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JP2023540350A - 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体およびオレキシン－２受容体アゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体およびオレキシン－２受容体アゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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JP2023540350A JP2023515095A JP2023515095A JP2023540350A JP 2023540350 A JP2023540350 A JP 2023540350A JP 2023515095 A JP2023515095 A JP 2023515095A JP 2023515095 A JP2023515095 A JP 2023515095A JP 2023540350 A JP2023540350 A JP 2023540350A
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aryl
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センテッサ ファーマシューティカルズ （オレキシア） リミテッド
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Abstract

本開示は、式（I'）の化合物およびそれらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的組成物、使用方法、ならびにそれらの調製方法に関する。本明細書に開示される化合物は、オレキシン-2受容体活性をモジュレートするのに有用であり、ナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒促進などの、オレキシン-2受容体活性が関係付けられる障害の治療において使用され得る。TIFF2023540350000454.tif45128

Description

関連出願
本出願は、2020年9月3日に出願された米国仮出願第63/074,220号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
背景
本開示は、ナルコレプシーならびにその他のオレキシンの不足および／または過度の眠気に関連する障害の治療用に設計された、低分子の強力なオレキシン-2受容体（OX2R）のアゴニストに関する。ナルコレプシーは、世界で2000人に1人が罹患する。発症は、青年期に現れ、生涯にわたって、生活の質に衰弱性の影響をもたらし得る。ナルコレプシー1型（NT1）は、オレキシン神経ペプチドを産生する脳内ニューロンの喪失によって引き起こされる。知られている治癒法はなく、現在承認されている治療法は対症療法である。したがって、失われたオレキシンシグナル伝達を回復させるための薬物療法の開発が、NT1の根本原因の治療にとって極めて重要である。
ナルコレプシー1型（NT1）では、オレキシンAおよびB（ヒポクレチン-1および2としても知られている）ペプチドを産生する唯一のニューロン集団が、覚醒状態の境界障害を引き起こす免疫機序によって破壊される。ナルコレプシー1型のマウスモデルは、オレキシンニューロンの喪失、ならびにNT1患者において観察される2つの主症状、具体的には過度の日中の眠気およびカタプレキシーを再現する。ナルコレプシー1型および2型に共通する症状として、過度の日中の眠気、夜間睡眠の乱れ、および不適切な時期の急速眼球運動（レム）睡眠、ならびに睡眠麻痺および覚醒時／入眠時幻覚を挙げることができる。カタプレキシーは、情動的刺激に反応して覚醒中に突然の可逆的な筋緊張消失（レム睡眠のアトニー）が侵入することであり、NT1に特徴的である。
ナルコレプシー1型の2つの主な症状である過度の日中の眠気とカタプレキシーは、マウスモデルにおいてOX2Rでのオレキシン神経伝達の再活性化によって軽減され得る。カタプレキシー様事象および睡眠／覚醒断片化の改善は、それぞれ、橋の背側縫線核および視床下部の結節乳頭核でオレキシン受容体が欠乏したマウスにおいて、それらの領域におけるOX2Rシグナル伝達の遺伝的な局所的回復によって達成された。オレキシンA（OXA）の脳室内（ICV）投与は、オレキシンニューロン破壊マウスにおいて要起床時間を延長させ、カタプレキシー様挙動を減少させることが示されている。腹腔内またはICV投与された選択的OX2RアゴニストであるYNT-185は、野生型（WT）およびオレキシンリガンド欠損マウスにおいて覚醒を多少亢進させ、NT1マウスモデルにおいて入眠時レム睡眠およびカタプレキシー様事象を減少させる。選択的OX2RアゴニストTAK-925の皮下投与は、WTマウスにおいて覚醒を多少亢進させたが、OX2Rノックアウトマウスではそうならなかった。代替の投与経路（経口、鼻腔内、経粘膜および経皮を含むがそれらに限定されない）後に生物学的に利用可能であり、強い興奮の覚醒状態制御ニューロンに対して高親和性で結合する、脳浸透性で安定なOX2Rアゴニストは、NT1を有する患者に対する現行の治療法に改善をもたらすだろう。実際に、初期の臨床研究は、TAK-925が、NT1を有する個体においてかなりのレベルの覚醒亢進とカタプレキシーを減少させる傾向の両方を示すことを報告した。OX1Rの活性化は、情緒および報酬行動の制御に関係付けられており、覚醒にも寄与し得る。
オレキシン受容体アゴニストはまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症および外傷性脳損傷などの、ある程度のオレキシン神経変性および過度の日中の眠気を特徴とする他の適応症においても有用であり得る。OX2Rの刺激は、オレキシンが無傷の動物において覚醒を促進するので、オレキシン受容体アゴニストは、ナルコレプシー2型、特発性過眠症または睡眠時無呼吸を含む、正常レベルのオレキシンを有する患者において過度の日中の眠気を治療し得る。同様に、オレキシン受容体アゴニストは、クライネ・レビン症候群などの反復性過眠症、または睡眠相後退もしくは睡眠相前進障害、交替勤務障害および時差障害などの不適切な時期の睡眠（すなわち、概日リズム睡眠障害）の障害において、覚醒促進効果を付与し得る。異常な日中の眠気、入眠時レム睡眠、および希少遺伝性疾患（例えば、ADCA-DN、コフィン・ローリー症候群、メビウス症候群、ノリエ病、ニーマン・ピック病C型、およびプラダー・ウィリ症候群）のカタプレキシー様症状を、オレキシン受容体アゴニストで軽減することができるだろう。オレキシン受容体アゴニストが恩恵をもたらすと示唆されている他の適応症としては、注意欠陥多動性障害、加齢性認知機能障害、メタボリックシンドロームおよび肥満、骨粗鬆症、心不全、昏睡、ならびに麻酔からの覚醒が挙げられる。
本開示は、脳におけるオレキシン受容体活性のモジュレーション（オレキシン-2受容体の活性化を含む）のための、治療可能性が改善された、さらなる化合物を提供することの必要性から生じるものである。特に、既存の化合物に対して改善された物理化学的、薬理学的および薬学的特性を有する化合物が望ましい。
概要
いくつかの局面では、本開示は、式（I'）：
Figure 2023540350000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nは、0～3の範囲の整数であり；
