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JP2023523241A - Ｈｂｖの処置のための５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 - Google Patents

Ｈｂｖの処置のための５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 Download PDF

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JP2023523241A JP2022564258A JP2022564258A JP2023523241A JP 2023523241 A JP2023523241 A JP 2023523241A JP 2022564258 A JP2022564258 A JP 2022564258A JP 2022564258 A JP2022564258 A JP 2022564258A JP 2023523241 A JP2023523241 A JP 2023523241A
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Abstract

本開示は、部分的に、ＨＢＶコアタンパク質集合体の破壊に有用な、５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物、およびその医薬組成物、ならびにＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を処置する方法を提供する。別の態様では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

Description

背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん（肝細胞癌）のリスクを高め得る。世界的に、約２０億人がＨＢＶに感染しており、約３億６千万人が慢性的に感染しており、毎年、ＨＢＶ感染症による死亡者は５０万人を超える。ＨＢＶは、体液によって母親から子どもへ、性交によって、および血液製剤を介して伝播し得る。また、ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、感染し得る。
肝炎ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在している脂質エンベロープから構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）二量体から構成されたタンパク質シェルまたはカプシドから構成され、それによって、弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパクを含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞核内に、共有結合によって閉環した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのため、したがってウイルスタンパク質のための鋳型である。細胞質において、Ｃｐは、全長ウイルスＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラーゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合した後、Ｐは、カプシドの範囲内でｐｇＲＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写して、ＤＮＡが充填されたウイルスコアを作製する。
現在のところ、慢性ＨＢＶは、主に、ウイルスを抑制するヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、エンテカビル）で処置されるが、患者は、処置を受け続け、処置を長年受けても感染症は排除されない。患者がヌクレオシ（チ）ド類似体を摂取し始めると、ほとんどの患者は、ヌクレオシ（チ）ド類似体を摂取し続けなければならず、またはウイルスリバウンドに起因して生命に関わる免疫応答を生じる可能性があるというリスクに曝されなければならい。さらに、ヌクレオチド治療は、抗ウイルス薬物耐性を発生させ得る。
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対してＦＤＡによって認可された唯一の代替は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαを用いる処置である。残念ながら、有害事象の発生率およびインターフェロンαのプロファイルによって、認容性が低下し得、多くの患者は、治療を完了することができない。さらに、インターフェロン治療の過程に対して持続的な臨床応答を有する可能性が高いのは、患者のわずかなサブセットだけであるため、わずかなパーセンテージの患者だけが、インターフェロン治療に適しているとみなされる。その結果として、インターフェロンに基づく治療は、処置を選択される、診断を受けたすべての患者のうち、わずかなパーセンテージだけにおいて使用される。
したがって、現在のＨＢＶ処置は、対症的なものから経過観察まで様々であり得る。ヌクレオチド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症候を処置するが、感染症は無処置のままとなる。インターフェロンαは、重症の副作用を伴い、患者の認容性が低く、限られた処置戦略としてごく一部の患者でしか成功していない。引き続き、ＨＢＶ感染症のためのより有効な処置が、明らかに必要である。
要旨
本開示は、部分的に、ＨＢＶコアタンパク質集合体の破壊に有用な、５員ヘテロアリールカルボキサミド化合物およびその医薬組成物、ならびにＨＢＶ感染症を処置する方法を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2023523241000001
 またはその薬学的に許容される塩（式中、変数は詳細な説明に記載されている）を提供する。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
図１は、化合物ＣＰ－ＡＩＡ－２２７－２についてのＯＲＴＥＰプロットを示す。
図２は、化合物ＣＰ－ＡＩＡ－２２７－２の相対立体化学スキームを示す。
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本開示をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解される通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
Ｉ． 定義
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、本明細書でＣ２～６アルケニルと呼ばれる、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、およびペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分岐のアルキル基（例えば、アルキル－Ｏ－）を指す。例示的なアルコキシ基として、本明細書でそれぞれＣ１～６アルコキシおよびＣ１～４アルコキシと呼ばれる、１～６個または１～４個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。例として、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２－、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－およびＣＨ３ＯＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、本明細書でそれぞれＣ１～６アルキル、およびＣ１～４アルキルと呼ばれる、１～６個、または１～４個の炭素原子の直鎖または分岐の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価基の（ｂｉｒａｄｉｃａｌ）アルキル基を指す。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基として、本明細書でＣ２～６アルキニルと呼ばれる、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびメチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、二価基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、基－ＣＮを指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、本明細書でＣ３～６モノシクロアルキルと呼ばれる３～６個の炭素の飽和の単環式炭化水素基、または、例えば、本明細書でＣ８～１２ビシクロアルキルと呼ばれる８～１２個の炭素の二環式炭化水素環構造を指す。二環式シクロアルキル基に関して、２つの環は、同じまたは異なる炭素を介して結合されてよい。例示的な単環式シクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルおよびシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式シクロアルキル基として、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、本明細書でＣ４～６モノシクロアルケニルと呼ばれる４～６個の炭素の部分的に不飽和の単環式炭化水素基、または、例えば、本明細書でＣ８～１２ビシクロアルケニルと呼ばれる８～１２個の炭素の二環式炭化水素環構造を指す。二環式シクロアルケニル基に関して：１）いずれか１つまたは両方の環は１つまたは複数の二重結合を含有してもよい、かつ２）２つの環は、同じまたは異なる環炭素を介して結合していてもよい。例示的な単環式シクロアルケニル基として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式シクロアルケニル基として、スピロ［２．５］オクタ－５－エニル、スピロ［２．５］オクタ－４－エニル、スピロ［３．５］ノナ－５－エニル、スピロ［３．５］ノナ－６－エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－２－エニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル環をＣ３～６モノシクロアルキルまたはＣ４～６モノシクロアルケニル環に縮合することにより形成される二環式環系を指す。カルボシクリルの例として、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルおよび１Ｈ－インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。例えば、ハロＣ１～６アルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されている１～６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を指す。例として、ＣＨ２Ｆ－、ＣＨＣｌ２－、－ＣＨＦ２、ＣＦ３－、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＣｌ２－およびＣＦ３ＣＦ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。例として、ＣＣｌ３Ｏ－、ＣＦ３Ｏ－、ＣＨＦ２Ｏ－ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－、およびＣＦ３ＣＦ２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１～４個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含有する５～６員単環式または８～１２員二環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、可能であれば、炭素を介してでも窒素を介してでも、隣接する基に結合してよい。５～６員の単環式ヘテロアリール基の例として、フラニル、チオフェニル（チエニルとも呼ばれる）、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジニル（ピリジルとも呼ばれる）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。８～１２員の二環式ヘテロアリール基の例として、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、およびベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１～４個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄（その酸化状態を含む：Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２）などを含有する、本明細書でＣ３～６モノヘテロシクロアルキルおよびＣ８～１２ビヘテロシクロアルキルと呼ばれる、飽和の３～６員の単環式または８～１２員の二環式環系を指す。可能であれば、ヘテロシクロアルキル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に連結してよい。Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル基の例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル１，１－ジオキシド、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル１，１－ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ８～１２ビヘテロシクロアルキル基の例として、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニルおよび１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１～４個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄（その酸化状態を含む：Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）を含有する、本明細書でＣ３～６モノヘテロシクロアルケニルおよびＣ８～１２ビヘテロシクロアルケニルと呼ばれる、部分的に不飽和の３～６員の単環式または８～１２員の二環式環系を指す。可能であれば、ヘテロシクロアルケニル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合してもよい。二環式ヘテロシクロアルケニル基に関して：１）いずれか１つのまたは両方の環は、１つまたは複数の二重結合を含有してもよい、かつ２）２つの環は同じまたは異なる環原子を介して結合してよい。Ｃ３～６モノヘテロシクロアルケニル基の例として、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、２，３－ジヒドロチオフェニル、２，５－ジヒドロチオフェニル、４，５－ジヒドロチアゾリル、２，３－ジヒドロチアゾリル、４，５－ジヒドロイソチアゾリル、２，３－ジヒドロイソチアゾリル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、２，３－ジヒドロオキサゾリル、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル、２，３－ジヒドロイソオキサゾリル、３，４－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロピリジニル、２，３，４，５－テトラヒドロピリジニル、１，６－ジヒドロピリダジニル、４，５－ジヒドロピリダジニル、３，４，５，６－テトラヒドロピリダジニル、４，５－ジヒドロピリミジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリミジニル、１，２－ジヒドロピリミジニル、１，２－ジヒドロピラジニル、２，３－ジヒドロピラジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピラジニル、４Ｈ－１，４－オキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジニル、４Ｈ－１，４－チアジニル、および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ８～１２ビヘテロシクロアルケニル基の例として、６，７－ジヒドロインドリル、４，５－ジヒドロインドリル、７，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、および６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、（１）フェニル環を３～６員の単環式ヘテロシクロアルキルもしくは４～７員の単環式ヘテロシクロアルケニル環に縮合するか、または（２）５～６員の単環式ヘテロアリール環をＣ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７シクロアルケニル、３～６員の単環式ヘテロシクロアルキルもしくは４～６員の単環式ヘテロシクロアルケニル環のいずれかに縮合することにより、形成される二環式環系を指す。可能であれば、環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合してもよい。ヘテロシクリルの例として、イソクロマニル、２Ｈ－キノリニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン、５，６，８，９－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼパン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサゼパン、５，６，８，９－テトラヒドロ－７ｌ２－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］ジアゼピン、８，９－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン、６，９－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、および５Ｈ，９Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。例として、ＨＯＣＨ２－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－およびＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されているアルコキシ基を指す。例として、ＨＯＣＨ２Ｏ－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ－およびＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたようなＲａＲｂＮ－基で置換されているアルキル基を指す。例として、ＮＨ２ＣＨ２－、ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－およびＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたようなＲａＲｂＮ－基で置換されているアルコキシ基を指す。例として、ＮＨ２ＣＨ２－、ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ－、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－およびＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、基＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、例えば、
Figure 2023523241000002
 のように、二環式環が浮動的な結合点および／または浮動的な置換基と共に示されている場合、これは、二環式環が、いずれかの環上の炭素原子を介して結合されていることが可能でありき、置換基（例えば、Ｒ３３基（複数可））が、独立して、いずれかのまたは両方の環と結合することができることを意味する。
「個体」、「患者」、または「対象」は、交換可能なように使用され、哺乳動物を含めた任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む。本開示の化合物または医薬組成物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができ、他の哺乳動物、例えば、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼い慣らした動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、イヌ、霊長類など）などにも投与することができる。本開示の方法において処置される哺乳動物は、望ましくは、ＨＢＶ感染症の処置が所望される哺乳動物である。
「モジュレーション」という用語は、アンタゴニズム（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを含む。
「薬学的に許容される」という用語は、適宜、動物またはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性の、または他の厄介な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与では、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準によって求められる無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度基準を満たすべきである。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤、充填剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含有することができる。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された、本明細書中に開示されているような少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。塩基性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と共に多種多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物もまた、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成するこができる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方；例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有するこができる。このような場合、化合物は、酸付加塩、両性イオン、または塩基の塩として存在することができる。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探究されている、組織、系または動物（例えば哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘発する本化合物の量を指す。本開示の化合物または医薬組成物は、疾患を処置するための治療有効量で投与される。代わりに、化合物の治療有効量は、所望の治療的および／または予防的作用を達成するために必要とされる量である。
