JP2023523097A

JP2023523097A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト及びその使用

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Publication number: JP2023523097A
Application number: JP2023506363A
Authority: JP
Inventors: 劉国強; 劉偉; 王延東
Original assignee: 上海英諾富成生物科技有限公司
Priority date: 2020-04-20
Filing date: 2021-05-20
Publication date: 2023-06-01
Anticipated expiration: 2041-05-20
Also published as: AU2021260682B2; CA3184932A1; EP4140984A4; AU2021260682A1; KR20230026996A; JP7620349B2; CA3184932C; MY197142A; WO2021213538A1; CN113527213A; US20230144828A1; ES3003682T3; US11884636B2; CN113527213B; EP4140984B1; AU2021260682A8; EP4140984A1; EP4140984C0

Abstract

化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物とその調製方法及び使用を提供する。前記化合物は、ＧｎＲＨＲアンタゴニストとして、カルシウムフロー検出実験において、活性がエラゴリクスと同等かエラゴリクスよりも優れており、且つより良好な薬物動態特性を有していた。【化１】JPEG2023523097000014.jpg5374

Description

本発明は、有機化学の分野に関し、特に、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物とその調製方法及び使用に関する。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称され、視床下部から分泌されるデカペプチドである。ＧｎＲＨは、下垂体前葉に位置するＧｎＲＨ受容体と結合することで生物学的作用を発揮し、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成や分泌を刺激し得る。そして、これらが連携することで、卵巣又は睾丸中の生殖細胞の発育や、性ホルモンの生成及び分泌が刺激される。

ＧｎＲＨ受容体を標的とする治療剤は、視床下部－下垂体－性腺軸機能を阻害可能であり、例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、前立腺肥大、生殖補助治療及び早発思春期等の性腺ホルモン依存性疾患の治療に広く用いられている。

現在使用されている治療剤には、ＧｎＲＨ受容体アゴニスト又はアンタゴニストが存在する。ＧｎＲＨ受容体アゴニストは、例えば、前立腺癌、閉経前乳癌、子宮内膜症及び子宮線維症といった生殖ホルモン依存性疾患の治療への適用が認可されている。ＧｎＲＨ受容体アゴニストは、治療初期には下垂体性腺刺激細胞を刺激することで、性腺刺激ホルモンの分泌を増加させ得る。これにより、「フレア・アップ（ｆｌａｒｅｕｐ）」効果が表れて、約１～３週間持続する。しかし、長期的に投与していると、性腺刺激ホルモンが枯渇して、その受容体をダウンレギュレーションさせることができる。よって、一定期間後は、性腺ホルモンが抑制されて、例えば、エストロゲン、プロゲステロン及びテストステロンといった性腺ホルモンの循環がダウンレギュレーションする結果、ホルモン依存性疾患の治療効果が発揮される。

ＧｎＲＨ受容体アゴニストとは反対に、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは、下垂体のＧｎＲＨ受容体と競合的に結合し、下垂体－性腺軸を直に迅速に阻害することで、内因性黄体形成ホルモンのピークを抑制して、エストロゲンレベルを低下させる。この場合には、効果に即効性があるほか、何らの活性化作用も存在せず、「フレア・アップ（ｆｌａｒｅｕｐ）」効果が発生しないため、投与停止から２～４ｄ後には下垂体の機能が回復し得る。つまり、ＧｎＲＨ受容体アゴニストの治療初期に「フレア・アップ」効果によって引き起こされる副反応を回避可能である。且つ、臨床での薬品使用期間を短縮させられるため、より経済的で便利である。

現在、いくつかのペプチド性ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは上市が認可されており、不妊症の生殖補助や末期の前立腺癌の治療に用いられている。しかし、これらのペプチド性ＧｎＲＨ類似物は、経口投与が不可能であり、皮下注射か鼻内噴霧、又は長期徐放性注射を必要とする。そのため、注射部位がヒスタミン放出反応を刺激したり、投与停止後の除去が緩慢であったり等の欠点が存在し、応用が制限されている。これに対し、非ペプチド性のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは、経口投与が可能であり、注射に起因する疼痛や、ヒスタミン放出に起因するアレルギー反応を回避可能なため、患者コンプライアンスが向上し、いっそうの優位性を有している（非特許文献１）。

エラゴリクス（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）は、最初に上市した経口用の非ペプチド性ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストであり、子宮内膜症の治療に用いられているほか、子宮筋腫等のその他のエストロゲン依存性疾患への適用も研究されている。エラゴリクスは、ピリミジン－２，４－ジオン系化合物に属し（郭志強ほか、特許文献１）、下垂体のＧｎＲＨ受容体に競合的に結合することでＧｎＲＨシグナル経路をブロックして、可逆的に卵巣性ホルモン、エストラジオール、プロゲステロンの分泌を減少させる。

