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JP2023511250A - 最小用量のオランザピンによる嘔吐及び悪心の治療 - Google Patents

最小用量のオランザピンによる嘔吐及び悪心の治療 Download PDF

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Abstract

本開示によれば、オランザピンの経皮投与のための組成物、デバイス、及び方法、並びに、例えば悪心や嘔吐を治療するためのそれらの使用が提供される。【選択図】図４

Description

（関連出願）
本出願は、２０２０年１月１３日出願の米国仮特許出願第６２／９６０、５８２号及び米国仮特許出願第６２／９６０、６１１号に基づく優先権を主張するものである。上記両出願の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される。
（技術分野）
本開示の主題は、オランザピン及びオレイン酸を含む医薬組成物、並びに、それらの使用、例えば、嘔吐及び悪心の治療方法に関する。
下記の化学構造を有するオランザピン（２－メチル－１０－（４－メチル－１－ピペラジニル）－４Ｈ－チエノ［２，３－ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）は、統合失調症や双極性障害の治療に使用される抗精神病薬である。オランザピンは、通常、新世代の抗精神病薬である非定型抗精神病薬に分類される。また、オランザピンは、ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）という製品名の錠剤型が、ＦＤＡによって統合失調症と双極性躁病の治療に承認されている。また、オランザピンは、制吐薬としての使用についても研究されており、１日１０ｍｇまたは１日５ｍｇの経口用量で、一般的に、１種以上の別の薬剤と併用され、例えば化学療法シスプラチン投与後の悪心及び嘔吐の治療に使用される。
Figure 2023511250000002
オランザピンの経皮投与は倦怠感や鎮静（sedation）などの副作用を伴うので、オランザピンの最小有効用量を特定し、オランザピンの経皮送達のための改善された組成物、デバイス（装置）、パッチ、システム、及び方法、並びに、例えば悪心や嘔吐を治療するためのそれらの使用を見出すことが重要である。
以下に説明される以下の態様及びその実施形態は、例示的及び説明的であることを意味し、範囲を限定するものではない。
一態様では、治療を必要とする対象において嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様において、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満のオランザピンの量は、１日用量を意味する。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心を改善する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させるか、または悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心を治療する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様において、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満のオランザピンの量は、１日用量を意味する。
別の態様では、治療を必要とする対象における化学療法に関連する悪心及び／または嘔吐を予防する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
別の態様では、治療を必要とする対象においる化学療法に関連する悪心及び／または嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である。
上記の各態様において、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満のオランザピンの量は、１日用量を意味する。
別の態様では、治療を必要とする対象においてＰＡＲＰ阻害剤によって誘発される悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤を対象に投与するステップと、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満、または約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の１日用量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップとを含み、ＰＡＲＰ阻害剤及びオランザピンの投与は、共通の投与スキームの一部として実施される。さらなる態様では、共通の投与スキームは、ＰＡＲＰ阻害剤の投与の約１～２４時間前にオランザピンを投与することによって特徴付けられる。他の実施形態では、共通の投与スキームは、１時間以下の時間枠内でオランザピン及びＰＡＲＰ阻害剤を同時投与することによって特徴付けられる。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の組成物は、オランザピンと、オレイン酸と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上と、を含む接着性マトリクスを含む。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。接着剤と、オランザピンと、オレイン酸と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む。
一実施形態では、本開示の組成物は、オレイン酸よりも低いｐＫａを有する別の酸（ポリマーやオリゴマーではない有機酸や無機酸）を含まない。このような別の酸としては、酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
一実施形態では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動によって会合錯体を形成する。
一実施形態では、本開示の組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
一実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステルである。
一実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
一実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される。
一実施形態では、オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する。
一実施形態では、治療有効量は、約２～５０ｍｇのオランザピンである。
一実施形態では、オランザピンのモル量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１、例えば１：１～３：１である。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～３：１である。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～２．７：１である。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．６：１である。
一実施形態では、接着性マトリクスは、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルを含む。
一実施形態では、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである。
一実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
一実施形態では、接着性マトリクスは、ポリビニルピロリドンを含む。
一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される。
一実施形態では、ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
一実施形態では、接着性マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む。
一実施形態では、接着性マトリクスは、エチルセルロースをさらに含む。
一実施形態では、接着剤マトリクスは、感圧接着剤をさらに含む。
一実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の組成物は、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）約３～１５重量％の脂肪酸エステルと、（ｉｉｉ）約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンと、（ｉｖ）約８～２５重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
一実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。
一実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．７：１である。
一実施形態では、本開示の組成物は、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、及び二酸化ケイ素のうちの１以上をさらに含む。
別の態様では、経皮送達用の組成物が提供される。本開示の組成物は、本質的に、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）任意選択で、約０．１～２５重量％、例えば３～１０重量％のポリビニルピロリドン、エチルセルロース、または二酸化ケイ素と、（ｉｉｉ）約３～１５重量％のパルミチン酸イソプロピルと、（ｉｖ）約６～１５重量％のオランザピンと、（ｖ）約８～２０重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
別の態様では、経皮送達デバイスは、本明細書に記載される組成物のいずれかを含む。
別の態様では、オランザピンの全身送達用の経皮送達デバイスが提供される。本開示の経皮送達デバイスは、アクリレートポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含む薬剤マトリクスを含み、皮膚に適用したときに、（ｉ）約４～８時間の第１の期間中に、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを送達し、（ｉｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを、少なくとも約１～７日間の持続期間にわたって送達する。
一実施形態では、インビトロでヒト死体皮膚に適用したときの、持続期間中のオランザピンの平均フラックスは、少なくとも約４μｇ／ｃｍ２・時間である。
一実施形態では、持続期間は、約２～７日、または２～５日である。
一実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、少なくとも約３ｍｇ／日である。
一実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、約１～２０ｍｇ／日、例えば３～６ｍｇ／日である。
一実施形態では、薬剤マトリクスは、約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンを含む。
別の態様では、オランザピンの送達用の経皮送達デバイスが提供される。本開示の経皮送達デバイスは、アクリレートポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含む薬剤マトリクスを含み、インビトロで皮膚に適用したときに、（ｉ）最大フラックスが約３６～５４時間以内に達成され、（ｉｉ）最大フラックスの約６５～８０％が約１８～３６時間以内に達成され、（ｉｉｉ）少なくとも約３μｇ／ｃｍ２・時間の平均フラックスが約１～７日間の期間にわたって達成される、というフラックスプロファイルを有する。
一実施形態では、平均フラックスは、約１～３日間の期間、または１～５日間の期間にわたって達成される。
一実施形態では、フラックスプロファイルは、上記の期間にわたって、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを提供する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動によって会合錯体を形成する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステルである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、ミリスチルアルコールなどの脂肪アルコールをさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、浸透促進剤はジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、治療有効量は、約２～５０ｍｇのオランザピンである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オランザピンのモル量は、組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１、例えば１：１～３：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～３：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～２．７：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．６：１である。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、ポリビニルピロリドンをさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、エチルセルロースをさらに含む。
本開示の経皮送達デバイスの一実施形態では、薬剤マトリクスは、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）をさらに含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを２．０～６．０ｍｇの１日用量で、対象に経皮投与するステップを含む。用量は、「見かけの１日用量」として確認することができる。本明細書で使用するとき、「見かけの１日用量」は、投与前の経皮送達デバイス上の薬剤ロード量（充填量）と、投与後に得られた経皮送達デバイス上の薬剤残留量との差を、経皮送達デバイスを対象に適用した日数で割った値を指す。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するステップを含み、１０００～２５００μｇ／Ｌ／時のオランザピンのＡＵＣが達成される。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するステップを含み、５～２０μｇ／Ｌの平均Ｃｍａｘが達成される。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法が提供される。本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するステップを含み、標準治療で得られるＡＵＣの２０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成される。
上記の各態様において、オランザピンは、本明細書に開示されるような組成物または経皮送達デバイスの形態で投与される。
上記の各態様のいくつかの実施形態では、悪心及び／または嘔吐は、化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤によって誘発され、ここで、化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤は、オランザピンの投与前、投与後、または投与と同時に実施または投与される。