「処置する」という用語は、疾患の改善をもたらす、ＨＢＶコアタンパク質集合体の破壊を介する、任意の効果、例えば、軽減、減少、モジュレート、または排除を含む。「破壊」はＨＢＶウイルス集合体および感染症の阻害を含む。
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって立体異性体として存在することができる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定することができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびこれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、炭素－炭素二重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
Figure 2023523241000003
 は、本明細書に記載される場合、単結合、二重結合または三重結合であってよい結合を示す。炭素－炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を図示している構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素－炭素二重結合の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、したがって、環の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、炭素環式環または複素環式環を図示している構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基はまた、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」という用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」という用語は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定される。
本開示の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくはステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学的に活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムで光学エナンチオマー混合物を直接的に分離すること、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用して、動力学的に分割することによって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。新しい立体中心を作製する間、または既存の立体中心を変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を伴い得る。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９年参照。
本明細書で開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどと共に溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本開示は、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
本開示はまた、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体的に標識された本開示の化合物を包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、１つまたは複数のＨ原子がジュウテリウムで置き換えられていることができる。
ある特定の同位体標識された、開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）を用いる置換によって、より高い代謝安定性から得られる、ある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減）をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本開示の化合物は、一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書の実施例に開示されているものに類似の手順に従って調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、開示された化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物を指す。変換は、様々な機序により（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化性および／または還元性代謝などにより）、様々な場所（例えば、腸管腔、または腸、血液もしくは肝臓の輸送の際）において生じ得る。プロドラッグは当技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ、Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７巻、２５５頁を参照されたい）。
ＩＩ． ５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
Figure 2023523241000004
 またはその薬学的に許容される塩［式中、
ＬはＣ１～４アルキレンまたはハロＣ１～４アルキレンであり、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＳ（Ｏ）ｔＮＲｃであり、
Ｘ１はＮＲｘ１、ＯまたはＳであり、
Ｘ２はＯ、ＮＲ１３、ＣＲ１３Ｒ８、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｔであり、
Ｘ３はＯ、ＮＲ４、ＣＲ４Ｒ８、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｔであり、
Ｘ４およびＸ６は、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ０であり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒｄは、水素、ＯＨ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒｘ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４アルキニル、ハロＣ１～４アルキル、もしくはＣ３～６モノシクロアルキルであるか、またはＲｘ１およびＲ２は、一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ －ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ －ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２－基を形成し、
Ｒ０ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～４アルキルおよびハロＣ１～４アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒ４ａおよびＲ６ａは、独立して、水素またはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ０、Ｒ６およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＲｄＮ＝、ヒドラジノ、ホルミル、アジド、シリル、シロキシ、ＨＯＣ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮＳ（Ｏ）ｔ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＮＲａＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ－、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ハロＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、およびＣ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル－からなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒ１は、フェニルまたは５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、または３個の、独立して選択されるＲ１１基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＲａＲｂＮ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ３～５モノシクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、およびハロＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、
Figure 2023523241000005
 であり、
Ｒ４はＲ５－Ｌ１－、Ｒ６もしくはＲ９であるか、またはＲ４およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2023523241000006
Figure 2023523241000007
 基を形成し、
Ｒ５は、
Figure 2023523241000008
 であり、
Ｒ９は、Ｒ１４Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｌ－、Ｒ１４Ｓ（Ｏ）ｑＮＨ－Ｌ－、またはＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｌ－であり、
Ｒ１０は、
Figure 2023523241000009
 であり、
Ｒ１２は、
Figure 2023523241000010
 であり、
Ｒ１３は、Ｒ５－Ｌ１－、Ｒ１０－Ｌ１－、Ｒ６またはＲ９であり、
Ｒ１４は、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、またはＲ５－Ｌ１－であり、
ｑ、ｒ、ｔ、およびｗは、０、１および２から出現するごとに独立して選択され、
ｖは、０、１、２および３から出現するごとに独立して選択される］
を提供する。
以下の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩をさらに記載する。本明細書に記載されている実施形態のすべての化学的に許容される組合せは、本発明のさらなる実施形態として想定されることを認識されたい。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＳである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１はメチルの水素である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１はメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｘ２はＣＲ１３Ｒ８である。
ある特定の実施形態では、Ｘ３はＣＲ４Ｒ８である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は結合である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１はＣ１～６アルキレンである。
ある特定の実施形態では、ｒは０である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023523241000011
 ［式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
ｚ１は、０、１、２または３である］である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンおよびＣＮからなる群から出現するごとに独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から出現するごとに独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023523241000012
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023523241000013
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023523241000014
 である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000015
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023523241000016
 ［式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
ｚ１は、０、１、２または３である］である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＲａＲｂＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＲａＲｂＮであり、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は
Figure 2023523241000017
 であり、Ｒ２は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は
Figure 2023523241000018
 であり、Ｒ２はＮＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000019
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000020
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000021
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000022
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000023
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000024
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000025
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000026
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000027
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000028
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023523241000029
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５－Ｌ１－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ９である。
ある特定の実施形態では、またはＲ４およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2023523241000030
 基を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023523241000031
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023523241000032
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023523241000033
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１４は、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ１～６ハロアルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１４はＲ５－Ｌ１－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１４はＲ５である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000034
 であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、
Figure 2023523241000035
 であり、Ｒ８は、水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000036
 であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、
Figure 2023523241000037
 であり、Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000038
 であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、
Figure 2023523241000039
 であり、Ｒ５は、
Figure 2023523241000040
 であり、Ｒ８は、水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000041
 であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、
Figure 2023523241000042
 であり、Ｒ５は、
Figure 2023523241000043
 であり、Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000044
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2023523241000045
 であり、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－であり、Ｒ８は、水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｒｘ１は水素またはメチルであり、Ｒ１は、
Figure 2023523241000046
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2023523241000047
 であり、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－であり、Ｒ８はＯＨである。
ＩＩＩ． 医薬組成物およびキット
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種または複数種の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書で開示されているような化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、口腔内頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、経膣、またはエアゾール投与に適したものが含まれるが、いかなる場合でも、最も適切な投与形態は、処置を受ける状態の程度および重症度ならびに使用される特定の化合物の性質に依存することになる。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化してもよいし、および／または経口もしくは皮下投与用に製剤化してもよい。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される実施例の任意の組み合わせによる化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
本開示の例示的な医薬組成物は、外部、経腸または非経口の適用に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合して、活性成分としての本開示の１つまたは複数の化合物を含有する薬学的調製物の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用することができる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒性の、薬学的に許容される担体と共に配合することができる。活性のある対象化合物は、疾患の過程または状態に所望の作用をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的担体、例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなど、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本開示の化合物、またはその無毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質であると呼ぶ場合、これは、活性成分が組成物全体にわたり均一に分散していることによって、組成物を、同等に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤などへと容易に分割することができることを意味する。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、粒剤など）において、本組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含み得る。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において充填剤としても利用することができる。
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の副成分と共に、圧縮または成型することによって作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型された錠剤は、適切な機器内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた本組成物の混合物を成型することによって作製することができる。錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および粒剤などは、必要に応じて、刻みをいれるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングなど、ならびに医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。
