JP2023507185A - ハンチンチンタンパク質をイメージングするための化合物及びプローブ - Google Patents
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Abstract
タンパク質凝集に関連する状態又は障害を検出するために有用な式(I)の特定の化合物及びイメージング剤、それらの組成物、並びにそれらの使用の方法が、本明細書で提供される。【化1】TIFF2023507185000104.tif35149【選択図】なし
Description
関連特許出願の相互参照
本出願は、2019年12月18日出願の米国特許仮出願第62/950,020号の米国特許法第119条(e)項に基づいて利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本出願は、2019年12月18日出願の米国特許仮出願第62/950,020号の米国特許法第119条(e)項に基づいて利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
タンパク質凝集に関連する状態又は障害を検出するために有用な化合物及びイメージング剤、それらの組成物、並びにそれらの使用の方法が、本明細書で提供される。
ポジトロン断層法(positron emission tomography)(PET)及び単一光子放射断層撮影(single photon emission computed tomography)(SPECT)などの分子イメージング手法の登場は、症状発現前及び臨床環境における身体全体にわたる分子及び細胞機構の測定を可能にした。このような測定は、診断利用度を拡大し、処置応答の評価のため、及び薬物開発を支援するためのその使用が、急速に広がっている。高分解能分子イメージング技術の導入は、多くの専門家によって大きな飛躍的進歩として捉えられている。
PETは、ポジトロン放出放射性核種トレーサーの対象への投与、その後の、体内でのポジトロン放出(対消滅)事象の検出を伴う。放射性核種トレーサーは、典型的に、1種以上のポジトロン放出放射性核種が内部に組み込まれた標的分子で構成される。
ポジトロン放出放射性核種で標識された分子プローブ及び関連するPETイメージングアッセイは、種々の細胞外及び細胞内分子並びに種々の疾患に関連した過程の標的化、検出、可視化、及び定量化を行うために開発中である。
ハンチントン病(HD)は、遺伝性の進行性神経変性障害であり、運動、認知、及び精神障害並びに神経変性を特徴とし、脳萎縮が線条体及び皮質内で始まり他の皮質下脳領域に拡大する。ポリグルタミン酸塩のドメイン伸長は、凝集体の形成につながり得る、ハンチンチン(HTT)タンパク質のコンフォメーション変化を引き起こし得ると考えられている。HDは、世界全体で症例100,000件あたり5~10件の罹患率を有し、最も一般的な遺伝性の神経変性障害となっている。
他の医学的状態と同じく、HDの処置は、理想的には、疾患の初期の徴候があった時点又はそれより前に開始される。したがって、疾患の初期の指標が、非常に望ましい。
HDを含む神経変性状態の病因における凝集形態のタンパク質の蓄積の中心的役割という観点から、高い感度及び特異性によりそのようなタンパク質と結合し、分子イメージングを可能にする分子が必要とされる。
本発明は、ハンチンチンタンパク質をイメージングするために有用な化合物に関する。いくつかの実施形態は、式(I):
Z1及びZ2はそれぞれ独立してCHであり、又はZ1及びZ2の一方はNであり、他方はCHであり;
Z3は、N又はCHであり;
L1は、-O-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン-O-、又は-N(R4)C(=O)-であり;
X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はCH2であり;
X3は、CH2又は-O-CH2-であり;
L2は、-(CH2)n-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)(O)-(CH2)n、又は-S(=O)2であり;
nは、0、1、又は2であり;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されており;
R2は、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、それぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルケニル又はアルコキシで場合によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシで場合によって置換されたアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されており;
pは、0、1又は2であり;
各R3は独立にC1~4アルキルであり、又は同一炭素上の2つのR3はオキソを形成し、ここで、R3は、
各R4は、独立にH又はC1-4アルキルである]
の化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を提供する。
本明細書に記載されている追加の化合物も提供される。一部の実施形態では、表1から選択される化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供される。
本明細書に記載されている化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物もまた提供される。
本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤であって、化合物が、1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤もまた提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤であって、化合物が、1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤であって、化合物が、11C、13N、15O及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、化合物は、11C、13N、15O及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性核種を含有する。
個体における診断画像、例えばポジトロン断層法(PET)画像を生成する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又は本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤を投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む方法もまた提供される。
診断画像において、凝集が起こりやすいタンパク質、例えばハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)の存在又は非存在を検出し、病理過程の存在又は非存在を検出する方法もまた提供される。一部の実施形態では、病理過程は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される神経変性疾患であり得る。一部の実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病である。
定義
次の記載は、本技術の例示的実施形態を記載している。しかし、そのような記載が、本発明の範囲の限定として意図されておらず、むしろ例示的実施形態の記載として提供されていることは認識されるべきである。
次の記載は、本技術の例示的実施形態を記載している。しかし、そのような記載が、本発明の範囲の限定として意図されておらず、むしろ例示的実施形態の記載として提供されていることは認識されるべきである。
本明細書では、以下の言葉、文及び記号は、一般に、ここでそれらが使用される文脈が別のことを示す程度までを除き、以下に述べる意味を有することが意図される。
2つの文字間又は2つの記号間のものではないダッシュ(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば-C(O)NH2は、炭素原子を通じて結合される。
「任意の」又は「場合によって」は、それに続いて記載される事象又は状況が起きても起きなくてもよいこと、並びに該記載が、事象又は状況が起きる例、及びそれが起きない例を含むことを意味する。「場合によって置換された」基は、示されている又は定義されている基で置換されていない場合とされている場合があるものである。例えば「場合によって置換されたアルキル」は、以下で定義される「アルキル」及び「置換されたアルキル」の双方を包含する。当業者であれば、1つ以上の置換基を含有している任意の基に関して、そのような基が、立体として非実用的であり、及び/又は本質的に不安定である任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが理解されることになる。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、通常1~20個の炭素原子、例えば1~8個の炭素原子、例えば1~6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を包含する。例えばC1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の双方のアルキルを包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が名付けられるとき、炭素のその数を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図され、そのため、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを含み、「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含むことを意味する。
用語「アルキレン」とは、示された数の炭素原子、通常1~20個の炭素原子、例えば1~8個の炭素原子、例えば1~6個の炭素原子又は1~4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖ジラジカル炭化水素基を包含する。例えば、C1アルキレンは、メチレン基である。C1~C4アルキレンの追加の例には、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、1,1-ブチレン、1,2-ブチレン、1,3-ブチレン、1,4-ブチレン、2-メチル-1,2-プロピレン、及び2-メチル-1,3-プロピレンが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素橋を通じて結合された、示された炭素原子の数のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等を意味する。アルコキシ基は、通常、酸素橋を通じて結合された1~6個の炭素原子を有することになる。
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば6~12個、又は6~10個の炭素原子を有する芳香族の炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。幾つかの例では、多環式アリール基の双方の環が芳香族(例えばナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合されている非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでもよく、ただし多環式アリール基は芳香族の炭素環中の原子を介して親構造へ結合されている。したがって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(該部分は、非芳香族の窒素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。しかしながら、用語「アリール」は、結合点とは無関係に(例えばキノリン-5-イル及びキノリン-2-イルの双方がヘテロアリール基である)、本明細書で定義されているように、「ヘテロアリール」を包含しておらず又は重なっていない。一部の例では、アリールは、フェニル又はナフチルである。特定の例では、アリールは、フェニルである。
置換されたベンゼン誘導体から形成されて環原子にて自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられている。その名称が「-イル」で終わる、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称へ「-イデン」を加えることによって名付けられ、例えば2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、3~10個又は3~8個又は3~6個の環の炭素原子を有する飽和した又は一部不飽和の炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシル、並びに架橋されたスピロ環及びかごに入れられた環の基(例えばノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が挙げられる。加えて、多環式シクロアルキル基のうちの1つの環は、芳香族であってもよく、ただし多環式シクロアルキル基は非芳香族の炭素を介して親構造へ結合されている。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基であり、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基と考えられていない。即ち、これは、アリール基と考えられる。「シクロアルケニル」は、本明細書に定義されたアリールではない一部不飽和の炭素環式環を示す。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
用語「ハロアルキル」とは、アルキルが、ハロゲン1個から完全に置換されるまでの(「ペルハロアルキル」)基で置換されたアルキル基を意味する。完全に置換されたハロアルキルは、式CnL2n+1(式中、Lは、ハロゲンであり、「n」は、1~6、例えば1、2、3又は4である)によって表すことができ;1個を超えるハロゲンが存在する場合、これらは、同一でも異なってもよく、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され、例えばFである。一部の実施形態では、ハロアルキルは、C1~4ハロアルキル又はC1~6ハロアルキルである。C1~4ハロアルキル基の例には、それだけには限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが、各炭素原子に1個のヒドロキシ基で、1、2、3又は4つのヒドロキシ基で置換された本明細書において定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-sec-ブチル、3,4-ジヒドロキシブチル等が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子を介して親構造に結合しているハロアルキルを意味する。例には、それだけには限らないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が含まれる。
「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環の原子が炭素である、示された数の原子を含有する芳香族環(例えば5~12員、又は5~10員のヘテロアリール)を示す。ヘテロアリール基は、隣接するS及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2を超えない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1を超えない。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子によって親構造へ結合されてもよい。例えば「ピリジル」は、2-ピリジル基、3-ピリジル基及び4-ピリジル基を含み、「ピロリル」は、1-ピロリル基、2-ピロリル基及び3-ピロリル基を含む。窒素がヘテロアリール環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)で存在してもよい。加えて、硫黄がヘテロアリール環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又はSO2)で存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。
一部の例では、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが挙げられる。
一部の例では、多環式ヘテロアリール基の全ての環は、芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合されている非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでいてもよいが、ただし多環式ヘテロアリール基は芳香族環中の原子を介して親構造へ結合している。例えば4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロアリール基と考えられ、一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロアリール基と考えられていない。
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3若しくは4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原子を有する非芳香族、飽和又は一部不飽和の環(例えば、3~10若しくは3~7員のヘテロシクロアルキル)を示す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルケニル基(即ち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基)を含み、置換基としてオキソの名称が付けられているか否かにかかわらず、1個以上のオキソ(=O)又はN-オキシド(-O-)部分を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式(即ち、複素単環式)又は多環式(例えば、二環式(即ち、複素二環式)、スピロ環及び架橋された環系が含まれる)でもよい。つまり、複素二環式の定義は、シクロアルキル又は複素単環式基で1,1-二置換された複素単環式環、並びに複素単環式環が、別のシクロアルキル又は複素単環式環に1,2-若しくは1,3-縮合されている環系(炭素又は窒素原子は、環接合を形成することができる(この構造は化学的に可能である))、並びに複素単環式環が、C1~C2アルキル架橋を有する環系、並びに複素単環式環が、芳香族又は芳香族複素環に1,2-縮合されている環系を包含し、ただし、該部分は、非芳香族の炭素又は窒素原子を介して親構造へ結合している。
単環式ヘテロシクロアルキル(即ち、複素単環式)基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジン-2-オン-1-イル及びチオモルホリニルが含まれる。
C6ヘテロビシクリル基の例には、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルが含まれる。
芳香環を有するC8~C10ヘテロビシクリル基の例には、インドリン-1-イル、イソインドリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、及び7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イルが含まれる。
スピロ環を含むヘテロビシクリル環系の例には、1-オキサ-5-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1,5-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、1,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.6]デカン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.6]デカン-6-イル、1-オキサ-7-アザスピロ[3.6]デカン-7-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.6]デカン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.6]デカン-6-イル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.6]デカン-7-イル、1,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-イル、1,7-ジアザスピロ[3.6]デカン-7-イル 2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.6]デカン-7-イルが含まれる。
C1~C4架橋アルキレンを含むヘテロビシクリル環系の例には、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、及び6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルが含まれる。
窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)で存在してもよい。例としては、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが挙げられる。加えて、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在するとき、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又は-SO2-)で存在してもよい。例としては、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが挙げられる。
「溶媒和物」は、1個以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるがこれらに限定されない。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にin vivoで本明細書に記載される構造による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、in vivoで修飾が切断されて親化合物を放出しうるように、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、通常の操作で又はin vivoでのいずれかで親化合物へと修飾が切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基が、in vivoで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を再生成しうる任意の基に結合されている本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例として、本明細書に記載の化合物中の官能基などから誘導されるエステル(例えば、ヒドロキシ基でのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体)、アミド(例えば、アミノ基での)、グアニジン(例えば、アミノ基での)、カルバメート(例えば、ヒドロキシ基でのN,N-ジメチルアミノカルボニル)が挙げられるがこれらに限定されない。プロドラッグの調製、選択及び使用は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985年;及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987年において考察されている。
用語「置換された」は、本明細書で使用する場合、指定された原子又は基の上の任意の1つ以上の水素が、示されている基から選択された部分で置き換えられていることを意味し、ただし指定された原子の正常な原子価は超えられない。置換基がオキソ(即ち=O)であるとき、原子上の2つの水素が置き換えられる。置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物又は有用な合成中間体に帰結する場合にのみ許容されうる。安定な化合物又は安定な構造は、反応混合物からの単離及びそれに続く少なくとも実用的な有用性を有する薬剤としての製剤化を切り抜けるのに十分頑強である化合物を示唆することが意味される。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造に添って名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられるとき、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分中にあることが理解されよう。
用語「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、明確に別段の定義がなされていない限り、1個以上の(例えば5個までの、例えば3個までの)水素原子が、-Ra、-ORb、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(ここでグアニジン水素のうちの1つ以上は、C1~C4アルキル基で置き換えられている)、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OC(O)Rb、-OCO2Ra、-OC(O)NRbRc、-N(Rc)C(O)Rb、-N(Rc)CO2Ra、-N(Rc)CONRbRc、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-N(Rc)SO2Raから独立に選択される置換基により置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基をそれぞれ指し、
ここでRaは、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1~C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、並びにRcは、水素及びC1~C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
並びにここで、一部の実施形態では、各C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-C1~C4アルキル-O-C1~C4アルキル、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルフェニル)、-NH(C1~C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-C(O)OC1~C4アルキル、-CON(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-CONH(C1~C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1~C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1~C4アルキル、-C(O)C1~C4フェニル、-C(O)C1~C4ハロアルキル、-OC(O)C1~C4アルキル、-SO2(C1~C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1~C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1~C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1~C4ハロアルキル)から独立に選択される1つ以上(例えば1つ、2つ又は3つ)の置換基で場合によって置換されている。
ここでRaは、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1~C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、並びにRcは、水素及びC1~C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
並びにここで、一部の実施形態では、各C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-C1~C4アルキル-O-C1~C4アルキル、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルフェニル)、-NH(C1~C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-C(O)OC1~C4アルキル、-CON(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-CONH(C1~C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1~C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1~C4アルキル、-C(O)C1~C4フェニル、-C(O)C1~C4ハロアルキル、-OC(O)C1~C4アルキル、-SO2(C1~C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1~C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1~C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1~C4ハロアルキル)から独立に選択される1つ以上(例えば1つ、2つ又は3つ)の置換基で場合によって置換されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが異なる三次元構造を有し、相互転換できない一連の化合物の1つを指す。用語「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である一対の立体異性体の1つを指す。単一の立体異性体として描かれる化合物は、立体異性体の混合物を包含することが意図される。特に、不斉(「キラル」)炭素中心は、化合物のそのようなそれぞれの中心に対して、富化された混合物であってもよく、又はラセミ混合物であってもよい。
本明細書に記載の化合物としては、それらの光学異性体、ラセミ体、及びそれらの他の混合物を含むがこれらに限定されない。そのような状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、即ち光学的に活性な形態は、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)若しくは超臨界流体クロマトグラフ(SFC)カラムを使用した、クロマトグラフィー等の従来の方法によって達成されうる。加えて、そのような化合物は、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ-及びE-形態(又はcis-及びtrans-形態)を含む。本明細書で記載されている化合物が種々の互変異性形態において存在する場合には、用語「化合物」は、化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図される。そのような化合物はまた、固体形態も含む。同様に、用語「塩」は、化合物の全ての互変異性形態及び固体形態の塩を含むことが意図される。
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸を有する塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び類似の塩、並びに有機酸を有する塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及び酢酸塩等のアルカン酸塩、HOOC-(CH2)q-COOH(式中、qは、0~4である)、及び類似の塩が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来技術の方法に従って、好適な有機溶媒中に遊離塩基を溶解して該溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者であれば、非毒性の、薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用されてもよい種々の合成方法を認識する。
本発明はまた、「同位体標識された類似体」を包含するが、これは、1つ以上の原子が、天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量若しくは質量数又はその分布を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に記載されている化合物と同じである。本発明はまた、同位体標識された類似体を含むイメージング剤を包含する。本明細書に記載されている全ての同位体標識された変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、2H(重水素、D)、3H(三重水素、T)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125I並びに本明細書に記載されているポジトロン放出性同位体が含まれるがこれらに限定されない。より重い同位体、例えば重水素による置換は、より大きな代謝安定性(例えば、in vivo半減期の延長)から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、スキーム及び実施例に記載された手順に類似する以下の手順によって、例えば、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬と置換することによって、調製され得る。同位体標識された化合物(本明細書に記載されている重水素化又は三重水素化化合物)は、一般に、天然に見出される(例えば、地球上に見出される)より大きな、標識された原子における同位体存在度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている同位体標識された類似体は、重水素化又は三重水素化類似体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の重水素化類似体が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の三重水素化類似体が提供される。
