JP2023522196A - 化膿性汗腺炎の治療 - Google Patents

Abstract

化膿性汗腺炎は、医薬的に許容される担体と、治療的に有効な量のＩＬ－１αに選択的に結合する薬剤とを含む医薬組成物を投与することによって治療することができる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年４月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／０１０，９２３号の優先権を主張するものである。

（連邦政府の後援による研究に関する記述）
該当なし。

（発明の分野）
本発明は、概して、医学、皮膚科学、及び免疫学の分野に関する。より具体的には、本発明は、化膿性汗腺炎を治療するための、インターロイキン－１α（interleukin-1、ＩＬ－１α）に特異的に結合する抗体（antibody、Ａｂ）の使用に関する。

化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa、ＨＳ）は、アポクリン腺に富む領域にみられる結節が破裂し、皮膚を通して膿を放出するまで徐々に膨潤する、慢性衰弱性皮膚疾患である。洞管の形成及び瘢痕が結果として生じる。ＨＳは、典型的には抗生物質及び手術で治療されるが、頻繁に再発することにより、患者の生活の質が劇的に損なわれる。

ＩＬ－１αを特異的に標的とする薬剤がＨＳの治療に有用であるという発見が本明細書に開示される。

したがって、ヒト被験体におけるＨＳ症状の重症度を低下させる方法が本明細書に記載される。これらの方法は、医薬的に許容される担体と、炎症性病変（例えば、結節、膿瘍、又は排液性瘻孔）の数及び／又はサイズを低減する、その進行を予防する、病変によって引き起こされる疼痛を軽減する、又は新たな増悪までの時間を延長するのに有効な量のＩＬ－１αに選択的に結合する薬剤と、を含む医薬組成物を被験体に投与するステップを含み得る。この薬剤は、（例えば、ＩｇＧ１アイソタイプの）モノクローナル抗体（monoclonal antibody、ｍＡｂ）などの抗ＩＬ－１α抗体（Ａｂ）、ＭＡＢｐ１の相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）を含むｍＡｂ、又はＭＡＢｐ１であり得る。

本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と、任意の標準的な皮膚科学的試験によって測定したときに被験体における炎症性病変（例えば、結節、膿瘍、又は排液性瘻孔）の数及び／又はサイズを少なくとも約１０％（例えば、少なくとも８、９、１０、１５、１７、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００％）低減するのに有効な量の抗ＩＬ－１α Ａｂ（又はＩＬ－１α）に特異的及び／又は選択的に結合する他の薬剤と、を含む医薬組成物を被験体に投与することによって、ヒト被験体におけるＨＳの症状を軽減する方法を特徴とする。

抗ＩＬ－１α Ａｂは、ＩｇＧ１などのｍＡｂであり得る。抗ＩＬ－１α Ａｂは、ＭＡＢｐ１と呼ばれるｍＡｂ、又はＭＡＢｐ１の１つ又は２つ以上の（ＣＤＲ）を含むｍＡｂであり得る。医薬組成物は、注射、注入、皮下、静脈内、筋肉内、又は皮内によって被験体に投与してもよい。本明細書に記載の方法では、用量は、少なくとも０．２５（例えば、少なくとも０．２、０．５、０．７５、１、２、３、４、又は５）ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０＋／－０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、又は０．９ｍｇ／ｋｇ）であってもよい。

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。生物学的用語の一般的に理解される定義は、Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＬｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に見出すことができる。医学用語の一般に理解される定義は、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見出すことができる。

本明細書で使用するとき、「抗体」又は「Ａｂ」は、免疫グロブリン（immunoglobulin、Ｉｇ）、同一若しくは異種のＩｇの溶液、又はＩｇの混合物である。「Ａｂ」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦ（ａｂ’）_２断片などのＩｇの断片及び遺伝子操作を受けたバージョン、並びにｓｃＦｖ’、ヘテロ複合体Ａｂ、並びに抗原特異性を付与するためにＩｇ由来ＣＤＲを用いる類似の人工分子も指し得る。「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」は、１つのクローンＢ細胞株又は特定の抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる抗原結合部位の１つの種のみを含有するＡｂ分子の集団によって発現されるＡｂである。「ポリクローナルＡｂ」は、異種Ａｂの混合物である。典型的には、ポリクローナルＡｂは、特定の抗原に結合する無数の異なるＡｂ分子を含み、当該異なるＡｂのうちの少なくともいくつかは抗原の異なるエピトープと免疫反応する。本明細書で使用するとき、ポリクローナルＡｂは、２つ又はそれ以上のｍＡｂの混合物であり得る。

Ａｂの「抗原結合部分」は、ＡｂのＦａｂ部分の可変領域内に含まれ、Ａｂに対して抗原特異性を付与するＡｂの部分（すなわち、典型的には、Ａｂの重鎖及び軽鎖のＣＤＲによって形成される三次元ポケット）である。「Ｆａｂ部分」又は「Ｆａｂ領域」は、そのＩｇの抗原結合部分を含有するパパインで消化されたＩｇのタンパク質分解断片である。「非Ｆａｂ部分」は、Ｆａｂ部分内にはないＡｂの部分、例えば、「Ｆｃ部分」又は「Ｆｃ領域」である。Ａｂの「定常領域」は、可変領域の外側のＡｂの部分である。概して、定常領域内に包含されるのは、免疫応答を促進する他の免疫系成分の結合に関与するＡｂの部分である、Ａｂの「エフェクター部分」である。したがって、例えば、（その抗原結合部分を介さずに）補体成分又はＦｃ受容体に結合するＡｂ上の部位は、そのＡｂのエフェクター部分である。

Ａｂなどのタンパク質分子を指す場合、「精製されている」は、このような分子に天然で付随している成分から分離されていることを意味する。典型的には、Ａｂ又はタンパク質は、非Ａｂタンパク質又はそれが天然に会合している他の天然に存在する有機分子を少なくとも約１０重量％（例えば、９重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％ ４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％、９９．９重量％、及び１００重量％）含まないとき、精製されている。純度は、任意の適切な方法、例えば、カラムクロマトグラフィ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、又はＨＰＬＣ分析によって測定することができる。化学的に合成されたタンパク質又はそれが天然に存在する細胞型以外の細胞型で生成された他の組換えタンパク質は、「精製されている」。

「結合」、「結合する」、又は「反応する」とは、ある分子がサンプル中の特定の第２の分子は認識し、接着するが、サンプル中の他の分子は実質的に認識も接着もしないことを意味する。一般に、別の分子に「特異的に結合する」Ａｂは、他の分子よりも約１０^５、１０^６、１０^７、１０^８、１０^９、１０^１０、１０^１１、又は１０^１２リットル／モル高いＫ_ｄを有する。第１の分子に「選択的に結合する」Ａｂは、第１のエピトープにおいて第１の分子に特異的に結合するが、第１のエピトープを有さない他の分子には特異的に結合しない。例えば、ＩＬ－１αに選択的に結合するＡｂは、ＩＬ－１α上のエピトープに特異的に結合するが、ＩＬ－１β（当該エピトープを有さない）には特異的に結合しない。

「治療的に有効な量」は、治療された動物又はヒトにおいて医学的に望ましい効果（例えば、疾患又は疾患の症状の寛解又は予防）を生じさせることができる量である。

本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料を、本発明を実施又は試験するために使用することが可能であるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。更に、以下に考察される具体的な実施形態は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。

プラセボ群の１０％と比べて、ＭＡＢｐ１による治療に割り当てられた患者の６０％が１２週目に陽性ＨｉＳＣＲを達成したこと、及びＭＡＢｐ１下における陽性ＨｉＳＣＲについてのオッズ比（odds ratio、ＯＲ）が１３．５０であったことを示すグラフである（９５％信頼区間：１．１９～１５２．５１；ｐ＝０．０３５）。 ＭＡＢｐ１の臨床的有効性が２４週目（すなわち、治療を中止した１２週間後）まで維持され、ＭＡＢｐ１で治療された１０名の患者のうちの４名（４０％）と比較して、陽性ＨｉＳＣＲスコアを有していたプラセボで治療された患者はいなかった（０％）ことを示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始後最初の２４週間にわたる、全ての患者における総ＡＮ（炎症性結節及び膿瘍の合計）カウントの％変化率を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始後最初の２４週間にわたる、以前に抗ＴＮＦαに曝露されていない患者における総ＡＮカウントの％変化率を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始後最初の２４週間にわたる、以前の抗ＴＮＦα治療に失敗した患者における総ＡＮカウントの％変化率を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始後最初の２４週間にわたる、以前に抗ＴＮＦαに曝露されていない患者における疾患活動性の％変化率を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始後最初の２４週間にわたる、全ての患者における視覚的アナログスケール（visual analogue scale、ＶＡＳ）の％変化率を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始後最初の２４週間にわたる、以前に抗ＴＮＦαに曝露されていない患者における新たな増悪までの時間中央値を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始から１２週間後の、全ての患者における病変深さの変化を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボによる治療開始から１２週間後の、以前の抗ＴＮＦα治療に失敗した患者における病変深さの変化を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボで治療した患者における、病変深さが少なくとも２０％減少した患者の数を示すグラフである。 ＭＡＢｐ１又はプラセボで治療した患者における、病変深さが少なくとも２０％減少した患者の数を示すグラフであり、患者集団は、（ｉ）以前に抗ＴＮＦαに曝露されていない患者及び（ｉｉ）以前の抗ＴＮＦα治療に失敗した患者であった。 以下の実施例１に記載する試験における被験体の前病歴を示すチャートである。 以下の実施例１に記載する試験における被験体のベースライン疾患重症度を示すチャートである。 以下の実施例２に記載する確認試験についてまとめたフローチャートであり、ここでは、１２週間にわたって１週間当たり４００ｍｇを皮下投与するためにベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）を製剤化した。 実施例２に記載する試験に参加した試験被験体（抗ＴＮＦ失敗対抗ＴＮＦ未治療）のベースライン特性を示すチャートである。 実施例２に記載する試験の結果をまとめたチャートである。 実施例２に記載する試験の試験カレンダーである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 実施例２に記載する試験の様々な結果を示すグラフである。 統計分析を含む、図１６のアップデート版である。 Ａ及びＢの両群の患者がベースラインに対して達成した、炎症性病変の統計的に有意な平均％変化率を示す。群Ａはベースラインから平均４６％変化（Ｐ＜０．０００１）し、群Ｂはベースラインから平均６０％変化（Ｐ＝０．００４）した。 ２、６、及び１２週目までにＨｉＳＣＲを達成した群Ａ（ｎ＝２４）及び群Ｂ（ｎ＝１８）における被験体の百分率を示す。図に示すエラーバーは、平均±ＳＥＭである。ＨｉＳＣＲの達成は、治療開始前のベースラインから総炎症性病変カウントが少なくとも５０％減少し、新たな膿瘍も瘻骨形成も存在しないと定義される。 ベルメキマブを投与した被験体についての記述統計を提供する：１２週目における変化 患者整理フローチャートを提供する。試験は、２つの群からなっていた。群Ａ（ｎ＝２４）：以前抗ＴＮＦ療法に失敗したことのある患者において、毎週４００ｍｇの用量でベルメキマブを皮下投与した（１３回投与）。群Ｂ（ｎ＝１８）：抗ＴＮＦ未治療の患者において、毎週４００ｍｇの用量でベルメキマブを皮下投与した（１３回投与）。安全性及び予備的有効性の評価を可能にするために、１３週間にわたって患者を追跡した。ＰＩ（principal investigator）、治験責任医師。 実施例４の第１相試験をまとめたグラフである。 それぞれ、実施例４に記載の試験についての１２週目及び１６週目のベルメキマブ群とプラセボ群との間の割合差（９５％ＣＩ）を示す。 それぞれ、実施例４に記載の試験についての１２週目及び１６週目のベルメキマブ群とプラセボ群との間の割合差（９５％ＣＩ）を示す。 実施例４に記載の試験についての経時的なＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ７５、及びＨｉＳＣＲ９０応答率及び９５％ＣＩを示す。 実施例４に記載の試験についての経時的なＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ７５、及びＨｉＳＣＲ９０応答率及び９５％ＣＩを示す。 実施例４に記載の試験についての経時的なＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ７５、及びＨｉＳＣＲ９０応答率及び９５％ＣＩを示す。 実施例４に記載の試験についての経時的な過去２４時間のＨＳ関連皮膚疼痛、ＡＮカウント、及びＤＬＱＩのベースラインからの変化を示す。 実施例４に記載の試験についての経時的な過去２４時間のＨＳ関連皮膚疼痛、ＡＮカウント、及びＤＬＱＩのベースラインからの変化を示す。 実施例４に記載の試験についての経時的な過去２４時間のＨＳ関連皮膚疼痛、ＡＮカウント、及びＤＬＱＩのベースラインからの変化を示す。 実施例４に記載の試験についての４００ｍｇ ｑｗ群における１２週目／１６週目でのＨｉＳＣＲ５０応答と定常状態トラフベルメキマブ濃度との間の曝露－応答（Ｅ－Ｒ）関係を示す。 実施例４に記載の試験についての４００ｍｇ ｑｗ群における１２週目／１６週目でのＨｉＳＣＲ５０応答と定常状態トラフベルメキマブ濃度との間の曝露－応答（Ｅ－Ｒ）関係を示す。 実施例６の第２ｂ相試験の設計をまとめた概略図である。 実施例６に記載のモデルに基づいて化膿性汗腺炎被験体におけるベルメキマブの皮下投与後の予測される皮膚遊離ＩＬ－１α濃度を示すグラフである。

本発明は、被験体における皮膚科学的病理の１つ又は２つ以上の症状を寛解させることを含む、ＨＳにおける皮膚炎症を低減するための組成物及び方法を包含する。以下に記載する好ましい実施形態は、これらの組成物及び方法の適応を示す。それにもかかわらず、これらの実施形態の説明から、以下に提供する説明に基づいて本発明の他の態様を作製及び／又は実施することができる。

全般的な方法論
従来の免疫学的及び分子生物学的技術を含む方法を、本明細書に記載する。免疫学的方法（例えば、抗原－Ａｂ複合体の検出及び局在のアッセイ、免疫沈降、免疫ブロッティングなど）は、当該技術分野において全般的に知られており、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論に関する論文に記載されている。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの論文に詳細に記載されている。Ａｂ法は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００７に記載されている。医学的治療の全般的な方法は、ＭｃＰｈｅｅ及びＰａｐａｄａｋｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ及びＴｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０，４９^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０、及びＦａｕｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。皮膚科学における方法は、Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｄｒｅｗｓ’Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ－Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｕｌｔ，１１^ｔｈ Ｅｄ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２０１１、及びＢｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｏｋ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，８^ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，２０１０に記載されている。

