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JP2023548045A - 免疫細胞機能をモジュレートするためのｃｄ８抗原結合分子を有する融合物 - Google Patents

免疫細胞機能をモジュレートするためのｃｄ８抗原結合分子を有する融合物 Download PDF

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JP2023548045A JP2023524628A JP2023524628A JP2023548045A JP 2023548045 A JP2023548045 A JP 2023548045A JP 2023524628 A JP2023524628 A JP 2023524628A JP 2023524628 A JP2023524628 A JP 2023524628A JP 2023548045 A JP2023548045 A JP 2023548045A
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Abstract

本明細書では、他の免疫細胞の機能よりもＣＤ８＋Ｔ細胞の機能を選択的にモジュレートするための、抗ＣＤ８抗原結合分子及び該ＣＤ８抗原結合分子を含む融合ポリペプチドが提供される。加えて、本開示は、開示される抗原結合分子及び融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ならびにかかるポリヌクレオチドを含むベクター及び宿主細胞も提供する。本開示はさらに、該抗原結合分子及び融合ポリペプチドを産生するための方法、それらを含む医薬組成物、ならびにその使用を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２３日に出願された米国仮出願第６３／１０５，１６２号、２０２０年１２月４日に出願された同第６３／１２１，６６３号、及び２０２１年５月１９日に出願された同第６３／１９０，６６９号の優先権の利益を主張するものであり、これら仮出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１８２８４２０００４４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年１０月２１日、サイズ：５５７，２８３バイト）。
本開示は、他の免疫細胞の機能よりもＣＤ８＋Ｔ細胞の機能を選択的にモジュレートするための、ＣＤ８抗原結合分子及び該ＣＤ８抗原結合分子を含む融合ポリペプチドを開示する。加えて、本開示は、開示される抗原結合分子及び融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ならびにかかるポリヌクレオチドを含むベクター及び宿主細胞も提供する。本開示はさらに、該抗原結合分子及び融合ポリペプチドを産生するための方法、それらを含む医薬組成物、ならびにその使用を提供する。
アルファベータＴ細胞受容体を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞は、様々な病原体及びがんに対する獲得免疫を媒介する、主要組織適合性（ＭＨＣ）クラスＩ拘束性Ｔ細胞の大きなサブセットである。加えて、それらはまた、特定の自己免疫疾患及び炎症性疾患においては病原であり得、疾患の原因となり得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞の機能をモジュレートし、感染症及びがんの関係ではその機能を活性化するか、または特定の自己免疫疾患の関係ではその機能を阻害することにより、治療上の利益を得ることができる。
ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化及び分化は、サイトカイン等の可溶性免疫調節タンパク質によって主に制御される。サイトカインの生物学的活性は、細胞表面上のそれらそれぞれのサイトカイン受容体に、通常非常に高い親和性で結合することによって媒介され、その結果、免疫細胞の表現型及び機能を調節する様々な細胞プロセスを誘発する、それら受容体の下流シグナル伝達を強力に刺激するそれらの能力が生じる。通常、サイトカインは多面的な効果を有し、活性化、増殖、生存、アポトーシス、及び他の免疫調節タンパク質の分泌等、複数の下流細胞事象を引き起こす。加えて、それらの受容体は複数の免疫細胞サブセット上に発現しているため、サイトカインはＣＤ８＋Ｔ細胞だけでなく、それらの受容体を発現する他の免疫細胞及び非免疫細胞にも作用する。
例えば、インターロイキン－２（ＩＬ－２）は、アルファベータＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞（Ｔγδ細胞）、及び自然リンパ球系細胞（ＩＬＣ１、ＩＬＣ２、及びＩＬＣ３細胞）等の様々な自然及び自然様リンパ球を含む、多数のリンパ球サブセットを調節するサイトカインである。
ＩＬ－２は、ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγサブユニット（それら両方が免疫細胞における下流シグナル伝達を誘発するのに必要かつ十分である）からなる受容体複合体（ＩＬ－２Ｒβγ、中程度親和性受容体）に中程度の親和性で結合することによってシグナルを伝達することができる。加えて、ＩＬ－２は、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ、及びＩＬ－２Ｒγサブユニットからなる受容体複合体（ＩＬ－２Ｒαβγ、高親和性受容体）に高親和性で結合する（Ｓｔａｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６ Ｆｅｂ ２１；１０３（８）：２７８８－９３）。ＩＬ－２Ｒαの発現は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、活性化Ｔリンパ球、ならびにＩＬＣ２及びＩＬＣ３細胞に限定され、これらのサブセットのＩＬ－２シグナル伝達に対する感受性を最も高くする。ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγサブユニットは、別の関連サイトカインであるＩＬ－１５と共有されており、ＩＬ－２Ｒγサブユニットは、他の一般的なガンマ鎖サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、及びＩＬ－２１）間で共有されている。ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、Ｔγδ細胞、ならびにＩＬＣ１、ＩＬＣ２、及びＩＬＣ３細胞を含むほとんどの自然及び自然様リンパ球は、ＩＬ－２Ｒβを高レベルで発現し（ＩｍｍＧｅｎ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ；Ｈｅｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８ Ｏｃｔ；９（１０）：１０９１－４）、これによりそれらのＩＬ－２とＩＬ－１５サイトカインの両方に対する感受性も高まる。
ＩＬ－２のその受容体への結合は、受容体に会合したヤヌスキナーゼであるＪＡＫ３及びＪＡＫ１のリン酸化を誘導し、これによりリンパ球における多くの遺伝子の転写を調節するＳＴＡＴ５転写因子のリン酸化（ｐＳＴＡＴ５）が促進される。リンパ球におけるＩＬ－２シグナル伝達は、細胞の生存、増殖、ならびに炎症性サイトカイン分泌及び細胞傷害性機能を含むエフェクター機能の増強、また場合によっては活性化誘導性細胞死を促進する（Ｒｏｓｓ ＆ Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ Ａｐｒ ２６；３６：４１１－４３３で概説されている）。
ＣＤ８＋Ｔ細胞はＣＤ８を発現しており、該ＣＤ８は、細胞表面でＣＤ８アルファ（ＣＤ８α、ＣＤ８ａ）ホモ二量体及びＣＤ８アルファ－ＣＤ８ベータ（ＣＤ８β、ＣＤ８ｂ）ヘテロ二量体として見出されるＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ８二量体は標的細胞上のＭＨＣクラスＩ分子と相互作用し、この相互作用により、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化の間、ＴＣＲはＭＨＣと密接して係合し続ける。ＣＤ８αの細胞質側末端が、Ｔ細胞活性化時にＴＣＲの下流シグナル伝達を惹起するＴ細胞キナーゼ（Ｌｃｋ）との結合部位を含有する一方で、ＣＤ８βの役割は、ＣＤ８のＭＨＣクラスＩへの結合活性を増大させること、及びＣＤ８／ＭＨＣ／ＴＣＲ相互作用の特異性に影響を及ぼすことにあると考えられている（Ｂｏｓｓｅｌｕｔ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０００ Ａｐｒ；１２（４）：４０９－１８）。ＴＣＲアルファベータ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞は、通常、ＣＤ８ａｂ二量体とＣＤ８ａａ二量体の両方を発現するが、ＮＫ細胞、粘膜関連インバリアントＴ（ＭＡＩＴ）細胞、及びガンマデルタＴ細胞等の一部の自然リンパ球では、ＣＤ８ａｂ二量体ではなく、ＣＤ８ａａ二量体が高レベルで見出され得る。
したがって、ＣＤ８ａａホモ二量体よりもＣＤ８ａｂヘテロ二量体に選択的に結合する抗体が必要とされる。これらの抗体は、例えば、ＩＬ－２等の特定の免疫調節性ポリペプチドをＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞に標的化し、ＣＤ８－免疫細胞及びＮＫ細胞等のＣＤ８ａａ＋免疫細胞でのそれらの活性を制限するために使用され得る。
特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、あたかも個々の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｓｔａｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６ Ｆｅｂ ２１；１０３（８）：２７８８－９３ Ｈｅｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８ Ｏｃｔ；９（１０）：１０９１－４ Ｒｏｓｓ ＆ Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ Ａｐｒ ２６；３６：４１１－４３３ Ｂｏｓｓｅｌｕｔ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０００ Ａｐｒ；１２（４）：４０９－１８
本開示は、特に、ヒトＣＤ８ｂに結合するヒトまたはヒト化抗体、抗原結合フラグメント、及び融合タンパク質を説明するものである。いくつかの実施形態において、ヒトまたはヒト化抗体、抗原結合フラグメント、及び融合タンパク質は、ヒトＣＤ８ａａホモ二量体への結合よりも優先的にヒトＣＤ８ｂまたはヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体に結合する。いくつかの実施形態において、ヒトまたはヒト化抗体、抗原結合フラグメント、及び融合タンパク質は、ＣＤ８ｂ、ＣＤ８ａｂ、または両方に結合する。
本開示のある態様は、ヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントに関する。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、ヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａに対する結合よりも少なくとも１０倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、ヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａの細胞外ドメイン（複数可）への結合よりも少なくとも１０倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂの細胞外ドメイン（複数可）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、１０００ｎＭ未満であるＥＣ５０で、ヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体を表面に発現している細胞に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面に発現されるヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａに対する結合よりも少なくとも１０倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、ヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａを表面に発現している細胞（例えば、ＮＫ細胞）に対する結合よりも少なくとも１０倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂを表面に発現している細胞（例えば、Ｔ細胞）に特異的に結合する。
いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号１８５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、Ｘ１Ｘ２ＡＩＳのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｋ、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ２はＹ、Ｌ、Ｈ、またはＦである該アミノ酸配列（配列番号２５９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＰＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＸ１０ＱＫＦＸ１１Ｇのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＧまたはＨであり、Ｘ２はＩまたはＦであり、Ｘ３はＩ、Ｎ、またはＭであり、Ｘ４はＧ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、またはＡであり、Ｘ５はＡ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、またはＧであり、Ｘ７はＴ、Ｅ、Ｋ、Ｖ、Ｑ、またはＡであり、Ｘ８はＡまたはＴであり、Ｘ９はＮまたはＫであり、Ｘ１０はＡまたはＮであり、Ｘ１１はＱまたはＴである該アミノ酸配列（配列番号２６０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＬＦＸ６Ｘ７のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＤまたはＡであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ３はＡ、Ｌ、Ｐ、またはＹであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＲ、Ａ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ６はＡまたはＤであり、Ｘ７はＤ、Ｅ、Ａ、またはＳである該アミノ酸配列（配列番号２６１）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、Ｘ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４ＩＸ５ＧＸ６ＬＮのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＡまたはＴであり、Ｘ３はＱまたはＥであり、Ｘ４はＥ、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＱであり、Ｘ５はＹまたはＳであり、Ｘ６はＡまたはＶである該アミノ酸配列（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＡまたはＳであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｅ、Ｑ、またはＤであり、Ｘ３はＮ、Ｒ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４はＱまたはＡであり、Ｘ５はＳまたはＤである該アミノ酸配列（配列番号２６３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＷＴのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ａ、またはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｉ、またはＳであり、Ｘ３はＹ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、Ａ、またはＹであり、Ｘ５はＡ、Ｔ、Ｒ、Ｓ、Ｋ、またはＹである該アミノ酸配列（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳ（配列番号２７４）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２７５）を含むＦＷ－２、配列ＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２７６）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、ＧＸ１Ｘ２ＦＸ３Ｘ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＧ、Ｙ、Ｓ、またはＡであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｎ、またはＨであり、Ｘ３はＳ、Ｔ、Ｒ、Ｈ、Ｙ、Ｇ、またはＰであり、Ｘ４はＳ、Ｋ、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ５はＹ、Ｌ、Ｈ、またはＦである該アミノ酸配列（配列番号２６５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、Ｘ１ＰＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＩ、Ｎ、またはＭであり、Ｘ２はＧ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、またはＡであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ４はＡ、Ｄ、またはＧであり、Ｘ５はＴ、Ｅ、Ｋ、Ｖ、Ｑ、またはＡである該アミノ酸配列（配列番号２６６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＬＦＸ６Ｘ７のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＤまたはＡであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ３はＡ、Ｌ、Ｐ、またはＹであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＲ、Ａ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ６はＡまたはＤであり、Ｘ７はＤ、Ｅ、Ａ、またはＳである該アミノ酸配列（配列番号２６７）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、Ｘ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４ＩＸ５ＧＸ６ＬＮのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＡまたはＴであり、Ｘ３はＱまたはＥであり、Ｘ４はＥ、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＱであり、Ｘ５はＹまたはＳであり、Ｘ６はＡまたはＶである該アミノ酸配列（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＡまたはＳであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｅ、Ｑ、またはＤであり、Ｘ３はＮ、Ｒ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４はＱまたはＡであり、Ｘ５はＳまたはＤである該アミノ酸配列（配列番号２６３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＷＴのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ａ、またはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｉ、またはＳであり、Ｘ３はＹ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、Ａ、またはＹであり、Ｘ５はＡ、Ｔ、Ｒ、Ｓ、Ｋ、またはＹである該アミノ酸配列（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７８）を含むＦＷ－１、配列ＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩ（配列番号２７９）を含むＦＷ－２、配列ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８０）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、Ｘ１ＹＸ２ＭＳのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｄ、Ｅ、Ａ、またはＱであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、またはＴである該アミノ酸配列（配列番号２６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＤＩＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＴＸ６ＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＴ、Ｎ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、またはＡであり、Ｘ２はＹ、Ｗ、Ｆ、またはＨであり、Ｘ３はＡ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ４はＧまたはＥであり、Ｘ５はＳまたはＩであり、Ｘ６はＡまたはＧである該アミノ酸配列（配列番号２６９）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＷＸ５Ｘ６ＡＸ７ＤＸ８のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳまたはＡであり、Ｘ２はＮ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、またはＲであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｓ、またはＧであり、Ｘ４はＡ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、またはＳであり、Ｘ５はＤまたはＳであり、Ｘ６はＤ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、またはＬであり、Ｘ７はＬ、Ｆ、またはＭであり、Ｘ８はＩ、Ｙ、またはＶである該アミノ酸配列（配列番号２７０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡのアミノ酸配列（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＡＳＳＲＡＴのアミノ酸配列（配列番号４１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴのアミノ酸配列（配列番号４２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインは、ＧＦＴＦＸ１Ｘ２Ｙのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、またはＡであり、Ｘ２はＳ、Ｄ、Ｅ、Ａ、またはＱである該アミノ酸配列（配列番号２７１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＴ、Ｎ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、またはＡであり、Ｘ２はＹ、Ｗ、Ｆ、またはＨであり、Ｘ３はＡ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ４はＧまたはＥであり、Ｘ５はＳまたはＩである該アミノ酸配列（配列番号２７２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＷＸ５Ｘ６ＡＸ７ＤＸ８のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳまたはＡであり、Ｘ２はＮ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、またはＲであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｓ、またはＧであり、Ｘ４はＡ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、またはＳであり、Ｘ５はＤまたはＳであり、Ｘ６はＤ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、またはＬであり、Ｘ７はＬ、Ｆ、またはＭであり、Ｘ８はＩ、Ｙ、またはＶである該アミノ酸配列（配列番号２７３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号２８６）を含むＦＷ－１、配列ＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩ（配列番号２８７）を含むＦＷ－２、配列ＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８８）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、抗体は、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）である。
本明細書ではさらに、上記実施形態のいずれか１つの抗体またはフラグメントを含む第１の部分及びサイトカイン、ケモカイン、または成長因子を含む第２の部分を含む融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、第２の部分に直接またはリンカーを介して融合する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む（ここで、該ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号４１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴ（配列番号４２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または該ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号４１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴ（配列番号４２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む）。いくつかの実施形態において、第１の部分は、ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む（ここで、該ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；該ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または該ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む）。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態（例えば、本開示の融合タンパク質）では、第２の部分は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ヒトＣＤ８ａａホモ二量体を発現している細胞の活性化よりも少なくとも１０倍高い効力を持って、ヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体を発現している細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ＮＫ細胞の活性化よりも少なくとも１０倍高い効力を持って、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、活性化の効力は、細胞増殖によって評価されるＥＣ５０により測られる。いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む２つの抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む２つの抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］
を含み（式中、ＶＨは抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、ここで、第２の部分のＮ末端は、（例えば、本開示のリンカーを介して）２つのＣＨ３ドメインのうちの１つのＣ末端に融合する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
を含み（式中、ＶＨは抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、ここで、第２の部分のＮ末端は、（例えば、本開示のリンカーを介して）第２の抗体重鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する。いくつかの実施形態において、第２の部分のＮ末端は、（例えば、本開示のリンカーを介して）第１の抗体重鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
を含み（式中、ＶＨは抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、ここで、第２の部分のＣ末端は、（例えば、本開示のリンカーを介して）第２の抗体重鎖ポリペプチドのヒンジドメインのＮ末端に融合する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、１つまたは２つの抗体重鎖ポリペプチド及び１つまたは２つの抗体軽鎖ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、単鎖抗体または単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、ＶＨＨ抗体を含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態（例えば、上記の融合タンパク質）では、ＶＨ及びＶＬは、抗原結合部位（例えば、ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合する）を形成する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
を含み（式中、ＶＨはＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬはＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、ここで、第２の部分のＮ末端は、第１の抗体重鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する。いくつかの実施形態において、両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実
施形態において、ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；またはＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；またはＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１０
０％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号１８５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号１８６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む；両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；または、両抗体重鎖ポリペプチドのＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドのＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号１８５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む；ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む；または、ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ポリペプチドの一方または両方は、以下：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ（番号付けはＥＵインデックスによる）のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ポリペプチドのうちの１つ目は、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、抗体重鎖ポリペプチドのうちの２つ目は、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む（番号付けはＥＵインデックスによる）。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、第２の部分はＩＬ－２ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８１）の配列を含むヒトＩＬ－２ポリペプチドに対して１つ以上の変異を含むＩＬ－２ポリペプチド変異体である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒαへの結合親和性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒβへの結合親和性を有する；及び／またはＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒγへの結合親和性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８１に対して１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する配列番号８１の配列を含み、該１、２、３、４、または５つの置換（複数可）は、以下：Ｑ１１、Ｈ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｑ２２、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、及びＳ１３０からなる群から選択される配列番号８１の位置での置換（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、（配列番号８１の配列に対する）以下：Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑ；Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｇ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｒ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｔ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｄ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＶ９１Ｅ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＱ１２６Ｓのアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１の配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８１に対して位置Ｃ１２５においてさらなるアミノ酸置換を有する配列番号８１の配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、（配列番号８１の配列に対する）以下：Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ、及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；ならびにＦ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓのアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１の配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８５～１５５及び１９０～２１６からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８０、８５～１５５、１９０～２１６、２９７、及び３５４～３８３からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＩＬ２Ｒβγを介したシグナル伝達を誘導するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＩＬ－２１ポリペプチドを含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態（例えば、本開示の融合タンパク質）では、抗体Ｆｃドメインの一方または両方は、以下：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＫ３２２Ａ（番号付けはＥＵインデックスによる）のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体Ｆｃドメインの一方または両方は、Ｃ末端リジンを有しない。いくつかの実施形態において、抗体Ｆｃドメインの一方または両方は、以下：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ（番号付けはＥＵインデックスによる）のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体Ｆｃドメインの一方または両方は、Ｃ末端リジンを有しない。いくつかの実施形態において、２つのＦｃドメインのうちの１つ目は、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、２つのＦｃドメインのうちの２つ目は、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む（番号付けはＥＵインデックスによる）。いくつかの実施形態において、抗体Ｆｃドメインの一方または両方は、Ｃ末端リジンを有しない。いくつかの実施形態（例えば、本開示の融合タンパク質）において、リンカーは、配列（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７４）、（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７５）、もしくは（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７６）、Ｓ（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８６）、Ｓ（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８７）、もしくはＳ（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８８）を含み、ここで、ｘ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２、及びｎ＝０、１、２または３である。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７９）またはＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３８９）を含む。いくつかの実施形態において（例えば、本開示の融合タンパク質において）、リンカーは、本開示の第１の部分（例えば、ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント）と本開示の第２の部分（例えば、本開示のＩＬ－２ポリペプチド、本開示のＩＬ－２１ポリペプチド、または本開示のＩＬ２Ｒβγを介したシグナル伝達を誘導するポリペプチド）とをつなげる。
