０の値は、ふるい分析、レーザー回折法、画像分析、又は光学計数法などの先行技術の周知の方法によって決定することができる。
実施例１５で示されるように、粒子サイズ分布は画像解析によって測定することができる。
本明細書で使用される「ｄ９０粒子サイズ」とは、粒子集団の９０パーセントがその値未満の直径を有する粒径を指す。
本明細書で使用される「ｄ５０粒子サイズ」とは、粒子集団の半分がその値未満の直径を有するメジアン粒径を指す。
本明細書で使用される「ｄ１０粒子サイズ」とは、粒子集団の１０パーセントがその値未満の直径を有する粒径を指す。
本明細書で使用される「撹拌」という用語は、溶液、懸濁液、又は別の液－液系又は液－固系を混合するプロセスを指す。混合は、ラージスケール製造においては好ましくはスターラー又はインペラによって行われる。
本明細書で使用される「撹拌速度」という用語は、インペラ又はスターラーの１分あたりの回転数を指す。利用可能な装置（容器のサイズ及びインペラのサイズ）及び達成すべき目的に応じて撹拌速度を決定することは、当業者の知識の範囲内である。
本明細書で使用される「還元剤」という用語は、分子内の官能基をある酸化状態からより低い酸化状態に変換する効果について当該技術分野で知られている任意の化合物又は錯体を指す。還元剤の例としては、限定するものではないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素（Ｈ２）、Ｒｈ／Ｃ ｉｎの存在下でのＨ２、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを挙げることができる。
本発明の実施形態
以下で本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態はＥ１で示され、第２の実施形態はＥ２で示され、以下同様である。
Ｅ１．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）をアシル移動剤の存在下でヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を形成する工程であって、第１の溶媒中で行われる工程；
ｂ）工程ａ）で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を強酸と反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を形成する工程であって、任意選択的に第２の溶媒中で行われる工程；
ｃ）還元剤及び有機塩基の存在下、工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含有する反応混合物を形成する工程であって、その反応が第３の溶媒中で行われる工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造方法。
Ｅ２．工程ａ）が約２ｂａｒ～６ｂａｒ、好ましくは約４ｂａｒの圧力で行われる、実施形態Ｅ１による方法。
驚くべきことに、Ａ２の形成は、第１の溶媒中で加圧下で有利に行うことができ、より少ないＨＦＩＰの使用を可能にし、析出中のオイル化を回避することができる。
Ｅ３．工程ａ）におけるアシル移動剤が、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドからなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ２のいずれか１つによる方法。
Ｅ４．工程ａ）におけるアシル移動剤が１，１’－カルボニルジイミダゾールである、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つによる方法。
Ｅ５．工程ａ）における第１の溶媒が非プロトン性溶媒である、実施形態Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つによる方法。
Ｅ６．工程ａ）における成分が、アシル移動剤、第１の溶媒、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）、及びヘキサフルオロプロパン－２－オールの順番で添加される、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つによる方法。
驚くべきことに、副生成物の形成を抑制するために、アシル移動剤、溶媒、及びＡ１の順にそれぞれ反応物を添加することによって、Ａ２を高収率で得ることができる。
Ｅ７．工程ａ）における第１の溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びトルエンからなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つによる方法。
Ｅ８．工程ａ）における第１の溶媒がアセトニトリルである、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つによる方法。
Ｅ９．工程ｂ）における強酸が、トリフルオロ酢酸又はＨＣｌから選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０．工程ｂ）における強酸がトリフルオロ酢酸であり、工程ｂ）における成分が、トリフルオロ酢酸の次に１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）の順番で添加されることで、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物が形成される、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つによる方法。
Ｅ１１．工程ｂ）において、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）が、約１０～３０℃でトリフルオロ酢酸に添加されることで、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物が形成される、実施形態Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つによる方法。
Ｅ１２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）が少なくとも３時間かけてトリフルオロ酢酸に添加される、実施形態Ｅ１１による方法。
Ｅ１３．工程ｂ）がホッパーを備えた閉鎖系で行われる、実施形態Ｅ１１～Ｅ１２のいずれか１つによる方法。
Ｅ１４．工程ｂ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物に水を添加して懸濁液を形成する工程を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つによる方法。
Ｅ１５．工程ｂ）における水が３５～５０℃で添加される、実施形態Ｅ１４による方法。
Ｅ１６．工程ｂ）における強酸がＨＣｌであり、工程ｂ）が第２の溶媒中で行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つによる方法。
Ｅ１７．工程ｂ）における第２の溶媒が、トルエン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、アセトニトリル、エーテル、及びエステルからなる群から選択される、実施形態Ｅ１６による方法。
Ｅ１８．工程ｂ）における第２の溶媒が酢酸イソプロピルである、実施形態Ｅ１６～Ｅ１７のいずれか１つによる方法。
Ｅ１９．工程ｂ）が、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）又はその薬学的に許容される塩を単離する工程を更に含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１８のいずれか１つによる方法。
Ｅ２０．工程ｂ）において、化合物１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートモノトリフルオロ酢酸塩として得られる、実施形態Ｅ１～Ｅ１９のいずれか１つによる方法。
Ｅ２１．工程ｂ）において、化合物１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩として得られる、実施形態Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つによる方法。
Ｅ２２．工程ｃ）における第３の溶媒が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及び酢酸エチルからなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ２１のいずれか１つによる方法。
Ｅ２３．工程ｃ）における第３の溶媒が酢酸エチルである、実施形態Ｅ１～Ｅ２２のいずれか１つによる方法。
Ｅ２４．工程ｃ）における還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃなどの触媒の存在下でのＨ２、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ２３のいずれか１つによる方法。
Ｅ２５．工程ｃ）における還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、実施形態Ｅ１～Ｅ２４のいずれか１つによる方法。
Ｅ２６．工程ｃ）における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及び２，６－ルチジンからなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ２５のいずれか１つによる方法。
Ｅ２７．工程ｃ）における有機塩基がトリエチルアミンである、実施形態Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つによる方法。
Ｅ２８．工程ｃ）が、