治療
本明細書に記載する組成物及び方法は、哺乳類被験体における状態の少なくとも１つの特徴を改善する（例えば、結節、膿瘍、若しくは排液性瘻孔の数及び／若しくはサイズを低減する、又はこれらの進行を予防する）のに有効な量、又は以下の実施例の章に記載されるスコアのうちの１つ又は２つ以上を少なくとも１０％（例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、若しくは７０％）又は少なくとも１点（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、若しくは９点）改善するのに有効な量の抗ＩＬ－１α Ａｂを含む医薬組成物を哺乳類被験体に投与することによる、哺乳類被験体におけるＨＳの治療に有用である。哺乳類被験体は、ヒトを含むＨＳに罹患している任意のものであってもよい。ヒト被験体は、男性、女性、成人、小児、高齢者（６５歳以上）、及び他の疾患を有するものであってもよい。特に好ましい被験体は、（ｉ）他の抗炎症剤（例えば、ＴＮＦα阻害剤）又は抗菌剤で治療した後に疾患が進行したか又は応答しなかったもの；（ｉｉ）ＨＳの家族歴を有するもの；（ｉｉｉ）他の抗炎症剤（例えば、ＴＮＦα阻害剤）又は抗菌剤が好適でないもの、及び（ｉｖ）その病変から採取された膿中に１００、２００、３００、４００、５００、又は１０００ｐｇ／ｍＬよりも高いＩＬ－１αを有するものである。抗ＩＬ－１α ＡｂがＭＡＢｐ１などの真のヒトＡｂ（例えば、ヒト被験体において天然に発現するもの）である場合、治療抗体の先行する投与に起因してヒト抗ヒト抗体応答を発現したことのある被験体が好ましい。

一実施形態では、被験体は、抗ＴＮＦα抗体（例えば、アダリムマブ）での前治療を受けていない。一実施形態では、被験体は、抗ＴＮＦα抗体（例えば、アダリムマブ）での前治療を受け、それへの応答に失敗した。

ＩＬ－１αを標的とする抗体及び他の薬剤
ＩＬ－１αに特異的に結合し、かつ被験体におけるＨＳの特徴を低減する任意の好適な種類のＡｂを使用することができる。例えば、使用される抗ＩＬ－１αＡｂは、ｍＡｂ、ポリクローナルＡｂ、ｍＡｂの混合物、又はｓｃＦｖなどのＡｂ断片若しくは遺伝子操作を受けたＡｂ様分子であってもよい。ＡｂのＫａは、好ましくは、少なくとも１×１０^９Ｍ^－１以上（例えば、９×１０^１０Ｍ^－１、８×１０^１０Ｍ^－１、７×１０^１０Ｍ^－１、６×１０^１０Ｍ^－１、５×１０^１０Ｍ^－１、４×１０^１０Ｍ^－１、３×１０^１０Ｍ^－１、２×１０^１０Ｍ^－１、又は１×１０^１０Ｍ^－１超）である。好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）ヒトＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性（例えば、少なくともナノ又はピコモル）を示す抗原結合可変領域と、（ｉｉ）定常領域と、を含む完全ヒトｍＡｂを利用する。ヒトＡｂは、好ましくはＩｇＧ１であるが、異なるアイソタイプのもの、例えばＩｇＭ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＥ、又はサブクラス、例えばＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４のものであってもよい。特に有用なｍＡｂの一例は、２０１１年１０月１１日に発行された米国特許第８，０３４，３３７（Ｂ２）号に記載のＩＬ－１α特異的ＩｇＧ１ ｍＡｂであるＭＡＢｐ１である。他の有用なｍＡｂは、ＭＡＢｐ１の少なくとも１つであるが、好ましくは全てのＣＤＲを含むものである。ＣＤＲは、Ｏｆｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８１：６２３０，２００８；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｕｍｅ ２，２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋｏｎｔｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１０に記載されているものなどの既知の方法に従って決定することができる。ＩＬ－１αに特異的に結合するＡｂ及びその製造方法は、例えば、米国特許第９，５４５，４１１号により詳細に記載されている。他の有用なｍＡｂは、ベルメキマブの可変ドメイン（ＶＨ及びＶＬ）を含むものである。

ベルメキマブの全重鎖アミノ酸配列は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＴＦＳＭＦＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＶＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＩＬＦＬＱＭＤＳＬＲＬＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＫＶＶＩＰＡＰＬＡＨＷＧＱＧＴＬＶＴＦＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１）である。

ベルメキマブの全軽鎖アミノ酸配列は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＥＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＴＳＳＦＬＬＳＦＧＧＧＴＫＶＥＨＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）である。

ベルメキマブの重鎖可変ドメイン配列（ＶＨ）は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＴＦＳＭＦＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＶＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＩＬＦＬＱＭＤＳＬＲＬＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＫＶＶＩＰＡＰＬＡＨＷＧＱＧＴＬＶＴＦＳＳ（配列番号３）である。

ベルメキマブの軽鎖可変ドメイン配列（ＶＬ）は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＥＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＴＳＳＦＬＬＳＦＧＧＧＴＫＶＥＨＫＲ（配列番号４）である。

ＩＭＧＴ定義に従うベルメキマブの重鎖のＣＤＲは、以下である。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＭＦＧ（配列番号５）
ＨＣＤＲ２：ＶＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号６）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＧＲＰＫＶＶＩＰＡＰＬＡＨ（配列番号７）

ＩＭＧＴ定義に従うベルメキマブの軽鎖のＣＤＲは、以下である。
ＬＣＤＲ１：ＱＧＩＳＳＷ（配列番号８）
ＬＣＤＲ２：ＥＡＳ（配列番号９）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＴＳＳＦＬＬＳ（配列番号１０）

Ｋａｂａｔ定義に従うベルメキマブの重鎖のＣＤＲは、以下である。
ＨＣＤＲ１：ＭＦＧＶＨ（配列番号１１）
ＨＣＤＲ２：ＡＶＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１２）
ＨＣＤＲ３：ＧＲＰＫＶＶＩＰＡＰＬＡＨ（配列番号１３）

Ｋａｂａｔ定義に従うベルメキマブの軽鎖のＣＤＲは、以下である。
ＬＣＤＲ１：ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号１４）
ＬＣＤＲ２：ＥＡＳＮＬＥＴ（配列番号１５）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＴＳＳＦＬＬＳ（配列番号１６）

Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従うベルメキマブの重鎖のＣＤＲは、以下である。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＭＦ（配列番号１７）
ＨＣＤＲ２：ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１８）
ＨＣＤＲ３：ＧＲＰＫＶＶＩＰＡＰＬＡＨ（配列番号１９）

Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従うベルメキマブの軽鎖のＣＤＲは、以下である。
ＬＣＤＲ１：ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２０）
ＬＣＤＲ２：ＥＡＳＮＬＥＴ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＴＳＳＦＬＬＳ（配列番号２２）

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂは、それぞれ、配列番号５、６、及び７のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、配列番号８、９、及び１０のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３とを含む。

他の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂは、それぞれ、配列番号１１、１２、及び１３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ、配列番号１４、１５、及び１６のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３とを含む。

他の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂは、それぞれ、配列番号１７、１８、及び１９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ、配列番号２０、２１、及び２２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３とを含む。

一実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂは、配列番号３のＶＨ及び配列番号４のＶＬを含む。

一実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂは、配列番号１のＨＣ及び配列番号２のＬＣを含む。

上記のＩＬ－１α特異的Ａｂは、本明細書に記載の方法で使用するのに好ましいが、場合によっては、その投与によってＨＳの特徴が改善する限り、ＩＬ－１αを特異的に標的とする他の薬剤を使用してもよい。これらの他の薬剤としては、抗ＩＬ－１α Ａｂの産生を引き起こすワクチン、ＩＬ－１αに結合するタンパク質又はペプチド、及びＩＬ－１αを特異的に標的とする小さな有機分子を挙げることができる。ＩＬ－１βに特異的に結合しないものが好ましく、その理由は、このような薬剤の使用が、ＨＳの症状を悪化させることが報告されており（例えば、Ｔｅｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ Ｌｅｐｒｏｌ ２０１７；８３：６１５－７）、その他には、ＩＬ－１βが治癒及び修復を促進することが報告されているためである（例えば、Ｂｅｒｓｕｄｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１４ Ａｐｒ；６３（４）：５９８－６０９）。

医薬組成物及び方法
抗ＩＬ－１α Ａｂ組成物（及びＩＬ－１αを特異的に標的とする他の薬剤）は、投与の機序及び経路、並びに標準的な薬務に基づいて選択される医薬的に許容される担体（例えば、無菌生理食塩水）中で投与されてもよい。医薬的に許容される担体及び医薬製剤のリストは、この分野における標準的なテキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＵＳＰ／ＮＦに見出すことができる。組成物を安定化及び／若しくは保存するために、並びに／又は組成物の被験体への投与を容易にするために、組成物に他の物質を添加し、他のステップを追加してもよい。

例えば、Ａｂ組成物を凍結乾燥してもよい（Ｄｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８１：３７，１９９５、及び国際出願第ＵＳ９０／０１３８３号を参照）；ナトリウムイオン及びクロリドイオンを含む溶液に溶解させてもよい；アルブミン、グルコース、マルトース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、及びグリシンなどの１つ又は２つ以上の安定化剤を含む溶液に溶解させてもよい；（例えば、０．４５及び／又は０．２マイクロメートルのフィルタを使用して）濾過してもよい；ベータ－プロピオラクトンと接触させてもよい；並びに／又は殺菌剤（例えば、洗剤、有機溶媒、及び洗剤と有機溶媒との混合物を含む溶液に溶解させてもよい。

一実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ６．２～６．５の安定化等張製剤緩衝液中の抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の液体製剤である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の成分を含む。
・抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）
・トレハロース二水和物
・二塩基性リン酸ナトリウム
・クエン酸一水和物
・水
・リン酸
・水酸化ナトリウム

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂの濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌである。例えば、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、又は約２００ｍｇ／ｍｌである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂの濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１２５ｍｇ／ｍｌである。他の実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂの濃度は、約１２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌである。他の実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌである。他の実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂの濃度は、約１７５ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌである。

Ａｂ組成物は、任意の好適な技術によって動物又はヒトに投与されてもよい。典型的には、かかる投与は、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内導入）である。好ましい一実施形態では、投与は静脈内である。別の好ましい実施形態では、投与は皮下である。

一実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌであり、投与は静脈内である。

一実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌであり、投与は皮下である。

一実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌであり、投与は皮下である。

一実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は約１７５ｍｇ／ｍｌであり、投与は皮下である。

一実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌであり、投与は皮下である。

組成物はまた、例えば局所塗布によって標的部位（例えば、皮膚）に直接投与されてもよい。他の送達方法、例えば、リポソーム送達又は組成物を含浸させたデバイスからの拡散は、当該技術分野において既知である。組成物は、単回ボーラス、複数回の注射、又は連続注入によって（例えば、静脈内に又は腹腔透析によって）投与されてもよい。

治療的に有効な量は、治療された動物又はヒトにおいて医学的に望ましい結果を生じさせることができる量である。抗ＩＬ－１α Ａｂ組成物の有効な量は、皮膚炎症の１つ又は２つ以上の症状の改善によって測定したときに患者において臨床的有効性を示す量である。医学分野において周知であるように、任意の１体の動物又はヒトに対する投与量は、被験体の大きさ、体表面積、年齢、投与される具体的な組成物、性別、投与の時間及び経路、全身健康状態、並びに同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。好ましい用量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０＋／－０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、又は０．９ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲である。

一実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）は、約７．５ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の用量で投与される。ある特定のかかる実施形態では、投与は静脈内である。

場合によっては、単回投与が、皮膚炎症のエピソードを回復させるのに有効である。他の場合では、繰り返し、例えば、週２回、週１回、２週１回、３週１回、月２回、３週間ごとに１回、月１回、２ケ月に１回、又は必要に応じて（病変が再発した場合）、投与してもよい。

用量は、医薬組成物中に存在する抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の量に従って定義される場合もある。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、少なくとも２００ｍｇ（例えば、２００、３００、３５０ ４００、５００、６００、７００、８００、又は１０５０ｍｇ）である。

一実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約４００ｍｇである。別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約２００ｍｇである。更なる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約８００ｍｇである。別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約１，２００ｍｇである。別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約３５０ｍｇである。別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約７００ｍｇである。別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は、約１，０５０ｍｇである。

好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約４００ｍｇであり、投与は皮下である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、又は約２００ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約２００ｍｇであり、投与は皮下である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約８００ｍｇであり、投与は皮下である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍｌである。

別の好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約４００ｍｇであり、投与は静脈内である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約８００ｍｇであり、投与は静脈内である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約１，２００ｍｇであり、投与は静脈内である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約３５０ｍｇであり、投与は皮下である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約７００ｍｇであり、投与は皮下である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の用量は約１，０５０ｍｇであり、投与は皮下である。ある特定のかかる実施形態では、抗ＩＬ－１α Ａｂ（例えば、ベルメキマブ）の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍｌである。

併用治療
ＩＬ－１αに選択的に結合する薬剤で治療されたＨＳ患者に、他の薬剤を投与することもできる。例えば、このような患者を、コルチコステロイド、レチノイド、レゾルシノール、ホルモン、及びアダリムマブ又はインフリキシマブなどの生物製剤で治療することができる。また、抗菌剤を使用してもよい。具体的には、黄色ブドウ球菌を標的とする抗生物質又は他の薬剤を、１つ又は２つ以上のＨＳ病変において黄色ブドウ球菌の定着又は感染を有する又は有すると疑われる患者において使用することができる。黄色ブドウ球菌をオプソニン化する抗体の使用が特に有用であると考えられる。この使用に好ましい抗黄色ブドウ球菌は、黄色ブドウ球菌の抗体中和ＳｐＡの発現にもかかわらず黄色ブドウ球菌のオプソニン化を媒介することができるように、黄色ブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）に特異的に結合するＦａｂ領域パラトープ及びＳｐＡに結合しないＦｃ領域を有するものである。これらは、米国特許第９，４１６，１７２号に記載されている（例えば、その中でＰａ８－Ｇ３と呼ばれる抗体）。

