JP2023522045A - アリール炭化水素受容体モジュレーターとしてのピリドピリミジノン誘導体およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、アリール炭化水素受容体（AhR）モジュレーターとして有効な新規化合物、およびAhRを調節するため、またはAhRの活性に関連した疾患、障害もしくは状態を予防もしくは治療するための、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。したがって、本発明は、AhRの活性に関連する疾患、障害または状態の予防用または治療用の医薬品として、特に、がん、がん性状態、腫瘍、線維症、または免疫応答調節異常を伴う状態などの予防用または治療用の医薬品として有用でありうる。

Description

本発明は、アリール炭化水素受容体（AhR）の活性を調節することができる新規なピリドピリミジノン誘導体に関する。式（Ｉ）で示される本発明の化合物を（単独の薬剤として、あるいは別の有効成分と組み合わせて）使用することによって、がん細胞の増殖、腫瘍細胞の転移および浸潤を抑制することができ、AhRのシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常に関連した疾患を治療することができる。

アリール炭化水素受容体（AhR）はリガンド活性化転写因子であり、天然の環境化合物と人工の環境化合物の両方に応答する重要な細胞内化学センサーとしてよく知られている。AhRは、PER（periodic circadian protein）－ARNT（AhR nuclear translocator）－SIM（single-minded protein）型転写因子スーパーファミリーのメンバーであることが知られており、この転写因子のPER-ARNT-SIM（PAS）ドメインがリガンドを感知する（Burbach et al, PNAS September 1, 1992 89 (17) 8185-8189）。様々なリガンドが結合することで活性化されたAhRは、核内に移行し、そのパートナータンパク質であるARNTと二量体を形成する。このヘテロ二量体複合体は、異物応答配列（XRE）と相互作用することにより、AhR関連遺伝子の発現を直接的または間接的に制御する。AhRの内因性リガンドとして詳しく特性が評価されているものにキヌレニンがある。キヌレニンは、TDO（Opitz et al, Nature, 2011 Oct 5; 478(7368):197-203）またはIDO（Mezrich, J Immunol. 2010 Sep 15;185(6):3190-8.）によって生成される。最近の研究では、肺がん、悪性黒色腫、腎細胞癌などの様々な種類のがん患者において、PD-1を抑制した後の高濃度の血漿中キヌレニンおよび高い血清Kyn/Trp比が、予後不良と相関していることが判明している（Haoxin Li et al, Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4346）。

AhRは、自然免疫系でも獲得免疫系でも、極めて多くの種類の細胞の機能を調節していることが最近になってよく知られるようになった。活性化されたAhRは、病原性Ｔ細胞サブセットの極性化を促進するサイトカインの誘導を抑制し、MHCクラスIIの発現を減少させる。また、アゴニストやモジュレーターによって活性化されたAhRは、ヘルパーTh17細胞の分化を抑制し、制御性Ｔ細胞を安定化させる。さらに、活性化されたAhRは、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）が関与するポジティブフィードフォワードループを介して、AhRのリガンドの生成を誘導する（Nguyen et al., PNAS, 2010, 107(46):19961-19966, Mascanfroni, I. D. et al. Nat. Med., 2015, 21:638-646）。また、再増殖腫瘍細胞（TRC）は、免疫回避機構として、Kyn-AhR経路を介してCD8+Ｔ細胞のPD-1をアップレギュレートさせる（Yuying Liu et al, Cancer cell, 2018）。

さらに、AhRのシグナル伝達は、自己免疫疾患、感染症、がんなどの様々な疾患において重要な役割を果たしていることがいくつかの研究で明らかになっている。AhRのシグナル伝達は、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症（MS）などの自己免疫疾患に関連している可能性が示唆されている（Xiao-Song Wang et al, Inflammopharmacology, 2020 Feb; 28(1):63-81）。構成的なAhRの活性化は、Ｉ型インターフェロン（IFN-I）の抗ウイルス反応を低下させる（Yamada et al, Nat immunol, 2016 Jun; 17(6):687-94）。また、いくつかの種類のウイルスは、宿主の免疫応答を回避するためにAhRの活性化を誘導するが、この回避機構を逆手にとって、マウスモデルにおいてジカウイルスやSARS-COV-2の複製を抑制することに成功している（Federico Giovannoni et al, Cell Research, 2021 Dec., 31:1-2）。また、AhRは、がん細胞の増殖、組織浸潤、転移および血管新生に影響を及ぼす可能性がある（Jae Eun Cheong et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2018 Mar; 39(3):307-325）。さらに、様々な種類のがんが、AhR経路を介して免疫系による認識を回避していることが知られている。AhRを標的とした治療薬を開発することができれば、免疫関連疾患を克服することが可能であると考えられる。

したがって、本発明は、AhRのモジュレーターとしての、新規化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。

また、本発明は、AhRのモジュレーターとしての前記化合物を含む、AhRの活性を調節するための医薬組成物を提供することを目的とする。

また、本発明は、AhRの活性に関連する疾患、障害または状態（例えば、がんや自己免疫疾患など）を予防または治療するための医薬組成物であって、AhRのモジュレーターとしての前記化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。

また、本発明は、AhRのモジュレーターとしての前記化合物を投与することによってAhRの活性を調節する方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、AhRのモジュレーターとしての前記化合物を投与することによって、プロスタグランジンに関連する疾患を予防または治療する方法を提供することを目的とする。

さらに、本発明は、AhRの活性の調節のため、またはAhRに関連する疾患、障害もしくは状態の予防もしくは治療のための、プロスタグランジン類似体の使用を提供することを目的とする。

本発明は、アリール炭化水素受容体（AhR）のモジュレーターまたは阻害剤として有効な、新規化合物および薬学的に許容される組成物を提供する。この化合物は、式（Ｉ）

（式中、
Ar¹およびAr²は、ハロ、置換または非置換の単環式または二環式のC_6-10アリール、置換または非置換の単環式または二環式のC_5-10ヘテロアリール、および置換または非置換の単環式または二環式のC_3-10ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌは、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）、スルフィニル（-SO-）、スルホニル（-SO₂-）、スルホニルアミド（-SO₂NR²-）、アミノスルホニル（-NR²SO₂-）、カルボニル（-(CO)-）、アミド（-(CO)NR²-）、逆アミド（-NR²(CO)-）、エステル（-(CO)O-）、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_4-10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-10ヘテロアリールであり；
R¹は、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHR³、OR³、ホスフェート、置換もしくは非置換のC_1-3アルキルホスフェート、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、スルフィン酸（-SO-H）、スルホン酸（-SO₂-H）、スルホニルアミド（-SO₂NR² ₂）、アミノスルホン酸（-NR²SO₂-H）、カルボン酸（-(CO)-H）、カルボニル（-(CO)R²）、アミド（-(CO)NR² ₂）、逆アルキルアミド（-NH(CO)-R²）、アルキルエステル（-(CO)O-R²）、スルホネート（-SO₂-R²）、C_3-10シクロアルキル、C_1-5アルキルヒドロキシ、C_1-5アルケニルヒドロキシ、C_1-5アルキニルヒドロキシ、C_1-5アルキルアミン、C_1-5アルケニルアミン、C_1-5アルキニルアミン、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-10ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-10ヘテロアリールであり；
R²は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、置換もしくは非置換のC_1-5アルコキシ、置換もしくは非置換のC_3-8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のC_1-5アルキルカルボン酸であり；
R³は、Ｈ、置換もしくは非置換の、C_1-5アルキル、C_1-5アルキルアセチル（アルキル-CO-）、C_1-5スルホニルアルキル（アルキル-SO₂-）、C_1-5スルホニルアミドアルキル（アルキル-SO₂NR² ₂）、C_1-5アミドアルキル（アルキル-(CO)NR² ₂）もしくはC_1-5逆アミドアルキル（アルキル-NR²(CO)-）、置換もしくは非置換のC_1-5アルコキシ、または置換もしくは非置換のC_1-5アルキルカルボン酸である）
で示される。

本明細書に記載のこれらの態様およびこのような態様のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示されるAhRモジュレーターは、AhRのモジュレーターまたはAhRのアンタゴニストである。

いくつかの態様では、AhRの活性を調節する方法について述べる。より具体的には、構成的なAhR活性の調節を必要とする対象において、構成的なAhR活性を調節する方法について述べる。この方法は、構成的なAhR活性を有する対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニストなどのAhRモジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む。本明細書に記載のこれらの態様およびこのような態様のいくつかの実施形態において、この方法は、構成的なAhR活性を有する対象を選択する工程をさらに含む。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、これまで予想できなかった有益な薬理学的作用スペクトルを有することが示されている。驚くべきことに、本発明の化合物は、AhRを効果的に抑制できることが判明しており、したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において、アリール炭化水素受容体（AhR）が介在する疾患または状態の治療または予防に使用することができ、好ましくは、がん、がん性状態、腫瘍、線維性疾患、免疫応答の調節異常を伴う状態、またはAhRの異常なシグナル伝達に関連するその他の障害の治療または予防に使用することができる。

AhRのシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常に関連した前記疾患の例として、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、炎症性腎疾患、慢性腸炎（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、自己免疫疾患（関節リウマチ（RA）などのリウマチ性疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症（MS））などが挙げられる。

線維性疾患の例として、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄などの内部臓器の線維性疾患が挙げられ、特に、肝臓の線維性疾患、皮膚線維症および眼の線維性疾患が挙げられる。本発明において、「線維性疾患」は、具体的には、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に併発する線維性障害、骨髄線維症およびこれらに類似する線維性疾患；ならびに強皮症、斑状強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後の肥厚性瘢痕）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織障害（例えば、サルコイドーシス）を含む。

別の態様において、AhRの活性を調節することによって、がんまたはがん性状態を治療する方法について述べる。この方法は、がんまたはがん性状態を有する対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニストなどのAhRモジュレーターを含む医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む。

いくつかの態様において、がん、がん性状態または腫瘍を有する対象において、腫瘍細胞の侵襲を抑制する方法について述べる。この方法は、がんまたは腫瘍を有する対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニストなどのAhRモジュレーターを含む医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む。

本明細書に記載のこれらの態様およびこのような態様のいくつかの実施形態において、前記方法は、がん、がん性状態または腫瘍を有する対象を選択する工程をさらに含む。

本発明のAhR阻害剤を用いた治療に特に適したがん、がん性状態または腫瘍として、乳がん、呼吸器がん、脳腫瘍、生殖器がん、消化管がん、尿路がん、眼がん、肝臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、これらの遠隔転移がんなどの、液性腫瘍および固形腫瘍が挙げられる。これらのがん、がん性状態または腫瘍として、さらにリンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。

乳がんの例としては、トリプルネガティブ乳がん、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。

呼吸器がんの例としては、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。

脳腫瘍の例としては、脳幹神経膠腫および視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫および大脳星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉腫瘍および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

男性生殖器の腫瘍としては、前立腺がんおよび睾丸がんが挙げられるが、これらに限定されない。

女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜がん、子宮頚部がん、卵巣がん、膣がんおよび外陰がん、ならびに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。

卵巣がんの例としては、漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫および男化腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

子宮頸がんの例としては、扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌および絨毛腺管状腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。

消化管腫瘍としては、肛門がん、大腸がん、結腸直腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がんおよび唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。

食道がんの例としては、食道細胞癌および食道腺癌、ならびに扁平上皮細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

胃がんの例としては、腸型腺癌およびびまん性胃型腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。

膵臓がんの例としては、膵管内腺癌、腺扁平上皮癌および膵内分泌腺腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

尿路腫瘍としては、膀胱がん、陰茎がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がん、尿道がんおよびヒト乳頭状腎がんが挙げられるが、これらに限定されない。

腎臓がんの例としては、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、糸球体傍細胞腫瘍（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリニ管癌、腎明細胞肉腫、中胚葉腎腫およびウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

膀胱がんの例としては、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫および小細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。

眼がんとしては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。

肝臓がんの例としては、肝細胞癌（線維層状肝細胞癌または線維層状ではない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および肝細胞癌と胆管癌の混合型が挙げられるが、これらに限定されない。

皮膚がんとしては、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非悪性黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されない。

頭頸部がんとしては、頭頸部の扁平上皮細胞がん、喉頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん、唾液腺がん、口唇・口腔がんおよび扁平上皮細胞がんが挙げられるが、これらに限定されない。

リンパ腫としては、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

肉腫としては、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。

白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書を通して記載されている「治療する」または「治療」という用語は、通常の意味で使用されており、例えば、癌腫などの疾患や障害の状態に対処すること、または癌腫などの疾患や障害の状態を軽減、抑制、軽減もしくは改善することを目的とした対象者の管理または対象者への医療ケアを指す。

本発明の化合物は、特に腫瘍の増殖および転移の治療および予防（すなわち予防処置）に使用することができ、特に、腫瘍の増殖に対する前治療の有無にかかわらず、あらゆる徴候およびあらゆるステージの固形腫瘍の増殖および転移の治療および予防に使用することができる。この腫瘍は、乳がん、扁平上皮細胞がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄芽球性白血病である。このような実施形態のいくつかでは、前記がんは肝細胞がんである。

前記方法のいくつかの実施形態は、１種以上の追加の抗がん療法を併用した投与または治療をさらに含んでいてもよい。このような実施形態のいくつかにおいて、追加の抗がん療法は、外科手術、放射線療法、生物学的療法、免疫療法、化学療法またはこれらの任意の組み合わせを含む。