本明細書で単独で又は基の一部として使用される用語「重水素化」は、化合物又はイメージング剤中の1つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられることを意味し、本明細書で単独で又は基の一部として使用される用語「重水素化類似体」は、そのような置き換えを組み込んだ化合物を意味する。本明細書で単独で又は基の一部として使用される用語「三重水素化」は、化合物又はイメージング剤中の1つ以上の水素原子が三重水素原子によって置き換えられることを意味し、本明細書で単独で又は基の一部として使用される用語「三重水素化類似体」は、そのような置き換えを組み込んだ化合物を意味する。重水素化又は三重水素化類似体は、完全に又は部分的に置換された類似体であり得る。一部の実施形態では、重水素化又は三重水素化類似体は、完全に又は部分的に重水素置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール基を含む。
本明細書では、用語「基」、「部分」、「ラジカル」、「置換基」及び「断片」は、同義語であり、例えば示された結合点又は結合を介して、分子の他の一部へ結合可能である、分子の一部を示すことが意図される。
用語「活性薬剤」は、生物活性を有する化合物を示すために使用される。いくつかの実施形態では「活性薬剤」は、医薬上の有用性を有する化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。例えば活性薬剤は、抗神経変性の治療剤であってもよい。
用語「有効量」は、個体又は患者に所望の応答をもたらすのに十分な量を意味する。イメージング剤の使用との関係においては、有効量は、診断上又は治療上の有用性を有する画像を生成するために必要とされる量であってもよい。用語「治療有効量」は、ヒト又は非ヒトの患者に投与されるときに、徴候の寛解、疾患の進行の遅延、又は疾患の予防等の治療上の有益性を付与するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、本明細書に記載されている疾患の徴候を減少させるのに十分な量であってもよい。
用語「ハンチンチンタンパク質」又は「HTTタンパク質」は、本明細書で使用する場合、16.3位にある染色体4の短(p)腕に位置しているヒトハンチンチン遺伝子(HTT遺伝子)によってコードされるタンパク質を指す。より正確には、HTTタンパク質をコードするIT15遺伝子は、染色体4上の塩基対3,076,407から塩基対3,245,686に位置している。
用語「タンパク質凝集」は、本明細書で使用する場合、タンパク質の凝集を指し、例えば、ミスフォールディングされたHTTタンパク質分子(「HTTタンパク質凝集体」)又はミスフォールディングされたβ-アミロイドタンパク質分子(「β-アミロイド凝集体」)を含む不溶性繊維性アミロイドであってもよい。
用語「イメージング剤」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のポジトロン放出性同位体又は放射性核種により標識されている、本明細書に記載されている化合物、又は標識された化合物を含む組成物を指す。ポジトロン放出体標識化合物は、特定の用途に適した技法を用いて検出を可能にする程度に、検出可能な同位体で富んでいることしか必要としない
用語「PETイメージング」(ポジトロン断層法イメージングと呼ばれる)は、本明細書で使用する場合、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、ポジトロン放出体標識化合物を使用することを指す。
用語「ポジトロン放出放射性核種」は、本明細書で使用する場合、放射性核種の核内部のプロトンが、ポジトロン及び電子ニュートリノ(νe)を放出しながら、ニュートロンに変換される、β+減衰と称される、放射活性減衰の特定のタイプを示す放射活性同位体を指す。ポジトロン放出放射性核種の一部の例には、15O、13N、11C、18F、76Br及び124Iが含まれる。
用語「標識された」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のポジトロン放出放射性核種と関連する化合物を指す。例えば、本明細書に記載されている標識された化合物は、(示された任意の置換基を含む)分子内の原子がポジトロン放出性同位体として存在する1つ以上のポジトロン放出放射性核種を含有していてよい。
用語「断層撮影法」は、本明細書で使用する場合、区分毎のイメージング法を指す。画像は、一連の二次元の切片として個別又は一緒に、コンピューターにより生成された三次元表示として、見ることができる。
「治療」又は「治療する」は、患者における疾病状態の任意の治療を意味し、
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の対象である又は対象であることになる、動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法及び獣医学の適用の双方において有用でありうる。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。
用語「キュリー」(Ci)は、放射能の測定単位であり、当業者にとって慣用的な意味を有する。
用語「診断用イメージング」は、本明細書で使用する場合、診断目的のために、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、電磁線照射を使用することを指す。
本明細書に記載されている化合物は、式(I)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)又は式(IIIc)のいずれかの化合物、又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は実施例の化合物、又は表1の化合物又は本明細書に記載されているそのような化合物の標識された異性体、又はそのような化合物若しくは標識された化合物を含むイメージング剤を指す。
明確にするために、別々の実施形態に関連して記載される、本明細書に記載したいくつかの特徴は、単一の実施形態において組み合わせの形態で提供することもできるということを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態に関連して記載される、本明細書に記載した種々の特徴は、別々に又は任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。式I中に含まれる変数によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、そのような組み合わせが、安定した化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物)をもたらす程度に、それぞれの及びあらゆる組み合わせが個々に及び明示的に列挙されたかのように、特に本明細書に包含される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書に記載した使用及び医療適用の全てのサブコンビネーションはまた、化学基のそれぞれの及びあらゆるサブコンビネーション並びに使用及び医療適用のサブコンビネーションが、個々に及び明示的に本明細書に列挙されたかのように、特に本明細書に包含される。さらに、いくつかの実施形態には、それぞれの及びあらゆる組み合わせが、個々に及び明示的に列挙されたかのように、本明細書に開示される1種以上の追加の薬剤のあらゆる組み合わせが含まれる。
略語及び頭字語の一覧
化合物
本発明は、ハンチンチンタンパク質をイメージングするために有用な化合物に関する。いくつかの実施形態は、式(I):
本発明は、ハンチンチンタンパク質をイメージングするために有用な化合物に関する。いくつかの実施形態は、式(I):
Z1及びZ2はそれぞれ独立してCHであり、又はZ1及びZ2の一方はNであり、他方はCHであり;
Z3は、N又はCHであり;
L1は、-O-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン-O-、又は-N(R4)C(=O)-であり;
X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はCH2であり;
X3は、CH2又は-O-CH2-であり;
L2は、-(CH2)n-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)(O)-(CH2)n、又は-S(=O)2であり;
nは、0、1、又は2であり;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されており;
R2は、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、それぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルケニル又はアルコキシで場合によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシで場合によって置換されたアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されており;
pは、0、1又は2であり;
各R3は独立にC1~4アルキルであり、又は同一炭素上の2つのR3はオキソを形成し、ここで、R3は、
各R4は、独立にH又はC1-4アルキルである]
の化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を提供する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIa):
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIb):
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIIa):
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIIb):
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIIc):
一部の実施形態では、L1は、-O-C1~4アルキレンであり、R1は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたヘテロアリールである。
一部の実施形態では、L1は、-O-C1~4アルキレンであり、R1は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたピリジニルである。
一部の実施形態では、L1は、-O-C1~4アルキレンであり、R1は、メトキシで場合によって置換されたピリジニルである。
一部の実施形態では、R1は、
一部の実施形態では、-L1-R1は、
一部の実施形態では、L2は、-C(=O)-である。
一部の実施形態では、L2は-(CH2)n-であり、nは0である。
一部の実施形態では、Z1及びZ2は、それぞれ独立にCHである。
一部の実施形態では、Z1及びZ2の一方はNであり、他方はCHである。
一部の実施形態では、Z1はNであり、Z2はCHである。
一部の実施形態では、Z2はNであり、Z1はCHである。
一部の実施形態では、R2は、ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R2は、1つ又は2つのNを含有する6員ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、R2は、
一部の実施形態では、R2は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである。
一部の実施形態では、R2は、
一部の実施形態では、Z3は、CHである。
一部の実施形態では、X3は、CH2である。
一部の実施形態では、nは、0である。一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、nは、2である。
一部の実施形態では、pは、0である。一部の実施形態では、pは、1である。一部の実施形態では、pは、2である。
式(I)の一部の実施形態では、X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はCH2、CHR3又はC(R3)2である。式(I)の一部の実施形態では、X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はCH2である。式(I)の一部の実施形態では、X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はCHR3である。式(I)の一部の実施形態では、X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はC(R3)2である。式(I)の一部の実施形態では、X3は、CH2、C(R3)2又はCHR3である。
一部の実施形態では、表1の化合物から選択される化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供される。
一部の実施形態では、化合物が、1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されている、先行する請求項のいずれか1つに記載の化合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤が提供される。本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤であって、化合物が、1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤もまた提供される。
一部の実施形態では、11C、13N、15O及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性核種を含有する、本明細書に記載されている化合物が提供される。
一部の実施形態では、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を個体に投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む、個体における診断画像を生成する方法が提供される。
一部の実施形態では、個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することは、画像中でハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)の存在又は非存在を検出するための画像を生成すること;及び病理過程の存在又は非存在を検出することを含む。
一部の実施形態では、HTTタンパク質は、大脳基底核に見出される。
一部の実施形態では、病理過程は、神経変性疾患である。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病(HD)である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約0.1~約20mCiを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約10mCiを含む。
一部の実施形態では、画像を生成することは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージング又はこれらの組み合わせを含む。
一部の実施形態では、画像を生成することは、PETイメージングを含む。
一部の実施形態では、HTTタンパク質は、モノマー、オリゴマー若しくは凝集体又はこれらの組み合わせとして存在する。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、その凝集体として存在する。
一部の実施形態では、HTTタンパク質は変異体である。
一部の実施形態では、身体部分又は身体領域は、頭部、脊髄、肢、胸部又は腹部から選択される。
一部の実施形態では、身体部分又は身体領域は脳である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されていてよい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ポジトロン放出放射性核種で置き換えられた1つ以上の構成原子を含み、各ポジトロン放出放射性核種は、置き換えられる原子の同位体である。本明細書に記載されている化合物に組み込まれ得る好適なポジトロン放出放射性核種には、11C、13N、15O、18F、52Fe、62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I及び124Iが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、1つ以上のポジトロン放出放射性核種は、11C、13N、15O、18F、76Br及び124Iから選択される。一部の実施形態では、1つ以上のポジトロン放出放射性核種は、11C、13N、15O及び18Fから選択される。
非金属放射性核種は、最新技術から周知の反応によって、本明細書に記載されている化合物に共有結合することができる。放射性核種が、金属のポジトロン放出体である場合、標識化はキレート剤の使用を必要とすることがあることが理解される。こうしたキレート剤は、最新技術から周知である。
一部の実施形態では、実施例セクションに記載された化合物から選択される化合物が提供される。一部の実施形態では、表1から選択される化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供される。一部の実施形態では、1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識された表1の化合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
診断方法及び使用
本明細書で開示された化合物は、タンパク質凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を検出するのに有用である。個体における診断画像、例えばポジトロン断層法(PET)画像を生成する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又は本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤を投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)又はその凝集体の存在又は非存在を診断画像において検出するのに有用である。
本明細書で開示された化合物は、タンパク質凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を検出するのに有用である。個体における診断画像、例えばポジトロン断層法(PET)画像を生成する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又は本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤を投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)又はその凝集体の存在又は非存在を診断画像において検出するのに有用である。
生体試料を有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤と接触させること、及び生体試料に関連する画像を生成することを含む、生体試料における診断画像を生成する方法もまた提供される。一部の実施形態では、接触させること及び生成することは、in vitroで実施されてよい。一部の実施形態では、接触させることはin vivoであり、生成することはin vitroである。
個体において、タンパク質凝集が起こりやすいタンパク質、例えばハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を投与すること;画像内でハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)の存在又は非存在を検出するための画像を生成すること;及び病理過程の存在又は非存在を検出することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、モノマー、オリゴマー若しくは凝集体又はこれらの組み合わせとして存在する。一部の実施形態では、ハンチンチンタンパク質は、その凝集体として存在する。一部の実施形態では、個体は、ハンチントン病を有する又は有することが発見される。個体において、β-アミロイドタンパク質に関連する病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を投与すること;個体の身体部分又は身体領域の画像を生成すること;及び病理過程の存在又は非存在を検出することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、個体は、アルツハイマー病(AD)を有する又は有することが発見される。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される。
一部の実施形態では、身体部分又は身体領域は、頭部、脊髄、肢、胸部及び/又は腹部から選択される。一部の実施形態では、身体部分又は身体領域は、脳である。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、大脳基底核に見出される。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、個体の脳、肝臓、心臓及び/又は筋肉に存在する。一部の実施形態では、画像を生成することは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージング又はこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、画像を生成することは、PETイメージングを含む。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬及び/又は脳幹に存在する。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、モノマー、オリゴマー若しくは凝集体又はこれらの組み合わせとして存在する。一部の実施形態では、ハンチンチンタンパク質は、その凝集体として存在する。
患者において凝集を起こしやすいタンパク質のレベルの変化を定量することによって、患者における疾患進行を監視するために、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を使用する診断方法もまた提供される。
ポジトロン断層法(PET)を使用して診断画像を生成する方法が提供される。PETイメージングは、当業者に知られているとおり、又は以下のとおり、実施されてよい。PETイメージングは、ポジトロン放出放射性核種トレーサー、例えば、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の個体への投与を含み得る。トレーサーは、個体がシンチレーション検出器のリングを備えたスキャン装置内に配置されたときに、目的タンパク質と結合するために十分な時間を与えられる。放出されたポジトロンは、電子と相互作用するまで、個体の組織内を短い(同位体に依存する)距離、移動する。この相互作用は電子とポジトロンの両方を消滅させ、一対の光子を生成する。光子は、スキャン装置内のシンチレーターによって検出される。対に至らない光子は、無視される。
同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又は単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージングを含む、診断画像を生成する方法もまた提供される。一般に、コンピューター断層撮影は、脳の構造を検出するためにX線又はガンマ線を使用するが、磁気共鳴イメージングは、磁場及び電波を使用する。
一部の実施形態では、イメージング剤として機能するために好適なHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体の結合速度を有する化合物が提供される。したがって、本明細書に記載されている化合物は、1)そのようなタンパク質凝集体に対する高い親和性;2)隣接構造に対する低い親和性;及び/又は3)そのようなタンパク質凝集体からの低速な解離速度のうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。解離速度は、以下の式(式中、A及びBはタンパク質凝集体及びイメージング剤を指し、kassnは結合速度定数である)に定義されるとおり解離速度定数kdissとして表され得る。
d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約0.1~約20mCiを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約0.1、約0.3、約0.5、約0.7、約1、約3、約5、約7、約10、約15又は約20mCiを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約10mCiを含む。
本明細書に記載されている化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、3H (Tとしても表記される)、11C、18F、35S、123I、125I、75Br、76Br、77Br、82Br、131I、15O、13N及び211Atが含まれるがこれらに限定されない。化合物に組み込まれる放射性核種は、特定のイメージング用途に依存する。PETイメージングを含む一部の実施形態では、11C、18F、123I、131I、75Br、76Br又は77Brから選択される放射性核種を組み込む化合物が使用されてよい。特定の用途において、99mTcなどのキレート化放射性核種の組み込みも有用であり得る。一部の実施形態では、18Fのより長い半減期により、より強い信号が発生するのに十分に長い時間にわたってイメージングが実行され得るため、18Fが11Cよりも好ましいことがある。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、ポジトロン放出放射性核種又はガンマ放出放射性核種で標識され得る。ポジトロン放出放射性核種のいくつかの例には、15O、13N、11C、18F、76Br及び124Iが含まれ、それぞれ約2、10、20、110分、16時間及び4.2日の半減期を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、11C及び18Fから選択されるポジトロン放出体で標識されてよい。11C導入のための方法は、[11C]ヨードメタン又は[11C]メチルトリフレートによるアルキル化を含むがこれに限定されない。炭素11は、約20分の半減期を有し、したがって、11Cは、現場でのサイクロトロンにおいて生成される必要があり、一般に、[11C]二酸化炭素として製造される。[11C]二酸化炭素は、直接標識法に適した化学種(一般に[11C]ヨードメタン等)に変換され、放射性医薬品の合成は、適切な放射化学純度及び比放射能が決定された後に、PETイメージング研究において現場で完了し使用される。18Fを導入する典型的な方法は、[18F]フッ化テトラブチルアンモニウム又は[18F]フッ化カリウムクリプトフィックス-222によるハロゲン化物、トシレート又は他の脱離基の置換を含むがこれらに限定されない。フッ素-18は、約110分の半減期を有し、したがって[18F]放射性医薬品の合成は、必ずしもサイクロトロンのある場所で行われる必要はなく、PETイメージング研究センターの近位で行われる必要もない。これらのポジトロン放出体の導入のための一般的な方法は、文献に記載されている(例えば、Millerら、Angewandte Chemie International Edition、47巻(2008)、8998~9033頁を参照されたい)。
認識されるように、本明細書に記載されている方法の工程は、特定の回数又は特定の順序で実行される必要はない。本発明のさらなる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示される実施例の説明の際に当業者にとって明らかになるが、これは例示を意図したものであり、制限を意図したものではない。
適用及び処置方法
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を検出するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、HTTによって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を検出するのに有用であり得る。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害の処置は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の投与を含んでもよい。処置は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤と、1つ以上の他の治療薬及び/又は治療法の同時投与を含んでもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を検出するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、HTTによって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を検出するのに有用であり得る。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害の処置は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の投与を含んでもよい。処置は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤と、1つ以上の他の治療薬及び/又は治療法の同時投与を含んでもよい。
一部の実施形態では、それを必要とする患者において、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される状態又は障害を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を投与することを含む方法が提供される。
例示的状態又は障害を以下に示す。
ハンチントン病(HD)
ハンチントン病(HD)は、遺伝性の進行性神経変性障害であり、運動、認知及び精神障害、並びに神経変性及び脳萎縮を特徴とする。萎縮は、線条体及び皮質内で始まり、他の皮質下脳領域に拡大する。HDは、伸長したCAG繰り返し配列が、コードされたタンパク質におけるポリグルタミン(polyQ)の長い伸長部(stretch)をもたらす、一群の神経変性疾患に属する。上記の群はまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄延髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調症(SCAs)を含む。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出有棘投射ニューロン(spiny-projection neurons)の選択的神経変性が観察されたが、多くの他の脳領域におけるニューロン喪失も報告されている。HDの症状は、運動制御の喪失、精神医学的症状、記憶及び/又は認知機能障害を含む。
ハンチントン病(HD)は、遺伝性の進行性神経変性障害であり、運動、認知及び精神障害、並びに神経変性及び脳萎縮を特徴とする。萎縮は、線条体及び皮質内で始まり、他の皮質下脳領域に拡大する。HDは、伸長したCAG繰り返し配列が、コードされたタンパク質におけるポリグルタミン(polyQ)の長い伸長部(stretch)をもたらす、一群の神経変性疾患に属する。上記の群はまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄延髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調症(SCAs)を含む。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出有棘投射ニューロン(spiny-projection neurons)の選択的神経変性が観察されたが、多くの他の脳領域におけるニューロン喪失も報告されている。HDの症状は、運動制御の喪失、精神医学的症状、記憶及び/又は認知機能障害を含む。
HDタンパク質ハンチンチン(HTTタンパク質)は、そのアミノ末端に多型グルタミン/プロリン豊富なドメインを含有する348kDaのマルチドメインタンパク質である。HTTタンパク質をコードするIT15遺伝子におけるCAG繰り返しの数は、健康な個体において6から35まで変化し、36回以上の繰り返しがHD対立遺伝子を規定する。CAG伸長の長さは疾患発症年齢と逆相関し、若年発症の症例は伸長の60超の繰り返しによって特徴づけられる。より長いpolyQドメインは、HTTタンパク質におけるコンフォメーション変化を引き起こし、これが、多くの場合に核封入体として現れる細胞内凝集を形成すると考えられている。ただし、凝集体は、核の外部に形成されることもある。HTTタンパク質は、ニューロンの核、細胞体、樹枝状結晶及び神経終末に存在し、ゴルジ体、小胞体及びミトコンドリアを含む多くの細胞器官とも関連している。
HDによって最も影響を受ける脳の部分、したがってHTTタンパク質異常を含む可能性が最も高いと考えられる脳の部分は、大脳基底核と総称される脳の基底部にある一群の神経細胞である。この大脳基底核は、筋肉により推進される身体の運動、又は「運動活動」を組織化する。大脳基底核の主な構成成分は、尾状核及び被殻(線条体として一緒に公知である)及び淡蒼球(外部及び内部領域)である。黒質及び視床下核は、多くの場合、同様に、大脳基底核の一部として含まれる。