ｉ）工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩と、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと、有機塩基と、第３の溶媒とを含む混合物を準備する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた混合物に還元剤を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物を得る工程；
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ２７のいずれか１つによる方法。
Ｅ２９．工程ｃ）が、
ｉｉａ）工程ｃ）における反応混合物から１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ１～Ｅ２８のいずれか１つによる方法。
Ｅ３０．工程ｃ）が、
ｉｉｉ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相を有する相分離を形成し、続いて有機相を第３の溶媒で希釈する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれか１つによる方法。
Ｅ３１．工程ｃ）が、
ｉｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相にＣ１～Ｃ４アルコールを添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液を得てから、任意選択的に溶液を濃縮する工程；
ｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液を形成する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ３０による方法。
Ｅ３２．Ｃ１～Ｃ４アルコールがイソプロパノール又はメタノールである、実施形態Ｅ３１による方法。
Ｅ３３．Ｃ１～Ｃ４アルコールがメタノールである、実施形態Ｅ３１～Ｅ３２による方法。
Ｅ３４．Ｃ１～Ｃ４アルコールがイソプロパノールである、実施形態Ｅ３３による方法。
Ｅ３５．工程ｃ）が、
ｖｉ）工程ｖ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液から、１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ３１～Ｅ３４のいずれか１つによる方法。
Ｅ３６．２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと第４の溶媒とを含む溶液として工程ｃ）に供給される、実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つによる方法。
Ｅ３７．２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、工程ｃ）の前に工程ｃ０）で得られ、工程ｃ０）が、無機塩基の存在下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとピロリジンとを反応させて、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを形成する工程を含み、工程ｃ０）における反応が第４の溶媒中で行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１つによる方法。
Ｅ３８．工程ｃ０）における無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である、実施形態Ｅ３７による方法。
Ｅ３９．工程ｃ０）における無機塩基がＮａ２ＣＯ３である、実施形態Ｅ３７～Ｅ３８のいずれか１つによる方法。
Ｅ４０．工程ｃ０）における第４の溶媒が、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、実施形態Ｅ３７～Ｅ３９のいずれか１つによる方法。
Ｅ４１．第４の溶媒が酢酸エチルである、実施形態Ｅ３７～Ｅ４０のいずれか１つによる方法。
Ｅ４２．第３及び第４の溶媒が酢酸エチルである、実施形態Ｅ１～Ｅ４１のいずれか１つによる方法。
有利なことに、工程ｃ０）及びｃ）における溶媒として酢酸エチルを使用することにより、コスト効率がより高い、高収率での化合物Ｉの製造がもたらされた。
Ｅ４３．工程ｃ０）における無機塩基及び第４の溶媒がＮａ２ＣＯ３及び酢酸エチルである、実施形態Ｅ３７～４２のいずれか１つによる方法。
Ｅ４４．工程ｃ０）が、酢酸エチルと２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとを含む工程ｃ０）で得られた混合物に、約１～２ｗ／ｗ％の水を添加することを更に含む、実施形態Ｅ３７～Ｅ４３のいずれか１つによる方法。
驚くべきことに、少量の水を添加すると、工程ｃ）の反応速度及び転化率が増加する。
Ｅ４５．工程ｃ０）における２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと第４の溶媒とを含む溶液中で得られる、実施形態Ｅ３７～Ｅ４４のいずれか１つによる方法。
Ｅ４６．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）をアシル移動剤の存在下でヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を形成する工程であって、第１の溶媒中で行われる工程；
ｂ）工程ａ）で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）をＨＣｌと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を形成する工程であって、酢酸イソプロピル中で行われる工程；
ｃ）還元剤及び有機塩基の存在下、工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含有する反応混合物を形成する工程であって、反応が酢酸エチル中で行われる工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造方法。
Ｅ４７．工程ａ）が約４ｂａｒの圧力で行われる、実施形態Ｅ４６による方法。
Ｅ４８．工程ａ）におけるアシル移動剤が１，１’－カルボニルジイミダゾールである、実施形態Ｅ４６～Ｅ４７のいずれか１つによる方法。
Ｅ４９．工程ａ）における第１の溶媒がアセトニトリルである、実施形態Ｅ４６～Ｅ４８のいずれか１つによる方法。
Ｅ５０．工程ｃ）における還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、実施形態Ｅ４６～Ｅ４９のいずれか１つによる方法。
Ｅ５１．有機塩基がトリエチルアミンである、実施形態Ｅ４６～Ｅ５０のいずれか１つによる方法。
Ｅ５２．工程ｂ）がワンポットプロセスで実施され、ＨＣｌがガス状ＨＣｌの形態である、実施形態Ｅ４６～Ｅ５１のいずれか１つによる方法。
Ｅ５３．工程ｃ）が、
ｉ）工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩と、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと、有機塩基と、酢酸エチルとを含む混合物を準備する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた混合物に還元剤を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物を得る工程；
を含む、実施形態Ｅ４６～Ｅ５２のいずれか１つによる方法。
Ｅ５４．工程ｃ）が、
ｉｉａ）工程ｃ）における反応混合物から１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ４６～Ｅ５３のいずれか１つによる方法。
Ｅ５５．工程ｃ）が、
ｉｉｉ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相を有する相分離を形成し、続いて有機相を酢酸エチルで希釈する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ４６～Ｅ５４のいずれか１つによる方法。
Ｅ５６．工程ｃ）における単離工程が、
ｉｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相にＣ１～Ｃ４アルコールを添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液を得てから、任意選択的に溶液を濃縮する工程；
ｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液を形成する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ４６～Ｅ５５のいずれか１つによる方法。
有利なことには、トリエチルアミン、ＨＣｌ塩、及び副生成物の除去を可能にする水系での後処理を工程ｃに付加することができる。酢酸エチル（非水混和性）の使用と組み合わせた水系での後処理により、化合物Ｉのより制御された結晶化が可能になり、ＤＣＭなどの有毒な溶媒を必要とせずに、及びシリカゲルクロマトグラフィーによる生成物単離を必要とせずに、驚くほど高収率、高純度が得られる。
Ｅ５７．Ｃ１～Ｃ４アルコールがイソプロパノール又はメタノールである、実施形態Ｅ５６による方法。
Ｅ５８．Ｃ１～Ｃ４アルコールがメタノールである、実施形態Ｅ５７による方法。
Ｅ５９．Ｃ１～Ｃ４アルコールがイソプロパノールである、実施形態Ｅ５７による方法。
イソプロパノールは、驚くべきことに、本反応の不純物をメタノールよりもよく可溶化することを示し、メタノールと比較して高純度で化合物Ｉを単離することを可能にした。
Ｅ６０．工程ｃ）が、
実施形態Ｅ５５で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液から、１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ４６～Ｅ５９のいずれか１つによる方法。
