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JP2023550014A - がんの治療に使用するための５－ヒドロキシ－１，４－ナフタレンジオン - Google Patents

がんの治療に使用するための５－ヒドロキシ－１，４－ナフタレンジオン Download PDF

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JP2023550014A JP2023525533A JP2023525533A JP2023550014A JP 2023550014 A JP2023550014 A JP 2023550014A JP 2023525533 A JP2023525533 A JP 2023525533A JP 2023525533 A JP2023525533 A JP 2023525533A JP 2023550014 A JP2023550014 A JP 2023550014A
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Abstract

本発明は、未制御の細胞増殖、特にがん幹細胞、の阻害のための化合物を開示する。特に、本発明は、がんの治療のための式（Ｉ）～式（ＩＶ）の化合物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、未制御の細胞増殖の阻害、特にがん細胞の阻害のための化合物に関する。
比較的新しい抗がん剤には、がん細胞中の異常タンパク質に対して直接作用するものがあり、これは標的療法と呼ばれる。化学療法薬の大部分は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、および他の抗腫瘍剤に分類することができる。分子標的療法は高額のがん療法として利用可能であるが、世界人口の大部分は、標準的な化学療法を頼りにしている。
標準的な抗がんレジメンは、分裂しているがん細胞の大部分を標的とし、静止期にあるまたは分裂速度の遅いがん幹細胞（ＣＳＣ、ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ）を標的としない。ＣＳＣが同定されてからしばらく経つが、世界中の科学者は依然としてＣＳＣ標的薬の発見を目指しており、残念ながら今日まで、ＣＳＣを特異的に標的とするものは市販されていない。
したがって、ＣＳＣを効果的に阻害し、単独で、または標準的な治療法と組み合わせて作用して、がん患者に有効な治療選択肢を提供するものであるＣＳＣ特異的治療薬を開発することが重要である。
本発明は、様々な病状を治療するための、特に未制御の細胞増殖または未制御の細胞成長を阻害するための式Ｉの化合物に関する。化合物は、特にがん細胞に対して有効である。化合物は、がん幹細胞に対しても有効である。式Ｉの構造は以下のとおりであり、
Figure 2023550014000001
 式中、
ｎは、１～１０であり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、－ＮＹ’（式中、Ｙ’は、－Ｈ、アルキルから選択される）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換または非置換の芳香族基、ヘテロシクロアルキル基によって形成された縮合環を有する置換または非置換の芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒは、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１・ＨＣｌまたは酸塩、－ＯＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１ＳＯＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＨから選択され、
（上記式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、－Ｈ、アルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アルキルアミン、置換アリールアミン、置換または非置換のシクロアルキル基、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－アルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、－Ｎを環に含めた状態の置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する、あるいは
Ｒ１０は、下記式で表され、
Figure 2023550014000002
 上記式中、Ｒ１３は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
Ｒ１４は、アルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
Ｒ１５は、アルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
Ｒ１６は、－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択される）、
であり
Ｒ６は、上記で定めるＲ基、－Ｈ、および下記式から選択される。
Figure 2023550014000003
 （式中、Ｒ５は、任意の位置に位置し、単一または複数の基として存在し、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択されるか、またはＲ５は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－基を有する縮合環を形成する。）
本発明の一態様では、以下の構造によって表される式ＩＩの化合物が含まれる。
Figure 2023550014000004
一態様では、以下の構造によって表される式ＩＩＩの化合物が含まれる。
Figure 2023550014000005
本発明の一態様では、以下の構造によって表される式ＩＶの化合物が含まれる。
Figure 2023550014000006
本発明の一態様は、上記化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物、および任意選択で少なくとも１種の活性成分を含む、医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、がん幹細胞などのがん細胞を標的とする使用を含む、がんなどの未制御の細胞成長の治療または阻害に使用するための式Ｉ～式ＩＶの化合物に関する。
本発明の別の態様は、未制御の細胞成長を治療または阻害する方法を開示する。この方法は、式Ｉ～式ＩＶの化合物の有効量または式Ｉ～式ＩＶもしくは上記化合物のいずれかの医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む。
式１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析（ｓｐｈｅｒｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）を示す。 式１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式２の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式２の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式３７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式３７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式４０の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式４０の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式４１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式４１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式４３の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式４３の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式４６の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式４６の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式４７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式４７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式５２の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式５２の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式６７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式６７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式６８の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式６８の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式６９の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式６９の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７０の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７０の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７２の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７２の