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合
タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、１つまたは２つの抗原結合部位を含み、各抗原結合部位は、軽鎖（複数可）の１つからのＶＬドメイン及び重鎖の１つからのＶＨドメインを含む（例えば、融合タンパク質は、２つの抗原結合部位：一方は２つの軽鎖のうちの１つからのＶＬドメイン及び重鎖の１つからのＶＨドメインを含み、別の方はもう１つの軽鎖からのＶＬドメイン及びもう１つの重鎖からのＶＨドメインを含む）。
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１５８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６０のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６０のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２１９のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２２２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３００のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３０４のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３１９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３１９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３３１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３３２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３３１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３３７のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３４０のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３４１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３４４のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３４５のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３４７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３４８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３４７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３４９のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３５１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３５２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つのポリペプチド、配列番号３５１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
本明細書ではさらに、ヒトＣＤ８ｂに結合する第１の部分及びＩＬ２ポリペプチドを含む第２の部分を含む融合タンパク質が提供され、該融合タンパク質は、４つのポリペプチド鎖を含み、（１）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３３６のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む；（２）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３３７のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む；（３）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３９のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３４０のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む；または（４）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３９のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３４１のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む。
本明細書ではさらに、上記実施形態のいずれか１つによる抗体または融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド（例えば、単離されたポリヌクレオチド）が提供される。本明細書ではさらに、上記実施形態のいずれか１つによるポリヌクレオチド（複数可）を含むベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。本明細書ではさらに、上記実施形態のいずれか１つによるポリヌクレオチド（複数可）またはベクター（複数可）を含む宿主細胞（例えば、単離された宿主細胞または細胞株）が提供される。本明細書ではさらに、抗体または融合タンパク質を産生する方法であって、該抗体または融合タンパク質の産生に適した条件下で、上記実施形態のいずれか１つによる宿主細胞を培養することを含む、該方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、宿主細胞から抗体または融合タンパク質を回収することをさらに含む。
本明細書ではさらに、上記実施形態のいずれか１つによる抗体または融合タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本明細書ではさらに、上記実施形態のいずれか１つによる抗体、融合タンパク質、または組成物の、医薬としての使用が提供される。本明細書ではさらに、がんまたは感染症（例えば、慢性感染症）を処置するための方法における、上記実施形態のいずれか１つによる抗体、融合タンパク質、または組成物の使用が提供される。本明細書ではさらに、がんまたは感染症（例えば、慢性感染症）を処置するための医薬の製造に向けた、上記実施形態のいずれか１つによる抗体、融合タンパク質、または組成物の使用が提供される。本明細書ではさらに、有効量の上記実施形態のいずれか１つによる抗体、融合タンパク質、または組成物を、がんを有する個体に投与することを含む、がんの処置方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、Ｔ細胞療法、がんワクチン、化学療法剤、または免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を個体に投与することをさらに含む。本明細書ではさらに、有効量の上記実施形態のいずれか１つによる抗体、融合タンパク質、または組成物を、感染症を有する個体に投与することを含む、感染症（例えば、慢性感染症）の処置方法が提供される。本明細書ではさらに、ｅｘ ｖｉｖｏ（例えば、エクスビボ）で１つ以上のＴ細胞（例えば、腫瘍浸潤リンパ球）を有効量の上記実施形態のいずれか１つによる抗体、融合タンパク質、または組成物と接触させることを含む、Ｔ細胞を増大させる方法（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ）が提供される。
本明細書に記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、または全てが組み合わされて、本開示の他の実施形態が形成され得ることを理解されたい。本開示のこれらの及び他の態様は、当業者にとって明らかになるであろう。本開示のこれらの及び他の実施形態は、後続の発明を実施するための形態によってさらに説明される。
ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ及びＣＤ８ａｂヘテロ二量体に対する結合優先度に従って同定され得る３タイプのＣＤ８ａｂ抗体を描示している。Ａは、ＣＤ８ａエピトープに結合する抗体を示し、Ｂは、ＣＤ８ａとＣＤ８ｂの両方にまたがるエピトープに結合する抗体を示し、Ｃは、ＣＤ８ｂエピトープに結合する抗体を示している。各抗体タイプによるＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ及びＣＤ８ａｂヘテロ二量体に対する結合優先度も表している。 図１のＡ～Ｃで描示した３タイプのＣＤ８ａｂ抗体を区別するために使用したＥＬＩＳＡアッセイの結果を示している。組換えＣＤ８ａ（黒四角）、ＣＤ８ｂ（黒三角）、ＣＤ８ａｂヘテロ二量体（黒丸）及び無関係な抗原であるオバルブミン（白三角）への結合を測定した。ｘｈＣＤ８ａ１（クローンＯＫＴ８）及びｘｈＣＤ８ａ２抗体（クローンＳＫ１）は前述したものである。 図１のＡ～Ｃで描示した３タイプのＣＤ８ａｂ抗体を区別するために使用したＥＬＩＳＡアッセイの結果を示している。組換えＣＤ８ａ（黒四角）、ＣＤ８ｂ（黒三角）、ＣＤ８ａｂヘテロ二量体（黒丸）及び無関係な抗原であるオバルブミン（白三角）への結合を測定した。 図１のＡ～Ｃで描示した３タイプのＣＤ８ａｂ抗体を区別するために使用したＥＬＩＳＡアッセイの結果を示している。組換えＣＤ８ａ（黒四角）、ＣＤ８ｂ（黒三角）、ＣＤ８ａｂヘテロ二量体（黒丸）及び無関係な抗原であるオバルブミン（白三角）への結合を測定した。 図２Ａ～２Ｃに表されている３タイプの抗ＣＤ８ａｂ抗体による、種々のＣＤ８＋免疫細胞型への結合優先性を描示している。図１のＡに描示しているＣＤ８ａエピトープに関する抗体は、図３Ａに描示しているように、ＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞及びＣＤ８ａａ＋ＮＫ細胞の両方に結合する。 図２Ａ～２Ｃに表されている３タイプの抗ＣＤ８ａｂ抗体による、種々のＣＤ８＋免疫細胞型への結合優先性を描示している。図１のＢに描示している、ＣＤ８ａとＣＤ８ｂの両方にまたがるエピトープに関する抗体は、図３Ｂに描示しているように、ＣＤ８ａａ＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞に優先的に結合する。 図２Ａ～２Ｃに表されている３タイプの抗ＣＤ８ａｂ抗体による、種々のＣＤ８＋免疫細胞型への結合優先性を描示している。図１のＣに描示しているＣＤ８ｂエピトープに関する抗体は、図３Ｃに描示しているように、ＣＤ８ａａ＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞に優先的に結合する。 ヒトＰＢＭＣへのＣＤ８ａｂ抗体の結合を検出し、図１のＡ～Ｃに描示している３タイプのＣＤ８ａｂ抗体を区別するためのフローサイトメトリーアッセイの結果を表している。ｈＰＢＭＣのＴ細胞へのＣＤ８ａｂ抗体の結合は、ＡＰＣにコンジュゲートした抗ヒトＦｃ抗体で染色することによって検出した。抗ｈＦｃは、ｈＦｃを含有するＣＤ８抗体の結合を測定するために使用した。抗ｈＦｃによる染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を結合の表示として使用した。抗ｈＦｃの結合は、ＣＤ３＋ＣＤ８ａ＋ＣＤ８ｂ＋細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞）において測定した。 ヒトＰＢＭＣへのＣＤ８ａｂ抗体の結合を検出し、図１のＡ～Ｃに描示している３タイプのＣＤ８ａｂ抗体を区別するためのフローサイトメトリーアッセイの結果を表している。ｈＰＢＭＣのＮＫ細胞へのＣＤ８ａｂ抗体の結合は、ＡＰＣにコンジュゲートした抗ヒトＦｃ抗体で染色することによって検出した。抗ｈＦｃは、ｈＦｃを含有するＣＤ８抗体の結合を測定するために使用した。抗ｈＦｃによる染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を結合の表示として使用した。抗ｈＦｃの結合は、ＣＤ３－ＣＤ５６＋ＣＤ８ａ＋細胞（ＣＤ８＋ＮＫ細胞）において測定した。 ＣＤ８ｂエピトープに結合するＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ１～ｘｈＣＤ８ｖ５のＣＤ８＋Ｔ細胞への結合を測定するフローサイトメトリーアッセイの結果を表している。ＨＡ抗原に結合する陰性対照抗体も含めている。 いくつかの実施形態による本開示のＣＤ８ａｂ抗体を含む融合タンパク質の４種の異なるフォーマット（フォーマットＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）を描示している。 図１のＡ～Ｃ及び図３Ａ～３Ｃに描示している３タイプのＣＤ８ａｂ抗体ならびにＩＬ－２Ｒｂｇ結合ポリペプチドを含む融合タンパク質を描示している。ＣＤ８ａａ＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞を優先的に活性化することを示している。 図１のＡ～Ｃ及び図３Ａ～３Ｃに描示している３タイプのＣＤ８ａｂ抗体ならびにＩＬ－２Ｒｂｇ結合ポリペプチドを含む融合タンパク質を描示している。ＣＤ８ａａ＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞を優先的に活性化することを示している。 図１のＡ～Ｃ及び図３Ａ～３Ｃに描示している３タイプのＣＤ８ａｂ抗体ならびにＩＬ－２Ｒｂｇ結合ポリペプチドを含む融合タンパク質を描示している。ＣＤ８ａａ＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８ａｂ＋Ｔ細胞を優先的に活性化することを示している。 ＣＤ８ａｂ抗体及びＩＬ－２Ｒｂｇ結合ポリペプチドであるＩＬ２ｍ１を含む融合タンパク質の選択性を判定するためのアッセイの結果である。ｈＰＢＭＣドナー由来のＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞における増殖マーカーＫｉ－６７の発現を、以下の融合タンパク質と共に５日間共培養した後、フローサイトメトリーにより測定した：対照抗体及び既公開のＩＬ－２バリアント（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７；６（３）；ｅ１２７７３０６）を含む対照Ａｂ－ＩＬ２ｖ（図上部）；ＣＤ８ａエピトープを標的とするＣＤ８抗体であるｘｈＣＤ８ａ１、及び本開示のＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１を含むｘｈＣＤ８ａ１－ＩＬ－２ｍ１（図左下）；及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１及びＩＬ２ｍ１を含むｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ１（図右下）。ｘｈＣＤ８ａ１－ＩＬ２ｍ１はフォーマットＣであり、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖ及びｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ１はフォーマットＡであった。Ｋｉ－６７発現は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（黒丸）及びＮＫ細胞（黒四角）において測定した。ＮＫ細胞は、ＣＤ３－ＣＤ５６＋と定義した。ＣＤ８発現は、ＣＤ８抗体ＳＫ１による染色で測定した。 ３人の異なるドナーからのｈＰＢＭＣを、表示している融合タンパク質と共に５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を表している。全ての融合タンパク質は、ＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１、及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１～ｘｈＣＤ８ｖ７を含有し、フォーマットＡであった。Ｋｉ－６７発現は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（実線）及びＮＫ細胞（破線）において測定した。 ３人の異なるドナーからのｈＰＢＭＣを、表示している融合タンパク質と共に５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を表している。全ての融合タンパク質は、ＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１、及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１～ｘｈＣＤ８ｖ７を含有し、フォーマットＡであった。Ｋｉ－６７発現は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（実線）及びＮＫ細胞（破線）において測定した。 ３人の異なるドナーからのｈＰＢＭＣを、表示している融合タンパク質と共に５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を表している。全ての融合タンパク質は、ＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１、及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１～ｘｈＣＤ８ｖ７を含有し、フォーマットＡであった。Ｋｉ－６７発現は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（実線）及びＮＫ細胞（破線）において測定した。 表示した融合タンパク質（全てフォーマットＣ）と共に培養した１人のドナーからのｈＰＢＭＣを用いたリン酸化ＳＴＡＴ５アッセイの結果を示している。ｐＳＴＡＴ５発現細胞パーセントは、以下のｈＰＢＭＣサブセットにおいて表している：ＣＤ８＋Ｔ細胞。 表示した融合タンパク質（全てフォーマットＣ）と共に培養した１人のドナーからのｈＰＢＭＣを用いたリン酸化ＳＴＡＴ５アッセイの結果を示している。ｐＳＴＡＴ５発現細胞パーセントは、以下のｈＰＢＭＣサブセットにおいて表している：ＮＫ細胞。ＮＫ細胞は、ＣＤ３－パーフォリン＋として同定した。 表示した融合タンパク質（全てフォーマットＣ）と共に培養した１人のドナーからのｈＰＢＭＣを用いたリン酸化ＳＴＡＴ５アッセイの結果を示している。ｐＳＴＡＴ５発現細胞パーセントは、以下のｈＰＢＭＣサブセットにおいて表している：Ｔｒｅｇ細胞。Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ２５＋として同定した。 表示した融合タンパク質（全てフォーマットＣ）と共に培養した１人のドナーからのｈＰＢＭＣを用いたリン酸化ＳＴＡＴ５アッセイの結果を示している。ｐＳＴＡＴ５発現細胞パーセントは、以下のｈＰＢＭＣサブセットにおいて表している：ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－Ｔ細胞。 １人のドナーからのｈＰＢＭＣを、表示している融合タンパク質と共に５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。全ての融合タンパク質は、本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１、及び本開示の種々のＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１～ＩＬ２ｍ５を含有し、フォーマットＡであった。Ｋｉ－６７発現は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図左）及びＮＫ細胞（図右）において測定した。 表示した融合タンパク質と共に培養した１人のドナーからのｈＰＢＭＣを用いたリン酸化ＳＴＡＴ５アッセイの結果を示している。ｐＳＴＡＴ５発現細胞パーセントは、以下のｈＰＢＭＣサブセット：ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞において表している。全ての融合タンパク質は、本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１、ならびに本開示の種々のＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１、ＩＬ２ｍ２、及びＩＬ２ｍ６～ＩＬ２ｍ１０を含有し、フォーマットＡであった。ＮＫ細胞は、ＣＤ３－パーフォリン＋として同定した。 表示した融合タンパク質と共に培養した１人のドナーからのｈＰＢＭＣを用いたリン酸化ＳＴＡＴ５アッセイの結果を示している。ｐＳＴＡＴ５発現細胞パーセントは、以下のｈＰＢＭＣサブセット：ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞において表している。融合タンパク質は、本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ１１及びｘｈＣＤ８ｖ１２、ならびに本開示の種々のＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１１、ＩＬ２ｍ１２、及びＩＬ２ｍ１３を含有し、フォーマットＡであった。ＮＫ細胞は、ＣＤ３－パーフォリン＋として同定した。 １人のドナーからのｈＰＢＭＣを、ｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ１（図左）及びｘｈＣＤ８ｖ６－ＩＬ２ｍ１（図右）と共に５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。図７に描示している通りの３種の異なる融合タンパク質フォーマットを試験した：表示の通り、フォーマットＡ、フォーマットＢ及びフォーマットＣ。実線はＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＫｉ－６７発現を表し、破線はＮＫ細胞におけるＫｉ－６７発現を示している。フォーマットＡでは、試験した両方のＣＤ８ａｂ抗体について、ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞で活性が大幅に増加した。このことは、フォーマットＡが、ＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間のエピトープ（図８Ｂ）またはＣＤ８ｂエピトープ（図８Ｃ）を標的とするＣＤ８ａｂ抗体を含有する融合タンパク質に好ましいフォーマットであることを示唆している。 １人のドナーからのＣＤ８＋Ｔ細胞におけるｘｈＣＤ８ｖ６－ＩＬ２ｍ１による結合（図左）及びＫｉ６７の誘導（図右）を表している。図７に描示しているような４種の異なる融合タンパク質フォーマットを試験した：表示の通り、フォーマットＡ、フォーマットＢ、フォーマットＣ、及びフォーマットＤ。細胞結合において、フォーマットＡは、他のフォーマットよりも約５倍強く、Ｋｉ－６７の誘導において、フォーマットＡは、他のフォーマットよりも２０倍～４０倍強力である。 ＣＤ８＋Ｔ細胞への結合、及びＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＫｉ６７の誘導について評価した際の、フォーマットＡ及びＤにおける９種の融合分子の結果を表している。ｘｈＣＤ８ｖ１２－ＩＬ２ｍ４の結合曲線及びｋｉ－６７曲線についての例を図左に示した。図右において、所与の結合物と変異タンパク質のペアに関する、フォーマットＡに対するフォーマットＤのＥＣ５０比を、結合及びＫｉ－６７について示している。試験した全ての分子について、フォーマットＡでは、フォーマットＤに対して結合ＥＣ５０における約１０倍の効力変化が示された。しかし、さらに下流の増殖マーカーＫｉ６７の活性化について評価した場合、フォーマットＡは、Ｋｉ６７の誘導において、フォーマットＤに対して約１０００倍の効力の増加を示す。 ＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体であるｘｈＣＤ８ｖ８を含有する、フォーマットＡの融合タンパク質であるｘｈＣＤ８ｖ８－ＩＬ２ｍ１と共にｈＰＢＭＣを５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。Ｋｉ－６７発現を、ＣＤ８＋Ｔ細胞（四角）及びＮＫ細胞（三角）において測定した。 ＣＤ８＋Ｔ細胞（図左）及びＮＫ細胞（図右）でゲーティングした、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）におけるＫｉ－６７の発現を表している。分析前に、ＴＩＬをｒｈＩＬ－２または表示している融合タンパク質（フォーマットＡ）と共に５日間インキュベートした。 表示している条件のそれぞれにおける、ウェル当たりのＣＤ８＋Ｔ細胞数、ＮＫ細胞数、及びＣＤ４＋Ｔ細胞数を表している。 ＩＬ－２ポリペプチド変異体（ＩＬ２ｍ１またはＩＬ２ｍ４）及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体を含有するフォーマットＡの融合タンパク質と共にｈＰＢＭＣを５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。ＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ９～１４を試験した。Ｋｉ－６７発現を、ＣＤ８＋Ｔ細胞（四角）及びＮＫ細胞（三角）において測定した。 ＩＬ－２ポリペプチド変異体（ＩＬ２ｍ１またはＩＬ２ｍ４）及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体を含有するフォーマットＡの融合タンパク質と共にｈＰＢＭＣを５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。ＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ９～１４を試験した。Ｋｉ－６７発現を、ＣＤ８＋Ｔ細胞（四角）及びＮＫ細胞（三角）において測定した。 ＩＬ－２ポリペプチド変異体（ＩＬ２ｍ１またはＩＬ２ｍ４）及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体を含有するフォーマットＡの融合タンパク質と共にｈＰＢＭＣを５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。ＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ９～１４を試験した。Ｋｉ－６７発現を、ＣＤ８＋Ｔ細胞（四角）及びＮＫ細胞（三角）において測定した。 ＩＬ－２ポリペプチド変異体（ＩＬ２ｍ１またはＩＬ２ｍ４）及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体を含有するフォーマットＡの融合タンパク質と共にｈＰＢＭＣを５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。ＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ９～１４を試験した。Ｋｉ－６７発現を、ＣＤ８＋Ｔ細胞（四角）及びＮＫ細胞（三角）において測定した。 ＩＬ－２ポリペプチド変異体（ＩＬ２ｍ１またはＩＬ２ｍ４）及び本開示のＣＤ８ａｂ抗体を含有するフォーマットＡの融合タンパク質と共にｈＰＢＭＣを５日間共培養した後のＫｉ－６７増殖マーカーの発現を示している。ＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ９～１４を試験した。Ｋｉ－６７発現を、ＣＤ８＋Ｔ細胞（四角）及びＮＫ細胞（三角）において測定した。 表示している抗ＣＤ８ａｂ抗体のアミノ酸障害（例えば、推定Ｎ結合型グリコシル化、脱アミノ化、または酸切断部位）の数及びヒト生殖細胞系と比較したアミノ酸ミスマッチの数を示している。 ｘｈＣＤ８ｖ１のＶＨ（上部）及びＶＫ（下部）のＣＤＲ（イタリック）を、それぞれＶＨ１－６９及びＶＫ１－３９ヒト生殖細胞系フレームワーク上にどのように移植したかを例示するアライメントを示すものである。ＶＨドメイン配列（上部）は、それぞれ配列番号５８、３８４、及び６０に対応する（上から下）。ＶＬドメイン配列（下部）は、それぞれ配列番号５９、３８５、及び６１に対応する（上から下）。下線部の残基は、ヒト生殖細胞系のフレームワーク残基を表している。 表示している本開示の抗ＣＤ８ａｂ抗体のＶＨドメインのアライメントを示すものである。ＶＨドメイン配列は、それぞれ配列番号６０、６２、６４、６６、６８、２４５、２５１、及び２５３に対応する（上から下）。 表示している本開示の抗ＣＤ８ａｂ抗体のＶＬドメインのアライメントを示すものである。ＶＬドメイン配列は、それぞれ配列番号６１、６３、６５、６７、６９、２４６、２５２、及び２５４に対応する（上から下）。 親ｘｈＣＤ８ｖ６（黒実線に黒四角）のグリコシル化（グリコシダーゼで処理すると除去される（黒破線に黒四角））を確認するために用いたＥＬＩＳＡアッセイの結果を示している。ｘｈＣＤ８ｖ１１ではグリコシル化が検出されない（灰色線に白三角）。フェチュインを陽性対照として示している。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、内容により明らかに別段の指示がない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」への言及には、任意選択で、２つ以上のかかる分子の組み合わせなどが含まれる。
本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、態様及び実施形態「からなる」、ならびに態様及び実施形態「から本質的になる」を含むことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及には、その値またはパラメータそれ自体を目的とする実施形態が含まれる（かつ説明される）。
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」は、宿主の免疫系にとって異質とみなされる生物または他の実体に対して反応する、免疫系の細胞である。それらは、外来病原体、生物及び疾患から宿主を保護する。免疫細胞は、白血球とも呼ばれ、病原体と闘うための自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に関与する。自然免疫応答は、病原体への曝露時にさらなる抗原刺激または学習プロセスなしに直ちに起こる。獲得免疫プロセスでは、初回の抗原刺激を必要とし、続いて記憶形成を行い、その結果として、同一の病原体とのその後の遭遇において応答性が強化される。自然免疫細胞としては、単球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む自然リンパ球系細胞（ＩＬＣ）、好中球、巨核球、好酸球及び好塩基球が挙げられるが、これらに限定されない。獲得免疫細胞としては、Ｂ及びＴリンパ球／細胞が挙げられる。Ｔ細胞サブセットとしては、アルファベータＣＤ４＋Ｔ（ナイーブＣＤ４＋、メモリーＣＤ４＋、エフェクターメモリーＣＤ４＋、エフェクターＣＤ４＋、制御性ＣＤ４＋）、及びアルファベータＣＤ８＋Ｔ（ナイーブＣＤ８＋、メモリーＣＤ８＋、エフェクターメモリーＣＤ８＋、エフェクターＣＤ８＋）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｂ細胞サブセットとしては、ナイーブＢ、メモリーＢ、及び形質細胞が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＫ Ｔ細胞及びＴガンマデルタ（Ｔγδ）細胞は、自然リンパ球と獲得リンパ球の両方の特性を示す。
「Ｔ細胞」または「Ｔリンパ球」は、健康及び疾患時の免疫応答の編成に重要な役割を果たす免疫細胞である。特有の機能及び特性を有する２つの主要なＴ細胞サブセットが存在する：ＣＤ８抗原を発現するＴ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞）は、グランザイム及びパーフォリン等の細胞傷害性タンパク質を使用して標的細胞を溶解することができる細胞傷害性またはキラーＴ細胞である；及びＣＤ４抗原を発現するＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞）は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージなどの機能を含む、多くの他の免疫細胞型の機能を制御することができるヘルパーＴ細胞である。さらに、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、免疫応答を抑制することができる制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、ならびにサイトカイン等の免疫調節タンパク質を分泌することにより異なるタイプの免疫応答を制御するヘルパーＴ１（Ｔｈ１）、ヘルパーＴ２（Ｔｈ２）及びヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）細胞等の、いくつかのサブセットにさらに細分される。Ｔ細胞は、特有の抗原特異的モチーフに結合するアルファベータＴ細胞受容体を介してそれらの標的を認識し、この認識機序は、一般に、それらの細胞傷害機能及びサイトカイン分泌機能を誘発するために必要とされる。「自然リンパ球」は、細胞傷害活性またはＴｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ１７サイトカインの分泌等の、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞の特性も示し得る。これらの自然リンパ球サブセットの一部としては、ＮＫ細胞ならびにＩＬＣ１、ＩＬＣ２及びＩＬＣ３細胞；ならびにＴγδ細胞等の自然様Ｔ細胞；ならびにＮＫ Ｔ細胞が挙げられる。典型的に、これらの細胞は、免疫調節性サイトカイン等の、感染または傷害組織からの炎症刺激に迅速に応答することができるが、アルファベータＴ細胞とは異なり、それらは、抗原特異的パターンを認識する必要なく応答することができる。
「サイトカイン」は、始原／初代細胞と標的／エフェクター細胞との間のクロストークを媒介する免疫調節性ポリペプチドの一形態である。サイトカインは、可溶性形態としてまたは細胞表面と会合して標的免疫細胞上の「サイトカイン受容体」に結合してシグナル伝達を活性化するように機能し得る。本明細書で使用される場合、「サイトカイン受容体」は、サイトカインが細胞の細胞外表面へ結合するとすぐに細胞内シグナル伝達を活性化する、細胞表面のポリペプチドである。サイトカインとしては、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン及び腫瘍壊死因子が挙げられるが、これらに限定されない。サイトカインは、免疫細胞、内皮細胞、線維芽細胞、及び間質細胞を含む広範な細胞により産生される。所与のサイトカインが１つ超の細胞型により産生されることもある。サイトカインは多面的であり、その受容体が複数の免疫細胞サブセット上に発現されるため、１つのサイトカインが複数の細胞内のシグナル伝達経路を活性化することができる。しかし、細胞型に依存して、サイトカインのシグナル伝達事象は、活性化、増殖、生存、アポトーシス、エフェクター機能及び他の免疫調節性タンパク質の分泌等の異なる下流細胞事象をもたらし得る。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」は、アラニン（３文字コード：ａｌａ、１文字コード：Ａ）、アルギニン（ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ、Ｄ）、システイン（ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン（ｇｌｎ、Ｑ）、グルタミン酸（ｇｌｕ、Ｅ）、グリシン（ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（ｔｙｒ、Ｙ）、及びバリン（ｖａｌ、Ｖ）を含む、天然に存在するカルボキシα－アミノ酸を指す。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」または「タンパク質」は、単量体（アミノ酸）がペプチド結合（アミド結合としても公知）により互いに直鎖状に連結されている分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２個以上のアミノ酸の任意の鎖を指し、産物の特定の長さを指さない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２個以上のアミノ酸の鎖を指すために使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはいずれかと同義的に使用され得る。「ポリペプチド」という用語はまた、天然生物源に由来し得るか、または組換え技術により産生され得る、ポリペプチドの産物を指すように意図されているが、必ずしも指定核酸配列から翻訳されるとは限らない。ポリペプチドは、化学合成による様式を含む任意の様式で生成され得る。ポリペプチドは、規定の三次元構造を通常は有するが、必ずしもかかる構造を有する必要はない。本開示のポリペプチドは、アミノ酸約３個以上、５個以上、１０個以上、２０個以上、２５個以上、５０個以上、７５個以上、１００個以上、２００個以上、５００個以上、１，０００個以上、または２，０００個以上のサイズのものであり得る。規定の三次元構造を有するポリペプチドは、フォールディングされていると言及され、規定の三次元構造を有することなく、むしろ多数の異なるコンフォメーションをとり得るポリペプチドは、フォールディングされていないと言及される。ポリペプチドは、二量体、三量体及びより高級の低重合体等の、すなわち、１つ超のポリペプチド分子からなる、多量体をさらに形成することがある。かかる二量体、三量体などを形成するポリペプチド分子は、同一であることもあり、または同一でないこともある。それ故、かかる多量体の対応するより高次の構造は、ホモもしくはヘテロ二量体、ホモもしくはヘテロ三量体などと呼ばれる。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、修飾ポリペプチド／タンパク質も指し、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的切断、または天然に存在しないアミノ酸による修飾を含むがこれらに限定されない、発現後修飾に関わる。