前記方法のいくつかの実施形態は、１種以上の抗がん治療剤を投与すること、または１種以上の抗がん治療剤を用いて治療することをさらに含んでいてもよい。このような実施形態のいくつかにおいて、前記抗がん治療剤は、化学療法剤、増殖抑制剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、プロドラッグまたはサイトカインである。

本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、放射線に対する細胞の感受性を高めるために使用してもよい。すなわち、放射線治療を行う前に本発明の化合物で細胞を処理することによって、本発明の化合物による処理を行っていない場合と比べてDNA損傷および細胞死に対する細胞の感受性を高めることができる。一態様において、一般式（Ｉ）で示される少なくとも１種の本発明の化合物で細胞を処理する。

したがって、本発明は、従来の放射線療法を併用して、１種以上の本発明の化合物を細胞に投与する工程を含む細胞の殺傷方法を提供する。

さらに、本発明は、細胞死に対する細胞の感受性を高める方法であって、細胞死を誘発または誘導する治療を行う前に、式（Ｉ）で示される１種以上の本発明の化合物で細胞を処理する工程を含む方法を提供する。一態様において、式（Ｉ）で示される１種以上の本発明の化合物で細胞を処理した後、少なくとも１種の化合物もしくは少なくとも１つの方法またはその組み合わせを用いて細胞を処理することによりDNAの損傷を誘導して、正常な細胞の機能を抑制するか、細胞を殺傷する。

本発明の別の実施形態において、少なくとも１種のDNA損傷剤で細胞を処理することにより細胞を殺傷する。すなわち、式（Ｉ）で示される１種以上の本発明の化合物で細胞を処理することによって、細胞死に対する細胞の感受性を高めた後、少なくとも１種のDNA損傷剤で細胞を処理して殺傷する。本発明において有用なDNA損傷剤としては、化学療法剤（例えばシスプラチン）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌剤および突然変異誘発剤が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態において、DNAの損傷を誘発または誘導する少なくとも１つの方法で細胞を処理することによって細胞を殺傷する。このような方法として、細胞シグナル伝達経路の活性化によるDNA損傷、細胞シグナル伝達経路の抑制によるDNA損傷、および細胞の生化学的変化の誘導によるDNA損傷が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、細胞のDNA修復経路を抑制することによってDNA損傷の修復を阻止し、その結果、細胞においてDNA損傷の異常な蓄積を起こすことができる。

本発明の一態様において、放射線照射またはその他の方法により細胞のDNA損傷を誘導する前に、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の一態様において、放射線照射またはその他の方法により細胞のDNA損傷を誘導するのと同時に、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の一態様において、放射線照射またはその他の方法により細胞のDNA損傷を誘導した直後に、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を細胞に投与する。

別の一態様において、前記細胞はインビトロの細胞である。別の一実施形態において、前記細胞はインビボの細胞である。本発明の化合物は、単独の医薬品として投与することができ、１種以上の別の医薬品有効成分と組み合わせて投与することもでき、１種以上の別の医薬品有効成分と組み合わせたとしても望ましくない有害作用を引き起こさない。

本発明は、前述のような医薬品の組み合わせも含む。例えば、本発明の化合物に組み合わせることができる医薬品としては、¹³¹I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、ado-トラスツズマブ エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキサアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンギオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチン アルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン ジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、dibrospidium chloride、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、eptaplatin、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ホルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、glutoxim、GM-CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125シード線源、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブタート、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イオビトリドール、ヨーベングアン（¹²³I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、lasocholine、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、硫酸モルヒネ、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム103シード線源、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEGエポエチンベータ（メトキシPEGエポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα-2b、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライドＫ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、racotumomab、ラジウム223塩化物、radotinib、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム186エチドロン酸、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、roniciclib、サマリウム（¹⁵³Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、sodium glycididazole、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジンラヘルパレプベク、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（^99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、^99mTc-HYNIC-[Tyr³]-オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、valatinib、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。

本発明の化合物は、例えば、PD-1/PD-L1軸に対するアンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤などの、免疫系を標的とする別の薬剤と組み合わせることもできる。

PD-1と、そのリガンドであるPD-L1およびPD-L2は、Ｔ細胞活性化の負の調節因子として作用する。AhRは、免疫細胞の機能を抑制し、がん細胞の増殖と運動性を増強する。PD-L1は様々ながんにおいて過剰発現され、PD-1の過剰発現は、腫瘍へのＴ細胞の浸潤と同時に起こることが多い。この結果、Ｔ細胞の活性化が弱まり、免疫監視からの回避が起こることから、抗腫瘍免疫応答が低下する（Keir M E et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677）。

PD-1/PD-L1軸とAhRを同時に標的とすることによって、付加的な方法よりも抗腫瘍免疫応答を向上させることができ、予想外にも、腫瘍の増殖を抑制することができる。

したがって、驚くべきことに、PD-1/PD-L1軸に対するアンタゴニストとAhRアンタゴニストを含む組成物は、免疫応答の向上とがんの治療に効果的であることが分かった。

さらに、本発明の化合物は、AhRが関連するその他の様々な疾患の治療薬としても使用することができる。

AhRの異常なシグナル伝達による炎症に関連するその他の障害の例として、感染症に対するワクチン接種、がん、ウイルス感染症、肥満および食餌誘発性肥満、脂肪症、代謝性疾患、肝脂肪変性、女性の子宮類線維腫（子宮平滑筋腫または子宮筋腫）、慢性腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、糖尿病性腎症、炎症性腎症、高血圧性腎症、心不全、狭心症、高血圧、肺高血症、虚血、血管障害、血栓塞栓障害、動脈硬化症、鎌状赤血球貧血、勃起障害、良性前立腺肥大、良性前立腺肥大に関連する排尿障害、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、ならびにクロイツフェルトヤコブ病が挙げられる。

さらに、別の態様において、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニストなどのAhRモジュレーターと薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物が提供される。

いくつかの態様において、構成的なAhR活性の調節を必要とする対象における構成的なAhR活性の調節に使用するための、AhRモジュレーター（例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト）を含む医薬組成物が提供される。

いくつかの態様において、AhRの活性を調節することによるがんまたはがん性状態の治療に使用するための、AhRモジュレーター（例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト）を含む医薬組成物が提供される。

いくつかの態様において、がん、がん性状態または腫瘍を有する対象における、がん細胞の増殖、組織浸潤、転移および血管新生の抑制に使用するための、AhRモジュレーター（例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト）を含む医薬組成物が提供される。

本明細書に記載のこれらの態様およびこのような態様のいくつかの実施形態において、前記使用は、がん、がん性状態または腫瘍を有する対象を選択する工程をさらに含む。このような実施形態のいくつかにおいて、前記がんは、乳がん、扁平上皮細胞がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄芽球性白血病である。このような実施形態のいくつかにおいて、前記がんは肝細胞がんである。

本明細書に記載のこれらの態様およびこのような態様のいくつかの実施形態において、前記使用は１種以上の追加の抗がん療法をさらに含む。このような実施形態のいくつかにおいて、追加の抗がん療法は、外科手術、放射線療法、生物学的療法、免疫療法または化学療法を含む。

本明細書に記載のこれらの態様およびこのような態様のいくつかの実施形態において、前記使用は１種以上の抗がん治療剤をさらに含む。このような実施形態のいくつかにおいて、前記抗がん治療剤は、化学療法剤、増殖抑制剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、プロドラッグまたはサイトカインである。

式（Ｉ）で示される本発明の新規化合物は、AhRの活性を効果的に調節することができることから、AhRの活性に関連する様々な疾患、障害または状態、例えば、がん、がん性状態、腫瘍、線維症、免疫応答の調節異常を伴う状態（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症（MS）などの自己免疫疾患を含む）、またはAhRの異常なシグナル伝達に関連するその他の障害などのための治療薬または予防薬として有用である。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

別段の記載がない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。また、特定の方法および特定の試料を参照して本発明を説明してきたが、それらの類似物や等価物も本発明の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の数値は、別段の明記がない限り、「約」という意味を含むと解釈される。本明細書に記載のあらゆる刊行物およびその他の参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。

本明細書で使用される基の定義を詳細に説明する。別段の記載がない限り、各基は以下の定義を有し、当業者によって一般に理解される意味で使用される。

本明細書において、「ハロ」、「ハロゲン」、「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。

本明細書において、「アルキル」は脂肪族炭化水素基を指し、直鎖状炭化水素基および分枝状炭化水素基を含む。例えば、C_1-6アルキルは、炭素数１～６の脂肪族炭化水素であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチルおよび２－エチルブチルが挙げられる。別段の記載がない限り、アルキルは、C_1-6アルキルを指し、C_1-4アルキルであることが好ましく、C_1-3アルキルであることがより好ましい。

本明細書において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、直鎖状炭化水素基および分枝状炭化水素基を含む。「アルケニル」の例として、ビニル、アリル、ブタ－１－エニルまたはブタ－２－エニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、直鎖状炭化水素基および分枝状炭化水素基を含む。「アルキニル」の例として、エチニル、プロパルギル、ブタ－１－イニルまたはブタ－２－イニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、アルキル基の定義は前述の通りである。「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを指し、「ハロゲン」と同じ意味で使用される。別段の記載がない限り、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロメチルを指す。

本明細書において、「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基またはアルキル－Ｏ－基を指し、アルキル基の定義は前述の通りである。例えば、「アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシおよびｔ－ブトキシが挙げられる。

本明細書において、「アルコキシアルキル」は、アルキル-O-アルキル基を指し、アルキル基の定義は前述の通りである。「アルコキシアルキル」の例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルまたはイソプロポキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、単独の用語として、または別の用語と組み合わせて使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。

本明細書において、「シアノ」は-CNを指し、「シアノアルキル」は、-CNで置換されたアルキルを指す。アルキル基の定義は前述の通りである。

本明細書において、「アミノ」は-NH₂を指し、「ニトロ」は-NO₂を指す。

本明細書において、「カルボキシ」は-C(O)-OH基を指す。

本明細書において、「エステル」は-C(O)-OR基を指し、ここでRはアルキルであり、C_1-10アルキルであってもよく、C_1-8アルキル、C_1-6アルキルまたはC_1-4アルキルであることが好ましい。このようなエステル基は置換されていなくてもよく、１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。

本明細書において、「シクロアルキル」は、置換または非置換の環状アルキルを指す。例えば、C_3-20シクロアルキルは、炭素数３～20の一価の飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、別段の記載がない限り、好ましくは、C_3-8シクロアルキルまたはC_3-6シクロアルキルであってもよい。

本明細書において、「アリール」は、例えば、親の芳香環系の１つの炭素原子から水素原子を１つ取り除くことにより生じた炭素数６～20（C_6-20）の一価の芳香族炭化水素を指す。アリールには、飽和環または部分不飽和環と縮合した芳香環を含む二環式基が含まれていてもよい。アリール基の例として、ベンゼン（フェニル）、置換フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニルなどに由来する基が挙げられる。別段の記載がない限り、アリールは、C_6-12アリールを指し、C_6-10アリールであることが好ましい。

本明細書において、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上（好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む炭素１～10員環の複素単環式芳香族炭化水素または複素多環式芳香族炭化水素に由来する一価または二価の置換基を指す。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニル、フロピリジニル、オクタヒドロピラノピリジン、ベンゾジオキソリル、およびこれらの類似基が挙げられるが、これらに限定されない。別段の記載がない限り、ヘテロアリールは、C_3-10ヘテロアリールであり、C_3-7ヘテロアリールであることが好ましく、C_3-5ヘテロアリールであることがより好ましい。

本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上（例えば、１～４個）のヘテロ原子を含む炭素３～10員環の単環式アルキル、二環式アルキル、三環式アルキルまたはそれ以上の個数の環を有するアルキルを指す。さらに、本発明におけるヘテロシクロアルキルは、縮合ヘテロシクロアルキルであってもよく、架橋ヘテロシクロアルキルであってもよい。非芳香環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、 テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、インドリニル、インドリニルメチル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、Ｎ－オキシド、アザアダマンタニル、ジアザアマンタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルによる置換は、炭素原子またはヘテロ原子を介したものであってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、前記１つ以上の基を介して１つ以上の適切な基で置換されていてもよい。別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、炭素３～10員環のヘテロシクロアルキルを指し、C_3-7ヘテロシクロアルキルであることが好ましく、炭素３～５員環のヘテロシクロアルキルであることがより好ましい。

「置換」は、別段の記載がない限り、ハロゲン原子（例えば、F、Cl、BrまたはI）、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ニトロ基、アミノ基、イミノ基、アジド基、アミジノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、オキソ基、カルボニル基、カルバミル基、エステル基、エーテル基、カルボキシル基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸またはその塩、C_1-6アルキル基、ハロC_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、ハロC_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロC_2-6アルキニル基、C_1-6アルコキシ基、ハロC_1-6アルコキシ基、C_1-20アルキルチオ基、C_3-20炭素環基（例えば、C_3-9シクロアルキル基、ハロC_3-9シクロアルキル基、C_3-9シクロアルケニル基、ハロC_3-9シクロアルケニル基、C_1-9ヘテロシクロアルキル基、ハロC_1-9ヘテロシクロアルキル基、C_2-9ヘテロシクロアルケニル基、ハロC_2-9ヘテロシクロアルケニル基）およびC_1-20複素環基（例えば、C_6-20アリール基、C_6-20アリールオキシ基、C_6-20アリールチオ基、C_2-20ヘテロアリール基、C_2-20ヘテロアリールオキシ基、C_2-20ヘテロアリールチオ基）からなる群から選択される１～３個の置換基によって少なくとも１つの水素原子が置換されていることを意味する。