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７３の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７３の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７４の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７４の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７５の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７５の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７６の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７６の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７７の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７８の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７８の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式７９の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式７９の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式８０の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式８０の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 式８１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＭＤＡＭＢ２３１細胞株のスフィア分析を示す。 式８１の化合物およびシスプラチンの存在下でのＰＣ３細胞株のスフィア分析を示す。 軟寒天アッセイにおける、乳がんＭＤＡＭＢ２３１細胞株に対する式２、式４０、式４１、式４３、式５２、式６７、式６８、式７１、式７２、式７３の化合物およびシスプラチンの活性を示す。 軟寒天アッセイにおける、前立腺がんＰＣ３細胞株に対する式２、式４０、式４１、式４３、式５２、式６７、式６８、式７１、式７２、式７３の化合物およびシスプラチンの活性を示す図である。 リンパ球に対する式１、式２、式４０、式４１、式４３、式５２、式６７、式６８、式６９、式７０、式７１、式７２、式７３の化合物の活性を示す。 乳がんおよび前立腺がんに対する式２、式５２、式４０、式４３の化合物およびシスプラチンの創傷治癒効果を示す。 がん幹細胞（ＣＳＣ）マーカーであるアルデヒドデヒドロゲナーゼ（Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＡＬＤＨ）に対する式２、式５２、式４０の化合物およびシスプラチンの阻害効果を示す。
本発明は、様々な病状の治療、特に細胞の制御されていない成長もしくは増殖、または未制御の細胞成長を阻害するための式Ｉの化合物に関する。化合物は、特にがん幹細胞に対して有効である。式Ｉの化合物の構造は、以下のとおりである。
Figure 2023550014000007
 式中、
ｎは、１～１０であり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、－ＮＹ’（式中、Ｙ’は、－Ｈ、アルキルから選択される）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換または非置換の芳香族基、ヘテロシクロアルキル基によって形成された縮合環を有する置換または非置換の芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒは、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１・ＨＣｌまたは酸塩、－ＯＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１ＳＯＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＨから選択され、
（上記式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、－Ｈ、アルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アルキルアミン、置換アリールアミン、置換または非置換のシクロアルキル基、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－アルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、－Ｎを環に含めた状態の置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する、あるいは
Ｒ１０は、下記式で表され、
Figure 2023550014000008
 上記式中、Ｒ１３は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
Ｒ１４は、アルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
Ｒ１５は、アルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
Ｒ１６は、－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択される）
であり
Ｒ６は、上記で定めるＲ基、－Ｈ、および下記式から選択される。
Figure 2023550014000009
 （Ｒ５は、任意の位置に位置し、単一または複数の基として存在し、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択されるか、またはＲ５は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－基を有する縮合環を形成する。）
本発明の一実施形態は、下記の式ＩＩで表される化合物を開示する。
Figure 2023550014000010
本発明の一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、次のように表される。
Figure 2023550014000011
本発明の一実施形態では、式ＩＶの化合物は、次のように表される。
Figure 2023550014000012
本発明の一実施形態では、化合物は以下を含む。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、－Ｈから選択され、
Ｒ４は、選択された－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換または非置換の芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３、
Figure 2023550014000013
 であり、
Ｒ６は、－Ｈ、
Figure 2023550014000014
 から選択され、
Ｑは、－Ｏ、－ＮＨから選択され、
Ｒは、－ＣＯＯＨ、
Figure 2023550014000015
 から選択され、
ｎは、１～６であり、
＊は、結合点を表す。
本発明の一実施形態では、化合物は、以下を含む。
－Ｑ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ基は存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、－Ｈから選択され、Ｒ６は、－Ｈであり、
Ｒ４は、
Figure 2023550014000016
 から選択され、
＊は、結合点を表す。
式Ｉ～式ＩＶに含まれる化合物は、以下のとおりである。
Figure 2023550014000017
Figure 2023550014000018
Figure 2023550014000019
Figure 2023550014000020
本発明はまた、式Ｉ～式ＩＶの化合物または上記化合物のいずれかと、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物、および任意選択で少なくとも１種の活性成分を含む、医薬組成物を包含する。
活性成分は、限定されないが、下記成分、または下記成分のいずれかの組み合わせから選択される。
イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィニチブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポシロン、１３－シス－レチノイン酸、２－ＣｄＡ、２－クロロデオキシアデノシン、５－アザシチジン、５－フルオロウラシル、５－ＦＵ、６－メルカプトプリン、６－ＭＰ、６－ＴＧ、６－チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシン－Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、トランス型レチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、
ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン－１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ－５０１３、ＣＣＩ－７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボルム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ－１１、シタドレン（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標）、サイトキサン（登録商標）、ダカルバジン、ダコジェン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、デルタソン（登録商標）、デニロイキン ジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、Ｄｅｘａｓｏｎｅ、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、Ｄｉｏｄｅｘ、ドセタキセル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、エフデックス（登録商標）、エリガード（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、エロキサチン（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エストラムスチン、Ｅｔｈｙｏｌ、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エキセメスタン、
Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、フェソロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ－ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、
Ｇｅｍｚａｒ Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、ギリアデル（登録商標）ウェハ、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、イダマイシン（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ－アルファ、イホスファミド、ＩＬ－１１、ＩＬ－２、イマチニブメシレート、イミダゾールカルボキシアミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン－２、インターロイキン－１１、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ－２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソームＡｒａ－Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、
Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、メドロール（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニソロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトザントロン、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ムスチン、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、マイロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、ＮｅμＭｅｇａ（登録商標）、ニューポジェン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、オンコビン（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パリクタキセル、タンパク質結合パリクタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール－ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、プロリフェプロスパン２０カルムスチンインプラント（Ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ ２０ ｗｉｔｈ Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、
ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン－Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファー２ａ）、ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン（登録商標）、サンソスタチン ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、ソル・コーテフ（登録商標）、ソル・メドロール（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ－５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トーリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレアンダ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクティビックス（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、ビダーザ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ－２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ－１６、ＶμＭｏｎ（登録商標）、ゼローダ（登録商標）、ザノサー（登録商標）、ゼバリン（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ（登録商標）。
薬学的に許容される添加物としては、担体、アジュバント、ビヒクルまたはそれらの混合物が挙げられる。
本発明の化合物は、がんなどの未制御の細胞成長の治療または阻害に使用される。この化合物は、がん幹細胞を含むがん細胞を効果的に標的とする。
本発明はまた、がんなどの未制御の細胞成長を治療または阻害する方法にも関する。この化合物は、がん幹細胞を含むがん細胞を標的とすることが見出された。この方法は、式Ｉ～式ＩＶの１種以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。
本発明はまた、式Ｉ～式ＩＶの化合物の１種以上を含む医薬組成物または上記化合物のいずれかの有効量を患者に投与することによる、がんなどの未制御の細胞成長を治療または阻害する方法にも関する。
本発明の化合物はまた、がんの治療に利用可能な標準的な治療法と共に提供され得る。
本発明の化合物は、乳がん、前立腺がん、脳がん、血液がん、骨髄がん、肝臓がん、膵臓がん、皮膚がん、腎臓がん、結腸がん、卵巣がん、肺がん、精巣がん、陰茎がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、胸腺がん、網膜がん、ぶどう膜がん、結膜がん、脾臓がん、頭部がん、頸部がん、気管がん、胆嚢がん、直腸がん、唾液腺がん、副腎がん、咽喉がん、食道がん、リンパ節がん、汗腺がん、皮脂腺がん、筋がん、心がん、および胃がんのうちの少なくとも１種の治療または阻害のために使用され、特に、化合物は、乳がんおよび前立腺がんの治療のために使用される。
化合物は、がん細胞に対する活性と比較して、正常細胞（リンパ球）に対してより低い活性を有することが見出された。
化合物は、乳がんおよび前立腺がんにおいて創傷治癒効果を有することが見出された。
化合物は、がん幹細胞（ＣＳＣ）マーカーであるアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）を阻害することが見出された。
一実施形態では、化合物は、マラリア、デング熱の治療に使用することができる。
化合物の合成方法を以下に記載する。
以下に示される実施例は、本発明を明確にするものであって、限定するものではない。
スキーム１：
Figure 2023550014000021
 試薬および条件：ａ．無水酢酸、ピリジン、室温、１２時間、ｂ．ＮＢＳ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、６５℃、２時間。ｃ．５Ｎ Ｈ２ＳＯ４、遅延剤、９０℃、２時間
化合物２（１，５－ジアセテートナフタレン）の合成：
清浄で乾燥した三口丸底フラスコ（ＲＢ）に、ピリジン（１００ｍＬ）中の１，５ジヒドロキシナフタレン（２０ｇ、０．１２４９ｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温（ＲＴ）で１５分間撹拌した。その後、温度は０℃に低下した。秤量した無水酢酸（５７．２８ｇｍ、０．５６２０ｍｏｌ）を０℃でＲＭに滴下し、反応混合物を１２時間撹拌し、ＴＬＣを用いてモニタリングした。反応混合物を氷冷水（１０００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、撹拌した。反応混合物を、オーバーヘッドスターラーを用いて４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物をＭＤＣ（１０００ｍＬ）に溶解した。有機層を硫酸銅溶液（２５０ｍＬ×５回）および鹹水溶液（２００ｍＬ×３回）で洗浄した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗化合物を、単純な濾過カラムクロマトグラフィーによって精製した。（ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０）。純粋な化合物＝２４ｇｍ。収率＝７９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）
化合物３（２－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソナフタレン－５－イルアセテート）の合成：
清浄で乾燥した三口ＲＢに、水（５００ｍＬ）および酢酸（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（５８．０７ｇｍ、０．３２７７ｍｏｌ）を投入し、反応混合物を４５℃で１５分間。化合物１（２０ｇｍ、０．０８１９ｍｏｌ）を酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、４５℃で加温した。化合物１の溶液を、ＮＢＳの反応混合物に４５℃で３０分間掛けて滴下した。この反応混合物を４５℃で４０分間撹拌した。温度は６５℃まで上昇し、１時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＤＣ（２５０ｍＬ×６回）で抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび鹹水溶液（２００ｍＬ×３回）で洗浄した。１つにまとめた有機層を真空乾燥し、減圧濃縮した。粗化合物＝３３ｇｍ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