本明細書で使用される場合、「残基」とは、タンパク質内の位置及びその対応付けられたアミノ酸本体を意味する。例えば、Ｌｅｕ ２３４（Ｌｅｕ２３４またはＬ２３４とも呼ばれる）は、ヒト抗体ＩｇＧ１内の２３４位の残基である。
本明細書では、「野生型」とは、対立遺伝子変異を含む、自然界に見られるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。野生型タンパク質は、意図的に改変されていない、アミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。
「置換」または「変異」は、ポリペプチドの野生型配列内に天然に存在するアミノ酸が、当該ポリペプチド内の同じ位置に天然に存在しない別のアミノ酸に置換される、ポリペプチド骨格に対する変化を指す。好ましくは、変異（複数可）は、ポリペプチドのその受容体に対する親和性を改変するために導入され、それによって、野生型同種ポリペプチドの親和性及び活性とは異なるように該ポリペプチドの活性が変更する。変異は、ポリペプチドの生物物理学的特性を向上させることもできる。アミノ酸変異は、当技術分野において周知の遺伝学的または化学的方法を使用して生じさせることができる。遺伝学的方法は、部位特異的変異誘発、ＰＣＲ、遺伝子合成及びこれらに類するものを含み得る。化学的改変等、遺伝子操作以外の方法によりアミノ酸の側鎖基を変更する方法も有用であり得ることが企図されている。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ８」は、任意の天然ヒトＣＤ８を指す。明確にまたは文脈によって別段の指示がない限り、「ＣＤ８」への言及は、ＣＤ８ａａ及び／またはＣＤ８ａｂを指す。例示的なヒトＣＤ８のベータ鎖であるヒトＣＤ８ｂのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ１０９６６（ＣＤ８Ｂ＿ＨＵＭＡＮ）の下に記載されている。「ＣＤ８ａ」は、ヒトＣＤ８のアルファ鎖を指す（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１７３２（ＣＤ８Ａ＿ＨＵＭＡＮ）の下に記載されているもの）。「ＣＤ８ａａ」は、ＣＤ８ａのホモ二量体を指す。「ＣＤ８ａｂ」は、ＣＤ８ａ及びＣＤ８ｂのヘテロ二量体を指す。「ＣＤ８」、「ＣＤ８ａ」、「ＣＤ８ｂ」、「ＣＤ８ａａ」、及び「ＣＤ８ａｂ」は、プロセシングされていない形態、ならびに細胞内でのプロセシングに起因する成熟形態を包含する。また、「ＣＤ８」、「ＣＤ８ａ」、「ＣＤ８ｂ」、「ＣＤ８ａａ」、及び「ＣＤ８ａｂ」には、天然に存在するバリアント、例えば対立遺伝子もしくはスプライスバリアントまたはバリアントが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「インターロイキン－２」または「ＩＬ－２」は、別段の指示がない限り、任意の天然ヒトＩＬ－２を指す。「ＩＬ－２」は、プロセシングされていないＩＬ－２、ならびに細胞内でのプロセシングに起因するＩＬ－２の一形態である「成熟ＩＬ－２」も包含する。「成熟ＩＬ－２」の配列は、図１Ａに示されている。プロセシングされていないヒトＩＬ－２の１つの例示的形態は、成熟ＩＬ－２に結合した追加のＮ末端アミノ酸シグナルペプチドから構成される。「ＩＬ－２」には、ＩＬ－２の天然に存在するバリアント、例えば、対立遺伝子もしくはスプライスバリアントまたはバリアントが含まれるが、これらに限定されない。例示的なヒトＩＬ－２のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ６０５６８（ＩＬ２＿ＨＵＭＡＮ）の下に記載されている。
「親和性」または「結合親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の総計の強度を指す。別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原との）間の１：１の相互作用を反映する、固有の結合親和性を指す。親和性は、解離速度定数と会合速度定数（それぞれ、ｋｏｆｆ及びｋｏｎ）との比である解離定数（ＫＤ）によって、一般に表すことができる。したがって、同等の親和性は、速度定数の比が同じままであるならば、異なる速度定数を含み得る。親和性は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）、バイオレイヤー干渉（ＢＬＩ）法（例えば、Ｏｃｔｅｔ）及び他の従来の結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｓ ２８，２１７－２２９（２００２））等の当技術分野において公知の一般的な方法によって測定することができる。
本明細書で使用される場合、「結合」または「特異的結合」は、ポリペプチドまたは抗原結合分子がそのポリペプチドまたは標的抗原の受容体とそれぞれ選択的に相互作用する能力を指し、この特異的相互作用は、非標的化相互作用もしくは望ましくない相互作用または非特異的相互作用と区別され得る。特異的結合の例としては、ＩＬ－２サイトカインのその特異的受容体（例えば、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγ）への結合、及び抗原結合分子の特異的抗原（例えば、ＣＤ８またはＰＤ－１）への結合が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＩＬ－２ポリペプチド変異体」は、その受容体への親和性が低減したＩＬ－２ポリペプチドを指し、かかる親和性の減少は、変異体の生物活性の低減をもたらすことになる。親和性の低減及びそれによる活性の低減は、少数のアミノ酸変異または置換を導入することにより、達成することができる。ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、ＩＬ－２Ｒβγへの親和性低減等の、所望の特性を有する最終構築物を生成するために、ペプチド骨格への他の改変を有することもあり、そのような改変としては、ポリペプチドのアミノ酸欠失、並べ替え、環化、ジスルフィド結合または翻訳後修飾（例えば、グリコシル化もしくは炭水化物変更）、ポリペプチドに対する化学的もしくは酵素的改変（例えば、ポリペプチド骨格へのＰＥＧの結合）、ペプチドタグもしくは標識の付加、またはタンパク質もしくはタンパク質ドメインへの融合が挙げられるが、これらに限定されない。所望の活性としては、野生型ＩＬ－２ポリペプチドと比較した生物物理学的特性の向上も挙げることができる。複数の改変を組み合わせて、親和性の低減、または生物物理学的特性の向上等の、所望の活性改変を達成してもよい。非限定的な例として、コンセンサスＮ結合型グリコシル化のためのアミノ酸配列をポリペプチドに組み込んでグリコシル化を可能にすることができる。別の非限定的な例は、リジンをポリペプチド上に組み込んでＰＥＧ化を可能にし得ることである。好ましくは、変異（複数可）が、ポリペプチドに、その活性を改変するために導入される。
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、同義的に使用され、本明細書では最も広い意味で使用され、様々な抗体構造を包含し、そのような抗体構造には、モノクローナル抗体（例えば、完全長またはインタクトなモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体フラグメント及び単一ドメイン抗体（本明細書でより詳細に説明されるもの）が、これらが所望の抗原結合活性を示す限り含まれるが、これらに限定されない。
抗体（免疫グロブリン）は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するタンパク質を指す。「天然抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、ＩｇＧクラスの天然免疫グロブリンは、ジスルフィド結合されている２つの軽鎖と２つの重鎖から構成されている、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端へ、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端へ、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを有する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元立体配置が周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ、及びＫｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）に、一般に記載されている。抗体（免疫グロブリン）は、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、異なるクラスに割り当てられる。抗体には５つの主要なクラス：α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、γ（ＩｇＧ）またはμ（ＩｇＭ）があり、これらの一部は、サブタイプ、例えば、γ１（ＩｇＧ１）、γ２（ＩｇＧ２）、γ３（ＩｇＧ３）、γ４（ＩｇＧ４）、α１（ＩｇＡ１）及びα２（ＩｇＡ２）にさらに分けることができる。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つのタイプの一方に割り当てることができる。免疫グロブリンは、免疫グロブリンヒンジ領域を介して連結されている、２つのＦａｂ分子及びＦｃドメインから本質的になる。
本明細書で使用される場合、「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」もしくは「Ｆｃドメイン」は、定常領域の少なくとも一部分を含有する抗体重鎖のＣ末端領域を指す。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ２及びＣＨ３）、ＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびに任意選択で、これらのドメインのＮ末端側の可撓性ヒンジの全てまたは一部分を指すことができる。ＩｇＡ及びＩｇＭについては、ＦｃはＪ鎖を含み得る。ＩｇＧ Ｆｃ領域は、ＩｇＧ ＣＨ２及びＩｇＧ ＣＨ３ドメインを、場合によってはヒンジを含めて含む。本明細書中で別段の定めがない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１に記載されているような、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵ番号付けシステムによるものである。「ヒンジ」領域は、通常は、約２１６位のアミノ酸残基から約２３０位のアミノ酸残基に及ぶ。本明細書では、ヒンジ領域は、天然ヒンジドメインまたはバリアントヒンジドメインであり得る。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の「ＣＨ２ドメイン」は、通常は、約２３１位のアミノ酸残基から約３４０位のアミノ酸残基に及ぶ。本明細書では、ＣＨ２ドメインは、天然配列ＣＨ２ドメインまたはバリアントＣＨ２ドメインであり得る。「ＣＨ３ドメイン」は、Ｆｃ領域におけるＣ末端からＣＨ２ドメインまで（ＩｇＧの約３４１位のアミノ酸残基から約４４７位のアミノ酸残基まで）の残基のストレッチを含む。本明細書では、ＣＨ３領域は、天然配列ＣＨ３ドメインまたはバリアントＣＨ３ドメイン（例えば、その一方の鎖に「突出部」（「ノブ」）が導入されており、その他方の鎖に対応する「空洞」（「ホール」）が導入されている、ＣＨ３ドメイン；本明細書に参照により明確に組み込まれる米国特許第５，８２１，３３３号を参照されたい）であり得る。したがって、「Ｆｃドメイン」の定義には、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）もしくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方、またはこれらのフラグメントが含まれる。この文脈での「Ｆｃフラグメント」は、Ｎ末端及びＣ末端のどちらかまたは両方からのより少数のアミノ酸を含有することがあるが、一般にサイズに基づく、標準的な方法（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）を使用して検出され得るように、別のＦｃドメインまたはＦｃフラグメントと二量体を形成する能力をなお保持する。ヒトＩｇＧ Ｆｃドメインは、本開示において特に有用なものであり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４からのＦｃドメインであり得る。
「バリアントＦｃドメイン」または「Ｆｃバリアント」もしくは「バリアントＦｃ」は、親Ｆｃドメインと比較してアミノ酸改変（例えば、置換、付加、及び欠失）を有する。この用語には、免疫グロブリンのＦｃ領域の天然に存在する対立遺伝子バリアントも含まれる。一般に、バリアントＦｃドメインは、対応する親ヒトＩｇＧ Ｆｃドメインに対して（下記で論じられる同一性アルゴリズムを使用して、当技術分野において公知であるようなＢＬＡＳＴアルゴリズムを利用する一実施形態でデフォルトパラメータを使用して）少なくとも約８０、８５、９０、９５、９７、９８または９９パーセントの同一性を有する。あるいは、バリアントＦｃドメインは、親Ｆｃドメインと比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸改変を有し得る。例えば、生物学的機能を大幅に失うことなく、１個以上のアミノ酸を免疫グロブリンのＦｃ領域のＮ末端またはＣ末端から欠失させることができる。加えて、本明細書中で論じられるように、本明細書でのバリアントＦｃドメインは、非変性ゲル電気泳動等の、本明細書に記載の公知の技法を使用して測定されるように、別のＦｃドメインと二量体を形成する能力をなお保持する。
本明細書で使用される場合、「Ｆｃガンマ受容体」、「ＦｃγＲ」または「ＦｃガンマＲ」とは、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、ＦｃγＲ遺伝子によりコードされる、タンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトにおいては、このファミリーには、アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ、及びＦｃγＲＩｃを含む、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１及びＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、及びＦｃγＲＩＩｃを含む、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；ならびにアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ１及びＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含む、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（全体が参照により組み込まれる、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５）だけでなく、任意の未発見のヒトＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームもしくはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。ＦｃγＲは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むがこれらに限定されない、任意の生物由来であり得る。マウスＦｃγＲには、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、及びＦｃγＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、ならびに任意の未発見のマウスＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームもしくはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」とは、抗体アイソタイプによって異なる、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用の結果として生じる、生化学的事象を意味する。エフェクター機能としては、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性抗原取込み、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、及びＢ細胞活性化が挙げられるが、これらに限定されない。「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、ＦｃＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ等）が、標的細胞上に結合している抗体を認識し、その後、その標的細胞の溶解を引き起こす、細胞により媒介される反応を指す。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関しており、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加は、ＡＤＣＣ活性の増大につながる。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載されているものなどの、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイを行うことができる。本明細書で使用される場合、「ＡＤＣＰ」または抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシスとは、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が、標的細胞上に結合している抗体を認識し、その後、その標的細胞のファゴサイトーシスを引き起こす、細胞により媒介される反応を意味する。
「Ｆｃヌル」及び「Ｆｃヌルバリアント」は、同義的に使用され、本明細書では、エフェクター機能の低減または消失を有する改変Ｆｃを記述するために使用される。かかるＦｃヌルまたはＦｃヌルバリアントは、ＦｃγＲ及び／または補体受容体に対して低減または消失されている。好ましくは、かかるＦｃヌルまたはＦｃヌルバリアントは、エフェクター機能の消失を有する。改変のための例示的な方法としては、化学的変更、アミノ酸残基置換、挿入及び欠失が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｃ分子上の例示的なアミノ酸位置では、結果として生じるバリアントのエフェクター機能を低下させるために、１つ以上の改変が、位置ｉ）ＩｇＧ１：Ｃ２２０、Ｃ２２６、Ｃ２２９、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｓ２３９ Ｄ２６５、Ｓ２６７、Ｎ２９７、Ｌ３２８、Ｐ３３１、Ｋ３２２、Ａ３２７及びＰ３２９、ｉｉ）ＩｇＧ２：Ｖ２３４、Ｇ２３７、Ｄ２６５、Ｈ２６８、Ｎ２９７、Ｖ３０９、Ａ３３０、Ａ３３１、Ｋ３２２ならびにｉｉｉ）ＩｇＧ４：Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｄ２６５及びＥ３１８に導入されている（番号付けはＥＵ番号付けスキームに基づく）。エフェクター機能の低下を有する例示的なＦｃ分子としては、以下の置換のうちの１つ以上を有するものが挙げられる：ｉ）ＩｇＧ１：Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７Ｇ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ｑ、Ｃ２２０Ｓ／Ｃ２２６Ｓ／Ｃ２２９Ｓ／Ｐ２３８Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｃ２２６Ｓ／Ｃ２２９Ｓ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２６７Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ及びＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７欠失；ｉｉ）ＩｇＧ２：Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、及びＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ；ｉｉｉ）ＩｇＧ４：Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ及びＬ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ／Ｅ３１８Ａ。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域に特異的に結合することができる決定基を指す。エピトープは、アミノ酸または糖側鎖等の分子の集まりであり、通常は、特異的構造特性ならびに特異的電荷特性を有する。単一の抗原は、１つを超えるエピトープを有することもある。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基と、結合に直接関与しない他のアミノ酸残基、例えば、抗原結合ペプチドにより有効に遮断されているアミノ酸残基（言い換えると、該アミノ酸残基は、抗原結合ペプチドのフットプリント内にある）とを含み得る。エピトープは、コンフォメーションエピトープまたは直鎖状エピトープのどちらかであり得る。エピトープは、典型的には、少なくとも３個、通常はより多く、少なくとも５個または８個～１０個のアミノ酸を含む。同じエピトープを認識する抗体は、ある抗体が別の抗体の標的抗原への結合を遮断する能力を明らかにする、単純なイムノアッセイ（例えば「ビニング」）で検証することができる。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２本のポリペプチド鎖を接続する分子を指す。リンカーは、ポリペプチドリンカーであることもあり、または合成の化学的リンカーであることもある（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９（３），２９９－３０５，１９９６において開示されているものを参照されたい）。ポリペプチドリンカーの長さ及び配列は、特に限定されず、当業者により目的に従って選択され得る。ポリペプチドリンカーは、１個以上のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドリンカーは、少なくとも５アミノ酸の長さを有する、好ましくは、５～１００、より好ましくは１０～５０アミノ酸の長さを有するペプチドである。一実施形態では、当該ペプチドリンカーは、Ｇ、Ｓ、ＧＳ、ＳＧ、ＳＧＧ、ＧＧＳ、及びＧＳＧ（Ｇ＝グリシン及びＳ＝セリン）である。別の実施形態では、当該ペプチドリンカーは、（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７４）または（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７５）または（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７６）またはＳ（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８６）またはＳ（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８７）またはＳ（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８８）（ｘ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２、及びｎ＝０、１、２または３）である。好ましくは、当該リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（ｘ＝２、３、または４、及びｎ＝０）（配列番号７７）であり、より好ましくは、当該リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（ｘ＝３、及びｎ＝０）（配列番号７８）である。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７９）またはＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３８９）を含む。合成の化学的リンカーは、ペプチドを架橋するために日常的に使用される架橋剤、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、スベリン酸ビス（スクシンイミジル）（ＢＳ３）、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）（ＤＳＰ）、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）（ＤＴＳＳＰ）、エチレングリコールビス（コハク酸スクシンイミジル）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（コハク酸スルホスクシンイミジル）（スルホ－ＥＧＳ）、酒石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ－ＤＳＴ）、ビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、及びビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（スルホ－ＢＳＯＣＯＥＳ）を含む。
「ポリヌクレオチド」という用語は、本開示のポリペプチドをコードする、単離された核酸分子または構築物、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ウイルス由来ＲＮＡ、またはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）を指す。ポリヌクレオチドは、従来的なホスホジエステル結合を含むこともあり、または非従来的な結合（例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）に見られるもの等の、アミド結合）を含むこともある。「核酸分子」という用語は、ポリヌクレオチド中に存在する任意の１つ以上の核酸セグメント、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡフラグメントを指す。一部の態様では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（特に、発現ベクター）が提供される。一態様では、本開示のポリペプチドを作製するための方法であって、ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、ポリペプチドの発現に好適な条件下で培養することと、ポリペプチドを宿主細胞から回収することと、を含む該方法が提供される。「組換え」は、外来性宿主細胞において組換え核酸技法を使用して生成されるタンパク質を意味する。宿主細胞において発現された、組換えにより産生されたタンパク質は、本開示の趣旨では単離されたと考えられ、任意の好適な技法によって分離された、分画された、または部分的にもしくは実質的に精製された天然または組換えタンパク質も、単離されたと考えられる。
「単離された」は、本明細書で開示される様々なポリペプチドを記述するために使用される場合、そのポリペプチドを発現した細胞または細胞培養物から同定ならびに分離及び／または回収された、ポリペプチドを意味する。典型的に、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップにより精製されることになる。精製レベルの要求はなく、「精製」または「精製された」は、出発物質と比較して、組成物中の夾雑物の濃度に対する標的タンパク質濃度の上昇を指す。本明細書で使用される場合、「単離されたタンパク質」は、異なる結合特異性を有する他のタンパク質が実質的にない標的タンパク質を指す。
「がん」という用語は、身体の他の部分に浸潤または拡散する可能性がある、制御されないかつ異常な細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指す。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより詳細な例としては、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、細気管支肺胞上皮細胞肺癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｉｏｌａｒ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、頭頸部癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、甲状腺癌、子宮癌、消化管癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵管癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、膀胱癌、肝臓癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、子宮頸癌、唾液腺癌、胆道癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞種、神経鞘腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫及びユーイング肉腫、上記のがんのいずれかの難治性バージョン、または上記のがんのうちの１つ以上の組み合わせを含めて挙げられるが、これらに限定されない。
抗体及び抗原結合ドメイン
本開示のある態様は、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、及び抗原結合ドメインに関する。本開示の抗ＣＤ８抗体（例えば、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合するもの）のいずれもが、本明細書に開示される融合タンパク質、方法、及び使用において用いられることが認められ得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（例えば、ヒトＮＫ細胞）上に発現されるようなヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａに対する結合よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上に発現されるようなヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａに対する結合よりも少なくとも１０倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂは、ヒト細胞、例えば、ヒトＴ細胞の表面に発現される。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、１０００ｎＭ未満であるＥＣ５０で、ヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体を表面に発現している細胞（例えば、ヒトＴ細胞）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞に特異的に結合する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、ヒト抗体または抗体フラグメントである。いくつかの実施形態において、ヒト抗体または抗体フラグメントは、例えば、ヒトから単離される、またはヒト抗体配列（例えば、ＣＤＲ配列）を有するライブラリーを使用して生成されるような、可変ドメインにおけるヒト由来のＣＤＲ及びフレームワーク配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、ヒト化抗体または抗体フラグメントである。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体または抗体フラグメントは、可変ドメインにおける非ヒト由来のＣＤＲ（例えば、マウス、ウサギ、ヤギなどに由来するもの）及びヒト由来のフレームワーク配列を含む。いくつかの実施形態において、ヒトまたはヒト化抗体は、ヒトＦｃ領域をさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒトＦｃ領域は、例えば、本明細書に開示されるような、１つ以上のＦｃ変異をさらに含む。インタクトな抗体には、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元立体配置が周知である。
抗体可変ドメインのＣＤＲ配列についての複数の定義が、当技術分野で公知である。別段の定めがない限り、ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔの定義に従って本明細書に記述される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３を参照されたい）。しかしながら、他の定義が知られており、その使用が企図されている。例えば、いくつかの実施形態において、ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａの定義によって記述することができる（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）を参照されたい）。使用される特定のＣＤＲ定義に応じて、正確なフレームワーク配列も異なり得るが、当技術分野で公知のように、第１のフレームワーク配列（ＦＷ－１）は、ＶＨまたはＶＬドメインのＮ末端からＣＤＲ－Ｈ１／－Ｌ１の始まりまでの配列を指し、第２のフレームワーク配列（ＦＷ－２）は、ＣＤＲ－Ｈ１／－Ｌ１の終わりからＣＤＲ－Ｈ２／－Ｌ２の始まりまでの配列を指し、第３のフレームワーク配列（ＦＷ－３）は、ＣＤＲ－Ｈ２／－Ｌ２の終わりからＣＤＲ－Ｈ３／－Ｌ３の始まりまでの配列を指し、第４のフレームワーク配列（ＦＷ－４）は、ＣＤＲ－Ｈ３／－Ｌ３の終わりからＶＨまたはＶＬドメインのＣ末端の境界までの配列を指す。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号５８の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号５９の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ８の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ８の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号１８５の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１８６の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ２の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ２の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号６２の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号６３の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ３の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ３の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号６４の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号６５の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ４の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ４の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号６６の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号６７の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ５の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ５の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号６８の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号６９の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ６の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ６の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒトである。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号７０の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号７１の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含、及び／またはＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ７の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ７の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒトである。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号７２の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号７３の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、Ｘ１Ｘ２ＡＩＳのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｋ、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ２はＹ、Ｌ、Ｈ、またはＦである該アミノ酸配列（配列番号２５９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＰＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＸ１０ＱＫＦＸ１１Ｇのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＧまたはＨであり、Ｘ２はＩまたはＦであり、Ｘ３はＩ、Ｎ、またはＭであり、Ｘ４はＧ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、またはＡであり、Ｘ５はＡ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、またはＧであり、Ｘ７はＴ、Ｅ、Ｋ、Ｖ、Ｑ、またはＡであり、Ｘ８はＡまたはＴであり、Ｘ９はＮまたはＫであり、Ｘ１０はＡまたはＮであり、Ｘ１１はＱまたはＴである該アミノ酸配列（配列番号２６０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＬＦＸ６Ｘ７のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＤまたはＡであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ３はＡ、Ｌ、Ｐ、またはＹであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＲ、Ａ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ６はＡまたはＤであり、Ｘ７はＤ、Ｅ、Ａ、またはＳである該アミノ酸配列（配列番号２６１）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびにＸ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４ＩＸ５ＧＸ６ＬＮのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＡまたはＴであり、Ｘ３はＱまたはＥであり、Ｘ４はＥ、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＱであり、Ｘ５はＹまたはＳであり、Ｘ６はＡまたはＶである該アミノ酸配列（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＡまたはＳであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｅ、Ｑ、またはＤであり、Ｘ３はＮ、Ｒ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４はＱまたはＡであり、Ｘ５はＳまたはＤである該アミノ酸配列（配列番号２６３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＷＴのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ａ、またはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｉ、またはＳであり、Ｘ３はＹ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、Ａ、またはＹであり、Ｘ５はＡ、Ｔ、Ｒ、Ｓ、Ｋ、またはＹである該アミノ酸配列（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳ（配列番号２７４）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２７５）を含むＦＷ－２、配列ＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２７６）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ９の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ９の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２４５の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２４６の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳ（配列番号２７４）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２７５）を含むＦＷ－２、配列ＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２７６）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１２の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１２の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２５１の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２５２の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳ（配列番号２７４）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２７５）を含むＦＷ－２、配列ＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２７６）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１３の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１３の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２５３の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２５４の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳ（配列番号２７４）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２７５）を含むＦＷ－２、配列ＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２７６）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、Ｘ１ＹＸ２ＭＳのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｄ、Ｅ、Ａ、またはＱであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、またはＴである該アミノ酸配列（配列番号２６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＤＩＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＴＸ６ＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＴ、Ｎ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、またはＡであり、Ｘ２はＹ、Ｗ、Ｆ、またはＨであり、Ｘ３はＡ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ４はＧまたはＥであり、Ｘ５はＳまたはＩであり、Ｘ６はＡまたはＧである該アミノ酸配列（配列番号２６９）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＷＸ５Ｘ６ＡＸ７ＤＸ８のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳまたはＡであり、Ｘ２はＮ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、またはＲであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｓ、またはＧであり、Ｘ４はＡ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、またはＳであり、Ｘ５はＤまたはＳであり、Ｘ６はＤ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、またはＬであり、Ｘ７はＬ、Ｆ、またはＭであり、Ｘ８はＩ、Ｙ、またはＶである該アミノ酸配列（配列番号２７０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡのアミノ酸配列（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＡＳＳＲＡＴのアミノ酸配列（配列番号４１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴのアミノ酸配列（配列番号４２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１０の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１０の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２４７の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２４８の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１１の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１１の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２４９の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２５０の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１４の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１４の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２５５の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２５６の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、及び／またはＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、抗体ｘｈＣＤ８ｖ１５の１、２、または３つの重鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）及び／または抗体ｘｈＣＤ８ｖ１５の１、２、または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２５７の配列のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２５８の配列のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、ＧＸ１Ｘ２ＦＸ３Ｘ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＧ、Ｙ、Ｓ、またはＡであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｎ、またはＨであり、Ｘ３はＳ、Ｔ、Ｒ、Ｈ、Ｙ、Ｇ、またはＰであり、Ｘ４はＳ、Ｋ、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ５はＹ、Ｌ、Ｈ、またはＦである該アミノ酸配列（配列番号２６５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、Ｘ１ＰＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＩ、Ｎ、またはＭであり、Ｘ２はＧ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、またはＡであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ４はＡ、Ｄ、またはＧであり、Ｘ５はＴ、Ｅ、Ｋ、Ｖ、Ｑ、またはＡである該アミノ酸配列（配列番号２６６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＬＦＸ６Ｘ７のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＤまたはＡであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ３はＡ、Ｌ、Ｐ、またはＹであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＲ、Ａ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ６はＡまたはＤであり、Ｘ７はＤ、Ｅ、Ａ、またはＳである該アミノ酸配列（配列番号２６７）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびにＸ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４ＩＸ５ＧＸ６ＬＮのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＡまたはＴであり、Ｘ３はＱまたはＥであり、Ｘ４はＥ、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＱであり、Ｘ５はＹまたはＳであり、Ｘ６はＡまたはＶである該アミノ酸配列（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＡまたはＳであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｅ、Ｑ、またはＤであり、Ｘ３はＮ、Ｒ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４はＱまたはＡであり、Ｘ５はＳまたはＤである該アミノ酸配列（配列番号２６３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＷＴのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ａ、またはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｉ、またはＳであり、Ｘ３はＹ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、Ａ、またはＹであり、Ｘ５はＡ、Ｔ、Ｒ、Ｓ、Ｋ、またはＹである該アミノ酸配列（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７８）を含むＦＷ－１、配列ＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩ（配列番号２７９）を含むＦＷ－２、配列ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８０）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７８）を含むＦＷ－１、配列ＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩ（配列番号２７９）を含むＦＷ－２、配列ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８０）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７８）を含むＦＷ－１、配列ＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩ（配列番号２７９）を含むＦＷ－２、配列ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８０）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７８）を含むＦＷ－１、配列ＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩ（配列番号２７９）を含むＦＷ－２、配列ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８０）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、ＧＦＴＦＸ１Ｘ２Ｙのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、またはＡであり、Ｘ２はＳ、Ｄ、Ｅ、Ａ、またはＱである該アミノ酸配列（配列番号２７１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＴ、Ｎ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、またはＡであり、Ｘ２はＹ、Ｗ、Ｆ、またはＨであり、Ｘ３はＡ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ４はＧまたはＥであり、Ｘ５はＳまたはＩである該アミノ酸配列（配列番号２７２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＷＸ５Ｘ６ＡＸ７ＤＸ８のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳまたはＡであり、Ｘ２はＮ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、またはＲであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｓ、またはＧであり、Ｘ４はＡ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、またはＳであり、Ｘ５はＤまたはＳであり、Ｘ６はＤ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、またはＬであり、Ｘ７はＬ、Ｆ、またはＭであり、Ｘ８はＩ、Ｙ、またはＶである該アミノ酸配列（配列番号２７３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号２８６）を含むＦＷ－１、配列ＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩ（配列番号２８７）を含むＦＷ－２、配列ＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８８）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号２８６）を含むＦＷ－１、配列ＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩ（配列番号２８７）を含むＦＷ－２、配列ＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８８）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号２８６）を含むＦＷ－１、配列ＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩ（配列番号２８７）を含むＦＷ－２、配列ＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８８）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び／または配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む。いくつかの実施形態において、本開示は、表１に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン、ならびに表１に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む抗ＣＤ８抗体を提供する。例えば、抗ＣＤ８抗体は、表１に示されている抗体ｘｈＣＤ８ｖ１、ｘｈＣＤ８ｖ１．１、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ６、ｘｈＣＤ８ｖ７、ｘｈＣＤ８ｖ８、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１２、ｘｈＣＤ８ｖ１３、ｘｈＣＤ８ｖ１４、ｘｈＣＤ８ｖ１５、Ｖ９ファミリー、またはＶ１１ファミリーの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、表２に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン、ならびに表２に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む抗ＣＤ８抗体を提供する。例えば、抗ＣＤ８抗体は、表２に示されている抗体ｘｈＣＤ８ｖ１、ｘｈＣＤ８ｖ１．１、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ６、ｘｈＣＤ８ｖ７、ｘｈＣＤ８ｖ８、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１２、ｘｈＣＤ８ｖ１３、ｘｈＣＤ８ｖ１４、ｘｈＣＤ８ｖ１５、Ｖ９ファミリー、またはＶ１１ファミリーの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、表１に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン、ならびに表１に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む抗ＣＤ８抗体を含む融合タンパク質を提供する。例えば、融合タンパク質の抗ＣＤ８抗体は、表１に示されている抗体ｘｈＣＤ８ｖ１、ｘｈＣＤ８ｖ１．１、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ６、ｘｈＣＤ８ｖ７、ｘｈＣＤ８ｖ８、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１２、ｘｈＣＤ８ｖ１３、ｘｈＣＤ８ｖ１４、ｘｈＣＤ８ｖ１５、Ｖ９ファミリー、またはＶ１１ファミリーの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、表２に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン、ならびに表２に列挙されている単一抗体のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む抗ＣＤ８抗体を含む融合タンパク質を提供する。例えば、融合タンパク質の抗ＣＤ８抗体は、表２に示されている抗体ｘｈＣＤ８ｖ１、ｘｈＣＤ８ｖ１．１、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ６、ｘｈＣＤ８ｖ７、ｘｈＣＤ８ｖ８、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１２、ｘｈＣＤ８ｖ１３、ｘｈＣＤ８ｖ１４、ｘｈＣＤ８ｖ１５、Ｖ９ファミリー、またはＶ１１ファミリーの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、表３に列挙されているＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン、ならびに表３に列挙されているＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む抗ＣＤ８抗体を提供する（いくつかの実施形態において、ＶＨ及びＶＬドメインは、表３に列挙されている同一の単一抗体に由来するものである）。例えば、抗ＣＤ８抗体は、表３に示されている抗体ｘｈＣＤ８ｖ１、ｘｈＣＤ８ｖ１．１、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ６、ｘｈＣＤ８ｖ７、ｘｈＣＤ８ｖ８、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１２、ｘｈＣＤ８ｖ１３、ｘｈＣＤ８ｖ１４、またはｘｈＣＤ８ｖ１５のＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、表３に列挙されているＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン、ならびに表３に列挙されているＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む抗ＣＤ８抗体を含む融合タンパク質を提供する（いくつかの実施形態において、ＶＨ及びＶＬドメインは、表３に列挙されている同一の単一抗体に由来するものである）。いくつかの実施形態において、本開示は、表３に列挙されているような単一抗体についてのＶＨドメイン配列及びＶＬドメイン配列を含む抗ＣＤ８抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、表３に列挙されているような単一抗体についてのＶＨドメイン配列及びＶＬドメイン配列を含む抗ＣＤ８抗体を含む融合タンパク質を提供する。例えば、融合タンパク質の抗ＣＤ８抗体は、表３に示されている抗体ｘｈＣＤ８ｖ１、ｘｈＣＤ８ｖ１．１、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ６、ｘｈＣＤ８ｖ７、ｘｈＣＤ８ｖ８、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１２、ｘｈＣＤ８ｖ１３、ｘｈＣＤ８ｖ１４、またはｘｈＣＤ８ｖ１５のＶＨ及びＶＬを含む。
融合タンパク質
本明細書ではさらに、本明細書で開示される抗ＣＤ８抗体、または抗原結合ドメイン、あるいは抗体フラグメントのいずれか１つを含む融合タンパク質が提供される。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、上述の抗ＣＤ８抗体のいずれか１つ）を含む第１の部分及びサイトカイン、ケモカイン、または増殖因子を含む第２の部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、第２の部分に直接融合する。いくつかの実施形態において、第１の部分は、第２の部分にリンカーを介して融合する。本開示の融合タンパク質の例示的かつ非限定的な図が、図７に描かれている。
融合タンパク質フォーマット
いくつかの実施形態において、第１の部分は、抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ８抗体）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、抗体フラグメント（例えば、本開示の抗ＣＤ８抗体フラグメント）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、単鎖抗体または単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、ＶＨＨ抗体を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、１つまたは２つの抗体重鎖ポリペプチド及び１つまたは２つの抗体軽鎖ポリペプチド（例えば、本開示の抗ＣＤ８抗体のもの）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、本開示の単一の抗ＣＤ８抗体の３つの重鎖ＣＤＲ及び／または３つの軽鎖ＣＤＲ（例えば、表１～３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、本開示の単一の抗ＣＤ８抗体のＶＨ及び／またはＶＬドメイン（複数可）（例えば、表３に示されているもの）を含む。いくつかの実施形態において、第１の部分は、１つまたは２つのヒトＩｇＧ Ｆｃドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、１つまたは２つのヒトＩｇＧ Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。いくつかの実施形態において、１つまたは２つのヒトＩｇＧ Ｆｃドメインは、Ｃ末端リジン残基を有しない。いくつかの実施形態において、１つまたは２つのヒトＩｇＧ Ｆｃドメインは、アミノ酸改変（置換、欠失、付加など）を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃドメイン改変により、ヘテロ二量体の形成が促進される（例えば、表４に示されているもの）。いくつかの実施形態において、１つまたは２つのＦｃドメインは、Ｆｃガンマヌル変異を含む。
いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む２つの抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む２つの抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］
を含む（式中、ＶＨはＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬはＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）。いくつかの実施形態において、第２の部分のＮ末端は、２つのＣＨ３ドメインのうちの１つのＣ末端に融合する（例えば、図７のフォーマットＡを参照されたい）。
いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
を含む（式中、ＶＨはＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬはＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）。いくつかの実施形態において、第２の部分のＮ末端は、第２の抗体重鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する（例えば、図７のフォーマットＢを参照されたい）。いくつかの実施形態において、第２の部分のＮ末端は、第１の抗体重鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する（例えば、図７のフォーマットＤを参照されたい）。
いくつかの実施形態において、第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
を含む（式中、ＶＨはＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬはＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）。いくつかの実施形態において、第２の部分のＣ末端は、第２の抗体重鎖ポリペプチドのヒンジドメインのＮ末端に融合する（例えば、図７のフォーマットＣを参照されたい）。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体または抗体フラグメントである。例えば、いくつかの実施形態において、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）は、ＣＤ８に結合する第１の抗原結合ドメイン（例えば、上述のもの）及び目的の標的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖のいずれかに追加の結合部位を融合することによって生成され得る。追加の結合部位の例としては、可変領域、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ＶＨＨ、及びペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組換え二重特異性抗体は、２つのカテゴリー、すなわち、ｉ）可変領域のみの組み合わせから生じるフォーマット、及びｉｉ）可変領域とＦｃドメインとを組み合わせたフォーマットに、非常に大まかに分類することができる。第１のカテゴリーの代表は、タンデムｓｃＦｖ（ｔａＦｖ）、ダイアボディ（Ｄｂ）、ＤＡＲＴ、単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂｓ）、Ｆａｂ－Ｆｃ、タンデムＦａｂ、二重可変領域Ｆａｂ及びタンデムｄＡｂ／ＶＨＨである。２つの可変領域は、共有結合または非共有結合性相互作用を介して互いに連結され得る。
非共有結合性相互作用は、ロイシンジッパー、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）調節サブユニット及びＡキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）アンカードメインを使用するドック－アンド－ロック（ｄｏｃｋ－ａｎｄ－ｌｏｃｋ）法、またはノブ－イントゥ－ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）ＣＨ３ドメイン等（米国特許第５，７３１，１６８号、米国特許第７，６９５，９３６号、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ ９，６１７－６２１（１９９６）及びＣａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２４８，７－１５（２００１））のヘテロ二量体化モジュールを使用して可変領域を対にすることに関与し得る。
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、各対が異なる結合特異性を有する、重鎖と軽鎖との組み合わせの２つの対を含有する天然の免疫グロブリン構造上に生成される。ＩｇＧにおける２つの重鎖のホモ二量体化は、ＣＨ３相互作用によって媒介される。ヘテロ二量体の形成を促進するために、遺伝子改変が２つのそれぞれのＣＨ３領域に導入される。その点で、ヘテロ二量体化変異は、立体反発、電荷操縦相互作用（ｃｈａｒｇｅ ｓｔｅｅｒｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）、または鎖間ジスルフィド結合形成に関与することが多い。ヘテロ二量体化を促進するための例示的かつ非限定的なＦｃ改変としては、以下のものが挙げられる：
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、半抗体の産生後のアセンブリによって生成することができ、それによって重鎖と軽鎖のミスペアの問題を解決することができる。これらの抗体は、しばしば、半抗体のヘテロ二量体化を支持する改変を含有する。例示的な系としては、表５に収載されている、ノブ－イントゥ－ホール、ＩｇＧ１（ＥＥＥ－ＲＲＲ）、ＩｇＧ２（ＥＥＥ－ＲＲＲＲ）（Ｓｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（２０１２））、及びＤｕｏＢｏｄｙ（Ｆ４０５Ｌ－Ｋ４０９Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。このような場合、半抗体は、個別に独立した細胞株で産生し、精製する。次いで、精製した抗体を穏やかな還元に付して半抗体を得、次いで、これらを組み合わせて二重特異性抗体を構築した。次いで、ヘテロ二量体二重特異性抗体を従来の精製方法を用いて混合物から精製した。
いくつかの実施形態において、優先的な鎖のペアリングに依拠しない二重特異性抗体生成ストラテジーも採用することができる。これらのストラテジーは、典型的には、ヘテロ二量体がホモ二量体とは異なる生化学的または生物物理学的特性を有することになるようにして、抗体に遺伝子改変を導入することに関与する。したがって、組み合わせ後または発現したヘテロ二量体を、ホモ二量体から選択的に精製することができる。一例には、ＩｇＧ１ ＣＨ３ドメインにＨ４３５Ｒ／Ｙ４３６Ｆを導入して、プロテインＡ樹脂へのＦｃ結合を消失させ、次いで、Ｈ４３５Ｒ／Ｙ４３６Ｆバリアントを野生型Ｆｃと同時発現させることがあった。結果として生じるＨ４３５Ｒ／Ｙ４３６Ｆを２コピー含有するホモ二量体抗体は、プロテインＡカラムに結合できない一方、Ｈ４３５Ｒ／Ｙ４３６Ｆ変異を１コピー含むヘテロ二量体抗体は、プロテインＡへの親和性が、ホモ二量体野生型抗体の強い相互作用と比較して低下することになる（Ｔｕｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ Ｍａｂｓ ２０１６）。他の例としては、カッパ／ラムダ抗体（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２０１５）及びそれぞれの鎖に電荷の差（Ｅ３５７Ｑ、Ｓ２６７ＫまたはＮ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）を導入すること（ＵＳ ２０１８／０１４２０４０ Ａ１、（Ｓｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（２０１２））が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖のいずれかに追加の結合部位を融合することによって、二重特異性抗体を生成することができる。追加の結合部位の例としては、可変領域、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ＶＨＨ、及びペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
融合タンパク質Ｆｃ領域
いくつかの実施形態において、本開示の抗体または融合タンパク質は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃγＲ結合及び／またはエフェクター機能を低減または排除する１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域）は、以下の位置のうちの１つ以上における置換を含む：Ｃ２２０、Ｃ２２６、Ｃ２２９、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｓ２３９ Ｄ２６５、Ｓ２６７、Ｎ２９７、Ｌ３２８、Ｐ３３１、Ｋ３２２、Ａ３２７及びＰ３２９。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ２ Ｆｃ領域）は、以下の位置のうちの１つ以上における置換を含む：Ｖ２３４、Ｇ２３７、Ｄ２６５、Ｈ２６８、Ｎ２９７、Ｖ３０９、Ａ３３０、Ａ３３１、Ｋ３２２。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域）は、以下の位置のうちの１つ以上における置換を含む：Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｄ２６５及びＥ３１８。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域）は、以下の変異または変異群のうちの１つ以上を含む：Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７Ｇ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ｑ、Ｃ２２０Ｓ／Ｃ２２６Ｓ／Ｃ２２９Ｓ／Ｐ２３８Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｃ２２６Ｓ／Ｃ２２９Ｓ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２６７Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ及びＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７欠失。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ２ Ｆｃ領域）は、以下の変異または変異群のうちの１つ以上を含む：Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ、及びＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ａ３３１Ｓ。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域）は、以下の変異または変異群のうちの１つ以上を含む：Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ及びＬ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｄ２６５Ａ／Ｅ３１８Ａ。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、以下の変異のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含む：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＫ３２２Ａ（番号付けはＥＵインデックスによる）。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、以下の変異のうちの１つ、２つ、または全てを含む：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ（番号付けはＥＵインデックスによる）。