エラゴリクスは経口吸収可能であるが、中・低レベルの細胞透過性しか有さない。また、経口バイオアベイラビリティが非常に低く、マウス、ラット、サルの絶対的経口バイオアベイラビリティは、それぞれ、１０％、５．８％及び１１％にすぎない（非特許文献２）。しかし、放射性標識を用いたエラゴリクスをラットに経口投与したところ、胆汁に排泄された総放射能は５０％近くに達した。このことは、エラゴリクスに肝臓初回通過効果が存在し、大部分の薬物が循環及び効果の発揮に進めていない可能性を示している。また、その結果として、臨床での治療剤量が増加している（エラゴリクスの推奨臨床投与量は１５０ｍｇ，ｑｄ、又は２００ｍｇ，ｂｉｄである）。且つ、ラットへの経口投与後の総放射能は、主として消化管と肝臓に限定的に分布していた。また、エラゴリクスは人体において大きな見かけの分布容積（１６７４Ｌ）も示した。これらは、いずれも高い組織分布特徴を意味している。肝臓への分布が大きすぎると、エラゴリクスによる肝毒性リスク（肝臓のアミノ基転移酵素の上昇）や、肝薬物代謝酵素への影響が生じ得る（エラゴリクスは、ＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質であり、Ｐ－ｇｐの阻害剤でもあり、Ｐ４５０（ＣＹＰ）３Ａに対し弱～中程度の誘導作用を有する）（非特許文献３）。

当該分野では有意義な研究が行われてはいるが、薬効がより理想的な有効な小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストが依然として必要とされている。且つ、このＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む薬物組成物と、それを利用して性ホルモン関連の疾患状態を治療する方法も必要とされている。

中国特許出願第２００４８００１９５０２．３号

Ｓａｒｍａ，ＰＫＳｅｔａｌ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ１６（６）：７３３－７５１，２００６ＣｈｅｎＣｈｅｎ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＳｏｄｉｕｍＲ－（＋）－４－｛２－［５－（２－Ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（２－ｆｌｕｏｒｏ－６－［ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌ－２，６－ｄｉｏｘｏ－３，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ］－１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ｝ｂｕｔｙｒａｔｅ（Ｅｌａｇｏｌｉｘ），ａＰｏｔｅｎｔａｎｄＯｒａｌｌｙＡｖａｉｌａｂｌｅＮｏｎｐｅｐｔｉｄｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＧｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ＲｅｌｅａｓｉｎｇＨｏｒｍｏｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，７４７８－７４８５ＦＤＡ，Ｏｒｉｌｉｓｓａ（ｅｌａｇｏｌｉｘ），２１０４５０Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＭｕｌｔｉＤ，２０１８

上述した従来技術の欠点に鑑みて、本発明の目的は、従来技術の課題を解決するために、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物とその調製方法及び使用を提供することである。

上記の目的及び関連するその他の目的を実現するために、本発明は、一の態様において、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物を提供する。前記化合物の化学構造式は式Ｉで示される。

本発明のいくつかの実施形態において、前記異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス－トランス異性体又は立体異性体から選択される。

本発明は、別の態様において、上記の化合物の調製方法を提供する。当該方法は、式１－１２の化合物を加水分解して式Ｉの化合物を調製して得ることを含む。反応式は下記の通りである。

本発明のいくつかの実施形態において、前記加水分解反応は、通常、塩基が存在する条件で実施可能である。

本発明は、別の態様において、上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物の、薬物の製造における使用を提供する。

本発明のいくつかの実施形態において、前記薬物は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストから選択される。

本発明のいくつかの実施形態において、前記薬物は、性腺ホルモンに関連する疾患を治療するための薬物から選択される。

本発明のいくつかの実施形態において、前記性腺ホルモンに関連する疾患は、子宮内膜症、閉経、月経不順、子宮筋腫、子宮線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、エリテマトーデス、多毛症、早発思春期、小人症、ざ瘡、脱毛、性腺ホルモン依存性腫瘍、性腺刺激ホルモンを産生する下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症候群、過敏性腸症候群、月経前症候群、前立腺肥大症、避妊及び不育症、アルツハイマー病から選択される。

本発明のいくつかの実施形態において、前記性腺ホルモン依存性腫瘍は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、下垂体性腺刺激細胞腺腫から選択される。

本発明は、別の態様において、上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物を含む薬物組成物を提供する。

本発明の実施例３におけるＳＤラットにＧ２０１／エラゴリクスを静脈注射した場合の薬物血中濃度－時間曲線を示す図である。本発明の実施例３におけるＳＤラットにＧ２０１／エラゴリクスを経口投与した場合の薬物血中濃度－時間曲線を示す図である。本発明の実施例４におけるＩＣＲマウスにＧ２０１を静脈注射及び経口投与した場合の薬物血中濃度－時間曲線を示す図である。本発明の実施例６における去勢カニクイザルにＧ２０１／エラゴリクスを経口投与したあとの血清ＬＨの変化傾向を示す図である（ＬＨは投与前と比較したパーセント値、Ｎ＝３）。