実施例１－ＨＳ患者における、インターロイキン－１αを標的とするＴｒｕｅ Ｈｕｍａｎ（商標）抗体であるＭＡＢｐ１の安全性及び有効性の二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験。

その時点で追跡下にある患者から、ＨＳ患者をスクリーニングした。組み入れ基準は、以下の通りであった：患者によって書面によるインフォームドコンセントが提供された；１８歳以上；ＨＳの診断；ハーリーステージＩＩ若しくはＩＩＩの疾患のＨＳ、又はハーリーステージＩの急速進行性ＨＳ；体内のＨＳと一致する、３つ又はそれ以上の炎症結節の存在；以下のうちの少なくとも１つ：ａ）任意の抗ＴＮＦαレジメンによる治療に以前失敗した；ｂ）任意の抗ＴＮＦαレジメンによる治療下で以前再発した；又はｃ）皮下アダリムマブ治療を受けることについて希望しない。

除外基準は、以下の通りであった：全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、又は血清陰性炎症性関節炎の履歴；直近４週間（又は５半減期、いずれか長い方）以内の任意の生物学的製剤又は治験薬による治療；ヒト、ヒト化、キメラ、又はマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー又はアナフィラキシ反応の履歴；直近４週間の任意の生（弱毒化）ワクチンの投与；抗カルジオリピン症候群に適合する再発性静脈血栓症又は塞栓症の履歴；その時点での何らかの重篤な細菌感染、すなわち、肺炎、心内膜炎、急性腎盂腎炎、及び腹腔内感染；＞２×正常上限のトランスアミナーゼ、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ、又はビリルビンの任意の値として定義される肝機能不全；血液又は固形腫瘍悪性疾患、動脈高血圧症、肝硬変、ＨＩＶ感染、及びＢ型又はＣ型肝炎ウイルス感染の履歴；脱骨髄性障害に類似するエピソードの履歴又は多発性硬化症の確定診断；１．５ｍｇ／ｄＬを超える任意のクレアチニン値；直近３週間の１ｍｇ／ｋｇを超えるプレドニゾン又は等価物の１日服用量として定義されるコルチコステロイドの服用；＜１０００好中球／ｍｍ３として定義される好中球；妊娠中又は授乳中；結核の履歴（潜在性又は活動性）；０日目の前２８日間以内の大手術。

ＨＳの診断は、ｔｈｅ ２ｎｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＨＳ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏによって設定された以下の基準に基づいていた：思春期後の疾患発症；アポクリン腺に富む皮膚の少なくとも２つの領域の併発；及び患部領域からの排膿の有り無しの再発性有痛性おできの履歴。患者が試験に適格であるとみなされたら、以下の手順を実施した：記録履歴及び投薬の徹底的研究；徹底的な身体検査；皮膚ツベルクリン検査（５ｍｍ未満の任意の直径は陰性であるとみなされる）；胸部Ｘ線；ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）、及びＣ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）についての血清学的検査；血清クレアチニン；並びに肝臓生化学的検査。正常内の患者のみを試験に登録した。患者を、プラセボ又はＭＡＢｐ１（ＸＢｉｏｔｅｃｈ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）のいずれかの静脈内投与に無作為に１：１に割り振った。独立した生物統計学者によって無作為化シーケンスを構築した。治験薬又は対応するプラセボを、最大７回注入するために、１２週間にわたって１４日間（＋／－１日）ごとに、すなわち、０週目（ベースライン）、２週目、４週目、６週目、８週目、１０週目、及び１２週目に１時間注入することにより静脈内投与した。ＭＡＢｐ１の用量は、７．５ｍｇ／ｋｇであった。

ＸＩＬＯＮＩＸ（商標）は、安定化等張緩衝液（ｐＨ６．４）中５０ｍｇ／ｍＬ ＭＡＢｐ１の無菌の注射可能な液体製剤である。各１０ｍＬの血清バイアルは、６ｍＬの製剤を収容し、２０ｍｍの灰色のブロモブチルストッパ及びフリップオフアルミニウムシールで密封されている。製品を２～８℃で保管し、室温までの逸脱は許容した。薬物製品の正確な組成を以下に示す：

プラセボ製品は、ＭＡＢｐ１薬物製品を製造するために使用したのと同じ手順及びバッチ記録に従って製造した。プラセボ剤形は、ｐＨ ６．２～６．５の無菌等張製剤緩衝液である。各１０ｍＬのＩ型硼珪酸ガラス血清バイアルは、６ｍＬの製剤緩衝液を収容し、２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｆｌｕｒｏｔｅｃブチルゴムストッパ及びフリップオフアルミニウムシールで密封されている。製品を２～８℃で直立保管し、室温までの逸脱は許容した。プラセボ製品の正確な組成を以下の表に示す：

注入前に生理食塩水の１００ｍＬのバッグにおいてＸＩＬＯＮＩＸ（商標）を希釈した。以下の計算を使用して、各試験被験体ごとに希釈される薬物製品の体積を決定した。

好適なシリンジを使用して、被験体の割り振られたバイアルから計算された体積（Ｖｄ）を吸引した。計算された薬物と同じ量の生理食塩水を１００ｍＬのバッグから取り出した。次いで、計算された体積を、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）の１００ｍＬのＩＶバッグに注入し、最終総体積を１００ｍＬとした。次いで、バッグを１０回穏やかに反転させることによって、薬物製品を混合した。輸液（注入）セットラインをプライミングした後、１時間（６０＋／－１５分）にわたって１００ｍＬの希釈された薬物製品を送達するように送達ポンプをプログラムし、輸液反応の兆候について被験体を監視した。患者は、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、１０週目、１２週目、１６週目、２０週目、及び２４週目に来院した。来院するたびに、以下の手順を実施した。

ＤＱＬＩ：皮膚疾患の生活の質指数
ＨｉＳＣＲ：化膿性汗腺炎臨床応答スコア
ＰＧＡ：医師の全般的評価
ＶＡＳ：視覚的アナログスケール

視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）（ｍｍ）を使用して疾患の重症度の評価を提供するよう患者に依頼した。０が疾患活動性なしを表し、１００が患者がそれまでに感じたことのある最悪の疾患活動性を表すことを患者に説明した。疾患についての全体的所見にはあるスコアを、そして、感じる肉体的苦痛には別のスコアを提供するよう患者に依頼した。治験担当医師は、疾患の増悪の頻度及び罹患部位で感じた疼痛を提供するよう患者に依頼した。患者に以下のＤＬＱＩスコアを与え、０週目、１２週目、及び２４週目にのみ記入するよう依頼した。

皮膚疾患の生活の質指数（Dermatology Quality of Life Index、ＤＱＬＩ）。各質問は、０（存在しない）～３（厳しい問題）でスコア付けされる。

治験担当医師は、各個々の患部領域から以下を数え、その領域の写真を撮影した：瘻孔の数；結節又は膿瘍の数；瘢痕の数；以下の通り０～３でスコア付けされた炎症の程度に関する所見：０、存在しない、１、軽度；２、中等度；３、強度；各病変の２つの最大寸法（ｍｍ）。上記に基づいて、各来院時に以下の２つのスコアを評価した：化膿性汗腺炎臨床応答（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response、ＨｉＳＣＲ）スコア及び医師の全般的評価（Physicians’Global Assessment、ＰＧＡ）スコア。ＨｉＳＣＲについては、患者を達成者又は非達成者として特定した。陽性ＨｉＳＣＲスコアを達成する確率は、２回目の来院から開始し、そして、ベースラインと比較して、炎症性病変カウント（膿瘍と炎症性結節との合計）が≧５０％減少し、ＨＳにおける膿瘍も排液性瘻孔も増加しないとして定義した。ＰＧＡについては、このスコアは、ａ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性結節の総数が０であり、非炎症性結節の総数が０であるときは無し（clear）；ｂ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性結節の総数が０であり、非炎症性結節が存在するときはごく軽度（minimal）；ｃ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性結節の総数が１～４であるとき、又は膿瘍若しくは排液性瘻孔が１つ存在し、炎症性結節が全く存在しないときは軽度；ｄ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性結節の総数が５以下であるとき、又は１つの膿瘍若しくは排液性瘻孔及び１つ以下の炎症性結節が存在するときは中等度；ｅ）膿瘍又は排液性瘻孔の総数が２～５であり、炎症性結節の総数が５～１０であるときは重度；そして、ｆ）５個を超える膿瘍又は排液性瘻孔が存在するときには極めて重度と分類した。

疾患活動性。これは、各患者の全ての患部領域のスコアの合計として定義される。各領域を以下の式によって評価した：（各患部領域における２つの最大直径の乗算（ｍｍ））×（各病変の炎症の程度）。

修正縫工筋スコア。これは、以下の通り記録されたデータを使用した患部領域ごとの別々のスコア付けの合計である：ａ）関与する解剖学的領域当たり３点；ｂ）各瘻孔につき６点、及び各結節又は膿瘍につき１点；ｃ）各患部領域における２つの関連病変間の最長距離が＜５ｃｍ未満である場合、１点；５～１０ｃｍである場合、３点；＞１０ｃｍである場合、９点；ｄ）病変が隣接する正常な皮膚から明らかに分離されていない場合、９点、及び分離されている場合、０点。

ＨｉＳＣＲスコア付けによる中等度～重度のＨＳを有する患者におけるＭＡＢｐ１の有効性を、１２週目の治療群と比較プラセボ群との間の陽性ＨｉＳＣＲスコアの達成の差によって評価した。陽性ＨｉＳＣＲスコア付けによる中等度～重度のＨＳを有する患者におけるＭＡＢｐ１の長期有効性を、２４週目の治療群と比較プラセボ群との間のＨｉＳＣＲスコアの達成の差によって評価した。アダリムマブ下で以前失敗した又は再発した患者、及び以前にアダリムマブ治療を受けていない患者に対して、別々に分析を行った。中等度～重度のＨＳを有する患者におけるＭＡＢｐ１の短期及び長期の有効性を、全ての試験来院における全ての使用したスコア付けシステム（ＨｉＳＣＲ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、疾患活動性、疾患についてのＶＡＳ、疼痛についてのＶＡＳ、及び修正縫工筋スコア）の比較によって評価した。また、アダリムマブ下で以前失敗した又は再発した患者、及び以前にアダリムマブ治療を受けていない患者に対して、別々に分析を行った。２つの治療群間で０週目から新たな増悪までの時間を比較することによって、新たな増悪までの時間に対するＭＡｂｐ１の効果を評価した。アダリムマブ下で以前失敗した又は再発した患者、及び以前にアダリムマブ治療を受けていない患者に対して、別々に分析を行った。フィッシャーの直接検定によって、２つの試験群間のＨｉＳＣＲの比較を行った。ノンパラメトリック統計によって、試験来院ごとの重症度スコアの比較を行った。ログランク検定によって、２つの群間の新たな増悪までの時間の比較を行った。

結果。図１～図１２は、試験の結果を示す。ＭＡＢｐ１で治療した患者は、比較群よりも有意に高い割合の陽性ＨｉＳＣＲスコアを達成した。ＭＡＢｐ１による治療は、有意に：２４週目における陽性ＨｉＳＣＲスコア付けの増加；総ＡＮカウントの減少（以前に抗ＴＮＦに曝露されていない患者においてより顕著）；疾患についてのＶＡＳの減少；以前に抗ＴＮＦに曝露されていない患者における新たな増悪までの時間の長期化；及び全身病変のＵＳ深さの有意な減少（以前に抗ＴＮＦに失敗したことがない患者においてより顕著）と関連していた。

化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療としてＭＡＢｐ１を評価する治験担当医師主導無作為化第２相試験からのトップライン結果は、試験がその主要評価項目を満たしたことを示し、１２週間の治療後のＨＳ患者の対照と比較した有意な改善（それぞれ６０％対１０％の応答率（ｐ＝０．０３５））が実証された。

抗ＴＮＦα療法に適格ではないＨＳ患者において、インターロイキン－１α（ＩＬ－１α）を標的とするＴｒｕｅ Ｈｕｍａｎ（商標）抗体であるＭＡＢｐ１の安全性及び有効性を評価するために、２０名の患者の二重盲検プラセボ対照試験を計画した。患者を１：１に無作為化して、１２週間にわたって２週間ごとにＭＡＢｐ１又はプラセボを投与した。試験中の患者は、１２週目に化膿性汗腺炎臨床応答（ＨｉＳＣＲ）スコアを使用した有効性の一次評価を受け、続いて、治療なしで更に１２週間後に再発までの時間を評価するための追跡相に入った。有効性の尺度は、ＨｉＳＣＲスコアの評価、ＨＳ患者における有効性を評価するための検証された方法、並びに生活の質の評価及び超音波検査による評価を含む。