吸入または吹送用の組成物として、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。経口投与のための液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、本組成物に加えて、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにこれらの混合物を含有することができる。
懸濁剤は、本組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
直腸もしくは経膣投与のための製剤は、本組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１種または複数種の適切な無刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で融解し、活性剤を放出する坐剤として提示されることができる。
本組成物の経皮的投与のための剤形として、散剤、スプレー、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有することができる。
散剤およびスプレー剤は、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
本開示の組成物および化合物は、代わりにエアゾールにより投与することができる。これは、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁剤を使用することができる。音波ネブライザーは、本組成物に含有された化合物の分解をもたらし得る、薬剤の剪断への曝露を最小化するので、使用することができる。通常は、水性エアゾールは、本組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することにより作製する。担体および安定剤は、特定の本組成物の必要条件により異なるが、通常、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩、糖または糖アルコールなどが挙げられる。エアゾールは等張液から一般的に調製される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張性の、水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または使用直前に、注射可能な滅菌溶液もしくは分散液へと再構成することができる滅菌の粉末（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る）と組み合わせて本組成物を含む。
本開示の医薬組成物に利用することができる適切な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなど、ならびにシクロデキストリンが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング物質、例えば、レシチンなどの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
別の態様では、本開示は、開示された化合物および腸内物質、ならびにその薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸内物質とは、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、特定のｐＨで、腸液中で主に溶解性があるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで腸内物質は溶解性を有さない。例示的な腸内物質として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、メタクリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、セラックおよびコパールコロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸内分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記物質のそれぞれの溶解度は、公知であるか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで容易に決定できる。上記は可能な物質のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、リストは包括的ではなく、本開示の目的を満たす他の腸内物質が存在することを認識している。
有利なことに、本開示はまた、例えば、ＨＢＶ感染症処置を必要とする消費者による使用のためのキットも提供する。このようなキットは、適切な剤形、例えば、上に記載されているものなど、およびＨＢＶ感染症を調整する、減少させるまたは予防するためにこのような剤形を使用する方法を記載している指示を含む。指示は、消費者または医療関係者が、当業者に公知の投与モードに従い剤形を投与することを指示する。このようなキットは、有利には包装され、単一または複数のキット単位で販売され得る。このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック物質のホイルで覆われた比較的堅い物質のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみを形成する。くぼみは、包装する錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに配置し、比較的堅い物質のシートを、くぼみが形成された方向と反対のホイル面で、プラスチックホイルに対して密閉する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみの中に密閉される。シートの強度は、好ましくは、くぼみ上に手で圧力を加え、くぼみの位置でシートに開口が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口を介して取り出すことができる。
例えば、そのように特定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきレジメンの日数に数字が対応する、錠剤またはカプセル剤に隣接する数字の形態で、キット上に記憶補助を提供することが望ましいことがある。このような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通りカード上に印刷されたカレンダーである「第１週、月曜日、火曜日．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日．．．」など。記憶補助の他のバリエーションは容易に明らかであろう。「１日用量」は、所与の日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、第１の化合物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、一方で第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映すべきである。
ＩＶ． 方法
さらなる一態様では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有効量の開示される化合物を対象もしくは患者に投与から選択する、ならびに／または開示される第１の化合物、および必要に応じて、開示される追加の異なる化合物（複数可）を投与するステップを含む方法が提供される。別の実施形態では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、治療有効量の開示された医薬組成物あるいは開示された化合物または２種もしくはそれよりも多くの開示された化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、対象または患者に投与するステップを含む方法が提供される。
この態様に従って使用するために、適切な投与量は、例えば、用いられる特定の化合物、投与方法、ならびに処置される感染症の性質および重症度、ならびに処置される具体的な感染症に応じて変わると予測され、担当医の管理権限内にある。通常、指定された投与用量は、約０．１～約１０００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。ある場合には、化合物の投与用量は、４００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。他の場合には、投与用量は、２００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。さらに他の場合には、投与用量は、約０．１～約１００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。この用量は、１日１回、または例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で好都合に投与することができる。
本開示の化合物は、任意の従来の経路、特に経腸、局所、経口、経鼻により、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、坐剤により、または非経口により、例えば静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹膜内注射のための注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。適切な製剤および医薬組成物には、１つまたは複数の生理的に許容される担体または添加剤を使用して従来のやり方で製剤化されたもの、および公知であり市販されており、臨床状況で現在用いられているもののいずれかが含まれる。したがって、化合物は、経口、口腔内頬側、局所、非経口、直腸もしくは経皮投与のために、または吸入もしくは吹送法（経口または経鼻のいずれか）によって投与するのに適した形態で、製剤化することができる。
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加物質、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油）、および保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる。
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたって活性化合物（複数可）を制御放出または徐放するように適切に製剤化することができる。口腔内頬側投与のために、組成物は、当業者に公知の従来のやり方で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
開示される化合物は、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することもできる。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えばアンプル、または多回用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、添加物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水を用いて構成するための粉末形態であってよい。化合物はまた、直腸投与のために、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸として製剤化することができる。
第２の活性剤または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物もまた本明細書で想定されている。例えば、ＨＢＶに感染したことに加えて、対象または患者は、ＨＢＶ感染症に関連した併存症、すなわち、ＨＢＶに感染したことに関連する、これにより増悪される、または促進される疾患および他の有害な健康状態をさらに有することがある。これらのＨＢＶ感染症に関連した状態を処置することがこれまでに示されている少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた開示された化合物が本明細書で想定されている。
ある場合には、開示される化合物は、１つまたは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて、併用療法の一部として投与することができる。例示的な抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）、例えばメチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ＨＡＰ－１）が挙げられる。本明細書では、例えば、Ｂ型肝炎感染症に罹患している患者を処置する方法であって、第１の量の開示される化合物および第２の量の抗ウイルス薬または他の抗ＨＢＶ薬剤、例えば第２の量の、以下からなる群から選択される第２の化合物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。別のＨＢＶカプシド集合促進剤（例えば、ＧＬＳ４、ＢＡＹ４１－４１０９、ＡＴ－１３０、ＤＶＲ－２３（例えば、以下に描かれている通り）：
Figure 2023523241000048
 ；ＮＶＲ３－７７８、ＮＶＲ１２２１（コードによる）；およびＮ８９０（以下に描かれている通り）：
Figure 2023523241000049
 ；他のカプシド阻害剤、例えば参照によって本明細書に組み込まれる以下の特許出願：ＷＯ２０１４０３７４８０、ＷＯ２０１４１８４３２８、ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１４０８９２９６、ＷＯ２０１４１０６０１９、ＷＯ２０１３１０２６５５、ＷＯ２０１４１８４３５０、ＷＯ２０１４１８４３６５、ＷＯ２０１４１６１８８８、ＷＯ２０１４１３１８４７、ＷＯ２０１４０３３１７６、ＷＯ２０１４０３３１６７、およびＷＯ２０１４０３３１７０に開示されているもの；ウイルスポリメラーゼで干渉されたヌクレオシ（チ）ド類似体、例えばエンテカビル（バラクルード）、ラミブジン（エピビル－ＨＢＶ）、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）、セビボ（Ｓｅｂｉｖｏ）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ）、テノホビル（ビリアード）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）、テノホビル（ｔｅｎｏｆａｖｉｒ）のプロドラッグ（例えば、ＡＧＸ－１００９）、Ｌ－ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシホビル）、および
Figure 2023523241000050
 ；ウイルス侵入阻害剤、例えばＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂおよび関係するリポペプチド誘導体；ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、例えばＲＥＰ ９ＡＣ’および以下に描かれている、関係する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ－０５２９（ＰＢＨＢＶ－００１）、ＰＢＨＢＶ－２－１５：
Figure 2023523241000051
 ；および以下に描かれているＢＭ６０１：
Figure 2023523241000052
 ；ヌクレオカプシド形成または整合性の撹乱物質、例えば、ＮＺ－４／Ｗ２８Ｆなど：
Figure 2023523241000053
 ；ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、例えば、ＢＳＢＩ－２５、ＣＣＣ－０３４６、ＣＣＣ－０９７５（以下に描かれている通り）など：
Figure 2023523241000054
ＨＢｃを対象とするトランスボディ（ｔｒａｎｓｂｏｄｙ）、例えばＷａｎｇ Ｙら、Ｔｒａｎｓｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ， Ｉｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１４年）（／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｎｔｉｍｐ．２０１５．０１．０２８に掲載）に記載されているもの；抗ウイルスコアタンパク質変異体（例えば、それぞれ参照によって組み込まれるＷＯ／２０１３／０１００６９、ＷＯ２０１４／０７４９０６に記載されているＣｐ１８３－Ｖ１２４Ｗおよび関係する変異）；ＨＢｘ－相互反応の阻害剤、例えばＨＢＶ ＲＮＡを標的とする、ＲＮＡｉ、アンチセンスおよび核酸をベースとするポリマー；例えば、ＲＮＡｉ（例えば、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＡＲＣ－５２０、ＴＫＭ－ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセンス（ＩＳＩＳ－ＨＢＶ）、または核酸をベースとするポリマー（ＲＥＰ２１３９－Ｃａ）；免疫賦活薬、例えばインターフェロンアルファ２ａ（ロフェロン）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ２ｂ）、ペガシス（ペグインターフェロンアルファ２ａ）、ペグ化ＩＦＮ２ｂ、ＩＦＮラムダ１ａおよびＰＥＧ ＩＦＮラムダ１ａ、ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、ロフェロン、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、リンホトキシンベータアゴニスト、例えばＣＢＥ１１およびＢＳ１）；非インターフェロン免疫増強剤、例えばチモシンアルファ－１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））およびインターロイキン－７（ＣＹＴ１０７）；ＴＬＲ－７／９アゴニスト、例えばＧＳ－９６２０、ＣＹＴ００３、レシキモド；シクロフィリン阻害剤、例えばＮＶＰ０１８；ＯＣＢ－０３０；ＳＣＹ－６３５；アリスポリビル；ＮＩＭ８１１および関係するシクロスポリン類似体；ワクチン、例えばＧＳ－４７７４、ＴＧ１０５０、コア抗原ワクチン；ＳＭＡＣ模倣薬、例えばビリナパントおよび他のＩＡＰ－アンタゴニスト；エピジェネティックモジュレーター、例えばＫＭＴ阻害剤（ＥＺＨ１／２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＩＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例えば、ＯＩＣＲ－９４２９）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ ＨＤＭ阻害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、例えばＴＫＢ１アンタゴニスト、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭおよびＡＴＲキナーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；リバビリン；Ｎ－アセチルシステイン；ＮＯＶ－２０５（ＢＡＭ２０５）；ニタゾキサニド（アリニア（Ａｌｉｎｉａ））、チゾキサニド；ＳＢ９２００小分子核酸ハイブリッド（ＳＭＮＨ）；ＤＶ－６０１；アルビドール；ＦＸＲアゴニスト（例えばＧＷ４０６４およびフェキサラミン）；抗体、治療用タンパク質、遺伝子治療、ならびにウイルス構成要素を対象とした、または宿主タンパク質と相互作用する生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）。
一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示される化合物のいずれか１つから選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ－７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、ある量の開示される化合物を投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、第１および第２の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。第１の量、第２の量、またはその両方は、単剤療法として投与されるそれぞれの化合物の有効量と同じか、それよりも多いか、またはそれよりも少なくてもよい。治療有効量の開示される化合物および抗ウイルス薬は、対象に併用投与することができ、すなわち同時に、または任意の所与の順序で別個に、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与することができる。ある場合には、例えば抗ウイルス薬の投与開始の１日前または数日前または数週間前に、開示される化合物の投与を最初に開始することが有利となり得る。さらに、追加の薬物を、先の併用療法と共に与えることができる。
別の実施形態では、開示される化合物は、検出部分、例えばフルオロフォア部分（このような部分は、例えば、ウイルスへの結合および／または光子励起の際に、ある特定の光周波数を再放出することができる）とコンジュゲートすることができる（例えば、直接的に、または分子リンカーを介して、開示される化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ基）、または酸素（例えば、活性エステル）に共有結合する）。意図されるフルオロフォアには、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯＤＩＰＹ ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロキシクマリン、Ｃｙ２、Ｃｙ３などが含まれる。検出部分とコンジュゲートした、開示されるこのような化合物は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで、例えばＨＢＶもしくはＨＢＶ感染症の生物学的経路を検出するための方法、および／または新しい化合物を生物活性について評価する方法において使用することができる。
Ｖ． 実施例
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含有されている教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、いくつかの方式で調製することができる。下記の合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含めた、提唱されるあらゆる反応条件は、別段指定されない限り、その反応に対して標準の条件となるように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提唱された試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合性がない置換基は、当業者に明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または標準の方法によって公知の材料から容易に調製される。
本明細書で「中間体」と識別された化合物の少なくとも一部は、本発明の化合物として意図される。
略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ｎＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ｈ、ｈｒ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ 石油エーテル
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ｒｔ、ｒ．ｔ． 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