本発明における発明の目的、技術方案及び有益な技術的効果をより明瞭とするために、以下に、実施例を組み合わせて本発明につき更に詳細に説明する。本技術を熟知する者は、本明細書で開示する内容から本願の発明におけるその他の利点及び効果を容易に理解可能である。

本発明の発明者は、膨大な実践研究を通じて、エラゴリクス構造を修飾した結果、新たなフッ素置換ピリミジンジオン系化合物を想定外に発見した。前記化合物は、従来技術で一般的に用いられるエラゴリクス等と比較して、より良好な生物活性及びより理想的な薬物動態特性を有していた。よって、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストとなり得る新たな化合物を提供することとし、これを元に本発明を完成させた。

本発明は、第１の態様において、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物を提供する。前記化合物の化学構造式は式Ｉで示される。

本発明において、「塩」との用語は、本発明で使用する任意の形式の活性化合物と解釈すべきである。前記化合物は、イオン形式であってもよいし、電荷を帯びていてもよいし、対イオン（カチオン又はアニオン）に結合されてもよいし、溶液中に位置してもよい。「塩」の定義には、更に、活性分子とその他の分子及びイオンとの第四級アンモニウム塩及び錯化合物（特に、イオン間相互作用による錯化合物）も含まれ得る。「塩」の定義には、特に、生理学的に許容可能な塩（この用語は、「薬学的に許容可能な塩」と同等と解釈可能である）が含まれる。

本発明において、「薬学的に許容可能な塩」との用語は、通常、適切な方式で治療に用いる際（特に、ヒト及び／又は哺乳動物に応用又は使用する際）に、生理学的に耐え得るいずれかの塩を意味する（通常は、無害であること、特に、対イオンとした場合に無害であることを意味する）。これらの生理学的に許容可能な塩は、カチオン又は塩基と形成可能である。且つ、本発明の文脈において、特に、ヒト及び／又は哺乳動物に投与する際に、これらの生理学的に許容可能な塩は、本発明に基づき提供する少なくとも１つの化合物（通常は、酸（脱プロトン化したもの）、例えばアニオン）と少なくとも１つの生理学的に耐え得るカチオン（好ましくは無機カチオン）で形成される塩と解釈すべきである。本発明の文脈では、具体的に、アルカリ金属及びアルカリ土類金属と形成される塩、及び、アンモニウムカチオン（ＮＨ_４ ^＋）と形成される塩を含み得る。具体的には、（一）又は（二）ナトリウム、（一）又は（二）カリウム、マグネシウム或いはカルシウムと形成される塩を含むが、これらに限らない。また、これらの生理学的に許容可能な塩は、アニオン又は酸と形成してもよい。且つ、本発明の文脈において、特に、ヒト及び／又は哺乳動物に投与する際に、これらの生理学的に許容可能な塩は、本発明に基づき提供する少なくとも１つの化合物（通常は、プロトン化されたもの（例えば窒素上のもの）、例えばカチオン）と少なくとも１つの生理学的に耐え得るアニオンで形成される塩と解釈すべきである。本発明の文脈では、具体的に、生理学的に耐え得る酸で形成される塩、即ち、特定の活性化合物と生理学的に耐え得る有機又は無機酸で形成される塩を含み得る。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸と形成される塩を含むが、これらに限らない。例示的な式Ｉの化合物における薬学的に許容可能な塩の化学構造式は次の通りである。

上記の式Ｉで表される本発明の化合物は、存在するキラル中心により決定されるエナンチオマー、又は、存在する二重結合により決定される異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含み得る。単一異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス－トランス異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明における「プロドラッグ」との用語は、最も広い意味で使用されるとともに、体内で本発明の化合物に変換可能な誘導体を含む。作用を奏する所定の化合物のプロドラッグを調製する方法は、当業者にとって既知のはずである。例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎらの『薬物の設計及び発見の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ
ｏｆＤｒｕｇｄｅｓｉｇｎａｎｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）』（テーラーフランシス（Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ）、２００２年４月）に開示されている関連の内容を参照すればよい。

本発明において、「溶媒和物」との用語は、通常、本発明に基づく任意の形式の活性化合物が非共有結合によって別の分子（通常は極性溶媒）と結合することを意味する。また、これにより取得される物質には、具体的に、水和物及びアルコラート（例えば、メチラート）が含まれるが、これに限らない。

本発明は、第２の態様において、本発明の第１の態様で提供した化合物の調製方法を提供する。当該方法は、式１－１２の化合物を加水分解して式Ｉの化合物を調製して得ることを含む。反応式は下記の通りである。