Ｅ６１．２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、工程ｃ）の前に工程ｃ０）で得られ、工程ｃ０）が、無機塩基の存在下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとピロリジンとを反応させて、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを形成する工程を含み、工程ｃ０）における反応が酢酸エチル中で行われる、実施形態Ｅ４６～Ｅ６０のいずれか１つによる方法。
Ｅ６２．無機塩基がＮａ２ＣＯ３である、実施形態Ｅ４６～Ｅ６１のいずれか１つによる方法。
Ｅ６３．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）をアシル移動剤の存在下でヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を形成する工程であって、第１の溶媒中で行われる工程；
ｂ）工程ａ）で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）をトリフルオロ酢酸と反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を形成する工程；
ｃ）還元剤及び有機塩基の存在下、工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを形成する工程であって、反応が酢酸エチル中で行われる工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造方法。
Ｅ６４．工程ａ）における成分が、アシル移動剤、第１の溶媒、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）、及び最後の成分としてのヘキサフルオロプロパン－２－オールの順番で添加される、実施形態Ｅ６３による方法。
Ｅ６５．工程ｂ）における成分が、トリフルオロ酢酸の次に１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）の順番で添加される、実施形態Ｅ６３～Ｅ６４のいずれか１つによる方法。
Ｅ６６．工程ｂ）において、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）が、約１０～３０℃でトリフルオロ酢酸に添加されることで、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物が得られる、実施形態Ｅ６３～Ｅ６５のいずれか１つによる方法。
Ｅ６７．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）が少なくとも３時間かけてトリフルオロ酢酸に添加される、実施形態Ｅ６６による方法。
Ｅ６８．工程ｂ）がホッパーを備えた閉鎖系で行われる、実施形態Ｅ６６～Ｅ６７のいずれか１つによる方法。
Ｅ６９．工程ｂ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物に水を添加して懸濁液を形成することを含む結晶化工程を含む、実施形態Ｅ６６～Ｅ６８のいずれか１つによる方法。
Ｅ７０．水が３５～５０℃で添加される、実施形態Ｅ６９による方法。
Ｅ７１．工程ｃ）が、
ｉ）工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩と、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと、有機塩基と、酢酸エチルとを含む混合物を準備する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた混合物に還元剤を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物を得る工程；
を含む、実施形態Ｅ６３～Ｅ７０のいずれか１つによる方法。
Ｅ７２．工程ｃ）が、
ｉｉａ）工程ｃ）における反応混合物から１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ６３～Ｅ７１のいずれか１つによる方法。
Ｅ７３．工程ｃ）が、
ｉｉｉ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相を有する相分離を形成し、続いて有機相を第３の溶媒で希釈する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ６３～Ｅ７２のいずれか１つによる方法。
Ｅ７４．工程ｃ）が、
ｉｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相にＣ１～Ｃ４アルコールを添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液を得てから、任意選択的に溶液を濃縮する工程；
ｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液を形成する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ７３による方法。
Ｅ７５．Ｃ１～Ｃ４アルコールがイソプロパノール又はメタノールである、実施形態Ｅ７４による方法。
Ｅ７６．Ｃ１～Ｃ４アルコールがメタノールである、実施形態Ｅ７４～Ｅ７５による方法。
Ｅ７７．Ｃ１～Ｃ４アルコールがイソプロパノールである、実施形態Ｅ７４～Ｅ７６による方法。
Ｅ７８．工程ｃ）が、
ｖｉ）工程ｖ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液から、１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、実施形態Ｅ７４～Ｅ７７のいずれか１つによる方法。
Ｅ７９．工程ａ）におけるアシル移動剤が１，１’－カルボニルジイミダゾールである、実施形態Ｅ６３～Ｅ７８のいずれか１つによる方法。
Ｅ８０．工程ａ）における第１の溶媒がアセトニトリルである、実施形態Ｅ６３～Ｅ７９のいずれか１つによる方法。
Ｅ８１．工程ｃ）における還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、実施形態Ｅ６３～Ｅ８０のいずれか１つによる方法。
Ｅ８２．有機塩基がトリエチルアミンである、実施形態Ｅ６３～Ｅ８１のいずれか１つによる方法。
Ｅ８３．２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、工程ｃ）の前に工程ｃ０）で得られ、工程ｃ０）が、無機塩基の存在下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとピロリジンとを反応させて、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを形成する工程を含み、工程ｃ０）における反応が酢酸エチル中で行われる、実施形態Ｅ６３～Ｅ８２のいずれか１つによる方法。
Ｅ８４．無機塩基がＮａ２ＣＯ３である、実施形態Ｅ６３～Ｅ８３のいずれか１つによる方法。
Ｅ８５．工程ｂ）で形成される１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩として得られる、実施形態Ｅ４６～Ｅ６２のいずれか１つによる方法。
Ｅ８６．工程ｂ）における化合物１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートモノトリフルオロ酢酸として得られる、実施形態Ｅ６３～Ｅ８４のいずれか１つによる方法。
Ｅ８７．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートが、その後、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型に変換される、実施形態Ｅ１～Ｅ８６のいずれか１つによる方法。
Ｅ８８．工程ｃ）に続いて工程ｄ）が行われ、工程ｄ）が、
第５の溶媒の存在下、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＨＣｌと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型を形成すること、
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ８６のいずれか１つによる方法。
Ｅ８９．第５の溶媒がイソプロパノールである、実施形態Ｅ８８による方法。
Ｅ９０．工程ｄ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型を単離する工程を更に含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ８９のいずれか１つによる方法。
Ｅ９１．
実施形態Ｅ１～Ｅ８５のいずれか１つによる方法により１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造する工程；及び
ｄ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型に変換する工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の製造方法。
Ｅ９２．工程ｄ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを第５の溶媒の存在下でＨＣｌと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型を形成する工程を含む、実施形態Ｅ９１による方法。
Ｅ９３．第５の溶媒がイソプロパノールである、実施形態Ｅ９２による方法。