図１は、１日当たり１０ｍｇ、５ｍｇ、及び２．５ｍｇの経口用量で定常状態を達成する７日間の投与期間にわたるオランザピンの血漿レベル、及び各特定の経口用量をエミュレートするために計画されたパッチの血中濃度目標値のシンシリコモデル化を示す。 図２は、第１相試験で得られた経口用量によるオランザピンの血漿レベルを示す。 図３は、アポモルヒネ投与後の悪心の重症度を示す。 図４は、アポモルヒネ投与後の悪心スコアを示す。 図５は、オランザピン経口投与の１日後の鎮静スコアを用量別に示す。 図６は、６ｍｇ／日の経口投与をエミュレートしたオランザピンパッチのモデル化された血液標的を示す。エラーバーは４ｍｇ用量までである。 図７は、ヒト死体皮膚を通過するオランザピンの、経時的なインビトロフラックスを示す。 図８は、オランザピンの血漿レベルを３つの用量群について比較している：グループ１は、１０ｍｇオランザピン１日１回経口投与、グループ２は、オランザピンを含有する１×３５ｃｍ２のパッチ、グループ３は、オランザピンを含有する２×３５ｃｍ２のパッチ。 図９は、１つまたは２つのオランザピン含有経皮パッチを投与された２つのコホート群、及びオランザピンを経口投与された１つのコホート群についての試験における空腹感の強度スコアの平均累積和を示す。 図１０は、１つまたは二つのオランザピン含有経皮パッチを投与された２つのコホート群、及びオランザピンを経口投与された１つのコホート群についての試験における鎮静の強度スコアの平均累積和を示す。
様々な態様を以下により完全に説明する。
なお、そのような態様は、別の様々な形態で具体化することができ、本明細書に開示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、本明細書に開示される実施形態は、本開示を徹底的かつ完全なものとし、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
Ｉ．定義
本開示の組成物、デバイス（装置）、及び方法は、本明細書に記載される特定のポリマー、賦形剤、架橋剤、添加剤、製造プロセス、または接着剤製品に限定されるものではない。本明細書で使用される特定の用語は、特定の実施形態を説明することを目的としており、限定することを意図していないことを理解されたい。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値と下限値との間の各介在値、及び、記載された範囲内の他の記載値または介在値が、本開示に包含されることが意図される。例えば、１～８μｍの範囲が記載された場合、１μｍ以上８μｍ以下の範囲だけでなく、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍも明示的に開示することも意図している。
単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、［その（ｔｈｅ）］は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数形も含む。したがって、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーだけでなく、２以上の互いに同一のまたは異なるポリマーを含み、「溶媒」への言及は、単一の溶媒だけでなく、２以上の互いに同一のまたは異なる溶媒を含む。
「脂肪アルコール」という用語は、式ＲＯＨで表される化合物を指す。式中、Ｒは、１個、２個、３個、または４個の二重結合を有するＣ２－３０アルキルまたはＣ３－３０アルケニルを示す。
「脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸とアルコールとの組み合わせから得られるエステルを指す。脂肪酸は式ＲＣＯＯＨで表される化合物を指し、アルコールは式Ｒ（ＯＨ）１－３で表される化合物を指す。式中、Ｒは、１個、２個、３個、または４個の二重結合を有するＣ１－３０アルキル（炭化水素）またはＣ３－３０アルケニルを示す。脂肪酸の例としては、これに限定しないが、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エライジン酸（Ｃ１８：１）、ゴンドウ酸（Ｃ２０：１）、エルカ酸（Ｃ２２：１）、ネルボン酸（Ｃ２４：１）、キシメン酸（Ｃ２６：１）、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、リノール酸（Ｃ１８：２）、α－リノレン酸（Ｃ１８：３）、γ－リノレン酸（Ｃ１８：３）、カレンジン酸（Ｃ１８：３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４）、ミード酸（Ｃ２０：３）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３）、ジホモ－γ－リノレン酸（Ｃ２０：３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、及びドコサジエン酸（Ｃ２２：２）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「活性剤」という用語は、局所的または経皮的な投与に適し、所望の効果をもたらす化学物質または化合物を指す。この用語には、治療的に有効な薬剤、予防的に有効な薬剤、及び美容的に有効な薬剤が含まれる。「活性剤」、「薬剤」、及び「治療剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
本明細書で使用するとき、「接着性マトリクス」は、１つの部分で作られたマトリクス、例えば、溶媒キャスティングまたは押出成形により作られたマトリクス、並びに、２以上の部分を互いにプレスまたは接合して作られたマトリクスを含む。
本明細書で使用するとき、「ＰＡＲＰ」は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ酵素（ＰＡＲＰ）の一群を指す。ＰＡＲＰ酵素、特にＰＡＲＰ１酵素及びＰＡＲＰ２酵素は、ＤＮＡ損傷によって活性化される。これらの酵素は、一本鎖切断（ＳＳＢ）や塩基除去修復（ＢＥＲ）を含む、経路でのＤＮＡ修復を促進する。すべてのＰＡＲＰ阻害剤は、一般的に、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の両方を阻害すると考えられている。ＰＡＲＰ触媒活性が阻害されると、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリマーの形成を妨げ、ＤＮＡ損傷部位でのＮＡＤ＋の結合を阻害し、最終的には、細胞の、ＤＮＡ依存性損傷を克服する能力を低下させる。
本明細書で使用するとき、「ＰＡＲＰ阻害剤」は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）と呼ばれる細胞中の酵素を阻害する化合物を指す。ＰＡＲＰ酵素は、ＤＮＡが損傷したときに、ＤＮＡの修復を助ける。ＤＮＡの損傷は、様々な原因、例えば、紫外線、放射線、特定の抗癌剤、または環境中の他の物質への曝露などによって生じる。多くのＰＡＲＰ阻害剤は、特定の構造的性質を共有し、一般的に、ベンズアミド部分またはベンズアミド誘導体部分を含み、ＤＮＡ損傷修復に欠陥のある癌を標的とする化学療法剤として使用されている。ＰＡＲＰを阻害することにより、癌細胞がそれらの損傷したＤＮＡを修復するのを妨げ、その結果、癌細胞を死に至らしめる。
ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１、Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、アストラゼネカ社（Astra Zeneca）製）（例えば、乳癌、卵巣癌、大腸癌（結腸直腸癌）、前立腺癌を対象とする）、ルカパリブ（ＰＦ－０１３６７３３８、Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、クロビス・オンコロジ社（Clovis Oncology）製）（例えば、転移性乳癌、卵巣癌を対象とする）、ニルパリブ（ＭＫ－４８２７、Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、テサロ社（Tesaro）製）（例えば、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌を対象とする）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３、元々はバイオマリン・ファーマシューティカルズ社（BioMarin Pharmaceutical Inc.）が開発し、現在は、ファイザー社（Pfizer）が開発している）（例えば、進行性血液悪性腫瘍、進行性または再発性の固形腫瘍、転移性生殖細胞系ＢＲＣＡ変異乳癌を対象とする）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、アッヴィ社（AbbVie）が開発）（例えば、進行性卵巣癌、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫を対象とする）、ＣＥＰ９７２２（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を対象とする）、Ｅ７０１６（エーザイ社（Eisai）が開発）（例えば、黒色腫を対象とする）、ＢＧＢ－２９０、イニパリブ、３－アミノベンズアミド（３－ＡＢ、ＰＡＲＰ阻害剤の原型）、ＰＪ－３４、Ｎｕ１０８５、ＩＮＯ－１００１、ＣＥＰ－８９３３／ＣＥＰ－９７２２、及び、ニコチンアミドが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「皮膚」という用語は、皮膚または粘膜組織を指し、粘膜内層を有する体腔の内面を含む。「皮膚」という用語は、「粘膜組織」を含むと解釈されるべきである（逆の場合も同じである）。
本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、無毒であるが所望の治療効果を提供するのに十分な活性剤の量を意味する。「有効」である量は、当業者には知られているように、被験体の年齢及び全身状態や特定の活性剤などに応じて、被験体によって異なる。
本明細書で使用するとき、「経皮」または「経皮送達」という用語は、活性剤が身体の表面（例えば、皮膚）を通過して被験体の血流に入るように、被験体の身体の表面に活性剤を投与することを指す。「経皮」という用語は、経粘膜投与、すなわち、薬剤が粘膜組織を通過して被験体の血流に入るように、被験体の粘膜（例えば、舌下、頬、膣、直腸など）の表面に薬剤を投与することを指す。
ＩＩ．治療方法
オランザピンは、統合失調症や双極性障害の治療に使用される抗精神病薬である。オランザピンは、通常、新世代の抗精神病薬である非定型抗精神病薬に分類される。また、オランザピンは、制吐薬としての使用についても研究されており、１日１０ｍｇまたは１日５ｍｇの経口用量で、一般的に、１種以上の別の薬剤と併用され、例えば化学療法シスプラチン投与後の悪心及び嘔吐の治療に使用される。
本開示は、オランザピンの投与または投与指示によって、嘔吐及び／または悪心を治療する方法を提供する。
Ａ．約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピン
一態様では、治療を必要とする対象における嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における嘔吐の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約４ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様において、オランザピンは、経口投与または経皮投与により投与される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、（ｉ）投与の２４時間後に少なくとも約７μｇ／Ｌ、（ｉｉ）投与の４８時間後に約１１μｇ／Ｌ超、及び、（ｉｉｉ）投与の６０時間後に約１５μｇ／Ｌ超のオランザピンの血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約６μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１６～２４μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約８μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１８～２２μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、経皮投与によって達成されるオランザピンの定常状態血漿濃度は、少なくとも約３日間、４日間、５日間、または６日間にわたって持続する。
上記の各態様及び各実施形態において、嘔吐は、化学療法に関連し得る。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンの投与によって生じる鎮静（sedation）は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変であり得る。
Ｂ．約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピン
一態様では、治療を必要とする対象における悪心を改善する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。いくつかの実施形態では、悪心は、悪心の頻度を低下させること及び／または悪心の強度を低下させることによって改善される。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心の頻度を低下させるか、または悪心の強度を低下させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象における悪心を治療する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約６ｍｇ未満の量のオランザピンを対象に投与するか、または投与するように指示するステップを含む。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンは、経口投与または経皮投与により投与される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約３μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１０～１６μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約４μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１１μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも約５μｇ／Ｌのオランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも約２日間にわたって、約１３μｇ／Ｌのオランザピンの定常状態血漿濃度が達成される。
いくつかの実施形態では、経皮投与によって達成されるオランザピンの定常状態血漿濃度は、少なくとも約３日間、４日間、５日間、または６日間にわたって持続する。
上記の各態様及び各実施形態において、悪心は、慢性悪心または急性悪心であり得る。
上記の各態様及び各実施形態において、悪心は、化学療法に関連し得る。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変であり得る。
Ｃ．約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピン
一態様では、治療を必要とする対象における化学療法に関連する悪心及び嘔吐を予防する方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、約２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変であり得る。
別の態様では、治療を必要とする対象における化学療法に関連する悪心及び嘔吐を減少させる方法が提供される。本開示の方法は、約２ｍｇ超かつ約８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含み、オランザピンの投与によって生じる鎮静は、２ｍｇのオランザピンの経口用量と比べて本質的に不変であり得る。