プラセボ群の１０％と比較して、ＭＡＢｐ１による治療に割り当てられた患者の６０パーセントは、１２週目に陽性ＨｉＳＣＲを達成した（図１）。ＭＡＢｐ１下での陽性ＨｉＳＣＲのオッズ比（ＯＲ）は、１３．５０であった（９５％信頼区間：１．１９～１５２．５１；ｐ＝０．０３５）。ＨｉＳＣＲスコアの基本要素である総ＡＮカウントは、治療下の最初の１２週間にわたって減少した（図３）。ＭＡＢｐ１の臨床的有効性は、２４週目まで、すなわち、治療中止の１２週間後まで維持された。この時点では、図２に示す通り、ＭＡＢｐ１で治療された１０名の患者のうちの４名（４０％）と比較して、陽性のＨｉＳＣＲスコアを有するプラセボで治療された患者はいなかった（０％）。また、ＭＡＢｐ１による治療は、より良好な患者報告の転帰を伴うものであった。プラセボ及びＭＡＢｐ１に割り当てられたそれぞれ３０％（１０名中３名）及び７０％（１０名中７名）で視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の減少がみられた。サブ解析は、これが、抗ＴＮＦ未治療患者のうちのそれぞれ４０％（５名中２名）及び３３．３％（３名中１名）、以前抗ＴＮＦによる治療に失敗した患者のうちの２０％（５名中１名）及び８５．７％（７名中６名）であることを示した。最初のＨＳ増悪までの時間中央値は、プラセボ群では７週間、ＭＡＢｐ１群では１１週間であった。この時間は、群間で有意には異なっていなかった（ログランク：１．９８、ｐ＝０．１５９）。しかしながら、抗ＴＮＦ未治療患者の中でサブ解析を行ったとき、新たなＨＳ増悪までの時間中央値は、プラセボ治療で４週間、ＭＡＢｐ１治療で１８．５週間であることが見出された（ログランク検定：４．４６；ｐ＝０．０３５；図８を参照）。ＭＡＢｐ１で治療され、１２週目及び２４週目に陽性ＨｉＳＣＲを達成した全ての患者において、疾患活動性の低下がみられた。プラセボに割り当てられた患者の４０％及びＭＡＢｐ１に割り当てられた患者の８０％（８０％）で、評価したスコア、すなわち、１２週目における医師の全般的評価（ＰＧＡ）、疾患活動性、修正縫工筋スコア、疼痛についてのＶＡＳ、及び皮膚疾患の生活の質指数（ＤＬＱＩ）のうちの少なくとも２つの低下がみられた（ＯＲ＝１４．５０；９５％信頼区間：０．９６～２１８．９９；ｐ＝０．０５４）。サブ解析は、これが、抗ＴＮＦ未治療患者のうちのそれぞれ６０％（５名中３名）及び１００％（３名中３名）、以前抗ＴＮＦによる治療に失敗した患者のうちの２０％（５名中１名）及び７１．４％（７名中５名）であることを示した。皮膚超音波検査についての変数の有意な変化には、それぞれ血管分布の等級の合計及び全ての関与する皮膚領域の最大深さの合計である、総病変血管分布及び総病変深さが含まれていた。ＭＡＢｐ１で治療した後、両方の変数が減少した（図９～図１２）。総病変深さの２０％を超える減少をカットオフ点として選択し、これは、ＭＡＢｐ１で治療された患者の７７．８％と比較してプラセボに割り当てられた患者の２２．２％においてみられた（ＯＲ＝１２．２５；９５％信頼区間１．３３～１１３．０６；ｐ＝０．０２７）。この効果は、以前抗ＴＮＦに失敗したことがある患者で顕著であった（図１０）。患部領域の弾性の有意な改善も認められた。

血清ＩＬ－１αは、盲検治療の前及び終了時の両方に全ての患者からサンプリングされた血清中において検出下限未満であった。プラセボに割り当てられた６名の患者及びＭＡＢｐ１に割り当てられた７名の患者から治療前に膿をサンプリングした。ＩＬ－１αの平均±ＳＥ濃度は、それぞれ６９７．２±４４０．４ｐｇ／ｍＬ及び７７２．０±２２１．７ｐｇ／ｍＬであった（マン・ホイットニーＵ検定によりｐ＝０．４１２）。ＭＡＢｐ１による治療は、血清ＩＬ－８の減少を伴っていた。１２週目におけるＩＬ－８の３０％を超える減少をカットオフ点として選択した。ＭＡＢｐ１によるこのカットオフ点のＯＲは、１３．５０であった（９５％信頼区間：１．１９～１５２．５１；ｐ＝０．０３５）。これは、加熱殺菌した黄色ブドウ球菌で刺激した全血から産生されるＩＬ－８のレベルの変化と一致しており、プラセボで治療した患者の中よりもＭＡＢｐ１で治療した患者の中で有意に低かった。ＩＬ－１α及びヒトβ－デフェンシン（human β-defensin、ｈＢＤ）－２の両方を産生する全血の能力は、プラセボで治療した患者の中で正の関連を示した。同じ患者の中では、ｈＢＤ－２産生の能力は、超音波検査における病変の皮膚深さの変化と負の相関を示した。これらの相関は、ＭＡＢｐ１で治療した患者の中ではみられなくなり、このことから、ＩＬ－１αの阻害によって媒介される、ＨＳにおけるＭＡＢｐ１のｈＢＤ－２に関連する作用機序が示唆された。

安全性－試験では試験薬に関連する有害事象も重篤な有害事象も生じなかった。

第２相二重盲検試験においてプラセボ又はＭＡＢｐ１療法のいずれかを受けるように無作為化された２０名の患者全てについてのｉＨＳ４スコアを使用して、データの解析を行った。１２週目におけるベースラインからのｉＨＳ４スコアの少なくとも３０％の減少は、陽性ＨｉＳＣＲスコア（第２相試験で使用した有効性の尺度）についての１００％感度と関連していた。この変化は、プラセボ及びＭＡＢｐ１に割り当てられたそれぞれ１名（１０％）及び４名（４０％）の患者においてみられた（ｐ＝０．０４６）。

元々第２相試験でプラセボに割り当てられていた患者に、いわゆる非盲検長期投与（open label extension、ＯＬＥ）試験においてＭＡＢｐ１抗体療法による治療を受けさせた。元々プラセボが投与されていた１０名の患者のうちの７名を１２週間にわたってＭＡＢｐ１で治療した。ＯＬＥで使用した主な評価項目は、１２週間の治療の終了時における安全性及びＨｉＳＣＲスコアを含んでいた。二重盲検試験の終了時には、プラセボが投与された患者は１名しか（１０名中１名、すなわち１０％）ＨｉＳＣＲを達成しなかった。ＯＬＥの間、５名の患者（７名中５名、すなわち７１．４％）が、ＨｉＳＣＲ応答を達成した（ｐ＝０．０３５）。ＯＬＥ相の間のわずか１回の増悪と比較して、試験の盲検部分の間には合計２４回ＨＳが増悪した。

Ｇｉａｍａｒｅｌｌｏｓ－Ｂｏｕｒｂｏｕｌｉｓ博士は、「このデータでみられた全奏効率は、私の意見では、ＨＳの治療において画期的なものです」とコメントし、「これらの結果に大変勇気づけられ、この悲惨な病態の治療法として将来的にＭＡＢｐ１を使用することを非常に楽しみにしています。」と述べた。

実施例２－中等度から重度の化膿性汗腺炎患者における皮下投与されたベルメキマブ（ＭＡＢｐ１）の第ＩＩ相非盲検試験。図１５に示すように、１２週間にわたって１週間当たり４００ｍｇを皮下投与するために、ベルメキマブを製剤化した。試験被験体のベースライン特性（抗ＴＮＦ失敗対抗ＴＮＦ未治療）を図１６に示す。結果のまとめを図１７に提示しており、図中、群Ａは以前に抗ＴＮＦ治療に失敗した被験体であり、群Ｂは、抗ＴＮＦ治療を受けたことのない被験体である。試験カレンダーを図１８に示す。試験の詳細な結果を図１９～図３６に示す。

実施例３
この試験の目的は、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療におけるＩＬ－１α阻害剤であるベルメキマブの安全性及び有効性を評価することであった。この試験は、抗ＴＮＦ療法を受けたことがないか又は以前失敗したことがある中等度～重度のＨＳを有する患者における、ベルメキマブの２回投与コホートの第ＩＩ相多施設非盲検試験であった。ＨＳを有する患者（ｎ＝４２）を、以前抗ＴＮＦ療法に失敗したことがあるかどうかに基づいて群Ａ及びＢに分割した。群Ａ（ｎ＝２４）では、以前抗ＴＮＦ療法に失敗したことがある患者において、毎週４００ｍｇの用量でベルメキマブを皮下投与し（１３回投与）；群Ｂ（ｎ＝１８）では、抗ＴＮＦ未治療の患者において、毎週４００ｍｇの用量でベルメキマブを皮下投与した（１３回投与）。ＨＳの治療に有効であることが以前に判明しているベルメキマブを、抗ＴＮＦ療法を受けたことがないか又は失敗したことがある患者において皮下製剤を用いて評価した。注射部位反応を除いて、ベルメキマブに関連する有害事象は存在しなかった。治療歴にもかかわらずベルメキマブは有効であり、抗ＴＮＦ療法を受けたことがないか又は失敗したことがある患者のそれぞれ６１％及び６３％が、１２週間の治療後にＨＳ臨床応答を達成した。抗ＴＮＦ未治療及び抗ＴＮＦ失敗群において、それぞれ６０％（Ｐ＜０．００４）及び４６％（Ｐ＜０．００１）の膿瘍及び炎症性結節の有意な減少がみられた。疼痛を経験している患者では臨床的及び統計的に有意な減少がみられ、抗ＴＮＦ未治療及び抗ＴＮＦ失敗群において視覚的アナログスケール疼痛スコアがそれぞれ６４％（Ｐ＜０．００１）及び５４％（Ｐ＜０．００１）低下した。ＩＬ－１αは、皮膚疾患の重要な臨床標的として頭角を現しつつあり、ベルメキマブは、中等度～重度のＨＳを治療するための新たな治療選択肢を示し得る。

略語：ＡＥ、有害事象；ＨｉＳＣＲ、化膿性汗腺炎の臨床応答；ＨＳ、化膿性汗腺炎；ＰＧＡ、医師の全般的評価；ＳＡＥ、重篤な有害事象；ＶＡＳ、視覚的アナログスケール
この臨床試験の目的は、抗ＴＮＦ剤による初期治療に失敗したことがあるか又は抗ＴＮＦ治療を受けたことがない中等度～重度のＨＳを有する患者における、ベルメキマブの安全性、忍容性、及び有効性を評価することであった。

結果
参加者の流れ
この試験は、２０１８年７月～２０１９年１月に行われた。最後の患者に対する追跡の終了時に治験を終了した。合計で、４２名の被験体が試験に登録され、そのうち２４名は抗ＴＮＦ療法を受け応答できなかったことがあり（群Ａ）、１８名はそれ以前にいかなる抗ＴＮＦ療法も受けたこともなかった（群Ｂ）。両群は、元々、１２週間にわたって２００ｍｇのベルメキマブの皮下注射を受けるように計画されていたが、ＸＢｉｏｔｅｃｈのＰＴ０４４アトピー性皮膚炎試験からの予備安全性データによって、４００ｍｇの皮下注射について良好なレベルの安全性及び忍容性が実証された。したがって、１２週間にわたって４００ｍｇのベルメキマブを皮下注射する、改正された試験計画を実行した。両群における登録患者のベースライン特性を図３７に提供する。

試験の主要評価項目：安全性及び忍容性
この試験の主要評価項目は、安全性及び忍容性であった。ベルメキマブは、試験全体を通して全ての被験体において忍容性良好であった。１３週間の連続週にわたる毎週４００ｍｇのベルメキマブの皮下製剤（０週目～１２週目；１３回投与）を、中等度～重度のＨＳを有する患者の２つのコホート、抗ＴＮＦ療法を受けたことがない患者及び以前抗ＴＮＦ療法に失敗したことがある患者において試験した。

有害事象（adverse event、ＡＥ）、バイタルサイン、身体検査、及び臨床検査室測定値を監視することによって、安全性を評価した。重篤な有害事象（serious adverse even、ＳＡＥ）による中止は存在しなかった。全体として、５８個の非ＳＡＥが報告され、そのほとんどはグレードＩ（５９％）及びグレードＩＩ（３６％）であった。最も一般的なＡＥは、注射部位反応（２名の被験体における５つのグレードＩＩ反応）及び吐気（１名の被験体における６つのグレードＩＩ反応）であった。試験では２つのＳＡＥが存在していた、（ｉ）転倒（グレードＩＩＩの重症度；治験薬には関連しない；ＳＡＥ基準、入院）及び（ｉｉ）ＨＳ疼痛（グレードＩＩＩの重症度；治験薬には関連しない；ＳＡＥ基準、入院）。残りのＡＥは全て、重症度が軽度～中等度であった。

全ての臨床検査室異常は、スクリーニング時に存在しており、試験の過程にわたって進行しなかったか、既知の基礎併存疾患を反映していたか、又は検査過誤の結果であった。同様に、バイタルサイン評価中に同定された異常は全て、既知の併存病理（最も一般的には原発性本態性高血圧）と一致しており、臨床的に有意なものはなかった。心電図所見は臨床的に有意ではなく、ベルメキマブに関連して出現した異常の一貫したパターンはなかった。

試験の副次的評価項目：臨床的有効性
両治療群におけるほぼ全ての疾患重症度の尺度に関して、ベースラインからの統計的に有意な改善がみられた。１３週目（又は中止した場合若しくは追跡不能になった場合は被験体の最後の来院）までベルメキマブの臨床的有効性を評価した。

その時点では、群Ａの被験体（以前抗ＴＮＦ剤による治療に失敗したもの）は、ベースラインと比較して、炎症性結節及び膿瘍カウントが平均４６％減少し（Ｐ＜０．０００１）、群Ｂの被験体（抗ＴＮＦ未治療であったもの）は、ベースラインと比較して、炎症性結節及び膿瘍カウントが平均６０％減少した（Ｐ＝０．００４）（図３８）。ＨｉＳＣＲを使用して、ＨＳ患者における疾患活動性を評価する。ＨｉＳＣＲは、それが満たされているか否かという二者択一である。ＨｉＳＣＲを満たすためには、患者は、ベースラインと比較して、膿瘍カウントが増加せずかつ排液性瘻孔カウントが増加せずに、総膿瘍及び炎症性結節カウントが少なくとも５０％減少している必要がある。この試験では、１週目のベースラインに対して１２週目にＨｉＳＣＲを満たしていたかどうかについて患者を評価した。群Ａ及びＢにおいて、ベースライン来院時と比較したときにそれぞれ患者の６３％及び６１％がＨｉＳＣＲを達成した（図３９）。

疾患活動性スコア（Ｇｉａｍａｒｅｌｌｏｓ－Ｂｏｕｒｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）及び医師の全般的評価（ＰＧＡ）（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１２）の両方を使用した被験体の疾患活動性の評価は、ベースライン来院時に対して１２週目で有意な改善を示した。群Ａの被験体は、１２週目に疾患活動性スコアの平均３３％の減少を示し（Ｐ＝０．０２）、一方で群Ｂの被験体は、１２週目に平均６６％の減少を示した（Ｐ＝０．００１）。群Ａにおける１２週目の被験体のＰＧＡスコアは、平均２３％の減少を示し（Ｐ＝０．００１８）、一方で群Ｂの被験体は、ＰＧＡスコアの平均５３％の減少を示した（Ｐ＜０．０００１）。

また、ベルメキマブによる治療は、より良好な患者報告の転帰を伴うものであった。両群において、ベースラインに対して１２週目に疼痛及び疾患についての視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の改善が報告された。群Ａは、疼痛及び疾患についてそれぞれ平均４１％（Ｐ＜０．０００１）及び５４％（Ｐ＜０．０００１）の改善を示し、群Ｂの被験体は、疼痛及び疾患についてそれぞれ平均５０％（Ｐ＜０．０００１）及び６４％（Ｐ＜０．０００１）の改善を示した。