大脳基底核は、運動制御を主に担い、加えて、他の役割、例えば運動学習、実行機能及び行動並びに感情を担う一群の皮質下細胞核である。大脳基底核網状組織の破壊は、いくつかの運動障害につながると考えられている。大脳基底核の正常な機能には、任意の所与の時点における運動促進又は抑制の程度を決定するために各核内でのニューロン興奮性の微調整が必要である。これは、線条体の複合組織によって媒介され、中型有棘ニューロンの興奮性は、いくつかのシナプス前及び後機構並びに介在ニューロン活性によって制御され、いくつかの回帰性又は内部大脳基底核回路によって確保される。大脳基底核の運動回路は、線条体及び視床下核という2つの入力点、並びに運動視床を介して皮質に接続する、淡蒼球内節という1つの出力点を有する。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を個体に投与することを伴う、個体の身体部分又は身体領域の画像を生成する方法が提供される。一部の実施形態では、化合物又はイメージング剤は、個体の血管系に投与される。化合物又はイメージング剤は、血液脳関門を通過することができる。したがって、画像を生成することは、個体の脳の少なくとも一部、例えば化合物が分配される部分の画像を生成することを含み得る。
一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳変性症、脊髄及び/又は脳傷害、慢性肺高血圧症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳海綿状血管腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経因性疼痛、脳卒中、虚血、網膜疾患、脊髄性筋萎縮症(SMA)、勃起不全、(非高血圧性)腎症、高血圧性腎症、高血圧(高血圧症)、視神経損傷、肝線維症、狼瘡、移植後の肝不全、脳脊髄炎、てんかん、並びに神経グリア芽細胞腫から選択される状態又は障害である。一部の実施形態では、病理過程は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、トリプレットリピート病として分類される。一部の実施形態では、トリプレットリピート病は、カテゴリI、カテゴリII、又はカテゴリIIIに属するものとして分類される。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病である。
イメージング剤及びその投与
イメージング剤は、一般に、ポジトロン放出放射性核種で標識された本明細書に記載されている化合物を含む。ポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤は、一般に、放射性核種の短い半減期により合成から1時間以内に、静脈内注射を介して投与される。必要とされるイメージング剤の量は、通常、処方医師によって決定される。用量は、使用する放射性核種からの放出の量によって変わり得る。当業者は、有効量は、約0.1~約20mCi又は約1~約5mCiの範囲の放出を生じさせるのに十分な化合物の量となることを理解するであろう。イメージング剤の有効量における標識化合物の量は、約0.1~約500mgであってよい。
イメージング剤は、一般に、ポジトロン放出放射性核種で標識された本明細書に記載されている化合物を含む。ポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤は、一般に、放射性核種の短い半減期により合成から1時間以内に、静脈内注射を介して投与される。必要とされるイメージング剤の量は、通常、処方医師によって決定される。用量は、使用する放射性核種からの放出の量によって変わり得る。当業者は、有効量は、約0.1~約20mCi又は約1~約5mCiの範囲の放出を生じさせるのに十分な化合物の量となることを理解するであろう。イメージング剤の有効量における標識化合物の量は、約0.1~約500mgであってよい。
以下の実施例は、臨床環境において個体に対するPETイメージング研究を実施する場合に利用され得る例示的で非制限的な手順を示す。個体は、非標識化合物を投薬されていない場合も、前もって投薬されている場合もある。個体は、自由に水を摂取することを許され、少なくとも12時間絶食している場合がある。イメージング剤の投与のために、20Gの2インチ静脈内カテーテルを対側尺骨静脈に挿入してよい。
ヒト対象をPETカメラ内に配置し、静脈内カテーテルを介してイメージング剤のトレーサー用量を投与する。血漿中の未代謝化合物の画分を分析し定量するために、PETスキャン中に適切な時間間隔で動脈又は静脈血試料を取得する。最大120分間にわたり画像が得られる。放射性トレーサーの注入から10分以内に、及びイメージングセッションの終わりに、PETトレーサーの前に投与されていた場合がある任意の未標識イメージング剤(又はその他の介入の化合物)の血漿濃度を決定するために、1mlの血液試料を得る。
画像再構成により断層撮影画像を得ることもできる。例えば、イメージング剤の分布を決定するために、再構成画像上に関心領域(ROI)を設定する。脳画像における関心領域は、例えば、線条体、小脳又は大脳基底核を含んでもよい。これらの領域における時間経過に伴うイメージング剤吸収量は、時間放射能曲線(TAC)を生成するために使用されてよい。データは、放射能毎単位時間毎単位容積(例えば、μCi/cc/mCi注入用量)又は放射能毎単位容積として表すことができる。TACデータは、定量的パラメーター、例えば結合能(BP)を得るために、当分野で知られている種々の方法により処理することができる。
一般に、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、任意の好適な経路を介して、それを必要とする患者に投与することができる。投与経路には、例えばドリップパッチによる、例えば皮下、筋肉内、静脈内などの非経口的投与が含まれ得る。さらなる好適な投与経路には、例えば噴霧器若しくは吸入器による、又はインプラントによる、経口、直腸、鼻腔内、局所(口腔内及び舌下を含む)、注入、膣、皮内、腹腔内、頭蓋内、髄腔内及び硬膜外投与又は経口若しくは鼻腔吸入を介した投与が含まれるがこれらに限定されない。
PETイメージングに関して、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の個体への投与は、静脈内によるものであってよい。医薬組成物は、滅菌注入可能水性又は油性懸濁液の形態をとっていてもよい。この懸濁液は、上に挙げられた、これらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製品はまた、非毒性の、非経口的に許容されるビヒクル中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用されてもよい、許容されるビヒクルの中では、水、リンガー溶液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、不揮発性油が、溶媒又は懸濁性媒質として従来技術で利用されている。この目的では、合成のモノ及びジグリセリドを含む、任意の非刺激性の不揮発性油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物の調製において有用でありうる。そのような溶液は、0.01%~10%の等張液、pH5~7で、適当な塩で製剤化されてもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、滅菌媒質中で非経口投与されてもよい。非経口的投与には、皮下注入、静脈内、筋肉内、髄腔内注入又は点滴技法が含まれる。本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は溶解させてよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントが、ビヒクル中に溶解されることができる。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物の総計の少なくとも90重量%を占める。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油から選択される。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、マイクロスフィア、リポソーム、他の微粒子送達系又は血液を含む特定の組織内に配置される徐放製剤を介して投与してもよい。徐放担体の好適な例には、共用商品、例えば座剤又はマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスが含まれる。上記の技法又はプロトコル及び本発明に従って使用され得る他の技法又はプロトコルの例は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Gennaro、A. R.、Lippincott Williams & Wilkins; 20版 (2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Ansel, N. C. ら、7版、ISBN 0-683305-72-7に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の用量は、処置又は検出される特定の病理過程、個体の生理学、症状の重大度、投与経路、投薬間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、中毒学プロファイル、薬動力学プロファイル、及び有毒性副作用の存在、並びにその他の考慮事項を含む種々の要素に依存する。特定の状況下での用量は、施術者によって、上記及び他の要素に基づいて適宜決定される。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、典型的に、投薬レベルで、医師などの施術者によって決定された態様で投与される。例えば、化合物又はイメージング剤は、一般に0.001~100mg/kg、例えば0.01~100mg/kg、例えば0.1~70mg/kg、例えば0.5~10mg/kgの投薬レベルで、単回又は多回投薬により投与される。用量は、例えば、1日1回又は1日2回によるものであってよい。単位剤形は、一般に0.01~1000mg、例えば0.1~50mgの本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含有してよい。静脈内投与については、化合物又はイメージング剤は、例えば、0.001~50mg/kg、例えば0.001~10mg/kg、例えば0.01~1mg/kgの投薬レベルで、単回又は多回投薬により投与されてよい。単位剤形は、例えば、0.1~10mgの化合物又はイメージング剤を含有してよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、医薬組成物として投与される。したがって、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の化合物又はイメージング剤は、当業者に知られた技法を使用して、医薬組成物へと製剤化され得る。
薬学的に許容されるビヒクルは、それらを、治療される動物への投与に好適なものとするために、純度が十分に高く、毒性が十分に低いものでなければならない。ビヒクルは、不活性とすることができ、又はそれは医薬上の有益性を有することができる。化合物又はイメージング剤と共に用いられるビヒクルの量は、化合物又はイメージング剤の用量ごとの投与のための材料の実際量を提供するのに十分なものであってよい。
例示できる薬学的に許容される担体又はその成分は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガント;モルト;ゼラチン;タルク;固体潤滑油、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;合成油;植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル及びトウモロコシ油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;リン酸バッファ溶液;乳化剤、例えばTWEEN(登録商標);湿潤剤、例えば硫酸ラウリルナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤;安定剤;抗酸化剤;保存剤;ピロゲンを含まない水;等張性食塩水;並びにリン酸バッファ溶液である。
場合による活性薬剤が、医薬組成物に含まれてもよく、これは、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の活性を実質的に妨げない。
有効濃度の本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物又はイメージング剤が、好適な薬学的に許容されるビヒクルと混合される。化合物又はイメージング剤が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化するための方法が使用されてよい。そのような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒を使用すること、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤を使用すること、又は水性緩衝液、例えば重炭酸ナトリウム中への溶解を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の混合又は添加時に、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であり得る。得られた混合物の形態は、意図された投与方法及び選択したビヒクル中での化合物又はイメージング剤の溶解度を含む、多くの要素に依存する。イメージング又は処置に十分な有効濃度は、当技術分野において既知の方法により実験的に決定され得る。
医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルのために製剤化されてもよい。経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための、当業者に公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、医薬として簡潔であり味のよい製品を提供するために、1種以上の薬剤、例えば甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤を含有してもよい。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、0.1~99%の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含有する。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも5%(重量%)の化合物又はイメージング剤を含有する。いくつかの実施形態は、25%~50%又は5%~75%の化合物又はイメージング剤を含有する。
経口で投与される医薬組成物としてはまた、液体溶液、エマルション、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、シロップ等も挙げられる。そのような組成物の調製に好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。経口の医薬組成物は、保存剤、芳香剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、味覚マスキング剤及び着色剤を含有してもよい。
シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化されてもよい。そのような医薬組成物はまた、緩和薬も含有してもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシル等の経口の液体製品中へ組み込まれうる。さらに、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含有する医薬組成物は、使用前に、水又は他の好適なビヒクルとの構成物のための乾燥製品として提示されうる。そのような液体製品は、従来技術の添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムのゲル及び水素化された食用の脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア)、非水性のビヒクルを含有することができ、これらは、食用油(例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)、並びに保存剤(例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸及びソルビン酸)である。
懸濁液のために、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel(登録商標)RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、且つ典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合体に化合物又はイメージング剤を含有する水性懸濁液が提供される。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に出現するホスファチド、例えばレシチンであってもよく、又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合製品、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合製品、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール、例えばポリエチレンソルビトール置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタン置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品であってもよい。水性懸濁液はまた、1種以上の保存剤、例えばエチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルも含有してもよい。
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココヤシ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に化合物又はイメージング剤を懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。上に明らかにしたもの等の甘味剤、及び芳香剤が、味の良い経口製品を提供するために加えられてもよい。これらの医薬組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加えることによって保存されてもよい。
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態をとっていてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはピーナッツ油、若しくは鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に出現するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に出現するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合製品、例えばモノオレイン酸ソルビタンポリエチレンであってもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散可能な粉末及び顆粒は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存剤との添加混合物において提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に既に挙げたものによって例証される。
錠剤は、不活性希釈剤として、従来技術の薬学的に許容されるアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース;結着剤、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカーメロース;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを、典型的に含む。滑剤、例えば二酸化ケイ素が、粉末混合物の流れ特性を改善させるために使用されうる。着色剤、例えばFD&C染料が、外見のために添加されうる。甘味剤及び芳香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及び果物の芳香が、咀嚼可能な錠剤のための有用なアジュバントでありうる。カプセル(時間放出性製剤及び徐放性製剤を含む)は、上で開示されている1種以上の固体希釈剤を典型的に含む。担体成分の選択は、味覚、コスト及び貯蔵安定性のような二次的な検討事項によることが多い。
医薬組成物は、化合物又はイメージング剤が、所望の局所適用の付近で、又は所望の作用を延長するため種々の回数で、胃腸管内に放出されるように、従来の方法により、典型的にはpH又は時間依存性コーティングにより、コーティングされてもよい。そのような剤形は、1種以上のフタル酸セルロース酢酸、フタル酸ポリビニル酢酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット(登録商標)コーティング、ワックス及びシェラックを典型的に含むがこれらに限定されない。
経口使用のための医薬組成物はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提供されてよく、ここで、有効成分は、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、ここで、有効成分は、水又は油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、薬物の直腸投与のために座剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることが可能であり、したがって、直腸中で溶融して薬物を放出することになる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、局部又は局所の適用のために、例えば皮膚、及び眼の中等の粘膜のための局所適用のために、ゲル、クリーム及びローションの形態で、並びに眼への適用のために製剤化されてもよい。局所用の医薬組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、スキンパッチ等を含む任意の形態にあってもよい。
本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む局所用の医薬組成物は、当技術分野で周知の種々の担体材料、例えば水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びE油、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2プロピオン酸ミリスチル等と混合されうる。
局所用の担体中での使用に好適な他の材料としては、例えば軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が挙げられる。単独で、又は1種以上の材料との混合物として使用されうるこれらのタイプの材料のそれぞれの例は、以下の通りである。
代表的な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ-n-ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル及びミリスチン酸ミリスチル;噴霧剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素;溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン;湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル及びゼラチン;並びに粉末、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状の二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイトのクレイ、水和されたケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びモノステアリン酸エチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤はまた、経皮パッチとして経皮投与のために製剤化されてもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤はまた、リポソーム送達系において投与されてもよい。リポソームは、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルに分類されうる。リポソームは、種々の両親媒性分子、特にリン脂質から形成されうる。リポソームの構成物としては、コレステロール、ステアリルアミン及び/又はホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームは、局所及び種々の組織への注射を含む種々の投与の経路のために好適である。そのため、リポソームの硝子体内(例えば、緑内障の治療において)、腹腔内、静脈内、血管内、関節内及び筋肉内投与が考えられる。
化合物又はイメージング剤の全身系送達を達成するのに有用である他の医薬組成物は、舌下、口腔内及び経鼻投薬形態を含む。そのような医薬組成物は、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール、並びに結着剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの1種以上を典型的に含む。上に開示された滑剤、潤滑油、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び芳香剤がまた、含まれてもよい。
吸入のための医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルションの形態において典型的に提供されることができ、それは、乾燥粉末として又は従来技術の噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタン)を使用するエアロゾルの形態において投与されうる。
医薬組成物は、活性増強剤を場合によって含んでもよい。活性増強剤は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の治療効果を増強する又はそれに依存しない様々な態様で機能する多種多様な分子から選択され得る。特定の部類の活性増強剤は、皮膚浸透増強剤及び吸収増強剤を含む。
医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の治療効果を増強する様々な態様で機能する多種多様な分子から選択され得る、追加の活性薬剤を含有してもよい。これらの任意の他の活性薬剤は、存在するとき、医薬組成物中に、0.01%~15%の範囲のレベルで典型的に利用される。一部の実施形態では、組成物の0.1重量%~10重量%を占める。他の実施形態では、組成物の0.5重量%~5重量%を占める。
パッケージング
パッケージングされた医薬組成物もまた提供される。このようなパッケージングされた組成物は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物、及び対象(典型的にはヒト患者)を処置するために組成物を使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、指示書は、本明細書に記載されている状態又は障害を検出するために医薬組成物を使用するためのものである。パッケージングされた医薬組成物は、例えば、患者又は保健医療提供者に、又はパッケージングされた医薬組成物の標識として、処方情報を提供することを含み得る。処方情報は、例えば、医薬組成物に関する有効性、用量及び投与、禁忌及び有害反応情報を含み得る。
パッケージングされた医薬組成物もまた提供される。このようなパッケージングされた組成物は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物、及び対象(典型的にはヒト患者)を処置するために組成物を使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、指示書は、本明細書に記載されている状態又は障害を検出するために医薬組成物を使用するためのものである。パッケージングされた医薬組成物は、例えば、患者又は保健医療提供者に、又はパッケージングされた医薬組成物の標識として、処方情報を提供することを含み得る。処方情報は、例えば、医薬組成物に関する有効性、用量及び投与、禁忌及び有害反応情報を含み得る。
前述の全記載において、化合物又はイメージング剤は、単独で、混合物として、又は他の活性薬剤と組み合わせて投与され得る。
併用治療
本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている状態又は障害、例えば、ハンチントン病を検出し、処置し又は予防するための方法であって、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及び1つ以上の追加の薬剤を同時に又は連続的に対象に投与することを含む方法を含む。同時投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わされた組成物中に存在し得る又は別々に投与され得る。1つ以上の追加の医薬剤と組み合わせて使用される場合、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、追加の活性薬剤の投与の前に、それと同時に、又はその後に、投与されてよい。
本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている状態又は障害、例えば、ハンチントン病を検出し、処置し又は予防するための方法であって、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及び1つ以上の追加の薬剤を同時に又は連続的に対象に投与することを含む方法を含む。同時投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わされた組成物中に存在し得る又は別々に投与され得る。1つ以上の追加の医薬剤と組み合わせて使用される場合、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、追加の活性薬剤の投与の前に、それと同時に、又はその後に、投与されてよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及びハンチントン病の処置に使用される1つ以上の追加の医薬剤、例えば、これらに限定されないがカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含む医薬組成物もまた提供される。同様に、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物、及びハンチントン病の処置に使用される1つ以上の医薬剤、例えば、これらに限定されないがカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含む別の組成物を含むパッケージングされた医薬組成物もまた提供される。一部の実施形態では、活性薬剤は、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン又はリスペリドンである。
アルツハイマー病に関連した記憶及び/又は認知機能障害を含む、アルツハイマー病を処置又は予防するための方法であって、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及び1つ以上の追加の薬剤を同時に又は連続的に対象に投与することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、活性薬剤は、Reminyl(登録商標)、Cognex(登録商標)、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Neotropin(商標)、Eldepryl(登録商標)、エストロゲン又はクリオキノールである。
本明細書に記載されている状態又は障害の診断、予防又は処置において使用するための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の使用もまた提供される。
化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されている方法及び、本明細書の開示及び当技術分野において周知の方法から明らかであるその通例の変法を使用して調製されうる。従来の及び周知の合成方法は、本明細書の教示に加えて使用されうる。本明細書に記載されている典型的化合物の合成は、以下の実施例において記載される通り達成されうる。利用可能な場合、試薬は、市販で、例えばSigma Aldrich又は他の化学物質供給者から購入できる。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されている方法及び、本明細書の開示及び当技術分野において周知の方法から明らかであるその通例の変法を使用して調製されうる。従来の及び周知の合成方法は、本明細書の教示に加えて使用されうる。本明細書に記載されている典型的化合物の合成は、以下の実施例において記載される通り達成されうる。利用可能な場合、試薬は、市販で、例えばSigma Aldrich又は他の化学物質供給者から購入できる。