いくつかの実施形態において、融合タンパク質の当該第１及び第２のＦｃドメインは、エフェクター機能を低下させるために、ＥＵ番号付けに従った以下のＦｃ変異のうちの１つ以上を含有する：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＫ３２２Ａ。いくつかの実施形態において、融合タンパク質の当該第１及び第２のＦｃドメインは、エフェクター機能を低下させるために、ＥＵ番号付けに従った以下のＦｃ変異を含有する：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ。いくつかの実施形態において、融合タンパク質の当該第１及び第２のＦｃドメインは、エフェクター機能を低下させるために、ＥＵ番号付けに従った以下のＦｃ変異を含有する：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＫ３２２Ａ。いくつかの実施形態において、融合タンパク質の当該第１及び第２のＦｃドメインは、ヘテロ二量体の形成を促進するために、以下のアミノ酸置換を含有する：Ｙ３４９Ｃ／Ｔ３６６Ｗ（ノブ）ならびにＳ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ（ホール）。
いくつかの実施形態において、ヘテロ二量体変異及び／またはＦｃガンマ受容体結合を改変するための変異により、Ｆｃの安定性の低下がもたらされた。したがって、追加の変異（複数可）をＦｃ領域に追加して、その安定性を向上させた。例えば、Ａ２８７ＣとＬ３０６Ｃ、Ｖ２５９ＣとＬ３０６Ｃ、Ｒ２９２ＣとＶ３０２Ｃ、及びＶ３２３ＣとＩ３３２Ｃ等のジスルフィド結合の１対以上がＦｃ領域に導入される。別の例には、ＩｇＧ４ベースの二重特異性抗体にＳ２２８Ｐを導入して、ヒンジのジスルフィドを安定化させることがある。追加の例としては、Ｋ３３８Ｉ、Ａ３３９Ｋ、及びＫ３４０Ｓ変異を導入して、Ｆｃ安定性及び凝集耐性を高めることが挙げられる（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ，２０１９ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１９；１６：３６４７）。
融合タンパク質サイトカイン
いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＩＬ２Ｒβγを介したシグナル伝達を誘導するポリペプチドを含む。例えば、いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＩＬ－１５ポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ－１５ポリペプチドまたはその誘導体）またはネオロイキン（ｎｅｏｌｅｕｋｉｎ）を含む。いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＩＬ－２１ポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ－２１ポリペプチドまたはその誘導体）を含む。
いくつかの実施形態において、第２の部分は、ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ－２ポリペプチドまたはその誘導体）を含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒαへの結合親和性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒβへの結合親和性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒγへの結合親和性を有する。野生型及び開示されるポリペプチド変異体のＩＬ－２Ｒα及びＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性の差は、例えば、当業者によく知られているタンパク質－タンパク質相互作用の親和性を測定する標準表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイで測定することができる。野生型及び開示されるポリペプチド変異体のＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性の差は、ＩＬ－２Ｒγに対する野生型ＩＬ－２ポリペプチドの親和性が非常に低いので、ＳＰＲアッセイによって確実に測定することができない。代わりに、それらのＩＬ－２Ｒγに対する親和性の低下は、ＩＬ－２Ｒ発現細胞でｐＳＴＡＴ５を測定し、ＩＬ－２Ｒγ親和性低下置換を有する及び有しないＩＬ－２ポリペプチドの活性を比較するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを行うことによって推定することができる。ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ、及びＩＬ－２Ｒγについての例示的な配列を以下に示す。
ＩＬ－２Ｒα：
ＭＤＳＹＬＬＭＷＧＬＬＴＦＩＭＶＰＧＣＱＡＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＥＭＥＴＳＱＦＰＧＥＥＫＰＱＡＳＰＥＧＲＰＥＳＥＴＳＣＬＶＴＴＴＤＦＱＩＱＴＥＭＡＡＴＭＥＴＳＩＦＴＴＥＹＱＶＡＶＡＧＣＶＦＬＬＩＳＶＬＬＬＳＧＬＴＷＱＲＲＱＲＫＳＲＲＴＩ（配列番号８２）

ＩＬ－２Ｒβ：
ＭＡＡＰＡＬＳＷＲＬＰＬＬＩＬＬＬＰＬＡＴＳＷＡＳＡＡＶＮＧＴＳＱＦＴＣＦＹＮＳＲＡＮＩＳＣＶＷＳＱＤＧＡＬＱＤＴＳＣＱＶＨＡＷＰＤＲＲＲＷＮＱＴＣＥＬＬＰＶＳＱＡＳＷＡＣＮＬＩＬＧＡＰＤＳＱＫＬＴＴＶＤＩＶＴＬＲＶＬＣＲＥＧＶＲＷＲＶＭＡＩＱＤＦＫＰＦＥＮＬＲＬＭＡＰＩＳＬＱＶＶＨＶＥＴＨＲＣＮＩＳＷＥＩＳＱＡＳＨＹＦＥＲＨＬＥＦＥＡＲＴＬＳＰＧＨＴＷＥＥＡＰＬＬＴＬＫＱＫＱＥＷＩＣＬＥＴＬＴＰＤＴＱＹＥＦＱＶＲＶＫＰＬＱＧＥＦＴＴＷＳＰＷＳＱＰＬＡＦＲＴＫＰＡＡＬＧＫＤＴＩＰＷＬＧＨＬＬＶＧＬＳＧＡＦＧＦＩＩＬＶＹＬＬＩＮＣＲＮＴＧＰＷＬＫＫＶＬＫＣＮＴＰＤＰＳＫＦＦＳＱＬＳＳＥＨＧＧＤＶＱＫＷＬＳＳＰＦＰＳＳＳＦＳＰＧＧＬＡＰＥＩＳＰＬＥＶＬＥＲＤＫＶＴＱＬＬＬＱＱＤＫＶＰＥＰＡＳＬＳＳＮＨＳＬＴＳＣＦＴＮＱＧＹＦＦＦＨＬＰＤＡＬＥＩＥＡＣＱＶＹＦＴＹＤＰＹＳＥＥＤＰＤＥＧＶＡＧＡＰＴＧＳＳＰＱＰＬＱＰＬＳＧＥＤＤＡＹＣＴＦＰＳＲＤＤＬＬＬＦＳＰＳＬＬＧＧＰＳＰＰＳＴＡＰＧＧＳＧＡＧＥＥＲＭＰＰＳＬＱＥＲＶＰＲＤＷＤＰＱＰＬＧＰＰＴＰＧＶＰＤＬＶＤＦＱＰＰＰＥＬＶＬＲＥＡＧＥＥＶＰＤＡＧＰＲＥＧＶＳＦＰＷＳＲＰＰＧＱＧＥＦＲＡＬＮＡＲＬＰＬＮＴＤＡＹＬＳＬＱＥＬＱＧＱＤＰＴＨＬＶ（配列番号８３）

ＩＬ－２Ｒγ：
ＭＬＫＰＳＬＰＦＴＳＬＬＦＬＱＬＰＬＬＧＶＧＬＮＴＴＩＬＴＰＮＧＮＥＤＴＴＡＤＦＦＬＴＴＭＰＴＤＳＬＳＶＳＴＬＰＬＰＥＶＱＣＦＶＦＮＶＥＹＭＮＣＴＷＮＳＳＳＥＰＱＰＴＮＬＴＬＨＹＷＹＫＮＳＤＮＤＫＶＱＫＣＳＨＹＬＦＳＥＥＩＴＳＧＣＱＬＱＫＫＥＩＨＬＹＱＴＦＶＶＱＬＱＤＰＲＥＰＲＲＱＡＴＱＭＬＫＬＱＮＬＶＩＰＷＡＰＥＮＬＴＬＨＫＬＳＥＳＱＬＥＬＮＷＮＮＲＦＬＮＨＣＬＥＨＬＶＱＹＲＴＤＷＤＨＳＷＴＥＱＳＶＤＹＲＨＫＦＳＬＰＳＶＤＧＱＫＲＹＴＦＲＶＲＳＲＦＮＰＬＣＧＳＡＱＨＷＳＥＷＳＨＰＩＨＷＧＳＮＴＳＫＥＮＰＦＬＦＡＬＥＡＶＶＩＳＶＧＳＭＧＬＩＩＳＬＬＣＶＹＦＷＬＥＲＴＭＰＲＩＰＴＬＫＮＬＥＤＬＶＴＥＹＨＧＮＦＳＡＷＳＧＶＳＫＧＬＡＥＳＬＱＰＤＹＳＥＲＬＣＬＶＳＥＩＰＰＫＧＧＡＬＧＥＧＰＧＡＳＰＣＮＱＨＳＰＹＷＡＰＰＣＹＴＬＫＰＥＴ（配列番号８４）
いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８１）の配列を含むヒトＩＬ－２ポリペプチドに対して１つ以上の変異を含むＩＬ－２ポリペプチド変異体である。いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型成熟ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、配列番号８１のアミノ酸配列を有する）に対して１つ以上、２つ以上、または３つ以上の親和性低下アミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態において、１つ以上、２つ以上、または３つ以上の置換される残基は、以下の群から選択される：Ｑ１１、Ｈ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｑ２２、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、及びＳ１３０。ＩＬ－２Ｒαへの親和性の減少は、野生型成熟ＩＬ－２ポリペプチドの配列において、以下の残基の１つ以上を置換することによって得てもよい：Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、及びＬ７２。ＩＬ－２Ｒβへの親和性の減少は、以下の残基の１つ以上を置換することによって得てもよい：Ｅ１５、Ｈ１６、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、及びＩ９２。ＩＬ－２Ｒγへの親和性の減少は、野生型成熟ＩＬ－２ポリペプチドの配列において、以下の残基の１つ以上を置換することによって得てもよい：Ｑ１１、Ｌ１８、Ｑ２２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、及びＳ１３０。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型成熟ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型成熟ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋのアミノ酸置換及びＲ３８Ａ、Ｒ３８Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｅ６２Ｑ、Ｅ６８Ａ、Ｅ６８Ｑ、Ｅ６８Ｋ、またはＥ６８Ｒのアミノ酸置換を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型成熟ＩＬ－２アミノ酸配列（例えば、配列番号８１に示されているもの）に対して、Ｆ４２Ａ；Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ｑ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ｋ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ｒ；またはＲ３８Ａ及びＦ４２Ｋのアミノ酸置換（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ｋのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ｋのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｈ１６Ｅ、Ｈ１６Ｄ、Ｄ２０Ｎ、Ｍ２３Ａ、Ｍ２３Ｒ、Ｍ２３Ｋ、Ｄ８４Ｌ、Ｄ８４Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｄ８４Ｈ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｒ、Ｄ８４Ｋ、Ｓ８７Ｋ、Ｓ８７Ａ、Ｎ８８Ａ、Ｎ８８Ｄ、Ｎ８８Ｇ、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｔ、Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｉ、Ｖ９１Ａ、Ｖ９１Ｔ、Ｖ９１Ｅ、Ｉ９２Ａ、Ｅ９５Ｓ、Ｅ９５Ａ、Ｅ９５Ｒ、Ｔ１２３Ａ、Ｔ１２３Ｅ、Ｔ１２３Ｋ、Ｔ１２３Ｑ、Ｑ１２６Ａ、Ｑ１２６Ｓ、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｅ、Ｓ１２７Ａ、Ｓ１２７Ｅ、Ｓ１２７Ｋ、またはＳ１２７Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型成熟ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｆ４２Ａ；Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ｑ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ｋ；Ｆ４２Ａ及びＥ６８Ｒ；またはＲ３８Ａ及びＦ４２Ｋのアミノ酸置換（複数可）及び野生型成熟ＩＬ－２アミノ酸配列（例えば、配列番号８１に示されているもの）に対して、Ｈ１６Ｅ、Ｈ１６Ｄ、Ｄ２０Ｎ、Ｍ２３Ａ、Ｍ２３Ｒ、Ｍ２３Ｋ、Ｄ８４Ｌ、Ｄ８４Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｄ８４Ｈ、Ｄ８４Ｙ、Ｄ８４Ｒ、Ｄ８４Ｋ、Ｓ８７Ｋ、Ｓ８７Ａ、Ｎ８８Ａ、Ｎ８８Ｄ、Ｎ８８Ｇ、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｔ、Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｉ、Ｖ９１Ａ、Ｖ９１Ｔ、Ｖ９１Ｅ、Ｉ９２Ａ、Ｅ９５Ｓ、Ｅ９５Ａ、Ｅ９５Ｒ、Ｔ１２３Ａ、Ｔ１２３Ｅ、Ｔ１２３Ｋ、Ｔ１２３Ｑ、Ｑ１２６Ａ、Ｑ１２６Ｓ、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｅ、Ｓ１２７Ａ、Ｓ１２７Ｅ、Ｓ１２７Ｋ、またはＳ１２７Ｑのアミノ酸置換を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＨ１６Ｅのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＨ１６Ｄのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ａのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｇのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｒのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｔのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｄのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＶ９１Ｅのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、野生型ＩＬ－２アミノ酸配列に対して、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＱ１２６Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、（配列番号８１の配列に対する）以下のアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１のアミノ酸配列を含む：Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑ；Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｇ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｒ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｔ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｄ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＶ９１Ｅ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ、及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；ならびにＦ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８１に対して１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する配列番号８１の配列を含み、該１、２、３、４、または５つの置換（複数可）は、以下：Ｑ１１、Ｈ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｑ２２、Ｒ３８、
Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、及びＳ１３０からなる群から選択される配列番号８１の位置での置換（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、（配列番号８１の配列に対する）以下：Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑ；Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｇ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｒ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｔ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｄ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＶ９１Ｅ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ；ならびにＦ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒのアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１の配列を含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８１に対して位置Ｃ１２５においてさらなるアミノ酸置換を有する配列番号８１の配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチドは、（配列番号８１の配列に対する）以下：Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ、及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；ならびにＦ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓのアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１の配列を含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＳＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＥＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＨＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＤＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＳＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＥＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＨＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＤＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１００）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＳＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＥＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＨＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＤＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＳＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮ
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いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩ
ＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＳＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＥＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＨＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＤＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＳＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＥＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＨＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＤＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２００）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２
０２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＫＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＲＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱ
ＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＤＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７４）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７５）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７６）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７７）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７８）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７９）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＱＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８０）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８１）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８２）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８３）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、表７に列挙されているＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ－２ポリペプチド変異体はまた、改善された生物物理学的特性等の追加の利点を提供する、変異及び欠失を含むがこれらに限定されない他の改変を含む。改善された生物物理学的特性としては、改善された熱安定性、凝集性、酸可逆性、粘性、及び哺乳動物または細菌もしくは酵母細胞における産生が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、残基Ｃ１２５は、セリン、アラニン、スレオニンまたはバリン等の中性アミノ酸で置き換えてもよく、Ｎ末端Ａ１残基を欠失させることもできる（これらの両方は、米国特許第４，５１８，５８４号に記載されている）。ＩＬ－２ポリペプチド変異体はまた、米国特許第５，２０６，３４４号に記載されているように、Ｍ１０４Ａ等の残基Ｍ１０４の変異も含むことがある。したがって、特定の実施形態では、本開示のＩＬ－２ポリペプチド変異体は、アミノ酸置換Ｃ１２５Ａを含む。他の実施形態では、１つ、２つ、または３つのＮ末端残基が欠失している。
融合タンパク質リンカー
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、リンカーを含む。いくつかの実施形態において、リンカーは化学的リンカーである（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９（３），２９９－３０５，１９９６において開示されているものを参照されたい）。合成の化学的リンカーは、ペプチドを架橋するために日常的に使用される架橋剤、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、スベリン酸ビス（スクシンイミジル）（ＢＳ３）、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）（ＤＳＰ）、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）（ＤＴＳＳＰ）、エチレングリコールビス（コハク酸スクシンイミジル）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（コハク酸スルホスクシンイミジル）（スルホ－ＥＧＳ）、酒石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ－ＤＳＴ）、ビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、及びビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（スルホ－ＢＳＯＣＯＥＳ）を含む。
いくつかの実施形態において、リンカーは、アミノ酸ベースまたはペプチドベースのリンカーである。いくつかの実施形態において、ポリペプチドリンカーは、少なくとも５アミノ酸の長さを有する、好ましくは、５～１００、より好ましくは１０～５０アミノ酸の長さを有する、ペプチドである。一実施形態では、当該ペプチドリンカーは、Ｇ、Ｓ、ＧＳ、ＳＧ、ＳＧＧ、ＧＧＳ、及びＧＳＧ（Ｇ＝グリシン及びＳ＝セリン）である。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７４）、（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７５）、（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７６）、Ｓ（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８６）、Ｓ（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８７）、またはＳ（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８８）を含み、ここで、ｘ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２、及びｎ＝０、１、２または３である。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７９）またはＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３８９）を含む。
融合タンパク質特性
いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ヒトＣＤ８ａａホモ二量体を発現している細胞の活性化よりも少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍高い効力を持って、ヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体を発現している細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ＮＫ細胞の活性化よりも少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍高い効力を持って、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、活性化の効力は、細胞増殖によって評価されるＥＣ５０により測られる。例示的なアッセイについては、さらに後述する。
ＩＬ－２ポリペプチド変異体を含む標的化ＩＬ－２融合タンパク質の抗原発現細胞に対する優先的な活性は、ＩＬ－２ＲβγまたはＩＬ－２Ｒαβγも発現する抗原発現細胞及び抗原非発現細胞を含有するアッセイで実証される。かかるアッセイの１つは、ＩＬ－２ポリペプチドへの曝露による、ヒト末梢血細胞及び／または腫瘍浸潤免疫細胞等のヒト免疫細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化（ｐＳＴＡＴ５）及び／または増殖マーカーＫｉ－６７の発現を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。アッセイの１つの形式において、標的化ＩＬ－２融合タンパク質の活性は、抗原発現細胞及び非発現細胞で測定されて、抗原発現細胞における選択性が実証される。アッセイの別の形式において、ＩＬ－２ポリペプチド変異体を含む標的化ＩＬ－２融合タンパク質の抗原発現細胞に対する活性は、同一のＩＬ－２ポリペプチド変異体及びいかなる抗原も認識しない対照抗体を含む非標的化ＩＬ－２融合タンパク質の抗原発現細胞に対する活性と比較されて、抗原結合分子に融合した場合のＩＬ－２ポリペプチド変異体のシグナル伝達における救援の大きさが実証される。
いくつかの実施形態において、ＣＤ８ｂ抗原結合分子を含有する本開示の融合タンパク質は、ＣＤ８ｂ－ＩＬ－２Ｒβ＋細胞よりもＣＤ８ｂ＋ＩＬ－２Ｒβ＋細胞を少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍活性化する。いくつかの実施形態において、当該融合タンパク質は、当該ＩＬ－２ポリペプチド変異体及び当該細胞上に発現されるいかなる抗原にも結合しない対照抗体を含む融合分子と比較して、５０倍、１００倍、または２００倍より多くＣＤ８ｂ＋ＩＬ－２Ｒβ＋細胞を活性化する。ＩＬ－２融合タンパク質による当該細胞の活性化は、当該ＩＬ－２融合タンパク質での処理後の当該細胞におけるｐＳＴＡＴ５または細胞増殖マーカーＫｉ６７の発現を測定することにより決定される。
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、以下のうちの１つ以上を示す：ヒトＣＤ８に結合し、ＣＤ８とＭＨＣクラスＩとの相互作用を遮断しない；及び例えば、ＮＫ細胞の活性化と比較して、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、または１０００倍大きな効力で、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ８抗体または融合タンパク質がＣＤ８とＭＨＣクラスＩとの相互作用を遮断するかどうかは、例えば、抗ＣＤ８抗体または融合タンパク質の存在下または非存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化状態を定量すること（例えば、抗原刺激時）によって分析することができる。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＮＫ細胞の活性化は、例えば、増殖（例えば、Ｋｉ６７）、ＩＬ－２Ｒβ／γ下流シグナル伝達、及び／またはＳＴＡＴ５下流シグナル伝達のうちの１つ以上のマーカー（例えば、１つ以上のマーカーを表している処理された細胞の割合）を定量することによって測定することができる。
例示的融合タンパク質
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、表５の単一の融合タンパク質について示されている１種、２種、または３種全てのポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、表５の単一の融合タンパク質について、２つの軽鎖、ＩＬ－２融合物を含む重鎖、及びＩＬ－２融合物を含まない重鎖を含む。当技術分野で公知のように、いくつかの抗体重鎖種のＣ末端リジンは、分子のいくつかの画分において切断され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、表５の単一の融合タンパク質について、２つの軽鎖、ＩＬ－２融合物を含む重鎖、及びＩＬ－２融合物を含まない重鎖を含み、該ＩＬ－２融合物を含まない重鎖は、それぞれの融合タンパク質について、配列番号１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１８９、３００、３０４、３０８、３１２、３２６、３２０、３２４、３２８、３３２、３３６、３４０、３４４、３４８、または３５２の配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、表５の単一の融合タンパク質について、２つの軽鎖、ＩＬ－２融合物を含む重鎖、及びＩＬ－２融合物を含まない重鎖を含み、該ＩＬ－２融合物を含まない重鎖は、それぞれの融合タンパク質について、配列番号２１７～２２４、３０１、３０５、３０９、３１３、３１７、３２１、３２５、３２９、３３３、３３７、３４１、３４５、３４９、または３５３の配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、複数の本開示の融合タンパク質（例えば、混合物で）を提供し、複数のうちの各融合タンパク質は、表５の単一の融合タンパク質について、２つの軽鎖、ＩＬ－２融合物を含む重鎖、及びＩＬ－２融合物を含まない重鎖を含み、該ＩＬ－２融合物を含まない重鎖は、それぞれの融合タンパク質について、配列番号１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１８９、３００、３０４、３０８、３１２、３２６、３２０、３２４、３２８、３３２、３３６、３４０、３４４、３４８、または３５２の配列、またはそれぞれの融合タンパク質について、配列番号２１７～２２４、３０１、３０５、３０９、３１３、３１７、３２１、３２５、３２９、３３３、３３７、３４１、３４５、３４９、または３５３の配列を含み、あるいは該複数物は、切断型を示している種（例えば、それぞれの融合タンパク質について、配列番号１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１８９、３００、３０４、３０８、３１２、３２６、３２０、３２４、３２８、３３２、３３６、３４０、３４４、３４８、または３５２の配列を含む）と非切断型の種（例えば、それぞれの融合タンパク質について、配列番号２１７～２２４、３０１、３０５、３０９、３１３、３１７、３２１、３２５、３２９、３３３、３３７、３４１、３４５、３４９、または３５３の配列を含む）との混合物を含む。
例えば、いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５８または２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１または２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６４または２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６７または２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７０または２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７３または２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７６または２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１８９または２２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３００または３０１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０４または３０５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０８または３０９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１２または３１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１６または３１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２０または３２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２４または３２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２８または３２９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３２または３３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３６または３３７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４０または３４１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４４または３４５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４８または３４９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、融合タンパク質種の混合物を提供し、各種は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５２または３５３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、表５に列挙されている単一の融合タンパク質の２つの重鎖配列及び２つの軽鎖配列を含む融合タンパク質を提供し、該重鎖配列の１つはＩＬ２融合物を有し、他方の重鎖配列はＩＬ２融合物を有さず、該２つの軽鎖配列は同一である。いくつかの実施形態において、ＩＬ２融合物を有しない重鎖配列は、Ｃ末端にリジンを含む。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、図７に示されているフォーマットＡのものである。例えば、いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、４つのポリペプチド鎖を含み、（１）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３３６のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む；（２）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３３７のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む；（３）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３９のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３４０のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む；または（４）第１のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は、配列番号３３９のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は、配列番号３４１のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列を含む。