Ｅ９４．得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩が、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定可能である１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型である、実施形態Ｅ８２～Ｅ８８のいずれか１つによる方法。
Ｅ９５．工程ｄ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の種結晶の存在下で行われる、実施形態Ｅ８７～Ｅ９０のいずれか１つによる方法。
Ｅ９６．得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる、実施形態Ｅ８７～Ｅ９５のいずれか１つによる方法。
Ｅ９７．
Ｄ１）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を、３８～７０℃の温度、好ましくは３８～４２℃の温度で、任意選択的に撹拌しながら、第６の溶媒に溶解する工程；
Ｄ２）７０～７６℃の温度で、好ましくは７４～７６℃の温度で、任意選択的に撹拌しながら、ＨＣｌを添加することによって、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩に変換する工程；
Ｄ３）任意選択的に、工程Ｄ２）で得られた溶液を濾過する工程；
Ｄ４）工程Ｄ２）で得られた溶液を６３～６９℃、より好ましくは６５～６８℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の種結晶を添加する工程；
Ｄ５）任意選択的に、工程Ｄ４）から得られた懸濁液を少なくとも１時間撹拌する工程；
Ｄ６）懸濁液を６３～６９℃から１０～４０℃の温度まで、好ましくは１６～２３℃の温度で、撹拌しながら１２～２０時間冷却する工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の製造方法。
驚くべきことに、本発明者らは、本発明の方法により、高純度、高収率であり、錠剤などの固体剤形のさらなる調製に適したＰＳＤを有する１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の結晶化を制御することができた。
Ｅ９８．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型のウェットケーキを単離する工程Ｄ７）を更に含む、実施形態Ｅ９７による方法。
Ｅ９９．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型のウェットケーキを洗浄する工程Ｄ８）を更に含み、好ましくは洗浄が工程Ｄ１で使用した第６の溶媒を用いて行われる、実施形態Ｅ９７～Ｅ９８のいずれか１つによる方法。
Ｅ１００．湿った固体を乾燥して１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の乾燥結晶を得る工程Ｄ９）を更に含む、実施形態Ｅ９７～Ｅ９９のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０１．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型を単離する追加の工程を含む、実施形態Ｅ９７～Ｅ１００のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０２．第６の溶媒がＣ１～Ｃ４アルコールであり、好ましくは第６の溶媒がイソプロパノールである、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０１のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０３．種結晶が、１０～３０μｍのｄ１０粒子サイズ、２００μｍ未満のｄ９０粒子サイズ、任意選択的には６０～８０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有することによって特徴付けられ、任意選択的には種結晶が粉砕される、実施形態Ｅ９７～１０２のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０４．湿った固体が３０～４５℃の温度で６～１０時間乾燥される、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０３のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０５．工程Ｄ６）が、
約２時間で懸濁液を６３～６９℃から６１～６４℃まで冷却し、懸濁液を６１～６３℃で２時間撹拌し、次いで懸濁液を約２時間で５１～５３℃まで冷却し、次いで懸濁液を約２時間で３６～３８℃まで冷却し、次いで懸濁液を約２時間で１８～２０℃まで冷却し、懸濁液を１８～２０℃で更に６時間撹拌する工程；
を含む、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０４のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０６．得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型を粉砕する、好ましくはハンマーミルにより粉砕する工程を更に含む、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０５のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０７．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、１０～３０μｍのｄ１０粒子サイズ、２００μｍ未満の範囲のｄ９０粒子サイズ、任意選択的には６０～８０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有することによって特徴付けられる、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０６のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０８．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が固体剤形に製剤される、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０７のいずれか１つによる方法。
Ｅ１０９．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が錠剤に製剤される、実施形態Ｅ１０８による方法。
Ｅ１１０．得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる、実施形態Ｅ９７～Ｅ１０９のいずれか１つによる方法。
Ｅ１１１．
実施形態Ｅ１～Ｅ８６のいずれか１つに従って、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得る工程と、
実施形態Ｅ９６～Ｅ１０８のいずれか１つに従って、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型に変換する工程と、
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の製造方法。
Ｅ１１２．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型を含む固体剤形を調製するための、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型粒子の使用であって、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の粒子サイズ分布が、１０～３０μｍのｄ１０粒子サイズ、２００μｍ未満の範囲のｄ９０粒子サイズ、任意選択的には６０～８０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有することによって特徴付けられ；１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる；使用。
Ｅ１１３．１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩。
条項リスト
以下において、本発明の様々な条項が開示される。第１の条項は条項１で示され、第２の条項は条項２で示され、以下同様である。
条項１．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）をアシル移動剤の存在下でヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を形成する工程であって、第１の溶媒中で行われる工程；
ｂ）工程ａ）で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を強酸と反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を形成する工程であって、任意選択的に第２の溶媒中で行われる工程；
ｃ）還元剤及び有機塩基の存在下、工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含有する反応混合物を形成する工程であって、反応が第３の溶媒中で行われる工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造方法。
条項２．工程ａ）が２ｂａｒ～６ｂａｒの圧力で行われる、条項１に記載の方法。
条項３．工程ａ）における成分が、アシル移動剤、第１の溶媒、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）、及びヘキサフルオロプロパン－２－オールの順番で添加される、条項１～２のいずれか一項に記載の方法。
条項４．第１の溶媒が非プロトン性溶媒である、条項１～３のいずれか一項に記載の方法。
条項５．工程ｂ）における強酸がトリフルオロ酢酸又はＨＣｌである、条項１～４のいずれか一項に記載の方法。