本明細書に記載の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製されうる。典型的又は好ましい工程条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられる場合、他に述べられていない限り他の工程条件も使用できることは理解される。最適な反応条件は、具体的な反応物又は使用される溶媒で変化する場合があるが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者によって決定されうる。
加えて、当業者に明らかである通り従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要である場合がある。種々の官能基のための好適な保護基並びに特定の官能基を保護する及び脱保護するための好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば多数の保護基が、Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006年). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及びこれらに引用されている参考文献に記載されている。
さらに、本明細書に記載されている化合物は、1つ以上の不斉(「キラル」)中心を含有し得る。それにより所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として調製又は単離されうる。すべてのそのような立体異性体(及び富化混合物)は、他に示されない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば、当技術分野において周知の光学的に活性な出発物質又は立体選択的な試薬を使用して調製されうる。代替的に、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離されうる。
以下の反応についての出発物質は、一般に公知の化合物である、又は公知の手順若しくはその明らかな変法によって調製されうる。例えば、多数の出発物質が、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem (Torrance、California、USA)、Emka-Chemce又はSigma (St. Louis、Missouri、USA)等の商業的供給者から入手可能である。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1~15巻(John Wiley, and Sons、1991年)、 Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1~5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989年) organic Reactions、1~40巻(John Wiley, and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001年)並びにLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989年)等の標準的な参考文献に記載されている手順又はその明らかな変法によって調製されうる。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が挙げられる)。そうでないと指定されない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素下で実行される。
用語「q.s.」は、述べられた機能を達成するため、例えば、溶液を所望の体積(即ち、100%)にするために十分な量を加えることを意味する。
上記の各スキームにおいて任意の置換基の付加が、そのいずれか又はすべてが従来の技術を使用して単離及び精製されうる多数の異性体の生成物(それだけには限らないが、鏡像異性体又は1個以上のジアステレオマーを含む)の生成をもたらしうることも理解される。鏡像異性体的に純粋な又は富化された化合物が望ましい場合、キラルクロマトグラフィー及び/又は鏡像異性体的に純粋若しくは富化された出発物質が、当技術分野において従来使用される通り又は実施例に記載される通り利用されうる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤への標識の組み込みは、好適な出発物質を、放射性同位体を含む試薬と反応させることによって行われてよい。
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態を実証するために含まれている。続く実施例で開示される技術が、本発明の実施において十分に機能する技術を表し、それにより、その実行のための具体的な様式を構成すると見なされうることは当業者によって理解されるべきである。しかし、本発明に照らして当業者は、多数の変更が開示される具体的な実施形態になされてよく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様の結果をなお得ることを理解するはずである。
化合物は、Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.16.0.0.82)ソフトウェアを用いて命名した。
分析方法
酸性相HPLC法
島津製LCMS-2010EVシステムで、Supelco製Ascentis Express逆相カラム(2.7μm、2.1X30mm)を使用して、勾配5~100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、1.5分間、次いで、100%B、0.1分間、注入容積3μL、流速=1.0mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1673)を実施した。215nmにて、SPD-M20A光ダイオード配列(PDA)検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。LCMS2010EVを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z100~1000の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。島津製LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
酸性相HPLC法
島津製LCMS-2010EVシステムで、Supelco製Ascentis Express逆相カラム(2.7μm、2.1X30mm)を使用して、勾配5~100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、1.5分間、次いで、100%B、0.1分間、注入容積3μL、流速=1.0mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1673)を実施した。215nmにて、SPD-M20A光ダイオード配列(PDA)検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。LCMS2010EVを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z100~1000の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。島津製LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、島津製LCMS-2010EVシステムで、Kinetix製Core-Shell C18逆相カラム(5μm、2.1X50mm)を使用して、勾配5~100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、1.2分間、次いで、100%B、0.1分間、注入容積3μL、流速=1.2mL/分にて、HPLC-MS(METCR1410)を実施した。該方法の他の全ての態様は変更しなかった。
別の方法として、島津製LCMS-2010EVシステムで、Waters製Atlantis dC18逆相カラム(3μm、2.1X100mm)を使用して、勾配5~100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、5.0分間、次いで、100%B、0.4分間、注入容積3μL、流速=0.6mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1416)を実施した。215nmにて、SPD-M20A PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。LCMS2010EVを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z100~1000の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。島津製LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Waters製PDA及びELS検出器を備えたWaters製Acquity UPLCシステムで、Phenomenex製Kinetex-XB C-18カラム(1.7μm、2.1X100mm)を使用して、勾配5~100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、5.3分間、次いで、100%B、0.5分間、流速=0.6mL/分にて、分析HPLC-MS(MET-uHPLC-AB-101)を実施した。215nmにて、Waters製Acquity PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150~850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Waters製Acquity SQD(ESI、UP-LCMS)を使用して、(MET-AMRI001)質量スペクトル及びLCMS分析を得た。XBridge C18カラム、3.5μm(4.6x150mm)で、溶媒勾配方法1に従って溶出を行い、HPLC分析を得た。254及び215nmのUVにより検出を行った。
方法1
塩基性相HPLC法
Hewlett Packard製HPLCシステムで、Phenomenex製Gemini C18逆相カラム(3μm、2.0x50mm)を使用して、勾配1~100%B (A=pH10に緩衝剤で処理した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、カラム温度60℃にて、1.8分間、次いで、100%B、0.3分間、注入容積3μL、流速=1mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR0990)を実施した。215nmにて、Waters製PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150~850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
Hewlett Packard製HPLCシステムで、Phenomenex製Gemini C18逆相カラム(3μm、2.0x50mm)を使用して、勾配1~100%B (A=pH10に緩衝剤で処理した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、カラム温度60℃にて、1.8分間、次いで、100%B、0.3分間、注入容積3μL、流速=1mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR0990)を実施した。215nmにて、Waters製PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150~850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
Hewlett Packard製HPLCシステムで、Phenomenex製Gemini C18逆相カラム(3μm、2.0x100mm)を使用して、勾配5~100%B(A=pH10に緩衝剤で処理した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、5.5分間、次いで、100%B、0.4分間、注入容積3μL、流速=0.5mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1600)を実施した。215nmにて、Waters製PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150~850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
その後、METCR1600法をMETCR1603に置き換え、流速を0.6mL/分に増大させた。他の全てのパラメーターは変更しなかった。
別の方法として、Waters製PDA及びELS検出器を備えたWaters製Acquity UPLCシステムで、Waters製UPLC(登録商標)CSH(商標)カラム(1.7μm、2.1X100mm)を使用して、勾配5~100%B(A=pH10に緩衝剤で処理した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、カラム温度40℃にて、5.3分間、次いで、100%B、0.5分間、注入容積1μL、流速=0.6mL/分にて、分析HPLC-MS(MET-uHPLC-AB-102)を実施した。215nmにて、Waters製Acquity PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製Quattro Premier XEを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150~850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
一般的実験手順
一般的反応スキーム及び/又は下記の実施例に従って、本発明の化合物を合成することができる。出発物質を類似の構造を有する他の物質に置換することにより、一般的スキームを変更して、対応する生成物を得ることができる。所望の生成物の構造から、一般に、当業者には必要な出発物質が明らかであろう。
一般的反応スキーム及び/又は下記の実施例に従って、本発明の化合物を合成することができる。出発物質を類似の構造を有する他の物質に置換することにより、一般的スキームを変更して、対応する生成物を得ることができる。所望の生成物の構造から、一般に、当業者には必要な出発物質が明らかであろう。
スキーム1は、本明細書で提供される化合物(例えば、式Iの化合物)の合成のための例示的合成経路を示す。式I若しくは他の式の化合物又は本明細書にて開示された化合物は、典型的に、まずコアの式X(a1)又はX(a2)を提供し、次に、好適な条件を使用して所望の置換基を結合する(例えば、カップリング、アミド結合形成等)ことにより調製される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物の合成は、スキーム1に従って進む。
スキーム1では、式X(a1)の化合物が、式X(b1)若しくはX(c1)の化合物(X1がN-L2-R2である式(I)の化合物に対応する)に変換され、又は式X(a2)の化合物が、式X(b2)若しくはX(c2)の化合物(X2がN-L2-R2である式(I)の化合物に対応する)に変換される。次に、式X(b1)若しくはX(c1)の化合物は、それぞれ、式(d1)の化合物に変換され得、又は式X(b2)若しくはX(c2)の化合物は、式X(d2)の化合物に変換され得る。式X(d1)又はX(d2)のいずれかの化合物は、その後、式(I)の化合物に変換され得る。スキーム1において、L1、L2、R1、R2、X3、Z1、Z2、Z3及びpは、式(I)において定義される通りである。式(I)の化合物は、既知の方法又は本明細書に記載されている方法、具体的には方法1~方法41のいずれかの合成に関して記載された方法によって得ることができる。
スキーム1において、PG1及びPG2のそれぞれは、独立に水素又は好適な窒素保護基、例えば、カルバメート(例えば、tert-ブトキシカルボニル等)又はイオウ誘導体(例えば、S(O)2CH3)であり、又はアシルハロゲン化物、例えば塩化アシルであってよい。PG1又はPG2が保護基である場合、該基は、好適な条件(例えばBocの場合、TFA又はHClによる)下で除去されてよい。PG1又はPG2が水素である場合、R21又はR22部分は、好適な条件下で、例えば、(スルホン)アミドカップリング条件(例えば、R21若しくはR22がカルボン酸、HATU又はEDCI及びDIPEAである場合、又はR21若しくはR22がアシルハロゲン化物若しくはスルホニルハロゲン化物である場合、DIPEAなどの塩基)で付加されてよい。PG1又はPG2はまた、例えば、塩基(例えば、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaH、Na2CO3)の存在下で、不活性溶媒(例えば、1,4-ジオキサン、DMF、THF)中で、場合によって配位子(例えば、BINAP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、CyJohnPhos)と接触する金属触媒(例えば、Pd2(dba)3、RuPhos、Pd(OAc)2)を使用して、求核アリールカップリング条件下で置換を受け得る。PG1又はPG2はまた、塩基(例えば、Cs2CO3)及び場合によってヨウ化カリウムの存在下で、好適な求電子試薬(例えば、一級ハロゲン化物)による求核条件下で置換を受け得る。PG1又はPG2がアシルハロゲン化物である場合、R21又はR22は、求核試薬、例えば二級アミンにより、ハロゲン化物の求核置換によって付加され得る。
L11及びL12は、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基(例えば、ベンジル)によって保護されたヒドロキシル又は脱離基(例えば、ハロゲン化物)であってよい。L11又はL12がヒドロキシルである場合、R11又はR12は、例えばアルキルハロゲン化物パートナー(例えば、アルキル塩化物又は臭化物、Cs2CO3などの塩基、及び場合によってヨウ化カリウム)による求核ハロゲン化物置換、又は好適なアルコール(例えば、一級アルコール)パートナーによる(例えば、CMBPの存在下での)光延反応などの求核置換反応によって付加され得る。L11又はL12が脱離基である場合、R11又はR12は、例えば、塩基(例えば、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaH、Na2CO3)の存在下で、不活性溶媒(例えば、1,4-ジオキサン、DMF、THF)中で、場合によって配位子(例えば、BINAP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、CyJohnPhos)と接触する金属触媒(例えば、Pd2(dba)3、RuPhos、Pd(OAc)2)を使用して、求核アリールカップリング条件下で付加され得る。L11又はL12がアミンである場合、R11又はR12は、アミドカップリング条件(例えば、R11又はR12がカルボン酸である場合、HATU又はEDCI、及びDIPEA)下で付加され得る。
R11は、R1又はその誘導体、例えば、ヒドロキシル誘導体(例えば、R1のヒドロキシルに対応するアリルアルコール又はR1のメチルエーテルに対応するヒドロキシル)であってよい。R21は、R2又はその誘導体、例えば、ヒドロキシル保護誘導体(例えば、R1に対応するアリルアルコール)であってよい。R11は、当技術分野において既知である又は本明細書に記載されている条件下で、R1に変換されてよく、又はR21はR2に変換されてよい。
市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。重水素溶媒中でBruker製DRX 500MHz分光計又はBruker製DPX 250MHz分光計又はBruker製AVANCE 300で又はBruker製AVANCE 500分光計で、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、百万分率で表される。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、実験項で記録された適切な大きさのSNAP又はKPNH予備パックシリカカラム及び溶媒を使用するBiotage Isoleraシステムでの自動化精製を指す。Kieselgel 60 F254 (Merck)プレートにより薄層クロマトグラフィー(TLC)分析を実施し、UV光を使用して可視化した。Biotage製Isolute Flash SCX-2にメタノール中の試料を装入し、メタノールで溶出し、次に、メタノール中の5%アンモニアで溶出して、SCXクロマトグラフィーを実施した。
全ての例示化合物は、特に明示しない限り、>95%のLC純度を示す。
方法1
方法1のスキーム
方法1のスキーム
[実施例1]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(200mg、1.37mmol)をDCM(5mL)に溶解し、二塩化チオニル(198μL、2.73mmol)を加え、反応混合物を窒素下室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(3×10mL)と共蒸留させ、濃縮乾固して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 0.82分, (ES+) (M+H)+ 158/160.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(200mg、1.37mmol)をDCM(5mL)に溶解し、二塩化チオニル(198μL、2.73mmol)を加え、反応混合物を窒素下室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(3×10mL)と共蒸留させ、濃縮乾固して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 0.82分, (ES+) (M+H)+ 158/160.
tert-ブチル7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン(100mg、0.63mmol)、tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(158mg、0.63mmol)、KI(105mg、0.63mmol)及びCs2CO3(419mg、1.27mmol)をDMF(5mL)に溶解し、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 1.24分, (ES+) (M+H)+ 371, 94%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン(100mg、0.63mmol)、tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(158mg、0.63mmol)、KI(105mg、0.63mmol)及びCs2CO3(419mg、1.27mmol)をDMF(5mL)に溶解し、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 1.24分, (ES+) (M+H)+ 371, 94%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イウムクロリド(実施例1.30)
tert-ブチル7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート(120mg、0.32mmol)をジオキサン中4N HCl(10mL)に懸濁し、5分間超音波処理した。懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。得られた材料を濾過して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 0.75分, (ES+) (M+H)+ 271. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 8.35 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
tert-ブチル7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート(120mg、0.32mmol)をジオキサン中4N HCl(10mL)に懸濁し、5分間超音波処理した。懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。得られた材料を濾過して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 0.75分, (ES+) (M+H)+ 271. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 8.35 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(16mg、0.11mmol)をDMF(2mL)中に溶解し、7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(33mg、0.11mmol)、HATU(40.9mg、0.11mmol)及びDIPEA(60μL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を5分間超音波処理し、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)に溶解し、生成物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (353K, 250 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.16 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES+) (M+H)+ 406.
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(16mg、0.11mmol)をDMF(2mL)中に溶解し、7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(33mg、0.11mmol)、HATU(40.9mg、0.11mmol)及びDIPEA(60μL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を5分間超音波処理し、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)に溶解し、生成物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (353K, 250 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.16 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES+) (M+H)+ 406.
以下も本経路によって調製した:
方法2
方法2のスキーム
方法2のスキーム
[実施例2]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(150mg、0.92mmol)、2-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン(204mg、1.01mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)のアセトン(15mL)中溶液を、55℃で2.5時間加熱した。更に2-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン(102mg、0.5mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)を加え、反応物を55℃で終夜撹拌した。20時間後、更に2-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン(279mg、1.38mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)を加え、反応物を55℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。混合物を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~20%MeOHで溶出)により2回精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94 - 3.65 (m, 5H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.89分, (ES+) (M+H)+ 285, 92%.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(150mg、0.92mmol)、2-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン(204mg、1.01mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)のアセトン(15mL)中溶液を、55℃で2.5時間加熱した。更に2-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン(102mg、0.5mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)を加え、反応物を55℃で終夜撹拌した。20時間後、更に2-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン(279mg、1.38mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)を加え、反応物を55℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。混合物を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~20%MeOHで溶出)により2回精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94 - 3.65 (m, 5H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.89分, (ES+) (M+H)+ 285, 92%.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン(119mg、0.39mmol)及びNaH(油中60%、18mg、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液を、70℃に0.5時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(73mg、0.46mmol)をTHF及びDMF(2:1、3mL)中で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。EtOAc(50mL)を加え、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を分取HPLC(高pH)により精製して、表題化合物を得た。
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン(119mg、0.39mmol)及びNaH(油中60%、18mg、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液を、70℃に0.5時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(73mg、0.46mmol)をTHF及びDMF(2:1、3mL)中で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。EtOAc(50mL)を加え、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を分取HPLC(高pH)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.80分, (ES+) (M+H)+ 406.
方法3
方法3のスキーム
方法3のスキーム
[実施例3]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
マイクロ波バイアルに、7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(50mg、0.16mmol、方法1に記載した通りに調製)、DIPEA(80μL、0.49mmol)及び2-クロロ-5-メトキシ-ピリミジン(28mg、0.20mmol)を加えた。容器を密封し、140℃で4時間照射した。反応物を125mgスケールで繰り返し、2つを合わせ、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により、次いで分取HPLC(低pH)により精製して、表題化合物を得た。
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
マイクロ波バイアルに、7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(50mg、0.16mmol、方法1に記載した通りに調製)、DIPEA(80μL、0.49mmol)及び2-クロロ-5-メトキシ-ピリミジン(28mg、0.20mmol)を加えた。容器を密封し、140℃で4時間照射した。反応物を125mgスケールで繰り返し、2つを合わせ、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により、次いで分取HPLC(低pH)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.37分, (ES+) (M+H)+ 379.