上記の各態様において、オランザピンは、経口投与または経皮投与により投与される。
上記の各態様及び各実施形態において、本開示の方法は、悪心の強度、嘔吐の頻度、またはその両方を低下させることができる。
上記の各態様及び各実施形態において、オランザピンの投与は、化学療法中及び／または化学療法後の最初の２４時間である急性期において、悪心及び嘔吐を予防及び／または減少させることができる。
上記の各態様及び各実施形態において、本開示の方法は、化学療法後の２４～１２０時間の遅延期において、悪心の強度、嘔吐の頻度、またはその両方を低下させることができる。
上記の各態様及び各実施形態において、化学療法は、高度催吐性癌化学療法であり得る。
上記の態様及び実施形態の各々において、化学療法は、中等度催吐性癌化学療法の初回投与及び反復投与であり得る。
Ｄ．経皮的治療法
一態様では、本開示の方法は、オランザピンを２．０～６．０ｍｇ／日の範囲の用量で対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含む。経皮用量は、「見かけの１日用量」として確認することができる。本明細書で使用するとき、「見かけの１日用量」は、投与前の経皮送達デバイス上の薬剤ロード量（充填量）と、投与後に得られた経皮送達デバイス上の薬剤残留量との差を、経皮送達デバイスを対象に適用した日数で割った値を指す。いくつかの実施形態では、見かけの１日用量は、３．０～５．１ｍｇ、３．１～５．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、または６．０ｍｇであり得る。
別の態様では、本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、本開示の方法は、１０００～２５００μｇ／Ｌ／時の範囲のオランザピンのＡＵＣを達成する。いくつかの実施形態では、オランザピンのＡＵＣは、１２００～２２００μｇ／Ｌ／時、１４００～２２００μｇ／Ｌ／時、１２００μｇ／Ｌ／時、１２５０μｇ／Ｌ／時、１３００μｇ／Ｌ／時、１３５０μｇ／Ｌ／時、１４００μｇ／Ｌ／時、１４５０μｇ／Ｌ／時、１５００μｇ／Ｌ／時、１５５０μｇ／Ｌ／時、１６００μｇ／Ｌ／時、１６５０μｇ／Ｌ／時、１７００μｇ／Ｌ／時、１７５０μｇ／Ｌ／時、１８００μｇ／Ｌ／時、１８５０μｇ／Ｌ／時、１９００μｇ／Ｌ／時、１９５０μｇ／Ｌ／時、２０００μｇ／Ｌ／時、２０５０μｇ／Ｌ／時、２１００μｇ／Ｌ／時、２１５０μｇ／Ｌ／時、または２２００μｇ／Ｌ／時である。
別の態様では、本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、本開示の方法は、５～２０μｇ／Ｌの範囲の平均Ｃｍａｘを達成する。いくつかの実施形態では、平均Ｃｍａｘは、５～１５μｇ／Ｌ、８～１５μｇ／Ｌ、５μｇ／Ｌ、６μｇ／Ｌ、７μｇ／Ｌ、８μｇ／Ｌ、９μｇ／Ｌ、１０μｇ／Ｌ、１１μｇ／Ｌ、１２μｇ／Ｌ、１３μｇ／Ｌ、１４μｇ／Ｌ、１５μｇ／Ｌ、または１６μｇ／Ｌの範囲である。
別の態様では、本開示の方法は、オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、標準治療で得られるＡＵＣの２０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成される。いくつかの実施形態では、ＡＵＣは、２５～７０％、２５～６０％、または２５～５０％の範囲である。
上記の各態様及び各実施形態において、対象は、標準治療ケアを受けている対象よりも空腹感及び鎮静度が少ない。本明細書中で使用するとき、標準治療は、５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピンの毎日経口用量を含む。
上記の各態様及び各実施形態において、悪心及び／または嘔吐は化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤によって誘発され、化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤は、オランザピンの投与前、投与後、または投与と同時に実施または投与され得る。
いくつかの実施形態では、オランザピンは、ＰＡＲＰ阻害剤の投与の約１～２４時間前に投与される。いくつかの実施形態では、オランザピン及びＰＡＲＰ阻害剤は、１時間以下の時間枠内で投与される。
本開示の方法の上記の各態様において、オランザピンは、本明細書に開示されるような組成物または経皮送達デバイスの形態で投与される。
実施例５は、オランザピン１０ｍｇ／日の１日１回の７日間の経口投与計画と比較した、７日間適用される２つの異なるサイズの本開示の経皮送達デバイスのオランザピン全身曝露プロファイルを特徴付けるための、健康な女性ボランティアにおけるバイオアベイラビリティ（ＢＡ）比較研究を示す。本試験で使用した経皮送達デバイスのＡＵＣ０－∞によって示されるインシリコでモデル化された全身曝露量は、経口オランザピンの１０ｍｇ未満となるように投与された。図８を参照されたい。
実施例５はまた、各治療群についての空腹感及び鎮静のスコアを記載する。空腹感についての１日２回の質問に対して、０～１０のスコアでスコア化した日記回答の強度スコアの累積和（強度スコアの累積和の最大値は２５０であり、最小値は０である）。空腹感の強度スコアの累積和は、経口投与と比べて、経皮送達が有意に低かった（Ｐ＜０．００８）。そして、コホートグループ２とコホートグループ３の間では、空腹感スコアに差はなかった（Ｐ＝０．１９）。これらの結果は、低用量パッチのコホートでは空腹感のスコアが算術的に高くなることから、用量との関連性はないと思われる。図９を参照されたい。疲労感／鎮静についての１日２回の質問に対して、０～１０のスコアでスコア化した日記回答の強度スコアの累積和（強度スコアの累積和の最大値は２５０であり、最小値は０である）。鎮静に対する強度スコアの累積和は、経口投与と比べて、経皮送達が算術的に低かった（Ｐ＝０．０９）。図１０を参照されたい。
ＩＩＩ．オランザピンを含む組成物
本開示の方法では、オランザピンは、経口投与または経皮投与に適した製剤の形態で投与することができる。
Ａ．オランザピンの経口投与用組成物
本開示の経口投与用製剤は、オランザピンと、薬学的に許容される担体とを含む。経口投与用製剤は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、または８ｍｇのオランザピンを含む錠剤であり得る。この錠剤は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。薬学的に許容される担体としては、カルナウバワックス、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及び微結晶セルロースが挙げられる。
本開示の方法では、オランザピンはまた、経皮送達に適した組成物の形態で投与することができる。本開示の経皮投与用組成物は、オランザピンと、オレイン酸と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む接着性マトリクスを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の経皮投与用組成物は、オレイン酸よりも低いｐＫａを有する別の酸（ポリマーやオリゴマーではない有機酸や無機酸）を含まない。このような別の酸としては、酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
いくつかの実施形態では、オランザピン及びオレイン酸は、プロトン移動によって会合錯体を形成する。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステルである。いくつかの実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される。
いくつかの実施形態では、オランザピンのモル量は、治療的有効量に相当する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２～５０ｍｇのオランザピンである。
いくつかの実施形態では、オランザピンのモル量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約０．５：１～５：１、例えば１：１～３：１である。いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１：１～２．７：１である。いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．６：１である。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルを含む。
いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、ポリビニルピロリドンを含む。
いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、エチルセルロースをさらに含む。いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、感圧接着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。
本開示の方法では、オランザピンはまた、組成物の形態で経皮的に投与することができ、該組成物は、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）約３～１５重量％の脂肪酸エステルと、（ｉｉｉ）約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンと、（ｉｖ）約８～２５重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、当該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記組成物を含む経皮送達パッチの形態で投与することができる。
いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである。
いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、オレイン酸対オランザピンのモル比は、約１．２：１～２．７：１である。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、及び二酸化ケイ素のうちの１以上をさらに含む。
本開示の方法では、オランザピンはまた、組成物の形態で経皮的に投与することができ、該組成物は、本質的に、（ｉ）少なくとも約４０重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）任意選択で、約０．１～２５重量％、例えば３～１０重量％のポリビニルピロリドン、エチルセルロース、または二酸化ケイ素と、（ｉｉｉ）約３～１５重量％のパルミチン酸イソプロピルと、（ｉｖ）約６～１５重量％のオランザピンと、（ｖ）約８～２０重量％のオレイン酸と、を含み、オランザピンの量は、該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。言い換えると、オランザピンは、経皮送達パッチの形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記組成物を含む経皮送達パッチの形態で投与することができる。
本開示の方法では、オランザピンはまた、組成物の形態で経皮的に投与することができ、該組成物は、本質的に、（ｉ）約５６重量％の感圧接着剤と、（ｉｉ）約１０重量％のエチルセルロースと、（ｉｉｉ）約１０重量％のパルミチン酸イソプロピルと、（ｉｖ）約８重量％のオランザピンと、（ｖ）約１６重量％のオレイン酸と、（ｖｉ）約０．５重量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、を含む。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記組成物を含む経皮送達パッチの形態で投与することができる。
いくつかの実施形態では、経皮送達パッチまたは製剤中のオランザピンの量は、標準治療で得られるＡＵＣの１～８０％、１０～８０％、２０～８０％、３０～８０％、または４０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成されるように選択される。標準治療は、２．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇのオランザピン化合物の、１日１回または２日に１回の経口投与を含む。
いくつかの実施形態では、経皮送達パッチまたは製剤中のオランザピンの量は、経口用量をエミュレートするオランザピンの血漿レベルを提供するように設定される。経口用量は、１日当たり、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、または１０ｍｇであり得る。「エミュレート」という用語は、図１及び実施例１に関連する本明細書の開示から理解できるであろう。
パッチは、これに限定しないが、例えば、本明細書に記載するように、本開示の組成物をバッキング層または剥離ライナ上に溶媒をキャストし、両者の間に挟み込むことによって形成することができる。バッキング層及び剥離ライナに適切な様々な材料が知られており、そのような材料としては、ポリマーフィルム、布、及び不織材料、例えばシャワーまたは入浴などの活動によって外部水分が接着層に侵入するのを防ぐ連続フィルムが挙げられる。バッキング層及び剥離ライナは、閉塞性であるか、または実質的に閉塞性であることが好ましい。そのようなフィルムとしては、これに限定しないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリウレタン、ポリエチレン、及びポリエステルが挙げられる。任意選択で、バッキング層は、金属（これに限定しないが、例えば、アルミニウム）を含む層状複合体、例えば、ポリエチレンテレフタレート－アルミニウム－ポリエチレン複合体、または例えば、ポリエステル及びエチレン酢酸ビニルコポリマーヒートシール層（特にバッキング層として）、または例えば、フルオロポリマー被覆ポリエステルフィルム（特に剥離ライナとして）であり得る。適切な剥離ライナとしては、これに限定しないが、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１００６、９７０９、９７４１、９７４２、９７４４、及び９７５５（３Ｍ社）が挙げられる。適切なバッキング層としては、これに限定しないが、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１００６、１０２２、１１０９、９７２３、９７３２、９７３３（３Ｍ社）が挙げられる。バッキング層及び剥離ライナの厚さは、一般的に１０μｍ超かつ２００μｍ未満であり、一般的に約２０～１２０μｍ、例えば約４０～１００μｍである。
パッチ用のコーティング製剤は、乾燥時にパッチマトリクスから除去される揮発性溶媒を含み得る。そのような揮発性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、及びＩＰＡが挙げられる。
本開示の経皮投与用の組成物、デバイス、及び／またはシステムは、オランザピンの長期使用及び／または連続投与を目的として設計される。経皮送達デバイス１つ当たりのオランザピンの総投与量は、経皮送達デバイスのサイズ、及び／または接着性マトリクス内のオランザピンのロード量によって決定されることを理解されたい。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスの適用期間は、約１～１０日間、１～７日間、１～５日間、１～２日間、１～３日間、１～４日間、３～１０日間、３～７日間、３～５日間、５～１０日、または、５～７日間である。いくつかの実施形態では、オランザピンは、上記の適用期間にわたって、連続的及び／または持続的な放出として接着性マトリクスから放出される。
本開示の経皮送達システム及び局所投与システムの使用は、投与形態、治療対象の疾患、及び所望の効果に応じた用量で実施される。投与は、経皮投与であり、１日１回で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって実施される。あるいは、投与は、１日数回で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって実施される。あるいは、経皮適用は、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、９日に１回、１０日に１回、１１日に１回、１２日に１回、１３日に１回、または１４日に１回であってもよい。