化合物４（２－ブロモ－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
清浄で乾燥した三口ＲＢに、４５℃、１５分間で遅延剤（７１５ｍＬ）に溶解した化合物３を投入し、撹拌した。その後、５Ｎ硫酸（３９６ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で２時間還流した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。反応混合物を１０００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＭＤＣ（２５０ｍＬ×６回）で抽出した。有機層を鹹水溶液（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。得られた粗化合物を、単純な濾過カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）によって精製した。純粋な化合物９．９ｇｍ。収率３５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）
スキーム２：
Figure 2023550014000022
 試薬および条件：ａ．置換フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、水、室温、１２時間、ｂ．４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、３時間
化合物５ａ（５－ヒドロキシ－２－（４－メトキシフェニル）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
化合物４（１．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および４－メトキシフェニルボロン酸（０．７２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）による溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣを用いてモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０）によって精製した。純粋な化合物＝０．４５ｇｍ。収率＝４５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
化合物５ｂ（２－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
化合物４（１．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロフェニルボロン酸（０．６６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）による溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣを用いてモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０）によって精製した。純粋な化合物＝０．４０ｇｍ。収率＝４１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）
化合物５ｃ（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
化合物４（１．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および３，４（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．６５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）による溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８３ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣを用いてモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０）によって精製した。純粋な化合物＝０．７２ｇｍ。収率＝６４％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）
式７の化合物（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（４－フルオロフェニル）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物５ｂ（０．２５ｇｍ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１５ｇｍ、０．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．２０９ｇｍ、１１．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝２０６ｍｇ。収率＝５８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ）
式１の化合物（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物５ｃ（０．２ｇｍ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１３ｇｍ、０．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１８７ｇｍ、１０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝４０ｍｇ。収率＝１６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ）
スキーム３：
Figure 2023550014000023
 試薬および条件：ａ．Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、４時間、ｂ．４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、４時間
化合物７ａ（２－（４－メトキシフェノキシ）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（２５０ｍＬ）に、４－メトキシフェノール（０．９７２ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物４（２．０ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝０．５３８ｇｍ。収率＝２４％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ）
化合物７ｂ（２－（４－フルオロフェノキシ）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、４－フルオロフェノール（０．４４３ｇｍ、３９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物４（１．０ｇｍ、３９．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝１．０５ｇｍ。収率＝７８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ ＆ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ）
化合物７ｃ（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、セサモール（１．０８ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物４（２．０ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝０．６７６ｇｍ。収率＝２５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）
式４３の化合物（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（４－メトキシフェノキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物７ａ（０．３２ｇｍ、１０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．３０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４１ｇｍ、２１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝６９ｍｇ。収率＝２１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）
式７５の化合物（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（４－フルオロフェノキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物７ｂ（０．３２ｇｍ、１０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．３０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４１ｇｍ、２１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝６９ｍｇ。収率＝２１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ ＆ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）