アリール炭化水素受容体
アリール炭化水素受容体（「AhR」）は、塩基性ヘリックスループヘリックス転写因子ファミリーのリガンド依存性メンバーであり、多環式芳香族炭化水素、インドール、フラボノイドなどの構造的に多様な多数の合成化合物および天然化合物によって活性化されることが知られている。リガンドが結合していない状態のAhRは、分子シャペロンである２分子の熱ショックタンパク質90（「hsp90」）と、イムノフィリン様タンパク質であるXAP2と、hsp90相互作用タンパク質であるp23と会合した潜在状態で細胞質内コンパートメントに存在している。

本明細書において、「アリール炭化水素受容体」すなわち「AhR」は、例えば、NP_001612で示される848アミノ酸長のポリペプチド、ならびにその天然アレルバリアント、天然スプライスバリアントおよび何らかのプロセスを受けた形態を指す。AhRは、通常、ヒトAhRを指す。さらに、「AhR」は、AhRポリペプチドの切断型形態または断片、例えば、特定のAhRドメインを含む切断型形態または断片を指す。本明細書では、このような形態のAhRを、例えば、「AhR（122-224）」として示している。

AhRモジュレーター
本発明者らは、本明細書に記載の新規なAhRモジュレーター化合物（例えば、式（Ｉ）で示される低分子化合物など）が、AhRアンタゴニストとして作用することによって、構成的なAhRの活性を調節できることを見出した。さらに、本発明者らは、このAhRモジュレーター化合物が、がん細胞の増殖、ならびに腫瘍の浸潤、転移および血管新生を抑制できることを見出した。したがって、本明細書では、がんの増殖および腫瘍細胞の浸潤、ならびに自己免疫疾患などの免疫関連疾患を治療および抑制するための治療用組成物ならびにそのような方法に使用するための、AhRの新規モジュレーターおよび構成的なAhRシグナル伝達の新規モジュレーターについて述べる。

AhRは、様々な機能的反応に介在する。AhRが介在する機能的反応として、例えば、5’-TNGCGTG-3’の配列を持つDREやXREなどの応答性エレメントを有する標的遺伝子やAhR遺伝子バッテリーのde novo転写が挙げられるが、これに限定されない。別のAhRシグナル伝達経路も報告されており、網膜芽細胞腫タンパク質、エストロゲン受容体（ER）または転写因子E2F1への結合や、NFκB経路サブユニットであるRelAおよびRelBへの結合が報告されている。AhRは、ユビキチンリガーゼとしても作用する。したがって、AhRが介在するシグナル伝達には複数の経路が含まれ、例えば、構成的なAhRシグナル伝達経路および非構成的なAhRシグナル伝達経路、または構成的なシグナル伝達活性および非構成的なシグナル伝達活性が含まれる（これらの用語については本明細書で定義している）。

本明細書において、「構成的なAhRシグナル伝達」は、AhRの構成的な核内移行または長期的な核内移行を引き起こしたり、無秩序な細胞成長および増殖、腫瘍細胞の侵襲またはこれらの組み合わせに関与する１つ以上のAhR遺伝子バッテリーの活性化または調節を引き起こしたりする１つ以上の内因性AhRリガンドまたは１つ以上の環境因子（毒素や汚染物質など）によって活性化または誘導されたAhR介在性またはAhR調節性の１つ以上のシグナル伝達経路を指す。

本明細書において、「非構成的なAhRシグナル伝達」は、AhRの構成的な核内移行や長期的な核内移行を引き起こさず、無秩序な細胞成長および増殖、腫瘍細胞の侵襲またはこれらの組み合わせに関与する１つ以上のAhR遺伝子バッテリーの活性化や調節も引き起こさないAhR介在性またはAhR誘導性の１つ以上のシグナル伝達経路を指す。いくつかの実施形態において、非構成的なAhRシグナル伝達は、CYP1A1やCYP1B1またはその組み合わせの発現のアップレギュレーションを引き起こさない。

したがって、本明細書において、「AhRモジュレーター」は、AhR受容体が介在する１つ以上のプロセス、機構、効果、反応、機能、活性または経路の定性的または定量的な変化、変更または調節を、調節、誘導または促進する薬剤（例えば、式（Ｉ）で示される化合物）を指す。AhRモジュレーター（例えば、本明細書に記載のAhRのアンタゴニストなど）が介在するそのような変化は、AhRの構成な活性の低下、抑制または転換を指してもよい。「発現」は、RNAおよびタンパク質（場合に応じて分泌タンパク質）の生成に関与する細胞プロセスを指し、この細胞プロセスとして適用可能なものとして、例えば、転写、翻訳、フォールディング、修飾およびプロセシングが挙げられるが、これらに限定されない。「発現産物」は、遺伝子から転写されたRNA、および遺伝子から転写されたmRNAが翻訳されることによって得られたポリペプチドを含む。

AhRモジュレーターに関連して使用される「調節」という用語は、当技術分野での用法と同じ意味で使用され、例えば、１つ以上の生物学的プロセス、機構、効果、反応、機能、活性、経路またはその他の目的とする現象の定性的または定量的な変化、変更または調節の誘導または促進を意味する。したがって、本明細書において、「調節」は、AhR受容体が介在する１つ以上のプロセス、機構、効果、反応、機能、活性または経路の定性的または定量的な変化、変更または調節を意味する。

AhRモジュレーターに関連して本明細書において使用される「薬剤」という用語は、あらゆる化合物または物質を意味し、例えば、低分子、核酸、ポリペプチド、ペプチド、薬物、イオンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「薬剤」は、どのような化学物質、物質または部分であってもよく、例えば、合成または天然のタンパク質性の物質または非タンパク質性の物質が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬剤は、核酸、核酸類似体、タンパク質、抗体、ペプチド、アプタマー、核酸オリゴマー、アミノ酸または糖鎖であり、具体的には、タンパク質、オリゴヌクレオチド、リボザイム、DNAzyme、糖タンパク質、siRNA、リポタンパク質、アプタマー、これらの改変体、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書で述べるように、薬剤は、化学的部分を有する低分子である。この化学的部分として、例えば、置換または非置換のアルキル部分、芳香族部分またはヘテロシクリル部分が挙げられる。化合物は、所望の活性および／または特性を持つことが判明している化合物であってもよく、例えば、AhRの活性を調節できることが判明している化合物であってもよく、例えば、本明細書に記載のスクリーニング方法などを利用することによって、様々な化合物を含むライブラリーから選択されたものであってもよい。

いくつかの実施形態において、AhRモジュレーターは、AhRに選択的に結合する。本明細書において、「選択的に結合する」または「特異的に結合する」とは、本明細書に記載のAhRアンタゴニストが、10^-5M（10000nM）以下のK_D、例えば、10^-6M以下、10^-7M以下、10^-8M以下、10^-9M以下、10^-10M以下、10^-11M以下または10^-12M以下のK_Dで、標的（例えばAhRなど）に結合できることを指す。例えば、本明細書に記載のアンタゴニストが、10^-5M以下のK_DでAhRに結合するが、その他の分子や関連するホモログには結合しない場合に、このアンタゴニストがAhRに特異的に結合すると言う。特異的な結合は、例えば、アンタゴニストのアフィニティおよびアビディティ、ならびに使用するアンタゴニストの濃度の影響を受ける場合がある。当業者であれば、本明細書で述べるような、好適な細胞結合アッセイを利用したAhRアンタゴニストの力価測定などの好適な方法を使用して、本明細書に記載のアンタゴニストが選択的に結合する適切な条件を決定することができる。

本明細書に記載の組成物および方法のいくつかの態様において、AhRモジュレーターは、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化学構造を有するAhRアンタゴニストである。

本明細書において、AhRは、「AhRアンタゴニスト」である。AhRアンタゴニストは、AhRに特異的に結合してもそれ自体では生物学的応答を誘導しないが、AhRアゴニストを介した反応またはAhRリガンドを介した反応を遮断または低下させることができるAhR阻害剤を指す。すなわち、AhRアンタゴニストは、AhRに結合することができるが、AhRを活性化せず、AhRに結合することによってAhRアゴニストとの相互作用を破壊し、AhRアゴニストに置き換わり、かつ／またはAhRアゴニストの機能を抑制する。したがって、本明細書で述べるように、AhRアンタゴニストは、AhRに結合しても、AhRの活性の誘導物質としては機能せず、すなわち、純粋なAhR阻害剤として機能する。いくつかの実施形態において、AhRアンタゴニストは、AhRに選択的に結合する。

これらの態様のいくつかの実施形態において、例えば、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載のAhRアンタゴニストは、定着腫瘍の増殖および進行を介在する構成的なAhRエフェクター機能を遮断する。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される低分子AhRアンタゴニストは、環境因子（リガンド）に暴露されると、AhRを介したCYP1A1の誘導と変異誘発を阻害することによって化学的抑制剤として作用する。

これらの態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニストは、構成的に活性なAhRによる早い段階での悪性転換の誘導を抑制する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、構成的なAhRシグナル伝達を介したがん細胞または腫瘍細胞の増殖を抑制する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、構成的なAhRシグナル伝達を介した腫瘍の浸潤による悪性転換の誘導を抑制する。

したがって、本明細書に記載の様々な態様において使用するための、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニストが提供される。

本発明の一態様は、ヒトアリール炭化水素受容体（AhR）を調節することができる新規化合物に関する。この化合物はAhRに特異的に結合する。

いくつかの実施形態において、前記化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）

（式中、
Ar¹およびAr²は、ハロ、置換または非置換の単環式または二環式のC_6-10アリール、置換または非置換の単環式または二環式のC_5-10ヘテロアリール、および置換または非置換の単環式または二環式のC_3-10ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｌは、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）、スルフィニル（-SO-）、スルホニル（-SO₂-）、スルホニルアミド（-SO₂NR²-）、アミノスルホニル（-NR²SO₂-）、カルボニル（-(CO)-）、アミド（-(CO)NR²-）、逆アミド（-NR²(CO)-）、エステル（-(CO)O-）、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_4-10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-10ヘテロアリールであり；
R¹は、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHR³、OR³、ホスフェート、置換もしくは非置換のC_1-3アルキルホスフェート、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、スルフィン酸（-SO-H）、スルホン酸（-SO₂-H）、スルホニルアミド（-SO₂NR² ₂）、アミノスルホン酸（-NR²SO₂-H）、カルボン酸（-(CO)-H）、カルボニル（-(CO)R²）、アミド（-(CO)NR² ₂）、逆アルキルアミド（-NH(CO)-R²）、アルキルエステル（-(CO)O-R²）、スルホネート（-SO₂-R²）、C_3-10シクロアルキル、C_1-5アルキルヒドロキシ、C_1-5アルケニルヒドロキシ、C_1-5アルキニルヒドロキシ、C_1-5アルキルアミン、C_1-5アルケニルアミン、C_1-5アルキニルアミン、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-10ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-10ヘテロアリールであり；
R²は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、置換もしくは非置換のC_1-5アルコキシ、置換もしくは非置換のC_3-8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のC_1-5アルキルカルボン酸であり；
R³は、Ｈ、置換もしくは非置換の、C_1-5アルキル、C_1-5アルキルアセチル（アルキル-CO-）、C_1-5スルホニルアルキル（アルキル-SO₂-）、C_1-5スルホニルアミドアルキル（アルキル-SO₂NR² ₂）、C_1-5アミドアルキル（アルキル-(CO)NR² ₂）もしくはC_1-5逆アミドアルキル（アルキル-NR²(CO)-）、置換もしくは非置換のC_1-5アルコキシ、または置換もしくは非置換のC_1-5アルキルカルボン酸である）
で示される構造を有する。

好ましい一実施形態において、Ar¹およびAr²は、それぞれ独立して、ハロ、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式のC_5-7ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式のC_5-7ヘテロシクロアルキルであってもよい。より好ましくは、Ar¹およびAr²は、それぞれ独立して、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式のC_5-6ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式のC_5-6ヘテロシクロアルキルであってもよく；これらの基は、置換されていなくてもよく、またはハロ、ヒドロキシル、アミノ、C_1-3アルキルもしくはC_1-3アルコキシで置換されていてもよく；前記C_1-3アルキルまたは前記C_1-3アルコキシは、置換されていないてもよく、または１～３個のハロで置換されていてもよい。

さらに好ましくは、Ar¹およびAr²は、それぞれ独立して、フェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジンまたはモルホリンであってもよい。さらに好ましくは、Ar¹およびAr²は、置換されていなくてもよく、またはCl、CH₃もしくはCF₃で置換されていてもよい。