Figure 2023523241000055
Figure 2023523241000056
Figure 2023523241000057
Figure 2023523241000058
最終化合物の分析のために、ＬＣＭＳ方法を使用した。
方法Ａ：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３×５０ｍｍ×２．５μｍ）、移動相：Ａ；Ｈ２Ｏ中０．０２５％ギ酸、Ｂ；ＣＨ３ＣＮ、注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、勾配プログラム：２．２分で２％Ｂ～９８％Ｂ、３分まで保持、３．２分においてＢ濃度を最大４分まで２％。
方法Ｂ：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ １８（３×５０ｍｍ×２．５μｍ）、移動相：Ａ；Ｈ２Ｏ中０．０２５％ギ酸、Ｂ；ＣＨ３ＣＮ、注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、勾配プログラム：２分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３分まで保持、３．２分においてＢ濃度を最大４分まで０％。
方法Ｃ：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ １８（３×５０ｍｍ×２．５μｍ）、移動相：Ａ；Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０．０５％ギ酸、Ｂ；ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ギ酸、注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、勾配プログラム：２分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３分まで保持、３．２分においてＢ濃度を最大４分まで０％。
方法Ｄ：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０ｍｍ×２．５μｍ）、移動相：Ａ；炭酸水素アンモニウム中２ｍＭ、Ｂ；ＣＨ３ＣＮ、注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、勾配プログラム：２分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３分まで保持、３．２分においてＢ濃度を最大４分まで０％。
方法Ｅ：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ １８（３×５０ｍｍ×２．５μｍ）、移動相：Ａ；Ｈ２Ｏ中０．０５％ギ酸、Ｂ；ＣＨ３ＣＮ、注入体積：２μＬ、流量：１．５ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、勾配プログラム：１．５分で０％Ｂ～１００％Ｂ、２．２分まで保持、２．６分においてＢ濃度を最大３分まで０％。
アミド化のための一般手順
方法Ａ（ＥＤＣ・ＨＣｌを使用するアミドカップリング）：カルボン酸（１当量）の１，４－ジオキサン（５．８４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）および対応するアミン（１当量）を０℃で加え、５分間撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、得られた反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製化合物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｂ（ＨＡＴＵを使用するアミドカップリング）：酸化合物（１．１～１．２当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１．０１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２～３当量）およびＨＡＴＵ（１．５～２．５当量）を加え、５分間撹拌した。この溶液に、対応するアミン（１当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２～１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｃ（ＡｌＭｅ３により媒介されるアミド化）：対応するアニリン（１．１当量）のＤＣＭ／トルエン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、２．５当量）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、撹拌を室温で１時間継続した。この溶液に、対応するエステル化合物（１当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で加え、得られた反応混合物を１００℃で１６時間還流させた。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製化合物を、メタノールを用いる洗浄によって精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｄ（酸塩化物／誘導体を使用するアミドカップリング）：アミン化合物（１当量）のＤＣＭ（１．０１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．５～３当量）を０℃で加え、５分間撹拌した。この溶液に、対応する酸塩化物／カルバミン酸塩化物／クロロホルメート（１．１～１．５当量）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を、完了まで室温で撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチル／ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製して、所望の化合物を得た。
グリニャール反応のための一般手順
方法Ａ（より低温度における）：ケト化合物（１当量）の乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、ガラスシリンジを介してグリニャール試薬（１０当量）を－７８℃でゆっくり加え、反応混合物を同じ温度で４時間、次いで室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル／ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製して、所望の化合物を得た。
鈴木カップリングのための一般法
方法Ａ：ハロ化合物（１当量）および対応するボロン酸／ボロン酸エステル（１．２～１．５当量）の１，４－ジオキサン：水（４：１）（２．１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２～３当量）を加え、アルゴンで１５分間パージした。この溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を加え、アルゴンでのパージをさらに１０分間継続した。得られた反応混合物を１００℃で１２～１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を介して濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で、これに続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製して、所望の化合物を得た。
水素化のための一般手順
方法Ａ：オレフィン化合物（１当量）のＥｔＯＡｃ（２．６７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２０％Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗのオレフィン化合物）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１００ｐｓｉ）下で４０～５０℃で４～７時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５のパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ／メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
ケト還元のための一般手順
方法Ａ：ケト化合物（１当量）のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５体積）（４．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＮａＢＨ４（１～２当量）を加え、室温で２～６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、水で希釈し、酢酸エチルを使用して抽出した。合わせた有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。注記：アルコール溶媒への溶解度が低い基質のための共溶媒として、ＴＨＦ（１体積）も加えた。
中間体１
Figure 2023523241000059
５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート。１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２，５－ジオン（４０．０ｇ、２８９．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４．０ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍｌ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８９．８ｇ、３１８．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ブライン（３００ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、８：１（ｖ／ｖ）石油エーテル／酢酸エチルを使用して精製して、５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを、黄色の油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.63 (q, J = 1.92 Hz, 1 H), 3.57 - 3.50 (m, 1 H), 3.14 - 3.00 (m, 2 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.56 -2.40 (m, 2 H), 2.34 - 2.26 (m, 1 H), 2.17 (ddd, J = 19.14, 7.34, 1.63 Hz, 1 H) ppm.
中間体２
Figure 2023523241000060
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン。５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１０．０ｇ、４０７．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０８．５ｇ、４２７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１９．７ｇ、１２２１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、８：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オンを、黄色の油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.37 (q, J = 2.08 Hz, 1 H), 3.54 - 3.41 (m, 1 H), 3.05 - 2.93 (m, 1 H), 2.79 (ddt, J = 16.48, 7.58, 2.64, 2.64 Hz, 1 H), 2.55 - 2.24 (m, 4 H), 2.07 - 1.95 (m, 1 H), 1.28 (s, 13 H) ppm.
中間体３
Figure 2023523241000061
メチル２，４－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート。メチル１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１６．６ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（７８．３ｇ、４１４．８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、メチル２，４－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２２．２ｇ、収率６３％）を、黄色の固体として得た。
中間体４
Figure 2023523241000062
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロアニリン（１８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。黄色の固体が溶液から形成され、これを濾過し、乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、薄い白色の固体として得た。ＴＬＣ；（５０％酢酸エチル／石油エーテル）（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦＮ３ＯについてのＭＳ計算値：２５３．０；実測値：２５４．１［Ｍ＋１］＋。
中間体５
Figure 2023523241000063
２，４－ジブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、黄色の固体として得た。ＴＬＣ；４０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２ＣｌＦＮ３ＯについてのＭＳ計算値：４０８．９；実測値；４１１．２［Ｍ＋２］＋。
２，４－ジブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの代替の合成。２，４－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（９．９４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．６９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、３－クロロ－４－フルオロアニリン（６．１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に滴下添加し、得られた沈殿物を濾過して、２，４－ジブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２．５ｇ、収率８７％）を、黄色の固体として得た。
中間体６
Figure 2023523241000064
４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。２，４－ジブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＭｇＩ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、黄色の固体として得た。ＴＬＣ；５０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＦＮ３ＯについてのＭＳ計算値：３３１．０；実測値：３３２．１［Ｍ＋１］＋。
４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成のための代替の手順。表題化合物を、アミド化について上に記載されている一般手順（方法Ｃ）に従って合成して、４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、褐色の固体として得た。ＴＬＣ；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.41 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H);Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＦＮ３ＯについてのＬＣＭＳ計算値：３３１．０；実測値：３３２．１［Ｍ＋１］＋。
中間体７
Figure 2023523241000065
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（４４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８１４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下で１００℃で４時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２０～５０％石油エーテル／酢酸エチルを使用して精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、褐色の固体として得た。ＴＬＣ；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３７３．１３。実測値；３７４．１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの代替の合成。４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝７：１、１２０ｍＬ）中溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（１２．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。固体をＥＡで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中５％メタノール（１２０ｇのシリカゲルカラム、６０ｍＬ／分）を用いて精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２．８ｇ、８５．６％）を、褐色の固体として得た。ＴＬＣ：７％メタノール／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）；Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３７３．１；実測値：３７４．３［Ｍ＋１］＋。
実施例１
Figure 2023523241000066
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２下で３０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである褐色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ；５０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３７５．２；実測値；３７６．２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの代替の合成
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．４ｇ、１０％）をＨ２下で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中５％メタノール（８０ｇのシリカゲルカラム、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである灰色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た（１２．０ｇ、９３．３％）。ＴＬＣ：７％メタノール／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３７５．２；ＭＳ実測値：３７６．３［Ｍ＋１］＋。
実施例２
Figure 2023523241000067
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ；５０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３７７．１。実測値；３７８．２［Ｍ＋１］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H) ppm.
実施例３
Figure 2023523241000068
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。メチルスルホニルメタン（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にゆっくり温め、５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ；２０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．４）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４ＳについてのＭＳ計算値：４６９．１；実測値；４７０．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H) ppm.
実施例４
Figure 2023523241000069
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ中溶液（２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液に、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加えた。最終混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２．０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：４５７．２；実測値；４５８．３［Ｍ＋１］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.20 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 2H) ppm.
実施例５
Figure 2023523241000070
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加えた。最終混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２．０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：４５７．２；実測値：４５８．３［Ｍ＋１］＋；1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.87 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 4H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 4H) ppm.