両群の被験体は、ベースラインに対して１２週目に皮膚疾患の生活の質指数の改善も報告された。群Ａの被験体は平均４１％の改善（Ｐ＜０．０００１）を達成し、一方で群Ｂの被験体は平均６７％の改善（Ｐ＜０．０００１）を達成した。

群Ａの被験体は、病院不安抑うつ尺度（Ｚｉｇｍｏｎｄ ａｎｄ Ｓｎａｉｔｈ，１９８３）に関して１２週目にベースラインからの改善も報告された。群Ａの被験体は、不安スコアにおける平均４１％の改善（Ｐ＝０．００１）、抑うつスコアにおける平均２５％の改善（Ｐ＝０．０２）、及びスコア全体における平均３４％の改善（Ｐ＝０．００２）を達成した。群Ｂの被験体は、平均して、病院不安抑うつ尺度の全ての尺度において改善を達成したが、これらの改善はいずれも、統計的に有意であることは見出されなかった。患者評価項目転帰をまとめた記述統計は図４０にみられる。

考察
ＨＳは、顕著な疾患負荷を有する衰弱性炎症性皮膚病態である。既存の治療選択肢は、全ての患者にとって有効であるわけではないか、又は一部の患者に対して禁忌である場合がある。したがって、ＨＳを有する患者に対する重大なアンメットニーズが存在する。ベルメキマブは、ＩＬ－１αを中和するその機序を通じて、中等度～重度のＨＳでみられる表現型を引き起こす炎症カスケードに対抗する機能を有する。これは、ＨＳに対して非常に有望であることを示す新規治療薬である。この試験において、本発明者らにより、中等度～重度のＨＳの治療におけるベルメキマブの安全性、忍容性、及び臨床的有効性を実証する。この試験で評価した両治療群における患者は、ベースラインと比較して１２週目にほぼ全ての試験評価項目において統計的に有意な改善を示した。

この試験は、重要なことに、アドリムマブに対して不応性である中等度～重度のＨＳを有する患者を治療するベルメキマブの潜在能力を実証する。この試験の前に、２つの第ＩＩＩ相ＰＩＯＮＥＥＲ試験により、中等度～重度のＨＳに対する指定の治療としてアドリムマブを登録することが可能になった。治験担当医師は、主要有効性転帰として１２週間後のＨｉＳＣＲスコアを使用した（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。アダリムマブによるＨｉＳＣＲの達成は、ＰＩＯＮＥＥＲ Ｉ試験における患者の４１．８％、ＰＩＯＮＥＥＲ ＩＩ試験における患者の５８．９％で報告され（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、これによって抗生物質の使用が可能になった。アダリムマブは、ＨＳの治療についての重要な進歩である。しかしながら、１２週間のアダリムマブ治療後に一次応答しなかった患者の４１～５８％、及びアダリムマブによる治療に対して陽性の初期応答を有していたが、１２週間の療法後に再発した患者の３０～５０％を含む、アダリムマブで失敗又は再発した患者のサブセットに対する重要なアンメットニーズが依然として存在する。以前アダリムマブによる治療に失敗した又はアダリムマブによる治療後に再発した患者におけるベルメキマブによる治療は、６１％のＨｉＳＣＲ達成につながった。この患者のコホートがこのような有意な疾患の改善を達成するのを可能にするベルメキマブの能力は胸躍るものであり、この衰弱性疾患に絶望を感じている可能性のある多くのＨＳ患者に大きな希望を与える。ベルメキマブはまた、抗ＴＮＦ療法を受けたことがない患者のコホートによって達成される試験評価項目の有意な改善によって明らかであるように、アダリムマブに対する禁忌を有している可能性のある患者にも希望を与える。

資料及び方法
試験計画
この試験は、抗ＴＮＦ療法を受けたことがないか又は以前失敗したことがある中等度～重度のＨＳを有する患者における、ベルメキマブの２回投与コホートの第ＩＩ相多施設非盲検試験であった。この治験を、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０３５１２２７５）に登録した。被験体の参加期間は、３週間のスクリーニング期間及び１３週間の治療期間を含む、約１６週間であった。この試験は、２つの群：（ｉ）群Ａ（ｎ＝２４）、以前抗ＴＮＦ療法に失敗したことのある患者において週１回の皮下注射を介してベルメキマブを投与（１３回の投与）、及び（ｉｉ）群Ｂ（ｎ＝１８）抗ＴＮＦを受けたことがなかった患者において週１回の皮下注射を介してベルメキマブを投与（１３回の投与）からなっていた。毎週４００ｍｇ投与についての先行する臨床データは存在しなかったため、群間の検出力計算は不可能であり、したがって、サンプルサイズは探索的であった。最初に、両群に２００ｍｇの用量のベルメキマブを投与したが、ＸＢｉｏｔｅｃｈのＰＴ０４４アトピー性皮膚炎試験からの予備安全性データによって、４００ｍｇのベルメキマブの注射について良好なレベルの安全性及び忍容性が実証された。その後、両群Ａ及びＢにおいて用量を４００ｍｇまで増加させた。被験体の割り当ての概要は図４１にみられる。安全性及び予備的有効性の評価を可能にするために、１３週間にわたって患者を追跡した。

試験計画の制約は、サンプルサイズが小さいこと、及び２つの試験群間で被験体の脱退が不均一であることを含む。毎週４００ｍｇ投与についての先行する臨床データは存在しなかったため、群間の検出力計算は不可能であり、したがって、サンプルサイズは探索的であった。これにより、２つの試験群間でほぼ全ての試験評価項目について統計的に有意な差が観察されたが、これらの結果は、サンプルサイズが限定された状況におけるものであり、集団におけるベルメキマブの有効性を確認するために、将来的により大きなサンプルサイズで追加の試験を行うことを必要とする場合がある。更に、群Ａ（２）よりも群Ｂ（７）からより多くの脱退があったことにも言及すべきである。脱退のうち薬物に関連していたのは１例のみであった（注射部位の発赤）が、統計的有意性がみられたにもかかわらず、開始時と比較して試験終了時までに群間の数の差が大きくなったことが、試験評価項目でみられた所見に対して影響を及ぼした場合がある。

試験倫理、組み入れ基準、及び除外基準
書面によるインフォームドコンセント後に患者を登録した。参加している試験施設の施設内治験審査委員会又は倫理委員会によって、プロトコルは承認された。更に、治験は、プロトコル、優良臨床試験基準、及び全ての適用可能な規制要件に従って実施した。

少なくとも２つの別個の解剖学的領域が罹患しており（そのうちの１つはハーリーステージＩＩ又はＩＩＩのＨＳである必要がある）、炎症結節及び膿瘍の全身カウントが３つ以上である、スクリーニングの少なくとも１年前にＨＳと診断された１８歳以上の患者を、この試験に含めた。群Ａについては、患者は、以前に少なくとも１回の抗ＴＮＦ療法を受け、失敗したことがない必要がある。群Ｂの被験体は、何らかの抗ＴＮＦ剤によるいかなる先行する治療も受けたことがない必要がある。この試験で２００ｍｇの用量のベルメキマブが投与された患者は、患者の治療計画の残りのために、患者の次の予定来院で開始する４００ｍｇの用量の投与を開始するのに適格であった。全試験中で有効性の高い避妊の１つの方法を使用する意思がある、妊娠可能な女性患者は含めた。妊娠の可能性がない女性患者は、妊娠が妥当なリスクではなかったことを示す病歴があれば考慮した。

主な除外基準は、肝機能不全、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス並びにＨＩＶによる慢性感染症、好中球減少症、妊娠又は授乳、スクリーニング前４週間の間での直近のワクチン接種、並びにこの試験の前のバージョンにおいて以前に２００ｍｇで治療された患者を除き何らかの理由によるベルメキマブによる治療歴を含んでいた。更に、ヒト、ヒト化、キメラ、又はマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー又はアナフィラキシ反応の履歴；スクリーニング前１４日間以内のオピオイド鎮痛剤の服用；治験薬開始の０日目の前２８日間以内の大手術（全身麻酔又は呼吸補助を必要とする）；免疫抑制の既知の又は疑い歴；及びステージＣのチャイルド・ピュー肝硬変も除外基準として含まれた。スクリーニング前２８日間以内にＨＳに対する経口抗生物質治療又は全身療法を受けた患者並びにスクリーニングの１４日前に局所療法を受けた患者は、試験から除外した。

患者が試験を中止した場合、中止の理由は、原資料及び電子データキャプチャにおいて明確に文書化された。以下の理由のいずれによっても試験療法を直ちに中止した：（ｉ）インフォームドコンセントの撤回；（ｉｉ）任意の臨床ＡＥ、検査所見の異常、併発疾患、又は参加を継続することが被験体の最善の利益にならないことを示す疾患の臨床的進行；（ｉｉｉ）妊娠；（ｉｖ）治験依頼者による試験の終了；及び（ｖ）医学的治療のための拘束又は義務的収容。

スクリーニング及び治療
患者が試験に適格であるとみなされたら、スクリーニング時に以下を検査又は実施した：（ｉ）病歴及び身体検査；（ｉｉ）身長、体重、及びボディマス指数；（ｉｉｉ）バイタルサイン；（ｉｖ）血清クレアチニン；並びに肝臓生化学的検査；（ｖ）鑑別を伴う全血球カウント及び血小板；
（ｖｉ）血清妊娠検査（ｖｉｉ）インターフェロンγ放出アッセイ、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスの血清学的検査；並びに（ｖｉｉｉ）炎症マーカーＣ反応性タンパク質及び赤血球沈降速度。後日来院時に治療を提供した。治験薬は、無作為化シーケンスを構築したＸＢｉｏｔｅｃｈ（Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）によって提供された。これは、非盲検試験であった。

追跡
薬物投与前０（ベースライン）、２、４、６、８、１０、及び１２週目に、患者は、皮膚疾患の生活の質指数、病院不安抑うつ尺度、及び身体検査を完了し、０（重篤な疾患が全くなく、疼痛もない）～１０（極めて重度の疾患又は想像し得る最悪の疼痛）の範囲のＶＡＳを用いたＨＳ及び疼痛の重症度の所見について自己評価し；個々の病変をカウントし、ＨｉＳＣＲ、ＰＧＡ、及び疾患活動性をスコア付けし、患者のバイタルサインを評価した。次いで、皮下注射を介して適切な量のベルメキマブを患者に注射した。患者を１時間監視した後、注射の１時間後にバイタルサインを再評価した。最後に、任意のＡＥ及びＳＡＥについて患者に尋ねた。０、６、及び１２週目に、記載した手順に加えて、検尿及び心電図を実施して、ベルメキマブの安全性を更に評価した。

１、３、５、７、９、及び１１週目に、患者のバイタルサインを評価した。次いで、皮下注射を介して適切な量のベルメキマブを患者に注射した。患者を１時間監視した後、注射の１時間後にバイタルサインを再評価した。次いで、任意のＡＥ及びＳＡＥについて患者に尋ねた。

追跡１３週目を除いて毎週、尿妊娠試験を女性被験体から回収した。

１３週目には以下が含まれていた：（ｉ）患者が、皮膚疾患の生活の質指数、病院不安抑うつ尺度、及び身体検査を完了し；（ｉｉ）患者が、ＶＡＳを０（存在しない）～１０（それまで感じた中で最悪）のＶＡＳを用いてＨＳ及び疼痛の重症度について自己評価し；（ｉｉｉ）個々の病変をカウントし、ＨｉＳＣＲ、ＰＧＡ、及び疾患活動性をスコア付けし、（ｉｖ）患者のバイタルサインを評価した。次いで、任意のＡＥ及びＳＡＥについて患者に尋ねた。

血清クレアチニン及び肝臓生化学的検査、鑑別を伴う全血球カウント及び血小板、並びに薬物動態／バイオマーカー分析のために、スクリーニング時並びに２、４、８、及び１２週目に採血を実施した。ヒト血漿中のベルメキマブレベルを特異的に測定するためのＥＬＩＳＡを開発した。各薬物動態回収時点で１本の６ｍＬ回収チューブに血液を採取した（試験検査室マニュアルに従って研究施設で投与前にサンプルを回収し、薬物動態分析のために治験依頼者に直ちに輸送した）。

グレードＩＩ以上の任意のＡＥは、事象について知った２４時間以内に、電子症例報告フォームに入力する必要があった。任意のグレードＩＩＩ以上の注射部位反応は、事象について知った２４時間以内に治験依頼者に報告する必要があった。全てのＳＡＥを、事象を認めた２４時間以内に治験依頼者に報告することとした。これらの即時報告に続いて、詳細な書面による報告が迅速に行われた。完全な満足のいく回復若しくは後遺症を伴う回復のいずれかで、報告されたＳＡＥが安定化するまで、又は被験体が死亡するまで、被験体を追跡した。３回接触を試み失敗し、ＳＡＥフォームに記録した後、被験体が追跡不能になったと宣言した。即時報告及び追跡報告では、被験体の氏名、個人識別番号、及び／又は住所ではなく、治験被験体に割り振られた固有のコード番号によって被験体を識別した。治験担当医師は、施設内治験審査委員会又は倫理委員会の指針（ＩＣＨ－ＧＣＰ Ｅ６）に従って、ＳＡＥを施設内治験審査委員会又は倫理委員会に提出する義務があった。薬物関連のＳＡＥは、２１ ＣＦＲ ３１２．３２に従ってＸＢｉｏｔｅｃｈのＭｅｄｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ ＯｆｆｉｃｅｒによりＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎに報告されている。

試験評価項目
試験の主要評価項目は、中等度～重度のＨＳにおけるベルメキマブの臨床的安全性及び忍容性であった。副次的評価項目は、ベースラインから１２週目までの病院不安抑うつ尺度及びＨｉＳＣＲの変化、薬物動態の評価、患者報告の転帰の変化（疾患についてのＶＡＳ、疼痛についてのＶＡＳ、及び皮膚疾患の生活の質指数）、ＰＧＡ及び疾患活動性スコアの評価、並びに炎症性病変（膿瘍及び炎症性モジュール）の変化であった。