本発明で提供する調製方法において、前記加水分解反応は、通常、塩基が存在する条件で実施可能である。当業者は、適切な種類及び使用量の塩基を選択して上記の加水分解反応に使用可能である。例えば、前記塩基は、アルカリ金属の水酸化物等とすることができ、より具体的には、水酸化リチウム等とすることができる。また、例えば、前記塩基の使用量は、通常、式１－１２の化合物に対してほぼ等量か過剰とする。具体的に、式１－１２の化合物と塩基のモル比は１：１．４～１．６とすればよい。

本発明で提供する調製方法において、通常、反応は、室温から反応溶媒の沸点までの条件で行えばよく、好ましくは室温で行えばよい。当業者は、反応の進捗に応じて加水分解反応の反応時間を適切に調整すればよい。反応の進捗をモニタリングする方法は、当業者にとって既知のはずである。例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴法等の分析法とすることができる。また、具体的な反応時間は、例えば、０．５～１時間、１～１．５時間、１．５～２時間、２～３時間、３～４時間、又はより長い反応時間とすることができる。

本発明で提供する調製方法において、通常、反応は溶媒が存在する条件で行う。また、通常、前記溶媒は、反応原料を十分に分散させて反応の円滑な進行を保証し得るよう、反応原料の良溶媒とすればよく、且つ水を含む必要がある。適切な反応溶媒の種類及び使用量は、当業者にとって既知のはずである。例えば、反応溶媒は、水を含んでもよいし、エーテル系溶媒等を含んでもよく、具体的には、テトラヒドロフラン等とすればよい。

本発明で提供する調製方法において、当業者は、適切な方法を選択して反応生成物の後処理を行えばよい。適切な方法には、例えば、高速クロマトグラフィー調製、凍結乾燥等が含まれ得る。

本発明は、第３の態様において、本発明の第１の態様で提供した化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物の、薬物の製造における使用を提供する。本発明の化合物は、ＧｎＲＨ受容体を効果的に阻害可能なため、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストとすることができ、更に、性ホルモン関連疾患の治療に使用可能である。本発明で提供する性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストは、幅広い治療使用に応用可能であるとともに、男性、女性及び一般的な哺乳動物（本発明では「個体」とも称する）における各種性ホルモンに関連する疾患状態の治療に使用可能である。前記性ホルモン関連疾患は、具体的に、例えば、子宮内膜症、閉経、月経不順、子宮筋腫、子宮線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、エリテマトーデス、多毛症、早発思春期、小人症、ざ瘡、脱毛、性腺ホルモン依存性腫瘍（例えば、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、下垂体性腺刺激細胞腺腫等）、性腺刺激ホルモンを産生する下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症候群、過敏性腸症候群、月経前症候群、前立腺肥大症、避妊及び不育症、アルツハイマー病等とすることができる。

本発明は、第４の態様において、本発明の第１の態様で提供した化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物を含む薬物組成物を提供する。前記薬物組成物は、更に、少なくとも１つの薬学的に許容可能なベクターを含んでもよい。

本発明において、前記組成物は、１又は複数の薬学的に許容可能なベクターを含んでもよい。通常、当該ベクターは、治療剤の投与に用いられるベクターを意味し、それら自体は、当該組成物を受け付けた個体にとって有害な抗体の産生を誘導せず、且つ、投与後に過剰な毒性を有さない。これらのベクターは当業者が熟知するものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．，１９９１）には、薬学的に許容可能なベクターに関する内容が開示されている。具体的に、前記ベクターは、塩水、緩衝液、グルコース、水、グリセリン、エタノール、アジュバント等のうちの１又は複数の組み合わせを含み得るが、これらに限らない。

本発明で提供する薬物組成物において、前記化合物は、単一の有効成分であってもよいし、その他の活性成分と組み合わされて配合剤を構成してもよい。前記その他の活性成分は、性腺ホルモンに関連する疾患の治療に使用可能なその他各種の薬物とすることができる。通常、組成物中の活性成分の含有量は安全有効量である。前記安全有効量は、当業者にとって調整可能とすべきである。例えば、前記化合物及び薬物組成物の活性成分の投与量は、通常、患者の体重、応用のタイプ、疾患の病状及び重症度に依存する。例えば、活性成分としての前記化合物の投与量は、通常、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、０．５～１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１～２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、２～３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、３～４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、４～５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、５～６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、６～８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、８～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとすればよく、より好ましくは０．５～５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとする。