実施例６～１５の合成。表１の実施例６～１５を、先に提供されている手順に従い、対応する出発材料を使用して合成した。
Figure 2023523241000071
Figure 2023523241000072
Figure 2023523241000073
Figure 2023523241000074
Figure 2023523241000075
中間体８
Figure 2023523241000076
エチル２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテート。エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（４４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。水を加え、ｐＨをＮＨ４Ｃｌで６～７の値に調整した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、２５～６０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製して、エチル２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテートを、薄黄色の固体として得た。
ＴＬＣ；６０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．２）。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ計算値：４４５．２；実測値：４４６．３［Ｍ＋１］＋。
実施例１６
Figure 2023523241000077
エチル２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート。－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテート（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、フラスコを排気し、Ｈ２を充填した。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテートを、白色の固体として得た。ＴＬＣ；６０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．２）。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ計算値：４４７．２。実測値；４４８．３［Ｍ＋１］＋。
中間体９
Figure 2023523241000078
２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸。エチル２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５～６に調整した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ；１００％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．１）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ計算値：４１９．１；実測値：４２０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１７
Figure 2023523241000079
４－（５－（２－アミノ－２－オキソエチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。２－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（５－（２－アミノ－２－オキソエチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：８０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ２についてのＭＳ計算値：４１８．２；実測値：４１９．３［Ｍ＋１］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 2H) , 1.50-1.47 (m, 2H) , 0.93-0.90 (m, 2H) ppm.
実施例１８
Figure 2023523241000080
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、１－メチルピペラジン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色の残渣を得た。これを、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．３）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ５ＯについてのＭＳ計算値：４５９．２；実測値：４６０．３［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), δ 7.66 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 3.36-3.30 (m, 9H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H) ppm.
中間体１０
Figure 2023523241000081
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ｔ－ＢｕＯＫ（０．７５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、トリメチルスルホニウム（trimethysulfonium）ヨージド（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を使用して精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ；５０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．２）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３８９．１；実測値：３９０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１９
Figure 2023523241000082
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－ペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド異性体Ｉ。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：１、５ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）によって塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－ペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド異性体Ｉを、白色の固体として得た。ＴＬＣ；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ計算値：４０７．１；実測値：４０８．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1 H), 7.41 (t, J =8.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H) ppm.
実施例２０
Figure 2023523241000083
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－ペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド異性体ＩＩ。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２４時間撹拌した。冷却後、ｐＨを１ＮのＨＣｌで８に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－ペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド異性体ＩＩを、薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ計算値：４０７．１；実測値：４０８．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 7.41 (t, J =8.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 3H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H) ppm.
実施例２１
Figure 2023523241000084
２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（７００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３５℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、黄色の固体として得た。ＴＬＣ：４０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：４０９．１、実測値：４１０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２２
Figure 2023523241000085
２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を、真空中で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ；５０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：４１１．１；実測値：４１２．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.2Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H) ppm.
中間体１１
Figure 2023523241000086
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル。２，３－ジアミノマレオニトリル（５４ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｃ（ＯＥｔ）３（９．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のキシレン（２００ｍＬ）中溶液を、１３０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、これを濾過して、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリルを、褐色の固体として得た。ＴＬＣ；３０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．４）。Ｃ６Ｈ４Ｎ４についてのＭＳ計算値：１３２．０。実測値：１３３．０［Ｍ＋１］＋。
中間体１２
Figure 2023523241000087
１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル。－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（５０ｇ、０．３８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１６０ｇ、１．５１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中懸濁液に、硫酸ジメチル（６２ｇ、０．４９ｍｏｌ）を５５℃で滴下添加し、反応物を同じ温度で６時間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリルを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＴＬＣ；３０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．５）。Ｃ７Ｈ７Ｎ４についてのＭＳ計算値：１４６．０；実測値：１４７．０［Ｍ＋１］＋。
中間体１３
Figure 2023523241000088
１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボン酸。１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（４１ｇ、０．２８ｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４５ｇ、１．１２ｍｏｌ、５６０ｍＬ）中溶液を、１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ＝１）にした。濾過後、固体を、オーブン中１００℃で１６時間乾燥させて、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボン酸を、白色の固体として得た。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ計算値：１８４．０。実測値；１８５．１［Ｍ＋１］＋。
中間体１４
Figure 2023523241000089
１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸。１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボン酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１５０ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を得、これをアセトン（１００ｍＬ）から結晶化して、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸を、褐色の固体として得た。Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ計算値：１４０．１；実測値：１４１．１［Ｍ＋１］＋。
中間体１５
Figure 2023523241000090
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（５６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロアニリン（８７０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１を使用して精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．４）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮ３ＯについてのＭＳ計算値：２６７．１；実測値；２６８．１［Ｍ＋１］＋。
中間体１６
Figure 2023523241000091
４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５１０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．５７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液に、Ｂｒ２（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１１時間撹拌した。反応物を０．５％ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１を使用して精製して、４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．６）。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮ３ＯについてのＭＳ計算値：３４５．０；実測値：３４６．２［Ｍ＋１］＋。
中間体１７
Figure 2023523241000092
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。４－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（４３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加え、反応物を８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１を使用して精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．３）。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３８７．１。実測値：３８８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２３
Figure 2023523241000093
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）中混合物を、Ｈ２下で３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５のパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ（Ｒｆ：０．５）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：５８９．２；実測値：３９０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２４
Figure 2023523241000094
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。０℃に冷却したＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗製化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ（Ｒｆ：０．４）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３９１．１；実測値：３９２．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J = 2.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 5H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H) ppm.
実施例２５～２６の合成。表２の実施例２５～２６を、先に提供されている手順に従い、対応する出発材料を使用して合成した。
Figure 2023523241000095
実施例２７
Figure 2023523241000096
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、Ｎ Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで終夜温めた。混合物をメタノール（２．０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：４７１．１；実測値：４７２．３［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.10 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 4H) ppm.
実施例２８～３０の合成。表３の実施例２８～３０を、先に提供されている手順に従い、対応する出発材料を使用して合成した。
Figure 2023523241000097
Figure 2023523241000098
中間体１８
Figure 2023523241000099
２－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド。２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（６ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮して、揮発物を除去した。残渣を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。これに、３－クロロ－４－フルオロアニリン（４７３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドを、褐色の固体として得た。ＴＬＣ；５０％、酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３）。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮ３ＯについてのＭＳ計算値：３５７．０；実測値：３５７．９［Ｍ＋１］＋。
中間体１９
Figure 2023523241000100
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド。２－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（６６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（４．０ｇ 純度１５％、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７８５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：７０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．２）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３９９．１；実測値：４００．３［Ｍ＋１］＋。
実施例３１
Figure 2023523241000101
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１００％ｗ／ｗ）を加え、反応溶液を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドを、白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：４０１．１；実測値：４０２．２［Ｍ＋１］＋。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H) ppm.
実施例３２
Figure 2023523241000102
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド異性体Ｉおよび異性体ＩＩ。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後、揮発物を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド異性体Ｉおよび異性体ＩＩを得た。
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド異性体Ｉ。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：４０３．１；実測値：４０４．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 2H) ppm.
実施例３３
Figure 2023523241000103
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド異性体ＩＩ。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：４０３．１；実測値：４０４．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H) ppm.
実施例３４
Figure 2023523241000104
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．７５ｍＬ（１Ｍ）、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、別のバッチのＴＭＳＣＦ３（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で６時間継続した。室温に冷却した後、別のバッチのＴＭＳＣＦ３（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で終夜継続した。出発材料が完全に消費された後、反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：４７１．１；実測値：４７２．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H) ppm.
実施例３５
Figure 2023523241000105
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド。ジメチルスルホン（７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－７８℃で加え、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、－７８℃で加え、反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドである白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。化学式：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４ＳについてのＭＳ計算値：４９５．１；実測値：４９６．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.74 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 4H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H) ppm.
実施例３６～４９の合成。表４の実施例３６～４９を、先に提供されている手順に従い、対応する出発材料を使用して合成した。
Figure 2023523241000106
Figure 2023523241000107
Figure 2023523241000108
Figure 2023523241000109
Figure 2023523241000110
Figure 2023523241000111
アルキル化のための一般手順、方法Ａ
Ａｒ－ＯＨ（１当量）およびハロ化合物（２当量）のアセトニトリル／ＤＭＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＫＩ（０．５当量）を加えた。反応混合物を６０℃～８０℃で１２１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
アルキル化のための一般手順、方法Ｂ
Ａｒ－ＯＨ（１当量）およびハロ化合物（２当量）のＤＭＦ／ＡＣＮ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５当量）を加えた。反応混合物を室温／６０℃で２～４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
中間体２０
Figure 2023523241000112
１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール。ＮａＯｔＢｕ（１９．１１ｇ、１９９．１ｍｍｏｌ）を、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１５ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、反応物を２０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（９．９１ｍＬ １５９．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、５９％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) ppm.