条項６．工程ｂ）における強酸がトリフルオロ酢酸であり、工程ｂ）における成分が、トリフルオロ酢酸の次に１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）の順番で添加されることで、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物が形成される、条項１～５のいずれか一項に記載の方法。
条項７．工程ｂ）において、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）が、約１０～３０℃でトリフルオロ酢酸に添加されることで、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物が得られる、条項６に記載の方法。
条項８．工程ｂ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩とトリフルオロ酢酸とを含む混合物に水を添加して懸濁液を形成する工程を含む、条項６～７のいずれか一項に記載の方法。
条項９．水が３５～５０℃で添加される、条項８に記載の方法。
条項１０．工程ｂ）における強酸がＨＣｌであり、工程ｂ）が第２の溶媒中で行われる、条項１～５のいずれか一項に記載の方法。
条項１１．第２の溶媒が、トルエン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、アセトニトリル、エーテル、及びエステルからなる群から選択される、条項１０に記載の方法。
条項１２．工程ｃ）における第３の溶媒が酢酸エチルである、条項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
条項１３．工程ｃ）における還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＨ２、Ｒｈ／Ｃの存在下でのＨ２、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、条項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
条項１４．工程ｃ）における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及び２，６－ルチジンからなる群から選択される、条項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
条項１５．工程ｃ）が、
ｉ）工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩と、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと、有機塩基と、第３の溶媒とを含む混合物を準備する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた混合物に還元剤を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物を得る工程；
を含む、条項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
条項１６．工程ｃ）が、
ｉｉｉ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相を有する相分離を形成し、続いて有機相を第３の溶媒で希釈する工程；
を更に含む、条項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
条項１７．工程ｃ）が、
ｉｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相にＣ１～Ｃ４アルコールを添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液を得てから、任意選択的に溶液を濃縮する工程；
ｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液を形成する工程；
を更に含む、条項１６に記載の方法。
条項１８．工程ｃ）が、
ｖｉ）条項１で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液から、１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
を更に含む、条項１７に記載の方法。
条項１９．２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、工程ｃ）の前に工程ｃ０）で得られ、工程ｃ０）が、無機塩基の存在下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとピロリジンとを反応させて、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを形成する工程を含み、工程ｃ０）における反応が第４の溶媒中で行われる、条項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
条項２０．工程ｃ０）における無機塩基及び第４の溶媒が、Ｎａ２ＣＯ３及び酢酸エチルである、条項１９に記載の方法。
条項２１．
条項１～２０のいずれか一項に記載の方法により１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造する工程；及び
ｄ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型に変換する工程；
を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩の製造方法。
条項２２．工程ｄ）が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを第５の溶媒の存在下でＨＣｌと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型を形成する工程を含む、条項２２に記載の方法。
条項２３．第５の溶媒がイソプロパノールである、条項２２に記載の方法。
条項２４．得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型が、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、条項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
一般的方法
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、直径５ｍｍのＮＭＲ管を使用して、１Ｈについて４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ ＮＭＲで２０℃で記録した。
ケミカルシフトが報告され、重水素化されていない残留溶媒に対して計算される。ＮＭＲデータのためには次の略語が使用される：ｓ、一重項；ｂｓ、ブロード一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項。
ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６３１０イオントラップを使用して記録した。
略語の一覧
上で使用した、及び本発明の説明を通して使用される以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解すべきである：
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ＡＣＮ アセトニトリル
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＴ ～以下
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
化学合成
別段の明記がない限り、試薬及び溶媒は供給業者から受け取ったものをそのまま使用した。
実施例１：Ａ２の合成
Figure 2023523219000012
 工程ａ）：ＣＤＩ（６２ｋｇ）及びＡ１（６８ｋｇ）を容器に入れ、続いて溶媒としてのアセトニトリル（２１４ｋｇ）を入れ、２０～２５℃で約４時間撹拌した。ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１１７ｋｇ）を５～１２℃の温度範囲で３４分間かけて添加し、次いで溶液を２ｂａｒに加圧し、続いて溶液を９８～１０２℃に加熱し（内圧が４ｂａｒに到達）、約１５時間撹拌した。ヘキサフルオロプロパン－２－オール（６ｋｇ）を添加し、４ｂａｒで更に１２時間撹拌した。
次いで、溶液を３６～３８℃の温度まで冷却し、温度を３５～４０℃の範囲に維持しながら、精製水（２０４ｋｇ）を３０分間かけて添加した。４０℃未満で真空蒸留することによりＡＣＮを除去し、次いで温度を３８℃未満に維持しながら精製水（４７６ｋｇ）を２０分間かけて添加した。懸濁液を２４～２５℃で２時間撹拌し、生成物を単離し、精製水で２サイクル洗浄した（１回目の洗浄１３６ｋｇ、２回目の洗浄６８０ｋｇ）。懸濁液を２２～２５℃で約１時間撹拌し、生成物を単離し、精製水（３４０ｋｇ）で洗浄した。最後に、生成物を３０～３２℃で最低８時間真空乾燥することで、Ａ２（１２７ｋｇ、収率９１．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４０（９Ｈ，ｓ），３．３４－３．４４（８Ｈ，ｍ），６．５８－６．６４（１Ｈ，ｍ）．
Ａ２の任意選択的な再処理手順
出発物質であるＡ２（２５ｋｇ）を水／アセトニトリル混合物（１２５ｋｇ／９８．２ｋｇ）に懸濁させ、懸濁液を容器中２３～２４℃で約３時間撹拌し、次いでＡ２を単離し、水／ＡＣＮ混合物（２５ｋｇ／１９．６ｋｇ）で洗浄した。最後に、生成物を３５～４０℃で最低８時間真空乾燥することで、Ａ２（２３．７３ｋｇ、収率９４．９％）を得た。１ＨＮＭＲは、上で得た１ＨＮＭＲに対応する。
実施例２：Ａ２の別の合成