本発明で提供する化合物は、任意の形式の投与方式に適応可能であり、経口投与としてもよいし、非消化管投与としてもよい。例えば、経肺、経鼻、経直腸及び／又は静脈注射としてもよいし、より具体的には、真皮内、皮下、筋肉内、関節内、腹膜内、肺部、口腔、舌下投与、経鼻、経皮、経腟、経口又は非消化管投与としてもよい。当業者は、投与方式に応じて適切な製剤形式を選択すればよい。例えば、経口投与に適した製剤形式には、丸剤、タブレット、チュアブル剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤又はシロップ等が含まれ得るが、これらに限らない。また、例えば、非消化管投与に適した製剤形式には、溶液、懸濁液、再水和可能な乾燥製剤又はスプレー剤等が含まれ得るが、これらに限らない。また例えば、通常、直腸投与に適したものは座薬とすることができる。

本発明は、第５の態様において、治療有効量の本発明の第１の態様で提供した化合物、又は、本発明の第４の態様で提供した薬物組成物を個体に投与することを含む治療方法を提供する。

本発明において、「個体」には、通常、ヒト、ヒト以外の霊長類、哺乳動物（例えば、犬、猫、馬、羊、ブタ、牛等）が含まれる。「個体」は、前記製剤、試薬キット又は配合剤を用いて治療することで利益を獲得可能である。

本発明において、「治療有効量」とは、通常、適切な投与期間を経たあと、上記で列挙した疾患を治療する効果を達成可能な用量を意味する。

本発明で提供する化合物は、ＧｎＲＨＲアンタゴニストとして、カルシウムフロー検出実験において、活性がエラゴリクスと同等かエラゴリクスよりも優れていた。また、薬物動態試験において、本発明で提供する化合物の絶対的バイオアベイラビリティはエラゴリクスよりも明らかに高かった。血漿タンパク結合試験において、本発明で提供する化合物は、ＳＤラット血漿及び健康なヒト血漿におけるタンパク結合率がエラゴリクスよりもやや高かった。且つ、タンパク結合は薬物濃度との間に依存関係がなかった。以上から明らかなように、本願で提供する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物は、従来技術におけるその他の同種の薬物と比較して、より良好な生物活性及びより理想的な薬物動態特性を有しており、良好な産業化の可能性がある。

以下に、実施例によって、本願の発明について更に説明するが、これにより本願の範囲は制限されない。

（実施例１）
実施例における化合物Ｇ２０１の具体的調製経路は次の通りであった。

三つ口フラスコに、化合物１－１（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２００ｍＬ）及び二酸化セレン（１６ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素ガスで保護しつつ、１００℃で２時間反応させた。そして、反応完了後に吸引濾過し、濾液を遠心脱水したあと、１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたあと、吸引濾過し、遠心脱水にかけてオフホワイトの固体１－２（１２ｇ）を取得した。

三つ口フラスコに化合物１－２（１２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２００ｍＬ）を加えた。次に、０℃で塩化チオニル（１７ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応完了後、メタノールを遠心脱水して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたあと、酢酸エチルで抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたあと、吸引濾過し、遠心脱水にかけて薄黄色の油状物質１－３（９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を取得した。

三つ口フラスコに化合物１－３（４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（２．４７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素ガスで保護しつつ、オルトチタン酸テトライソプロピル（１１．６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えて、還流及び攪拌を６時間行った。そして、反応完了後に水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチルを加えて希釈したあと吸引濾過した。続いて、濾液を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。そして、有機相を合わせたあと、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、吸引濾過し、遠心脱水にかけて黄色の油状物質１－４（６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を取得した。

三つ口フラスコに化合物１－４（６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びメタノール（６０ｍＬ）を加えた。次に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、室温で３時間反応させた。そして、反応完了後に水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチルで抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過したあと、遠心脱水にかけてカラムクロマトグラフィーで精製することで（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）、黄色の油状物質１－５（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を取得した。

三つ口フラスコに化合物１－５（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。次に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（０．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、室温で２時間反応させた。そして、反応完了後に水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチルで抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過したあと、遠心脱水にかけてカラムクロマトグラフィーで精製することで（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）、黄色の油状物質１－６（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を取得した。

フラスコに化合物１－６（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び塩酸ガス／酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。これを室温で１時間反応させた。反応完了後は、遠心脱水にかけて黄色の固体１－７（１．５ｇ）を取得し、そのまま次のステップに投入した。

フラスコに化合物１－７（１．５ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１６時間反応させた。反応完了後は遠心脱水にかけて、カラムクロマトグラフィーで精製することで（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１～１０：１）、黄色の固体１－８（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を取得した。

三つ口フラスコに化合物１－８（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、化合物１－Ａ（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間還流及び反応させた。反応完了後は遠心脱水にかけて、カラムクロマトグラフィーで精製することで（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）、白色の固体１－９（２．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を取得した。

三つ口フラスコに化合物１－９（２．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、化合物１－Ｂ（０．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２７ｍＬ）、水（９ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素ガスで保護しつつ、９０℃で１６時間反応させた。反応完了後は吸引濾過し、濾液を遠心脱水にかけて、カラムクロマトグラフィーで精製することで（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１～５：１）、薄黄色の固体１－１０（１．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を取得した。