好ましい一実施形態において、Ｌは、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）、スルフィニル（-SO-）、スルホニル（-SO₂-）、スルホニルアミド（-SO₂NR²-）、アミノスルホニル（-NR²SO₂-）、カルボニル（-(CO)-）、アミド（-(CO)NR²-）、逆アミド（-NR²(CO)-）、エステル（-(CO)O-）、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-8シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-8ヘテロアリールであり；前記単環式または二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキルおよび前記単環式または二環式のC_5-8ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を含む。

より好ましくは、Ｌは、存在しないか（直接結合）、またはＨ、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン、ピペリジン、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-6シクロアルキルであり；前記C_1-5アルキルおよび前記置換または非置換の単環式または二環式のC_3-6シクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、ハロC_1-3アルキルおよびC_1-3アルキルからなる群から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよい。

好ましい一実施形態において、R¹は、存在しないか、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、N(R³)₂、OR³、置換もしくは非置換のC_1-4アルキル、カルボニル（(-(CO)R²）、C_3-8シクロアルキル、C_1-4アルキルヒドロキシ、C_1-4アルケニルヒドロキシ、C_1-4アルキニルヒドロキシ、C_1-4アルキルアミン、C_1-4アルケニルアミン、C_1-4アルキニルアミン、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-8ヘテロアリールであり；前記単環式または二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキルおよび前記単環式または二環式のC_5-8ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を含む。より好ましくは、R¹は、存在しないか、またはＨ、ヒドロキシル、-NH₂、-NH-C(O)CH₃、-NH-SO₂-CH₃、-C(O)OH、-SO₂-CH₃、-OC(O)-CH₃、-O-P(=O)(OCH₂CH₃)₂、-C(O)CH₃もしくはヒドロキシルである。

さらに、より具体的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
1．3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
2．3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
3．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
4．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
5．8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
6．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
7．酢酸2-(6-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル；
8．3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
9．3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
10．6-(4-クロロフェニル)-3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
11．3-(2-ヒドロキシプロピル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
12．3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
13．6-(4-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
14．3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
15．3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
16．3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
17．3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
18．3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
19．3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
20．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
21．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
22．8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン)；
23．6-(4-クロロフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
24．6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
25．8-(ピリジン-3-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
26．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
27．3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
28．6-(4-クロロフェニル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
29．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
30．6-(4-クロロフェニル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
31．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
32．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
33．3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
34．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
35．3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
36．酢酸1-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン-2-イル；
37．酢酸2-メチル-1-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン-2-イル；
38．6-(4-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
39．3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
40．3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
41．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
42．3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
43．3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
44．(S)-2-((6-(4-クロロフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール；
44．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
45．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
46．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
47．リン酸ジエチル2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル；
48．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
49．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
50．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
51．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
52．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
53．3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
54．3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
55．6-(4-クロロフェニル)-8-(3-フルオロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
56．6-(4-クロロフェニル)-3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
57．3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
58．6-(4-クロロフェニル)-3-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
59．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン；
60．6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
61．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
62．3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
63．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
64．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
65．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
65．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
66．3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
67．6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
68．3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
69．3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
70．6-(4-クロロフェニル)-3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
71．6-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
72．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンTFA塩；
73．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
74．6-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
75．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
76．3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
76．3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
77．6-(4-クロロフェニル)-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
78．3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
79．3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
80．3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
80．3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
81．(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
82．3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
83．2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩；
84．2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩；
86．N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
85．3-(1-アミノプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
86．N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
87．3-(1-アミノプロパン-2-イル)-6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
88．N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
89．N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)メタンスルホンアミド；
90．3-(1-アミノプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
91．N-(2-(6-(4-モルホリノフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)メタンスルホンアミド；
92．N-(2-(6-(4-モルホリノフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
93．3-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
94．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
95．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；および
96．3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
からなる群から選択される化合物であってもよい。

本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法、または後述の実施例1～96に示した方法で合成してもよい。

医薬組成物、方法および使用
特定の一実施形態において、本発明の医薬組成物および方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩を含む。

対象は、ヒト細胞や哺乳動物細胞を含む哺乳動物であってもよく、例えば、AhRの活性に関連する前述の疾患、障害もしくは状態に罹患した哺乳動物（例えばヒト）、またはこれらの哺乳動物から単離された哺乳動物細胞であってもよい。

有効成分としての本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、経口投与してもよく、非経口投与してもよい。例えば、非経口投与は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、内皮投与、外用投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与などのいずれかによって行ってもよい。

有効量は、薬学的有効量および／または治療有効量を指してもよく、調製物（製剤）の種類、投与経路、患者の年齢、体重、性別および／または病状などの要因に応じて処方してもよい。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、ピロ硫酸塩、メタリン酸塩などの、無機酸により形成される付加塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、スルホン酸塩などの、有機酸により形成される付加塩；およびリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、一般に使用される薬学的に許容される担体とともに適切な形態に製剤化することができる。「薬学的に許容される」は、生理学的に許容されることを指し、ヒトに投与した場合に、アレルギー反応や、これによく似た反応（胃腸障害やめまいなど）を通常起こさない。さらに、本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エアロゾル剤などの経口製剤、または経皮製剤、坐剤、滅菌注射液などの非経口製剤に製剤化してから使用してもよい。

本発明の組成物に添加することができる担体、添加剤および希釈剤の例として、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。製剤に調製する場合、一般に使用される充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤や添加剤を使用することができる。経口投与用の固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、このような固形製剤は、例えば、デンプン、微結晶セルロース、ショ糖、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどの少なくとも１種の添加剤と本発明の化合物を混合することによって調製してもよい。単純な添加剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤も使用される。経口投与用の液体製剤としては、懸濁剤、内服用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられる。水や流動パラフィンなどの一般に使用される単純な希釈剤に加えて、保湿剤、甘味料、香料、保存剤などの様々な添加剤を添加してもよい。非経口投与用製剤としては、滅菌水溶液、非水溶性溶液、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤が挙げられる。非水溶性溶液または懸濁剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどが含まれていてもよい。坐剤用の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、tween 61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを使用してもよい。非経口投与用製剤の調製では、保存剤などの助剤、安定化剤、水和剤や乳化促進剤などの補助剤、浸透圧を調整するための塩および／または緩衝液など、ならびにその他の治療に有用な物質と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを滅菌水中で混合して、溶液または懸濁液を調製してもよく、得られた溶液または懸濁液を、アンプルまたはバイアルの単位投与形態として製造する。

本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む医薬組成物は、AhRの活性の調節またはAhRの活性に関連する疾患、障害もしくは状態の予防もしくは治療を目的として、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路で投与してもよい。

いくつかの実施形態において、AhRの活性に関連する疾患、障害または状態は、がん、がん性状態、腫瘍、線維性疾患、免疫関連疾患またはAhRのシグナル伝達に関連するその他の疾患であってもよい。

いくつかの実施形態において、AhRのシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常に関連した前記疾患は、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、炎症性腎疾患、慢性腸炎（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、ならびに自己免疫疾患（関節リウマチ（RA）などのリウマチ性疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）および多発性硬化症（MS））からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、線維性疾患は、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄などの内部臓器の線維性疾患（特に、肝臓の線維性疾患）、皮膚線維症および眼の線維性疾患からなる群から選択される。本発明において、「線維性疾患」は、具体的には、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に併発する線維性障害、骨髄線維症およびこれらに類似する線維性疾患；ならびに強皮症、斑状強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後の肥厚性瘢痕）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織障害（例えば、サルコイドーシス）を含む。

いくつかの実施形態において、本発明のAhRアンタゴニストを用いた治療に特に適したがん、がん性状態または腫瘍は、乳がん、扁平上皮細胞がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病などの、液性腫瘍および固形腫瘍である。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、１種以上の追加の抗がん療法と組み合わせて使用することができる。このような実施形態のいくつかにおいて、追加の抗がん療法は、外科手術、放射線療法、生物学的療法、免疫療法、化学療法またはこれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗がん治療剤と組み合わせて使用することができる。このような実施形態のいくつかにおいて、この抗がん治療剤は、化学療法剤、増殖抑制剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、プロドラッグまたはサイトカインである。

AhRの異常なシグナル伝達による炎症に関連するその他の障害の例として、感染症に対するワクチン接種、がん、ウイルス感染症、肥満および食餌誘発性肥満、脂肪症、代謝性疾患、肝脂肪変性、女性の子宮類線維腫（子宮平滑筋腫または子宮筋腫）、慢性腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、糖尿病性腎症、炎症性腎症、高血圧性腎症、心不全、狭心症、高血圧、肺高血症、虚血、血管障害、血栓塞栓障害、動脈硬化症、鎌状赤血球貧血、勃起障害、良性前立腺肥大、良性前立腺肥大に関連する排尿障害、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、ならびにクロイツフェルトヤコブ病が挙げられる。

さらに、別の態様において、AhRモジュレーターと薬学的に許容される添加剤と含む医薬組成物が提供され、このAhRモジュレーターは、例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩である。

いくつかの態様において、構成的なAhR活性の調節を必要とする対象における構成的なAhR活性の調節に使用するための、AhRモジュレーターを含む医薬組成物が提供され、このAhRモジュレーターは、例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩である。

いくつかの態様において、AhRの活性を調節することによるがんまたはがん性状態の治療に使用するための、AhRモジュレーターを含む医薬組成物が提供され、このAhRモジュレーターは、例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩である。

がん、がん性状態または腫瘍を有する対象における、がん細胞の増殖、組織浸潤、転移および血管新生の抑制に使用するための、AhRモジュレーターを含む医薬組成物が提供され、このAhRモジュレーターは、例えば、式（Ｉ）で示されるAhRアンタゴニスト、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、がん、がん性状態または腫瘍を有する対象における、がん細胞の増殖、組織浸潤、転移および血管新生の抑制に使用するためのものであってもよい。

本明細書に記載の医薬製剤は、様々な複数の投与経路を介して対象に投与することができ、投与経路としては、経口投与経路、非経口投与経路（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、直腸注射、子宮内膜注射、脳血管内注射）、鼻腔内投与経路、頬側投与経路、外用投与経路または経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩は経口投与される。

本発明の別の一態様は、免疫系の刺激を必要とする患者、例えば、がんまたは感染症（例えば、ウイルス感染症、細菌感染症または寄生虫感染症）に罹患している患者において、免疫系を刺激する方法に関する。この方法は、本明細書に記載の１種の化合物の治療有効量または本明細書に記載の化合物の組み合わせの治療有効量を、前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、この投与工程を行った前記患者は、白血球、Ｔリンパ球および／もしくはＢリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、ナチュラルキラー（NK）細胞ならびに／または血小板の数が増加している。いくつかの実施形態において、本発明の化合物によって患者のIL-21値が低下する。前記患者は、がんに罹患している患者であってもよく、免疫力が低下している患者であってもよい。

「治療する」、「治療すること」または「治療」は、生物学的障害および／またはそれに伴う少なくとも１つの症状を軽減または阻止する方法を指す。本明細書において、疾患、障害または状態の「軽減」は、疾患、障害または状態の症状の重症度および／または発生頻度を低下させることを意味する。さらに、本明細書において、「治療」は、治癒、緩和または予防を目的とした治療を含む。がんの治療には、がんの増殖の抑制（がんの部分的な退縮もしくは完全な退縮が誘導されるがんの増殖の抑制を含む）、がんの進行もしくは転移の抑制、がんの再発もしくは残存病変の阻止、および／または患者の生存率の延長が含まれる。「治療有効量」は、処置が行われる病態に対して所望の治療効果、緩和効果または予防効果をもたらすことができる医薬品の量である。

いくつかの実施形態において、化合物の有効投与量の範囲の決定は、所定の投与計画を実施し、患者の血中の化合物の濃度を測定することによって、化合物の濃度と時間の関係を確立すること；次に、化合物の濃度と時間の関係と、治験中に認められたがんに対する抑制効果または根絶効果との相関性を確立し、これを検討すること；および患者の健康状態または身体的耐久力をさらに考慮に入れて、得ることが可能な治療効果と患者への毒性との間でのバランスを取ることにより行われる。化合物の投与頻度も、同様の方法で決定してもよい。化合物の投与は、患者のがんが根絶されるまで継続してもよい。

いくつかの実施形態において、腫瘍を治療するための有効量は、患者において疾患の進行を遅らせる作用および／または症状を緩和する作用に基づいて決定してもよく、好ましくは、例えば、腫瘍体積の縮小などによって疾患の進行を逆転させる作用に基づいて決定してもよい。いくつかの実施形態において、患者のがんが消失した後に維持投与を行うことによって、がんを完全に排除または根絶してもよく、残存病変の再発を予防してもよい。維持投与の期間は、治験データに基づいて決定することができる。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、AhRまたはAhR以外の標的分子を標的とする１種以上の別のがん治療剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物と別のがん治療剤は、別々の製剤として調製することができ、あるいは本発明の化合物と別のがん治療剤を含む製剤を調製することもできる。本発明の化合物と別のがん治療剤は、同じ投与計画で投与することができ、あるいは本発明の化合物と別のがん治療剤を異なる投与計画で投与することもできる。本発明の化合物と別のがん治療剤の比率は、治験の結果に基づいて決定してもよい。本発明の化合物を別のがん治療剤と組み合わせることによって、本発明の化合物と別のがん治療剤の有効性を向上させてもよい。例えば、本発明の化合物は、PD-1、PD-L1またはPD-L2の阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブまたはアテゾリズマブ）などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができ、あるいはCAR-T療法（例えばアキシカブタゲンシロルユーセル）と組み合わせて投与することができ、これによって、がんに対する相加効果または相乗効果を得ることができる。