いくつかの実施形態では、経皮製剤または局所製剤は、経皮送達パッチの活性成分の所定の速度での送達を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。いくつかのさらなる実施形態では、所定の速度は、一定の速度である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者による経皮送達パッチの活性成分の定常吸収速度を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８～１３日、２週間、または１５日である。いくつかのさらなる実施形態では、定常吸収速度は、一定の速度である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における経皮送達パッチの活性成分の所定の範囲の血清レベルを、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における経皮送達パッチの活性成分の治療範囲の血漿濃度を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における活性成分の投与量のばらつきを、所定の期間にわたって低減させることを可能にする。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
いくつかの実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、約８～１３日に１回、２週間に１回、１５日に１回、約３０日に１回などの投与計画で投与され得る。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮送達システムを使用して治療した被験体の血液試料に対する薬物動態学的評価が行われる。本開示の経皮製剤は、薬物動態学的評価に応じて調節される。例えば、より小さいパッチ、より大きいパッチ、または複数の経皮パッチを被験体に適用するように経皮製剤の用量を調節してもよいし、または、より多い用量またはより少ない用量の活性成分を有するパッチを適用してもよい。いくつかの実施形態では、被験体の要求に基づく最適な治療結果を達成するために、本開示の経皮製剤は、様々な用量強度及びパッチサイズで利用することができる。
実施例２～５は、本明細書に開示される方法において経皮投与組成物を使用できることを開示する。
実施例２は、ＯＬＡ１、ＯＬＡ２、ＯＬＡ３、ＯＬＡ４、ＯＬＡ５、ＯＬＡ６、及びＯＬＡ７としてラベル付けされたオランザピン経皮送達パッチの作製を説明する。
実施例３に記載した浸透試験において、一例としてＯＬＡ１を用いた場合、フラックスは急速に増加し、最初の２４時間以内に最大値の７２％に達し、約４８時間で最大値となった。その後、経皮フラックスは、定常速度で徐々に減少し、１６８時間で最大値の約６１％になった。１１人のドナー（総複製数５０）に対する２４～１６８時間の平均フラックスは、４±１．３μｇ／時間／ｃｍ２であった。図７を参照されたい。
実施例４は、２つの組成物の低温流動性を比較したものである。結果は、エチルセルロースなどの付加的ポリマーを含む組成物は、低温流動が減少したことを示す。
実施例５は、オランザピン１０ｍｇ／日の１日１回の７日間の経口投与計画と比較した、７日間適用される２つの異なるサイズの本開示の経皮送達デバイスのオランザピン全身曝露プロファイルを特徴付けるための、健康な女性ボランティアにおけるバイオアベイラビリティ（ＢＡ）比較研究を示す。本試験で使用した経皮送達デバイスのＡＵＣ０－∞によって示されるインシリコでモデル化された全身曝露量は、経口オランザピンの１０ｍｇ未満となるように投与された。図８を参照されたい。
実施例５はまた、各治療群についての空腹感及び鎮静のスコアを記載する。空腹感についての１日２回の質問に対して、０～１０のスコアでスコア化した日記回答の強度スコアの累積和（強度スコアの累積和の最大値は２５０であり、最小値は０である）。空腹感の強度スコアの累積和は、経口投与と比べて、経皮送達が有意に低かった（Ｐ＜０．００８）。そして、コホートグループ２とコホートグループ３の間では、空腹感スコアに差はなかった（Ｐ＝０．１９）。これらの結果は、低用量パッチのコホートでは空腹感のスコアが算術的に高くなることから、用量との関連性はないと思われる。図９を参照されたい。疲労感／鎮静についての１日２回の質問に対して、０～１０のスコアでスコア化した日記回答の強度スコアの累積和（強度スコアの累積和の最大値は２５０であり、最小値は０である）。鎮静に対する強度スコアの累積和は、経口投与と比べて、経皮送達が算術的に低かった（Ｐ＝０．０９）。図１０を参照されたい。
Ｂ．オランザピンの経皮投与用組成物
いくつかの態様では、オランザピンと、オレイン酸と、脂肪酸、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルのうちの１以上とを含む接着性マトリクスを含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、感圧接着剤を含む。
感圧接着剤としては、これに限定しないが、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２０５１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２３５Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２０５４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９００Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）２８０－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－４０９８、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ（登録商標）７８８、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ（登録商標）９０７３、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２３５３、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０７４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８５２、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０５４、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８０－１１９６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０７０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２９７９、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８８８、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２２９６が挙げられる。例示的なシリコーンＰＳＡとしては、これに限定しないが、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４４０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４４０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４５０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４５０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４６０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４６０２、（ダウコーニング（登録商標）、ダウ・ケミカル社、米国ミシガン州ミッドランド）、ＳＲＳ７－４５０２、ＳＲＳ７－４５０１、ＳＲＳ７－４６０２、ＳＲＳ７－４６０２、アミン適合性シリコーンＰＳＡ、及びゴムＰＳＡが挙げられる。例示的なアミン適合性シリコーンＰＳＡとしては、これに限定しないが、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４１０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４１０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４２０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４３０１、及びＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標）７－４３０２が挙げられる。例示的なゴムＰＳＡとしては、これに限定しないが、低分子量のポリイソブチレン、中分子量のポリイソブチレン、高分子量のポリイソブチレン（例えば、ポリイソブチレン１１０００００ＭＷ、３５０００ＭＷ、８０００００ＭＷ、５５０００ＭＷ、２３００ＭＷ、またはそれらの混合物など）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－６９０８、及びポリイソブチレン／ポリブテン接着剤が挙げられる。
したがって、本開示のドラッグ・イン・アドヒーシブ（drug-in-adhesive）型のパッチ及びそのための製剤に特に適する接着剤としては、これに限定しないが、アクリレートコポリマー、例えば、自己架橋性アクリル系接着剤として一般的に入手可能な高分子量または高度に架橋された接着剤、が挙げられる。そのような接着剤の例としては、これに限定しないが、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２０５１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８５２、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９４、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２８５２の自己架橋性アクリル接着剤（０８８０７－０５００、米国ニュージャージー州ブリッジウォーター、私書箱６５００、フィンデレンアベニュー１０、ナショナルスターチアンドケミカル社（National Starch and Chemical Company）から入手できる）、並びに、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）２６５５、及びＧＥＬＶＡ（登録商標）１７５３の自己架橋性アクリル接着剤（０１１５１、米国マサチューセッツ州スプリングフィールド、ウースターストリート７３０、モンサントケミカルグループ社（Monsanto's Chemical Group）から入手できる）が挙げられる。
Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）３８７－２５１６は、ＥＨＡ、酢酸ビニル、及びアクリル酸ヒドロキシエチルを含有するアクリルコポリマー接着剤であり、米国ニュージャージー州ブリッジウォーターのナショナルスターチアンドケミカル社から市販されている。あるいは、接着剤は、ヒドロキシル官能基及びカルボキシル官能基のうちの１以上を有するアクリル系接着剤であってもよい。また、アクリル系接着剤は、官能基を含まない（例えば、－ＯＨ基、－ＣＯＯＨ基、またはその両方を欠いている）「非官能性」接着剤であってもよい。アクリル系接着剤は、感圧接着剤（ＰＳＡ）であることが好ましい。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、脂肪酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、脂肪アルコールと、脂肪酸エステルとを含む。
脂肪アルコールとしては、これに限定しないが、１以上の飽和、一価不飽和、または多価不飽和の脂肪アルコールが挙げられ、そのようなものとしては、これに限定しないが、ブタノール（Ｃ４）、ブチルアルコール（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（Ｃ５）、３－メチル－３－ペンタノール（Ｃ６）、カプリルアルコール（Ｃ８）、ペラルゴンアルコール（Ｃ９）、カプリンアルコール（Ｃ１０）、ウンデシルアルコール（Ｃ１１）、ラウリルアルコール（Ｃ１２）、トリデシルアルコール（Ｃ１３）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、ペンタデシルアルコール（Ｃ１５）、セチルアルコール（Ｃ１６）、パルミトレイルアルコール（ｃｉｓ－９－ヘキサデセン－１－オール、Ｃ１６Ｈ３２Ｏ）、ヘプタデシルアルコール（１－ｎ－ヘプタデカノール、Ｃ１７Ｈ３６Ｏ）、ステアリルアルコール（Ｃ１８：０）、オレイルアルコール（Ｃ１８Ｈ３６Ｏ、Ｃ１８：１）、リノレイルアルコール（Ｃ１８Ｈ３４Ｏ、ｃｉｓ、ｃｉｓ－９、１２－オクタデカジエン－１－オール）、ノナデシルアルコール（Ｃ１９）、アラキジルアルコール（Ｃ２０Ｈ４２Ｏ）、オクチルドデカノール（Ｃ２０Ｈ４２Ｏ、２－オクチルドデカン－１－オール）、ヘネイコシルアルコール（Ｃ２１）、ベヘニルアルコール（Ｃ２２Ｈ４６Ｏ）、エルシルアルコール（ｃｉｓ－１３－ドコセン－１－オール、Ｃ２２Ｈ４４Ｏ）、リグノセリルアルコール（Ｃ２４）、及びセリルアルコール（Ｃ２６）が挙げられる。飽和脂肪アルコール透過促進剤としては、これに限定しないが、ラウリルアルコール（Ｃ１２）、イソラウリルアルコール（Ｃ１２、１０－メチル－１－ヘンデカノール）、アンテイソラウリルアルコール（Ｃ１２、９－メチル－１－ヘンデカノール）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、イソミリスチルアルコール（Ｃ１４、１２－メチル－１－トリデカノール）、アンテイソミリスチルアルコール（Ｃ１４、１１－メチル－１－トリデカノール）、セチルアルコール（Ｃ１６）、イソパルミチルアルコール（Ｃ１６、１４－メチル－１－ペンタデカノール）、アンテイソパルミチルアルコール（Ｃ１６、１３－メチル－１－ペンタデカノール）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、イソステアリルアルコール（Ｃ１８、１６－メチル－１－ヘプタデカノール）、及びアンテイソステアリルアルコール（Ｃ１８、１５－メチル－１－ペンタデカノール）が挙げられる。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである。
脂肪酸エステルは、アルコールと脂肪酸とが反応してできる生成物である。例示的な脂肪酸エステルとしては、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、オレイン酸グリセリル（モノオレイン酸、ジオレイン酸、トリオレイン酸）、及びステアリン酸２－エチルヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである。
組成物に含めることができる脂肪酸としては、これに限定しないが、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エライジン酸（Ｃ１８：１）、ゴンド酸（Ｃ２０：１）、エルカ酸（Ｃ２２：１）、ネルボン酸（Ｃ２４：１）、キシメン酸（Ｃ２６：１）、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、リノール酸（Ｃ１８：２）、α－リノレン酸（Ｃ１８：３）、γ－リノレン酸（Ｃ１８：３）、カレンジン酸（Ｃ１８：３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４）、ミード酸（Ｃ２０：３）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３）、ジホモ－γ－リノレン酸（Ｃ２０：３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、及びドコサジエン酸（Ｃ２２：２）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む。