方法4
方法4のスキーム
方法4のスキーム
[実施例4]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド塩酸塩
トリホスゲン(0.11g、0.36mmol)をDCM(5mL)に溶解し、反応物を-78℃に冷却し、ピリジン(80μL、1.03mmol)を、続いてDCM(3mL)に溶解した7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(278mg、1.03mmol、方法1により調製)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2M HClを加え、層を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J =6.4 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 1.12分, (ES+) (M+H)+ 333, 93%.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド塩酸塩
トリホスゲン(0.11g、0.36mmol)をDCM(5mL)に溶解し、反応物を-78℃に冷却し、ピリジン(80μL、1.03mmol)を、続いてDCM(3mL)に溶解した7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(278mg、1.03mmol、方法1により調製)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2M HClを加え、層を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J =6.4 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 1.12分, (ES+) (M+H)+ 333, 93%.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
1-メチルピペラジン(15mg、0.15mmol)をDCM(2mL)に溶解し、NaH(60%、12mg、0.3mmol)を加えた。7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド塩酸塩(50mg、0.15mmol)をDCM(2mL)に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水でクエンチした。2層を分離し、水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残留物を2:1ジエチルエーテル:ヘプタンで洗浄して、表題化合物を得た。
1-メチルピペラジン(15mg、0.15mmol)をDCM(2mL)に溶解し、NaH(60%、12mg、0.3mmol)を加えた。7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド塩酸塩(50mg、0.15mmol)をDCM(2mL)に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水でクエンチした。2層を分離し、水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残留物を2:1ジエチルエーテル:ヘプタンで洗浄して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.66分, (ES+) (M+H)+ 397.
以下も本方法によって調製した:
方法5
方法5のスキーム
方法5のスキーム
[実施例5]
(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド
トリホスゲン(780mg、2.63mmol)をDCM(15mL)に溶解し、-78℃に冷却し、ピリジン(0.6mL、7.51mmol)を、続いて1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(940μL、7.51mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。2M HCl(10mL)を加え、生成物をDCM(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~10%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.24 - 7.10 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H). Tr (METCR1410) = 1.13分, (ES+) (M+H)+ 196.
(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド
トリホスゲン(780mg、2.63mmol)をDCM(15mL)に溶解し、-78℃に冷却し、ピリジン(0.6mL、7.51mmol)を、続いて1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(940μL、7.51mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。2M HCl(10mL)を加え、生成物をDCM(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~10%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.24 - 7.10 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H). Tr (METCR1410) = 1.13分, (ES+) (M+H)+ 196.
(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート
(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノール(142mg、1.02mmol)をDCM(2mL)に溶解し、NaH(60%、41mg、1.02mmol)を加えた。3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド(100mg、0.51mmol)をDCM(2mL)に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水でクエンチした。2層を分離し、水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、残留物を酸性分取HPLCにより精製した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により更に精製して、表題化合物を得た。
(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノール(142mg、1.02mmol)をDCM(2mL)に溶解し、NaH(60%、41mg、1.02mmol)を加えた。3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニルクロリド(100mg、0.51mmol)をDCM(2mL)に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水でクエンチした。2層を分離し、水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、残留物を酸性分取HPLCにより精製した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により更に精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.45分, (ES+) (M+H)+ 299.
以下も本方法によって調製した:
方法6
方法6のスキーム
方法6のスキーム
[実施例6]
(7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
セプタムを装着したオーブン乾燥した圧力管に、Pd2(dba)3(30mg、0.03mmol)、RuPhos(30mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(372mg、1.14mmol)、7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(100mg、0.33mmol、方法1に記載した通りに調製)及び5-ブロモ-2-メトキシピリジン(67mg、0.36mmol)を加えた。容器を密封し、窒素でフラッシュし、トルエン(7.5mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次いで85℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
(7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
セプタムを装着したオーブン乾燥した圧力管に、Pd2(dba)3(30mg、0.03mmol)、RuPhos(30mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(372mg、1.14mmol)、7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(100mg、0.33mmol、方法1に記載した通りに調製)及び5-ブロモ-2-メトキシピリジン(67mg、0.36mmol)を加えた。容器を密封し、窒素でフラッシュし、トルエン(7.5mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次いで85℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.15分, (ES+) (M+H)+ 378.
以下も本方法によって調製した:
方法7
方法7のスキーム
方法7のスキーム
[実施例7]
(7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(175mg、0.57mmol、方法450により調製した通り)及び炭酸セシウム(372mg、1.14mmol)を、完全な溶液が得られるまでDMF(10mL)中で撹拌した。ヨウ化カリウム(95mg、0.57mmol)及び5-(クロロメチル)-2-メトキシ-ピリジン(126mg、0.8mmol)をDMF(5mL)中の溶液として加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでDCMに懸濁した。不溶の無機材料を真空濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
(7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(175mg、0.57mmol、方法450により調製した通り)及び炭酸セシウム(372mg、1.14mmol)を、完全な溶液が得られるまでDMF(10mL)中で撹拌した。ヨウ化カリウム(95mg、0.57mmol)及び5-(クロロメチル)-2-メトキシ-ピリジン(126mg、0.8mmol)をDMF(5mL)中の溶液として加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでDCMに懸濁した。不溶の無機材料を真空濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.26 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.70分, (ES+) (M+H)+ 392.
方法8
方法8のスキーム
方法8のスキーム
[実施例8]
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
マイクロ波バイアルに、7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(100mg、0.33mmol、方法1により調製)、2-ブロモ-5-メトキシピリジン(118mg、0.63mmol)、カリウムt-ブトキシド(91mg、0.81mmol)、CyJohnPhos(7mg、0.02mmol)、Pd(Oac)2(4mg、0.02mmol)及びt-ブタノール(2mL)を加えた。バイアルを密封し、窒素で脱気し、100℃で0.5時間照射した。次いで反応物を100℃で更に1時間照射した。反応を75mgスケールにて繰り返し、2つを精製のために合わせた。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。得られた濾液を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
マイクロ波バイアルに、7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(100mg、0.33mmol、方法1により調製)、2-ブロモ-5-メトキシピリジン(118mg、0.63mmol)、カリウムt-ブトキシド(91mg、0.81mmol)、CyJohnPhos(7mg、0.02mmol)、Pd(Oac)2(4mg、0.02mmol)及びt-ブタノール(2mL)を加えた。バイアルを密封し、窒素で脱気し、100℃で0.5時間照射した。次いで反応物を100℃で更に1時間照射した。反応を75mgスケールにて繰り返し、2つを精製のために合わせた。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。得られた濾液を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.14分, (ES+) (M+H)+ 378.
以下も本方法によって調製した:
方法9
方法9のスキーム
方法9のスキーム
[実施例9]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(400mg、1.58mmol)、6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(242mg、1.58mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(600mg、1.58mmol)をDMF(8mL)に溶解し、DIPEA(825μL、4.74mmol)を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMで希釈し、水性層をDCM(3×20mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
Tr (METCR1673) = 1.25分, (ES+) (M+H)+ 389, 87%.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(400mg、1.58mmol)、6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(242mg、1.58mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(600mg、1.58mmol)をDMF(8mL)に溶解し、DIPEA(825μL、4.74mmol)を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMで希釈し、水性層をDCM(3×20mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
Tr (METCR1673) = 1.25分, (ES+) (M+H)+ 389, 87%.
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(87%、870mg、1.95mmol)を1:1EtOH:THF(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下で置いた。パラジウム(炭素担持10%)(87mg、0.82mmol)を加え、反応物を水素雰囲気下で置き、室温で16時間撹拌した。水素をフラスコから排気し、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOH(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
Tr (METCR1673) = 0.96分, (ES+) (M+H)+ 299, 90%.
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(87%、870mg、1.95mmol)を1:1EtOH:THF(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下で置いた。パラジウム(炭素担持10%)(87mg、0.82mmol)を加え、反応物を水素雰囲気下で置き、室温で16時間撹拌した。水素をフラスコから排気し、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOH(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
Tr (METCR1673) = 0.96分, (ES+) (M+H)+ 299, 90%.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(90%、229mg、0.77mmol)及び(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(120mg、0.84mmol)をトルエン(7mL)に懸濁し、CMBP(0.24mL、0.92mmol)を加えた。反応物を密封管中100℃に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮乾固した。油状残留物をEtOAcに溶解し、ヘプタンを滴下添加して沈殿物を得た。混合物を濃縮乾固し、1:1EtOAc:ヘプタンに懸濁し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、真空乾固して、表題化合物を得た。
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(90%、229mg、0.77mmol)及び(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(120mg、0.84mmol)をトルエン(7mL)に懸濁し、CMBP(0.24mL、0.92mmol)を加えた。反応物を密封管中100℃に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮乾固した。油状残留物をEtOAcに溶解し、ヘプタンを滴下添加して沈殿物を得た。混合物を濃縮乾固し、1:1EtOAc:ヘプタンに懸濁し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、真空乾固して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO- d6) δ 8.35 - 8.14 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 3H), 5.31 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.15分, (ES+) (M+H)+ 420.
方法10
方法10のスキーム
方法10のスキーム
[実施例10]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-オン
7-ヒドロキシ-2,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-オン(250mg、1.53mmol)、2.2M KI(696μL)及びCs2CO3(998mg、3.06mmol)をDMF(5mL)に溶解し、2-(クロロメチル)-5-メトキシ-ピリジン(241mg、1.53mmol)のDMF(5mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水で摩砕し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~80%EtOAcで溶出)により更に精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 2H). Tr (METCR1410) = 0.86分, (ES+) (M+H)+ 285.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-オン
7-ヒドロキシ-2,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-オン(250mg、1.53mmol)、2.2M KI(696μL)及びCs2CO3(998mg、3.06mmol)をDMF(5mL)に溶解し、2-(クロロメチル)-5-メトキシ-ピリジン(241mg、1.53mmol)のDMF(5mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水で摩砕し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~80%EtOAcで溶出)により更に精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 2H). Tr (METCR1410) = 0.86分, (ES+) (M+H)+ 285.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン
(1R,2R)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(23mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)及びリン酸カリウム(280mg、1.32mmol)のジオキサン(6mL)中懸濁液を、圧力管中50分間脱気した。次いで7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-オン(150mg、0.53mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシピリジン(80μL、0.63mmol)を加え、反応容器を密封し、110℃で21.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)及び水(10mL)を加えた。有機相を抽出し、水性相をEtOAc(2×5mL)で再度抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
(1R,2R)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(23mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)及びリン酸カリウム(280mg、1.32mmol)のジオキサン(6mL)中懸濁液を、圧力管中50分間脱気した。次いで7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-オン(150mg、0.53mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシピリジン(80μL、0.63mmol)を加え、反応容器を密封し、110℃で21.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)及び水(10mL)を加えた。有機相を抽出し、水性相をEtOAc(2×5mL)で再度抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 6H), 3.64 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.5分, (ES+) (M+H)+ 392.
方法11
方法11のスキーム
方法11のスキーム
[実施例11]
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(500mg、2.33mmol)、RuPhos Pd G3(195mg、0.23mmol)、RuPhos(109mg、0.23mmol)、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(784mg、8.15mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン(657mg、3.49mmol)を脱気したTHF(20mL)に懸濁した。バイアルを密封し、得られた混合物を85℃で17時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAc)により更に精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 1.16分, (ES+) (M+H)+ 286.
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(500mg、2.33mmol)、RuPhos Pd G3(195mg、0.23mmol)、RuPhos(109mg、0.23mmol)、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(784mg、8.15mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン(657mg、3.49mmol)を脱気したTHF(20mL)に懸濁した。バイアルを密封し、得られた混合物を85℃で17時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAc)により更に精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 1.16分, (ES+) (M+H)+ 286.
2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-アミン
2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(100mg、0.35mmol)のEtOH(5mL)中溶液。混合物を脱気し、窒素で3回パージした。Pd/C(10%、19mg、0.02mmol)を加え、反応混合物を脱気し、窒素で更に3回パージし、次いで水素にて3回充填した。反応物を16時間終夜撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.79分, (ES+) (M+H)+ 256, 84%.
2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(100mg、0.35mmol)のEtOH(5mL)中溶液。混合物を脱気し、窒素で3回パージした。Pd/C(10%、19mg、0.02mmol)を加え、反応混合物を脱気し、窒素で更に3回パージし、次いで水素にて3回充填した。反応物を16時間終夜撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.31 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.79分, (ES+) (M+H)+ 256, 84%.
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
5-メトキシピリジン-2-カルボン酸(30mg、0.2mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(74mg、0.2mmol)及びDIPEA(0.7mL、4.03mmol)を加えた。2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-アミン(50mg、0.2mmol)のDMF(1mL)中溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(2mL)で摩砕した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
5-メトキシピリジン-2-カルボン酸(30mg、0.2mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(74mg、0.2mmol)及びDIPEA(0.7mL、4.03mmol)を加えた。2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-アミン(50mg、0.2mmol)のDMF(1mL)中溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(2mL)で摩砕した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1603) = 4.71分, (ES+) (M+H)+ 391.
方法12
方法12のスキーム
方法12のスキーム
[実施例12]
(5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル-7-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート
5-メトキシピリジン-2-カルボン酸(308mg、2.01mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(766mg、2.01mmol)及びDIPEA(0.7mL、4.03mmol)を加えた。tert-ブチル-7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(500mg、2.01mmol)のDMF(5mL)中溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈し、これをEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 1.31分, (ES+) (M+H-tBu)+ 328.
(5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル-7-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート
5-メトキシピリジン-2-カルボン酸(308mg、2.01mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(766mg、2.01mmol)及びDIPEA(0.7mL、4.03mmol)を加えた。tert-ブチル-7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(500mg、2.01mmol)のDMF(5mL)中溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈し、これをEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 1.31分, (ES+) (M+H-tBu)+ 328.
5-メトキシ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル-7-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(500mg、1.3mmol)をジオキサン中4M HCl(9.8mL)に懸濁し、超音波処理した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。得られた材料を濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.81分, (ES+) (M+H)+ 284.
tert-ブチル-7-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(500mg、1.3mmol)をジオキサン中4M HCl(9.8mL)に懸濁し、超音波処理した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。得られた材料を濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.81分, (ES+) (M+H)+ 284.
(5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(48mg、0.31mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(119mg、0.31mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.63mmol)を加えた。12mLのバイアル中、5-メトキシ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.31mmol)をDMF(2mL)に懸濁し、DIPEA(50μL、0.31mmol)を加えた。溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(5mL)、次いでアセトニトリル(2mL)及び最後にMeOH(2mL)で処理して、表題化合物を得た。
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(48mg、0.31mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(119mg、0.31mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.63mmol)を加えた。12mLのバイアル中、5-メトキシ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.31mmol)をDMF(2mL)に懸濁し、DIPEA(50μL、0.31mmol)を加えた。溶液を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(5mL)、次いでアセトニトリル(2mL)及び最後にMeOH(2mL)で処理して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.39 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.95 (m, 6H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.17分, (ES+) (M+H)+ 419.
方法13
方法13のスキーム
方法13のスキーム
[実施例13]
(5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(90%、50mg、0.11mmol、方法12に記載した通りに調製)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(油中60%)(60%、5mg、0.13mmol)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、ヨードメタン(10μL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(5mL)を加え、反応混合物を真空で濃縮した。酸性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(90%、50mg、0.11mmol、方法12に記載した通りに調製)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(油中60%)(60%、5mg、0.13mmol)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、ヨードメタン(10μL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(5mL)を加え、反応混合物を真空で濃縮した。酸性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.21 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.21 - 6.56 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H). Tr (METCR1603) = 3.68分, (ES+) (M+H)+ 433.
方法15
方法15のスキーム
方法15のスキーム
[実施例15]
5-{7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸
メチル4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボキシレート(2.0g、10.3mmol)のTHF(30mL)及びMeOH(30mL)中溶液に、室温で1M NaOH(22.6mL、22.6mmol)を加え、反応物を96時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。1M HCl(23mL)を0℃で加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌した。材料を濾過し、40℃で4時間高真空下にて乾燥して、表題化合物を得た。粗生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H). Tr (METCR1410) = 溶媒の先端, (ES+) (M+H)+ = 155.
5-{7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸
メチル4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボキシレート(2.0g、10.3mmol)のTHF(30mL)及びMeOH(30mL)中溶液に、室温で1M NaOH(22.6mL、22.6mmol)を加え、反応物を96時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。1M HCl(23mL)を0℃で加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌した。材料を濾過し、40℃で4時間高真空下にて乾燥して、表題化合物を得た。粗生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H). Tr (METCR1410) = 溶媒の先端, (ES+) (M+H)+ = 155.
5-{7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
HATU(185mg、0.49mmol)、4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸(50mg、0.32mmol)のDMF(4mL)中混合物に、0℃でDIPEA(0.11mL、0.65mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(110mg、0.36mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(20mL)に懸濁した。懸濁液を室温で30分間撹拌した。材料を濾過し、水で洗浄し、低pH分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去して、表題化合物を得た。
HATU(185mg、0.49mmol)、4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸(50mg、0.32mmol)のDMF(4mL)中混合物に、0℃でDIPEA(0.11mL、0.65mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(110mg、0.36mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(20mL)に懸濁した。懸濁液を室温で30分間撹拌した。材料を濾過し、水で洗浄し、低pH分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (s, 2H). Tr (METCR1603) = 3.48分, (ES+) (M+H)+ = 407.
方法16
方法16のスキーム
方法16のスキーム
[実施例16]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン
7-クロロ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン
HATU(558mg、1.47mmol)及び6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.98mmol)のDMF(8mL)中混合物に、0℃でDIPEA(340μL、1.96mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン塩酸塩(221mg、1.08mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(20mL)と水(30mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をMeCNで洗浄した。残留物を低pH分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.97分, (ES+) (M+H)+ = 304.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン
7-クロロ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン
HATU(558mg、1.47mmol)及び6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.98mmol)のDMF(8mL)中混合物に、0℃でDIPEA(340μL、1.96mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン塩酸塩(221mg、1.08mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(20mL)と水(30mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をMeCNで洗浄した。残留物を低pH分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1410) = 0.97分, (ES+) (M+H)+ = 304.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン
密封管に炭酸セシウム(322mg、1.00mmol)を入れ、加熱しながら真空乾固した。管を窒素下で冷却し、7-クロロ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(100mg、0.33mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.02mmol)及びBrettPhos(22mg、0.04mmol)を加えた。トルエン(4mL)を注射器により加えた。反応混合物を窒素で5分間脱気した。(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(928mg、0.66mmol)を加え、反応混合物を100℃で20時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
密封管に炭酸セシウム(322mg、1.00mmol)を入れ、加熱しながら真空乾固した。管を窒素下で冷却し、7-クロロ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(100mg、0.33mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.02mmol)及びBrettPhos(22mg、0.04mmol)を加えた。トルエン(4mL)を注射器により加えた。反応混合物を窒素で5分間脱気した。(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(928mg、0.66mmol)を加え、反応混合物を100℃で20時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (METCR1603) = 3.73分, (ES+) (M+H)+ = 407.