統計分析
全ての分析について記述統計を使用してまとめ、治療群ごとに表形式でデータを提示した。両治療群について、ベースラインから１２週目までの全ての評価項目についての転帰の変化を、ベースラインからの平均変化の得られる所見（ｎ）、平均、ＳＤ、中央値、範囲、及び９５％信頼区間を使用してまとめた。カウント及び百分率を使用して、各治療群について分類データをまとめた。任意の欠測患者データは、直前値で補完する方法（Last Observation Carried Forward）を使用して補完した。

実施例４
略語：ＨＡＤＳ、病院不安及び抑うつスケール；ＨｉＳＣＲ、化膿性汗腺炎の臨床応答；ＨＳ、化膿性汗腺炎；ＰＧＡ、医師の全般的評価；ＳＡＥ、重篤な有害事象；ＳＣ、皮下；ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質指数。

中等度から重度の化膿性汗腺炎におけるベルメキマブの有効性を特徴付けるための試験
この試験は、中等度から重度の化膿性汗腺炎を有する患者におけるベルメキマブの第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。参加者を、１：１：１の比率で、３つの群：（ｉ）０週目及び１週目に８００ｍｇのベルメキマブを皮下投与、その後、２週目～１５週目に４００ｍｇのベルメキマブを週に１回皮下投与（治療群１）、（ｉｉ）０週目及び１週目に８００ｍｇのベルメキマブを皮下投与、その後、２週目～１５週目に４００ｍｇのベルメキマブを２週間に１回皮下投与（治療群２）、又は（ｉｉｉ）プラセボのうちの１つに無作為化する。参加者は、１６週間延長に入り、１６週間にわたって４００ｍｇのベルメキマブの皮下投与を受ける。

試験評価項目
この試験の主要評価項目は、１２週目にＨｉＳＣＲを達成した参加者の割合である。参加者は、掻痒数値評価尺度、疼痛数値評価尺度、化膿性汗腺炎日誌、ＨＡＤＳ、ＤＬＱＩ、及びＨＳ医師の全般的評価を含む他の測定値を使用して、有効性について評価される。

被験体情報及びベースライン特性
被験体の大部分は白人（６４．７％）であり、２８．１％が黒人又はアフリカ系アメリカ人であり、被験体の７３．９％が女性であった。平均年齢は４０歳であり、１８～７７歳の範囲であった。平均ＨＳ罹患期間は９．１年であった。平均ＡＮカウントは１１．７であり、平均膿瘍カウント及び平均炎症性結節カウントは、それぞれ、２．４及び９．３であった。加えて、被験体の６０．８％がベースラインでハーリーステージＩＩの疾患を呈した。全体として、これらのベースライン患者及び疾患特徴は、アダリムマブ第３相ＨＳ臨床試験と一致していた。登録患者のベースライン特性を以下の表に示す。

合計１３．７％（２１／１５３）の被験体が１６週目までに試験を中止した。試験を中止した被験体の割合は、プラセボ群で７．７％（４／５２）であり、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群で１８％（９／５０）であり、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群で１５．７％（８／５１）であった。３つ全ての群の中止の最も一般的な理由は、被験体の同意の撤回であった（プラセボ群で１５．８％［３／５２］、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群及びｑｗ群で、それぞれ、１０．０％［５／５０］及び９．８％［５／５１］）。

加えて、試験を中止した２１名の被験体のうち、６名の被験体は、「その他」の理由により試験を中止し（プラセボ群で１名、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群で４名、及びベルメキマブｑｗ群で１名）、これらの被験体のうち、２名（全てベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群）の試験中止がＣＯＶＩＤ－１９関連であった。

有効性分析
主要有効性評価項目：
１２週目に化膿性汗腺炎応答（ＨｉＳＣＲ）を達成した参加者の割合：
主要評価項目分析のために、１２週目以前に治療を中止した被験体を、１２週目でＨｉＳＣＲノンレスポンダとみなした。加えて、１２週目に病変カウント評価が欠測している被験体を、１２週目でＨｉＳＣＲノンレスポンダとみなした。

１２週目に、いずれかのベルメキマブ治療群におけるＨｉＳＣＲを達成した被験体の割合はプラセボ群と有意差はないが（以下の表を参照のこと）、ＨｉＳＣＲを達成した被験体の割合は、プラセボ（４４．２％）よりもベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群（５４．９％、ｐ＝０．３３９）で数値的に高かった。

^ａデータが欠測しているか、又は試験治療を中止した被験体をノンレスポンダと想定する。
^ｂ治療差及び９５％ ＣＩを、ＭＨ重みを使用して治療前生物学的使用（はい、いいえ）及びスクリーニングハーリーステージ（ＩＩ、ＩＩＩ）に合わせて調整することによって計算した。
^ｃｐ値は、治療前生物学的使用（はい、いいえ）及びスクリーニングハーレーステージ（ＩＩ、ＩＩＩ）によって層別化されたＣＭＨカイ二乗検定に基づく。
^ｄＨｉＳＣＲを、ベースラインと比較して膿瘍カウントが増加せず、かつ排液性瘻孔カウントが増加しない、総膿瘍及び炎症性結節カウント（ＡＮカウント）の少なくとも５０％の減少として定義する。

補足分析
主要評価項目分析の結果のロバスト性を評価するために、以下に指定される２つの補足分析を実施し、補足分析の結果を提示する。

補足分析１：治療中止後のデータを欠測とみなし、欠測データを多重補完法により対処した（以下の表に示す）。

^ａ被験体が試験治療を中止した後、データを欠測とみなした。多重補完法を使用して、欠測データを補完した。
^ｂ治療差及び９５％ ＣＩを、ＭＨ重みを使用して治療前生物学的使用（はい、いいえ）及びスクリーニングハーリーステージ（ＩＩ、ＩＩＩ）に合わせて調整することによって計算した。
^ｃｐ値は、治療前生物学的使用（はい、いいえ）及びスクリーニングハーレーステージ（ＩＩ、ＩＩＩ）によって層別化されたＣＭＨカイ二乗検定に基づく。
^ｄＨｉＳＣＲを、ベースラインと比較して膿瘍カウントが増加せず、かつ排液性瘻孔カウントが増加しない、総膿瘍及び炎症性結節カウント（ＡＮカウント）の少なくとも５０％の減少として定義する。

補足分析２：被験体が治療を中止したか、欠測データを有するかにかかわらず、１２週目の観測データを使用した。

全ての治療群にわたって、これらの２つの補足分析から得られたＨｉＳＣＲ応答率は、一次分析で示された応答率よりも高く、ベルメキマブ群とプラセボ群との間の治療差は、一次分析及び２つの補足分析にわたって類似している。

サブグループ分析：
人口統計及びベースライン疾患特性にわたって主要有効性評価項目の一貫性（１２週目にＨｉＳＣＲを達成した参加者の割合）を評価するために、サブグループ分析も実施した。

一般に、一次分析と同様に、サンプルサイズが許す場合（両治療群で１０以上）、数値的に高いＨｉＳＣＲ応答率が、ほぼ全ての人口学的特性（性別、ベースライン年齢、ベースライン体重、人種、及びＢＭＩ）サブグループ及びベースライン疾患特性（ベースラインハーリーステージ状態、診断時の年齢、ＨＳ罹患期間、ベースラインＡＮカウント、及び使用した治療前生物学的療法）にわたってプラセボ群よりもベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群で観察されたが、ベルメキマブｑ２ｗとプラセボとの間に明確な差は観察されなかった。

副次的有効性評価項目：
副次的評価項目は、多重度について制御されておらず、選択された副次的評価項目の結果を以下に示す。二値評価項目について、何らかの理由により治療を中止した被験体を、その時点からノンレスポンダとみなした。残りの欠測データも非応答として補完し、連続評価項目について、被験体が治療を中止した場合、ゼロを改善又は改善パーセントに割り当てた。

１６週目にＨｉＳＣＲを達成した被験体の割合：
１６週目に、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群（５２．０％、Ｐ＝０．３９４）及び４００ｍｇ ｑｗ群（５６．９％、ｐ＝０．２０７）に無作為化した治療した被験体の数値的に大きな割合が、プラセボ（４４．２％）と比較してＨｉＳＣＲを達成した。

１２週目及び１６週目の化膿性汗腺炎症状日誌（Hidradenitis Suppurativa Symptom Diary、ＨＳＳＤ）、ＡＮカウント、及びＤＬＱＩに基づく過去２４時間のＨＳ関連疼痛のベースラインからの変化：
一般に、ベルメキマブ群とプラセボ群との間で、１２週目又は１６週目のＨＳＳＤに基づく過去２４時間のＨＳ関連疼痛のベースラインからの変化に明確な差は観察されなかった。

プラセボ群をわずかに超える最小二乗平均によって測定されたＡＮカウントのベースラインからの減少が１２週目にベルメキマブ群で観察されたが、これは１６週目には観察されなかった。

プラセボ群をわずかに超える最小二乗平均によって測定されたＤＬＱＩのベースラインからの減少が、１２週目及び１６週目にベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群又はｑ２ｗ群で観察された。

結果を以下の表に示す。

ＨｉＳＣＲ７５応答、ＨｉＳＣＲ９０応答、１日の最悪のＮＲＳ週平均ＮＲＳ３０、及び１日の平均皮膚疼痛スコアを達成した被験体の割合：
ＨｉＳＣＲ７５及びＨｉＳＣＲ９０を、それぞれ、総膿瘍及び炎症性結節カウント（ＡＮカウント）の少なくとも７５％及び９０％の減少として定義し、ベースラインに対する排液性瘻孔カウントの増加はない。

ＮＲＳ３０を、ベースラインで３以上のＮＲＳ皮膚疼痛スコアを有する被験体間の疼痛の数値評価尺度のベースラインからの少なくとも３０％の減少として定義する。

４つ全ての評価項目にわたって、かつ割合差の９５％ ＣＩの全てが０を含むが、両方の時点で、プラセボと比較して数値的に高い応答率がベルメキマブｑｗレジメンで観察された。ベルメキマブｑ２ｗレジメンをプラセボ群と比較した場合、一貫した結果は観察されなかった。１２週目及び１６週目のベルメキマブ群とプラセボ群との間の治療差及び対応する９５％ ＣＩのフォレストプロットを、それぞれ、図４３及び図４４に示す。

１６週目までの経時的なＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ７５、及びＨｉＳＣＲ９０：
１週目から１６週目まで経時的にＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ７５、及びＨｉＳＣＲ９０を達成する被験体の割合及び対応する９５％ ＣＩを図４５にまとめる。

１週目から１６週目の間、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群のＨｉＳＣＲ応答率は、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群及びプラセボ群の両方よりもわずかに高い。ベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群とプラセボ群との間に経時的な差の明確なパターンは観察されなかった。

ＨｉＳＣＲ７５及びＨｉＳＣＲ９０の場合も同様の応答パターンが観察されたが、１６週目までにプラセボ群よりも低いＨｉＳＣＲ９０応答率がベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群で観察されたことを除く。

１６週目までの経時的な過去２４時間のＨＳ関連皮膚疼痛、ＡＮカウント、及びＤＬＱＩのベースラインからの変化：
過去２４時間のＨＳＳＤ疼痛、ＡＮカウント、及びＤＬＱＩのベースラインからの変化についての最小二乗平均及び対応する９５％ ＣＩを図４６に提示した。

ベルメキマブ群とプラセボ群との間に過去２４時間のＨＳＳＤ皮膚疼痛のベースラインからの変化の経時的な差の明確なパターンは観察されなかった。プラセボ群と比較してベースラインからのわずかに大きな減少が、１６週目まで経時的にベルメキマブｑｗレジメンのＡＮカウントで観察された一方で、経時的なＡＮカウントのベースラインからの減少がプラセボ群よりもベルメキマブｑ２ｗ群でより小さいように見えた。プラセボ群と比較してＤＬＱＩのベースラインからのわずかに大きな減少が、１６週目まで経時的に両ベルメキマブ群で概ね観察された。

結果の要約
１２週目にＨｉＳＣＲ５０応答を達成した被験体の割合は、プラセボ（４４．２％）と比較してベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群（５４．９％、ｐ＝０．３３９）で数値的に大きいが、４００ｍｇ ｑ２ｗ群（４４．０％、ｐ＝０．９７４）では差は観察されなかった。

１６週目に、プラセボ（４４．２％）と比較して４００ｍｇ ｑｗ群（５６．９％、ｐ＝０．２０７）及び４００ｍｇ ｑ２ｗ（５２．０％、ｐ＝０．３９４）群に無作為化した被験体の数値的に大きな割合がＨｉＳＣＲ応答を達成した。

プラセボ率は、主要評価項目ＨｉＳＣＲ５０では治療前ＨＳ試験と比較して高く（４４％）、より厳しい評価項目ＨｉＳＣＲ７５（２６．９％）及びＨｉＳＣＲ９０（２３．１％）でも高く、これにより、ＨＳにおけるベルメキマブの薬物効果を区別する能力が曖昧になり得た。比較すると、最近のベルメキマブ試験は、ＨｉＳＣＲ５０（２３．１％）、ＨｉＳＣＲ７５（１１％）、及びＨｉＳＣＲ９０（０％）のプラセボ率を有した。

ベルメキマブ群とプラセボ群との間で、１２週目での過去２４時間のＨＳ関連疼痛のベースラインからの変化に明確な差は観察されなかった。

１２週目にプラセボ群と比較してＤＬＱＩスコアのベースラインからの数値的により大きい減少がベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群及び４００ｍｇ ｑ２ｗ群で観察され、統計的有意性に達しなかった。

ベルメキマブ４００ｍｇ Ｑ２Ｗ用量群ではなく４００ｍｇ ＱＷ用量群で、５、１２、及び１６週目にＨｉＳＣＲ５０の明らかな曝露－応答関係が観察されたが、各血清濃度四分位数における被験体の数が少なかった。

観察された血清薬物濃度の被験体間変動は比較的高かった（５０～１００％）が、ＳＣ ｍＡｂにとっては珍しいことではない。

ＰＫデータの比較的高い変動性に加えて、異常な個々の薬物濃度値が観察され、これは、薬剤投与エラー及び／又はいくつかの部位でのサンプルの取り扱いエラーの可能性を示唆し、異なる部位で４９名のプラセボ被験体のうち２名がベルメキマブ曝露を示し、単一部位で２９名のベルメキマブｑｗ被験体のうち２名が、繰り返し及び確認サンプル分析時に検出可能なベルメキマブを有しなかった。