化合物式４６（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物７ｃ（０．５ｇｍ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．３９５ｇｍ、２１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝２９４ｍｇ。収率＝４２％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）
スキーム４：
Figure 2023550014000024
 試薬および条件：ａ．Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、４時間、ｂ．４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、４時間
化合物９ａ（２－（４－メトキシフェニルアミノ）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、４－メトキシアニリン（０．１４５ｇｍ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．２１７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物４（０．２ｇｍ、７．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、７０：３０）によって精製した。純粋な化合物＝０．０７８ｇｍ。収率＝３４％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
化合物９ｂ（２－（３，４－ジメトキシフェニルアミノ）－５－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（２５０ｍＬ）に、３，４－ジメトキシアニリン（０．７２ｇｍ、４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物４（１．０ｇｍ、３９．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、８０：２０）によって精製した。純粋な化合物＝０．５３ｇｍ。収率＝４１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）
化合物式３７（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（４－メトキシフェニルアミノ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物９ａ（０．３ｇｍ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．３２４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４３７ｇｍ、２３．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝９８ｍｇ。収率＝２１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）
式４０の化合物（５－（２－モルホリノエトキシ）－２－（３，４－ジメトキシフェニルアミノ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物９ｂ（０．３ｇｍ、９．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．２５１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．３４ｇｍ、１８．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝３５ｍｇ。収率＝８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）
スキーム５：
Figure 2023550014000025
 試薬および条件：ａ．ジブロモブタン、ＴＢＡＢ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、６０℃、４時間、ｂ．モルホリン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温１２時間
化合物１１ｃ（５－（４－ブロモブトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成：
ジブロモブタン（２．２ｇｍ、１０３．５ｍｍｏｌ）を、化合物５ｃ（０．３５ｇｍ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０８２ｇｍ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタングした。反応の完了後、反応物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）によって精製した。純粋な化合物＝９６ｍｇ。収率＝１９％。
式２の化合物５－（４－モルホリノブトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
モルホリン（０．１５９ｇｍ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．５０５ｇｍ、３６．４ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。化合物１１ｃ（０．０８７ｇｍ、１８．０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、反応物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝４５ｍｇ。収率＝５１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）
スキーム６：
Figure 2023550014000026
 試薬および条件：ａ．ジブロモブタン、ＴＢＡＢ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、６０℃、４時間、ｂ．モルホリン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温１２時間
化合物１３ａ（５－（４－ブロモブトキシ）－２－（４－メトキシフェノキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
ジブロモブタン（１４．５３ｇｍ、６７．５ｍｍｏｌ）を、化合物７ａ（２．０ｇｍ、６．７５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５４ｇｍ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタングした。反応の完了後、反応物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×４回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）によって精製した。純粋な化合物＝１．７９ｇｍ。収率＝６１％。
化合物１３ｃ（５－（４－ブロモブトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
ジブロモブタン（０．５ｇｍ、１６．１ｍｍｏｌ）を、化合物７ｃ（０．３５ｇｍ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．１２９ｇｍ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタングした。反応の完了後、反応物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）によって精製した。純粋な化合物＝０．４ｇｍ。収率＝５５％。
式４４の化合物（２－（４－メトキシフェノキシ）－５－（４－モルホリノブトキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
モルホリン（０．１２１ｇｍ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．３２０ｇｍ、２．３２ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。化合物１３ａ（０．５ｇｍ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、反応物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝２３５ｍｇ。収率＝４８％。
式４７の化合物（５－（４－モルホリノブトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
モルホリン（０．０８２ｇｍ、９．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１７ｇｍ、１５．７ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。化合物１３ｃ（０．３５ｇｍ、７．８６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、反応物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝２５ｍｇ。収率＝７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）
スキーム７：
Figure 2023550014000027
 試薬および条件：ａ．ＣｕＣｌ、ＡＣＮ、Ｏ２、室温、１０時間、ｂ．臭素、ＡｃＯＨ、室温、３０分
５－ヒドロキシ－１，４－ナフトキノン（１５）の合成：
４５０ｍＬのオートクレーブ反応器中において、アセトニトリル（３０ｍＬ）、ＣｕＣｌ（０．７８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。アセトニトリル（２００ｍＬ）中の１，５ジヒドロキシナフタレン（１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で反応混合物に添加した。３ｋｇ／ｃｍ２の酸素圧を反応混合物に適用した。激しく撹拌しながら酸素雰囲気を維持した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製した。純粋な化合物＝０．４５ｇｍ。収率＝３７％。融点１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