抗体及び融合タンパク質の産生
本明細書ではさらに、本明細書に記載の抗体、抗体フラグメント、及び融合タンパク質のいずれかをコードするポリヌクレオチド（例えば、単離されたポリヌクレオチド）が提供される。本明細書ではさらに、本明細書に記載の抗体、抗体フラグメント、及び融合タンパク質のいずれかをコードするベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。
本明細書ではさらに、本明細書に記載のポリヌクレオチドまたはベクターのいずれかを含む宿主細胞（例えば、単離された宿主細胞または宿主細胞株）が提供される。
本明細書ではさらに、本明細書に記載の抗体、抗体フラグメント、及び融合タンパク質のいずれかを産生する方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、抗体、抗体フラグメント、または融合タンパク質の産生に適した条件下で、本開示の宿主細胞を培養することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、抗体、抗体フラグメント、または融合タンパク質を回収することをさらに含む。
抗体、抗体フラグメント、及び融合タンパク質は、例えば、以下に例示するような組換え法を用いて産生されてもよい。いくつかの実施形態において、抗体／融合タンパク質をコードする核酸は、単離され、さらなるクローニングのため、または発現のための複製可能なベクターに挿入され得る。抗体／融合タンパク質をコードするＤＮＡは、従来の手順（例えば、抗体／フラグメントの重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを介して）を用いて、容易に単離及び配列決定され得る。多くのベクターが当技術分野で公知であり、ベクター構成要素には、一般に、以下：シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。本明細書におけるベクター中のＤＮＡをクローニングまたは発現させるのに適した宿主細胞は、原核生物細胞、酵母細胞、または高等真核生物細胞である。組換え技法を使用する場合、抗体／融合タンパク質は、細胞内に、細胞膜周辺腔内に、または培地中に直接分泌されて産生され得る。抗体／フラグメントが細胞内に産生される場合、宿主細胞または溶解したフラグメントのいずれかである粒状のデブリは、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。抗体／融合タンパク質が培地中に分泌される場合には、かかる発現系の上清は、一般に、まず市販のタンパク質濃縮フィルターを用いて濃縮される。
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、例えば、融合タンパク質及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の一部である。本明細書に記載される医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、融合タンパク質）と、１つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存薬；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成性対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、凍結乾燥される。
方法及びキット
本開示のある態様は、がんまたは慢性感染症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、方法は、有効量の融合タンパク質もしくは抗体、または融合タンパク質もしくは抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、当該処置を必要とする患者は、がんと診断されている。
いくつかの実施形態において、融合タンパク質または組成物は、Ｔ細胞療法、がんワクチン、化学療法剤、または免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、細胞毒素もしくは細胞分裂阻害剤、抗ホルモン剤、白金ベース化学療法剤、メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗体、または抗がんペプチドである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ＡＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＩＤＯ、ＣＳＦ１Ｒ、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＬＩＬＲＢ４、ＳＩＧＬＥＣ－１５、またはアルギナーゼを標的にし、限定されないが、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を含む。
抗ＰＤ－１抗体の例としては、限定されないが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ジンベレリマブ（Ａｒｃｕｓ）、ササンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＪＴＸ－４０１４、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０；Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ及びＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ＪＳ ００１）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、及びＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）が挙げられる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、限定されないが、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、及びＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤（非抗体ベース）の例としては、限定されないが、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、及びＢＭＳ－９８６１８９が挙げられる。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例としては、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＢＭＳ－９８６２４９、ＢＭＳ－９８６２８８、ＨＢＭ４００３、ＯＮＣ－３９２、ＫＮ０４４、ＡＤＧ１１６、ＡＤＵ－１６０４、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＭＫ－１３０８、及びＲＥＧＮ４６５９が挙げられる。
Ｔ細胞療法の例としては、限定されないが、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞ベースの治療法、養子Ｔ細胞療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ベースのＴ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ベースの治療法、自家Ｔ細胞療法、同種異系Ｔ細胞療法、及び形質導入されたＴＣＲを有するＴ細胞を用いる治療法が挙げられる。例示的ながんワクチンとしては、限定されないが、樹状細胞ワクチン、１つ以上のがん抗原をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むワクチン、及び１つ以上のがん抗原ペプチドを含むワクチンが挙げられる。
本開示のある態様は、Ｔ細胞を、例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで増大させる方法に関する。いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上のＴ細胞を、例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで、有効量の本開示の抗体または融合タンパク質と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。いくつかの実施形態において、方法はさらに、腫瘍または腫瘍検体から腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を単離することを含む。
本開示のある態様は、本明細書に開示される抗体、抗体フラグメント、または融合タンパク質のいずれかを含むキットまたは製造品に関する。いくつかの実施形態において、製造品は、容器及び該容器上のもしくは該容器に付随しているラベルまたは添付文書を含む。いくつかの実施形態において、キットまたは製造品は、本明細書に開示される方法のいずれかによる抗体または融合タンパク質を使用するための説明書（例えば、がんもしくは慢性感染症の処置またはＴ細胞の増大（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで）に向けたもの）をさらに含む。
好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、病態を処置するのに有効な組成物を保持するものであり、無菌のアクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静注液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載される抗体または融合タンパク質である。ラベルまたは添付文書は、組成物が特定の病態を処置するために使用されることを指し示す。ラベルまたは添付文書には、抗体または融合タンパク質組成物を対象に投与するための説明がさらに含まれることになる。本明細書に記載の組み合わせ療法を含む製造品及びキットもまた企図されている。
添付文書とは、市販の治療用製品のパッケージに慣例的に収められている説明書であり、かかる治療用製品の使用に関わる適応症、用法、投与量、投与、禁忌及び／または警告についての情報を含有するものである。
加えて、製造品は、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでいてもよい。さらに、製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的な立場及び使用者の立場から考慮される他の物質を含んでいてもよい。
実施例１：ヒトＣＤ８ａｂに結合する抗体の生成及び特性評価
材料及び方法
組換えＤＮＡ技法
組換えＤＮＡ操作を伴う技法は、以前に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載された。全ての試薬は、製造業者の指示に従って使用した。ＤＮＡ配列は、二本鎖シークエンシングにより決定した。
遺伝子合成
所望の遺伝子セグメントは、適切な鋳型を使用してＰＣＲにより生成したか、または合成オリゴヌクレオチドからＧｅｎｅｗｉｚ（Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，ＮＪ）、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）またはＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）で合成したものであった。遺伝子セグメントは、Ｇｉｂｓｏｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ（登録商標）法を用いるかまたは制限消化後のライゲーションを用いて発現ベクターにクローニングした。ＤＮＡは、形質転換された細菌から精製し、濃度をＵＶ可視分光法により決定した。ＤＮＡシークエンシングを使用して、サブクローニングされた遺伝子フラグメントのＤＮＡ配列を確認した。
抗体の単離
ＣＤ８抗原に結合する抗体を、マウス抗体のヒト化またはｉｎ ｖｉｔｒｏファージディスプレイ系のどちらかを使用して生成した。
ヒト化については、マウス残基の相補性決定領域（ＣＤＲ）を、親マウスフレームワークと配列類似性が高く、かつ安定性に優れている、選択したヒトフレームワーク（複数可）に移植した。得られたＣＤＲ移植抗体をさらにヒト化して、あらゆる不要な非ヒト変異を除去した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏディスプレイ法については、ナイーブＢ細胞から生成した非免疫ヒト単鎖Ｆｖファージライブラリーを、５～６ラウンド、パニングして、ＣＤ８抗原に対する抗体を単離した。パニング後、ＥＬＩＳＡで、非特異的抗原よりも標的抗原への特異的な結合を示した個々のファージクローンを同定した。その後、特異的結合物の重鎖及び軽鎖ＶドメインのＤＮＡフラグメントをクローニングし、シークエンシングした。ｘｈＣＤ８ｖ６及びｘｈＣＤ８ｖ７の親クローンは、ヒト抗体ファージライブラリーから単離したものである。ｘｈＣＤ８ｖ１は、ＣＤ８ｂに対するマウスモノクローナル抗体であり、ｘｈＣＤ８ｖ１．１は、ｘＣＤ８ｖ１のヒト化バージョンであった。
ヒト抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性成熟
親クローンの軽鎖を健康なドナーのナイーブＢ細胞から単離した軽鎖とシャッフルするか、または選択したＣＤＲ残基を変異させることにより、親和性成熟ライブラリーを生成した。得られたライブラリーは、ファージまたは酵母のいずれかの表面でｓｃＦｖとして表示された。可溶性ＣＤ８抗原の濃度を下げながら、スクリーニングを３～５ラウンド行った。その後、得られた選択クローンをクローニングし、シークエンシングした。ｘｈＣＤ８ｖ６及びｘｈＣＤ８ｖ７は、親和性成熟から得られたクローンである。ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、及びｘｈＣＤ８ｖ５は、ｘｈＣＤ８ｖ１．１に由来する親和性成熟抗体である。
抗体構築物のクローニング
ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般情報は、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．ＩＭＧＴ（登録商標），ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）２５ ｙｅａｒｓ ｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊａｎ；４３からのＩＭＧＴ（登録商標）（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標））で得られる。重鎖及び軽鎖ＶドメインのＤＮＡフラグメントを、ヒトＩｇＧ１及びＣＫ含有哺乳動物発現ベクターにインフレームで挿入した。
抗体の調製
抗体の重鎖及び軽鎖を含有するＤＮＡ配列確認済み構築物を、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用して、Ｅｘｐｉ ２９３細胞にトランスフェクトした。５日間培養後、上清を収集し、プロテインＡ樹脂と共に室温で＞２時間インキュベートした。次に、樹脂をＰＢＳと共に複数回使用し、次いで、２０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ３．６）で樹脂から抗体を溶出させた。溶出画分をプールし、ＰＢＳ中でのサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により、さらに精製した。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＣＤ８ａｂ抗原に対する結合親和性の測定
組換えヒトＣＤ８ａｂタンパク質を生成した。酸性ロイシンジッパー及び８× Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔａｇに融合したＣＤ８ａの細胞外ドメインと、塩基性ロイシンジッパー及びＳｔｒｅｐ－ｔａｇ ＩＩに融合したＣＤ８ｂの細胞外ドメインとで構成される組換えＣＤ８ａｂを、ＨＥＫ２９３細胞から分泌型で発現させ、ＩＭＡＣ、サイズ排除、及びストレプトアビジンアフィニティーカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＣＤ８に対する抗体の３７℃での親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（Ｃｙｔｉｖａ）を用いて表面プラズモン共鳴により測定した。まず、抗体を、Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｋｉｔ（Ｃｙｔｉｖａ）を用いて調製した抗ｈＩｇＧ－Ｆｃ ＣＭ５またはＣＭ４表面上に捕捉した。０．１×～１０×ＫＤにわたる４種以上の濃度にてＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液で希釈した可溶性ＣＤ８ａｂ抗原を、表面に捕捉した抗ＣＤ８ ｍＡｂ上に１～２分間流した。解離を５～１０分間モニターし、抗ｈＩｇＧ－Ｆｃ表面を３Ｍ ＭｇＣｌ２で再生してから、その後の各サイクルでｍＡｂを再捕捉した。結合データは、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２により、１：１結合モデルを用いて解析した。
結果
表１は、表面プラズモン共鳴により測定した、組換えヒトＣＤ８ａｂタンパク質に対する単離した抗ＣＤ８ａｂ抗体（ｘｈＣＤ８ｖ１～ｘｈＣＤ８ｖ７）の結合動態を示している。
表１で表したように、単離したＣＤ８ａｂ抗体では、親和性の範囲が０．３５ｎＭ～１３７ｎＭと様々であった。
図１のＡ～Ｃに描示しているように、ＣＤ８ａｂ抗原に結合する３タイプの抗体（ＣＤ８ａｂ抗体）を特定することができた：１）単独のＣＤ８ａ抗原に結合するが、ＣＤ８ｂ抗原には結合しない抗体（図１Ａ）、これらの抗体はＣＤ８ａ分子上に存在するエピトープを標的とする；２）単独のＣＤ８ａ抗原及び単独のＣＤ８ｂ抗原に弱く結合するか結合しない抗体（図１Ｂ）、これらの抗体はＣＤ８ａｂヘテロ二量体のＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間にあるエピトープに結合する；３）単独のＣＤ８ｂ抗原に結合するが、単独のＣＤ８ａ抗原には結合しない抗体（図１Ｃ）、これらの抗体はＣＤ８ｂ分子上のエピトープを標的とする。
抗体の結合特異性はＥＬＩＳＡで測定した。ＰＢＳ中の２μｇ／ｍＬの組換えＣＤ８ａｂ、ＣＤ８ａ（Ｓｉｎｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、ＣＤ８ｂ（Ｓｉｎｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）及びオバルブミン（Ｓｉｇｍａ）またはＥｒｂ２（ヒト上皮成長因子受容体２）（Ｓｉｎｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）をマキシソーププレート上に４℃にて一晩コーティングした。オバルブミンまたはＥｒｂ２は陰性対照として使用した。次いで、カゼインブロッキング液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により、１時間、室温にてプレートをブロッキングした。ブロッキング後、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０）で洗浄した。次に、ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０で３０ｎＭ～０．０００９ｎＭに希釈した抗体をプレート上に添加し、室温で１～２時間インキュベートした。インキュベート後、プレートを洗浄し、ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０中で、抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）－ＨＲＰコンジュゲートまたは抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ特異的）－ＨＲＰコンジュゲート（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）と１時間インキュベートした。プレートにＴＭＢ基質（ＳｅｒａＣａｒｅ）、続いて０．１Ｍ ＨＣｌ停止液を添加することにより、結合を検出した。結合吸光度は、ＧｌｏＭａｘ（登録商標）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて読み取った。
図２Ａは、ＣＤ８ａエピトープを有する抗体の２つの例を示している：ｘｈＣＤ８ａ１（クローンＯＫＴ８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びｘｈＣＤ８ａ２（クローンＳＫ１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）（両方とも単独のＣＤ８ａに結合するが、単独のＣＤ８ｂには結合しない）。抗ＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ６及びｘｈＣＤ８ｖ７は、両方ともＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間のエピトープに結合し、単独のＣＤ８ａ及び単独のＣＤ８ｂには結合しない（図２Ｂ）。マウスモノクローナル抗体ｘｈＣＤ８ｖ１及びそのヒト化バリアントであるｘｈＣＤ８ｖ２～ｘｈＣＤ８ｖ５、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３は全て、単独のＣＤ８ｂに結合するが、単独のＣＤ８には結合せず、したがってＣＤ８ｂ分子上のエピトープに結合する（図２Ｃ）。
図３Ａ～３Ｃに描示しているように、ＣＤ８ａｂ抗体の結合エピトープにより、ＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＣＤ８ａｂ抗体の特異性が決定される。ＮＫ細胞等の特定の免疫細胞は、ＣＤ８ａａホモ二量体のみを発現し、図３Ａに描示している抗体によって認識されることになる。Ｔ細胞は、典型的にはＣＤ８ａａホモ二量体とＣＤ８ａｂヘテロ二量体の両方を発現し、図３Ａ～３Ｃに描示している３タイプの抗体全てによって認識されることになる。しかし、図３Ｂ及び図３Ｃに描示している抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞のみに結合し、ＣＤ８＋ＮＫ細胞には結合せず、したがって、これら２種の細胞型を区別するのに有用である。
ＣＤ８ａｂ抗体の細胞への結合は、フローサイトメトリーにより測定した。新たに単離したＰＢＭＣをＣＤ８ａｂ抗体と４℃にて２時間インキュベートした。次いで、細胞を表面マーカーＣＤ３（ＵＣＨＴ１）、ＣＤ４（ＲＰＡ－Ｔ４）、ＣＤ８ａ（ＳＫ１）、ＣＤ５６（ＨＣＤ５６）、及び抗ヒトＦｃ抗体（ＨＰ６０１７）に対する抗体で染色した。抗ヒトＦｃ抗体は、ｈＦｃを含有するＣＤ８ａｂ抗体の結合を測定するために使用した。染色した細胞を洗浄し、フローサイトメトリーで解析し、抗ｈＦｃによる染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を結合の表示として使用した。
図４＆５で表されているように、ＣＤ８ａ上のエピトープを認識するｘｈＣＤ８ａ１抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＣＤ８＋ＮＫ細胞の両方に結合した。ＣＤ８ａｂエピトープまたはＣＤ８ｂエピトープを認識したＣＤ８ａｂ抗体は、ＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞に選択的に結合した。
次に、抗ＣＤ８抗体ｘｈＣＤ８ｖ１をヒト化し、親和性成熟させた。驚くべきことに、ｘｈＣＤ８ｖ１をヒトフレームワークに移植してｘｈＣＤ８ｖ１．１を生成した場合、ＣＤ８＋Ｔ細胞への結合が失われた（図６）。
ｘｈＣＤ８ｖ１．１の親和性成熟により、ＣＤ８＋Ｔ細胞への結合が向上したいくつかの新規バリアント、ｘｈＣＤ８ｖ２、ｘｈＣＤ８ｖ３、ｘｈＣＤ８ｖ４、及びｘｈＣＤ８ｖ５が得られた。
実施例２：ＣＤ８ａｂヘテロ二量体を標的とするがＣＤ８ａａホモ二量体を標的としない融合タンパク質はヒトＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に活性化する
材料及び方法
融合構築物のクローニング
抗体構築物は、実施例１に記載したようにクローニングした。構築物のＩＬ－２部分を、ＩｇＧ重鎖のＣ末端とＩＬ－２のＮ末端との間の（Ｇ４Ｓ）３ １５－ｍｅｒリンカーを使用して、重鎖と共にインフレームでクローニングした。ＩＬ－２部分を融合した後、ＩｇＧ重鎖のＣ末端リジン残基を除去した。単一ＩＬ－２遺伝子が完全ＩｇＧに融合している構築物を生成するには、ＩｇＧ ＣＨ３ドメインにおけるノブ－イントゥ－ホール改変により促進されるヘテロ二量体化のために、２つの重鎖プラスミドを構築してトランスフェクトする必要があった。ＩＬ－２部分に接続された「ホール」重鎖は、ＣＨ３ドメインにＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ変異を保有した一方で、融合していない「ノブ」重鎖は、ＣＨ３ドメインにＳ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ変異を保有した（ＥＵ番号付け）。ＦｃγＲ結合／エフェクター機能を消失させ、ＦｃＲ同時活性化を防止するために、ＩｇＧ重鎖の各々のＣＨ２ドメインに以下の変異を導入した：Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ（ＥＵ番号付け）。抗体－ＩＬ－２融合構築物の発現をＣＭＶプロモーターにより駆動し、コード配列の下流に位置する合成ポリＡシグナル配列により転写を終結させた。
ＩＬ－２ポリペプチドを有する融合タンパク質の調製
実施例で使用したＩＬ－２ポリペプチドを有する融合タンパク質をコードする構築物は、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用して、哺乳動物発現ベクターと共に、指数関数的に増殖しているＥｘｐｉ２９３細胞に同時導入することにより産生させた。４～５日間培養後、上清を収集した。まず、ＩＬ－２融合構築物を、プロテインＡマトリックスを使用してアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。プロテインＡカラムをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で平衡化し、洗浄した。融合構築物を、２０ｍＭクエン酸ナトリウム、５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ３．６で溶出した。溶出画分をプールし、１０ｍＭ ＭＥＳ、２５ｍＭ塩化ナトリウムｐＨ６に透析した。ホモ二量体よりもヘテロ二量体を精製するために、イオン交換クロマトグラフィー（Ｍｏｎｏ－Ｓ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してタンパク質をさらに精製した。タンパク質をロードした後、カラムを１０ｍＭ ＭＥＳ、２５ｍＭ塩化ナトリウム ｐＨ６で洗浄した。次いで、タンパク質を、１０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ６緩衝液中２５ｍＭから５００ｍＭまで漸増勾配させた塩化ナトリウムで溶出した。ヘテロ二量体に相当する主溶離液ピークを回収し、濃縮した。次いで、精製したタンパク質をＰＢＳ中でのサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により仕上げた。
アミノ酸配列に基づいて算出したモル吸光係数を使用して、２８０ｎｍで光学密度（ＯＤ）を測定することにより、精製ＩＬ－２融合構築物のタンパク質濃度を決定した。融合構築物の純度、完全性及び単量体状態を、還元剤（５ｍＭ １，４－ジチオトレイトール）の存在及び非存在下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分析し、クーマシーブルー（ＳｉｍｐｌｅＢｌｕｅ（商標）ＳａｆｅＳｔａｉｎ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で染色した。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｐｒｅ－Ｃａｓｔ ｇｅｌ ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造業者の指示に従って使用した（４～２０％トリス－グリシンゲルまたは３～１２％ビス－トリス）。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬ分析用サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、イムノコンジュゲート試料の凝集物の含有量を分析した。
ＩＬ－２融合タンパク質による活性化を測定するためのｐＳＴＡＴ５及びＫｉ－６７アッセイ
ＩＬ－２融合タンパク質の活性を、ＳＴＡＴ５のリン酸化を測定するヒトＰＢＭＣでのアッセイで判定した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して健康なドナーの血液からＰＢＭＣを単離し、ＡＣＫ溶解緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）を製造業者の指示に従って使用して赤血球を溶解した。典型的には、ＰＢＭＣを無血清ＲＰＭＩ１６４０培地に２０×１０６個の細胞／ｍｌで再懸濁させ、９６ウェルＵ底プレートに分取した（ウェル当たり５０μｌ）。組換えヒトＩＬ－２及び対照融合タンパク質等のＩＬ－２融合タンパク質及び対照タンパク質を希釈して所望の濃度にし、ウェルに添加した（２×刺激として５０μｌを添加した）。インキュベーションを典型的には３７℃にて３０分間行い、その後、１００μｌの予熱した８％ＰＦＡ（最終４％）を用いて１０分間、室温にてそれを停止させた。細胞を洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の２％ＦＢＳ）で３回洗浄した。細胞を、製造業者のプロトコルに従い、予冷したＰｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で透過処理し、－２０℃で一晩保管した。翌日、細胞を、洗浄緩衝液で３回洗浄し、ＣＤ３（ＵＣＨＴ１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ８α（ＳＫ１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ；ＲＰＡ－Ｔ８、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ４（ＲＰＡ－Ｔ４、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、及びＣＤ２５（Ｍ－Ａ２５１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、パーフォリン（ｃｌｏｎｅ δＧ９、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｆｏｘｐ３（ｃｌｏｎｅ ２５９Ｄ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ｐＳＴＡＴ５［ｐＹ６９４］（ｃｌｏｎｅ ４７、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に対する抗体で、３０～４５分間４℃にて染色した。次いで、細胞をフローサイトメーターで分析した。データを、ｐＳＴＡＴ５陽性パーセントとして、場合によってはｐＳＴＡＴ５平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにインポートした。
増殖などの、ｐＳＴＡＴ５からさらに下流のＩＬ－２融合タンパク質により誘導される細胞の変化を測定するために、フローサイトメトリーアッセイを使用して、細胞内増殖マーカーＫｉ－６７の発現を検出した。簡潔には、ＰＢＭＣを上で説明したように単離し、血清を補充したＲＰＭＩ１６４０（１０％ ＦＢＳ）または無血清ＡＩＭ Ｖ培地（Ｇｉｂｃｏ）中１ｘ１０６個の細胞／ｍｌにて、４～６日間再懸濁させた。細胞を９６ウェルＵ底プレートに播種し（ウェル当たり１５０μｌ）、１５０μｌのＩＬ－２融合タンパク質と共に、３７℃にて５日間インキュベートした。最終日に、まず細胞表面の染色を、ＣＤ３（ＵＣＨＴ１、ＢＤ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ８α（ＳＫ１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ４（ＲＰＡ－Ｔ４、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ５６（ＨＣＤ５６、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びＣＤ２５（Ｍ－Ａ２５１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に対する抗体を添加して行った。細胞を、洗浄緩衝液で３回洗浄し、Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞内染色を行った。簡潔には、１ｘ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒを、暗所で４℃にて４５分間、細胞に添加した。細胞を１ｘ Ｐｅｒｍ Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄し、細胞内マーカーＫｉ－６７（Ｂ５６、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＦｏｘｐ３（２５９Ｄ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に対する抗体により、暗所で４℃にて４５分間染色した。次いで、細胞をＰｅｒｍ Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄し、フローサイトメーターで分析した。
結果
本開示のＣＤ８ａｂ抗体及びＩＬ－２ポリペプチドを含む融合タンパク質は、４つのフォーマット（図７に示されているフォーマットＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）のうちの１つで作製した。
ＣＤ８ａを標的とするＣＤ８ａｂ抗体を含む融合タンパク質は、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＣＤ８＋ＮＫ細胞の両方でＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達を活性化する（図８Ａ）。ＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間のエピトープを標的とするＣＤ８ａｂ抗体を含む融合タンパク質は、ＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞でＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達を優先的に活性化する（図８Ｂ）。ＣＤ８ｂを標的とするＣＤ８ａｂ抗体を含む融合タンパク質は、ＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞でＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達を優先的に活性化する（図８Ｃ）。
ＮＫ細胞の多くがＣＤ８を発現し得るといっても、ＣＤ８ａエピトープには結合しないＣＤ８ａｂ抗体を含む融合タンパク質はまた、全ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を優先的に活性化した。図９において、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞に対する異なる融合タンパク質の選択性は、実施例１に記載したようにＫｉ－６７発現を測定することによって判定した。対照抗体及び既公開のＩＬ－２バリアント（ＩＬ２ｖ）を含む融合タンパク質では、ＮＫ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞よりも優先的に活性化された。ＣＤ８ａを標的とするＣＤ８ａｂ抗体（ｘｈＣＤ８ａ１）及びＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１を含む融合タンパク質では、ＣＤ８＋Ｔ細胞がＮＫ細胞よりも優先的に活性化されたが、優先度は約１０ｘにすぎなかった。ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化における非常に強い優先性は、ＣＤ８ｂを標的とするＣＤ８ａｂ抗体（ｘｈＣＤ８ｖ１）及びＩＬ－２ポリペプチド変異体であるＩＬ２ｍ１を含む融合タンパク質によって得られた（＞１０００ｘ）。
図１０Ａ～１０Ｃに示す追加の例では、ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞でＫｉ－６７増殖マーカーが活性化する強い優先性が、ＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間のエピトープ（ｘｈＣＤ８ｖ６（図１０Ａ）、及びｘｈＣＤ８ｖ７（図１０Ｂ）等）または単独のＣＤ８ｂエピトープ（ｘｈＣＤ８ｖ２～ｘｈＣＤ８ｖ５（図１０Ａ及び図１０Ｃ）等）のいずれかを標的とする他のＣＤ８ａｂ抗体によって示された。ＣＤ８ａｂ抗体を含む試験した融合タンパク質のそれぞれでは、ＮＫ細胞よりもＣＤ８ Ｔ細胞に対する優先度は、読み取り値としてＫｉ－６７アッセイを使用して＞１００ｘであった。
ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞に対する同様の優先性はまた、図１１Ａ～１１Ｄに示しているように、ｐＳＴＡＴ５アッセイを使用して実証した。ＳＴＡＴ５活性化は、１人のヒトＰＢＭＣドナーからの異なるリンパ球サブセットにおいて測定した。融合タンパク質対照－ＩＬ２ｖがＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｔｒｅｇ細胞及びＴエフェクター（ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－）細胞を無差別に活性化した一方で、本開示のＣＤ８ａｂ抗体及びＩＬ－２ポリペプチド変異体を含む融合タンパク質は、ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を少なくとも１００ｘで選択的に活性化した。
ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞におけるＫｉ６７活性化は、別のドナーからのｈＰＢＭＣを同一のｘｈＣＤ８ｖ１抗体及び以下のＩＬ－２ポリペプチド：ＩＬ２ｍ１、ＩＬ２ｍ２、ＩＬ２ｍ３、ＩＬ２ｍ４またはＩＬ２ｍ５のうちの１つを含む融合タンパク質と共にインキュベートした後に試験した。ＩＬ－２ポリペプチド配列は表７に示している。図１２に表しているように、全ての５種の融合タンパク質は、ＮＫ細胞に優先する同様のＣＤ８＋Ｔ細胞活性化（ＥＣ５０約０．０１ｎＭ）を、ＮＫ細胞に対するＥＣ５０についての以下の順位：ＩＬ２ｍ３、ＩＬ２ｍ４＜ＩＬ２ｍ１、ＩＬ２ｍ２＜ＩＬ２ｍ５で実現した。