工程ａ）：ＣＤＩ（８６．５ｋｇ）を容器に入れ、続いて溶媒としてのアセトニトリル（２８２ｋｇ）を入れ、最後にＡ１（９０ｋｇ）を入れ、その後２０～２５℃で約３～４時間撹拌した。ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１５５ｋｇ）を５～１２℃の温度範囲で１時間かけて添加し、次いで溶液を２ｂａｒに加圧し、続いて溶液を９８～１０２℃まで加熱し（内圧が４ｂａｒに到達）、約１５時間撹拌した。ヘキサフルオロプロパン－２－オール（８ｋｇ）を添加し、４ｂａｒで更に４時間撹拌した。
次いで、溶液を３６～３８℃の温度まで冷却し、温度を３５～４０℃の範囲に維持しながら、精製水（２７１ｋｇ）を５０分間かけて添加した。４０℃未満で真空蒸留することによりＡＣＮを除去し、次いで温度を３８℃未満に維持しながら精製水（６３１ｋｇ）を７５分間かけて添加した。懸濁液を２２～２５℃で３時間撹拌し、生成物を単離し、精製水で２サイクル洗浄した（１回目の洗浄１８０ｋｇ、２回目の洗浄９００ｋｇ）。懸濁液を２２～２５℃で約２時間撹拌し、生成物を単離し、精製水（４５０ｋｇ）で洗浄した。最後に、生成物を３０～３２℃で最低８時間真空乾燥することで、Ａ２（１６４ｋｇ、収率８９．２％）を得た。
実施例３：ＴＦＡ経路によるＡ３の合成
Figure 2023523219000013
 ＴＦＡ経路による工程ｂ）：トリフルオロ酢酸ＴＦＡ（１５０ｋｇ）を１５～２７℃で容器に入れ、続いてＡ２（１００ｋｇ）を５時間かけて添加してガスの発生を制御した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を４０～４５℃に加熱し、その後精製水（１０００ｋｇ）を２時間１５分かけて添加した。得られた懸濁液を７時間４５分かけて３～７℃まで冷却し、その後遠心分離し、精製水（１００ｋｇ）で洗浄した。湿った固体を３５～４０℃で１２時間真空乾燥することで、乾燥生成物Ａ３－ＴＦＡ（９６．３１ｋｇ、収率９２．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．１６－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），６．５９－６．６９（１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
実施例４：ＨＣｌ経路によるＡ３の合成
Figure 2023523219000014
 ＨＣｌ経路による工程ｂ）：Ａ２（２３．７３ｋｇ）を容器に入れ、続いてｉＰｒＯＡｃ（６２．２ｋｇ）を入れ、固体の懸濁液／部分溶解液を得た。最初の溶解とそれに続く生成物の結晶化を観察しながら、ｉＰｒＯＡｃ中約１２％のＨＣｌ溶液（約７０ｋｇ）を１５～２３℃で１時間かけて添加した。続いて、懸濁液を２５℃で２時間撹拌し、次いで２時間かけて６０℃まで加熱し、続いて６０℃で４時間撹拌した。次いで、懸濁液を４０℃まで冷却した。その後、懸濁液を１時間３０分かけて１０℃まで冷却し、１０℃で２時間撹拌した。生成物を単離し、ｉＰｒＯＡｃで２回（各洗浄で１０．４ｋｇ）洗浄し、３５～４０℃で１１時間乾燥させることで、乾燥生成物Ａ３－ＨＣｌ（１９．０６ｋｇ、収率９６．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．１４－３．１５０（４Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｂｓ），６．５７－６．６７（１Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
ＨＣｌ経路によるＡ３の別の合成：
ＨＣｌ経路による工程ｂ）：Ａ２（１６４ｋｇ）を容器に入れ、続いてｉＰｒＯＡｃ（８５８ｋｇ）を入れ、固体の懸濁液／部分溶解液を得た。ガス状ＨＣｌ（約７５ｋｇ）を２０～２５℃で７時間かけて吹き込んだ。続いて、懸濁液を２０～２５℃で３０分間撹拌し、次いで５時間かけて６０℃に加熱し、続いて６０℃で数分間撹拌した。その後、懸濁液を３時間かけて８～１２℃まで冷却し、８～１２℃で８時間撹拌した。生成物を単離し、ｉＰｒＯＡｃで２回（各洗浄で６６．５ｋｇ）洗浄し、約３５～４０℃で１３時間乾燥することで、乾燥生成物Ａ３－ＨＣｌ（１３０．２９ｋｇ、収率９５．２％）を得た。
実施例６：炭酸ナトリウムによるＡ５の合成
Figure 2023523219000015
 炭酸ナトリウムによる工程ｃ０）：炭酸ナトリウム（１２．５ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（５６．３ｋｇ）を容器に入れ、これをその後窒素／真空サイクルで不活性化した。Ａ４（１５ｋｇ）を窒素下で充填し、続いて充填ラインを酢酸エチル（５．６ｋｇ）で洗浄した。続いて、ピロリジン（５．６ｋｇ）を反応混合物に２０℃で窒素下で添加し、続いて充填ラインを酢酸エチル（５．６ｋｇ）でもう一度洗浄した。反応混合物を約７７℃に加熱し、７７℃で１２．５時間激しく撹拌した。反応混合物を２０～２３℃まで冷却し、精製水（１２０ｋｇ）を添加した。混合後、相が分離した。有機相を精製水（１２０ｋｇ）で洗浄し、真空蒸留することで、約４４重量％のＡ５含有率である溶液（４１ｋｇ）を得た。
実施例７：
炭酸ナトリウムによるＡ５の別の合成
炭酸ナトリウム（３１ｋｇ）とＥｔＯＡｃ（１４０ｋｇ）を容器に入れ、その後これを窒素／真空サイクルで不活性化した。Ａ４（３７．５ｋｇ）を窒素下で充填し、続いて充填ラインを酢酸エチル（１９ｋｇ）で洗浄した。続いて、ピロリジン（１４ｋｇ）を反応混合物に２０℃で窒素下で添加し、続いて充填ラインを酢酸エチル（１４ｋｇ）でもう一度洗浄した。反応混合物を約７７℃に加熱し、７７℃で１４時間激しく撹拌した。反応混合物を２０～２５℃まで冷却し、精製水（３００ｋｇ）を添加した。混合後、相が分離した。有機相を精製水（３００ｋｇ）で洗浄し、真空蒸留することで、約４５重量％のＡ５含有率である溶液（約１００ｋｇ）を得た。水（１．１ｋｇ）を添加して、約１ｗ／ｗ％の含水率にした。
実施例８：重炭酸ナトリウムによるＡ５の合成
Figure 2023523219000016
 重炭酸ナトリウムによる工程ｃ０）：Ａ４（８ｋｇ）を容器に入れ、続いて溶媒としてのＡＣＮ（３１．４ｋｇ）、ピロリジン（２．９６ｋｇ）、及び重炭酸ナトリウム（８．７５ｋｇ）を１３～２３℃で入れた。反応混合物を７３～７４℃に加熱し、この温度で５～７時間撹拌した。続いて、反応混合物を１８～２２℃まで冷却し、精製水（８０ｋｇ）を添加した。溶媒（ＡＣＮ／水）を真空蒸留し、続いてＥｔＯＡｃ（３５．９ｋｇ）を添加し、３０～４０℃で撹拌して相分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（３５．９ｋｇ）で逆抽出し、有機相を１つにまとめた。その後、有機物を食塩水（ＮａＣｌ ４．９ｋｇ／精製水１４．６ｋｇで構成される溶液）で洗浄し、乾燥するまで蒸留することで、ＥｔＯＡｃを除去した。最後に、ＴＨＦ（９４．２ｋｇ）を添加して混合することで、Ａ５（１０ｋｇ、１０重量％）のＴＨＦ溶液（１００ｋｇ）を得た。
実施例９：ＴＦＡ経路による化合物Ｉの合成
Figure 2023523219000017
 ＴＦＡ経路による工程ｃ）：Ａ３－ＴＦＡ（１６．２ｋｇ）を容器に２０～２５℃で入れ、続いて２０～２５℃でＥｔＯＡｃ（５７ｋｇ）を入れて懸濁液を得た。ＴＥＡ（４．４ｋｇ）を１５分かけて添加し、混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した。実施例５で得られたＡ５溶液（２０．５ｋｇ）を窒素下、２０～２５℃で１５分かけて添加し、混合物を２０～２５℃で３時間撹拌した。温度を２０～２５℃に維持しながら、ＳＴＡＢ（９．８ｋｇ）を４等分に分けて添加し、添加ごとに約３０分間待機してから次を添加した。続いて、懸濁液を１２時間撹拌し、その後追加のＳＴＡＢ（１．４ｋｇ）を添加し、更に２時間撹拌した。続いて、更にＳＴＡＢ（０．３ｋｇ）を懸濁液に添加し、その後２時間撹拌した。
精製水（１３．５ｋｇ）を２０℃で２時間かけて添加して、相分離を形成した。有機相をＥｔＯＡｃ（１２．３ｋｇ）で希釈し、精製水（６３．２ｋｇ）で洗浄した。有機相を４０℃未満で真空下で約２５Ｌまで濃縮した。メタノール（２１．４ｋｇ）を添加し、溶液を真空下で約２５Ｌまで濃縮した。メタノール（４８．２ｋｇ）を添加し、溶液を４８～５２℃に加熱した。精製水（８１．２ｋｇ）を約２時間かけてゆっくりと添加して懸濁液を得た。これを４８～５２℃で３０分間撹拌し、続いて３時間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で３時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、精製水／メタノール混合物（２７．１ｋｇ／４７．６ｋｇ）で洗浄し、湿った固体（１８．４９ｋｇ）を窒素流下で静的乾燥機で８時間以上乾燥することで、化合物Ｉ（１７．２９ｋｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．８６－１．８９（４Ｈ，ｔ），２．３９（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．２７（４Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．５３－６．６３（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．０２（１Ｈ，ｄ），７．０９－７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．５３－７．５５（１Ｈ，ｄ）．
実施例１０：ＨＣｌ経路による化合物Ｉの合成
Figure 2023523219000018
 ＨＣｌ経路による工程ｃ）：Ａ３－ＨＣｌ（１２．９ｋｇ、１．４３重量％）を容器に２０～２５℃で入れ、続いてＥｔＯＡｃ（５７ｋｇ）を２０～２５℃で入れて懸濁液を得た。ＴＥＡ（４．４ｋｇ）を１５分かけて添加し、混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した。実施例４からのＡ５溶液に水（１０２ｇ）を添加した（４４ｗ／ｗ％で２０．５ｋｇ）。