フラスコに化合物１－１０（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。そして、反応完了後に遠心脱水にかけ、黄色の固体１－１１（２１０ｍｇ）を取得した。

フラスコに粗生成物である化合物１－１１（２１０ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、化合物１－Ｃ（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間反応させた。そして、反応完了後に遠心脱水にかけ、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１．５／１）により無色の油状物質１－１２（２１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を取得した。

フラスコに化合物１－１２（２１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。そして、反応完了後に遠心脱水にかけ、高圧調製を行い（アセトニトリル１０～５５／７分）、凍結乾燥させて白色の固体Ｇ２０１（２０ｍｇ）を取得した。

１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ：７．６２～７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３９～７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．１１～７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．６５～６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３８～５．４９（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．４６～４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８１～２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３７～２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，３Ｈ）、１．７９～１．８３（ｍ，２Ｈ）。

ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９．８（Ｍ＋１）、ＬＣＭＳ純度＞９８％。

（実施例２）
カルシウムフロー検出：
ＦＬＩＰＲカルシウムフロー検出試薬キット（Ｃａｌｃｉｕｍ４ａｓｓａｙｋｉｔ）を使用して、組換えヒト性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨＲ）安定細胞株ＣＨＯ－Ｋ１／ＧＮＲＨＲ／Ｇα１５の細胞内におけるカルシウムの変化を測定した。ＧｎＲＨＲは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一種であり、ＧＰＣＲｓシグナルはＧｑ経路を通じて細胞内のカルシウムを放出させる。そのため、カルシウムイオン感受性蛍光プローブを使用して細胞内のカルシウム放出を検出することで、Ｇｑ経路を通じてシグナル伝達を行ったＧｎＲＨＲの機能変化を検出可能である。実験の手順は次の通りとした。

１．Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ培地を使用し、１００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、２０μｌ／ｗｅｌｌで、細胞を３８４ウェルマイクロプレート（コーニング社、Ｃａｔ＃：３７６４）に移植して一晩（１８ｈ）培養した。

２．プロベネシドストック溶液（５００ｍＭ）とＣａｌｃｉｕｍ４ストック溶液を１：１００で配合し、染料作業溶液（ｗｏｒｋｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎ）とした。また、アッセイバッファ（ａｓｓａｙｂｕｆｆｅｒ）を用いてテストサンプルＧ２０１及びエラゴリクス（２ｍＭｉｎＤＭＳＯ）を希釈した。即ち、５μｌの２ｍＭストック溶液を２００μｌ（５０μＭ）まで希釈したものを第１濃度の５Ｘサンプル作業溶液とした。次に、２０μｌの第１サンプル作業溶液を２００μｌまで希釈して均一に混合することで、第２濃度のサンプル作業溶液を取得した。このようにして、順に８段階で希釈したサンプル作業溶液を準備した。そして、一晩培養した細胞に、２０μｌ／ｗｅｌｌの染料作業溶液と１０μｌ／ｗｅｌｌのサンプル作業溶液を順に加えたあと、引き続き細胞培養装置内で４５ｍｉｎ培養した。その後、室温で遮光し、１５ｍｉｎ平衡化した。

３．５ＸＥＣ８０アゴニスト作業溶液を構成した。即ち、５μｌの１ｍＭブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）ストック溶液を２００μｌ（２５μＭ）まで希釈した。次に、７１μｌの２５μＭブセレリン作業溶液をアッセイバッファで１０ｍｌ（０．１７９μＭ）まで希釈した。

４．３８４ウェルマイクロプレート内の細胞の位置に応じ、４０μｌ／ｗｅｌｌでアゴニスト作業溶液をサンプルプレートに加えてＦＬＩＰＲ検出を行った。

試験結果：Ｇ２０１は、投与量依存的にＣＨＯ－Ｋ１／ＧＮＲＨＲ／Ｇα１５の細胞内カルシウム放出を阻害可能であった。また、ＥＣ_５０は、エラゴリクスが４５．７３ｎＭであったのに対し、３７．５９ｎＭであった。以上より、Ｇ２０１はＧｎＲＨＲアンタゴニストであり、活性がエラゴリクスと同等かエラゴリクスよりも優れていた。