投与計画は、望ましい最適な応答を得るために調節してもよい。本明細書において、単位剤形は、治療を受ける患者または対象に単位用量を投与するのに適した物理的に区別可能な単位を指し、それぞれの単位剤形は、所望の治療効果が得られるように算出された所定量の活性化合物と、必要とされる薬学的担体とを含む。

用量は、軽減の対象となる病態の種類およびその重症度に応じて変動してもよく、単回投与または複数回投与を含んでいてもよいことには留意されたい。さらに、特定の対象に対する具体的な投与計画は、個人の要望と、本発明の組成物の投与を行う者またはそれを監督する者の専門的な判断に応じて、時間の経過とともに調節すべきであることにも留意されたい。また、本明細書に記載の用量範囲は例示的なものであり、本明細書で具体的に述べた組成物の範囲または実施を制限するものではない。さらに、本発明の組成物を使用する際の投与計画は、疾患の種類；患者の年齢、体重、性別および病状；病態の重症度、投与経路、使用する特定の抗体などの様々な要因に応じて決定してもよい。したがって、投与計画は幅広い範囲で変化しうるが、標準的な方法を使用した日常的な方法で決定することができる。例えば、投与量は、毒性および／または臨床検査値などの臨床効果を含んでいてもよい薬物動態学パラメータまたは薬力学的パラメータに応じて調節してもよい。

本発明の化合物の適切な投与量は、１日あたり0.001～200mg/kg体重の範囲であってもよく、１日あたり約0.01mg/kg体重～約20mg/kg体重であることが好ましく、例えば、約0.5～50mg/kg、例えば、約1～20mg/kgである。本発明の化合物は、例えば、少なくとも0.25mg/kg、例えば、少なくとも0.5mg/kg、例えば、少なくとも1mg/kg、例えば、少なくとも1.5mg/kg、例えば、少なくとも2mg/kg、例えば、少なくとも3mg/kg、例えば、少なくとも4mg/kg、例えば、少なくとも5mg/kgの用量で投与してもよく；例えば、最大でも50mg/kg以下、例えば、最大でも30mg/kg以下、例えば、最大でも20mg/kg以下、例えば、最大でも15mg/kg以下の用量で投与してもよい。投与は、通常、適切な間隔で繰り返し行い、責任医師によって適切であると判断された期間にわたって、例えば、１日２回、１日３回、１日１回、週１回、２週に１回、または３週に１回投与を行い、この責任医師の判断によって必要に応じ用量を増減してもよい。

基本的な合成方法
本発明の化合物は、以下で説明する１つ以上のスキームに従って調製することができる。

以下の方法をそのまま使用して、あるいは熟練した化学者であれば容易な変更を加えて使用することによって、重要な中間体および本発明の特定の化合物を調製することができる。

適切な合成シークエンスは、CAS ScifinderやElesevier Reaxysなどの利用可能な化学データベースにまとめられている方法のような、有機合成を実施している当業者に公知の技術範囲内において、本発明の特定の構造に応じて容易に選択することができる。本発明の化合物は、このような一般的な方法に基づいて容易に製造することができ、本発明の化合物の製造方法は、一般的な専門知識の範囲内で実施することができる。本発明の化合物を調製するための基本的な合成方法を以下のスキーム１～３（基本手順Ａ～Ｃ）に示す。

本発明の化合物の基本的な合成方法を基本スキーム１に示す。

スキーム１．基本手順Ａ
ａ）N-ヨードスクシンイミド、DMF；ｂ）NH₂-R¹、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｃ）(EtO)₃CH、酢酸；ｄ）Pd₂(dba)₃.CHCl₃、K₂CO₃、Sphos、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）；ｅ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波

本発明の化合物の別の基本的な合成方法を基本スキーム２に示す。

スキーム２．基本手順Ｂ
ａ）NH₂-R²-OTBDPS、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｂ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波；ｃ）N-ブロモスクシンイミド、DMF；ｄ）(EtO)₃CH、酢酸；ｅ）Pd₂(dba)₃.CHCl₃、K₂CO₃、Sphos、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）；ｆ）TBAF、THF

本発明の化合物の別の基本的な合成方法を基本スキーム３に示す。

スキーム３．基本手順Ｃ
ａ）NH₂-R²-OTBDPS、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｂ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波；ｃ）N-ブロモスクシンイミド、DMF；ｄ）(EtO)₃CH、酢酸；ｅ）Pd₂(dba)₃.CHCl₃、K₂CO₃、Sphos、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）；ｆ）NaBH₄、THF；ｇ）TBAF、THF

本発明の化合物の別の基本的な合成方法を基本スキーム４に示す。

スキーム４．基本手順Ｄ
ａ）N-ヨードスクシンイミド、DMF；ｂ）NH₂-R¹、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｃ）(EtO)₃CH、酢酸；ｄ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O、加熱；ｅ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波

本発明の化合物の別の基本的な合成方法を基本スキーム５に示す。

スキーム５．基本手順Ｅ
ａ）K₂CO₃、MeI、DMF；ｂ）PdCl₂(dtbpf)、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波、またはPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波；ｃ）NH₂-R¹、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｄ）(EtO)₃CH、酢酸

本発明の化合物の別の基本的な合成方法を基本スキーム６に示す。

スキーム６．基本手順Ｆ
ａ）NH₂-R¹、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｂ）(EtO)₃CH、酢酸；ｃ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、 K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波

本発明の化合物の別の基本的な合成方法を基本スキーム７に示す。

スキーム７．基本手順Ｇ
ａ）N-ヨードスクシンイミド、DMF；ｂ）NH₂-R¹-NH-Boc、EDC、HOBt、TEA、DMF；ｃ）(EtO)₃CH、酢酸；ｄ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波；ｅ）Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、K₂CO₃、1,4-ジオキサン/H₂O（4/1）、加熱、マイクロ波；ｆ）4M HClの1,4-ジオキサン溶液；ｇ）R²-Cl、TEA、DCM

本発明の実施形態を以下の実施例において説明するが、これらの実施例は説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例の全体を通して、合成分野に属する当業者に公知の一般的な略語を使用している。

すべての化学試薬は市販試薬である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、別段の記載がない限り、シリカゲルクロマトグラフィーを意味し、テレダイン社のCombiflash-RF200システムを用いて行った。¹H NMRスペクトル（δ, ppm）は、400MHzまたは600MHzの測定装置を用いて記録したものである。また、陽イオン化法で測定した質量分析データを提供する。分取HPLCは、アジレント・テクノロジー社のG1361A分取HPLCシステムまたはギルソン社の分取HPLCシステムを用いて行った。

実施例1および実施例2.
3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンおよび3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例1の化合物を調製するためのスキーム：

中間体1.
3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチン酸

5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸（1）（2g、14.5mmol、1当量）とN-ヨードスクシンイミド（4.9g、21.7mmol、1.5当量）をDMF（50mL、0.3M）に溶解し、100℃で12時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（50mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチン酸（中間体1）6.89gを得て（収率80%）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = 7.69 (s, 1H); MS (ESI, m/z): 298.90 [M+H]⁺

中間体2.
3-アミノ-6-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-ヨードイソニコチンアミド

3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチン酸（中間体1）（1.24g、4.15mmol、1当量）とEDC（0.96g、4.99mmol、1.2当量）とHOBT（0.76g、4.99mmol、1.2当量）とTEA（0.87mL、6.23mmol、1.5当量）の混合物をDMF（10mL、0.4M）に溶解し、5分間攪拌した。次に、3-アミノシクロヘキサノール（0.53g、4.57mmol、1.1当量）を反応液に加え、60℃で12時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）（シリカゲル、0～50%EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-アミノ-6-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-ヨードイソニコチンアミド（中間体2）0.75gを得た（収率46%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] = 7.40 (s, 1H), 3.91 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (ddd, J = 12.9, 6.3, 3.2 Hz, 1H). 1.25 - 1.16 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 395.90 [M+H]⁺

中間体3.
6-クロロ-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(EtO)₃CH（2.9mL、17.1mmol、9当量）とCH₃CO₂H（2.9mL、49.8mmol、26.2当量）からなる溶液に、3-アミノ-6-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-ヨードイソニコチンアミド（中間体2）（0.75g、1.90mmol、1当量）を溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を150℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水（20mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～50%EtOAc/ヘキサン）で精製して、6-クロロ-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体3）0.28gを得た（収率36%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.77 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.33 (ddd, J = 23.8, 12.5, 3.9 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 405.83 [M+H]⁺

中間体4および実施例2.
6-クロロ-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンおよび3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

6-クロロ-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体3）（68mg、0.168mmol、1当量）、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸（23.2mg、0.184mmol、1.1当量）、K₂CO₃（93mg、0.671mmol、4当量）、Sphos（6.9mg、0.017mmol、0.1当量）およびPd₂(dba)₃・CHCl₃（8.68mg、8.38μmol、0.05当量）を、1,4-ジオキサン/水（4mL/1mL、0.3M）に溶解し、50℃で12時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、6-クロロ-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体4）30mg（収率50%）と、3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例2）13mg（収率19%）を得た。

中間体4
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.82 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 18.2, 8.3 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 24.3, 12.7, 3.4 Hz, 1H); MS (ESI, m/z):360.00 [M+H]⁺

実施例2
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ [ppm] = 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H); MS (ESI, m/z):406.07 [M+H]⁺

実施例1.
3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

6-クロロ-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体4）（30mg、0.083mmol、1当量）、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸（32mg、0.17mmol、2当量）、K₂CO₃（35mg、0.25mmol、3当量）およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂（6.8mg、8.34μmol、0.1当量）を、1,4-ジオキサン/水（4mL/1mL、0.02M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で30分間加熱攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（Chromatorexシリカゲル NH-DM1020（NH-SiO₂）、0～70%MeOH/DCM）で精製して、3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例2）16mgを得た（収率40%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H) ; MS (ESI, m/z): 470.06 [M+H]⁺

実施例3.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノプロパン-1-オールを使用したこと以外は実施例2と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 366.06 [M+H]⁺

実施例4.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノプロパン-1-オールを使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.26 - 8.16 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 20.2, 13.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 430.00 [M+H]⁺

実施例5.
8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノプロパン-1-オール、(4-クロロフェニル)ボロン酸およびピリジン-3-イルボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.41 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 393.02 [M+H]⁺

実施例6.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノプロパン-1-オールと(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例2と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 494.04 [M+H]⁺

実施例7.
酢酸2-(6-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル

酢酸2-アミノプロピルと(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1の中間体4の調製と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 391.95 [M+H]⁺

実施例8.
3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オールを使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 470.02 [M+H]⁺

実施例9.
3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オールを使用したこと以外は実施例2と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 406.04 [M+H]⁺

実施例10.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オールと(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 436.01 [M+H]⁺

実施例11.
3-(2-ヒドロキシプロピル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノプロパン-2-オールを使用したこと以外は実施例2と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 366.01 [M+H]⁺

実施例12.
3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノプロパン-2-オールを使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (br, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 430.00 [M+H]⁺

実施例13.
6-(4-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノプロパン-2-オールと(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (br, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 396.00 [M+H]⁺

実施例14.
3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノプロパン-2-オールと(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 431.00 [M+H]⁺

実施例15.
3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,2S)-2-アミノシクロヘキサノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.59 (dt, J = 17.5, 8.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 467.15 [M+H]+

実施例16.
3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.41 (s, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.34 (dd, J = 22.2, 12.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 467.13 [M+H]⁺

実施例17.
3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,2S)-2-アミノシクロヘキサノール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 24.7, 13.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 470.18 [M+H]⁺

実施例18.
3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.34 (dd, J = 22.1, 12.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 3H); MS (ESI, m/z): 470.18 [M+H]⁺

実施例19.
3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.32 (ddd, J = 25.3, 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 25.2, 12.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 433.14 [M+H]⁺

実施例20.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,2S)-2-アミノシクロヘキサノール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 21.6, 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 436.15 [M+H]⁺

実施例21.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,2S)-2-アミノシクロヘキサノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J = 13.8 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 433.17 [M+H]⁺

実施例22.
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 484.14 [M+H]⁺

実施例23.
6-(4-クロロフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 450.10 [M+H]⁺

実施例24.
6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = δ 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 447.09 [M+H]⁺

実施例25.
8-(ピリジン-3-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 480.90 [M+H]⁺

実施例26.
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノフェノール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.83 (br, 1H), 4.04 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 430.08 [M+H]⁺

実施例27.
3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノフェノール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H]⁺

実施例28.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 2.84 (br, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 419.1 [M+H]⁺

実施例29.
3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.72 (br, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 453.15 [M+H]⁺

実施例30.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 422.15 [M+H]⁺

実施例31.
3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 456.18 [M+H]⁺

実施例32.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,3S)-3-アミノシクロペンタノール塩化水素塩、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 419.13 [M+H]⁺

実施例33.
3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,3S)-3-アミノシクロペンタノール塩化水素塩、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 453.16 [M+H]⁺