安全性
ＨＳ試験で観察された有害事象（ＡＥ）は、公開された試験と一致しており、安全性の懸念は観察されなかった。最も一般的なＡＥは、鼻咽頭炎（組み合わせのベルメキマブ群で５．０％（５名の被験体）、プラセボ群で３．８％（２名の被験体））及び上気道感染症（組み合わせのベルメキマブ群で４．０％（４名の被験体）、プラセボ群で１．９％（１名の被験体））であった。注射部位紅斑は、組み合わせのベルメキマブ群の被験体の５％（５名の被験体）で観察され、プラセボ群の被験体では観察されなかった。

感染症及び寄生の器官別大分類（System Organ Class、ＳＯＣ）におけるＡＥが最も一般的に報告され、プラセボ群の１２名の被験体（２３．１％）、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗ群の１３名の被験体（２５．５％）、及びベルメキマブ４００ｍｇ ｑ２ｗ群の１０名の被験体（２０．０％）がＡＥを報告した。用量関連感染症有害事象は観察されなかった。

ＳＡＥが、組み合わせたベルメキマブ群の１名（１．０％）の被験体（注射部位紅斑及び腫脹）及びプラセボ群の２名（３．８％）の被験体（洞頻脈及びてんかん）に報告された。

無作為に割り当てられた治療にかかわらず、治験中に受けた割り当てられた治療に従って少なくとも１用量の治験薬を（部分的に又は完全に）投与された全ての無作為化及び治療された被験体間で安全性を評価した。これは、安全性分析セットとも称される。重要な安全性事象を以下の表にまとめる。

１つ又は２つ以上のＡＥを経験している被験体の割合は、組み合わせたベルメキマブ群では５０．５％であり、プラセボ群では４８．１％であった。全ての群におけるＡＥに関与する最も頻度の高い器官別大分類は。感染症及び寄生（組み合わせたベルメキマブ群では２２．８％、プラセボ群では２３．１％であった。このＳＯＣにおける最も一般的なＡＥは、鼻咽頭炎（組み合わせたベルメキマブ群では５．０％（ｎ＝５）、プラセボ群では３．８％（ｎ＝２））及び上気道感染症（組み合わせたベルメキマブ群では４．０％、プラセボ群では１．９％）であった。注目すべきことに、ＡＥ注射部位紅斑の差は、組み合わせたベルメキマブ群とプラセボ群との間（それぞれ、５％及び０％）で観察された。１６週目までの１つ又は２つ以上の重篤有害事象（ＳＡＥ）を有する被験体のパーセンテージは、プラセボ群では３．８％（ｎ＝２）であり、組み合わせたベルメキマブ群では１．０％（ｎ＝１）であった。１６週目までに死に至るものはなかった。

結論
これらの結果は、ベルメキマブ４００ｍｇ ｑｗが化膿性汗腺炎を有する患者に適度な有効性を有し得るが、治療効果は統計的有意性に達しなかったことを示唆する。

曝露－応答分析は、より高いベルメキマブ血漿濃度でＨｉＳＣＲ５０においてより高い応答率を示し（図４７）、より高い応答がより高い用量レベルで達成可能であることを示唆する。

実施例５－健常参加者におけるベルメキマブの薬物動態学及び薬力学を調査するための第１相試験

本試験は、健常参加者における非盲検介入試験である。単回用量のベルメキマブを投与する。３回用量のアナキンラ（陽性ＰＤ対照）を投与する。

単回用量ＳＣコホート及び３回単回用量ＩＶコホートが存在する。参加者を、ＳＣコホート（１００、１５０、１７５、及び２００ｍｇ／ｍＬの濃度で４００ｍｇ用量、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で２００ｍｇ及び８００ｍｇ用量）又はＩＶコホート（１００ｍｇ／ｍＬで４００、８００、及び１，２００ｍｇ）のいずれかに登録する。また、ＰＤ対照薬として使用される１００ｍｇのＳＣ用量のアナキンラを３日間にわたって１日１回受けるコホートも存在する。

参加の全継続期間は、介入試験を行う最大２８日前のスクリーニング来院を含む、およそ１６週間である。参加者は、８泊９日からなる入院期間を有する。参加者は、２、３、４、６、８、及び１２週目に治験施設に戻る。

介入の説明

目的及び評価項目

この試験は、二波投与スキームを用いる。波１はコホートＡ～Ｅからなり、波２はコホートＦ～Ｊからなる。波１のコホートを無作為化し、治験施設ロジスティックス（site logistics）に従って並行して投与する。波２のコホートは無作為化しないが、起こった順に登録する、すなわち、コホートＧの登録を開始する前にコホートＦを完全に登録するなどである。

図４２は、第１相試験の設計をまとめた概略図である。

薬物動態
有効な特異的かつ高感度のイムノアッセイ法を使用して、血清サンプル及び血漿サンプルを分析して、ベルメキマブの濃度を決定する。

ベルメキマブの薬物動態パラメータを、非コンパートメント分析を使用して経時的濃度データから計算する。ベルメキマブの単回ＩＶ又はＳＣ投与後の薬物動態パラメータには、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ＩＶのみ：
・Ｃ_ｍａｘ：観察された最大血漿濃度。
・ＡＵＣ_ｉｎｆ：消失相を外挿した時間０～無限大までの血清濃度時間曲線下面積。
・ＡＵＣ_ｌａｓｔ：時間０～最終定量可能濃度に対応する時間までの血清濃度時間曲線下面積。
・Ｔ_１／２：消失半減期。
・ＣＬ：総全身クリアランス。
・Ｖ_ｚ：消失相に基づく分布体積。
ＳＣのみ：
・Ｃ_ｍａｘ：観察された最大血漿濃度。
・Ｔ_ｍａｘ：最大血漿濃度に到達するまでの時間。
・ＡＵＣ_ｉｎｆ：消失相を外挿した時間０～無限大までの血清濃度時間曲線下面積。
・ＡＵＣ_ｌａｓｔ：時間０～最終定量可能濃度に対応する時間までの血清濃度時間曲線下面積。
・Ｔ_１／２：消失半減期。
・ＣＬ／Ｆ：血管外投与後の見かけの総全身クリアランス。
・Ｖ_ｚ／Ｆ：血管外投与後の消失相に基づく見かけの分布体積。
・Ｆ（％）：以下の式を使用して計算される絶対ＳＣバイオアベイラビリティ。

薬力学
参加者は、正常な健常皮膚の４ｍｍの４つの皮膚パンチ生検（治療前２回、治療後２回）を有する必要がある。皮膚生検における遺伝子発現及びタンパク質産生のパターンを評価することにより、ＩＬ－１αへの依存が確立した分子事象に対するベルメキマブ又はアナキナラ（陽性対照として機能する）のＰＤ効果の測定が可能になる。毎回の皮膚生検採取来院時に、１つの皮膚生検を皮膚生検研究室手引きに従って直ちに処理し、第２の皮膚生検をエクスビボで２４時間培養して、各参加者の刺激ベースラインを確立する（刺激は、皮膚生検手順自体である）。第３及び第４の皮膚生検をベルメキマブ投与後に採取し、１つの皮膚生検サンプルを皮膚生検研究室手引きに従って直ちに処理し、第２の皮膚生検サンプルをエクスビボで２４時間培養する。皮膚生検採取手順からの組織損傷の結果として誘導される遺伝子及びタンパク質発現パターンに対するベルメキマブ又はアナキンドラ投与の効果を、事前に定義された遺伝子発現シグネチャ及び上清中の分泌タンパク質のベースラインに対する変化を比較することによって決定する。皮膚生検検体を、遺伝子発現及びエクスビボ培養上清中の分泌タンパク質蓄積について評価する。

皮膚生検サンプルからのデータを分析して、創傷プロセス（生検手順）に応答して、遺伝子発現変化及び分泌タンパク質レベルの誘導に対する各介入のＰＤ効果を評価する。薬理動的データを各介入に好適な記述統計学を使用して提示し、エクスビボ培養前処理生検におけるＰＤ読み出しをエクスビボ培養後処理生検と比較する（エクスビボで培養されていない生検サンプルがエクスビボでのインキュベーション中に生じる変化の対照として機能する）。ＰＤパラメータ（例えば、選択遺伝子の発現レベル、タンパク質濃度読み出し、阻害％）ごとに、絶対レベル及び前処理からの変化の概要プロット（例えば、平均及び標準偏差又は中央値及び四分位範囲）をコホートごとに生成する。

実施例６－中等度から重度の化膿性汗腺炎（ＨＳ）を有する参加者におけるベルメキマブの有効性を評価するための多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ、及び活性対照薬対照用量範囲第２ｂ相試験。

本試験は、ベルメキマブ（ＢＭＫ、３５０、７００、及び１０５０ｍｇの３つの用量）、アダリムマブ（ＡＤＡ）、及びプラセボの週１回（ＱＷ）の皮下投与を含む最大５治療／用量群を含む。本試験の妥当性を確認し、ベルメキマブ臨床的有効性の内部参照として機能し、かつ証明された治療による探索的評価の有用性を検証するために、活性参照群（アダリムマブ）を含める。

本試験には、以下のように中間分析（interim analysis、ＩＡ）まで１５０名の参加者及び合計２９０名の参加者が含まれる。
ａ．７０名の被験体（プラセボ群／ベルメキマブ１０５０ｍｇ群／アダリムマブ群）
ｂ．４０名／群（ベルメキマブ３５０ｍｇ群及び７００ｍｇ群）

本試験を適切に作動させて、活性とプラセボとの間の有効性（一対比較）及び全ての治療群にわたるデータを使用した用量応答、並びにベルメキマブ対アダリムマブの有効性評価を検出する。

１つの決定ＩＡを、プラセボ群、ベルメキマブ１０５０ｍｇ群、及びアダリムマブ群のおよそ１５０名（５０／群）の被験体が１６週目に達したときに行う。このＩＡの結果は、次のコホートのその後の行動を決定することができる。別の予備ＩＡを、プラセボ群、ベルメキマブ１０５０ｍｇ群、及びアダリムマブ群の７５名の被験体（２５／群）が１６週目に達したときに行う。その後のコホートの開放を、予備ＩＡ結果からの結果に基づいて加速することができる。中間分析は、臨床転帰に基づく（すなわち、最大用量でＴＰＰ以上を達成するＨｉＳＣＲ）。試験参加者は、中等度から重度のＨＳを有し、以下の疾患関連の主要な組み入れ基準に基づいて登録する。
ａ．患者との面談及び／又は病歴の再調査により治験担当医師によって決定される、ベースライン来院前の少なくとも１年間にわたって中等度から重度のＨＳを有する被験体。
ｂ．少なくとも２つの別個の解剖学的領域に存在するＨＳ病変（例には、左腋窩及び右腋窩、又は左腋窩及び左鼠径大腿折り曲げ部が挙げられるが、これらに限定されない）。
ｃ．治験担当医師の意見による、ＨＳの治療に適切な経口抗生物質の適切な過程に対する不十分な応答（又はそれらのＨＳの治療用の経口抗生物質に対して不耐性を示す又はそれに禁忌である）。
ｄ．患者との面談及び／又は病歴の再調査により治験担当医師によって決定される、スクリーニング来院前の少なくとも１ヶ月間にわたって安定したＨＳ。
ｅ．スクリーニング時及びベースライン来院時の総膿瘍及び炎症性結節（ＡＮ）カウント５以上。
ｆ．被験体は、ＨＳの病変に侵された身体領域に対する以下の市販薬による治療：石鹸及び水、又はグルコン酸クロルヘキシジン、トリクロサン、若しくは過酸化ベンゾイルを含む局所殺菌洗浄のいずれか、又は希釈漂白剤浴のうちの１つを（試験全体を通して）毎日使用することに同意しなければならない。

主要な除外基準－被験体は、
ａ．ベースライン来院時に排液性瘻孔カウント２０超を有する。
ｂ．ＨＳの評価を妨害した可能性のある任意の他の活性皮膚疾患又は状態（例えば、細菌、真菌、又はウイルス感染）を有する。
ｃ．ベースライン来院前の１４日以内にＨＳの治療に対する処方局所療法を受けた。
ｄ．ベースライン来院の２８日前にＨＳの治療に対する全身非生物学的療法を受けた。
ｅ．ベースライン来院の２８日前にＨＳ又は炎症性障害の経口抗生物質治療を受けた。
ｆ．ベースライン来院前の１４日以内に、又は試験期間中に何らかの理由で参加者がオピオイド鎮痛剤（トラマドールを除く）の開始を必要とすることが予想された場合に、オピオイド鎮痛剤（トラマドールを含む）を受けた。
ｇ．ベースライン来院前の１４日以内にＨＳ関連疼痛に対する「必要に応じた」用量の経口併用鎮痛剤を必要に応じて受けた（参加者は、慢性非ＨＳ関連又はＨＳ関連疼痛の治療のための非オピオイド鎮痛剤を受けていてもよいが、ベースライン来院前の少なくとも１４日間にわたって安定した用量ではなければならず、試験全体を通して使用を継続することが予想される）。

図４８は、第２相試験の設計をまとめた概略図である。

試験評価項目
主要評価項目：ＨｉＳＣＲ５０
第２ｂ相におけるベルメキマブ有効性の全体性を評価するために使用される副次的評価項目。
ａ．医師によって評価される測定値：ＩＨＳ４（ＨＳ重症度スコア）、ＩＧＡ（治験担当医師による全体的評価）
ｂ．患者によって報告される結果（patient reported outcome、ＰＲＯ）：
ｉ．ＤＬＱＩ：症状及び感情、毎日の活動、娯楽、職場及び学校での成績、人間関係、及び治療、
ｉｉ．ＰＲＯＭＩＳ－２９：抑うつ不安；身体的機能、疼痛干渉、疲労感、睡眠障害、並びに社会的役割及び活動に参加する能力
ｉｉｉ．ＰＧＩＳ：疾患重症度
ｉｖ．ＰＧＩＣ：疾患改善

探索的評価項目：
ａ．ＨＳＳＤ（疼痛、圧痛、腫脹、熱、圧力、かゆみ、臭気、排液、及びインフルエンザ様症状）
ｂ．ＨＡＳＩ：（Hidradenitis Suppurativa Area and Severity Index、化膿性汗腺炎面積及び重症度指数）
ｃ．デジタル評価項目：（疾患活動性を客観的に監視するためのＳＷＩＦＴ及びＳｐｅｃｔｒｕｍ ＩＲ）