３－ブロモ－５－ヒドロキシ－（１，４）ナフトキノン（１６）の合成：
５－ヒドロキシ－１，４－ナフトキノン（１５）（１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの氷酢酸に懸濁した。臭素（１．００当量、０．３ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を、遮光下、室温で反応混合物に添加した。反応物を遮光下で２０分間撹拌し、続いて氷（１００ｇｍ）に注ぎ入れた。混合物を３０分間激しく撹拌し、沈殿を橙色固体として真空濾過し、少量の氷水で洗浄した。混合物を直ちに一口ＲＢＦに取り、エタノール（８ｍＬ）をそこに添加した。反応混合物を、予め加熱した油浴を用いて、還流下で１０分間撹拌した。反応溶液から赤色固体として得られた粗生成物を、真空濾過し、５ｍＬの冷エタノールで洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製した。純粋な化合物＝０．７ｇｍ。収率＝４７％。
融点１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１１．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
スキーム８：
Figure 2023550014000028
 試薬および条件：ａ．Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、４時間、ｂ．４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、４時間
化合物１７ａ（２－（４－メトキシフェノキシ）－８－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（２５０ｍＬ）に、４－メトキシフェノール（０．９７２ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物１６（２．０ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝１．０ｇｍ。収率＝４３％。
化合物１７ｂ（２－（４－フルオロフェノキシ）－８－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、４－フルオロフェノール（０．８７９ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物１６（２．０ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝１．１３ｇｍ。収率＝５１％。
化合物１７ｃ（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イルオキシ）－８－ヒドロキシナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、セサモール（１．０８ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。化合物４（２．０ｇｍ、７８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝０．６７６ｇｍ。収率＝２５％。
式８０の化合物（８－（２－モルホリノエトキシ）－２－（４－フルオロフェノキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物１７ｂ（０．５ｇｍ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．４８８ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．３９４ｇｍ、２１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝３５ｍｇ。収率＝３３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ ＆ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ）
式７９の化合物（８－（２－モルホリノエトキシ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イルオキシ）ナフタレン－１，４－ジオン）の合成
二口ＲＢＦ（１００ｍＬ）に、化合物７ｃ（０．５ｇｍ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．３９５ｇｍ、２１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）によって精製した。純粋な化合物＝２９４ｍｇ。収率＝４２％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ）
試験データ
化合物の有効性および非毒性を特定するために、以下の試験を行った。
がん細胞アッセイ
１．インビトロ抗増殖アッセイ（ＭＴＴアッセイ）
ＭＴＴアッセイは、細胞の代謝還元活性を測定する、単純で高感度のアッセイである。経時でのこの活性の増加を、細胞成長のパラメータと解釈する。薬物による処理がこの増加を減ずる場合、その作用は、成長阻害、細胞殺傷またはその両方の結果である。本発明の化合物および標準的な細胞毒性薬（例：シスプラチン）を、乳がんおよび前立腺がんの細胞株を用いて異なる濃度（１、０．１、０．０１、０．００１ｍＭ）で試験した。全ての細胞株を、５％ＣＯ２環境の３７℃のインキュベーターで培養した。化合物は０．１Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解させた（ストック溶液）。細胞を、適切な播種効率で９６ウェルプレートに播種した。
以下の播種効率を、ＭＴＴアッセイに対して標準化した。
Figure 2023550014000029
ＭＴＴ法の手順では、細胞を所定の播種効率（表１）に従って９６ウェルプレートに播種した。次いで、プレートを５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、適切な濃度の薬物をプレートに添加し、さらなるインキュベートを４８時間行った（５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃）。次いで、アッセイプレートに３０００ｒｐｍで３分間の遠心分離を２回行い、続いて上清を廃棄した。次に、１００μＬのＭＴＴ溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）をプレートの各ウェルに添加し、さらに４時間インキュベートした（５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃）。４時間のインキュベート後、プレートを２回遠心分離にかけ、上清を非常に注意深く吸引除去した。次に、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加して溶解した。ＭＴＴ結晶、およびプレートを振とうすることによってよく混合した。続いて、生存率の対数ＸＹグラフを、薬物濃度の対数に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０（細胞集団の５０％を阻害する薬物濃度）を回帰分析によって計算した。
乳がん（ＭＤＡＭＢ２３１細胞株）および前立腺がん（ＰＣ３細胞株）に対する化合物のＭＴＴアッセイの結果
Figure 2023550014000030
上記の表は、化合物が、標準治療薬であるシスプラチンと比較して、ＭＴＴアッセイにおいて乳がん細胞株および前立腺がん細胞株に対する非常に高い効力を呈することを示している。
図１～図５０は、シスプラチンと比較した、乳がん細胞株および前立腺がん細胞株に対するそれぞれ式１、式２、式７、式３７、式４０、式４１、式４３、式４６、式４７、式５２、式６７、式６８、式６９、式７０、式７１、式７２、式７３、式７４、式７５、式７６、式７７、式７８、式７９、式８０および式８１の化合物の活性を示す。これらの化合物は、シスプラチンと比較してより高い抗がん活性を呈することが見出された。
２．軟寒天アッセイ
軟寒天コロニー形成アッセイは、軟寒天での足場非依存性成長アッセイであり、細胞の悪性形質転換を検出するための最もストリンジェントなアッセイの１つである。このアッセイのために、適切な対照を設定して悪性細胞を軟寒天培地で１～２週間培養する。このインキュベート期間の後、形成されたコロニーは、細胞染色、及び形成されたコロニー数の定量のいずれかにより、形態学的に分析することができる。アッセイの結果は、腫瘍原性細胞をヌードマウスに注射した後に得られる結果と同等であり、インビトロで細胞の腫瘍原性（がん幹細胞（ＣＳＣ）の重要な特徴の１つ）を試験するための「至適基準」と見なされている。
簡潔に述べると、軟寒天アッセイのために、５０μＬの２×培地（細胞株に応じて適切に使用）および５０μＬの１．２％Ｂａｃｔｏ Ａｇａｒの混合物を、９６ウェルマイクロタイターアッセイプレートの各ウェルに入れた。１０μＬの細胞（それぞれの細胞株について予め標準化された特定の播種効率の細胞）を、バイアル中、２０μＬの２×培地および３０μＬの０．８％Ｂａｃｔｏ Ａｇａｒおよび１．６μＬの薬物（適切な濃度の薬物）と混合し、アッセイプレートの凝固した予備層（ｐｒｅ ｌａｙｅｒｓ）に移した。次に、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で１週間成長させ、コロニーを形成させた。実験をセットアップした３日後に、５０μＬの適切な２×培地の間欠的な供給を行った。続いて、１６μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（１．５ｍｇ／ｍＬ）を全てのウェルに添加して、生じたコロニーを定量した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。次に、吸光度を６３０ｎｍで測定した。続いて、生存率の対数ＸＹグラフを、薬物濃度の対数に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０（細胞集団の５０％を阻害する薬物濃度）を回帰分析によって計算した。
以下の播種効率を、軟寒天アッセイに対して標準化した。
Figure 2023550014000031
乳がん（ＭＤＡＭＢ２３１細胞株）および前立腺がん（ＰＣ３細胞株）に対する化合物の軟寒天アッセイの結果
Figure 2023550014000032