実施例５０
Figure 2023523241000113
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０．１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、－７８℃で滴下添加し、反応混合物を２時間撹拌した。これに、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を－７８℃で加えた。得られた反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして（２ｇ、５０％）、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz , 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H) ppm;Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ４についてのＭＳ計算値：５０２．２；実測値：５０３．３［Ｍ＋１］＋。
実施例５１
Figure 2023523241000114
４－（５－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）およびＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－５－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．５ｇ、８０％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62-5.57 (br s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.32-3.31 (m, 1H, merged),2.50-2.32(m, 2H, merged), 2.29-2.11 (m, 4H), 1.85-1.83 (m, 4H) ppm;Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値；４７２．２；実測値：４７１．２［Ｍ－１］－。
実施例５２
Figure 2023523241000115
４－（５－（３－アミノ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．１４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、４－（５－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（５－（３－アミノ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．０２ｇ、１０％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H, merged), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 4H).Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：４９０．２；実測値：４７３．１［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋１］＋。
中間体２１
Figure 2023523241000116
メチル３－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）プロピオレート。ｎ－ＢｕＬｉ（１．１９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、プロピオール酸メチル（１．５６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、－７８℃で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。これに、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を－７８℃で加えた。得られた反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）プロピオレートであるオフホワイトの固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H) ppm.Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ計算値：４５９．１；実測値：４６０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例５３
Figure 2023523241000117
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＴＥＡ（２ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）および３－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）プロピオレート（１．３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、メチルヒドラジン硫酸塩（２．８５ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．６５ｇ、４９％）を、白色の固体として得た。ＴＬＣ：８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.38-3.18 (m, 1H, merged), 2.60-2.38 (m, 2H, merged), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.91-1.75 (m, 4H) ppm.Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：４７３．２；実測値：４７３．９［Ｍ＋１］＋。
実施例５４
Figure 2023523241000118
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－イソプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。表題化合物を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドのアルキル化によって、方法Ａを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm;ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）；Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：５１５．２；実測値：５１６．１［Ｍ＋１］＋。
実施例５５
Figure 2023523241000119
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＭｅＭｇＢｒ（ＤＥＥ中３Ｍ、０．５９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、エチル２－（（５－（５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）アセテート（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって、これに続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．５０１ｇ、６１％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.13 (s, 6H) ppm.Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ計算値：５４５．２；実測値：５４６．３［Ｍ＋１］＋。
中間体２２
Figure 2023523241000120
４－（５－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２Ｍ、７．８ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）を、３，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３．８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、－７８℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で３５分間撹拌した。これに、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を－７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（５－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを単一ジアステレオマーとして得た（０．４６ｇ、３２．３９％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H, merged), 2.22-2.07 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H) ppm;Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：５３５．１；実測値：５３６．１［Ｍ＋１］＋。
実施例５６
Figure 2023523241000121
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。トリブチル（１－プロピニル）スズ（１５３．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、４－（５－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．３９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージをさらに１０分間継続した。反応混合物をマイクロ波中、１４０℃で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６ｍｇ、１２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92-7.87 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 1H, merged), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H) ppm (amide and OH protons not observed);Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：４９５．２；実測値：４９６．０。
実施例５７
Figure 2023523241000122
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｚｎ（ＣＮ）２（４９．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、４－（５－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで１０分間パージした。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１５．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージをさらに１０分間継続した。得られた混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、混合物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシ－オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.42-3.16 (m, 1H, merged), 2.59-2.34 (m, 2H, merged), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.95-1.76 (m, 4H) ppm;Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：４８２．２；実測値：４８３．１［Ｍ＋１］＋。
実施例５８
Figure 2023523241000123
４－（５－（３－アセチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＭｅＭｇＩ（ＤＥＥ中３Ｍ、０．１３ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（５－（３－アセチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、７７．２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 1H, merged), 2.55-2.20 (m, 2H, merged), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H) ppm.Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：４９９．２；実測値：４８２．１［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋１］＋。
実施例５９
Figure 2023523241000124
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＭｅＭｇＩ（ＤＥＥ中３Ｍ、０．６６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、４－（５－（３－アセチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、３９％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.20 (m,1H), 2.55-2.40 (m, 2H, merged), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H),1.90-1.84 (m, 4H), 1.36 (s, 6H) ppm;Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：５１５．２；実測値：５１６．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６０
Figure 2023523241000125
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、４－（５－（３－アセチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、これに続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（５ｍｇ、２５％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H, merged), 2.55-2.40 (m, 2H, merged), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm;Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：５０１．２；実測値：５０２．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６１
Figure 2023523241000126
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．９９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．５５ｇ、３８％）を、白色の固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 10.00-9.80 (m, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H, merged), 2.60-2.45 (m, 2H, merged), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 4H) ppm;Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：４９１．２；実測値：４９２．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６２
Figure 2023523241000127
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－１－メチル－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。表題化合物を、アルキル化について上に記載されている一般手順（方法Ｂ）に従うことによって合成した。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H, merged). 2.25-2.20 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 4H) ppm;Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ計算値：６０３．２；実測値：５８６．２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋１］＋。
中間体２３
Figure 2023523241000128
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。４－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．４２ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃でＬＤＡ（５．３３ｍＬ、１０．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。これに、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を－７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で、次いで室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．２５０ｇ、４０．６２％）であるオフホワイトの固体を、単一ジアステレオマーとして得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H, merged), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H) ppm.Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２ＩＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：６０１．１；観測値：６０２．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６３
Figure 2023523241000129
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（７．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（２９．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に加え、溶液をアルゴンで１０分間パージした。この溶液に、ＣｕＩ（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージをさらに１０分間継続した。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、２１％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H),2.55-2.40 (m, 2H, merged), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.10 (s, 6H) ppm.Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ計算値：５６２．２；実測値：５６３．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６４
Figure 2023523241000130
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－シアノ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０７３ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（０．００５４ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、これをアルゴンで１０分間パージした。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．０２３ｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージをさらに１０分間継続した。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－シアノ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．１６０ｇ、７７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．４）。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：５００．２；実測値：５０１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６５
Figure 2023523241000131
４－（５－（３－アセチル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＭｅＭｇＩ（ジエトキシエタン中３Ｍ、０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－シアノ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（５－（３－アセチル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．１０５ｇ、６７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H, merged), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 4H) ppm;Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ計算値：５１７．２；実測値：５１８．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６６
Figure 2023523241000132
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＭｅＭｇＩ（ジエトキシエタン中３Ｍ、０．３２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、４－（５－（３－アセチル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．１ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気中、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和（水）溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２ｍｇ、１２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92-7.62 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H, merged) 2.60-2.45 (m, 2H, merged), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.41 (s, 6H) ppm;Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：５３３．２；実測値：５３４．１［Ｍ＋１］＋。
中間体２４
Figure 2023523241000133
エチル２－（（５－（－５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）プロパノエート。表題化合物を、アルキル化のための一般手順（方法Ｂに従い合成した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）；Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ５についてのＭＳ計算値：５７３．２；実測値：５７２．４［Ｍ－１］－。
実施例６７
Figure 2023523241000134
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ＮａＢＨ４（０．１３３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、エチル２－（（５－（－５－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）プロパノエート（０．２ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、これに続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（６０ｍｇ、３２．４％）。ラセミ化合物を、キラル分取ＨＰＬＣ精製に付して、２種のジアステレオマー実施例６８（ジアステレオマー１）および実施例６９（ジアステレオマー２）を得た（表５）。
Figure 2023523241000135
中間体２５
Figure 2023523241000136
１－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．０ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン塩酸塩（４．３２ｇ、５２．９６ｍｍｏｌ、５．０当量）、トリエチルアミン（５２．９５ｍｍｏｌ、７．３８ｍＬ、５．０当量）および酢酸（１．９１ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ、３．０当量）の乾燥ＤＣＭ３０ｍＬ中撹拌溶液に室温で加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．４７ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を終夜撹拌した。反応が完了した後、混合物を、撹拌中のＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、１－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを得た（２．２ｇ、純度９０．０％、９．０８ｍｍｏｌ、収率８６％）。Ｃ７Ｈ１２ＢｒＮ３についてのＭＳ計算値：２１７．０；実測値：２１８．１［Ｍ＋１］＋。
実施例７０
Figure 2023523241000137
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１．７ｍｍｏｌ、０．６８ｍＬ、８．０当量）を、１－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３７２．６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、８．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで３０分間－６０℃に温め、次いで－７８℃に冷却した。反応混合物に、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、２１３．５８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温に温めた。１２時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物０．１２ｇを得た。分取ＨＰＬＣを用いる精製により、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、５０．４８μｍｏｌ、収率２３．６％）を、単一ジアステレオマーとして得た。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：５１４．１；実測値：５１５．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.78 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.23 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 4H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.12 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ppm.
実施例７１
Figure 2023523241000138
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（２１１．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、２．２ｍｍｏｌ、０．８８ｍＬ、１１．０当量）を－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで３０分間にわたり－５℃に温めた。反応混合物を－７８℃に冷却し、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、１９９．５６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、徐々に室温に温めた。１２時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物０．１ｇを得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして得た（６．７ｍｇ、１４．２μｍｏｌ、収率７．１％）。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：４７１．２；実測値：４５４．２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.31 (dd, J = 21.5, 13.4 Hz, 5H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H) ppm.
実施例７２
Figure 2023523241000139
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ジイソプロピルアミン（２０７．４１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２９０．０μｌ、１１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、２．０５ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ、１１．０当量）を－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで１０分間にわたり－１０℃に温めた。混合物を－７８℃に冷却し、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３０７．６７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いでＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１８６．２６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで徐々に室温に温めた。１２時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物０．１５ｇを得、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして得た（２０．１ｍｇ、３８．２２μｍｏｌ、収率２１％）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：５２５．２；実測値：５２６．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.77 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (td, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.81 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.30 (tt, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 8H) ppm.
実施例７３
Figure 2023523241000140
４－（５－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１２４．０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１．０６ｍｍｏｌ、４３０．０μｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．０当量）を滴下添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。反応物の温度を－３０℃に上昇させ、３０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２６６．０６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を滴下添加し、撹拌を１５分間継続した。得られた混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製して、４－（５－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして得た（２．２ｍｇ、純度９５．０％、４．２４μｍｏｌ、収率１．６％）。Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：４９１．１；実測値：４９３．０［Ｍ＋２］＋；1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 7.89 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.37 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 4H) ppm.
実施例７４
Figure 2023523241000141
４－（５－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２３４．４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１０９．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６８０．０μｌ、８．０当量）を－７８℃で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応物の温度を－６０℃に上昇させ、１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃に冷却し、４－［－５－オキソ－オクタヒドロペンタレン－２－イル］－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７９．６９ｍｇ、２１２．０５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に滴下添加し、反応物を－７８℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製して、４－（５－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして得た（２．８ｍｇ、純度９７．８％、５．３３μｍｏｌ、収率２．５％）。Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：５１３．２；実測値：５１２．０［Ｍ－Ｈ］－；1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 7.88 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J = 2.1 Hz, 9H) ppm.