（実施例３）
ラットにおける薬物動態試験：
メスのＳＤラット１２匹を３匹／群で４群に分け、それぞれ、Ｇ２０１及びエラゴリクスナトリウム（ＥｌａｇｏｌｉｘＳｏｄｉｕｍ）を静脈注射及び胃内投与した（Ｇ２０１は、５％Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及び５％ポリオキシエチレンヒマシ油ＥＬを含む生理食塩水に溶解し、エラゴリクスナトリウムは生理食塩水にそのまま溶解した）。投与量は、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇであった。投与前は一晩絶食とし、投与から４ｈ後に給餌を再開した。なお、試験期間全体を通じて飲水は自由とした。投与前及び投与から５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ後に、眼窩後静脈叢から採血した。採血量は約０．２ｍＬとした。全血液サンプルは、１ｈ以内に４０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離にかけて、上層の血漿を分離した。且つ、１ｈ以内に冷蔵庫に置き、分析するまで－２０℃で保存した。血漿サンプルは、１：８でメタノールタンパク質沈殿したあと、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でＧ２０１及びエラゴリクスの血中薬物濃度を検出し、ＤＡＳ３．２．７ソフトで主要な薬物動態パラメータを算出した。

結果より、Ｇ２０１を静脈注射で投与した場合の平均ＣＬは１．６２Ｌ／ｈ／ｋｇ、平均ｔ_１／２は０．７９ｈ、平均Ｖｚは１．８２Ｌ／ｋｇであった。一方、エラゴリクスナトリウムの平均ＣＬ及びＶｚは、それぞれ２．４８Ｌ／ｈ／ｋｇ及び８．４６Ｌ／ｋｇであった。また、Ｇ２０１の見かけの分布容積は明らかにエラゴリクスよりも小さく、組織分布の低下が示された。

ラットにＧ２０１を経口投与した場合には吸収が速く、Ｔ_ｍａｘは０．４２ｈ、平均ＡＵＣ_０－∞は１６３５１．７ｈ^＊ｎｇ／ｍＬであり、エラゴリクスナトリウムの３倍に相当した。また、Ｇ２０１を経口投与した場合の絶対的バイオアベイラビリティは５１．９２％であり、エラゴリクスナトリウム（２３．６５％）よりも明らかに高かった。Ｇ２０１／エラゴリクスを静脈注射で投与した場合の薬物血中濃度－時間曲線については図１を参照し、経口投与した場合の薬物血中濃度－時間曲線については図２を参照し、薬物動態パラメータについては表１を参照する。

（実施例４）
マウスにおける薬物動態試験：
メスのＩＣＲマウス１０匹を各群５匹として２群に分け、それぞれ、Ｇ２０１を静脈注射及び強制経口投与した。投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。そして、投与から、０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ後に眼窩後静脈叢から採血した。採血量は約０．１ｍＬとした。血液サンプルは、１ｈ以内に４０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離にかけて、上層の血漿を分離した。且つ、１ｈ以内に冷蔵庫に置いて－８０℃で保存し、測定まで待機した。採血前は、被検動物を少なくとも１２ｈ絶食させたが、絶水にはしなかった。また、採血過程では絶食・絶水とし、投与から２ｈ後に自由に摂食・摂水させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でＩＣＲマウス体内におけるＧ２０１の血中薬物濃度を検出し、ＤＡＳ３．２．７薬物動態ソフトを用いて、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－∞、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_１／２等を含む主要な薬物動態パラメータを算出した。

結果より、Ｇ２０１をマウスに静脈注射で投与した場合の平均ＣＬは３．１８Ｌ／ｈ／ｋｇ、平均ｔ_１／２は０．２６ｈ、平均Ｖｚは１．１７Ｌ／ｋｇであった。また、マウスにＧ２０１を経口投与した場合には迅速に吸収され、Ｔ_ｍａｘは０．２７ｈ、平均ＡＵＣ_０－∞は１２６６．３ｈ^＊ｎｇ／ｍＬであった。また、絶対的バイオアベイラビリティは３８．９％であり、明らかにエラゴリクスよりも高かった（文献の報告によれば、エラゴリクスをマウスに１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の絶対的バイオアベイラビリティは１０％であった）。ＩＣＲマウスにＧ２０１を静脈注射及び経口投与した場合の薬物血中濃度－時間曲線については図３を参照し、薬物動態パラメータについては表２を参照する。

（実施例５）
血漿タンパク結合試験：
予め培養済みのＳＤラット（雌雄各５匹）又は健康なヒトの血漿を採取し、異なる濃度の被験物質（Ｇ２０１（１μＭ、１０μＭ、１００μＭ）及びエラゴリクス（１０μＭ））及び対照品（ワルファリンナトリウム（１０μＭ））を含む作業溶液とそれぞれ十分に混合したあと、薬物を含有する血漿サンプル５０μＬを等体積のブランク緩衝液に加えて未濾過サンプルとした。一方、３５０μＬを限外濾過装置（限外濾過管の内部管）に移し、３７℃で遠心分離にかけた（１００００ｇ×３分）。そして、遠心分離の終了後、取り出した外部管のサンプル（濾液サンプル）に５０μＬのブランク血漿を加えた。また、同様に、取り出した内部管のサンプル（濾過余剰サンプル）に等体積のブランク緩衝液を加えた。そして、混合から２分後に、内部標準液を加えた。全てのサンプルは１０分間回転させて沈殿タンパク質を遠心分離し、上清液を取得した。そして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で被験物質及び対照品の濃度を測定し、遊離パーセント（遊離パーセント＝（濾液サンプルの薬物濃度／未濾過血漿の薬物濃度）×１００％）と、結合パーセント（結合パーセント＝１００％－遊離パーセント）を算出した。また、回収率（％）＝（濾液サンプルの薬物濃度×体積＋濾過余剰サンプルの薬物濃度×体積）／未濾過血漿の薬物濃度×総体積×１００とした。