上記の表は、化合物が、標準治療薬であるシスプラチンと比較して、軟寒天アッセイにおいて乳がん細胞株および前立腺がん細胞株に対する非常に高い効力を呈することを示している。
図５１は、シスプラチンと比較した、乳がん細胞株に対するそれぞれ式２、式４０、式４１、式４３、式５２、式６７、式６８、式７１、式７２および式７３の化合物の活性を示す。これらの化合物は、シスプラチンと比較してより高い抗がん活性を呈することが見出された。
図５２は、シスプラチンと比較した、前立腺がん細胞株に対するそれぞれ式２、式４０、式４１、式４３、式５２、式６７、式６８、式７１、式７２および式７３の化合物の活性を示す。これらの化合物は、シスプラチンと比較してより高い抗がん活性を呈することが見出された。
３．幹細胞アッセイ
インビトロでのスフィア形成アッセイ：スフィアアッセイは、特別に設計された無血清培地中でがん幹細胞（ＣＳＣ）がスフィアを形成する能力を測定する。このアッセイを用いて、試験化合物の殺傷効率を、標準的な化学療法薬シスプラチンと比較して測定した。
材料および試薬：５０×Ｂ２７ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号：１７５０２－０４４）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：Ｆ０２９１２５）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：Ｅ９６４４）、インスリン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号：１９２７８）、ダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ１２（ＨｉＭｅｄｉａ社カタログ番号：ＡＬ１３９－６）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＨｉＭｅｄｉａ社カタログ番号：ＴＬ１００６）、トリパンブルー（ＴＣ１９３）、前立腺上皮細胞用培地（ＬＯＮＺＡ社、カタログ番号：ＣＣ－３１６６）ＭＥＧＭ（ＬＯＮＺＡ社、カタログ番号：ＣＣ－３０５１）、ヘパリン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号：Ｈ３３９３）、ペンストレップ（Ｐｅｎｓｔｒｅｐ）（ＨｉＭｅｄｉａ社、カタログ番号：Ａ００２）
マンモスフィア培地の調製（１００ｍＬ）：１ｇのメチルセルロースにマグネティックスターラーを入れてオートクレーブし、マグネティックスターラーで撹拌しながら１００ｍＬの単純培地（ＭＥＢＭ）を添加して溶解した。完全に溶解した後、ＦＧＦ ８０μＬ、ＥＧＦ ４０μＬ、ペンストレップ１ｍＬ、ヘパリン４００μＬを添加した。
プロストスフィア（Ｐｒｏｓｔｏｓｐｈｅｒｅ）培地の調製（１００ｍＬ）：１ｇのメチルセルロースにマグネティックスターラーを入れてオートクレーブし、マグネティックスターラーで撹拌しながら１００ｍＬの単純培地（前立腺上皮細胞用基本培地）を添加して溶解した。完全に溶解した後、インスリン４０μＬ、Ｂ２７ ２ｍＬ、ＥＧＦ ８０μＬ、ペンストレップ１ｍＬを添加した。
手順－細胞をトリプシン処理し、セルストレーナー（それぞれ１００μｌおよび４０μｌ）を通過させることによって単細胞懸濁液とした。細胞を２０００個／１００μＬの濃度に希釈し、マンモスフィア（乳がん細胞株用）またはプロストスフィア（前立腺がん細胞株用）のいずれかに懸濁した。１００μＬのこの懸濁液を９６ウェル懸濁プレートの各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。適切な濃度の薬物（２μＬ）を、１００μＬの幹細胞培養培地を入れたそれぞれのウェルに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベート後、それぞれの濃度の薬物２．５μＬおよび幹細胞培養培地５０μＬを各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした。インキュベート後、それぞれの濃度の薬物３μＬを幹細胞培養培地５０μＬと共に再度添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間再インキュベートした。各濃度で形成された一次スフィアの数を計数した。スフィアを、未処理（ＤＭＳＯを使用した成長対照（Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ）、ＧＣＤ）と比較したスフィアの生存率に変換した。スフィアの生存率の比較グラフを、薬物濃度に対してプロットし、標準治療薬であるのシスプラチンと比較した。
２０００個／ウェルの播種効率での、乳がん（ＭＤＡＭＢ２３１細胞株）および前立腺がん（ＰＣ３細胞株）に対する化合物のインビトロ・スフィア形成アッセイの結果（ｎ＝６＋Ｓ．Ｄ）
Figure 2023550014000033
Figure 2023550014000034
Figure 2023550014000035
上記結果は、上記化合物が、シスプラチンと比較して、ＭＤＡＭＢ２３１のスフィアを阻害することにおいてより有効であることを示す。
図１、図３、図５、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２１、図２３、図２５、図２７、図２９、図３１、図３３、図３５、図３７、図３９、図４１、図４３、図４５、図４７、および図４９は、それぞれ、ＭＤＡＭＢ２３１細胞株における式１、式２、式７、式３７、式４０、式４１、式４３、式４６、式４７、式５２、および式６７～式８１の化合物に関する。
図１、図３、図５、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２１、図２３、図２５、図２７、図２９、図３１、図３３、図３５、図３７、図３９、図４１、図４３、図４５、図４７、および図４９は、形成されたスフィアの数を変換することで取得し、ＤＭＳＯを使用した成長対照（ＧＣＤ）と比較した、スフィアの生存率を示す。ＧＣＤは１００％の生存率と見なしている。表６に示すそれぞれの薬物濃度でのスフィアカウントの結果は、グラフ表示のためにスフィアの生存率に変換した。図および表６は、式１、式２、式７、式３７、式４０、式４１、式４３、式４６、式４７、式５２および式６７～式８１の化合物の存在下では、シスプラチンと比較してＭＤＡＭＢ２３１のスフィアの生存率が減少することを示す。
Figure 2023550014000036
Figure 2023550014000037
Figure 2023550014000038
Figure 2023550014000039
Figure 2023550014000040
上記の結果は、式１、式２、式７、式３７、式４０、式４１、式４３、式４６、式４７、式５２および式６７～式８１の化合物が、シスプラチンと比較して、ＰＣ３のスフィアを阻害することにおいてより有効であることを示す。
図２、図４、図６、図８、図１０、図１２、図１４、図１６、図１８、図２０、図２２、図２４、図２６、図２８、図３０、図３２、図３４、図３６、図３８、図４０、図４２、図４４、図４６、図４８、および図５０は、それぞれ式１、式２、式７、式３７、式４０、式４１、式４３、式４６、式４７、式５２、および６７～８１の化合物に関する。
図２、図４、図６、図８、図１０、図１２、図１４、図１６、図１８、図２０、図２２、図２４、図２６、図２８、図３０、図３２、図３４、図３６、図３８、図４０、図４２、図４４、図４６、図４８、および図５０は、形成されたスフィアの数を変換することで取得し、ＤＭＳＯを用いた成長対照（ＧＣＤ）と比較した、スフィアの生存率を示す。ＧＣＤは１００％生存率と見なしている。表８に示すそれぞれの薬物濃度でのスフィアカウントの結果は、グラフ表示のためにスフィアの生存率に変換した。図および表８は、式２、式７、式３７、式４０、式４１、式４３、式４６、式４７、式５２および式６７～式８１の化合物の存在下では、シスプラチンと比較してＰＣ３のスフィアの生存率が減少することを示す。
Figure 2023550014000041
Figure 2023550014000042
４．リンパ球に対する活性
リンパ球アッセイ
ヒトリンパ球を末梢血から単離した。希釈した脱フィブリン済血をジアトリゾ酸ナトリウムとポリスクロースとの溶液（ＨｉＳｅｐ ＬＳＭ １０７７）上に重層し、低速で３０分間遠心分離するという分画遠心分離により、純粋なリンパ球集団を得た。
手順：新鮮な脱フィブリン済血からのリンパ球の分離を、以下に記載する手順によって行った。
１．希釈した新鮮な脱フィブリン済血を、（ＨｉＳｅＰ ＬＳＭ１０７７）上に少しずつ重層し、低速で３０分間遠心分離した。
２．リンパ球層（バフィコート）を新しい収集チューブに注意深く取り出した。
３．バフィコートを、希釈緩衝液のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ．Ｐ．Ｂ．Ｓ）によってさらに洗浄した。
４．上清を捨て、ペレットをＤ．Ｐ．Ｂ．Ｓ．に再懸濁した。
５．血球計算器によって細胞の生存率を確認した。
６．純度および生存率が９５％を超える細胞を実験用に回収した。
７．精製したリンパ球を無菌Ｄ．Ｐ．Ｂ．Ｓで７０万個／ｍＬの濃度に希釈し、先に記載したとおりに厳密にＭＴＴ法を実施した。
Figure 2023550014000043
上記の表および図５３は、化合物の活性が、正常細胞と比較してがん細胞に対して高いことを示し、これらの化合物の安全性を示している。
５．創傷治癒効果
創傷治癒アッセイ（Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ Ａｓｓａｙ、ＷＨＡ）：
創傷治癒アッセイ（ＷＨＡ）は、コンフルエントな単層において、形成された創傷をがん幹細胞が治癒する能力を評価するものである。このアッセイを用いて、試験薬ががん幹細胞の創傷治癒能力を阻害する能力を、シスプラチンなどの標準的な化学療法薬と比較して測定した。
手順：０．３５×１０６個の細胞を、６枚の組織培養ウェルプレートの各ウェルに播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。細胞が完全にコンフルエントであることを観察し、Ｄ．Ｐ．Ｂ．Ｓで２回洗浄した後、滅菌済みの１００μｌのチップを使用して各ウェルの中心を横方向にスクラッチした。スクラッチの幅は、スクラッチを行った直後の０時間で測定した。ＩＣ１０濃度のそれぞれの化合物を各ウェルに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、スクラッチの幅を、６時間、２４時間および４８時間などの様々な時間間隔で測定した。ＩＳ ｃａｍｅｒａ Ｍｅａｓｕｒｅを使用して、各時点について３つの距離の平均を取った。マイクロメートル単位でのスクラッチの平均幅を、処理後の時間間隔に対してプロットした。抗ＣＳＣ能力は、各化合物の４８時間後の阻害率をシスプラチンと比較して計算することによって特定した。