次いで、窒素下、Ａ５溶液を２０～２５℃で１５分かけて添加し、混合物を２０～２５℃で３時間撹拌した。温度を２０～２５℃に維持しながら、ＳＴＡＢ（９．８ｋｇ）を４等分に分けて添加し、添加ごとに約３０分間待機してから次を添加した。懸濁液を１５時間撹拌した。精製水（１３．５ｋｇ）を２０℃で２時間かけて添加し、相分離を得た。有機相をＥｔＯＡｃ（１２．３ｋｇ）で希釈し、精製水（６３．２ｋｇ）で洗浄した。有機相を４０℃未満で真空下で約２５Ｌまで濃縮した。メタノール（２１．４ｋｇ）を添加し、溶液を真空下で再度約２５Ｌまで濃縮した。メタノール（４８．２ｋｇ）を添加し、溶液を４８～５２℃に加熱した。精製水（８１．２ｋｇ）を約２時間かけてゆっくりと添加して懸濁液を得た。これを４８～５２℃で３０分間撹拌し、続いて３時間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で約３時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、精製水／メタノール混合物（２７．１ｋｇ／４７．６ｋｇ）で洗浄した。湿った固体（１８．３３ｋｇ）を窒素流下で静的乾燥機で約８時間乾燥することで、化合物Ｉ（１７．３３ｋｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．８６－１．８９（４Ｈ，ｔ），２．３９（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．２７（４Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．５３－６．６３（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．０２（１Ｈ，ｄ），７．０９－７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．５３－７．５５（１Ｈ，ｄ）．
実施例１１：ＨＣｌ経路による化合物Ｉの別の合成
ＨＣｌ経路による工程ｃ）：Ａ３－ＨＣｌ（６４．４５ｋｇ）を容器に２０～２５℃で入れ、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｋｇ）を２０～２５℃で入れ、懸濁液を得た。ＴＥＡ（２２．５ｋｇ）を１５分かけて添加し、混合物を２０～２５℃で１．５時間撹拌した。
次いで、Ａ５溶液（約１００ｋｇ）を窒素下で１５分かけて添加し、続いて２０～２５℃でＥｔＯＡｃ（２０ｋｇ）ですすぎ、混合物を２０～２５℃で３時間撹拌した。温度を２０～２５℃に維持しながら、ＳＴＡＢ（５４．９ｋｇ）を４等分に分けて添加し、添加ごとに約６０分間待機してから次を添加した。懸濁液を４時間４０分撹拌した。精製水（６７．５ｋｇ）を２０℃で２時間かけて添加し、相分離を得た。有機相をＥｔＯＡｃ（６１ｋｇ）で希釈し、精製水（３１５ｋｇ）で洗浄した。有機相を４０℃未満で真空下で約１５０Ｌまで濃縮した。イソプロパノール（１０６ｋｇ）を添加し、溶液を真空下で再度約１５０Ｌまで濃縮した。イソプロパノール（２４８ｋｇ）を添加し、溶液を４８～５２℃に加熱した。精製水（４０５ｋｇ）を約２時間かけてゆっくりと添加して懸濁液を得た。これを４８～５２℃で４０分間撹拌し、続いて３時間かけて１８～２２℃まで冷却し、２０℃で約４時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、精製水／イソプロパノール混合物（１７５ｋｇ／１０６ｋｇ）で洗浄した。湿った固体を静的乾燥機で約８時間真空乾燥することで、化合物Ｉ（９０．７９ｋｇ、収率９１．８％）を得た。
実施例１２：化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の形成
Figure 2023523219000019
 工程ｄ）：化合物Ｉ（１６．２９ｋｇ）を容器に入れ、続いてイソプロパノール（８４．３ｋｇ）を入れ、３８～４０℃で約２０分間撹拌した。溶液を第２の容器で濾過し、イソプロパノール（２．４ｋｇ）を第１の容器から第２の容器へのすすぎ液として使用した。温度は３８～４２℃の範囲に維持した。
温度を３８～４２℃の範囲に維持して撹拌しながら、イソプロパノール中約６ＭのＨＣｌ（１．１ｋｇ）を約１５分かけて添加した。化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の種結晶（３０ｇ）を添加し、続いて２回目のイソプロパノール中６ＭのＨＣｌ（２．７ｋｇ）を約１５分間で添加した。懸濁液を３８～４２℃で約３５分間撹拌した。３回目のイソプロパノール中６ＭのＨＣｌ（０．８ｋｇ）を約１５分で添加し、懸濁液を３８～４２℃で更に約７０分間撹拌し、その後約６０分間で３０℃まで冷却し、約９０分間撹拌し、約６０分で２０℃まで冷却し、この温度で最大１３時間撹拌した。固体を単離し、イソプロパノール（２×１６ｋｇ）で洗浄し、湿った固体を３５～４０℃で約９時間風乾することで、目的生成物である化合物Ｉ－ＨＣｌ２型（１５．９６ｋｇ、９１．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９０－１．９３（４Ｈ，ｔ），３．２２－３．２５（８Ｈ，ｔ），３．８２（４Ｈ，ｂｓ），４．４９（２Ｈ，ｂｓ），６．６０－６．６７（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．９２－７．９４（１Ｈ，ｄ），１１．４０（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例１３：化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の改善された形成
工程ｄ）：イソプロパノール（１４０ｋｇ）を容器に２０～２５℃で入れ、次いでガス状ＨＣｌ（５３．５ｋｇ）を約１０時間で入れ、その後、後に使用するためにＨＣｌ／イソプロパノール溶液をサンプリングした。化合物Ｉ（８５ｋｇ）を容器に入れ、続いてイソプロパノール（４００ｋｇ）を入れ、約３８～４２℃に加熱し、溶解するまで撹拌した。次いで、溶液を第２の容器（１４８７リットル、内径：１．２ｍ、インペラの直径０．７２ｍ）で濾過し、続いてイソプロパノール（６７ｋｇ）ですすぎ洗いした。予め調製したＨＣｌ／イソプロパノール溶液（２２．８ｋｇ）を入れ、完全な溶解が確認できるまで得られた混合物を約７４～７６℃に加熱した。その後、溶液を６５～６８℃まで冷却し、これが溶液のままであることを確認した。続いて、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型（１．７ｋｇ）の粉砕した種結晶を添加した。得られた懸濁液を約７７ＲＰＭ及び６５～６８℃で約７５分間撹拌し、次いで約２時間で６１～６４℃まで冷却し、６１～６４℃で約２時間撹拌し、その後約２時間で５１～５３℃まで冷却し、その後約２時間で３６～３８℃まで冷却し、その後約２時間で１８～２０℃まで冷却し、最後に１８～２０℃で更に６時間撹拌した。湿った固体を単離し、イソプロパノールで２回洗浄（各洗浄で２×６７ｋｇ）することで、８８．３ｋｇの湿った生成物を得た。これを３５～４０℃で約８時間真空乾燥することで、最後に目的生成物である化合物Ｉ－ＨＣｌ２型（８４．４１ｋｇ、９２．７％の収率）が得られた。
実施例１４：化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の粉砕
８４．１１ｋｇの化合物Ｉ－ＨＣｌ２型から出発して、ハンマーミル（Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ、ふるい０．５ｍｍ、３５００ＲＰＭ）を約３０～６０分間使用して、８２．８３ｋｇの粉砕された化合物Ｉ－ＨＣｌ２型を得た。
実施例１５：粒子サイズ分布の決定
各バッチの粒子サイズ分布分析は、サンプルの分散ユニットＳＤＵガラスプレート（１８０×１１０ｍｍ）を用いて、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ Ｇ３自動化粒子特性評価システム（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ）上で画像分析法によって行った。装置は、ソフトウェアＭｏｒｐｈｏｌｏｇｉ ｖｅｒ．８．２０を使用して、収集されたデータを自動的に処理し、ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０に関する累積分布曲線及び結果を提供する。
表１は、実施例１３に従って製造された化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の粒子サイズ分布を示す。
Figure 2023523219000020
新規なプロセスにより、有利なことに、化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の再現可能且つ許容可能な粒子サイズが得られた。ＰＳＤを最適化するために、実施例１３から得られた化合物Ｉ－ＨＣｌ２型粒子を粉砕することで、錠剤化特性に関して優れた特性を有するより小さな粒子が得られた。
表２は、粉砕後に実施例１３から製造された化合物Ｉ－ＨＣｌ２型の粒子サイズ分布を示す。
Figure 2023523219000021
実施例１７：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで行い、サンプルを３～３５°の２θでスキャンした。サンプルを支持するためにカプトン又はマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートの中に材料を穏やかに圧縮した。その後、マルチウェルプレートを、透過モードで動作するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計にのせ、次の実験条件を使用して分析した：
生データ元：ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
スキャン軸：ゴニオ
開始位置［°２θ］：３．００６６
終了位置［°２θ］：３４．９８６６
ステップサイズ［°２θ］：０．０１３０