方法17
方法17のスキーム
方法17のスキーム
[実施例17]
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(95%、30mg、0.07mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(油中60%)(60%、3.5mg、0.09mmol)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、ヨードメタン(2μL、0.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(5mL)を反応混合物に加え、混合物を真空で濃縮した。粗残留物を水(2mL)で洗浄し、酸性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-メトキシ-N-[2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(95%、30mg、0.07mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(油中60%)(60%、3.5mg、0.09mmol)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、ヨードメタン(2μL、0.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(5mL)を反応混合物に加え、混合物を真空で濃縮した。粗残留物を水(2mL)で洗浄し、酸性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 6H), 3.58 - 3.31 (m, 5H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES+) (M+H)+ 405.
方法18
方法18のスキーム
方法18のスキーム
[実施例18]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
バイアルに、室温で7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(方法1により調製)(50mg、0.16mmol)、DIPEA(90μL、0.57mmol)及びDCM(2mL)を加え、混合物を撹拌した。4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(41mg、0.20mmol)を加え、バイアルを窒素でパージし、密封し、反応物を45分間撹拌した。水(2mL)を加え、有機層を分離した。水性層をDCM(3×2mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
バイアルに、室温で7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(方法1により調製)(50mg、0.16mmol)、DIPEA(90μL、0.57mmol)及びDCM(2mL)を加え、混合物を撹拌した。4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(41mg、0.20mmol)を加え、バイアルを窒素でパージし、密封し、反応物を45分間撹拌した。水(2mL)を加え、有機層を分離した。水性層をDCM(3×2mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.37分, (ES+) (M+H)+ 442.
方法19
方法19のスキーム
方法19のスキーム
[実施例19]
7-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エトキシ}-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
tert-ブチル7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(54mg、0.22mmol)、KI(36mg、0.22mmol)及びCs2CO3(140mg、0.43mmol)をDMF(3mL)に溶解し、6-メトキシ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムブロミド(50mg、0.22mmol)のDMF(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。6-メトキシ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムブロミド(110mg、0.46mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で洗浄し、塩基性分取HPLCにより更に精製して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 1.12分, (ES+) (M+H)+ 401, 87%.
7-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エトキシ}-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
tert-ブチル7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(54mg、0.22mmol)、KI(36mg、0.22mmol)及びCs2CO3(140mg、0.43mmol)をDMF(3mL)に溶解し、6-メトキシ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムブロミド(50mg、0.22mmol)のDMF(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。6-メトキシ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムブロミド(110mg、0.46mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で洗浄し、塩基性分取HPLCにより更に精製して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 1.12分, (ES+) (M+H)+ 401, 87%.
7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
tert-ブチル7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(40mg、0.10mmol)をジオキサン中4M HCl(2.2mL)に懸濁し、超音波処理し、室温で15分間撹拌した。沈殿物を集め、真空乾固して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 0.74分, (ES+) (M+H)+ 301.
tert-ブチル7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(40mg、0.10mmol)をジオキサン中4M HCl(2.2mL)に懸濁し、超音波処理し、室温で15分間撹拌した。沈殿物を集め、真空乾固して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 0.74分, (ES+) (M+H)+ 301.
7-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エトキシ}-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(14mg、0.090mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(34mg、0.090mmol)及びDIPEA(3μL、0.18mmol)を加えた。12mLのバイアル中、7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(30mg、0.090mmol)をDMF(2mL)に懸濁し、DIPEA(20μL、0.09mmol)を加えた。溶液を反応混合物に加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)中に抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(14mg、0.090mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(34mg、0.090mmol)及びDIPEA(3μL、0.18mmol)を加えた。12mLのバイアル中、7-[2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]エトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(30mg、0.090mmol)をDMF(2mL)に懸濁し、DIPEA(20μL、0.09mmol)を加えた。溶液を反応混合物に加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)中に抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.51分, (ES+) (M+H)+ 436.
方法20
方法20のスキーム
方法20のスキーム
[実施例20]
5-メトキシ-2-{[7-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メトキシ}ピリジン
7-tert-ブチル2-エチル5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,7-ジカルボキシレート
エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(500mg、2.62mmol)のエタノール15mL中溶液に、水素雰囲気下Boc2O(1500mg、6.8mmol)及びPd/C(10%、100mg、0.09mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~100%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 0.96分 m/z (ES+) (M+H)+ 296, 78%.
5-メトキシ-2-{[7-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メトキシ}ピリジン
7-tert-ブチル2-エチル5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,7-ジカルボキシレート
エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(500mg、2.62mmol)のエタノール15mL中溶液に、水素雰囲気下Boc2O(1500mg、6.8mmol)及びPd/C(10%、100mg、0.09mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~100%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 0.96分 m/z (ES+) (M+H)+ 296, 78%.
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート
7-tert-ブチル2-エチル5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,7-ジカルボキシレート(78%、600mg、2.03mmol)の無水THF(20mL)中撹拌溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(THF中2.4M、850μL)を加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~100%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 0.68分 m/z (ES+) (M+H)+ 254, 89%.
7-tert-ブチル2-エチル5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,7-ジカルボキシレート(78%、600mg、2.03mmol)の無水THF(20mL)中撹拌溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(THF中2.4M、850μL)を加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~100%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 0.68分 m/z (ES+) (M+H)+ 254, 89%.
tert-ブチル2-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(200mg、0.79mmol)、5-メトキシピリジン-2-オール(109mg、0.87mmol)及びCMBP(0.31mL、1.18mmol)を無水トルエン(6mL)に懸濁し、反応物を窒素雰囲気下100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.76 (m, 5H), 1.44 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 0.95分 m/z (ES+) (M+H)+ 361, 88%.
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(200mg、0.79mmol)、5-メトキシピリジン-2-オール(109mg、0.87mmol)及びCMBP(0.31mL、1.18mmol)を無水トルエン(6mL)に懸濁し、反応物を窒素雰囲気下100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.76 (m, 5H), 1.44 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 0.95分 m/z (ES+) (M+H)+ 361, 88%.
2-({5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル}メトキシ)-5-メトキシピリジン
tert-ブチル2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシメチル]-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(100mg、0.28mmol)をジオキサン中4M HClの溶液(6mL)中で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水(1mL)に溶解した。溶液を飽和K2CO3水溶液で中和し、DCM(3×5mL)中に抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。Tr (METCR1600) = 1.30分 m/z (ES+) (M+H)+ 261.
tert-ブチル2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシメチル]-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(100mg、0.28mmol)をジオキサン中4M HClの溶液(6mL)中で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水(1mL)に溶解した。溶液を飽和K2CO3水溶液で中和し、DCM(3×5mL)中に抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。Tr (METCR1600) = 1.30分 m/z (ES+) (M+H)+ 261.
5-メトキシ-2-{[7-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メトキシ}ピリジン
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(35mg、0.23mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(88mg、0.23mmol)及びDIPEA(80μL、0.46mmol)を加えた。2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシメチル]-5H,6H,7H,8H-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(60mg、0.23mmol)のDMF(1mL)中溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(5mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(35mg、0.23mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(88mg、0.23mmol)及びDIPEA(80μL、0.46mmol)を加えた。2-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシメチル]-5H,6H,7H,8H-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(60mg、0.23mmol)のDMF(1mL)中溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(5mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.69 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 5H), 3.79 (s, 3H). Tr (METCR1603) = 3.35分, (ES+) (M+H)+ 396.
方法21
方法21のスキーム
方法21のスキーム
メチル6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート
メチル6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシレート(0.10g、0.65mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、撹拌した。2-メトキシエタノール(70μL、0.85mmol)を、続いてCMBP(0.22mL、0.85mmol)を加えた。混合物を密封し、窒素雰囲気下70℃で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(10mL)を反応混合物に加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
メチル6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシレート(0.10g、0.65mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、撹拌した。2-メトキシエタノール(70μL、0.85mmol)を、続いてCMBP(0.22mL、0.85mmol)を加えた。混合物を密封し、窒素雰囲気下70℃で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(10mL)を反応混合物に加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
メチル1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート
メチル1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを前ステップから副生成物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H).
メチル1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを前ステップから副生成物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H).
6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-カルボン酸
メチル6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(25mg、0.12mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解し、2M NaOH(0.30mL、0.59mmol)で処理した。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(5mL)を加えた。次いでこれをIPA:CHCl3(3:1、3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
メチル6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(25mg、0.12mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解し、2M NaOH(0.30mL、0.59mmol)で処理した。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(5mL)を加えた。次いでこれをIPA:CHCl3(3:1、3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸
1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸も前ステップにより調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H).
1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸も前ステップにより調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H).
方法22
方法22のスキーム
方法22のスキーム
メチル6-アリルオキシピリジン-3-カルボキシレート
プロパ-2-エン-1-オール(37mg、0.64mmol)及びDMF(2mL)の溶液に、窒素雰囲気下0℃でNaH(23mg、0.58mmol)を加え、10分間撹拌した。メチル6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.58mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.90 (dt, J = 5.4, 1.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
プロパ-2-エン-1-オール(37mg、0.64mmol)及びDMF(2mL)の溶液に、窒素雰囲気下0℃でNaH(23mg、0.58mmol)を加え、10分間撹拌した。メチル6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.58mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.90 (dt, J = 5.4, 1.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
6-アリルオキシピリジン-3-カルボン酸
メチル6-アリルオキシピリジン-3-カルボキシレート(26mg、0.14mmol)及びアリル6-アリルオキシピリジン-3-カルボキシレート(18mg、0.08mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、2M NaOH(27mg、0.67mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。生成物を1M HCl(pH=3)で酸性化し、これは沈殿物を生成した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 5.4, 1.4 Hz, 2H).
メチル6-アリルオキシピリジン-3-カルボキシレート(26mg、0.14mmol)及びアリル6-アリルオキシピリジン-3-カルボキシレート(18mg、0.08mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、2M NaOH(27mg、0.67mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。生成物を1M HCl(pH=3)で酸性化し、これは沈殿物を生成した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 5.4, 1.4 Hz, 2H).
方法23
方法23のスキーム
方法23のスキーム
メチル6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート
メチル6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.65mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、撹拌した。2-フルオロエタノール(50μL、0.85mmol)を、続いてCMBP(220μL、0.85mmol)を加えた。混合物を密封し、窒素雰囲気下70℃で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色/茶褐色油状物を得た。水を反応混合物に加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~70%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).
メチル6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.65mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、撹拌した。2-フルオロエタノール(50μL、0.85mmol)を、続いてCMBP(220μL、0.85mmol)を加えた。混合物を密封し、窒素雰囲気下70℃で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色/茶褐色油状物を得た。水を反応混合物に加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~70%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).
6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-カルボン酸
メチル6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(50mg、0.25mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、2M NaOH(0.63mL、1.26mmol)で処理した。反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(5mL)を加えた。生成物を1M HClで酸性化した(pH=3)。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H).
メチル6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(50mg、0.25mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、2M NaOH(0.63mL、1.26mmol)で処理した。反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(5mL)を加えた。生成物を1M HClで酸性化した(pH=3)。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H).
方法24
方法24のスキーム
方法24のスキーム
[実施例24]
6-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボニル]-3-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン
6-イミダゾール-1-イルピリジン-3-カルボン酸(33mg、0.17mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(65mg、0.17mmol)及びDIPEA(40μL、0.23mmol)を窒素雰囲気下室温で加えた。3-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-5H,6H,7H,8H-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩(方法1に記載した通りに調製)(50mg、0.16mmol)をDMF(2mL)に懸濁し、DIPEA(40μL、0.23mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(5mL)及びエタノール(2mL)で摩砕して、表題化合物を得た。
6-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボニル]-3-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン
6-イミダゾール-1-イルピリジン-3-カルボン酸(33mg、0.17mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(65mg、0.17mmol)及びDIPEA(40μL、0.23mmol)を窒素雰囲気下室温で加えた。3-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-5H,6H,7H,8H-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩(方法1に記載した通りに調製)(50mg、0.16mmol)をDMF(2mL)に懸濁し、DIPEA(40μL、0.23mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(5mL)及びエタノール(2mL)で摩砕して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 2.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-105) = 2.22分, (ES+) (M+H)+ 443.
以下の化合物を同様に調製した:
方法25
方法25のスキーム
方法25のスキーム
[実施例25]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-4-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン
(7-ベンジルオキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン
7-ベンジルオキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン塩酸塩(200mg、0.69mmol)を、6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(110mg、0.72mmol)、DIPEA(0.35mL、2.06mmol)及びHATU(313mg、0.82mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(2mL)に溶解し、DCM(3×5mL)中に抽出した。合わせた有機物を乾燥(相分離カートリッジ)し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, 353K DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 6.97 - 6.79 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H). Tr (METCR1410) = 1.18分 m/z (ES+) (M+H)+ 391.1.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-4-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン
(7-ベンジルオキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン
7-ベンジルオキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン塩酸塩(200mg、0.69mmol)を、6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(110mg、0.72mmol)、DIPEA(0.35mL、2.06mmol)及びHATU(313mg、0.82mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(2mL)に溶解し、DCM(3×5mL)中に抽出した。合わせた有機物を乾燥(相分離カートリッジ)し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, 353K DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 6.97 - 6.79 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H). Tr (METCR1410) = 1.18分 m/z (ES+) (M+H)+ 391.1.
(7-ヒドロキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン
Pd/C(10%、24mg)を、(7-ベンジルオキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン(220mg、0.56mmol)のエタノール:THF(1:1、20mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を水素の雰囲気下22時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOH及びEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.19 - 5.92 (m, 4H), 4.72 - 4.29 (m, 2H), 4.14 - 3.64 (m, 7H). Tr (METCR1410) = 0.92分 m/z (ES+) (M+H)+ 301.1.
Pd/C(10%、24mg)を、(7-ベンジルオキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン(220mg、0.56mmol)のエタノール:THF(1:1、20mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を水素の雰囲気下22時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOH及びEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.19 - 5.92 (m, 4H), 4.72 - 4.29 (m, 2H), 4.14 - 3.64 (m, 7H). Tr (METCR1410) = 0.92分 m/z (ES+) (M+H)+ 301.1.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-4-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン
(7-ヒドロキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン(90%、180mg、0.54mmol)、ヨウ化カリウム(90mg、0.54mmol)及び炭酸セシウム(356mg、1.08mmol)のDMF(10mL)中溶液に、2-(クロロメチル)-5-メトキシ-ピリジン(102mg、0.65mmol)のDMF(5mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCM(25mL)と水(5mL)との間で分配した。水性相をクロロホルム:イソプロパノール(3:1、2×5mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥(相分離カートリッジ)し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製し、関連する画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をMeCN(0.5mL)及び水(1mL)に溶解し、凍結乾固して、表題化合物を得た。
(7-ヒドロキシ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサゼピン-4-イル)-(6-メトキシ-3-ピリジル)メタノン(90%、180mg、0.54mmol)、ヨウ化カリウム(90mg、0.54mmol)及び炭酸セシウム(356mg、1.08mmol)のDMF(10mL)中溶液に、2-(クロロメチル)-5-メトキシ-ピリジン(102mg、0.65mmol)のDMF(5mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCM(25mL)と水(5mL)との間で分配した。水性相をクロロホルム:イソプロパノール(3:1、2×5mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥(相分離カートリッジ)し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出)により精製し、関連する画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をMeCN(0.5mL)及び水(1mL)に溶解し、凍結乾固して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 5H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.63分, (ES+) (M+H)+ 422.
方法26
方法26のスキーム
方法26のスキーム
[実施例26]
2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-7-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン
tert-ブチル2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート
5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-2-オール(500mg、3.16mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカルボネート(759mg、3.48mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.88mL、6.33mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をEtOAc(10mL)に溶解し、溶液を室温で週末にかけて静置した。材料を濾過し、エーテルで洗浄し、40℃で3時間真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 0.91分 m/z (ES+) (M+H)+ 251.
2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-7-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン
tert-ブチル2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート
5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-2-オール(500mg、3.16mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカルボネート(759mg、3.48mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.88mL、6.33mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をEtOAc(10mL)に溶解し、溶液を室温で週末にかけて静置した。材料を濾過し、エーテルで洗浄し、40℃で3時間真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). Tr (METCR1410) = 0.91分 m/z (ES+) (M+H)+ 251.
tert-ブチル2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート
tert-ブチル2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート(100mg、0.40mmol)、(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(56mg、0.40mmol)及びCMBP(116mg、0.48mmol)のトルエン(3mL)中混合物を、密封管中100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 10H). Tr (METCR1673) = 1.16分 m/z (ES+) (M+H)+ 372.
tert-ブチル2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート(100mg、0.40mmol)、(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(56mg、0.40mmol)及びCMBP(116mg、0.48mmol)のトルエン(3mL)中混合物を、密封管中100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 10H). Tr (METCR1673) = 1.16分 m/z (ES+) (M+H)+ 372.
tert-ブチル1-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート
また、前反応から灰白色固体として52mg(収率35%)で単離した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). Tr (METCR1673) = 1.03分 m/z (ES+) (M+H)+ 372.
また、前反応から灰白色固体として52mg(収率35%)で単離した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). Tr (METCR1673) = 1.03分 m/z (ES+) (M+H)+ 372.
2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-7-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン
tert-ブチル2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート(58mg、0.16mmol)のDCM(4mL)中溶液に、TFA(0.48mL、6.25mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高pH分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空で除去した。脱Boc生成物をDMF(4mL)に溶解した。この溶液に0℃で6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(24mg、0.16mmol)、HATU(89mg、0.23mmol)及びDIPEA(101mg、0.78mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシレート(58mg、0.16mmol)のDCM(4mL)中溶液に、TFA(0.48mL、6.25mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高pH分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空で除去した。脱Boc生成物をDMF(4mL)に溶解した。この溶液に0℃で6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(24mg、0.16mmol)、HATU(89mg、0.23mmol)及びDIPEA(101mg、0.78mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (METCR1603) = 3.82分 m/z (ES+) (M+H)+ 407.