Figure 2023550014000044
上記の表および図５４は、抗がん化合物が、がん細胞の創傷治癒を阻害し、それによって、標準治療薬であるシスプラチンと比較してがんの拡散を防止することを示す。
６．がんマーカーであるアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）に対する化合物の阻害効果
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）アッセイ：
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）は、外因性および内因性アルデヒドの代謝を触媒し、反応性および毒性である可能性のあるアルデヒドおよびその代謝産物の蓄積を防止する酵素のファミリーである。アルデヒド代謝におけるその役割に加えて、ＡＬＤＨ酵素はまた、細胞増殖、分化、および生存などの他の細胞プロセスにおいても重要な役割を果たしている。
ＡＬＤＨはまた、造血幹細胞および特定のがん幹細胞を含む、特定の幹細胞集団に対するマーカーとしても機能する。
ＡＬＤＨ濃度を、（Ｋｉｎｅｓｉｓ Ｄｘ）ＥＬＩＳＡキットを使用して、以下のプロトコルにより特定した。
１．標準（５０μｌ）／サンプル（４０μｌ）を、それぞれのウェルに添加した（ブランクを除く）。
２．次に、ビオチン標識した抗体（１０μｌ）を、各サンプルウェルに添加した（ブランクを除く）。
３．続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｈｏｒｓｅ Ｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ＨＲＰ）標識体（５０μｌ）を、各ウェルに添加した（ブランクを除く）。
４．プレートをインキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートした。
５．洗浄し（洗浄緩衝液で４回）、吸収紙上でプレートを軽くタッピングして残留している緩衝液を吸い取る。
残留物がある場合は読み取り工程を妨害する可能性があることから、マイクロタイターウェルの底から全ての液体を一掃する。
６．ＴＭＢ基質Ａ（５０μｌ）を、次いでＴＭＢ基質Ｂ（５０μｌ）を、ブランクも含めて各ウェルに添加する。
７．暗所にて３７℃で１０分間インキュベートする。
８．停止溶液（５０μｌ）を添加する。ウェルは青色から黄色に変わるはずである。
９．４５０ｎｍで吸光度を読み取る。
１０．濃度対光学密度のＸ－Ｙグラフをプロットした。回帰分析式に光学密度値を代入することによって、ＡＬＤＨ濃度を計算した。
Figure 2023550014000045
上記の表および図５５は、化合物が、標準治療薬であるシスプラチンと比較して、がん幹細胞（ＣＳＣ）マーカーであるアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）を阻害することを示す。

Claims (12)

  1. 下記式Ｉで表される化合物。
    Figure 2023550014000046
     式中、
    ｎは、１～１０であり、
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、－ＮＹ’（式中、Ｙ’は、－Ｈ、アルキルから選択される）であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換または非置換のの芳香族基、ヘテロシクロアルキル基によって形成された縮合環を有する置換または非置換のの芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、
    Ｒは、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１・ＨＣｌまたは酸塩、－ＯＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｒ１１ＳＯＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＨから選択され、
    （上記式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、－Ｈ、アルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アルキルアミン、置換アリールアミン、置換または非置換のシクロアルキル基、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－アルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、－Ｎを環に含めた状態の置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する、あるいは
    Ｒ１０は、下記式で表され、
    Figure 2023550014000047
     上記式中、Ｒ１３は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
    Ｒ１４は、アルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
    Ｒ１５は、アルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、アルキル、アセチル、Ｃ３～Ｃ８アシル基、Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択され、
    Ｒ１６は、－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択される）
    Ｒ６は、上記で定めるＲ基、－Ｈ、および下記式から選択される。
    Figure 2023550014000048
     （式中、Ｒ５は、任意の位置に位置し、単一または複数の基として存在し、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、－Ｘ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される）から選択されるか、またはＲ５は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－基を有する縮合環を形成する。）
  2. 下記式ＩＩで表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023550014000049
  3. 下記式ＩＩＩで表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023550014000050
  4. 下記式ＩＶで表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023550014000051
  5. 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、－Ｈから選択され、
    Ｒ４は、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換または非置換の芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３、
    Figure 2023550014000052
     から選択され、
    Ｒ６は、－Ｈ、
    Figure 2023550014000053
     から選択され、
    Ｑは、－Ｏ、－ＮＨから選択され、
    Ｒは、－ＣＯＯＨ、
    Figure 2023550014000054
     から選択され、
    ｎは、１～６であり、
    ＊は、結合点を表す、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. －Ｑ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ基は存在せず、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、－Ｈから選択され、Ｒ６は、－Ｈであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2023550014000055
     から選択される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 以下の化合物のいずれか１種である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023550014000056
    Figure 2023550014000057
    Figure 2023550014000058
    Figure 2023550014000059
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を、１種以上の活性成分の存在下または非存在下で含む、医薬組成物。
  9. 未制御の細胞成長またはがんの治療に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. がんを治療するための少なくとも１種の標準的な治療法と組み合わせて、未制御の細胞成長またはがんの治療に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を患者に投与すること、または請求項６に記載の医薬組成物の有効量を患者に投与すること、を含む、未制御の細胞成長もしくはがんを治療または阻害する方法。
  12. 前記がんが、乳がん、前立腺がん、脳がん、血液がん、骨髄がん、肝臓がん、膵臓がん、皮膚がん、腎臓がん、結腸がん、卵巣がん、肺がん、精巣がん、陰茎がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体がん、胸腺がん、網膜がん、ぶどう膜がん、結膜がん、脾臓がん、頭部がん、頸部がん、気管がん、胆嚢がん、直腸がん、唾液腺がん、副腎がん、咽喉がん、食道がん、リンパ節がん、汗腺がん、皮脂腺がん、筋がん、心がん、および胃がんである、請求項１１に記載の方法。
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