結果より、薬物濃度がエラゴリクス１０μＭの場合のＳＤラット血漿及び健康なヒト血漿におけるタンパク結合率は、それぞれ、８７．７１％、８７．２５％であり、文献の報告と一致していた。一方、ＳＤラット血漿及び健康なヒト血漿に対するＧ２０１のタンパク結合率は、それぞれ、８９．７９％、８９．９４％であり、エラゴリクスよりもやや高かった。また、１～１００μＭの範囲において、タンパク結合は薬物濃度との間に依存関係がなかった。

（実施例６）
去勢オスカニクイザルにおける薬効試験：
３頭の３～５歳齢（体重３．８～４．０ｋｇ）のオスのカニクイザル（広西桂東霊長類開発実験有限公司より購入）を取得し、一晩絶食させ、麻酔をかけて両側睾丸の切除術を行った。その後、放射免疫測定法により、去勢から３～７週間のカニクイザルの血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）を測定した結果、オスのカニクイザルは、去勢から３週間後の血清ＬＨが明らかに上昇し（約１０倍）、去勢から７週間後にＬＨレベルがほぼ安定した。

去勢手術モデルの作成に成功したあと、２つの投与サイクルに分けた。２つの投与サイクルでは、それぞれ、Ｇ２０１及びエラゴリクスナトリウム（溶媒：０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）を単回強制経口投与した。投与量はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇであり、投与体積はいずれも１０ｍＬ／ｋｇであった。各投与サイクルは、約２週間の溶出期を開けてから次のサイクルの投与を行った。各サイクルの投与時には、それぞれ、投与前及び投与から０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈ時点の血液を採取し、血清を分離して、性ホルモンＬＨを検出した。

結果より、Ｇ２０１とエラゴリクスナトリウムを去勢カニクイザルに経口投与したあとは血清ＬＨが明らかに低下した。また、いずれも投与から３ｈ後に最も低下したあと再び上昇した。３０ｍｇ／ｋｇエラゴリクスナトリウム投与量群の動物は、投与から２４ｈ後に投与前のレベルに戻った。また、１０ｍｇ／ｋｇＧ２０１投与量群の動物は、投与後の変化幅が３０ｍｇ／ｋｇエラゴリクスナトリウム投与量群の動物よりもやや高かった。試験期間中、全ての動物は一般状態が良好であり、体重が安定しており、被験物質に関連する異常の発生は認められなかった。

以上から分かるように、Ｇ２０１を単回経口投与することで、オスの去勢カニクイザルの血清ＬＨレベルを明らかに低下させることができた。また、投与量１０ｍｇ／ｋｇでの阻害効果は、エラゴリクスナトリウム３０ｍｇ／ｋｇに相当するか、より優れていた。

以上述べたように、本発明は従来技術における様々な欠点を解消しており、高度な産業上の利用価値を有している。

上記の実施例は本発明の原理と効果を例示的に説明するものにすぎず、本発明を制限するものではない。本技術を熟知する者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱しないことを前提に、上記の実施例を補足又は変形可能である。従って、当業者が本発明で開示した精神及び技術的思想から逸脱することなく完成させるあらゆる等価の補足又は変形もまた本発明の特許請求の範囲に含まれる。

Claims

化学構造式が式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物。
前記異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス－トランス異性体又は立体異性体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、
式１－１２の化合物を加水分解して式Ｉの化合物を調製して得ることを含み、反応式が下記の通りである調製方法。
前記加水分解反応は、通常、塩基が存在する条件で実施可能であることを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物の、薬物の製造における使用。
前記薬物は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストから選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
前記薬物は、性腺ホルモンに関連する疾患を治療するための薬物から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
前記性腺ホルモンに関連する疾患は、子宮内膜症、閉経、月経不順、子宮筋腫、子宮線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、エリテマトーデス、多毛症、早発思春期、小人症、ざ瘡、脱毛、性腺ホルモン依存性腫瘍、性腺刺激ホルモンを産生する下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症候群、過敏性腸症候群、月経前症候群、前立腺肥大症、避妊及び不育症、アルツハイマー病から選択されることを特徴とする請求項７に記載の使用。
前記性腺ホルモン依存性腫瘍は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、下垂体性腺刺激細胞腺腫から選択されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、結晶多形又は溶媒和物を含む薬物組成物。