図１３Ａは、同一のｘｈＣＤ８ｖ１抗体及び以下のＩＬ－２ポリペプチド：ＩＬ２ｍ１、ＩＬ２ｍ２、ＩＬ２ｍ６、ＩＬ２ｍ７、ＩＬ２ｍ８、ＩＬ２ｍ９またはＩＬ２ｍ１０のうちの１つを含有する融合タンパク質（実線）によるＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞のＳＴＡＴ５活性化を、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖ（破線）と比較して示すものである。ｘｈＣＤ８ｖ１を含む全ての融合タンパク質は、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖよりも低いＥＣ５０で、また、ＥＣ５０についての以下の順位：ＩＬ２ｍ６＜ＩＬ２ｍ７＜ＩＬ２ｍ１、ＩＬ２ｍ８＜ＩＬ２ｍ２＜ＩＬ２ｍ９、ＩＬ２ｍ１０でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化した。ｘｈＣＤ８ｖ１を含む全ての融合タンパク質は、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖよりも高いＥＣ５０でＮＫ細胞を活性化した。ｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ６及びｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ７を除いて、ＮＫ細胞に対するＳＴＡＴ５活性化のＥＣ５０は、＞１００ｎＭであった。図１３Ｂは、ｘｈＣＤ８ｖ１１抗体またはｘｈＣＤ８ｖ１２抗体のいずれか及び以下のＩＬ－２ポリペプチド：ＩＬ２ｍ１１、ＩＬ２ｍ１２、またはＩＬ２ｍ１３のうちの１つを含有する融合タンパク質によるＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞のＳＴＡＴ５活性化を、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖと比較して示すものである。ｘｈＣＤ８ｖ１１またはｘｈＣＤ８ｖ１２のいずれかを含む全ての融合タンパク質は、ＮＫ細胞よりも低いＥＣ５０で、また、ＥＣ５０についての以下の順位：ＩＬ２ｍ１２、ＩＬ２ｍ１１＜ＩＬ２ｍ１３でＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化した。ｘｈＣＤ８ｖ１１抗体またはｘｈＣＤ８ｖ１２抗体を含む全ての融合タンパク質は、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖよりも高いＥＣ５０でＮＫ細胞を活性化した。ＮＫ細胞に対するＳＴＡＴ５活性化のＥＣ５０は、＞１００ｎＭであった。
実施例３：融合タンパク質フォーマットのＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に対する効果
図１４Ａは、融合タンパク質フォーマットの優先的なＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に対する影響を表している。図１４Ａの説明文で表示しているように、３種の異なるフォーマット（Ａ、Ｂ、Ｃ、図７を参照されたい）におけるｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ１（図左）及びｘｈＣＤ８ｖ６－ＩＬ２ｍ１（図右）によるＣＤ８＋Ｔ細胞（実線）及びＮＫ細胞（点線）の活性化について示す。３種全てのフォーマットが、ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を優先的に活性化したが、フォーマットＢ及びＣと比較して、フォーマットＡで最大に優先される結果になった。このことは、フォーマットＡが、ＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間のエピトープまたは単独のＣＤ８ｂを標的とするＣＤ８ａｂ抗体を有する融合タンパク質に最適であることを示唆している。
図１４Ｂは、融合タンパク質フォーマットの優先的なＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に対する影響を表している。図７に示した４種のフォーマット（Ａ、Ｂ、Ｃ、＆Ｄ）全てにおけるｘｈＣＤ８ｖ６－ＩＬ２ｍ１の結合及びＫｉ６７を誘導する能力を評価した。フォーマットＡは、他のフォーマットと比較して、細胞結合において約５倍高い親和性を示した。このことは、フォーマットＡによるアビディティ主導の結合増強によると考えられる。驚くべきことに、結合倍率変化と比較して、フォーマットＡ（黒実線）は、フォーマットＢ、Ｃ、及びＤ（灰色破線）よりもＫｉ６７誘導の程度が大きく、約２０倍～４０倍を示した。この結果は、フォーマットＡが、他のフォーマットと比較して、より大きなレベルのＫｉ－６７活性化を優先的かつ不均衡に誘導し得ることを示唆した。図１４Ｃは、ＣＤ８＋Ｔ細胞への結合、及びＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＫｉ６７の誘導について、ＩＬ２ｍ１及びＩＬ２ｍ４に融合した広範なｘｈＣＤ８結合物を評価した際の、フォーマットＡ及びＤにおける融合分子の結果を表している。二価の結合によって媒介されるアビディティの向上により、全融合物について、フォーマットＡでは、結合ＥＣ５０がフォーマットＤよりも約１０倍減少したことが示された。予想外に、増殖バイオマーカーであるＫｉ－６７の活性化において、フォーマットＡでは、フォーマットＤに対し、結合について認められた１０倍の増加以上の、約２００倍～１，０００倍超の効力の増加が示された。したがって、この結果は、フォーマットＡが、下流の増殖を誘導する上でより優れており、故に、ＣＤ８ａとＣＤ８ｂとの間のエピトープ（図８Ｂ）またはＣＤ８ｂエピトープ（図８Ｃ）を標的とするＣＤ８ａｂ抗体を含有する融合タンパク質の好ましいフォーマットであることを支持するものであった。
図１５は、ＣＤ８ａｂ抗体ｘＣＤ８ｖ８を含有するｘＣＤ８ｖ８－ＩＬ２ｍ１融合タンパク質により、ＮＫ細胞（黒三角）よりもＣＤ８ Ｔ細胞（黒四角）において、Ｋｉ６７活性化が１０倍より大きく優先されることを表している。
実施例４：本開示の融合タンパク質はヒトがん患者に由来するＴＩＬのＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に活性化し拡充する
ＴＩＬを含有する単一細胞懸濁液を、腎細胞癌患者から採取した生検腫瘍から、Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いて、製造者のプロトコルに従って単離した。単一細胞懸濁液を完全ＲＰＭＩ培地に再懸濁させ、１ｘ１０５個の細胞／ウェルで、必要とされる融合タンパク質と共に、ウェル当たり合計３００μｌで播種した。５日後、フローサイトメトリーにより、培養物を種々のサブセットにおけるＫｉ－６７の発現について分析し、ウェル当たりの総細胞数を測定した。
腎細胞癌から単離した単一細胞懸濁液のＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞における、Ｋｉ－６７を活性化するためのｒｈＩＬ－２、対照Ａｂ－ＩＬ２ｖ及びｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ１の能力を判定した（図１６Ａ）。結果は、ｘｈＣＤ８ｖ１－ＩＬ２ｍ１が、ｒｈＩＬ－２及び対照－ＩＬ２ｖよりも強力にＣＤ８＋Ｔ細胞においてＫｉ－６７を活性化し、ＮＫ細胞においてはＫｉ－６７を活性化しないことを示した。さらに、ＣＤ８＋Ｔ細胞数は、ＮＫ細胞数及びＣＤ４＋Ｔ細胞数と比較して優先的に増加した（図１６Ｂ）。
これらの所見を拡大解釈すれば、ＣＤ８ａｂ標的抗体を有する融合タンパク質の用途の１つは、がん患者から単離したＴＩＬを、処置のために患者へ再注入する目的で、該ＴＩＬにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞の選択的増殖を亢進させることである。
別の用途は、ＣＤ８ａｂ抗体を有する融合タンパク質を、ＴＩＬ療法または他のＴ細胞療法、特にＭＨＣクラスＩ拘束性Ｔ細胞を用いたＴＣＲ－Ｔ細胞療法と組み合わせて使用することである。
実施例５：ヒトＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に活性化するためのＣＤ８ａｂヘテロ二量体を標的とするＣＤ８抗体を追加した試験
追加のＣＤ８ａｂ抗体ｘｈＣＤ８ｖ９－ｖ１５を生成し、実施例１に記載の通り、組換えＣＤ８ａｂへの結合について試験した。これらの抗体は、（１）潜在的なアミノ酸障害（例えば、推定Ｎ結合型グリコシル化、脱アミノ化、または酸切断部位）の数を減らし、製造性が潜在的に改善している；及び（２）ヒト生殖細胞系に対するアミノ酸ミスマッチの数を減らし、ｉｎ ｖｉｖｏでの免疫原性が潜在的に低減されている、改良バージョン（例えば、ｖ２に基づくｖ９、ｖ１２、及びｖ１３、ならびにｖ６に基づくｖ１０、ｖ１１、ｖ１４、及びｖ１５）として設計した（図１８Ａ）。上述のように、抗ＣＤ８抗体ｘｈＣＤ８ｖ１をヒトフレームワークに移植してｘｈＣＤ８ｖ１．１を生成した場合（図１８Ｂに表している）、ＣＤ８＋Ｔ細胞への結合が驚くほど失われた（図６）。ヒト化抗体の面に関して、結合を回復するためにさらなる置換が必要であり、潜在的な障害及び／またはヒト生殖細胞系に対するミスマッチを減らすために、さらに他の置換を導入した（図１８Ｃ＆図１８Ｄ）。
表６に示すように、全ての追加の抗体ｘｈＣＤ８ｖ９～ｖ１５では、ＣＤ８ａｂに対する高親和性の結合が示された。
また、これらの抗体を、実施例２で上述したように、ヒトＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に活性化する能力について、ＩＬ－２ポリペプチド変異体（ＩＬ２ｍ１またはＩＬ２ｍ４）を有するフォーマットＡ（図７に示しているもの）の融合タンパク質として試験した。図１７Ａ～１７Ｅに示すように、これらの抗体は、ＩＬ－２ポリペプチド変異体を有する融合タンパク質の面に関して使用した場合、ヒトＣＤ８＋ＮＫ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に活性化することを促進できた。
実施例６：ｘｈＣＤ８ｖ２関連ファミリークローンの熱安定性評価
材料及び方法
強制的分解アッセイ
分子安定性及び凝集性を評価するため、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬの濃度の精製抗体に４℃～６４℃の温度で２４時間ストレスを与えた。試料を濾過し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ５／１５０ ＧＬ（Ｃｙｔｉｖａ）での分析用サイズ排除クロマトグラフィーにより分析した。単量体及び単量体面積のパーセントは、ＯｐｅｎＬａｂ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて計算した。実験は二度繰り返して行った。
熱安定性測定
熱安定性特性を決定するために、ＵＮｉｔ装置（Ｕｎｃｈａｉｎｅｄ ｌａｂｓ）で、内在性の示差走査蛍光光度（ＤＳＦ）及び静的光散乱（ＳＬＳ）を測定した。ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬの濃度の精製抗体を、１℃／分の率で２５℃～９５℃の熱勾配に供した。ＤＳＦ用にＵＶスペクトルを記録し、ＳＬＳは２６６ｎｍで記録した。試料は４通りで行った。融解温度（Ｔｍ）、及び凝集温度（Ｔａｇｇ）は、ＵＮｃｌｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖ３．２（Ｕｎｃｈａｉｎｅｄ ｌａｂｓ）により分析し、算出した。
結果
親ｘｈＣＤ８ｖ２と比較したｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３の熱安定性向上
親抗体ｘｈＣＤ８ｖ２、ならびにその誘導体ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３を、強制的分解アッセイ及び熱安定性アッセイに供した。強制的分解アッセイの結果を、異なる抗体についての単量体回収％（６４℃での単量体面積の４℃に対する比）として表し、表７に示している。ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３抗体では、親抗体ｘｈＣＤ８ｖ２と比較して、回収％がより大きい。表７に示している熱安定性測定値から、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３抗体のＴｍ及びＴａｇｇ値は、親抗体ｘｈＣＤ８ｖ２のＴｍ及びＴａｇｇ値よりも高いことが明らかになった。まとめると、これらの結果から、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３分子は、親抗体ｘｈＣＤ８ｖ２よりも熱安定性が向上しており、したがって、ｘｈＣＤ８ｖ９、ｘｈＣＤ８ｖ１２及びｘｈＣＤ８ｖ１３は治療薬としてより好ましいことが実証される。
実施例７：親ｘｈＣＤ８ｖ６及びその誘導体上のグリカン占有率の評価
材料及び方法
抗体の脱グリコシル化
Ｎ結合型及びＯ結合型グリコシル化の両方を解消するために、１０μｇの抗体を、１μｌの１０Ｘ ＧｌｙｃｏＢｕｆｆｅｒ ２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）、１μｌのＰｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｍｉｘ ＩＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）と混合し、水を加えて１０μｌにした。反応物を室温で一晩インキュベートした。
Ｐ３Ｆ４関連分子のグリコシル化検出に向けたＥＬＩＳＡ
Ｎ結合型グリコシル化の存在をＥＬＩＳＡによって判定した。簡潔には、０．５～１０μｇ／ｍＬのタンパク質２５μＬを、３８４ウェルＮｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上にコーティングし、３７℃にて１時間インキュベートした。タンパク質を除去し、プレートをＰＢＳ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０（ＰＢＳＴ）で洗浄した。炭水化物を含まないブロッキング溶液（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）でウェルを満たし、室温で３０分間インキュベートした。ブロッキング溶液を除去し、ウェルをＰＢＳＴで洗浄した。糖複合体に結合する、ＰＢＳ中５μｇ／ｍＬのビオチン化小麦胚芽凝集素（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）を２５μＬ添加し、室温で３０分間インキュベートした。次いで、それを除去し、プレートをＰＢＳＴで再度洗浄した。検出試薬である、ＶＥＣＴＡＳＴＡＩＮ Ｅｌｉｔｅ ＡＢＣ－ＨＲＰ Ｒｅａｇｅｎｔ、ペルオキシダーゼ、Ｒ．Ｔ．Ｕ．（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）を２５μＬ添加し、室温で３０分間インキュベートさせた。試薬を除去し、ウェルをＰＢＳＴで洗浄した。ＫＰＬ ＳｕｒｅＢｌｕｅ ＴＭＢ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＳｅｒａＣａｒｅ）を２５μＬ使用して、ウェルを５～７分間現像し、２５μＬの０．１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。４５０ｎｍの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で記録した。シアル酸付加Ｎ結合型及びＯ結合型グリカンを含有する糖タンパク質のフェチュインを陽性対照として使用した。全ての実験はｎ＝８で行った。
結果
ｘｈＣＤ８ｖ６上のＮ結合型グリコシル化部位の除去による均質性向上
ｘＣＤ８ｖ６は、ＣＤＲ－Ｈ２領域に推定Ｎ結合型グリコシル化モチーフを有している。ｘｈＣＤ８ｖ６の誘導体、すなわちｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１４、及びｘｈＣＤ８ｖ１５では、この推定Ｎ結合型グリコシル化モチーフは除去されている。ＣＤＲ領域に様々な量のグリカンが存在すると、最終産物の均質性が低下し、結合能力に影響を与える可能性がある。グリカンの存在を探索するため、Ｎ－アセチルグルコサミンに結合する小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）を用いたＥＬＩＳＡを実施した。可変ドメインのみを調べるため、親ｘｈＣＤ８ｖ６及び陰性対照として働くｘｈＣＤ８ｖ１１のＦａｂをアッセイした。フェチュインを陽性対照として用いた。図１９に示すように、ＷＧＡの結合は、親ｘｈＣＤ８ｖ６では検出されたが、ｘｈＣＤ８ｖ１１では検出されなかった。デグリコシダーゼ（ｄｅｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅ）で処理したところ、脱グリコシル化したｘｈＣＤ８ｖ６へのＷＧＡの結合はなく、ｘｈＣＤ８ｖ６上にグリカンが存在することが確認された。この結果から、推定Ｎ結合型グリコシル化モチーフを有しないｘｈＣＤ８ｖ１０、ｘｈＣＤ８ｖ１１、ｘｈＣＤ８ｖ１４、及びｘｈＣＤ８ｖ１５は、親ｘＣＤ８ｖ６と比較して、より優れ、かつより均質な治療薬であることが示唆された。

Claims (110)

  1. ヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、ヒトＣＤ８ａ及び／またはヒトＣＤ８ａａに対する結合よりも少なくとも１０倍高い親和性で、ヒトＣＤ８ｂ及び／またはヒトＣＤ８ａｂに特異的に結合する、前記ヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  2. 前記抗体またはフラグメントは、１０００ｎＭ未満であるＥＣ５０で、ヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体を表面に発現している細胞に結合する、請求項１に記載の抗体またはフラグメント。
  3. 前記抗体またはフラグメントは、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞に結合する、請求項１または請求項２に記載の抗体またはフラグメント。
  4. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  5. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  6. 前記ＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４または請求項５に記載の抗体またはフラグメント。
  7. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  8. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  9. 前記ＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７または請求項８に記載の抗体またはフラグメント。
  10. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  11. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  12. 前記ＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１０または請求項１１に記載の抗体またはフラグメント。
  13. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  14. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  15. 前記ＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１３または請求項１４に記載の抗体またはフラグメント。
  16. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント。
  17. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント。
  18. 前記ＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１６または請求項１７に記載の抗体またはフラグメント。
  19. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント。
  20. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント。
  21. 前記ＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１９または請求項２０に記載の抗体またはフラグメント。
  22. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  23. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  24. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  25. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  26. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    前記ＶＨドメインは、
    Ｘ１Ｘ２ＡＩＳのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｋ、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ２はＹ、Ｌ、Ｈ、またはＦである前記アミノ酸配列（配列番号２５９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、
    Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＰＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＸ１０ＱＫＦＸ１１Ｇのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＧまたはＨであり、Ｘ２はＩまたはＦであり、Ｘ３はＩ、Ｎ、またはＭであり、Ｘ４はＧ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、またはＡであり、Ｘ５はＡ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、またはＧであり、Ｘ７はＴ、Ｅ、Ｋ、Ｖ、Ｑ、またはＡであり、Ｘ８はＡまたはＴであり、Ｘ９はＮまたはＫであり、Ｘ１０はＡまたはＮであり、Ｘ１１はＱまたはＴである前記アミノ酸配列（配列番号２６０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び
    Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＬＦＸ６Ｘ７のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＤまたはＡであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ３はＡ、Ｌ、Ｐ、またはＹであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＲ、Ａ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ６はＡまたはＤであり、Ｘ７はＤ、Ｅ、Ａ、またはＳである前記アミノ酸配列（配列番号２６１）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、
    前記ＶＬドメインは、
    Ｘ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４ＩＸ５ＧＸ６ＬＮのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＡまたはＴであり、Ｘ３はＱまたはＥであり、Ｘ４はＥ、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＱであり、Ｘ５はＹまたはＳであり、Ｘ６はＡまたはＶである前記アミノ酸配列（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、
    ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＡまたはＳであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｅ、Ｑ、またはＤであり、Ｘ３はＮ、Ｒ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４はＱまたはＡであり、Ｘ５はＳまたはＤである前記アミノ酸配列（配列番号２６３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び
    ＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＷＴのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ａ、またはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｉ、またはＳであり、Ｘ３はＹ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、Ａ、またはＹであり、Ｘ５はＡ、Ｔ、Ｒ、Ｓ、Ｋ、またはＹである前記アミノ酸配列（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  27. 前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項２６に記載の抗体。
  28. 前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項２６に記載の抗体。
  29. 前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項２６に記載の抗体。
  30. 前記ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳ（配列番号２７４）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２７５）を含むＦＷ－２、配列ＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２７６）を含むＦＷ－３、及び配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含み、前記ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の抗体。
  31. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    前記ＶＨドメインは、
    ＧＸ１Ｘ２ＦＸ３Ｘ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＧ、Ｙ、Ｓ、またはＡであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｎ、またはＨであり、Ｘ３はＳ、Ｔ、Ｒ、Ｈ、Ｙ、Ｇ、またはＰであり、Ｘ４はＳ、Ｋ、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ５はＹ、Ｌ、Ｈ、またはＦである前記アミノ酸配列（配列番号２６５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、
    Ｘ１ＰＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＩ、Ｎ、またはＭであり、Ｘ２はＧ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｒ、Ｉ、またはＡであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ４はＡ、Ｄ、またはＧであり、Ｘ５はＴ、Ｅ、Ｋ、Ｖ、Ｑ、またはＡである前記アミノ酸配列（配列番号２６６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び
    Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＬＦＸ６Ｘ７のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＤまたはＡであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ３はＡ、Ｌ、Ｐ、またはＹであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＲ、Ａ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ６はＡまたはＤであり、Ｘ７はＤ、Ｅ、Ａ、またはＳである前記アミノ酸配列（配列番号２６７）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、
    前記ＶＬドメインは、
    Ｘ１Ｘ２ＳＸ３Ｘ４ＩＸ５ＧＸ６ＬＮのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＡまたはＴであり、Ｘ３はＱまたはＥであり、Ｘ４はＥ、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＱであり、Ｘ５はＹまたはＳであり、Ｘ６はＡまたはＶである前記アミノ酸配列（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、
    ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＡまたはＳであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ｅ、Ｑ、またはＤであり、Ｘ３はＮ、Ｒ、Ａ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４はＱまたはＡであり、Ｘ５はＳまたはＤである前記アミノ酸配列（配列番号２６３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び
    ＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＷＴのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ａ、またはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｉ、またはＳであり、Ｘ３はＹ、Ｌ、またはＦであり、Ｘ４はＤ、Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、Ａ、またはＹであり、Ｘ５はＡ、Ｔ、Ｒ、Ｓ、Ｋ、またはＹである前記アミノ酸配列（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  32. 前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３１に記載の抗体。
  33. 前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３１に記載の抗体。
  34. 前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３１に記載の抗体。
  35. 前記ＶＨドメインは、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７８）を含むＦＷ－１、配列ＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩ（配列番号２７９）を含むＦＷ－２、配列ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８０）を含むＦＷ－３、及び配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７７）を含むＦＷ－４をさらに含み、前記ＶＬドメインは、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２８９）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２９０）を含むＦＷ－２、配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２９１）を含むＦＷ－３、及び配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９２）を含むＦＷ－４をさらに含む、請求項３１～３４のいずれか１項に記載の抗体。
  36. 前記ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２６または請求項３１に記載の抗体。
  37. 前記ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、請求項２６または請求項３１に記載の抗体。
  38. 前記ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２６または請求項３１に記載の抗体。
  39. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    前記ＶＨドメインは、
    Ｘ１ＹＸ２ＭＳのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｄ、Ｅ、Ａ、またはＱであり、Ｘ２はＡ、Ｇ、またはＴである前記アミノ酸配列（配列番号２６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、
    ＤＩＸ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５ＴＸ６ＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＴ、Ｎ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、またはＡであり、Ｘ２はＹ、Ｗ、Ｆ、またはＨであり、Ｘ３はＡ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ４はＧまたはＥであり、Ｘ５はＳまたはＩであり、Ｘ６はＡまたはＧである前記アミノ酸配列（配列番号２６９）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び
    Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＷＸ５Ｘ６ＡＸ７ＤＸ８のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳまたはＡであり、Ｘ２はＮ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、またはＲであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｓ、またはＧであり、Ｘ４はＡ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、またはＳであり、Ｘ５はＤまたはＳであり、Ｘ６はＤ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、またはＬであり、Ｘ７はＬ、Ｆ、またはＭであり、Ｘ８はＩ、Ｙ、またはＶである前記アミノ酸配列（配列番号２７０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、
    前記ＶＬドメインは、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、
    アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号４１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び
    アミノ酸配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴ（配列番号４２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  40. 前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項３９に記載の抗体。
  41. 前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項３９に記載の抗体。
  42. 前記ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２８１）を含むＦＷ－１、配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号２８２）を含むＦＷ－２、配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８３）を含むＦＷ－３、及び配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含み、前記ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の抗体。
  43. ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    前記ＶＨドメインは、
    ＧＦＴＦＸ１Ｘ２Ｙのアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、またはＡであり、Ｘ２はＳ、Ｄ、Ｅ、Ａ、またはＱである前記アミノ酸配列（配列番号２７１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、
    Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＸ４Ｘ５のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＴ、Ｎ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、またはＡであり、Ｘ２はＹ、Ｗ、Ｆ、またはＨであり、Ｘ３はＡ、Ｓ、Ｑ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ４はＧまたはＥであり、Ｘ５はＳまたはＩである前記アミノ酸配列（配列番号２７２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び
    Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＷＸ５Ｘ６ＡＸ７ＤＸ８のアミノ酸配列であって、ここでＸ１はＳまたはＡであり、Ｘ２はＮ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、またはＲであり、Ｘ３はＡ、Ｎ、Ｓ、またはＧであり、Ｘ４はＡ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、またはＳであり、Ｘ５はＤまたはＳであり、Ｘ６はＤ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、またはＬであり、Ｘ７はＬ、Ｆ、またはＭであり、Ｘ８はＩ、Ｙ、またはＶである前記アミノ酸配列（配列番号２７３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、
    前記ＶＬドメインは、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、
    アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号４１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び