中間分析特性
第２ｂ相試験は、用量割り当てが中間分析の結果に依存する適応設計を用いる。試験の開始時に、１５０名の被験体（被験体５０名／群）を無作為化して、１：１：１の比率でＢＭＫ（１０５０ｍｇ）、ＡＤＡ、又はプラセボ群を受ける。１５０名の被験体を無作為化したときに登録を中止する。これらの被験体が１６週目に達したときに中間分析を行う。無益性基準が満たされた場合、本試験を中止し、多国籍薬剤研究（transnational medicine study）などの他の活動を始動させることができる。試験結果が「軌道修正」領域に入った場合、包括的評価及び適切な軌道修正活動が行われる。成功基準が満たされた場合、本試験は、ＢＭＫ １０５０ｍｇ群、ＡＤＡ群、プラセボ群、ＢＭＫ ７００ｍｇ群、及びＢＭＫ ３５０ｍｇ群に対する無作為化が１：１：１：２：２の比率で始まる次のコホートで継続する。したがって、本試験が継続する場合、合計２９０名の被験体を、ＢＭＫ １０５０ｍｇ、７００ｍｇ、３５０ｍｇ、ＡＤＡ、又はプラセボに無作為化する。加えて、最初の７５名の被験体（被験体２５名／群）が１６週目に達したときに予備中間分析を行い、その結果が、登録中断を最小限に抑えるために次のコホートの早期開放を可能にするのに非常に有望であるかを決定する。

用量選択の論理的根拠
薬物動態／標的関与（Pharmacokinetic/Target engagement、ＰＫ／ＴＥ）モデリング
皮膚ＩＬ－１α阻害の最小生理学的ＰＫ（minimal physiologically-based PK、ｍＰＢＰＫ）モデリングを使用して、３５０ｍｇ ＱＷ、７００ｍｇ ＱＷ、及び１０５０ｍｇ ＱＷで皮膚における理論上の遊離ＩＬ－１αを推定した。

ｍＰＢＰＫモデルについての以下の主要な仮定は、皮膚（アトピー性皮膚炎組織を含む）からエクスビボで生成されたデータ及びＨＳ皮膚における理論上の／測定されたＩＬ－１経路メディエーター濃度に基づく。
●ベースライン皮膚間質液（ＩＳＦ）濃度：
○ＩＬ－１α＝１４６（中央値）ｐＭ
○ＩＬ１ＲＡ＝９６０（中央値）ｐＭ
○ｓＩＬ１－Ｒ１＝ＩＬ１ＲＡの１／１０＝９６ｐＭ（ｓＩＬ－１Ｒ１＜＜ＩＬ－１ＲＡであるという評価に基づく）
○ＩＬ－１βレベル及びＩＬ１Ｒ２レベルの潜在的影響は、この予備シミュレーションでは考慮されない。
●ＩＬ－１α、ＩＬ－１ＲＡ、ｓＩＬ－１Ｒ１の排出速度がリンパ流量の２．５倍に等しい
●皮膚ＩＳＦにおけるＩＬ－１αの生成が静止した状態であると想定する、すなわち、治療による変化はない
●ベルメキマブＫ_Ｄ＝０．０５９ｎＭ
●インビトロ皮膚細胞機能アッセイは、以下を示唆する。
○ＩＬ－１αのＩＣ８０＝０．３ｐＭ
○ＩＬ－１αのＩＣ９０＝０．２ｐＭ

ベースライン皮膚ＩＬ－１αレベルが１４６ｐＭであると仮定して、７００ｍｇ ＱＷ及び１０５０ｍｇ ＱＷが皮膚における遊離ＩＬ－１αをＩＣ８０（０．３ｐＭ）未満に抑えると予測される一方で、３５０ｍｇ ＱＷが０．３ｐＭを超えると予測される。ベースライン皮膚ＩＬ－１αレベルが１４６ｐＭであると仮定して、７００ｍｇ及び１０５０ｍｇ ＱＷが皮膚における遊離ＩＬ－１αをＩＣ９０（０．２ｐＭ）近くに抑えると予測される。このモデルからの予測を図４９に示す。このモデルの出力は、第２ｂ相ＨＳ試験の用量範囲を支持する。

ＰＫ／ＰＤの論理的根拠
実施例４に記載の第２相試験において１２週目及び１６週目のＨｉＳＣＲに曝露－応答（Ｅ－Ｒ）傾向が観察され（図４７）、より高い用量がより高いＨｉＳＣＲ応答を達成し得ることを示す。

３５０ｍｇ用量は、最小臨床有効用量を評価することができ、７００ｍｇ用量は、有効性及び安全性データを生成して、制御性のリスクを減少させ、モデリングのロバスト性を増加させることができ、１０５０ｍｇ用量は、より高い有効性を達成するために３５０ｍｇと比較して３倍高い曝露を提供することができる。

ベルメキマブの推定Ｔ_１／２は約１週間であり、これは、投与間隔全体にわたって適切な薬物曝露を維持するために週１回の投与を支持し、より少ない頻度の投与間隔を支持しない。

実用性及び被験体負荷
週１回の注射負荷（４回超の注射）を考慮する。

用量選択に対する安全性の支持及び安全管理尺度
ベルメキマブは、ＨＳ患者において０週目及び１週目に最大８００ｍｇ ＳＣ、続いて、４００ｍｇ ＳＣ ｑｗ及び７．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ２ｗで良好な耐容性及び安全性を示した（上の実施例１及び４に記載の通り）。７．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ投与は、ＳＣバイオアベイラビリティが６０％であると仮定して、９０ｋｇ（ＨＳ患者の平均体重）個体の場合、１１２５ｍｇ ＳＣ用量と同等であった。

ＰＫシミュレーションに基づいて、１０５０ｍｇ ｑｗのＣ_ｍａｘは７．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ２ｗよりも低く（０．８３倍）、ＡＵＣ_{２ｗｅｅｋｓ}は７．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ２ｗよりも高い（１．８５倍）であろう。

７００ｍｇ及び１０５０ｍｇ ＳＣ ｑｗの安全域は、以下に示すように、カニクイザルの１ヶ月の毒性研究におけるＮＯＡＥＬ（３００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ）でのＰＫ曝露に基づいて３３倍超であると予測される。

安全域を、ＮＯＡＥＬ（無有害作用量、３００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、６週間の非ＧＬＰ毒性研究）で雌カニクイザルにおいて観察された定常状態（５週目）ＰＫパラメータに基づいて計算した：Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}＝４４８３μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_{１ｗｅｅｋ，ｓｓ}＝２２６２４μｇ．日／ｍＬ。
ＰＫシミュレーションは、予備ＨＳ集団ＰＫモデルに基づく。

他の実施形態
本発明はその詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は本発明の範囲を例示したものであって、発明の範囲を限定することを意図したものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。

〔実施の態様〕
（１） 化膿性汗腺炎と関連する病変を有するヒト被験体における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、前記被験体に、医薬的に許容される担体と、前記被験体における化膿性汗腺炎の症状を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－１α抗体と、を含む医薬組成物を投与するステップを含み、任意選択的に、前記方法は、前記医薬組成物の１つ又は２つ以上の維持用量を投与することと、任意選択的に、最初の維持用量を投与する前に１つ又は２つ以上の負荷用量を投与することと、を含む、方法。
（２） 前記負荷用量が前記維持用量よりも多く、例えば、前記負荷用量が前記維持用量の２倍である、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記維持用量が、約２００ｍｇ又は約３５０ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約７００ｍｇ又は約８００ｍｇ又は約１０５０ｍｇ又は約１，２００ｍｇの前記抗ＩＬ－１α抗体である、実施態様１又は２に記載の方法。
（４） 前記負荷用量が、約２００ｍｇ又は約３５０ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約７００ｍｇ又は約８００ｍｇ又は約１０５０ｍｇ又は約１，２００ｍｇの前記抗ＩＬ－１α抗体である、実施態様１～３のいずれかに記載の方法。
（５） 前記１つ又は２つ以上の維持用量が週に１回投与される、実施態様１～４のいずれかに記載の方法。

（６） 前記１つ又は２つ以上の維持用量が２週間に１回投与される、実施態様１～４のいずれかに記載の方法。
（７） 前記最初の維持用量が投与される１週間前に最後の負荷用量が投与される、実施態様１～６のいずれかに記載の方法。
（８） 前記医薬組成物が少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間投与される、実施態様１～７のいずれかに記載の方法。
（９） 前記医薬組成物が少なくとも１６週間投与される、実施態様８に記載の方法。
（１０） 前記医薬組成物が少なくとも３２週間投与される、実施態様１～７のいずれかに記載の方法。

（１１） 前記投与が皮下又は静脈内である、実施態様１～１０のいずれかに記載の方法。
（１２） 前記抗ＩＬ－１α抗体がモノクローナル抗体である、実施態様１～１１のいずれかに記載の方法。
（１３） 前記モノクローナル抗体がＩｇＧ１である、実施態様１２に記載の方法。
（１４） 前記モノクローナル抗体がＭＡＢｐ１である、実施態様１３に記載の方法。
（１５） 前記抗ＩＬ－１α抗体が、
（ａ）それぞれ、配列番号５、６、及び７のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号８、９、及び１０のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
（ｂ）それぞれ、配列番号１１、１２、及び１３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号１４、１５、及び１６のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
（ｃ）それぞれ、配列番号１７、１８、及び１９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号２０、２１、及び２２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、実施態様１～１４のいずれかに記載の方法。

（１６） 前記抗ＩＬ－１α抗体が配列番号３のＶＨ及び配列番号４のＶＬを含む、実施態様１～１５のいずれかに記載の方法。
（１７） 前記被験体のＨｉＳＣＲスコアが前記医薬組成物の投与後に改善される、実施態様１～１６のいずれかに記載の方法。
（１８） 前記被験体の化膿性汗腺炎病変のサイズ中央値が前記医薬組成物の投与後に減少する、実施態様１～１７のいずれかに記載の方法。
（１９） 前記被験体の化膿性汗腺炎病変と関連する前記被験体の疼痛が前記医薬組成物の投与後に軽減される、実施態様１～１８のいずれかに記載の方法。
（２０） 前記被験体の新たな化膿性汗腺炎病変が出現するまでの時間が前記医薬組成物の投与後に増加する、実施態様１～１９のいずれかに記載の方法。

（２１） 前記ヒト被験体における前記化膿性汗腺炎が腫瘍壊死因子アルファ阻害剤での治療後に回復に失敗したことがある、実施態様１～２０のいずれかに記載の方法。
（２２） 前記被験体に、医薬的に許容される担体と、抗黄色ブドウ球菌抗体と、を含む医薬組成物を投与するステップを更に含む、実施態様１～２１のいずれかに記載の方法。
（２３） 前記抗黄色ブドウ球菌抗体が、黄色ブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）に特異的に結合するＦａｂ領域パラトープと、ＳｐＡに特異的に結合しないＦｃ領域と、を含む、実施態様２２に記載の方法。
（２４） 前記医薬組成物中の前記抗ＩＬ－１α抗体の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、又は約２００ｍｇ／ｍｌである、実施態様１～２３のいずれかに記載の方法。
（２５） 前記被験体が中等度から重度の化膿性汗腺炎を有する、実施態様１～２４のいずれかに記載の方法。

（２６） 前記被験体が治療前の少なくとも１年間にわたって化膿性汗腺炎を有する、実施態様１～２５のいずれかに記載の方法。

Claims (26)

1. 化膿性汗腺炎と関連する病変を有するヒト被験体における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、前記被験体に、医薬的に許容される担体と、前記被験体における化膿性汗腺炎の症状を治療するのに有効な量の抗ＩＬ－１α抗体と、を含む医薬組成物を投与するステップを含み、任意選択的に、前記方法は、前記医薬組成物の１つ又は２つ以上の維持用量を投与することと、任意選択的に、最初の維持用量を投与する前に１つ又は２つ以上の負荷用量を投与することと、を含む、方法。
2. 前記負荷用量が前記維持用量よりも多く、例えば、前記負荷用量が前記維持用量の２倍である、請求項１に記載の方法。
3. 前記維持用量が、約２００ｍｇ又は約３５０ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約７００ｍｇ又は約８００ｍｇ又は約１０５０ｍｇ又は約１，２００ｍｇの前記抗ＩＬ－１α抗体である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記負荷用量が、約２００ｍｇ又は約３５０ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約７００ｍｇ又は約８００ｍｇ又は約１０５０ｍｇ又は約１，２００ｍｇの前記抗ＩＬ－１α抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記１つ又は２つ以上の維持用量が週に１回投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記１つ又は２つ以上の維持用量が２週間に１回投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記最初の維持用量が投与される１週間前に最後の負荷用量が投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記医薬組成物が少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記医薬組成物が少なくとも１６週間投与される、請求項８に記載の方法。
10. 前記医薬組成物が少なくとも３２週間投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記投与が皮下又は静脈内である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記抗ＩＬ－１α抗体がモノクローナル抗体である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記モノクローナル抗体がＩｇＧ１である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記モノクローナル抗体がＭＡＢｐ１である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記抗ＩＬ－１α抗体が、
    （ａ）それぞれ、配列番号５、６、及び７のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号８、９、及び１０のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
    （ｂ）それぞれ、配列番号１１、１２、及び１３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号１４、１５、及び１６のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
    （ｃ）それぞれ、配列番号１７、１８、及び１９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号２０、２１、及び２２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記抗ＩＬ－１α抗体が配列番号３のＶＨ及び配列番号４のＶＬを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記被験体のＨｉＳＣＲスコアが前記医薬組成物の投与後に改善される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記被験体の化膿性汗腺炎病変のサイズ中央値が前記医薬組成物の投与後に減少する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記被験体の化膿性汗腺炎病変と関連する前記被験体の疼痛が前記医薬組成物の投与後に軽減される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記被験体の新たな化膿性汗腺炎病変が出現するまでの時間が前記医薬組成物の投与後に増加する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記ヒト被験体における前記化膿性汗腺炎が腫瘍壊死因子アルファ阻害剤での治療後に回復に失敗したことがある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記被験体に、医薬的に許容される担体と、抗黄色ブドウ球菌抗体と、を含む医薬組成物を投与するステップを更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記抗黄色ブドウ球菌抗体が、黄色ブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）に特異的に結合するＦａｂ領域パラトープと、ＳｐＡに特異的に結合しないＦｃ領域と、を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記医薬組成物中の前記抗ＩＬ－１α抗体の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、又は約２００ｍｇ／ｍｌである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記被験体が中等度から重度の化膿性汗腺炎を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記被験体が治療前の少なくとも１年間にわたって化膿性汗腺炎を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

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