乳化剤として、これに限定しないが、グリセロールエステル（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、ステアリン酸ポリオキシル、リン酸トリセテアレース－４とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－３、ステアリン酸ＰＥＧ－６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ－３２との混合物、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、プロピレングリコールモノカプリラートＩ型、プロピレングリコールモノラウラートＩＩ型、プロピレングリコールモノラウラートＩ型、プロピレングリコールモノカプリラートＩＩ型、ジオレイン酸ポリグリセリル－３、ステアリン酸ＰＥＧ－６とステアリン酸ＰＥＧ－３２との混合物、レシチン、セチルアルコール、コレステロール、ベントナイト、ビーガム、水酸化マグネシウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンポロキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ソルビタンモノラウレート、ラノリンアルコール及びエトキシル化ラノリンアルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ヘクトライト、及びケイ酸アルミニウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、乳化剤は、グリセロールエステル（グリセロールと脂肪酸との生成物）である。いくつかの実施形態では、グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される。
浸透促進剤としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、スルホキシド（例えば、デシルメチルまたはジメチルスルホキシド）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、アゾン、尿素、ジメチルアセトアミド）、ピロリドン誘導体（例えば、１－メチル－４－カルボキシ－２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、１－ラウリル－４－メトキシカルボニル－２－ピロリドン）、テルペン（例えば、メントール、リモネン、テルピネオール、ピネン、カルボル）、酢酸エチル、酢酸メチル、オクチサレート、ペンタデカラクトン、ｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）、及びアクリルアミドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される。
いくつかの実施形態では、オランザピンのモル量は、治療的有効量に相当する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２～５０ｍｇのオランザピンである。
いくつかの実施形態では、別のマトリクス形成ポリマーを組成物に含めることができる。例示的なポリマーとしては、セルロース及びその誘導体が挙げられ、そのようなものとしては、これに限定しないが、ヒドロキシメチルセルロース、アクアソルブ（商標）ヒプロメロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースブレンド、セルロースアセテートフタレート、及びプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物または接着性マトリクスは、エチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドンホモポリマー、及びポリビニルピロリドンコポリマー（これに限定しないが、例えば、ＰＶＰ、コリドン３０、及びポロキサマー）、架橋ポリビニルピロリドン、及びビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーをさらに含み得る。
保存剤及び安定剤は、これに限定しないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ＢＨＡ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、αトコフェロール、アコルビルパルミチン酸、プロピオン酸、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェニルエチルアルコール、クロロキシレノール、クレゾール、ヘキセチジン、フェノキシエタノール、クロロブタノール、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、フェノール、安息香酸カリウム、デヒドロ酢酸、塩化セチルピリジニウム、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、及び変色剤からなる群から選択される組成物に含めることができる。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、約０．０１～３０ｗ／ｗ％の範囲で含まれる。
いくつかの実施形態では、これに限定しないが、メラミンホルムアルデヒド（エアロテックス（登録商標）Ｍ３、エアロテックス（登録商標）３７３０）のうちの１以上から選択され得る架橋剤は、約０．０１％～３０ｗ／ｗ％の範囲で含まれる。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、少なくとも約４０重量％、例えば、約５５重量％、６５重量％、６１重量％、または５６重量％の感圧接着剤を含む。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、約３～１５重量％、例えば、約３重量％、３．５重量％、１０．０重量％、または１０．５重量％の脂肪酸エステルを含む。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、約１～２０重量％、例えば、５～２０重量％、約６～１５重量％、約７．４重量％、８重量％、または９重量％のオランザピンを含む。
いくつかの実施形態では、接着性マトリクスは、約８～２５重量％、例えば、約８～２０重量％、約１０重量％、１６重量％、１６．８重量％、または９重量％のオレイン酸を含む。
いくつかの実施形態では、オランザピンの量は、本開示の組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇ、例えば１～１２ｍｇのオランザピンを送達するように選択される。
いくつかの実施形態では、オランザピンの量は、標準治療で得られるＡＵＣの１～８０％、１０～８０％、２０～８０％、３０～８０％、または４０～８０％の、オランザピンのＡＵＣが達成されるように選択される。標準治療は、２．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇのオランザピン化合物を、１日１回または２日に１回の経口投与を含む。
本開示の組成物を調製する方法は、一般的に、成分（例えば、接着剤、オランザピン、オレイン酸、脂肪アルコール、並びに、脂肪酸、脂肪酸エステル、及び任意選択の安定剤のうちの１つ）を互いに混合させ、得られた混合物を乾燥させることを含む。
ＩＶ．経皮送達デバイス
特定の態様では、本開示の組成物は、経皮送達デバイス（例えば、パッチ）によって提供される。一般的に、経皮送達パッチは、バッキング層と、少なくとも１つの薬剤マトリクス層とを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達パッチは、１以上の剥離ライナ、タイ層、流量制御膜、及び／またはそれらの様々な組み合わせをさらに含む。
パッチは、これに限定しないが、例えば、本明細書に記載するように、本開示の組成物をバッキング層または剥離ライナ上に溶媒をキャストし、両者の間に挟み込むことによって形成することができる。脆弱性を回避し、かつ接着性マトリクス層に柔軟性を付与するために、１以上の可塑剤を層に添加してもよい。可塑剤の必要性及び選択は、特定の接着剤及び製剤に依存する。適切な可塑剤は、当技術分野でよく知られている。例えば、任意選択の可塑剤は、これに限定しないが、グリコール（特に、これに限定しないが、例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール）、高級アルコール（例えば、ドデカノール）、界面活性剤、セバシン酸エステル（例えば、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル）、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル）、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、グリセロールまたはグリセロールエステル（例えば、三酢酸グリセリン、グリセリン）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、スクロース）、酒石酸エステル（例えば、酒石酸ジエチル）、油（例えば、シリコンオイル、鉱油）、トリアセチン、オレイン酸エステル、アジピン酸塩、及びアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択され得る。接着パッチ製剤、特にアクリルＰＳＡパッチ製剤に含める場合、好ましい可塑剤としては、これに限定しないが、グリセロール及びグリセロールエステルが挙げられる。さらなる可塑剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる「"Handbook of Plasticizers" by George Wypych, 2004, Chem Tec Publishing」に見出すことができる。特定の実施形態では、可塑剤は、０．０１～９５重量％の範囲で含まれる。
バッキング層及び剥離ライナに適切な様々な材料が知られており、そのような材料としては、ポリマーフィルム、布、及び不織材料、例えばシャワーまたは入浴などの活動によって外部水分が接着層に侵入するのを防ぐ連続フィルムが挙げられる。バッキング層及び剥離ライナは、閉塞性であるか、または実質的に閉塞性であることが好ましい。そのようなフィルムとしては、これに限定しないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリウレタン、ポリエチレン、及びポリエステルが挙げられる。任意選択で、バッキング層は、金属（これに限定しないが、例えば、アルミニウム）を含む層状複合体、例えば、ポリエチレンテレフタレート－アルミニウム－ポリエチレン複合体、または例えば、ポリエステル及びエチレン酢酸ビニルコポリマーヒートシール層（特にバッキング層として）、または例えば、フルオロポリマー被覆ポリエステルフィルム（特に剥離ライナとして）であり得る。適切なバッキング層としては、これに限定しないが、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１００６、１０２２、１１０９、９７２３、９７３２、９７３３（３Ｍ社）が挙げられる。適切な剥離ライナとしては、これに限定しないが、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１００６、９７０９、９７４１、９７４２、９７４４、及び９７５５（３Ｍ社）が挙げられる。バッキング層及び剥離ライナの厚さは、一般的に１０μｍ超かつ２００μｍ未満であり、一般的に約２０～１２０μｍ、例えば約４０～１００μｍである。
パッチ用のコーティング製剤は、乾燥時にパッチマトリクスから除去される揮発性溶媒を含み得る。そのような揮発性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、及びＩＰＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、オランザピンの全身投与のための経皮送達デバイスは、アクリレート系ポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含有する薬剤（マトリクス）を含む。この経皮送達デバイスは、皮膚に適用した場合、（ｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを、約４～８時間の第１の期間中に送達し、（ｉｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減する量のオランザピンを少なくとも約１～７日間の持続期間にわたって送達する。
いくつかの実施形態では、インビトロで（ヒトの死体の）皮膚に適用した場合、経皮送達デバイスは、持続期間中に少なくとも約４μｇ／ｃｍ２・時間の平均フラックスを有する。
いくつかの実施形態では、持続期間は、約２～７日間、または２～５日間である。
いくつかの実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、少なくとも約３ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、第１の期間及び持続期間に送達されるオランザピンの量は、約３～６ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、薬剤マトリクスは、約１～２０重量％、例えば５～２０重量％のオランザピンを含む。
いくつかの実施形態では、オランザピンを送達するための経皮送達デバイスは、アクリレート系ポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含有する薬剤マトリクスを含む。この経皮送達デバイスは、インビトロで皮膚に適用したときに、（ｉ）最大フラックスが約３６～５４時間以内に達成され、（ｉｉ）最大フラックスの約６５～８０％が約１８～３６時間以内に達成され、（ｉｉｉ）少なくとも約３μｇ／ｃｍ２・時間の平均フラックスが約１～７日間の期間にわたって達成されるフラックスプロファイルを有する。
いくつかの実施形態では、平均フラックスは、約１～３日間または１～５日間の期間にわたって達成される。
いくつかの実施形態では、フラックスプロファイルは、上記の期間にわたって、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを提供する。
本開示の経皮送達システム及び局所投与システムの使用は、投与形態、治療対象の疾患、及び所望の効果に応じた用量で実施される。投与は、経皮投与であり、１日１回で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって実施される。あるいは、投与は、１日数回で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって実施される。あるいは、経皮適用は、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、９日に１回、１０日に１回、１１日に１回、１２日に１回、１３日に１回、または１４日に１回であってもよい。
いくつかの実施形態では、経皮製剤または局所製剤は、経皮送達パッチの活性成分の所定の速度での送達を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。いくつかのさらなる実施形態では、所定の速度は、一定の速度である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者による経皮送達パッチの活性成分の定常吸収速度を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日、８～１３日、２週間、または１５日である。いくつかのさらなる実施形態では、定常吸収速度は、一定の速度である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における経皮送達パッチの活性成分の所定の範囲の血清レベルを、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における経皮送達パッチの活性成分の治療範囲の血漿濃度を、所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、患者における活性成分の投与量のばらつきを、所定の期間にわたって低減させることを可能にする。いくつかの実施形態では、所定の期間は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、または１５日間である。