以下の化合物を同様に調製した:
方法27
方法27のスキーム
方法27のスキーム
[実施例27]
6-(5-メトキシピリジン-2-イル)-3-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン
3-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩(50mg、0.16mmol、方法1により調製)、2-ブロモ-5-メトキシピリジン(46mg、0.24mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(20mg、0.21mmol)、Pd2(dba)3(7mg、0.01mmol)及びBINAP(15mg、0.02mmol)をtert-ブタノール(2mL)に懸濁し、混合物をマイクロ波中110℃で1時間加熱した。次いで反応混合物をメタノールに溶解し、濾過した。沈殿物を水(1mL)で洗浄して、表題化合物を得た。
6-(5-メトキシピリジン-2-イル)-3-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン
3-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩(50mg、0.16mmol、方法1により調製)、2-ブロモ-5-メトキシピリジン(46mg、0.24mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(20mg、0.21mmol)、Pd2(dba)3(7mg、0.01mmol)及びBINAP(15mg、0.02mmol)をtert-ブタノール(2mL)に懸濁し、混合物をマイクロ波中110℃で1時間加熱した。次いで反応混合物をメタノールに溶解し、濾過した。沈殿物を水(1mL)で洗浄して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (METCR1603) = 3.85分, (ES+) (M+H)+ 379.
以下の化合物を同様に調製した:
方法28
方法28のスキーム
方法28のスキーム
[実施例28]
2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
7-ブロモ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
HATU(185mg、0.49mmol)、6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(230mg、1.50mmol)のDMF(8mL)中混合物に、0℃でDIPEA(0.78mL、4.50mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-ブロモ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(433mg、1.65mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を水(30mL)に懸濁し、生成物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCMで処理した。材料を真空で濃縮し、残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr (METCR1410 2分) = 1.2分 m/z (ES+) (M+H)+ 361 & 363.
2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
7-ブロモ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
HATU(185mg、0.49mmol)、6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(230mg、1.50mmol)のDMF(8mL)中混合物に、0℃でDIPEA(0.78mL、4.50mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-ブロモ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(433mg、1.65mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を水(30mL)に懸濁し、生成物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCMで処理した。材料を真空で濃縮し、残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr (METCR1410 2分) = 1.2分 m/z (ES+) (M+H)+ 361 & 363.
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール
7-ブロモ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(420mg、1.16mmol)をTHF(15mL)に溶解し、窒素気流で5分間脱気した。ビス(ピナコラト)ジボロン(325mg、1.28mmol)、KOAc(285mg、2.91mmol)及びPdCl2(dppf)(85mg、0.12mmol)を加え、反応物を80℃に5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~60%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 1.28分 m/z (ES+) (M+H)+ 409, 74%.
7-ブロモ-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(420mg、1.16mmol)をTHF(15mL)に溶解し、窒素気流で5分間脱気した。ビス(ピナコラト)ジボロン(325mg、1.28mmol)、KOAc(285mg、2.91mmol)及びPdCl2(dppf)(85mg、0.12mmol)を加え、反応物を80℃に5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~60%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。Tr (METCR1410) = 1.28分 m/z (ES+) (M+H)+ 409, 74%.
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(74%、342mg、0.62mmol)をTHF(6mL)及び水(3mL)に溶解した溶液に、NaBO3.4H2O(238mg、1.55mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をNH4Cl(20mL)で希釈した。水性相をDCM-MeOH(5:1、3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 0.98分 m/z (ES+) (M+H)+ 299.
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(74%、342mg、0.62mmol)をTHF(6mL)及び水(3mL)に溶解した溶液に、NaBO3.4H2O(238mg、1.55mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をNH4Cl(20mL)で希釈した。水性相をDCM-MeOH(5:1、3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 0.98分 m/z (ES+) (M+H)+ 299.
2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(140mg、0.47mmol)、(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(72mg、0.52mmol)及びCMBP(136mg、0.56mmol)のトルエン(5mL)中混合物を、密封管中100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を低pH分取HPLCにより、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(140mg、0.47mmol)、(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(72mg、0.52mmol)及びCMBP(136mg、0.56mmol)のトルエン(5mL)中混合物を、密封管中100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を低pH分取HPLCにより、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.78 - 4.54 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr (METCR1603) = 4.3分 m/z (ES+) (M+H)+ 420, 100%.
方法29
方法29のスキーム
方法29のスキーム
[実施例29]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(30mg、0.1mmol、方法1により調製)のエチレングリコール(4mL)中溶液に、ヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)、リン酸カリウム(52mg、0.24mmol)及び4-ヨード-1-メチル-ピラゾール(20μL、0.12mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下マイクロ波条件下にて120℃で7時間照射した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空で濃縮した。水(5mL)を加え、DCM(5mL×3)中に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(30mg、0.1mmol、方法1により調製)のエチレングリコール(4mL)中溶液に、ヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)、リン酸カリウム(52mg、0.24mmol)及び4-ヨード-1-メチル-ピラゾール(20μL、0.12mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下マイクロ波条件下にて120℃で7時間照射した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空で濃縮した。水(5mL)を加え、DCM(5mL×3)中に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.61 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (METCR1603) = 3.84分, (ES+) (M+H)+ 351.
以下の化合物を同様に調製した:
方法30
方法30のスキーム
方法30のスキーム
[実施例30]
2-メトキシ-5-(3-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)ピリジン
ベンジル3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン二塩酸塩(2.0g、10mmol)、NaHCO3(2.4g、28mmol)及びN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.5g、10mmol)のジオキサン/水(1:1、80mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を水(20mL)及びブライン(100mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、これをSCXカラムにより精製し、DCM(5容量)で洗浄し、生成物をDCM中10%(MeOH中7M NH3)で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 16.9, 5.4 Hz, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.71 (s, 2H). Tr (METCR1410) = 0.81分 m/z (ES+) (M+H)+ 258.
2-メトキシ-5-(3-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)ピリジン
ベンジル3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン二塩酸塩(2.0g、10mmol)、NaHCO3(2.4g、28mmol)及びN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.5g、10mmol)のジオキサン/水(1:1、80mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を水(20mL)及びブライン(100mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、これをSCXカラムにより精製し、DCM(5容量)で洗浄し、生成物をDCM中10%(MeOH中7M NH3)で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 16.9, 5.4 Hz, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.71 (s, 2H). Tr (METCR1410) = 0.81分 m/z (ES+) (M+H)+ 258.
ベンジル3-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ベンジル3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.5g、5.83mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃でLiHMDS(THF/エチルベンゼン中1.0M、7.0mL、7.0mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.9mL、8.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で0.5時間及び室温で終夜撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチし、水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物(分離できない位置異性体の混合物)を得た。Tr (METCR1410) = 1.09分 m/z (ES+) (M+H)+ 416.
ベンジル3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.5g、5.83mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃でLiHMDS(THF/エチルベンゼン中1.0M、7.0mL、7.0mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.9mL、8.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で0.5時間及び室温で終夜撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチし、水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物(分離できない位置異性体の混合物)を得た。Tr (METCR1410) = 1.09分 m/z (ES+) (M+H)+ 416.
ベンジル3-(2-ヒドロキシエチル)-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ベンジル3-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.46g、3.34mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でTBAF(THF中1M、4.34mL、4.34mmol)を滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物(分離できない位置異性体の混合物)を得た。Tr (METCR1410) = 0.79分 m/z (ES+) (M+H)+ 302.
ベンジル3-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.46g、3.34mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でTBAF(THF中1M、4.34mL、4.34mmol)を滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物(分離できない位置異性体の混合物)を得た。Tr (METCR1410) = 0.79分 m/z (ES+) (M+H)+ 302.
ベンジル3-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-フルオロ-5-メトキシピリジン(734mg、5.77mmol)、ベンジル3-(2-ヒドロキシエチル)-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(870mg、2.88mmol)及びCs2CO3(2.35g、7.22mmol)のDMSO(12ml)中混合物を、密封管中80℃で5時間撹拌した。更にCs2CO3(1.17g、3.61mmol)を加え、反応物を80℃で更に18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、材料を濾過した。粗生成物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物(分離できない位置異性体の混合物)を得た。Tr (METCR1410) = 0.98分 m/z (ES+) (M+H)+ 409.
2-フルオロ-5-メトキシピリジン(734mg、5.77mmol)、ベンジル3-(2-ヒドロキシエチル)-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(870mg、2.88mmol)及びCs2CO3(2.35g、7.22mmol)のDMSO(12ml)中混合物を、密封管中80℃で5時間撹拌した。更にCs2CO3(1.17g、3.61mmol)を加え、反応物を80℃で更に18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、材料を濾過した。粗生成物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物(分離できない位置異性体の混合物)を得た。Tr (METCR1410) = 0.98分 m/z (ES+) (M+H)+ 409.
2-(2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル}エトキシ)-5-メトキシピリジン
ベンジル3-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(350mg、0.86mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、室温でPd/C(91mg、0.09mmol)を入れた。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 3H). Tr (METCR1600) = 2.80分 m/z (ES+) (M+H)+ 275.
ベンジル3-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(350mg、0.86mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、室温でPd/C(91mg、0.09mmol)を入れた。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 3H). Tr (METCR1600) = 2.80分 m/z (ES+) (M+H)+ 275.
2-メトキシ-5-(3-{2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)ピリジン
HATU(82mg、0.22mmol)及び6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(22mg、0.14mmol)のDMF(3mL)中混合物に、0℃でDIPEA(75μL、0.43mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。2-(2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル}エトキシ)-5-メトキシピリジン(39mg、0.14mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
HATU(82mg、0.22mmol)及び6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(22mg、0.14mmol)のDMF(3mL)中混合物に、0℃でDIPEA(75μL、0.43mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。2-(2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル}エトキシ)-5-メトキシピリジン(39mg、0.14mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を高pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1600) = 3.36分 m/z (ES+) (M+H)+ 410.
方法31
方法31のスキーム
方法31のスキーム
[実施例31]
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
HATU(745mg、1.96mmol)及び6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(200mg、1.31mmol)のDMF(6mL)中混合物に、0℃でDIPEA(680μL、3.92mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(347mg、1.37mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 1.27分 m/z (ES+) (M+H)+ 389.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
HATU(745mg、1.96mmol)及び6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(200mg、1.31mmol)のDMF(6mL)中混合物に、0℃でDIPEA(680μL、3.92mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。7-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(347mg、1.37mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 1.27分 m/z (ES+) (M+H)+ 389.
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(200mg、0.51mmol)のEtOH(5mL)中溶液に、Pd/C(10mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、材料をMeOHで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, 353K, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 1.01分, (ES+) (M+H)+ 299.
7-(ベンジルオキシ)-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(200mg、0.51mmol)のEtOH(5mL)中溶液に、Pd/C(10mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、材料をMeOHで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, 353K, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Tr (METCR1410) = 1.01分, (ES+) (M+H)+ 299.
7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(145mg、0.49mmol)、(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(74mg、0.54mmol)及びCMBP(141mg、0.58mmol)のトルエン(5mL)中混合物を、密封管中100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、残留物を低pH分取HPLCにより、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
2-(6-メトキシピリジン-3-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(145mg、0.49mmol)、(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(74mg、0.54mmol)及びCMBP(141mg、0.58mmol)のトルエン(5mL)中混合物を、密封管中100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、残留物を低pH分取HPLCにより、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353K, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Tr (METCR1600) = 4.26分 m/z (ES+) (M+H)+ 420.2.
方法32
方法32のスキーム
方法32のスキーム
[実施例32]
1-{7-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル}エタン-1-オン
(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メタノール
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(5.0g、40mmol)をアセトン(80mL)に懸濁し、炭酸カリウム(7.7g、56mmol)の水10mL中水溶液を加えた。反応混合物を60℃に1時間加熱し、アセトン(20mL)中の3-ブロモプロパ-1-エン(4.3mL、50mmol)を滴下漏斗により30分かけて滴下添加し、反応物を60℃で更に2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、6M HClでpHを約7に調整した。揮発物を減圧下で除去し、得られた溶液をEtOAc(50mL)と水(20mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を分離し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.53 - 5.24 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (dt, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H). Tr (METCR0990) = 1.29分, (ES+) (M+H)+ 166.2, 100%.
1-{7-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル}エタン-1-オン
(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メタノール
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(5.0g、40mmol)をアセトン(80mL)に懸濁し、炭酸カリウム(7.7g、56mmol)の水10mL中水溶液を加えた。反応混合物を60℃に1時間加熱し、アセトン(20mL)中の3-ブロモプロパ-1-エン(4.3mL、50mmol)を滴下漏斗により30分かけて滴下添加し、反応物を60℃で更に2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、6M HClでpHを約7に調整した。揮発物を減圧下で除去し、得られた溶液をEtOAc(50mL)と水(20mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を分離し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.53 - 5.24 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (dt, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H). Tr (METCR0990) = 1.29分, (ES+) (M+H)+ 166.2, 100%.
5-アリルオキシ-2-(クロロメチル)ピリジン
(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メタノール(0.50g、3.0mmol)のDCM(40mL)中溶液に、0℃で塩化チオニル(0.44mL、6.1mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(3×20mL)と共蒸留させて表題化合物を得、これを分析せずに次のステップに直ちに使用した。
(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メタノール(0.50g、3.0mmol)のDCM(40mL)中溶液に、0℃で塩化チオニル(0.44mL、6.1mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(3×20mL)と共蒸留させて表題化合物を得、これを分析せずに次のステップに直ちに使用した。
tert-ブチル7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(0.80g、3.2mmol)、KI(0.24g、1.5mmol)及びCs2CO3(2.1g、6.4mmol)をDMF(20mL)に溶解し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。5-アリルオキシ-2-(クロロメチル)ピリジン(549-4)(0.59g、3.2mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、水(20mL)を反応混合物に加え、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~20%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(0.80g、3.2mmol)、KI(0.24g、1.5mmol)及びCs2CO3(2.1g、6.4mmol)をDMF(20mL)に溶解し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。5-アリルオキシ-2-(クロロメチル)ピリジン(549-4)(0.59g、3.2mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、水(20mL)を反応混合物に加え、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0~20%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
tert-ブチル7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(0.30g、0.76mmol)をジオキサン中4M HCl(17mL、68mmol)に懸濁し、超音波処理し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
tert-ブチル7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(0.30g、0.76mmol)をジオキサン中4M HCl(17mL、68mmol)に懸濁し、超音波処理し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
1-[7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノン
酢酸(0.054g、0.90mmol)及びHATU(0.34mg、0.90mmol)をDMF(25mL)に溶解し、DIPEA(0.24mL、1.4mmol)を加えた。7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.30g、0.90mmol)をDMF(25mL)に懸濁した。DIPEA(0.24mL、1.4mmol)を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(20mL)に溶解し、DCM(3×25mL)中に抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOHで溶出)により、続いて更にカラムクロマトグラフィー精製(シリカ、ヘプタン中50~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 3H).
酢酸(0.054g、0.90mmol)及びHATU(0.34mg、0.90mmol)をDMF(25mL)に溶解し、DIPEA(0.24mL、1.4mmol)を加えた。7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.30g、0.90mmol)をDMF(25mL)に懸濁した。DIPEA(0.24mL、1.4mmol)を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(20mL)に溶解し、DCM(3×25mL)中に抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOHで溶出)により、続いて更にカラムクロマトグラフィー精製(シリカ、ヘプタン中50~100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 3H).
1-{7-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル}エタン-1-オン
1-[7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノン(549-9)(0.20g、0.59mmol)のDMF(20mL)中溶液を10分間脱気した。1,3-ジメチルバルビツル酸(0.19g、1.2mmol)及びPd(PPh3)4(48mg、0.041mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50~100%EtOAc、続いてDCM中0~5%MeOHで溶出)により精製した。得られた材料を高pH分取HPLCにより更に、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~5%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1-[7-[(5-アリルオキシ-2-ピリジル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノン(549-9)(0.20g、0.59mmol)のDMF(20mL)中溶液を10分間脱気した。1,3-ジメチルバルビツル酸(0.19g、1.2mmol)及びPd(PPh3)4(48mg、0.041mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50~100%EtOAc、続いてDCM中0~5%MeOHで溶出)により精製した。得られた材料を高pH分取HPLCにより更に、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~5%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.59分, (ES+) (M+H)+ 299.1.
方法33
方法33のスキーム
方法33のスキーム
[実施例33]
2-メチルプロピル7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;塩酸塩(100mg、0.33mmol、方法1により調製した通り)のDCM(10mL)中溶液に、窒素雰囲気下DIPEA(0.16mL、0.98mmol)を、続いて2-メチルプロピルカルボノクロリデート(47μL、0.36mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、1M HCl(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
2-メチルプロピル7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート
7-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;塩酸塩(100mg、0.33mmol、方法1により調製した通り)のDCM(10mL)中溶液に、窒素雰囲気下DIPEA(0.16mL、0.98mmol)を、続いて2-メチルプロピルカルボノクロリデート(47μL、0.36mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、1M HCl(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (250 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.04 (m, 1H), 7.72 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.57 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.07 - 3.72 (m, 5H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.75 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.70分, (ES+) (M+H)+ 371.
方法34
方法34のスキーム
方法34のスキーム
[実施例34]
(6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.200g、0.511mmol、方法1により調製)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.078g、0.61mmol)、炭酸カリウム(0.706g、5.11mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
(6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.200g、0.511mmol、方法1により調製)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.078g、0.61mmol)、炭酸カリウム(0.706g、5.11mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.83 (m, 3H), 5.06 (br s, 2H), 4.82-4.81 (m, 1H), 4.73-4.59 (m, 4H), 4.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.83-3.60 (m, 5H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -222.7; Tr (MET-AMRI001) = 12.83分, (ESI) m/z 438 [M + H]+.
以下の化合物を同様に調製した:
方法35
方法35のスキーム
方法35のスキーム
[実施例35]
(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.172g、0.580mmol、方法40により調製)及び6-メトキシニコチン酸(0.089g、0.58mmol)のジクロロメタン(8.7mL)中混合物を0℃に冷却し、ピリジン(0.234mL、2.90mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.167g、0.871mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間及び室温で1時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (br s, 2H), 4.66-4.65 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H); Tr (MET-AMRI001) = 13.52分, (ESI) m/z 432 [M + H]+.
(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.172g、0.580mmol、方法40により調製)及び6-メトキシニコチン酸(0.089g、0.58mmol)のジクロロメタン(8.7mL)中混合物を0℃に冷却し、ピリジン(0.234mL、2.90mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.167g、0.871mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間及び室温で1時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (br s, 2H), 4.66-4.65 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H); Tr (MET-AMRI001) = 13.52分, (ESI) m/z 432 [M + H]+.
[実施例35.1]
(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
1,3-ジメチルバルビツル酸(0.124g、0.797mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.023g、0.020mmol)を、(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン(0.172g、0.399mmol)のメタノール(14.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)と合わせた。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
1,3-ジメチルバルビツル酸(0.124g、0.797mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.023g、0.020mmol)を、(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン(0.172g、0.399mmol)のメタノール(14.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)と合わせた。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 3H), 5.00 (br s, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.60 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H); Tr (MET-AMRI-001) = 11.62分, (ESI) m/z 392 [M + H]+.