    アミノ酸配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＶＴ（配列番号４２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
  44. 前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項４３に記載の抗体。
  45. 前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項４３に記載の抗体。
  46. 前記ＶＨドメインは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号２８６）を含むＦＷ－１、配列ＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＩ（配列番号２８７）を含むＦＷ－２、配列ＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２８８）を含むＦＷ－３、及び配列ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８５）を含むＦＷ－４をさらに含み、前記ＶＬドメインは、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２９３）を含むＦＷ－１、配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２９４）を含むＦＷ－２、配列ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９５）を含むＦＷ－３、及び配列ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９６）を含むＦＷ－４をさらに含む、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の抗体。
  47. 前記ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３９または請求項４３に記載の抗体。
  48. 前記ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、請求項３９または請求項４３に記載の抗体。
  49. 前記ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３９または請求項４３に記載の抗体。
  50. 前記ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３９または請求項４３に記載の抗体。
  51. 前記抗体は、多重特異性抗体である、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体。
  52. 前記抗体は、二重特異性抗体である、請求項５１に記載の抗体。
  53. 融合タンパク質であって、以下：
    （ａ）請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗体またはフラグメントを含む第１の部分；及び
    （ｂ）サイトカイン、ケモカイン、または増殖因子を含む第２の部分、を含み、
    前記第１の部分は、前記第２の部分に直接またはリンカーを介して融合する、前記融合タンパク質。
  54. 融合タンパク質であって、以下：
    （ａ）ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを含む第１の部分であって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み：
    前記ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記第１の部分、及び
    （ｂ）サイトカイン、ケモカイン、または増殖因子を含む第２の部分、を含み、
    前記第１の部分は、前記第２の部分に直接またはリンカーを介して融合する、前記融合タンパク質。
  55. 融合タンパク質であって、以下：
    （ａ）ＣＤ８ｂ及び／またはＣＤ８ａｂに特異的に結合するヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを含む第１の部分であって、前記抗体またはフラグメントは、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み：
    前記ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記第１の部分、及び
    （ｂ）サイトカイン、ケモカイン、または増殖因子を含む第２の部分、を含み、
    前記第１の部分は、前記第２の部分に直接またはリンカーを介して融合する、前記融合タンパク質。
  56. 前記第２の部分は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  57. 前記融合タンパク質は、ヒトＣＤ８ａａホモ二量体を発現している細胞の活性化よりも少なくとも１０倍高い効力を持って、ヒトＣＤ８ａｂヘテロ二量体を発現している細胞の活性化を誘導する、請求項５６に記載の融合タンパク質。
  58. 前記融合タンパク質は、ＮＫ細胞の活性化よりも少なくとも１０倍高い効力を持って、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する、請求項５６に記載の融合タンパク質。
  59. 活性化の効力は、細胞増殖によって評価されるＥＣ５０により測られる、請求項５７または請求項５８に記載の融合タンパク質。
  60. 前記第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む２つの抗体重鎖ポリペプチド：
    ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］
    及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む２つの抗体軽鎖ポリペプチド：
    ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］
    を含み（式中、ＶＨは前記ＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは前記ＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、
    前記第２の部分のＮ末端は、前記２つのＣＨ３ドメインのうちの１つのＣ末端に融合する、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  61. 前記第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
    ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
    Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
    ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
    及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
    ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
    を含み（式中、ＶＨは前記ＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは前記ＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、
    前記第２の部分のＮ末端は、前記第２の抗体重鎖ポリペプチドの前記ＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  62. 前記第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
    ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
    Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
    ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
    及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
    ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
    を含み（式中、ＶＨは前記ＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは前記ＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、
    前記第２の部分のＣ末端は、前記第２の抗体重鎖ポリペプチドの前記ヒンジドメインのＮ末端に融合する、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  63. 前記第１の部分は、Ｎ末端からＣ末端までの式［Ｉ］による構造を含む第１の抗体重鎖ポリペプチド：
    ＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［Ｉ］、
    Ｎ末端からＣ末端までの式［ＩＩ］による構造を含む抗体軽鎖ポリペプチド：
    ＶＬ－ＣＬ ［ＩＩ］、
    及びＮ末端からＣ末端までの式［ＩＩＩ］による構造を含む第２の抗体重鎖ポリペプチド：
    ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ［ＩＩＩ］、
    を含み（式中、ＶＨは前記ＶＨドメインであり、ＣＨ１は抗体ＣＨ１ドメインであり、ヒンジは抗体ヒンジドメインであり、ＣＨ２－ＣＨ３は抗体Ｆｃドメインであり、ＶＬは前記ＶＬドメインであり、ＣＬは抗体定常軽鎖ドメインである）、
    前記第２の部分のＮ末端は、前記第１の抗体重鎖ポリペプチドの前記ＣＨ３ドメインのＣ末端に融合する、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  64. 請求項６０に記載の融合タンパク質であって：
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記融合タンパク質。
  65. 請求項６０に記載の融合タンパク質であって：
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記融合タンパク質。
  66. 請求項６０、６４、または６５に記載の融合タンパク質であって：
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１８５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１８６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号１８５のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号１８６のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４５のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２４６のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５３のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５４のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４７のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２４８のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む；
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５５のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む；または
    両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、両抗体重鎖ポリペプチドの前記ＶＨドメインは、配列番号２５７のアミノ酸配列を含み、両抗体軽鎖ポリペプチドの前記ＶＬドメインは、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む、前記融合タンパク質。
  67. 請求項６１～６３のいずれか１項に記載の融合タンパク質であって：
    前記ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    前記ＶＨドメインは、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記融合タンパク質。
  68. 請求項６１～６３のいずれか１項に記載の融合タンパク質であって：
    前記ＶＨドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記融合タンパク質。
  69. 請求項６１～６３、６７及び６８のいずれか１項に記載の融合タンパク質であって：
    前記ＶＨドメインは、配列番号６２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号６４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号６６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号６８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号７０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号７１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号７２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号７３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号１８５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号１８５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号１８６のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２４６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２４６のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２５１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５２の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２５３の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５４の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２５３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５４のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２４８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２４７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２４８のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２４９の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５０の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２４９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む；
    前記ＶＨドメインは、配列番号２５５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５６の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２５５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む；または
    前記ＶＨドメインは、配列番号２５７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５８の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨドメインは、配列番号２５７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインは、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む、前記融合タンパク質。
  70. 前記抗体重鎖ポリペプチドの一方または両方は、以下：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａのアミノ酸置換を含み、番号付けはＥＵインデックスによるものである、請求項６０～６９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  71. 前記抗体重鎖ポリペプチドのうちの１つ目は、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、前記抗体重鎖ポリペプチドのうちの２つ目は、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含み、番号付けはＥＵインデックスによるものである、請求項６０～７０のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  72. 前記第１の部分は、１つまたは２つの抗体重鎖ポリペプチド及び１つまたは２つの抗体軽鎖ポリペプチドを含む、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  73. 前記第１の部分は、単鎖抗体または単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  74. 前記第１の部分は、ＶＨＨ抗体を含む、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  75. 前記第２の部分は、ＩＬ－２ポリペプチドを含む、請求項５３～７４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  76. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、
    ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８１）
    の配列を含むヒトＩＬ－２ポリペプチドに対して１つ以上の変異を含むＩＬ－２ポリペプチド変異体である、請求項７５に記載の融合タンパク質。
  77. 前記ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒαへの結合親和性を有する、請求項７６に記載の融合タンパク質。
  78. 前記ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒβへの結合親和性を有する；及び／または
    前記ＩＬ－２ポリペプチド変異体は、配列番号８１の配列を含む野生型ＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性と比較して、５０％以上低下したＩＬ－２Ｒγへの結合親和性を有する、請求項７７に記載の融合タンパク質。
  79. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８１に対して１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する配列番号８１の配列を含み、前記１、２、３、４、または５つの置換（複数可）は、以下：Ｑ１１、Ｈ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｑ２２、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、及びＳ１３０からなる群から選択される配列番号８１の位置での置換（複数可）を含む、請求項６３～７８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  80. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、（配列番号８１の配列に対する）以下：Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｆ４２Ａ及びＥ６２Ｑ；Ｒ３８Ａ及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ及びＦ４２Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｇ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｒ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｔ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＮ８８Ｄ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＶ９１Ｅ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｈ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＤ８４Ｒ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、及びＦ４２Ｋ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｇ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｒ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｔ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＮ８８Ｄ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＶ９１Ｅ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ；ならびにＦ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒのアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１の配列を含む、請求項７９に記載の融合タンパク質。
  81. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８１に対して位置Ｃ１２５においてさらなるアミノ酸置換を有する配列番号８１の配列を含む、請求項７９に記載の融合タンパク質。
  82. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、（配列番号８１の配列に対する）以下：Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ｄ、Ｆ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ、及びＱ１２６Ｓ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＤ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＥ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｑ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｓ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｇ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｔ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｎ８８Ｄ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｖ９１Ｅ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｈ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｋ、及びＣ１２５Ａ；Ｆ４２Ａ、Ｄ８４Ｒ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｄ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；Ｈ１６Ｅ、Ｆ４２Ａ、及びＣ１２５Ａ；ならびにＦ４２Ａ、Ｃ１２５Ａ及びＱ１２６Ｓのアミノ酸置換セットのうちの１つを有する配列番号８１の配列を含む、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＡＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８０）または配列ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＥＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＥＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９７）を含む、請求項６３～７８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  84. 前記ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号８０、８５～１５５、１９０～２１６、２９７、及び３５４～３８３からなる群から選択される配列を含む、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  85. 前記第２の部分は、ＩＬ２Ｒβγを介したシグナル伝達を誘導するポリペプチドを含む、請求項５３～７４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  86. 前記第２の部分は、ＩＬ－２１ポリペプチドを含む、請求項５３～７４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  87. 前記抗体Ｆｃドメインの一方または両方は、以下：番号付けはＥＵインデックスによる、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、任意選択で、前記抗体Ｆｃドメインの前記一方または両方は、Ｃ末端リジンを有しない、請求項６０～８６のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  88. 前記２つのＦｃドメインのうちの１つ目は、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、前記２つのＦｃドメインのうちの２つ目は、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、番号付けはＥＵインデックスによるものであり、任意選択で、前記抗体Ｆｃドメインの前記一方または両方は、Ｃ末端リジンを有しない、請求項６０～８７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  89. 前記リンカーは、配列（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７４）、（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７５）、もしくは（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号７６）、Ｓ（ＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８６）、Ｓ（ＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８７）、もしくはＳ（ＧＧＧＧＧＳ）ｘＧｎ（配列番号３８８）を含み、ここで、ｘ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２、及びｎ＝０、１、２または３である、請求項５３～８８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  90. 前記リンカーは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７９）またはＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３８９）を含む、請求項５３～８８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  91. 前記融合タンパク質は、以下：
    配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３２のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４０のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４４のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４８のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５２のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１５６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１５９のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１６２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１６５のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１６８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１７１のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１７４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号１８７のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号２９８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３０２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３０６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３１０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３１４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３１８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３２２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３２６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３３０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３３４のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３３７のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３３８のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３３９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４１のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３４２のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４５のアミノ酸配列を含む重鎖；
    配列番号３４６のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３４７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３４９のアミノ酸配列を含む重鎖；または
    配列番号３５０のアミノ酸配列を含む１つまたは２つの軽鎖、配列番号３５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含む重鎖、を含む、請求項５３～８８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  92. ヒトＣＤ８ｂに結合する第１の部分及びＩＬ２ポリペプチドを含む第２の部分を含む融合タンパク質であって、前記融合タンパク質は、４つのポリペプチド鎖を含み：
    第１のポリペプチド鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は配列番号３３５のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は配列番号３３６のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を含む；
    第１のポリペプチド鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は配列番号３３５のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は配列番号３３７のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を含む；
    第１のポリペプチド鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は配列番号３３９のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は配列番号３４０のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列を含む；または
    第１のポリペプチド鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖は配列番号３３９のアミノ酸配列を含み、第３のポリペプチド鎖は配列番号３４１のアミノ酸配列を含み、第４のポリペプチド鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列を含む、前記融合タンパク質。
  93. 請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体または融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチド。
  94. 請求項９３に記載の１つ以上のポリヌクレオチドを含む、１つ以上のベクター。
  95. 前記ベクター（複数可）は、発現ベクター（複数可）である、請求項９４に記載の１つ以上のベクター。
  96. 請求項９３～９５のいずれか１項に記載の１つ以上のポリヌクレオチドまたはベクターを含む、単離された宿主細胞。
  97. 抗体または融合タンパク質の産生方法であって、前記抗体または融合タンパク質の産生に適した条件下で、請求項９６に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記産生方法。
  98. 前記宿主細胞から前記抗体または融合タンパク質を回収することをさらに含む、請求項９７に記載の方法。
  99. 請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体または融合タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  100. 医薬として使用するための、請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体または融合タンパク質。
  101. 有効量の請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体もしくは融合タンパク質または請求項９９に記載の組成物を、がんを有する個体に投与することを含む、がんの処置方法。
  102. Ｔ細胞療法、がんワクチン、化学療法剤、または免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記ＩＣＩは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４の阻害剤である、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ベースのＴ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ベースの治療法、または形質導入されたＴＣＲを有するＴ細胞を用いる治療法を含む、請求項１０２に記載の方法。
  105. がんの処置方法において使用するための請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体または融合タンパク質であって、前記方法は、有効量の前記抗体または融合タンパク質を、がんを有する個体に投与することを含む、前記抗体または融合タンパク質。
  106. 感染症の処置方法であって、それを必要とする個体に、有効量の請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体もしくは融合タンパク質または請求項９９に記載の組成物を投与することを含む、前記感染症の処置方法。
  107. 前記感染症は、ウイルス感染症である、請求項１０６に記載の方法。
  108. がんまたは慢性感染症を処置するための医薬の製造に向けた、請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体または融合タンパク質の使用。
  109. ｅｘ ｖｉｖｏで１つ以上のＴ細胞を、有効量の請求項１～９２のいずれか１項に記載の抗体もしくは融合タンパク質または請求項９９に記載の組成物と接触させることを含む、ｅｘ ｖｉｖｏでＴ細胞を増大させる方法。
  110. 前記１つ以上のＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１０９に記載の方法。
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