中間体２６
Figure 2023523241000142
３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール。１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびヘキサン－２，５－ジオン（２．２２ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）および触媒ＴｓＯＨのトルエン（１００ｍＬ）中混合物を、ディーン・スターク縮合器を使用して終夜還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、注意しながら不溶性材料からデカントした。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、真空下で数時間さらに乾燥させて、３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを得た。
中間体２７
Figure 2023523241000143
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ、２．５Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で－７８℃で加えた。混合物を－５０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物に、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を－７８℃で加えた。得られた混合物を室温にゆっくり温め、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物（４２０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして得た（１１ｍｇ、収率９％）。
実施例７５
Figure 2023523241000144
４－（５－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ溶液（４．７ｍＬ、１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ中４．５％、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２日間還流させた。その後、追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２８ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２日間還流させた。最終ステップを反復した。ＥｔＯＨを、冷却した反応混合物から蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（５－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（２．７ｍｇ、収率２８％）。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：４８６．２；実測値：４８５．２［Ｍ－１］－；1H NMR (600 MHz, Acetonitrile-d3): δ 8.30 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (dt, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.28 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (dt, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H), 1.85 (qt, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H) ppm.
中間体２８
Figure 2023523241000145
３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール。表題化合物を、３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールについて記載される手順に従い合成した。
中間体２９
Figure 2023523241000146
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。表題化合物を、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－（３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドについて記載される手順に従い合成した。（２５ｍｇ、純度９５％、収率２２％）。Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：５６４．２；実測値：５６３．１［Ｍ－Ｈ］－；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.51 (dd, 2H), 2.23 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
実施例７６
Figure 2023523241000147
４－（５－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。表題化合物を、４－（５－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドについて提供される手順に従い合成した。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：４８６．２；実測値：４８５．０［Ｍ－１］－；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.77 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35 - 2.04 (m, 8H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
実施例７７
Figure 2023523241000148
４－（５－（３－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。表題化合物を、４－（５－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドについて提供される方法に従い合成した。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：５００．２；実測値：４９９．２［Ｍ－１］－；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 7H), 2.10 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm.
実施例７８
Figure 2023523241000149
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（－５－ヒドロキシ－５－（３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。（Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノール（２６８．９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１０．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、４．２６ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、２０．０当量）を－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで３０分間にわたり－３０℃に温めた。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、２１２．８７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、冷却した（－７８℃）反応混合物に滴下添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで徐々に室温に温めた。１２時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物０．３５ｇを得、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（－５－ヒドロキシ－５－（３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（９．４ｍｇ、１８．７３μｍｏｌ、収率８．８％）。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：５０１．２；実測値：４８４．２［Ｍ－１８＋１］＋；1H NMR (600 MHz, Acetonitrile-d3) δ 8.41 (d, J = 41.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (td, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.72 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.33 (tt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.85 (m, 2H), 2.61 (h, J = 10.1, 9.3 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 11.8, 7.9, 2.8 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 3H) ppm.
中間体３０
Figure 2023523241000150
２，２，２－トリフルオロ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノール。１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（１．９４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９０８．２４μｍｏｌ、０．９１ｍＬ、０．１当量）のＴＨＦ中溶液を－２０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで徐々に室温に温めた。１２時間後、追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ）を加え、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２，２，２－トリフルオロ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノールを油状物質として得た（１．４ｇ、純度９５．０％、７．３８ｍｍｏｌ、収率８１％）。粗生成物を、任意のさらなる精製なしに直接使用した。Ｃ６Ｈ７Ｆ３Ｎ２ＯについてのＭＳ計算値：１８０．１；実測値：１８１．２［Ｍ＋１］＋
実施例７９
Figure 2023523241000151
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、３．２ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、２０．０当量）を、２，２，２－トリフルオロ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノール（２８８．３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで３０分間にわたり－２０℃に温めた。混合物を－７８℃に冷却し、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、１６０．０９μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温に温めた。１２時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物０．２ｇを得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（６．５ｍｇ、１１．６９μｍｏｌ、収率７．３％）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ計算値：５４１．２；実測値：５４２．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.03 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 3.34 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.34 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H) ppm.
実施例８０
Figure 2023523241000152
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（メチル－ｄ３）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。マグネシウム（４２．６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、温度計および滴下漏斗を取り付けた三つ口フラスコにおいて、乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で撹拌した。トリジュウテリオメチルヨージド（２３１．２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１００．０μｌ、１０．０当量）をジエチルエーテル（２ｍＬ）中で、滴下漏斗に加え、ヨウ素の小さい結晶をマグネシウム懸濁液に加えた。マグネシウム懸濁液を手短に温め、次いで、１，１，１－トリジュウテロメチルヨージド溶液をフラスコに滴下添加した。添加が完了したら、混合物を３０分間温めて還流させ、次いで－４０℃に冷却した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１５９．６５μｍｏｌ）を、反応混合物に滴下添加し、これを終夜で室温にした。混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に分け、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物０．０７５ｇを得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（メチル－ｄ３）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを、単一ジアステレオマーとして得た（１５．４ｍｇ、３９．０μｍｏｌ、収率２４％）。Ｃ２０Ｈ２０Ｄ３ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭＳ計算値：３９４．２；実測値：３９５．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 7.89 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 12.6, 8.0 Hz, 2H), 1.73 (td, J = 12.3, 8.7 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H) ppm.
実施例８１～１１３の合成。表６の実施例８１～１１３を、先に提供されている手順に従い、対応する出発材料を使用して合成した。
Figure 2023523241000153
Figure 2023523241000154
Figure 2023523241000155
Figure 2023523241000156
Figure 2023523241000157
Figure 2023523241000158
Figure 2023523241000159
Figure 2023523241000160
Figure 2023523241000161
Figure 2023523241000162
Figure 2023523241000163
Figure 2023523241000164
Figure 2023523241000165
Figure 2023523241000166
Figure 2023523241000167
Figure 2023523241000168
Figure 2023523241000169
実施例１１４
Figure 2023523241000170
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド：４－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（５．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（６５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、１９．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をＮ２雰囲気中－７８℃で５分間撹拌した。次いで、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９４０．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６００．０ｍｇ、４６％）である白色の固体を、単一ジアステレオマーとして得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２についてのＭＳ計算値：５２５．２；実測値：５２５．９［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.23 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.41-2.03 (m, 4H), 1.93-1.77 (m, 4H) ppm.
実施例１１５
Figure 2023523241000171
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７４０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および第３世代のｔ－ＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒（５６０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－（５－ヒドロキシ－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２７０．０ｍｇ、３７．３％）を、白色の固体として得た。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ計算値：５１６．２；実測値：５１７．０［Ｍ＋１］＋、４９９．０［Ｍ－１８＋１］＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.09 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 4H) ppm.
中間体３１
Figure 2023523241000172
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド。ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６．３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（３．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を、Ｚｎ（ＣＮ）２（９．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液にＮ２下で加えた。混合物を８５℃で終夜撹拌した。次いで、これを冷却し、濾過し、ＥＡで洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、１～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）を使用して精製して、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４ｇ、６８％）を、黄色の固体として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）；Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２についてのＭＳ計算値：３６６．１；実測値：３６７．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１１６～２２２の合成。表７の実施例１１６～２２２を、先に提供されている手順に従い、対応する出発材料を使用して合成した。
Figure 2023523241000173
Figure 2023523241000174
Figure 2023523241000175
Figure 2023523241000176
Figure 2023523241000177
Figure 2023523241000178
Figure 2023523241000179
Figure 2023523241000180
Figure 2023523241000181
Figure 2023523241000182
Figure 2023523241000183
Figure 2023523241000184
Figure 2023523241000185
Figure 2023523241000186
Figure 2023523241000187
Figure 2023523241000188
Figure 2023523241000189
Figure 2023523241000190
Figure 2023523241000191
Figure 2023523241000192
Figure 2023523241000193
Figure 2023523241000194
Figure 2023523241000195
Figure 2023523241000196
Figure 2023523241000197
Figure 2023523241000198
Figure 2023523241000199
Figure 2023523241000200
Figure 2023523241000201
Figure 2023523241000202
Figure 2023523241000203
Figure 2023523241000204
Figure 2023523241000205
Figure 2023523241000206
Figure 2023523241000207
Figure 2023523241000208
Figure 2023523241000209
Figure 2023523241000210
Figure 2023523241000211
Figure 2023523241000212
Figure 2023523241000213
Figure 2023523241000214
Figure 2023523241000215
Figure 2023523241000216
Figure 2023523241000217
Figure 2023523241000218
Figure 2023523241000219
Figure 2023523241000220
Figure 2023523241000221
Figure 2023523241000222
Figure 2023523241000223
Figure 2023523241000224
Figure 2023523241000225
Figure 2023523241000226
Figure 2023523241000227
ＶＩ． 生物学的データ
ＨｅｐＡＤ３８細胞からのウイルス産生に対する試験化合物の活性を測定するアッセイ