実施例34.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,3S)-3-アミノシクロペンタノール塩化水素塩、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 422.15 [M+H]⁺

実施例35.
3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1R,3S)-3-アミノシクロペンタノール塩化水素塩、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 456.20 [M+H]⁺

実施例36.
酢酸1-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン-2-イル

1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ａ（スキーム１）を実施した。LC-MS分析と¹H NMR分析を行ったところ、環化工程ｃにおいてヒドロキシル基がさらにアセチル化されたことが確認された。実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.57 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 449.20 [M+H]⁺

実施例37.
酢酸2-メチル-1-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン-2-イル

1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ａ（スキーム１）を実施した。LC-MS分析と¹H NMR分析を行ったところ、環化工程ｃにおいてヒドロキシル基がさらにアセチル化されたことが確認された。実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 483.12 [M+H]⁺

実施例38.
6-(4-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ａ（スキーム１）を実施した。LC-MS分析と¹H NMR分析を行ったところ、環化工程ｃにおいてヒドロキシル基がさらにアセチル化されたことが確認された。第２の鈴木カップリング反応を行った後、室温においてMeOH：水（5：1）中でK₂CO₃を添加する条件でアセチル化中間体を脱保護して、実施例1の表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.43 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 407.24 [M+H]⁺

実施例39.
3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ａ（スキーム１）を実施した。LC-MS分析と¹H NMR分析を行ったところ、環化工程ｃにおいてヒドロキシル基がさらにアセチル化されたことが確認された。第２の鈴木カップリング反応を行った後、室温においてMeOH：水（5：1）中でK₂CO₃を添加する条件でアセチル化中間体を脱保護して、実施例1の表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 441.31 [M+H]⁺

実施例40.
3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、基本手順Ａ（スキーム１）を実施した。LC-MS分析を行ったところ、環化工程ｃにおいてヒドロキシル基がさらにアセチル化されたことが確認された。第２の鈴木カップリング反応を行った後、室温においてMeOH：水（5：1）中でK₂CO₃を添加する条件でアセチル化中間体を脱保護して、実施例1の表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 - 8.67 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 442.17 [M+H]⁺

実施例41.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 421.20 [M+H]⁺

実施例42.
3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 4.52 (br, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 455.21 [M+H] ⁺

実施例43.
3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例1と同様にして、表題化合物を得た（スキーム１．基本手順Ａ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0. 90 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 456.19 [M+H] ⁺

実施例44.
(S)-2-((6-(4-クロロフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール
実施例44の化合物を調製するためのスキーム：

中間体5.
5-アミノ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロイソニコチンアミド

5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸（1g、5.79mmol、1当量）、EDC（1.33g、6.95mmol、1.2当量）、HOBT（1.06g、6.95mmol、1.2当量）およびTEA（1.21mL、8.69mmol、1.5当量）をDMF（10mL、0.6M）に溶解し、5分間攪拌した。次に、1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-アミン(2.73g、8.69mmol、1.5当量)を反応液に加え、60℃で12時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（50mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～30%EtOAc/ヘキサン）で精製して、5-アミノ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロイソニコチンアミド（中間体5）0.87gを得た（収率32%）。
MS (ESI, m/z):468.04 [M+H]⁺

中間体6.
5-アミノ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチンアミド

5-アミノ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロイソニコチンアミド（中間体5）（0.64g、1.37mmol、1当量）、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸（0.52g、2.73mmol、2当量）、K₂CO₃（0.57g、4.10mmol、3当量）およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂（0.11g、0.14mmol、0.1当量）を、1,4-ジオキサン/水（4mL/1mL、0.4M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で1時間加熱攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（シリカゲル、0～30%EtOAc/ヘキサン）で精製して、5-アミノ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチンアミド（中間体6）0.48gを得た（収率61%）。
MS (ESI, m/z): 578.16 [M+H]⁺

中間体7.
3-アミノ-2-ブロモ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチンアミド

5-アミノ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチンアミド（中間体6）（0.1g、0.17mmol、1当量）とN-ブロモスクシンイミド（0.046g、0.26mmol、1.5当量）をDMF（5mL、0.035M）に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液を水（20mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、3-アミノ-2-ブロモ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチンアミド（中間体7）0.082gを得た（収率72%）。
MS (ESI, m/z):656.14 [M+H]⁺

中間体8.
8-ブロモ-3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(EtO)₃CH（1.5mL、9.01mmol、9当量）とCH₃CO₂H（1.5mL、26.2mmol、210当量）からなる溶液に、3-アミノ-2-ブロモ-N-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチンアミド（中間体7）（82mg、0.125mmol、1当量）を溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を150℃で2時間加熱攪拌した。反応液を水（20mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく、8-ブロモ-3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体8）0.06gを得た（収率72%）。
MS (ESI, m/z):666.09 [M]⁺

中間体9.
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

8-ブロモ-3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体8）（60mg、0.090mmol、1当量）、ピリジン-3-イルボロン酸（17mg、0.13mmol、1.5当量）、K₂CO₃（37mg、0.27mmol、3当量）、Sphos（3.7mg、9.00μmol、0.1当量）およびPd₂(dba)₃・CHCl₃（9.32mg、9.00μmol、0.1当量）を、1,4-ジオキサン/水（4mL/1mL、0.2M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で1時間加熱攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（シリカゲル、0～30%EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体9）10mgを得た（収率17%）。
MS (ESI, m/z):665.15[M+H]+

実施例44.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体9）（10mg、0.015mmol、1当量）とTBAF（1.0MのTHF溶液、15μL、0.015mmol、1当量）のTHF（2mL、0.0075M）溶液を40℃で12時間攪拌した。反応液を水（5mL）で希釈し、EtOAc（5mL×3）で抽出し、食塩水（5mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（TLC）（シリカゲル、0～50%EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例44）1.9mgを得た（収率30%）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 426.94 [M+H]⁺

実施例45.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 430.02 [M+H]⁺

実施例46.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

ピリジン-3-イルボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 9.31 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 392.91 [M+H]⁺

実施例47.
リン酸ジエチル2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル

6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例46）（100mg、0.255mmol、1当量）と水素化ナトリウム（18.33mg、0.764mmol、3当量）をTHF（1273μl、0.2M）に溶解し、10分間攪拌した。次に、クロロリン酸ジエチル（73.8μl、0.509mmol、2当量）とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（15.55mg、0.127mmol、0.5当量）のTHF（1273μl、0.2M）溶液を反応液に滴下し、室温で12時間攪拌した。反応液に水（10mL）を加えて反応を停止させ、DCM（10mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく、リン酸ジエチル2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル（実施例47）79mgを得た（収率59%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.2, 3.1, 1H), 5.15 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 11.2, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI, m/z): 529.23 [M+H] ⁺

実施例48.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸と(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 396.00 [M+H]⁺

実施例49.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

ピリジン-3-イルボロン酸と(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 9.43 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 442.93 [M+H]⁺

実施例50.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

ピリジン-3-イルボロン酸と(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 9.59 (s, 1H), 9.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 427.96 [M+H]⁺

実施例51.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノブタン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 406.95 [M+H]⁺

実施例52.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノブタン-1-オール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H),4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 409.99 [M+H]⁺

実施例53.
3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノブタン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.46 (s, 1H),8.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 441.00 [M+H]⁺

実施例54.
3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノブタン-1-オール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H),4.83 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 444.01 [M+H]⁺

実施例55.
6-(4-クロロフェニル)-8-(3-フルオロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノブタン-1-オール、(3-フルオロフェニル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 423.98 [M+H]⁺

実施例56.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 4.89 - 4.76 (m, 9H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 433.01 [M+H]⁺

実施例57.
3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 466.97 [M+H]⁺

実施例58.
6-(4-クロロフェニル)-3-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

メチル(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｂ（スキーム２）を実施した。LC-MS分析を行ったところ、環化工程ｃにおいてヒドロキシル基がさらにアセチル化されたことが確認された。第２の鈴木カップリング反応を行った後、室温においてMeOH：水（5：1）中でK₂CO₃を添加する条件でアセチル化中間体を脱保護して、実施例58の表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.57 - 7.36 (m, 3H), 4.90 (tt, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 433.17 [M+H]⁺

実施例59.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン
実施例59の化合物を調製するためのスキーム：

中間体10.
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44の中間体9の調製と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
MS (ESI, m/z):668.31 [M+H]⁺

中間体11.
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン

3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体10）（23mg、0.034mmol、1当量）をTHF（3mL、0.011M）に溶解し、0℃に冷却した。次に、NaBH₄（5.21mg、0.14mmol、4当量）を反応液に加え、室温で2時間攪拌した。反応液にMeOH（3mL）を加えて反応を停止させ、水（3mL）で希釈し、EtOAc（5mL×3）で抽出し、食塩水（5mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～30%EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン（中間体11）20mgを得た（収率87%）。
MS (ESI, m/z):670.26 [M+H]⁺

実施例59.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン

3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン（中間体11）（20mg、0.03mmol、1当量）のTHF（2mL、0.01M）溶液に、TBAF（1.0MのTHF溶液、30μL、0.03mmol、1当量）を加え、40℃で3時間攪拌した。反応液を水（5mL）で希釈し、EtOAc（5mL×3）で抽出し、食塩水（5mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、分取TLC（Chromatorexシリカゲル KP80805（NH-SiO₂）、0～70%EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン（実施例59）3.9mgを得た（収率30%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 11.0, 3.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z):432.01 [M+H]⁺

実施例60.
6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例48）（50mg、0.127mmol、1当量）をTHF（3mL、0.042M）に溶解し、0℃に冷却した。次に、NaBH₄（9.6mg、0.255mmol、2当量）を反応液に加え、室温で2時間攪拌した。反応液にMeOH（3mL）を加えて反応を停止させ、水（3mL）で希釈し、EtOAc（5mL×3）で抽出し、食塩水（5mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、分取TLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例60）2.9mgを得た（収率5.7%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z):395.15 [M+H]⁺

実施例61.
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノフェノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 427.0 [M+H]⁺

実施例62.
3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノフェノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 461.03 [M+H]⁺

実施例63.
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノシクロヘキサン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 25.7, 13.1 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 433.11 [M+H]⁺

実施例64.
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノシクロヘキサン-1-オール、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例44と同様にして、表題化合物を得た（スキーム２．基本手順Ｂ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] = 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 26.7, 13.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H).; MS (ESI, m/z): 436.10 [M+H]⁺

実施例65.
3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例65の化合物を調製するためのスキーム：

中間体12.
3-アミノ-6-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ヨードイソニコチンアミド

3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチン酸（2g、6.70mmol、1当量）とEDC（1.541g、8.04mmol、1.2当量）とHOBT（1.231g、8.04mmol、1.2当量）とTEA（1.401mL、10.05mmol、1.5当量）の混合物をDMF（50mL、0.14M）に溶解し、5分間攪拌した。次に、(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール（0.746g、7.37mmol、1.1当量）を反応液に加え、50℃で12時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～5%MeOH/DCM）で精製して、3-アミノ-6-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ヨードイソニコチンアミド（中間体12）2gを得た（収率78%）。
MS (ESI, m/z): 381.85 [M+H]⁺

中間体13.
6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(EtO)₃CH（15mL、90mmol、23当量）とCH₃CO₂H（15mL、262mmol、67当量）からなる溶液に、3-アミノ-6-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ヨードイソニコチンアミド（中間体12）（1.5g、3.93mmol、1当量）を溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を150℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水（20mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体13）0.401g（26%収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 15.8, 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 391.89 [M+H]+

中間体14.
6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体13）（0.360g、0.925mmol、1当量）、ピリジン-3-イルボロン酸（0.125g、1.018mmol、1.1当量）、K₂CO₃（0.384g、2.78mmol、3当量）およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂（0.076g、9.3μmol、0.1当量）を1,4-ジオキサン/水（4mL/1mL、0.06M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で30分間加熱攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体14）0.186gを得た（収率60%）。
MS (ESI, m/z):343.05 [M+H]⁺

実施例65.
3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（中間体14）（30mg、0.088mmol、1当量）、(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸（25mg、0.131mmol、1.5当量）、K₂CO₃（36.6mg、0.263mmol、3当量）およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂（7.2mg、8.75μmol、0.1当量）を1,4-ジオキサン/水（0.7mL/0.175mL、0.1M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で30分間加熱攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例65）0.027gを得た（収率69%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 2.70 (br, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 454.18 [M+H]⁺

実施例66.
3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノプロパン-1,2-ジオール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例65と同様にして、表題化合物を得た（スキーム４．基本手順Ｄ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):443.19 [M+H]⁺

実施例67.
6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノプロパン-1,2-ジオール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｄ（スキーム４）を実施した。LC-MS分析を行ったところ、環化工程ｃにおいて２つのヒドロキシル基のうちの一方がさらにホルミル化されたことが確認された。2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、ホルミル化中間体を脱保護し、実施例67の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.5, 3.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):409.27 [M+H]⁺

実施例68.
3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノプロパン-1,2-ジオール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｄ（スキーム４）を実施した。LC-MS分析を行ったところ、環化工程ｃ）において２つのヒドロキシル基のうちの一方がさらにホルミル化されたことが確認された。2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、ホルミル化中間体を脱保護し、実施例68の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI, m/z):473.17 [M+H]⁺