方法36
方法36のスキーム
方法36のスキーム
[実施例36]
(6-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
メチル6-(フルオロメトキシ)ニコチネート
メチル6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.200g、1.30mmol)、フルオロメチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.400g、1.96mmol)及び炭酸カリウム(1.81g、13.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.9mL)中混合物を、50℃で16時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 52.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
(6-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
メチル6-(フルオロメトキシ)ニコチネート
メチル6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.200g、1.30mmol)、フルオロメチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.400g、1.96mmol)及び炭酸カリウム(1.81g、13.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.9mL)中混合物を、50℃で16時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 52.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
6-(フルオロメトキシ)ニコチン酸
メチル6-(フルオロメトキシ)ニコチネート(0.082g、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(3.7mL)中溶液を、水酸化リチウム一水和物(0.019g、0.44mmol)の水(3.7mL)中溶液で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、揮発物を真空で除去し、水(40mL)を加えた。水性混合物をジクロロメタン(3×75mL)で洗浄し、2.0N塩酸でpHを3に調整し、滴下添加した。生成した固体を濾過により集め、水(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物の最初のクロップ、0.031g(41%)を得た。濾液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物の2番目のクロップを得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br s, 1H), 8.78-8.77 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.14 (d, J = 52.2 Hz, 2H).
メチル6-(フルオロメトキシ)ニコチネート(0.082g、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(3.7mL)中溶液を、水酸化リチウム一水和物(0.019g、0.44mmol)の水(3.7mL)中溶液で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、揮発物を真空で除去し、水(40mL)を加えた。水性混合物をジクロロメタン(3×75mL)で洗浄し、2.0N塩酸でpHを3に調整し、滴下添加した。生成した固体を濾過により集め、水(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物の最初のクロップ、0.031g(41%)を得た。濾液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物の2番目のクロップを得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br s, 1H), 8.78-8.77 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.14 (d, J = 52.2 Hz, 2H).
(6-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
ピリジン(0.060mL、0.74mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.043g、0.22mmol)を、0℃で7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.040g、0.15mmol、方法1により調製)及び6-(フルオロメトキシ)-ニコチン酸(0.035g、0.21mmol)のジクロロメタン(4.0mL)中混合物に加え、混合物を0℃で10分間及び周囲温度で16時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
ピリジン(0.060mL、0.74mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.043g、0.22mmol)を、0℃で7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.040g、0.15mmol、方法1により調製)及び6-(フルオロメトキシ)-ニコチン酸(0.035g、0.21mmol)のジクロロメタン(4.0mL)中混合物に加え、混合物を0℃で10分間及び周囲温度で16時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.13 (d, J = 52.5 Hz, 2H), 5.08 (br s, 2H), 4.72-4.61 (m, 2H), 3.83-3.57 (m, 5H), 2.79 (br s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -154.7; Tr (MET-AMRI001) = 12.91分, (ESI) m/z 424 [M + H]+.
方法37
方法37のスキーム
方法37のスキーム
[実施例37]
(7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
tert-ブチル7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.136g、0.547mmol)、(5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.043g、0.28mmol)及びトルエン(5.8mL)の混合物を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.165g、0.684mmol)で処理し、混合物を100℃で16時間加熱した。この後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.93 (d, J = 53.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
(7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
tert-ブチル7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.136g、0.547mmol)、(5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.043g、0.28mmol)及びトルエン(5.8mL)の混合物を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.165g、0.684mmol)で処理し、混合物を100℃で16時間加熱した。この後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.93 (d, J = 53.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
tert-ブチル7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.037g、0.095mmol)のジクロロメタン(0.3mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(0.37mL、4.9mmol)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して表題化合物を得、これを次のステップに直接用いた。
tert-ブチル7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.037g、0.095mmol)のジクロロメタン(0.3mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(0.37mL、4.9mmol)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して表題化合物を得、これを次のステップに直接用いた。
(7-((5-(フルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
ピリジン(0.038mL、5.3mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.027g、0.14mmol)を、0℃で7-((5-(フルオロメトキシ)-ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.027g、0.094mmol)及び6-メトキシニコチン酸(0.020g、0.13mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中混合物に加え、混合物を0℃で10分間及び周囲温度で16時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
ピリジン(0.038mL、5.3mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.027g、0.14mmol)を、0℃で7-((5-(フルオロメトキシ)-ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.027g、0.094mmol)及び6-メトキシニコチン酸(0.020g、0.13mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中混合物に加え、混合物を0℃で10分間及び周囲温度で16時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 3H), 5.92 (d, J = 53.5 Hz, 2H), 5.11 (br s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.91-3.59 (m, 5H), 2.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -151.4; Tr (MET-AMRI001) = 13.93分, MS (ESI) m/z 424 [M + H]+.
方法38
方法38のスキーム
方法38のスキーム
[実施例38]
(7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
(5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(0.250g、2.00mmol)、1-ブロモ-2-フルオロ-エタン(0.304g、2.40mmol)、炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15.6mL)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H).
(7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
(5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(0.250g、2.00mmol)、1-ブロモ-2-フルオロ-エタン(0.304g、2.40mmol)、炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15.6mL)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H).
tert-ブチル7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.318g、1.27mmol)及び(5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.109g、0.637mmol)のトルエン(22.2mL)中混合物を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.384g、1.59mmol)で処理し、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 4.28 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.318g、1.27mmol)及び(5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.109g、0.637mmol)のトルエン(22.2mL)中混合物を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.384g、1.59mmol)で処理し、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 4.28 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート
tert-ブチル7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.135g、0.335mmol)の塩化メチレン(1.3mL)中混合物を、トリフルオロ酢酸(1.31mL、17.1mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た:MS (ESI) m/z 303 [M + H]+.
tert-ブチル7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.135g、0.335mmol)の塩化メチレン(1.3mL)中混合物を、トリフルオロ酢酸(1.31mL、17.1mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た:MS (ESI) m/z 303 [M + H]+.
(7-((5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
ピリジン(0.133mL、1.65mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.095g、0.50mmol)を、0℃で7-((5-(2-フルオロエトキシ)-ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.100g、0.240mmol)及び6-メトキシニコチン酸(0.051g、0.33mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中混合物に加え、混合物を0℃で10分間及び周囲温度で16時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5塩化メチレン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
ピリジン(0.133mL、1.65mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.095g、0.50mmol)を、0℃で7-((5-(2-フルオロエトキシ)-ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.100g、0.240mmol)及び6-メトキシニコチン酸(0.051g、0.33mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中混合物に加え、混合物を0℃で10分間及び周囲温度で16時間撹拌した。この後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5塩化メチレン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 3H), 5.07 (br s, 2H), 4.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 3H), 4.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.91-3.60 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -222.3; Tr (MET-AMRI001) = 12.87分, MS (ESI) m/z 438 [M + H]+.
方法39
方法39のスキーム
方法39のスキーム
[実施例39]
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(0.100g、0.719mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液を、0℃で塩化チオニル(0.105mL、1.44mmol)にて処理し、混合物を0℃で1時間撹拌した。この後、溶液を水(10mL)中に注ぎ入れた。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.27 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(0.100g、0.719mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液を、0℃で塩化チオニル(0.105mL、1.44mmol)にて処理し、混合物を0℃で1時間撹拌した。この後、溶液を水(10mL)中に注ぎ入れた。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.27 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
tert-ブチル7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.830g、3.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(24.2mL)中溶液を、炭酸セシウム(5.42g、16.6mmol)、2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン(0.682g、4.33mmol)及びヨウ化カリウム(0.055g、0.33mmol)で処理し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この後、溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.830g、3.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(24.2mL)中溶液を、炭酸セシウム(5.42g、16.6mmol)、2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン(0.682g、4.33mmol)及びヨウ化カリウム(0.055g、0.33mmol)で処理し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この後、溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート
tert-ブチル7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.500g、1.35mmol)のジクロロメタン(5.3mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(5.29mL、68.7mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。
tert-ブチル7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.500g、1.35mmol)のジクロロメタン(5.3mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(5.29mL、68.7mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.365g、1.35mmol)のジクロロメタン(20.3mL)中溶液を、0℃で6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.188g、1.35mmol)で、続いてピリジン(0.544mL、6.75mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.388g、2.03mmol)で処理した。溶液を0℃で10分間及び周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.365g、1.35mmol)のジクロロメタン(20.3mL)中溶液を、0℃で6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.188g、1.35mmol)で、続いてピリジン(0.544mL、6.75mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.388g、2.03mmol)で処理した。溶液を0℃で10分間及び周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.22 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H); Tr (MET-AMRI001) = 10.32, (ESI) m/z 392 [M + H]+.
方法40
方法40のスキーム
方法40のスキーム
[実施例40]
5-(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(0.100g、0.799mmol)及び臭化アリル(0.080mL、0.92mmol)のアセトン(3.0mL)中溶液を、炭酸カリウム(0.166g、1.19mmol)の水(3.0mL)中溶液で滴下処理し、溶液を60℃で2時間加熱した。この後、溶液を周囲温度に冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H).
5-(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール(0.100g、0.799mmol)及び臭化アリル(0.080mL、0.92mmol)のアセトン(3.0mL)中溶液を、炭酸カリウム(0.166g、1.19mmol)の水(3.0mL)中溶液で滴下処理し、溶液を60℃で2時間加熱した。この後、溶液を周囲温度に冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H).
tert-ブチル7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.815g、3.27mmol)及び(5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.270g、1.63mmol)のトルエン(57.0mL)中溶液を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.986g、4.09mmol)で処理し、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (dt, J = 3.6, 1.5 Hz, 2H), 4.52 (br s, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.815g、3.27mmol)及び(5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.270g、1.63mmol)のトルエン(57.0mL)中溶液を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.986g、4.09mmol)で処理し、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (dt, J = 3.6, 1.5 Hz, 2H), 4.52 (br s, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート
tert-ブチル7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.270g、0.681mmol)のジクロロメタン(2.7mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(2.67mL、34.7mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。
tert-ブチル7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.270g、0.681mmol)のジクロロメタン(2.7mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(2.67mL、34.7mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。
5-(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.177g、0.597mmol)のジクロロメタン(9.0mL)中溶液を、0℃で1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.091g、0.59mmol)で、続いてピリジン(0.241mL、2.99mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.172g、0.896mmol)で処理した。懸濁液を0℃で10分間及び周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.59 (dt, J = 3.9, 1.5 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(0.177g、0.597mmol)のジクロロメタン(9.0mL)中溶液を、0℃で1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.091g、0.59mmol)で、続いてピリジン(0.241mL、2.99mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.172g、0.896mmol)で処理した。懸濁液を0℃で10分間及び周囲温度で1時間撹拌した。この後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.11-5.98 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.59 (dt, J = 3.9, 1.5 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
5-(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.225g、0.521mmol)のメタノール(18.8mL)中懸濁液を、1,3-ジメチルバルビツル酸(0.163g、1.04mmol)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(0.030g、0.026mmol)で処理し、混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、水性層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
5-(7-((5-(アリルオキシ)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.225g、0.521mmol)のメタノール(18.8mL)中懸濁液を、1,3-ジメチルバルビツル酸(0.163g、1.04mmol)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(0.030g、0.026mmol)で処理し、混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。この後、溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、水性層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H); Tr = (MET-AMRI001) = 10.06分, (ESI) m/z 392 [M + H]+.
方法41
方法41のスキーム
方法41のスキーム
[実施例41]
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.094g、0.24mmol、方法40により調製)及び炭酸カリウム(0.332g、2.40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14.1mL)中混合物を、メチル4-ニトロベンゼンスルホネート(0.063g、0.29mmol)で処理し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
5-(7-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(7-((5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.094g、0.24mmol、方法40により調製)及び炭酸カリウム(0.332g、2.40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14.1mL)中混合物を、メチル4-ニトロベンゼンスルホネート(0.063g、0.29mmol)で処理し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール;濃度勾配溶出)により精製した。生成物をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)から凍結乾固して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H); Tr (MET-AMRI001) = 10.53, (ESI) m/z 406 [M + H]+.
生物学的アッセイ
Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)に関して、MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)(“Exon1-Q46")タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549~558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、30μMのMBP-Exon1-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間インキュベートした。卓上遠心分離器中13,000rmpで5分間、凝集したExon1-Q46を遠心分離することによってペレット化し、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、DMSO中で滴定することにより63μMから2nMまでの11種の濃度で調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中100μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液中、室温で20分間、予備インキュベートした。次いで、リガンドを50μL/ウェルで加え、37℃で60分間インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μMから30pMの試験化合物、1μMのExon1-Q46タンパク質(当量モノマー濃度)及び0.3nMのリガンド[3H3-メチル] -5-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールであった。試料をGF/Bフィルタープレート上に移し、フィルターメイトハーベスターを使用しPBS(200μL)で2回洗浄した。フィルタープレートを55℃で1時間乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間インキュベートし、MicroBetaリーダーで計数した。分析に関しては、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び1μMの非標識化[3H3-メチル]- 5-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール (100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、正規化した複製データを使用し、全体的適合において4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
種々の実施例化合物の結果を以下の表に示した:
Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)に関して、MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)(“Exon1-Q46")タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549~558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、30μMのMBP-Exon1-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間インキュベートした。卓上遠心分離器中13,000rmpで5分間、凝集したExon1-Q46を遠心分離することによってペレット化し、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、DMSO中で滴定することにより63μMから2nMまでの11種の濃度で調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中100μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液中、室温で20分間、予備インキュベートした。次いで、リガンドを50μL/ウェルで加え、37℃で60分間インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μMから30pMの試験化合物、1μMのExon1-Q46タンパク質(当量モノマー濃度)及び0.3nMのリガンド[3H3-メチル] -5-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールであった。試料をGF/Bフィルタープレート上に移し、フィルターメイトハーベスターを使用しPBS(200μL)で2回洗浄した。フィルタープレートを55℃で1時間乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間インキュベートし、MicroBetaリーダーで計数した。分析に関しては、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び1μMの非標識化[3H3-メチル]- 5-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール (100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、正規化した複製データを使用し、全体的適合において4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
種々の実施例化合物の結果を以下の表に示した:
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない、何らかの1つ又は複数の要素、1つ又は複数の制限なしに、適切に実施することができる。したがって、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」などの用語は、開放的に、非限定的に解釈するべきである。さらに、本明細書で使用される用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、図示及び説明される特徴又はその一部の同等物を排除する意図はないが、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で種々の変更が可能であると認識される。
したがって、本発明は、好ましい実施形態によって具体的に開示されたが、当業者ならば、本明細書に開示され実施された本発明の任意の特徴、改変、改善及びバリエーションを用いることができ、このような改変、改善及びバリエーションは本発明の範囲内であると考えられると理解されるべきである。本明細書に提示された物質、方法及び実施例は、好ましい実施形態を代表する例示的なものであり、本発明の範囲を制限することは意図されていない。
本発明は、本明細書において広範囲に一般的に記載されている。一般的開示の範囲内のより狭い範囲の化学種及び亜属分類のそれぞれもまた本発明の一部を形成する。これは、除去された物質が具体的に引用されたか否かにかかわらず、属から何らかの主題を除外する但し書き又は否定的制限を有する本発明の総括的な記載を含む。
さらに、本発明の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から説明されている場合、当業者は、それによって、本発明が、マーカッシュ群の任意の個々の構成要素又は構成要素の部分群に関しても説明されていることを認識するであろう。
本明細書において述べられているすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれる場合と同様に、その全体が明確に参照により組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。
本発明は上の実施形態と関連して記載されているが、前述の記載及び例が例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことは理解される。本発明の範囲内の他の態様、有利点及び修正は、本発明が関連する当業者に明らかである。
Claims (42)
- 式(I):
Z1及びZ2はそれぞれ独立してCHであり、又はZ1及びZ2の一方はNであり、他方はCHであり;
Z3は、N又はCHであり;
L1は、-O-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン-O-、又は-N(R4)C(=O)-であり;
X1及びX2の一方はN-L2-R2であり、他方はCH2であり;
X3は、CH2又は-O-CH2-であり;
L2は、-(CH2)n-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)(O)-(CH2)n、又は-S(=O)2であり;
nは、0、1、又は2であり;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されており;
R2は、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、それぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルケニル又はアルコキシで場合によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシで場合によって置換されたアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されており;
pは、0、1又は2であり;
各R3は独立にC1~4アルキルであり、又は同一炭素上の2つのR3はオキソを形成し、ここで、R3は、
各R4は、独立にH又はC1-4アルキルである]
の化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。 - L1が、-O-C1~4アルキレンであり、R1が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-N(R4)2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたヘテロアリールである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、-O-C1~4アルキレンであり、R1が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたピリジニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、-O-C1~4アルキレンであり、R1が、メトキシで場合によって置換されたピリジニルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、-C(=O)-である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が-(CH2)n-であり、nが0である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1及びZ2が、それぞれ独立にCHである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1及びZ2の一方はNであり、他方はCHである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1がNであり、Z2がCHである、請求項15に記載の化合物。
- Z2がNであり、Z1がCHである、請求項15に記載の化合物。
- R2が、ヘテロアリールである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、1つ又は2つのNを含有する6員ヘテロアリール環である、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- Z3が、CHである、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
- X3が、CH2である、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
- 表1の化合物から選択される化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
- 1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されている、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物。
- 11C、13N、15O及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性核種を含有する、請求項26に記載の化合物。
- 請求項26又は27に記載の化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤。
- 有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物又は請求項28に記載のイメージング剤を個体に投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む、個体における診断画像を生成する方法。
- 個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することが、画像中でハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)の存在又は非存在を検出するための画像を生成すること、及び病理過程の存在又は非存在を検出することを含む、請求項29に記載の方法。
- HTTタンパク質が、大脳基底核に見出される、請求項30に記載の方法。
- 病理過程が、神経変性疾患である、請求項30に記載の方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される、請求項32に記載の方法。
- 神経変性疾患が、ハンチントン病(HD)である、請求項33に記載の方法。
- イメージング剤の有効量が、約0.1~約20mCiを含む、請求項29~34のいずれか一項に記載の方法。
- イメージング剤の有効量が、約10mCiを含む、請求項35に記載の方法。
- 画像を生成することが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージング又はこれらの組み合わせを含む、請求項29から36のいずれか一項に記載の方法。
- 画像を生成することが、PETイメージングを含む、請求項37に記載の方法。
- HTTタンパク質が、その凝集体として存在する、請求項30から38のいずれか一項に記載の方法。
- HTTタンパク質が変異体である、請求項30から39のいずれか一項に記載の方法。
- 身体部分又は身体領域が、頭部、脊髄、肢、胸部又は腹部から選択される、請求項30から40のいずれか一項に記載の方法。
- 身体部分又は身体領域が脳である、請求項30から40のいずれか一項に記載の方法。
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-
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