いくつかの実施形態では、本開示の経皮製剤または局所製剤は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、約８～１３日に１回、２週間に１回、１５日に１回、約３０日に１回などの投与計画で投与され得る。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮送達システムを使用して治療した被験体の血液試料に対する薬物動態学的評価が行われる。本開示の経皮製剤は、薬物動態学的評価に応じて調節される。例えば、より小さいパッチ、より大きいパッチ、または複数の経皮パッチを被験体に適用するように経皮製剤の用量を調節してもよいし、または、より多い用量またはより少ない用量の活性成分を有するパッチを適用してもよい。いくつかの実施形態では、被験体の要求に基づく最適な治療結果を達成するために、本開示の経皮製剤は、様々な用量強度及びパッチサイズで利用することができる。
実施例２は、ＯＬＡ１、ＯＬＡ２、ＯＬＡ３、ＯＬＡ４、ＯＬＡ５、ＯＬＡ６、及びＯＬＡ７としてラベル付けされたオランザピン経皮送達パッチの作製を説明する。
実施例３に記載した浸透試験において、一例としてＯＬＡ１を用いた場合、フラックスは急速に増加し、最初の２４時間以内に最大値の７２％に達し、約４８時間で最大値となった。その後、経皮フラックスは、定常速度で徐々に減少し、１６８時間で最大値の約６１％になった。１１人のドナー（総複製数５０）に対する２４～１６８時間の平均フラックスは、４±１．３μｇ／時間／ｃｍ２であった。図７を参照されたい。
実施例４は、２つの組成物の低温流動性を比較したものである。結果は、エチルセルロースなどの付加的ポリマーを含む組成物は、低温流動が減少したことを示す。
Ｖ．オランザピンの制吐効果
悪心及び嘔吐の予防のためのオランザピンは１０ｍｇの用量で試験されており、１日５ｍｇでの試験も数件行われているが、薬力学的評価は行われていない。悪心及び嘔吐における最小有効量を評価した研究はない。オランザピンの副作用は、特定の種類の癌治療において問題となる倦怠感／鎮静（sedation）であり、オランザピンは鎮静を引き起こす。
薬剤の経皮送達は、パッチの適用期間の全体にわたって、薬剤が血液中に定常速度で直接吸収されるという点で、持続的な静脈内注入に例えることができる。経皮送達パッチによる薬剤送達の利点の１つは、高い血中濃度（最大値）及び低い血中濃度（最小値）を回避できることである。ほとんどの薬剤では、最大濃度（Ｃｍａｘ）は薬剤の毒性と関連し、最小濃度（Ｃｍｉｎ）は通常、必要とされる治療血中濃度以下である。通常、経皮送達パッチの目標は、投与期間にわたって同一の時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）を提供する血中濃度である。ＡＵＣ０－∞は、薬剤の総曝露量を示す指標である。
そのため、経口投与をエミュレートした血中濃度目標は、最初の投与と定常状態との両方における、最大値及び最小値での血中濃度範囲を決定する必要がある。この目標モデリングは、死体皮膚試験系（Ｆｒａｎｚ細胞）での薬剤のインビトロフラックスに基づく従来の薬動力学モデルを用いて、インシリコで推定することができる。
図１は、公開されたデータ（「Polasek T et al. Br J Clin Pharmacol (2018) 84 462-476)」）に基づく、１日当たり１０ｍｇ、５ｍｇ、または２．５ｍｇの経口用量で定常状態を達成する、７日間の投与期間での経口オランザピンのシンシリコモデル化を示す。各用量における黒線は、各特定の経口用量をエミュレートするために計画されたパッチの血中濃度目標値を示す。これらのデータをモデル化することができても、モデルで使用したデータを検証するために、ヒトのインビトロでの試験が必要である。
実施例１は、４種類の経口用量のオランザピンを経口投与した場合の制吐作用の第１相試験を記載する。本試験の主な目的は、８日目のアポモルヒネ投与後、４種類の経口用量のオランザピンまたはプラセボを８日間経口投与した場合の制吐効果を評価し、提案された最適用量に必要な標的血中濃度を特定することである。
この試験は、悪心スコアと、吐気（retching）と嘔吐の頻度の発生率との計画された統計学的統合に基づき、特定された悪心及び嘔吐に対する最適用量は１日６ｍｇであり、悪心に対する最小有効用量は１日４ｍｇであることを示した。
図２は、オランザピンのＣｍａｘ及びＣｍｉｎにおける用量群別の血中濃度を示す。経皮送達パッチの定常状態における目標血中濃度（Ｃｍｉｎ～Ｃｍａｘ）は、４ｍｇ投与で１１～１６μｇ／Ｌ、６ｍｇ投与で１７～２４μｇ／Ｌの範囲であり、ＣＩＮＶ（化学療法に伴う悪心・嘔吐）に有効な１日目の血中濃度は、４ｍｇ投与で４～６μｇ／Ｌ、６ｍｇ投与で６～９μｇ／Ｌの範囲であった。標的は、１日目と定常状態との両方での血中濃度範囲の中点を計算することにより選択した。１日６ｍｇの最適用量を達成するためには、目標定常状態血中濃度は２０μｇ／Ｌであり、１日濃度は８μｇ／Ｌであった。１日４ｍｇの最小用量では、定常状態の目標血中濃度は１３μｇ／Ｌであり、１日濃度は５μｇ／Ｌであった。
図３は、アポモルヒネ投与後の悪心の重症度を示す。悪心スコアは、６時間にわたって１５分ごとに測定された（１＝悪心なし、１０＝重度の悪心）。アポモルヒネ投与後の悪心の発現は１５分以内に観察され、最大強度は１５～４５分に観察された。アポモルヒネ投与の１２０分以降は、（８ｍｇを除く）ほぼすべての例で、悪心は観察されなかった。悪心の最大強度は、４ｍｇ、６ｍｇ、及び８ｍｇの投与群間で差はなかった。しかし、８ｍｇ投与群では、１２０分間で観察された悪心強度はプラセボ対照群と差がなかった。
図４は、アポモルヒネ投与後の悪心スコアを示す。悪心の重症度スコアは、アポモルヒネ投与後０～１２０分間にわたって測定された（１＝悪心なし、１０＝重度の悪心）。オランザピン４ｍｇ及び６ｍｇの定常状態用量は、プラセボと比較して有意差があったが（ｐ＜０．０５）、互いに対しては有意差がなかった。オランザピン２ｍｇ及び８ｍｇの用量は、プラセボと比較して有意差はなかった。
図５は、オランザピン経口投与の１日後の鎮静スコアを用量別に示す。オランザピン治療１日目の鎮静の重症度スコアを測定した（１＝鎮静なし、１０＝重度の鎮静）。オランザピンの全ての用量は、プラセボと比較して有意差を示した（より強い鎮静）。１日目の鎮静の発生率は、オランザピンの全用量で、プラセボと比較して有意に高かった。これらのデータは、オランザピン投与の初日に観察された鎮静は用量依存性ではなく、試験した用量間では同程度の強度で起こることを示す。ランザピンによる鎮静について、試験した用量で用量相関がないことを報告したのは、これが初めてである。鎮静は、投与初日にプラセボとの差があるだけで、１日目以降はあまり強くないようである。
図６は、６ｍｇ／日の経口投与をエミュレートしたオランザピンパッチのモデル化された血液標的を示す。エラーバーは４ｍｇ用量までである。１日６ｍｇでのこの試験で観察されたインビトロ血中濃度に基づき、改訂モデルを作成した。加えて、フラックスのばらつきに関連する許容可能な血液濃度の下限値は、下側のエラーバーによって示される。この送達のための推定パッチサイズは、６５ｃｍ２である。
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本質的に例示的であり、決して限定を意図するものではない。
実施例１
オランザピンの様々な経口投与量による制吐効果
本試験は、血漿中濃度で表されるオランザピンの最小有効用量を決定するための探索的な第１相試験である。２４名の健康な女性ボランティアが登録された。４つの実薬治療群と、プラセボ治療被験体のコホートとを評価した。各治療群における経口用量の割り当ては、（１）オランザピン２．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）、（２）オランザピン４．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）、（３）オランザピン６．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）、及び、（４）オランザピン８．０ｍｇ／日（ｎ＝５）またはプラセボ（ｎ＝１）であった。
被験体に治験薬を１日１回、８日間投与した。この投与期間中、被験体は、副作用の治験日記をつけた。被験体の治験日記を使用して、鎮静の有無及び／または強度の数値スケールでの評価（１＝鎮静なし、１０＝過剰鎮静）を含む有害事象を毎日収集した。
８日目に、被験体に０．０５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネを投与し、６時間にわたって評価した。この評価期間中、被験体は、１５分ごとに悪心のエピソードを数値スケールで記録するよう求められた。悪心の強度は、１～１０の評価スケール（１＝悪心なし、１０＝重度の悪心）を用いて記録した。嘔吐の強度も記録した（１＝嘔吐なし、１０＝重度の嘔吐）。悪心または嘔吐のエピソードを収集し、収集期間中の悪心または嘔吐の絶対数を測定し、アポモルヒネ投与後の特定事象の発生時間を記録した。
１日目の治験薬投与前、８日目のオランザピン最終投与前、アポモルヒネ投与の直前、及び、６時間観察後のＣＲＵ（臨床研究施設）からの退院直前に、オランザピン測定のために血液サンプルを採取した。オランザピンの初回投与から最終投与までの血中濃度の変化の理解を助けるために、公表データを使用して１日目のＣｍａｘ及びＣｍｉｎ（トラフ値）を予測した（「Polasek T et al. Br J Clin Pharmacol (2018) 84 462-476」）。
鎮静の頻度は、オランザピンの８日間の投与期間において、鎮静を経験した被験体の割合として分類した。鎮静の強度は、８日間の投与期間において、強度スケールの曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて分類した。悪心の頻度は、悪心を経験しなかった被験体の割合として分類した。悪心の強度は、アポモルヒネ投与後６時間の観察期間において、強度スケールのＡＵＣを用いて算出した。嘔吐の頻度は、嘔吐を経験しなかった被験体の割合として分類した。嘔吐の強度は、６時間の観察期間において、強度スケールのＡＵＣを用いて分類した。吐気の頻度は、吐気を経験しなかった被験体の割合として分類した。吐気の強度は、６時間の観察期間において、強度スケールのＡＵＣを用いて分類した。最小有効量は、予め定められた方法を用いて求めた。定常状態トラフ値及びアポモルヒネ投与前の血漿オランザピン濃度を投与群ごとに積分した。データは、各等価経口投与量についての目標血中濃度を提供するように範囲指定された。
下記の表１は、投与量別の、悪心（nausea）、吐気（retching）、嘔吐（vomiting,）、鎮静（sedation）の発生率を示す。
Figure 2023511250000003
悪心及び嘔吐に対する至適用量は１日６ｍｇであったが、悪心スコアと吐気・嘔吐の発生率の統計的統合計画に基づき、悪心に対する最小有効量は１日４ｍｇであった。
図２は、経口投与による、オランザピンの血中濃度を示す。図２から、目標定常状態血中濃度（６ｍｇ／日は２０μｇ／Ｌ、４ｍｇ／日は１３μｇ／Ｌ）及び１日濃度（６ｍｇ／日は８μｇ／Ｌ、４ｍｇ／日は５μｇ／Ｌ）を確認することができる。図３～図５は、それぞれ、アポモルヒネ投与後の悪心の重症度、アポモルヒ投与後の悪心スコア、及び、オランザピンの経口投与後の鎮静スコアを示す。
図６は、６ｍｇ／日の経口投与をエミュレートしたオランザピンパッチのモデル化された血液標的を示す。エラーバーは４ｍｇ用量までである。
実施例２
オランザピン経皮送達パッチの作製
経皮送達のための組成物は、下記の表２の成分を酢酸エチルなどの溶媒中で混合することによって調製した。
Figure 2023511250000004
以下のステップは、経皮送達パッチを作製するための例として組成物ＯＬＡ１を使用して提供される。上記の成分を、１８時間撹拌して混合する。次いで、その混合物を、市販のベンチトップスプレッダを使用して、２０．３２×３５．５６ｃｍ（８×１４インチ）の剥離ライナ（例えば、３Ｍ ９７４４）のシート上に０．５ｍｍの厚さで均一に広げた。次に、上記のシートを３７．７８℃（１００°Ｆ）のオーブンに１時間入れて、酢酸エチル接着剤の溶媒を蒸発させた。光劣化や酸化劣化を阻害するために酸素透過性の低い不透明なバッキング膜（例えば、３Ｍ ９７３０ＮＲ膜）を、気泡や隙間の形成を避けるために手動で注意深く適用した。その後の試験のために、円形ダイ（直径３．８１ｃｍ（１．５インチ））を使用してパッチを切断した（７ｃｍ２）。パッチのサンプル（ｎ＝５２）の平均重量は、２１３ｍｇであった。バッキング膜及び剥離ライナのサンプルの平均重量は１２４ｍｇなので、接着性マトリクスの計算上の重量は８９ｍｇである。したがって、乾燥後、薬剤接着性マトリクスは、１３ｍｇ／ｃｍ２の表面密度を有し、９％または１．２ｍｇ／ｃｍ２のオランザピンを含有する。
実施例３
インビトロ経皮フラックス測定
経皮送達パッチのフラックス測定の一般的な手順は以下の通りである。剥離ライナをパッチから剥がし、パッチの接着面をヒト死体の皮膚片に貼り付ける。皮膚片は、ドライアイスで凍らせたシートとして保存されている。パッチを皮膚片に貼り付ける前に、皮膚片を室温の水で解凍し、パッチに異常がないか目視で検査する。経皮フラックスは、円筒形ドナーコンパートメントと、それとは別体の水ジャケット付き円筒形レセプタコンパートメントとからなる標準的なフランツ拡散セルを用いて測定する。皮膚片は、皮下側がレセプタコンパートメントに面するように、２つのコンパートメント間に挟まれる。レセプタコンパートメントは、レセプタ媒体で満たされ、一定温度に保たれ、かつ、オランザピンが皮膚片を通過してレセプタコンパートメント内に拡散するときにオランザピンを収集するために絶えず撹拌される。レセプタコンパートメントは、オランザピンのアッセイのために２４時間間隔で空にされ、新しいレセプタ溶液と交換される。レセプタコンパートメントにおけるオランザピンの濃度は、シンク条件が維持されるように、溶解度の１０％を超えることはない。フラックスアッセイ条件を下記の表３に示す。
Figure 2023511250000005
フラックスは、７日間（すなわち、１６８時間）測定する。ただし、２つの実験は、６日間だけ測定する。図７は、組成物ＯＬＡ１の、インビトロフラックスチャートである。また、組成物ＯＬＡ２～ＯＬＡ６も、上記の手順にしたがって、フラックスアッセイで試験した。下記の表４に、各組成物の平均フラックスを示す。
Figure 2023511250000006
実施例４
低温流動試験
パッチを７ｃｍ２のダイで切断し、以下のように１ｋｇの重りで圧縮した。（１）パッチから剥離ライナを除去し、次いで、パッチを、新しい３．５×３．５ｃｍ２の剥離ライナのフルオロポリマー側に注意深く貼り付けた。（２）別の３．５×３．５ｃｍ２の剥離ライナを、そのフルオロポリマー側を下にしてパッチの上に配置し、パッチを２層の剥離ライナの間に挟んだ。（３）パッチが横方向に移動しないように、１ｋｇの重りをパッチの上に注意深く適用し、その場に３日間置いた。（４）３日間経過後、重りを注意深く除去し、表面積の増加％を測定した。
結果を、下記の表５に示す。
Figure 2023511250000007
実施例５
オランザピン経口投与とオランザピン経皮送達パッチとのバイオアベイラビリティ比較試験
臨床試験のための最適配合を特定するためにバイオアベイラビリティ比較試験を実施し、化学療法誘発性悪心・嘔吐における従来公表された１０ｍｇ／日の用量のオランザピン経口投与と比較した、本開示の経皮送達パッチのバイオアベイラビリティを評価した。
本試験は、各コホートが約１２例の被験体からなる３つのコホートに割り付けられた非盲検試験である。被験体は、ＯＬＡ１の１×３５ｃｍ２のパッチ（グループ２）、ＯＬＡ１の２×３５ｃｍ２のパッチ（グループ３）、または、ジプレキサ（登録商標）の１０ｍｇの経口投与（グループ１）のいずれかに１：１：１で割り当てられ、７日間連続で投与を受けた。ＯＬＡ１コホートの各々の治療は、被験体の身体の三角筋領域に適用されるパッチとして実施された。１０ｍｇのジプレキサ（登録商標）を、毎日、毎朝同じ時間に２４０ｍＬの水と共に経口投与した。１８歳から５５歳までの合計約３６人の健康なボランティアが本試験に登録された。各被験体に日誌を配布し、１日２回、鎮静及び空腹感のレベルの自己評価を０～１０のスコアでの数値スケールで自己評価してもらった。鎮静及び空腹感のレベルの毎日の自己評価は、１３日目の朝まで続けられた。