実施例69.
3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-アミン、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｄ（スキーム４）を実施した。2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、中間体を脱保護し、実施例69の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):443.17 [M+H]⁺

実施例70.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-アミン、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｄ（スキーム４）を実施した。2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、中間体を脱保護し、実施例70の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.65 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):409.13 [M+H]⁺

実施例71.
6-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例65と同様にして、表題化合物を得た（スキーム４．基本手順Ｄ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 420.13 [M+H]⁺

実施例72.
3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンTFA塩

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例65と同様にして、表題化合物を得た（スキーム４．基本手順Ｄ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.98 - 9.72 (m, 3H), 9.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 - 8.83 (m, 3H), 8.13 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 455.10 [M+H]⁺

実施例73.
3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例65と同様にして、表題化合物を得た（スキーム４．基本手順Ｄ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.36 - 3.18 (m, 4H), 2.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 470.29 [M+H]⁺

実施例74.
6-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-yl)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノプロパン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｄ（スキーム４）を実施した。工程ｅの鈴木カップリング反応において、表題のビフェニル生成物が副生成物として得られ、0.1%TFA含有ACN/水を用いて20%→50%→80%のグラジエント条件で分取HPLCにより溶出して精製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 - 8.76 (m, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06- 5.01 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS (ESI, m/z): 469.21 [M+H]⁺

実施例75.
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-アミノプロパン-1-オール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例65と同様にして、表題化合物を得た（スキーム４．基本手順Ｄ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 11H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z):444.21[M+H]⁺

実施例76.
3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例76の化合物を調製するためのスキーム：

中間体15.
3-アミノ-6-クロロ-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸メチル

3-アミノ-6-クロロ-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸（0.5g、2.003mmol、1当量）とK₂CO₃（0.415g、3.00mmol、1.5当量）のDMF（20mL、0.1M）中混合物を5分間攪拌した。次に、MeI（0.426g、3.00mmol、1.5当量）を反応液に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～30%EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-アミノ-6-クロロ-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸メチル（中間体15）0.155gを得た（収率29%）。
MS (ESI, m/z):264.01 [M+H]⁺

中間体16.
3-アミノ-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸

3-アミノ-6-クロロ-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸メチル（中間体15）（80mg、0.303mmol、1当量）、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸（86mg、0.455mmol、1.5当量）、K₂CO₃（126mg、0.910mmol、3当量）およびPdCl₂(dtbpf)（20mg、3μmol、0.1当量）を1,4-ジオキサン/水（4mL/1mL、0.06M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で30分間加熱攪拌した。減圧下で反応液を濃縮後、直接MPLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、3-アミノ-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸（中間体16）76mgを得た（収率70%）。
MS (ESI, m/z):360.02 [M+H]⁺

中間体17.
3-アミノ-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボキサミド

3-アミノ-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボン酸(中間体16）（65mg、0.181mmol、1当量）とEDC（42mg、0.217mmol、1.2当量）とHOBT（33mg、0.217mmol、1.2当量）とTEA（0.038mL、0.271mmol、1.5当量）の混合物をDMF（3mL、0.13M）に溶解し、5分間攪拌した。次に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン（27mg、0.217mmol、1.2当量）を反応液に加え、50℃で12時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～5%MeOH/DCM）で精製して、3-アミノ-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボキサミド（中間体17）0.07gを得た（収率83%）。
MS (ESI, m/z): 465.09 [M+H]⁺

実施例76.
3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(EtO)₃CH（1.5mL、9.04mmol、60当量）とCH₃CO₂H（0.43mL、7.54mmol、50当量）からなる溶液に、3-アミノ-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[2,3’-ビピリジン]-4-カルボキサミド（中間体17）（70mg、0.151mmol、1当量）を溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を150℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水（20mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～5%MeOH/DCM）で精製して、3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例76）29mgを得た（収率40.6%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H). MS (ESI, m/z):475.00 [M]⁺

実施例77.
6-(4-クロロフェニル)-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-(メチルスルホニル)エタンアミンおよび(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例76と同様にして、表題化合物を得た（スキーム５．基本手順Ｅ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.39 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 441.07 [M+H]⁺

実施例78.
3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドおよび(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例76と同様にして、表題化合物を得た（スキーム５．基本手順Ｅ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.39 - 3.20 (m, 8H), 2.70 (dd, J = 26.1, 13.0 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 12.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 518.22 [M+H]⁺

実施例79.
3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-(メチルスルホニル)エタンアミンおよび(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例76と同様にして、表題化合物を得た（スキーム５．基本手順Ｅ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 4H), 2.98 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 492.21 [M+H]⁺

実施例80.
3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例80の化合物を調製するためのスキーム：

中間体20.
3-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-アミンおよび(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は中間体20の調製と同様にして、表題化合物を得た（スキーム６．基本手順Ｆ）。

実施例80.
3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-アミンと(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を用いて中間体を脱保護して、実施例80の表題化合物を得た（スキーム６．基本手順Ｆ）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.25 - 3.21 (m, 4H); MS (ESI, m/z):460.26 [M+H]⁺

実施例81.
(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｆ（スキーム６）を実施した。LC-MS分析を行ったところ、環化工程ｃにおいて２つのヒドロキシル基のうちの一方がさらにホルミル化されたことが確認された。2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、ホルミル化中間体を脱保護し、実施例81の表題化合物を得た（スキーム６．基本手順Ｆ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.44 (s, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):443.45 [M+H]⁺

実施例82.
3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

3-アミノプロパン-1,2-ジオールおよび(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用して、基本手順Ｆ（スキーム６）を実施した。LC-MS分析を行ったところ、環化工程ｃにおいて２つのヒドロキシル基のうちの一方がさらにホルミル化されたことが確認された。2M HClのMeOH溶液中において40℃、3時間の条件で、ホルミル化中間体を脱保護し、実施例82の表題化合物を得た（スキーム６．基本手順Ｆ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 4H); MS (ESI, m/z):460.19 [M+H]⁺

実施例83.
2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩

2-アミノプロパン酸メチル塩化水素塩、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例80と同様にして、表題化合物を得た（スキーム６．基本手順Ｆ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 9.38 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 407.04 [M+H]⁺

実施例84.
2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩

2-アミノプロパン酸メチル塩化水素塩、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例80と同様にして、表題化合物を得た（スキーム６．基本手順Ｆ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 9.38 (br, 1H), 8.73 (br, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 441.07 [M+H]⁺

実施例86.
N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド
実施例86の化合物を調製するためのスキーム：

中間体21.
(2-(3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチンアミド)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル

3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチン酸（中間体1）（0.8g、2.68mmol、1当量）とEDC（0.617g、3.22mmol、1.2当量）とHOBT（0.493g、3.22mmol、1.2当量）とTEA（0.560mL、4.02mmol、1.5当量）の混合物をDMF（13.4mL、0.2M）に溶解し、10分間攪拌した。次に、(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（0.475mL、2.68mmol、1当量）を反応液に加え、50℃で12時間攪拌した。反応液を水（50mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～50%EtOAc/ヘキサン）で精製して、(2-(3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチンアミド)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体21）0.372gを得た（収率31%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.17 (br, 2H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 455.08 [M+H]⁺

中間体22.
6-クロロ-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-ヨードピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(EtO)₃CH（1.226mL、7.36mmol、9当量）とCH₃CO₂H（1.226mL、20.18mmol、25当量）からなる溶液に、(2-(3-アミノ-6-クロロ-2-ヨードイソニコチンアミド)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体21）（0.372g、0.818mmol、1当量）を溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を150℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水（20mL）で希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～50%EtOAc/ヘキサン）で精製して、(2-(6-クロロ-8-ヨード-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体22）0.135gを得て（収率36%）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 465.07 [M+H]⁺

中間体23.
(2-(6-クロロ-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル

(2-(6-クロロ-8-ヨード-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体22）（0.123g、0.265mmol、1当量）、ピリジン-3-イルボロン酸（0.036g、0.291mmol、1.1当量）、K₂CO₃（0.110g、0.794mmol、3当量）およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂（0.022g、0.026mmol、0.1当量）を1,4-ジオキサン/水（2.1mL/0.53mL、0.1M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で30分間加熱攪拌した。反応液を水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出し、食塩水（10mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～5%MeOH/DCM）で精製して、(2-(6-クロロ-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体23）0.093gを得た（収率84%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 416.18 [M+H]⁺

中間体24.
(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル

(2-(6-クロロ-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体23）（30mg、0.072mmol、1当量）、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸（15.1mg、0.079mmol、1.1当量）、K₂CO₃（29.9mg、0.216mmol、3当量）およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂（5.9mg、7.21μmol、0.1当量）を1,4-ジオキサン/水（5.8mL/1.4mL、0.1M）に溶解した。バイオタージ社のマイクロ波合成装置Initiatorにおいて、反応液を130℃で30分間加熱攪拌した。反応液を水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL×3）で抽出し、食塩水（5mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体24）29mgを得た（収率76%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.53 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 1.58 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 526.22 [M+H]⁺

実施例85.
3-(1-アミノプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

4M HClの1,4-ジオキサン溶液（138μl、4.0M、10当量）に、(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（中間体24）（29mg、0.055mmol、1当量）を溶解した。反応液を室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、DCM（10mL）で希釈した。この溶液に1M NaOH溶液を注意深く加えて、水層がpH7になるまで塩基性化した。DCM（10mL×2）で水層をさらに抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（0～10%MeOH/DCM）で精製して、3-(1-アミノプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例85）12.2mgを得た（収率51%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 426.15 [M+H]⁺

実施例86.
N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド

3-(1-アミノプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（実施例85）（9.8mg、0.023mmol、1当量）とTEA（3.85μl、0.028mmol、1.2当量）をDCM（115μl、0.2M）に溶解し、5分間攪拌した。次に、塩化アセチル（1.97μl、0.028mmol、1.2当量）を反応液に加え、室温で30分間攪拌した。反応液を水（5mL）で希釈し、DCM（5mL×3）で抽出し、食塩水（5mL×3）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ガラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、MPLC（シリカゲル、0～10%MeOH/DCM）で精製して、N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド（実施例86）4.2mgを得た（収率38%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 468.20 [M+H]⁺

実施例87.
3-(1-アミノプロパン-2-イル)-6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例85と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 392.14 [M+H]⁺

実施例88.
N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド

(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-クロロフェニル)ボロン酸および塩化アセチルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.41 (s, 1H), 8.71 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 434.16 [M+H]⁺

実施例89.
N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)メタンスルホンアミド

(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-クロロフェニル)ボロン酸および塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 470.11 [M+H]⁺

実施例90.
3-(1-アミノプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例85と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 443.23 [M+H]⁺

実施例91.
N-(2-(6-(4-モルホリノフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)メタンスルホンアミド

(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-モルホリノフェニル)ボロン酸および塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.37 (s, 1H), 8.68 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.8, 4H), 3.63 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 4.8, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 521.21 [M+H]⁺

実施例92.
N-(2-(6-(4-モルホリノフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド

(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-モルホリノフェニル)ボロン酸および塩化アセチルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.40 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 485.16 [M+H]⁺

実施例93.
3-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用したこと以外は実施例85と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.82 (td, J = 13.0, 2.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 452.19 [M+H]⁺

実施例94.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-クロロフェニル)ボロン酸および塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 496.20 [M+H]⁺

実施例95.
6-(4-クロロフェニル)-3-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-クロロフェニル)ボロン酸および塩化シクロプロパンスルホニルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (qd, J = 5.4, 0.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 522.16 [M]⁺

実施例96.
3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン

4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピリジン-3-イルボロン酸、(4-クロロフェニル)ボロン酸および塩化アセチルを使用したこと以外は実施例86と同様にして、表題化合物を得た（スキーム７．基本手順Ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 460.19 [M+H]⁺

インビトロXRE-ルシフェラーゼレポーターアッセイ（インビトロアッセイ１、インビトロアッセイ２およびインビトロアッセイ３）
AhRが活性化されると、異物応答配列（XRE）としても知られているAhR応答性DNAエレメントに結合し、CYP1A1やCYP1B1などの標的遺伝子の発現を誘導する。AhRの活性を測定するため、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にXREを含むルシフェラーゼレポータープラスミドをトランスフェクトした細胞株を用いてルシフェラーゼアッセイを行った。XRE-ルシフェラーゼレポーター（XRE-Luc）プラスミドをトランスフェクトした細胞において、ルシフェラーゼ活性の誘導を評価することによって、この細胞においてAhRが活性化されたのか、あるいはAhRが抑制されたのかを判断することができる。このXREレポーターベクターをトランスフェクトした細胞に、構成的に活性なプロモーターを内部対照として含むナノルシフェラーゼレポーター遺伝子コンストラクト（Nano-Luc）を同時にトランスフェクトした。キヌレニン（内因性AhRアゴニスト）で細胞を刺激することにより、各化合物の拮抗作用を試験した。Prism8.0ソフトウェア（GraphPad）を用いて非直線回帰（４つのパラメーター）を行うことにより、半数阻害濃度（IC₅₀）と半数影響濃度（EC₅₀）を計算した。