スキャンステップ時間［秒］：１８．８７００
スキャンタイプ：連続
ＰＳＤモード：スキャン
ＰＳＤ長さ［°２θ］：３．３５
オフセット［°２θ］：０．００００
発散スリットタイプ：固定
発散スリットサイズ［°］：１．００００
測定温度［℃］：２５．００
アノード材料：Ｃｕ
Ｋ－α１［Å］：１．５４０６０
Ｋ－α２［Å］：１．５４４４３
Ｋ－β［Å］：１．３９２２５
Ｋ－Ａ２／Ｋ－Ａ１比：０．５００００
ジェネレーター設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメーター半径［ｍｍ］：２４０．００
焦点－発散スリット距離［ｍｍ］：９１．００
入射ビームモノクロメータ：なし
スピニング：なし

Claims (19)

  1. ａ）ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）をアシル移動剤の存在下でヘキサフルオロプロパン－２－オールと反応させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を形成する工程であって、第１の溶媒中で行われる工程；
    ｂ）工程ａ）で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ２）を強酸と反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を形成する工程であって、任意選択的に第２の溶媒中で行われる工程；
    ｃ）還元剤及び有機塩基の存在下、工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩を２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含有する反応混合物を形成する工程であって、前記反応が第３の溶媒中で行われる工程；
    を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造方法。
  2. 工程ａ）が約２ｂａｒ～６ｂａｒの圧力で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 工程ａ）における前記成分が、前記アシル移動剤、前記第１の溶媒、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ１）、及び最後の成分としてのヘキサフルオロプロパン－２－オールの順番で添加される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 工程ｂ）における前記強酸がＨＣｌであり、前記工程ｂ）が第２の溶媒中で行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記第２の溶媒が、トルエン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、アセトニトリル、エーテル、及びエステルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 工程ｃ）における前記第３の溶媒が酢酸エチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程ｃ）が、
    ｉ）工程ｂ）で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（Ａ３）又はその薬学的に許容される塩と、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと、前記有機塩基と、前記第３の溶媒とを含む混合物を準備する工程；
    ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記混合物に前記還元剤を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む反応混合物を得る工程；
    を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程ｃ）が、
    ｉｉｉ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む前記反応混合物に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む有機相を有する相分離を形成し、続いて前記有機相を前記第３の溶媒で希釈する工程；
    を更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 工程ｃ）が、
    ｉｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む前記有機相にＣ１～Ｃ４アルコールを添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む溶液を得てから任意選択的に前記溶液を濃縮する工程；
    ｖ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む前記溶液に水を添加して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む懸濁液を形成する工程；
    を更に含む、請求項８に記載の方法。
  10. 工程ｃ）が、
    ｖｉ）請求項９で得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを含む前記懸濁液から１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを単離する工程；
    を更に含む、請求項９に記載の方法。
  11. ２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、工程ｃ）の前に工程ｃ０）で得られ、工程ｃ０）が、無機塩基の存在下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとピロリジンとを反応させて、２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを形成する工程を含み、工程ｃ０）における前記反応が第４の溶媒中で行われる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 工程ｃ０）における前記無機塩基及び前記第４の溶媒が、Ｎａ２ＣＯ３及び酢酸エチルである、請求項１１に記載の方法。
  13. 工程ｃ０）が、酢酸エチルと２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとを含む前記混合物に約１～２ｗ／ｗ％の水を添加することを更に含む、請求項１１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法により１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造する工程；及び
    ｄ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型に変換する工程；
    を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の製造方法。
  15. Ｄ１）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を、３８～７０℃の温度、好ましくは３８～４２℃の温度で、任意選択的に撹拌しながら、第６の溶媒に溶解する工程；
    Ｄ２）７０～７６℃の温度で、より好ましくは７４～７６℃の温度で、任意選択的に撹拌しながら、ＨＣｌを添加することによって、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩に変換する工程；
    Ｄ３）任意選択的に、工程Ｄ２）で得られた前記溶液を濾過する工程；
    Ｄ４）前記溶液を６３～６９℃、より好ましくは６５～６８℃の温度まで冷却し、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩２型の種結晶を添加する工程；
    Ｄ５）任意選択的に、前記懸濁液を少なくとも１時間撹拌する工程；
    Ｄ６）前記懸濁液を６３～６９℃から１０～４０℃の温度まで、好ましくは１６～２３℃の温度で、撹拌しながら１２～２０時間冷却する工程；
    を含む、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型の製造方法。
  16. １，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型を粉砕する工程を更に含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、１０～３０μｍのｄ１０粒子サイズ、２００μｍ未満のｄ９０粒子サイズ、任意選択的には６０～８０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有することによって特徴付けられる、請求項１５～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、少なくとも１つの賦形剤と共に錠剤に製剤される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記得られた１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル４－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート一塩酸塩結晶２型が、８．６°の２θ、１４．３°の２θ、１５．６°の２θ、１９．０°の２θ、１９．８°の２θ、及び２０．７°の２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
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