１日目に、コホートに割り付けられた被験体にＯＬＡ１パッチを貼り付け、８日目まで貼付したままにした。または、コホートに割り付けられた被験体に１０ｍｇのジプレキサ（登録商標）ＱＤを２４０ｍＬの水と共に７日間にわたって経口投与した（８日目には投与しなかった）。投与後１時間は、水分の摂取を制限した。
薬物動態（ＰＫ）解析のための血液試料は、投与前（投与前３０分以内）、初回投与の１、２、４、８、１２、２４、２８、４８、５２、７２、７６、９６、１００、１２０、１２４、１４４、１４８、１６８時間後（±１５分）、並びに、初回投与の１９２、２１６、２４０、２６４、２８８時間後（±２時間後）に採取した。パッチコホートでは、血液試料は、毎朝同じ時間に、朝のトラフ試料の４時間後に採取した。ジプレキサ（登録商標）の経口投与のコホートでは、投与４時間後に、ＰＫサンプルを採取した（トラフ）。
各コホートグループからのオランザピンの平均血漿値を、時間の関数として図８に示す。
下記の表６は、３つのコホートグループの薬物動態情報をまとめたものである。グループ２及びグループ３の総用量は、７日間の試験期間中に吸収された見かけの用量であった。見かけの用量は、マスバランス試験／計算の後に得られた。マスバランス試験では、除去後のパッチ剤形に残存したオランザピンを、試験後に検証方法を用いて分析した。薬剤ロード量（４７．２５ｍｇ／パッチ）と残留量との差が、下記の表６の見かけの用量である。
Figure 2023511250000008
図９及び図１０は、それぞれ、本試験におけるコホートグループごとに、空腹感及び鎮静の強度スコアの平均累積和を示したものである。
均等物
多数の例示的な態様及び実施形態を上述したが、当業者であれば、それらの特定の変更、変形、追加、及び下位組み合わせを認識できるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのような変更、変形、追加、及び下位組み合わせが特許請求の範囲の真の精神及び範囲に包含されると解釈されることを意図する。
本明細書で言及されるすべての特許、特許出願、特許公報、及び他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特許、特許出願、または特許公報が明示的な定義を含む場合、それらの定義は、それらが見出された特許、特許出願、または特許公報に適用され、別段の指示がない限り、本出願には適用されないと理解されるべきである。

Claims (122)

  1. 嘔吐を減少させる方法であって、
    ４ｍｇ超かつ８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  2. 嘔吐の頻度を低下させる方法であって、
    ４ｍｇ超かつ８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  3. 嘔吐の強度を低下させる方法であって、
    ４ｍｇ超かつ８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  4. 請求項１～３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは、経口投与される、方法。
  5. 請求項１～３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは経皮投与され、
    前記オランザピンの経皮投与により、（ｉ）投与の２４時間後に少なくとも７μｇ／Ｌ、（ｉｉ）投与の４８時間後に１１μｇ／Ｌ超、及び、（ｉｉｉ）投与の６０時間後に１５μｇ／Ｌ超の前記オランザピンの血漿濃度が達成される、方法。
  6. 請求項１～３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは経皮投与され、
    前記オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも６μｇ／Ｌの前記オランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも２日間にわたって、１６～２４μｇ／Ｌの前記オランザピンの定常状態血漿濃度が達成される、方法。
  7. 請求項１～３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは経皮投与され、
    前記オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも８μｇ／Ｌの前記オランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも２日間にわたって、１８～２２μｇ／Ｌの前記オランザピンの定常状態血漿濃度が達成される、方法。
  8. 請求項６または７に記載の方法であって、
    前記オランザピンの前記定常状態血漿濃度は、少なくとも３日間、４日間、５日間、または６日間にわたって持続する、方法。
  9. 請求項１～８のいずれかに記載の方法であって、
    前記嘔吐は、化学療法に関連する、方法。
  10. 請求項１～９のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンの投与によって生じる鎮静は、２ｍｇの前記オランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である、方法。
  11. 悪心を改善する方法であって、
    ２ｍｇ超かつ６ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  12. 請求項１１に記載の方法であって、
    前記悪心は、前記悪心の頻度を低下させること及び／または前記悪心の強度を低下させることによって改善される、方法。
  13. 悪心の頻度を低下させる方法であって、
    ２ｍｇ超かつ６ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  14. 悪心の強度を低下させる方法であって、
    ２ｍｇ超かつ６ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  15. 悪心の頻度を低下させるか、または悪心の強度を低下させる方法であって、
    ２ｍｇ超かつ６ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  16. 悪心を治療する方法であって、
    ２ｍｇ超かつ６ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含む、方法。
  17. 請求項１１～１６のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは、経口投与される、方法。
  18. 請求項１１～１６のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは経皮投与され、
    前記オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも３μｇ／Ｌの前記オランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも２日間にわたって、１０～１６μｇ／Ｌの前記オランザピンの定常状態血漿濃度が達成される、方法。
  19. 請求項１１～１６のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは経皮投与され、
    前記オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも４μｇ／Ｌの前記オランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも２日間にわたって、１１μｇ／Ｌの前記オランザピンの定常状態血漿濃度が達成される、方法。
  20. 請求項１１～１６のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンは経皮投与され、
    前記オランザピンの経皮投与により、投与の２４時間後に少なくとも５μｇ／Ｌの前記オランザピンの血漿濃度が提供され、投与の２４時間後の時点から少なくとも２日間にわたって、１３μｇ／Ｌの前記オランザピンの定常状態血漿濃度が達成される、方法。
  21. 請求項１８～２０のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンの前記定常状態血漿濃度は、少なくとも３日間、４日間、５日間または６日間にわたって持続する、方法。
  22. 請求項１１～２１のいずれかに記載の方法であって、
    前記悪心は、慢性悪心または急性悪心である、方法。
  23. 請求項１１～２２のいずれかに記載の方法であって、
    前記悪心は、化学療法に関連する、方法。
  24. 請求項１１～２３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンの投与によって生じる鎮静は、２ｍｇの前記オランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である、方法。
  25. 化学療法に関連する悪心及び嘔吐を予防する方法であって、
    ２ｍｇ超かつ８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含み、
    前記オランザピンの投与によって生じる鎮静は、２ｍｇの前記オランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である、方法。
  26. 化学療法に関連する悪心及び嘔吐を減少させる方法であって、
    ２ｍｇ超かつ８ｍｇ未満の量のオランザピンを投与するか、または投与するように指示するステップを含み、
    前記オランザピンの投与によって生じる鎮静は、２ｍｇの前記オランザピンの経口用量と比べて本質的に不変である、方法。
  27. 請求項２５または２６記載の方法であって、
    前記オランザピンは、経口投与される、方法。
  28. 請求項２５または２６記載の方法であって、
    前記オランザピンは、経皮投与される、方法。
  29. 請求項２５～２８のいずれかに記載の方法であって、
    悪心の強度、嘔吐の頻度、またはその両方を低下させる、方法。
  30. 請求項２５～２９のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンの投与は、化学療法中及び／または化学療法後の最初の２４時間である急性期において、悪心及び嘔吐を予防及び／または減少させる、方法。
  31. 請求項２５～３０のいずれかに記載の方法であって、
    化学療法後の２４～１２０時間の遅延期において、悪心の強度、嘔吐の頻度、またはその両方を減少させる、方法。
  32. 請求項２５～３１のいずれかに記載の方法であって、
    前記化学療法は、高度催吐性癌化学療法である、方法。
  33. 請求項２５～３２のいずれかに記載の方法であって、
    前記化学療法は、中等度催吐性癌化学療法の初回実施及び反復実施である、方法。
  34. 請求項５～１０、請求項１８～２４、または請求項２８～３３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンの経皮投与は、前記オランザピンと、オレイン酸と、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルの１以上とを含む接着性マトリクスを、ヒト対象の皮膚に適用することを含む、方法。
  35. 請求項５～１０、請求項１８～２４、または請求項２８～３４のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンの経皮投与は、
    組成物であって、
    （ｉ）少なくとも４０重量％の感圧接着剤と、
    （ｉｉ）３～１５重量％の脂肪酸エステルと、
    （ｉｉｉ）１～２０重量％のオランザピンと、
    （ｉｖ）８～２５重量％のオレイン酸と、を含み、
    前記オランザピンの量は、該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇの前記オランザピンを送達するように選択される、該組成物を、
    ヒト対象の皮膚に適用することを含む、方法。
  36. 請求項３４または３５に記載の方法であって、
    前記オランザピン及び前記オレイン酸は、プロトン移動によって会合錯体を形成する、方法。
  37. 請求項３４～３６のいずれかに記載の方法であって、
    前記接着性マトリクスまたは前記組成物は、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む、方法。
  38. 請求項３７に記載の方法であって、
    前記乳化剤は、グリセロールエステルである、方法。
  39. 請求項３８に記載の方法であって、
    前記グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群より選択される、方法。
  40. 請求項３７～３９のいずれかに記載の方法であって、
    前記浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される、方法。
  41. 請求項３４または請求項３６～４０のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する、方法。
  42. 請求項４１に記載の方法であって、
    前記治療有効量は、２～５０ｍｇの前記オランザピンである、方法。
  43. 請求項３４または請求項３６～４２のいずれかに記載の方法であって、
    前記オランザピンのモル量は、前記接着性マトリクスを前記皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇの前記オランザピンを送達するように選択される、方法。
  44. 請求項３４～４３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、０．５：１～５：１である、方法。
  45. 請求項３４～４３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１：１～３：１である、方法。
  46. 請求項３４～４３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１：１～２．７：１である、方法。
  47. 請求項３４～４３のいずれかに記載の方法であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１．２：１～２．６：１である、方法。
  48. 請求項３４または請求項３６～４７のいずれかに記載の方法であって、
    前記接着性マトリクスは、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルを含む、方法。
  49. 請求項４８に記載の方法であって、
    前記脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである、方法。
  50. 請求項４８または４９に記載の方法であって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、方法。
  51. 請求項３４～５０のいずれかに記載の方法であって、
    前記接着性マトリクスまたは前記組成物は、ポリビニルピロリドンをさらに含む、方法。
  52. 請求項５１に記載の方法であって、
    前記ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される、方法。
  53. 請求項５２に記載の方法であって、
    前記ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである、方法。
  54. 請求項３４または請求項３６～５３のいずれかに記載の方法であって、
    前記接着性マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む、方法。
  55. 請求項３４または請求項３６～５４のいずれかに記載の方法であって、
    前記接着性マトリクスは、エチルセルロースをさらに含む、方法。
  56. 請求項３４または請求項３６～５５のいずれかに記載の方法であって、