成長培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００２３．０２）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１５１４０－１２２）、１０％ＦＢＳ（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、カタログ番号：１０１）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ｊ６２６７１）、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（Ｔｅｋｎｏｖａ、カタログ番号：Ｔ３３２０））を含むＴ－１５０フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：４３０８２５）内で成長したＨｅｐＡＤ３８細胞を、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：２５２００－０５６）を用いて剥離した。次いで、テトラサイクリンを含まない処理培地（１５ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、２％ＦＢＳ入り、認可されたＴｅｔ－ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号：６３１１０６））をミックスに加え、５０ｍｌコニカルチューブ（Ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号：２１００８－９１８）に移し、１３００ｒｐｍで５分間回転させた。次いで、ペレット化した細胞を、５０ｍＬの１×ＤＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１４１９０－１３６）で２回、５０ｍＬの処理培地で２回再懸濁／洗浄した。次いで、ＨｅｐＡＤ３８細胞を１０ｍＬの処理培地に再懸濁させ、シリンジに入れ、カウントした。９６ウェルの透明底ＴＣプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３９０４）のウェルに、１８０μＬの処理培地中の５０，０００個の細胞／ウェルを播種し、１０％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｄ４５４０）を対照として、または処理培地中の試験化合物の１０％ＤＭＳＯ中１０×溶液を、２０μＬで、１０μＭから開始する最終化合物濃度になるように加え、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で５日間プレートをインキュベートした。
続いてウイルス量産生をＨＢＶコア配列の定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によりアッセイした。フォワードプライマーＨＢＶ－ｆ ５’－ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ－３’（ＩＤＴ ＤＮＡ）、リバースプライマーＨＢＶ－ｒ ５’－ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ－３’（ＩＤＴ ＤＮＡ）、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ＴａｑＭａｎ（商標）Ｐｒｏｂｅｓ ＨＢＶ－ｐｒｏｂｅ５’－ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＴＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣ／３ＩＡＢｋＦＱ－３’（ＩＤＴ ＤＮＡ）、１０μＬ／ウェルのＰｅｒｆｅＣＴａ（登録商標）ｑＰＣＲ ＴｏｕｇｈＭｉｘ（登録商標）（Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号：９５１１４－０５Ｋ）、および６μＬ／ウェルのＤＥＰＣ ｗａｔｅｒ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ｊ６２０８７）を含有するＰＣＲ反応混合物を調製した。４μＬの上清を、１６μＬの反応混合物にｑＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｔｅｍｓ、カタログ番号：４３０９８４９）内で加え、フィルム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：４３１１９７１）で密閉し、数秒間遠心分離し、続いてＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＶＩＩＡ７にかけた。ＰＣＲ混合物を４５℃で５分間、次いで、９５℃で１０分間インキュベートし、これに続いて９５℃で１０秒および６０℃で２０秒を４０サイクル行った。ＶｉｉＡ（商標）７ソフトウエアを使用することによって、既知のＨＢＶ ＤＮＡ標準に対してウイルス量を定量した。処理済み細胞を有するウェルからの上清中のウイルス量をＤＭＳＯ対照ウェルからの上清中のウイルス量と比較した（≧３（１プレート当たり））。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ７５７３）に修正を加えて、細胞生存度アッセイを実施した。適量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）１×ＤＰＢＳを１：１の比で混合し、１００μＬの混合物を各ウェルに加え、これに続いて、細胞表面に接触することなく、各ウェル内のすべての上清を完全に除去した。オービタルシェーカー上で、プレートを室温で１０分間インキュベートし、次いで、プレートリーダー（ＴＥＣＡＮ Ｍ１０００またはＥｎｖｉｓｉｏｎ）でプレートの読取りを行った。４パラメーター非線形性ロジスティック回帰モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＤｏｔｍａｔｉｃｓ）の曲線フィッティングを介してＥＣ５０またはＣＣ５０値を計算した。ＣＣ５０値はすべて＞１０μＭであった。
表８は、以下の範囲でグループ化した、本発明の例示化合物に対するウイルス量低下ＥＣ５０値を示す：ＡはＥＣ５０＜１０ｎＭを示す；Ｂは≧１０～＜５０ｎＭのＥＣ５０を示す；Ｃは≧５０～＜５００ｎＭのＥＣ５０を示す。
Figure 2023523241000228
Figure 2023523241000229
Figure 2023523241000230
Figure 2023523241000231
Figure 2023523241000232
Figure 2023523241000233
Figure 2023523241000234
Figure 2023523241000235
ＶＩＩ． 実施例の立体化学
ＡＩＡ－２２５
Figure 2023523241000236
５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（１３８．６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、３：１（ｖ／ｖ）石油エーテル／酢酸エチルを使用して精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、４４．７％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：４５２．１、実測値：４５２．２［Ｍ＋１］＋。
ＡＩＡ－２２７－１、ＡＩＡ－２２７－２
Figure 2023523241000237
５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｒ，５ｒ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２７－１）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２７－２）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１４．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して精製して、ＡＩＡ－２２７（４０ｍｇ、３７．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：４８４．１、実測値：４８４．３［Ｍ＋１］＋。ＡＩＡ－２２７を、ＳＦＣによって分離して、ＡＩＡ－２２７－１（４ｍｇ）を白色の固体として、ＡＩＡ－２２７－２（４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＡＩＡ－２２７－１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 4H) ppm. ＡＩＡ－２２７－２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H) ppm.
ＡＩＡ－２２７－２
Figure 2023523241000238
５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの代替の合成。ジメチルスルホン（７７．０ｇ、８１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３２７．５ｍＬ、８１８．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を－７８℃で滴下添加した。得られた溶液を－２０℃に温め、１時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、ＡＩＡ－００２（４０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中溶液を、２時間にわたり加えた。混合物を室温に温め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、これに続いて水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０～５％（ｖ／ｖ）メタノールおよび塩基性分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６．０ｇ、５２．４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：４８４．１、ＭＳ実測値：４８５．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H) ppm.
揮散の２０日後、０．０８×０．１０×０．２０ｍｍのサイズを有する化合物ＡＩＡ－２２７－２の結晶をＥｔＯＨから得、Ｘ線回折データ収集のために使用した。ω／φスキャンモードでＣｕＫα放射線を使用して、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＣＣＤ領域－検出器回折計でデータを収集した。１０８４６の反射を収集し、このうち３７５４の反射は独特であった（Ｒｉｎｔ＝０．０５０７）。
結晶は、空間群Ｐ２１／ｃを有する単斜晶系に属する。単位格子パラメーターは以下の通りであった：ａ＝６．６１４３（３）、ｂ＝１４．０３８１（８）、ｃ＝２３．６８７０（１４）Å、α＝γ＝９０．０°、β＝９７．７０２（３）°、Ｖ＝２１７９．５（２）Å３、Ｚ＝４。
構造を直接的方法で解明し、ＳＨＥＬＸＴＬプログラムを使用して、すべての非Ｈ原子をフルマトリクス最小二乗法によりＦ２に対して精密化した。すべてのＨ原子を幾何的に理想的な位置に置き、それらの親原子上に乗るように制約をかけた。マルチスキャン吸収補正法を使用し、最大および最小透過パラメーターはそれぞれ０．７５３１および０．６０１７であった。最終Ｒ、ｗＲ２、ＧＯＦはそれぞれ０．０４５７、０．１２９３および１．０２４である。
非対称的単位において１つのＣ２１Ｈ２６ＦＣｌＮ４Ｏ４Ｓ分子が存在し、それらの間に水素結合を見出すことができ、この水素結合は、結晶構造の安定したパッキングに重要な役割を果たす。
化合物ＡＩＡ－２２７－２についてのＯＲＴＥＰプロットが図１に提示されている。化合物ＡＩＡ－２２７－２の相対立体化学スキームが図２に示されている。関連する実施例の化学構造の立体化学の描写はこの配置に基づいている。
参照による組み込み
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
均等物
本開示の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なものではない。本開示の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかとなろう。本開示の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきである。
別段指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すあらゆる数値は、あらゆる場合において、「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、そうでないと示されない限り、本開示によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似である。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2023523241000239
     またはその薬学的に許容される塩［式中、
    ＬはＣ１～４アルキレンまたはハロＣ１～４アルキレンであり、
    Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＳ（Ｏ）ｔＮＲｃであり、
    Ｘ１はＮＲｘ１であり、
    Ｘ３はＣＲ４Ｒ８であり、
    Ｘ４およびＸ６は、独立して、ＯまたはＳであり、
    Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ０であり、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
    Ｒｄは、水素、ＯＨ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
    Ｒｘ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４アルキニル、ハロＣ１～４アルキル、もしくはＣ３～６モノシクロアルキルであるか、またはＲｘ１およびＲ２は一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ －ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ －ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２－基を形成し、
    Ｒ０ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～４アルキルおよびハロＣ１～４アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
    Ｒ４ａおよびＲ６ａは、独立して、水素またはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ０、Ｒ６およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＲｄＮ＝、ヒドラジノ、ホルミル、アジド、シリル、シロキシ、ＨＯＣ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮＳ（Ｏ）ｔ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＮＲａＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ－、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ハロＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、およびＣ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル－からなる群から出現するごとに独立して選択され、
    Ｒ１は、フェニルまたは５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、または３個の、独立して選択されるＲ１１基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ２およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＲａＲｂＮ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ３～５モノシクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、およびハロＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され、
    Ｒ３は
    Figure 2023523241000240
     であり、
    Ｒ４は、Ｒ５－Ｌ１－、Ｒ６またはＲ９であり、
    Ｒ５は、
    Figure 2023523241000241
     であり、
    Ｒ９は、Ｒ１４Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｌ－、Ｒ１４Ｓ（Ｏ）ｑＮＨ－Ｌ－、またはＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｌ－であり、
    Ｒ１４は、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、またはＲ５－Ｌ１－であり、
    ｑ、ｒ、ｔ、およびｗは、０、１および２から出現するごとに独立して選択され、
    ｖは、０、１、２および３から出現するごとに独立して選択される］。
  2. Ｒｘ１が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒｘ１がメチルである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. ｒが０である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、
    Figure 2023523241000242
     であり、
    Ｒ１１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
    ｚ１が０、１、２または３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 出現するごとに、Ｒ１１が、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2023523241000243
     である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、
    Figure 2023523241000244
     である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が、
    Figure 2023523241000245
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４がＲ６である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４がＲ５－Ｌ１－である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｌ１が結合である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ４がＲ９である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ８が、水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ８がＯＨである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  18. Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  19. Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の請求項１７の医薬組成物を投与することを含む方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023069544A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069547A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069545A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023067518A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. Process

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2726459B1 (en) 2011-07-01 2019-09-11 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2013010069A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Indiana University Research And Technology Corporation Modified viral structural protein with antiviral activity
EA026977B1 (ru) 2012-01-06 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси 4,4-дизамещенные 1,4-дигидропиримидины и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
NZ704758A (en) 2012-08-28 2018-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
UA122385C2 (uk) 2012-08-28 2020-11-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
SG11201500377UA (en) 2012-09-10 2015-02-27 Hoffmann La Roche 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2889892A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
WO2014089296A2 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
CA2896554C (en) 2012-12-27 2019-11-05 Drexel University Novel antiviral agents against hbv infection
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
PT2997019T (pt) 2013-05-17 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoíltiofenamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG10201805033XA (en) * 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
SG10202001506UA (en) * 2014-03-13 2020-04-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis b core protein allosteric modulators
TWI786639B (zh) * 2015-09-15 2022-12-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
PL3426245T3 (pl) * 2016-03-07 2023-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Środki przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu b
AU2017286890B2 (en) * 2016-06-29 2021-09-09 Novira Therapeutics, Inc. Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
US10987360B2 (en) * 2016-09-15 2021-04-27 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis B core protein modulators

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