インビトロアッセイ１：ヒト細胞株における拮抗作用
XRE-ルシフェラーゼレポーターを一過性または安定にトランスフェクトしたHepG2細胞株（ヒトヘパトーマ細胞株）（Invivogen）を完全培地に播種し、37℃のCO₂インキュベーターでインキュベートした。24時間後、キヌレニンのみ（50μMもしくは200μM）（陰性対照）、またはキヌレニンと試験化合物で細胞を6時間処理した。プロメガ社のルシフェラーゼキットや、ルシフェラーゼ活性測定用のその他の試薬などの市販のキットを用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼの相対活性（ホタル-Luc/Nano-Luc）からIC₅₀値を求めた。さらに、最大値を示す対照としてのキヌレニンのみの群のルシフェラーゼ活性と、最小値を示す対照としての溶媒群でのルシフェラーゼ活性を用いて、ルシフェラーゼの相対活性を補正した。各実施例の化合物のAhR拮抗作用を以下の表１に示す。（IC₅₀値に応じて、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群に分類した。Ａ群：IC₅₀＜0.01μM；Ｂ群：0.01μM＜IC₅₀＜0.1μM；Ｃ群：0.1μM＜IC₅₀＜1.0μM；Ｄ群：IC₅₀>1.0μM。）

インビトロアッセイ２：マウス細胞株における拮抗作用
XRE-LucプラスミドとNano-Lucプラスミドを同時にトランスフェクトしたHepa1c1c7細胞（マウス肝臓がん細胞株）を完全培地に播種し、37℃のCO₂インキュベーターで一晩インキュベートした。インキュベーション後、試験化合物の存在下または非存在下において、キヌレン酸やキヌレニン（#）などのAhR活性化リガンドで細胞を6時間処理した。Nano-gloルシフェラーゼキット（プロメガ）を用いてホタルルシフェラーゼ活性とナノルシフェラーゼ活性を測定し、ルシフェラーゼの相対活性（ホタル-Luc/Nano-Luc）からIC₅₀値を求めた。さらに、最大値を示す対照としてのアゴニストのみの群のルシフェラーゼ活性と、最小値を示す対照としての溶媒群でのルシフェラーゼ活性を用いて、ルシフェラーゼの相対活性を補正した。各実施例の化合物のAhR拮抗作用を以下の表１に示す。（IC₅₀値に応じて、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群に分類した。Ａ群：IC₅₀＜0.01μM；Ｂ群：0.01μM＜IC₅₀＜0.1μM；Ｃ群：0.1μM＜IC₅₀＜1.0μM；Ｄ群：IC₅₀>1.0μM。）

インビトロアッセイ３：ヒト細胞株における作動作用
XRE-LucプラスミドとNano-Lucプラスミドを同時にトランスフェクトしたHepG2細胞（ヒトヘパトーマ細胞株）を、1%透析ウシ胎児血清を含むトリプトファン非含有培地に播種し、37℃のCO₂インキュベーターで一晩インキュベートした。24時間後、試験化合物の存在下または非存在下で細胞を6時間処理した。Nano-gloルシフェラーゼキット（プロメガ）を用いてホタルルシフェラーゼ活性とナノルシフェラーゼ活性を測定し、ルシフェラーゼの相対活性（ホタル-Luc/Nano-Luc）からEC₅₀値を求めた。陽性対照として、TCDDとともに細胞をインキュベートした。（EC₅₀値に応じて、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群に分類した。Ａ群：EC₅₀＜0.1μM；Ｂ群：0.1μM＜EC₅₀＜1.0μM；Ｃ群：1.0μM＜EC₅₀＜10μM；Ｄ群：EC₅₀>10μM。）

インビトロアッセイ４：内因性AhR活性アッセイ
12ウェルプレートにHepG2細胞を播種した（3×10⁵個/ウェル）。播種の翌日に、TCDDのみ（10nM）またはTCDDと化合物（123nM）で細胞を4時間処理した。Trizol（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用いて全RNAを抽出した。製造業者の説明書に従って、PrimeScript^TM RT Master Mix（タカラ）とTB Green^TM Premix Ex Taq^TM II（タカラ）を使用して、cDNAの合成と定量RT-PCR（qRT-PCR）アッセイを行った。内因性AhR活性を測定するため、比較Ct（ΔΔCt）法により、β-アクチンmRNAに対するCYP1A1 mRNAとCYP1B1 mRNAの相対量を求めた。阻害率を以下の式により計算した。

各実施例の化合物の内因性AhRに対する拮抗作用を以下の表２に示す。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ar¹およびAr²は、ハロ、置換または非置換の単環式または二環式のC_6-10アリール、置換または非置換の単環式または二環式のC_5-10ヘテロアリール、および置換または非置換の単環式または二環式のC_3-10ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
   Ｌは、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）、スルフィニル（-SO-）、スルホニル（-SO₂-）、スルホニルアミド（-SO₂NR²-）、アミノスルホニル（-NR²SO₂-）、カルボニル（-(CO)-）、アミド（-(CO)NR²-）、逆アミド（-NR²(CO)-）、エステル（-(CO)O-）、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_4-10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-10ヘテロアリールであり；
   R¹は、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHR³、OR³、ホスフェート、置換もしくは非置換のC_1-3アルキルホスフェート、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、スルフィン酸（-SO-H）、スルホン酸（-SO₂-H）、スルホニルアミド（-SO₂NR² ₂）、アミノスルホン酸（-NR²SO₂-H）、カルボン酸（-(CO)-H）、カルボニル（-(CO)R²）、アミド（-(CO)NR² ₂）、逆アルキルアミド（-NH(CO)-R²）、アルキルエステル（-(CO)O-R²）、スルホネート（-SO₂-R²）、C_3-10シクロアルキル、C_1-5アルキルヒドロキシ、C_1-5アルケニルヒドロキシ、C_1-5アルキニルヒドロキシ、C_1-5アルキルアミン、C_1-5アルケニルアミン、C_1-5アルキニルアミン、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-10ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-10ヘテロアリールであり；
   R²は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、置換もしくは非置換のC_1-5アルコキシ、置換もしくは非置換のC_3-8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のC_1-5アルキルカルボン酸であり；
   R³は、Ｈ、置換もしくは非置換の、C_1-5アルキル、C_1-5アルキルアセチル（アルキル-CO-）、C_1-5スルホニルアルキル（アルキル-SO₂-）、C_1-5スルホニルアミドアルキル（アルキル-SO₂NR² ₂）、C_1-5アミドアルキル（アルキル-(CO)NR² ₂）もしくはC_1-5逆アミドアルキル（アルキル-NR²(CO)-）、置換もしくは非置換のC_1-5アルコキシ、または置換もしくは非置換のC_1-5アルキルカルボン酸である）
   で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩。
2. Ar¹およびAr²が、それぞれ独立して、ハロ、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式のC_5-7ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式のC_5-7ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容される塩。
3. Ar¹およびAr²が、それぞれ独立して、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式のC_5-6ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式のC_5-6ヘテロシクロアルキルであり；これらの基が、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシル、アミノ、C_1-3アルキルもしくはC_1-3アルコキシで置換されており；前記C_1-3アルキルまたは前記C_1-3アルコキシが、置換されていないか、または１～３個のハロで置換されている、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容される塩。
4. Ｌが、存在しないか（直接結合）、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）、スルフィニル（-SO-）、スルホニル（-SO₂-）、スルホニルアミド（-SO₂NR²-）、アミノスルホニル（-NR²SO₂-）、カルボニル（-(CO)-）、アミド（-(CO)NR²-）、逆アミド（-NR²(CO)-）、エステル（-(CO)O-）、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-8シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_6-10アリール、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-8ヘテロアリールであり；
   前記単環式または二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキルおよび前記単環式または二環式のC_5-8ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、
   請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容される塩。
5. Ｌが、存在しないか（直接結合）、またはＨ、置換もしくは非置換のC_1-5アルキル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン、ピペリジン、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-6シクロアルキルであり；
   前記C_1-5アルキルおよび前記置換または非置換の単環式または二環式のC_3-6シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロ、ハロC_1-3アルキルおよびC_1-3アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている、
   請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容される塩。
6. R¹が、存在しないか、またはＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、N(R³)₂、OR³、置換もしくは非置換のC_1-4アルキル、カルボニル（(-(CO)R²）、C_3-8シクロアルキル、C_1-4アルキルヒドロキシ、C_1-4アルケニルヒドロキシ、C_1-4アルキニルヒドロキシ、C_1-4アルキルアミン、C_1-4アルケニルアミン、C_1-4アルキニルアミン、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式のC_5-8ヘテロアリールであり；
   前記単環式または二環式のC_3-8ヘテロシクロアルキルおよび前記単環式または二環式のC_5-8ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、
   請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容される塩。
7. R¹が、存在しないか、またはＨ、ヒドロキシル、-NH₂、-NH-C(O)CH₃、-NH-SO₂-CH₃、-C(O)OH、-SO₂-CH₃、-OC(O)-CH₃、-O-P(=O)(OCH₂CH₃)₂、-C(O)CH₃もしくはヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容される塩。
8. 1．3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   2．3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   3．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   4．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   5．8-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   6．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   7．酢酸2-(6-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル；
   8．3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   9．3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   10．6-(4-クロロフェニル)-3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   11．3-(2-ヒドロキシプロピル)-6,8-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   12．3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   13．6-(4-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   14．3-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   15．3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   16．3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   17．3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   18．3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   19．3-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   20．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   21．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   22．8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン)；
   23．6-(4-クロロフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   24．6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   25．8-(ピリジン-3-イル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   26．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   27．3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   28．6-(4-クロロフェニル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   29．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   30．6-(4-クロロフェニル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   31．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   32．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   33．3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   34．6-(4-クロロフェニル)-3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   35．3-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   36．酢酸1-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン-2-イル；
   37．酢酸2-メチル-1-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン-2-イル；
   38．6-(4-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   39．3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   40．3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   41．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   42．3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   43．3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   44．(S)-2-((6-(4-クロロフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール；
   44．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   45．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   46．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   47．リン酸ジエチル2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル；
   48．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   49．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   50．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   51．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   52．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   53．3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   54．3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   55．6-(4-クロロフェニル)-8-(3-フルオロフェニル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   56．6-(4-クロロフェニル)-3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   57．3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   58．6-(4-クロロフェニル)-3-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   59．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オン；
   60．6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   61．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   62．3-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   63．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   64．6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   65．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   65．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   66．3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   67．6-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   68．3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   69．3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   70．6-(4-クロロフェニル)-3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   71．6-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   72．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンTFA塩；
   73．3-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   74．6-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   75．3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   76．3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   76．3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   77．6-(4-クロロフェニル)-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   78．3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   79．3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   80．3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   80．3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   81．(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   82．3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   83．2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩；
   84．2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩；
   86．N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
   85．3-(1-アミノプロパン-2-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   86．N-(2-(4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
   87．3-(1-アミノプロパン-2-イル)-6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   88．N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
   89．N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)メタンスルホンアミド；
   90．3-(1-アミノプロパン-2-イル)-6-(4-モルホリノフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   91．N-(2-(6-(4-モルホリノフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)メタンスルホンアミド；
   92．N-(2-(6-(4-モルホリノフェニル)-4-オキソ-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル)アセトアミド；
   93．3-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   94．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
   95．6-(4-クロロフェニル)-3-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン；および
   96．3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
   のいずれか１つ、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物および薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
10. アリール炭化水素受容体（AhR）が介在する疾患または状態の予防および／または治療に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記アリール炭化水素受容体（AhR）が介在する疾患または状態が、がん、がん性状態、腫瘍、線維性疾患、免疫応答の調節異常を伴う状態、またはAhRの異常なシグナル伝達に関連するその他の障害である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. がん、がん性状態または腫瘍を有する対象における、がん細胞の増殖、組織浸潤、転移および血管新生の抑制に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
13. 前記がんが、乳がん、扁平上皮細胞がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ヘアリー細胞白血病および慢性骨髄芽球性白血病からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記線維性疾患が、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に併発する線維性障害、骨髄線維症、強皮症、斑状強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症およびサルコイドーシスからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
15. 前記免疫応答の調節異常を伴う状態が、敗血症、多臓器不全、炎症性腎疾患、慢性腸炎、膵炎、腹膜炎、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、リウマチ性疾患、全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 対象において、アリール炭化水素受容体（AhR）の活性を調節する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法。
17. 対象において、アリール炭化水素受容体（AhR）が介在する疾患または状態を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法。
18. 前記アリール炭化水素受容体（AhR）が介在する疾患または状態が、がん、がん性状態、腫瘍、線維性疾患、免疫応答の調節異常を伴う状態、またはAhRの異常なシグナル伝達に関連するその他の障害である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記がんが、乳がん、扁平上皮細胞がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ヘアリー細胞白血病および慢性骨髄芽球性白血病からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記線維性疾患が、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に併発する線維性障害、骨髄線維症、強皮症、斑状強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症およびサルコイドーシスからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
21. 前記免疫応答の調節異常を伴う状態が、敗血症、多臓器不全、炎症性腎疾患、慢性腸炎、膵炎、腹膜炎、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、リウマチ性疾患、全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
22. がん、がん性状態または腫瘍を有する対象において、がん細胞の増殖、組織浸潤、転移および血管新生を抑制する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法。