    前記接着性マトリクスは、感圧接着剤をさらに含む、方法。
  57. 請求項３５または５６に記載の方法であって、
    前記感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである、方法。
  58. 請求項３５に記載の方法であって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、方法。
  59. 請求項３５または５８に記載の方法であって、
    前記組成物は、エチルセルロースをさらに含む、方法。
  60. 組成物であって、
    オランザピンと、
    オレイン酸と、
    脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１以上と、を含む接着性マトリクスを含む、組成物。
  61. 請求項６０に記載の組成物であって、
    前記オランザピン及び前記オレイン酸は、プロトン移動によって会合錯体を形成する、組成物。
  62. 請求項６０または６１に記載の組成物であって、
    乳化剤または浸透促進剤をさらに含む、組成物。
  63. 請求項６２に記載の組成物であって、
    前記乳化剤は、グリセロールエステルである、組成物。
  64. 請求項６３に記載の組成物であって、
    前記グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群より選択される、組成物。
  65. 請求項６２～６４のいずれかに記載の組成物であって、
    前記浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される、組成物。
  66. 請求項６０～６５のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する、組成物。
  67. 請求項６６に記載の組成物であって、
    前記治療有効量は、２～５０ｍｇの前記オランザピンである、組成物。
  68. 請求項６０～６７のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オランザピンのモル量は、当該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇの前記オランザピンを送達するように選択される、組成物。
  69. 請求項６０～６８のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、０．５：１～５：１である、組成物。
  70. 請求項６０～６８のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１：１～３：１である、組成物。
  71. 請求項６０～６８のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１：１～２．７：１である、組成物。
  72. 請求項６０～６８のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１．２：１～２．６：１である、組成物。
  73. 請求項６０～７２のいずれかに記載の組成物であって、
    前記接着性マトリクスは、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルを含む、組成物。
  74. 請求項７３に記載の組成物であって、
    前記脂肪アルコールは、ミリスチルアルコールである、組成物。
  75. 請求項７３または７４に記載の組成物であって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、組成物。
  76. 請求項６０～７５のいずれかに記載の組成物であって、
    前記接着性マトリクスは、ポリビニルピロリドンをさらに含む、組成物。
  77. 請求項７６に記載の組成物であって、
    前記ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される、組成物。
  78. 請求項７７に記載の組成物であって、
    前記ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである、組成物。
  79. 請求項６０～７８のいずれかに記載の組成物であって、
    前記接着性マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む、組成物。
  80. 請求項６０～７９のいずれかに記載の組成物であって、
    前記接着性マトリクスは、エチルセルロースをさらに含む、組成物。
  81. 請求項６０～８０のいずれかに記載の組成物であって、
    前記接着性マトリクスは、感圧接着剤、任意選択で安定剤、及び、任意選択で抗酸化剤をさらに含む、組成物。
  82. 請求項８１に記載の組成物であって、
    前記感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである、組成物。
  83. 組成物であって、
    （ｉ）少なくとも４０重量％の感圧接着剤と、
    （ｉｉ）３～１５重量％の脂肪酸エステルと、
    （ｉｉｉ）５～２０重量％のオランザピンと、
    （ｉｖ）８～２５重量％のオレイン酸と、を含み、
    前記オランザピンの量は、当該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇの前記オランザピンを送達するように選択される、組成物。
  84. 請求項８３に記載の組成物であって、
    前記感圧接着剤は、アクリレートコポリマーである、組成物。
  85. 請求項８３または８４に記載の組成物であって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、組成物。
  86. 請求項８３～８５のいずれかに記載の組成物であって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１．２：１～２．７：１である、組成物。
  87. 請求項８３～８６のいずれかに記載の組成物であって、
    ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、及び二酸化ケイ素のうちの１以上をさらに含む、組成物。
  88. 組成物であって、
    （ｉ）少なくとも４０重量％の感圧接着剤と、
    （ｉｉ）任意選択で、０．１～２５重量％のポリビニルピロリドン、エチルセルロース、または二酸化ケイ素と、
    （ｉｉｉ）３～１５重量％のパルミチン酸イソプロピルと、
    （ｉｖ）６～１５重量％のオランザピンと、
    （ｖ）８～２０重量％のオレイン酸と、を含み、
    前記オランザピンの量は、当該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇの前記オランザピンを送達するように選択される、組成物。
  89. 経皮送達デバイスであって、
    請求項６０～８８のいずれかに記載の組成物を含む、経皮送達デバイス。
  90. オランザピンの全身送達のための経皮送達デバイスであって、
    アクリレートポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含む薬剤マトリクスを含み、
    皮膚に適用したときに、（ｉ）４～８時間の第１の期間中に、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量の前記オランザピンを送達し、（ｉｉ）悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量の前記オランザピンを、少なくとも１～７日間の持続期間にわたって送達する、経皮送達デバイス。
  91. 請求項９０に記載の経皮送達デバイスであって、
    インビトロでヒト死体皮膚に適用したときの、前記持続期間中の前記オランザピンの平均フラックスが少なくとも４μｇ／ｃｍ２・時間である、経皮送達デバイス。
  92. 請求項９０または９１に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記持続期間が、２～７日間、または２～５日間である、経皮送達デバイス。
  93. 請求項９０～９２のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記第１の期間及び前記持続期間に送達される前記オランザピンの量は、少なくとも３ｍｇ／日である、経皮送達デバイス。
  94. 請求項９０～９２のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記第１の期間及び前記持続期間に送達される前記オランザピンの量は、１～２０ｍｇ／日である、経皮送達デバイス。
  95. 請求項９０～９４のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記薬剤マトリクスは、１～２０重量％のオランザピンを含む、経皮送達デバイス。
  96. オランザピンを送達するための経皮送達デバイスであって、
    アクリレートポリマー接着剤と、脂肪酸エステルと、オレイン酸と、オランザピンとを含む薬剤マトリクスを含み、
    インビトロで皮膚に適用したときに、（ｉ）最大フラックスが３６～５４時間以内に達成され、（ｉｉ）前記最大フラックスの６５～８０％が１８～３６時間以内に達成され、（ｉｉｉ）少なくとも３μｇ／ｃｍ２・時間の平均フラックスが１～７日間の期間にわたって達成される、というフラックスプロファイルを有する、経皮送達デバイス。
  97. 請求項９６に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記平均フラックスは、１～３日間の期間、または１～５日間の期間にわたって達成される、経皮送達デバイス。
  98. 請求項９６または９７に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記フラックスプロファイルは、前記期間にわたって、悪心、嘔吐、またはその両方を軽減するのに有効な量のオランザピンを提供する、経皮送達デバイス。
  99. 請求項９０～９８のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記薬剤マトリクスは、乳化剤または浸透促進剤をさらに含む、経皮送達デバイス。
  100. 請求項９９に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記乳化剤は、グリセロールエステルである、経皮送達デバイス。
  101. 請求項１００に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記グリセロールエステルは、グリセロールモノオレエート、グリセリルモノタレート、及びグリセリルトリオレエートからなる群から選択される、経皮送達デバイス。
  102. 請求項９９に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及びｎ－ドデシルカプロラクタム（アゾン）から選択される、経皮送達デバイス。
  103. 請求項９０～１０２のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記オランザピンのモル量は、治療有効量に相当する、経皮送達デバイス。
  104. 請求項１０３に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記治療有効量は、２～５０ｍｇの前記オランザピンである、経皮送達デバイス。
  105. 請求項９０～１０４のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記オランザピンのモル量は、当該組成物を皮膚に適用したときに、２４時間で１～２０ｍｇの前記オランザピンを送達するように選択される、経皮送達デバイス。
  106. 請求項９０～１０５のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、０．５：１～５：１である、経皮送達デバイス。
  107. 請求項９０～１０６のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１：１～３：１である、経皮送達デバイス。
  108. 請求項９０～１０７のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１：１～２．７：１である、経皮送達デバイス。
  109. 請求項９０～１０８のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記オレイン酸対前記オランザピンのモル比は、１．２：１～２．６：１である、経皮送達デバイス。
  110. 請求項９０～１０９のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピルである、経皮送達デバイス。
  111. 請求項９０～１１０のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記薬剤マトリクスは、ポリビニルピロリドンをさらに含む、経皮送達デバイス。
  112. 請求項１１１に記載の経皮的デバイスであって、
    前記ポリビニルピロリドンは、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマーから選択される、経皮送達デバイス。
  113. 請求項１１２に記載の経皮送達デバイスであって、
    前記ポリビニルピロリドンのコポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである、経皮送達デバイス。
  114. 請求項９０～１１３のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記薬剤マトリクスは、二酸化ケイ素をさらに含む、経皮送達デバイス。
  115. 請求項９０～１１４のいずれかに記載の経皮送達デバイスであって、
    前記薬剤マトリクスは、エチルセルロース、任意選択で安定剤、及び任意選択で抗酸化剤をさらに含む、経皮送達デバイス。
  116. 治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法であって、
    オランザピンを２．０～６．０ｍｇ／日の用量で対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含む、方法。
  117. 治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法であって、
    オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、
    １０００～２５００μｇ／Ｌ／時の前記オランザピンのＡＵＣが達成される、方法。
  118. 治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法であって、
    オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、
    ５～２０μｇ／Ｌの平均Ｃｍａｘが達成される、方法。
  119. 治療を必要とする対象における悪心及び／または嘔吐を治療する方法であって、
    オランザピンを対象に経皮投与するか、または経皮投与するように指示するステップを含み、
    標準治療で得られるＡＵＣの２０～８０％の、前記オランザピンのＡＵＣが達成される、方法。
  120. 請求項１１９に記載の方法であって、
    前記標準治療は、５ｍｇまたは１０ｍｇの前記オランザピンの毎日経口用量を含む、方法。
  121. 請求項１１６～１２０のいずれかに記載の方法あって、
    前記オランザピンは、請求項６０～８８のいずれかに記載の組成物または請求項８９～１１５のいずれかに記載の経皮送達デバイスの形態で投与される、方法。
  122. 請求項１１６～１２１のいずれかに記載の方法あって、
    前記悪心及び／または前記嘔吐は化学療法またはＰＡＲＰ阻害剤によって誘発され、
    前記化学療法または前記ＰＡＲＰ阻害剤は、前記オランザピンの投与前、投与後、または投与と同時に実施または投与される、方法。
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