RaおよびRbは、それぞれ独立してH、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよく；
各RSは、独立してハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6ハロアルキルであり；
Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SH、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sは、独立してオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物を調製するための方法（例えば、スキーム1～5に記載される1つまたは複数の段階を含む方法）によって得ることが可能な、または該方法によって得られる、化合物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物を調製するための方法において使用するのに適した、本明細書に記載されるような中間体（例えば、中間体は、実施例1～37に記載される中間体から選択される）を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、細胞と、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量とを接触させる段階を含む、オレキシン-2受容体活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートする方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において本明細書に開示される疾患または障害を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、オレキシン-2受容体活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートする際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、オレキシン-2受容体活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートするための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載される1つまたは複数の段階を含む、化合物を調製する方法を提供する。
特段の定義のない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈が明確に他のことを示していない限り、単数形は、複数形も含む。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用される参考文献は、主張する本発明に対する先行技術であると認められるわけではない。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先される。加えて、材料、方法および例は、例証にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称との間に矛盾が生じる場合、化学構造が優先される。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
本開示は、オレキシン-2受容体活性をモジュレートし得、したがって、ヒトまたは動物の体の処置の方法に有用な、大環状([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-置換複素環誘導体、そのプロドラッグ、および薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む薬学的組成物、およびナルコレプシー、神経変性障害、希少遺伝性障害の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔覚醒などの、オレキシン-2受容体が関係付けられる障害の処置におけるそれらの使用に関する。
定義
特に述べないかぎり、本明細書および特許請求の範囲に使用される以下の用語は、下に示される以下の意味を有する。
本記載によって限定されることを望むわけではないが、変動要素について様々な選択肢が本明細書に記載されるものの、本開示は、選択肢の組み合わせを有する実施可能な態様を包含することを意図することが理解されている。本開示は、選択肢のある特定の組み合わせによって引き起こされる実施不可能な態様を除外するものとして解釈され得る。例えば、変動要素X、L、およびYについて様々な選択肢が本明細書に記載されるものの、本開示は、変動要素X、L、およびYのある特定の組み合わせによって引き起こされる実施不可能な化合物についての構造（例えば、X、L、およびYがそれぞれ-O-である場合）を除外するものとして解釈され得る。
本明細書において使用される場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびC3、C4、C5またはC6の分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1-C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、1～6個の炭素原子を有する部分、例えば、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、I-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、またはn-ヘキシルが挙げられる。いくつかの態様では、直鎖または分岐アルキルは、6個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではC1-C6、分岐鎖ではC3-C6）、別の態様では、直鎖または分岐アルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「置換されていてもよいアルキル」という用語は、置換されていないアルキル、または炭化水素骨格の1つもしくは複数の炭素上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定の置換基を有するアルキルのことを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、上述したアルキルと長さおよび可能な置換が類似するが少なくとも1つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。ある特定の態様では、直鎖または分岐アルケニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではC2-C6、分岐鎖ではC3-C6）。「C2-C6」という用語は、2～6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「C3-C6」という用語は、3～6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
本明細書において使用される場合、「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、置換されていないアルケニル、または1つもしくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定の置換基を有するアルケニルのことを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、上述したアルキルと長さおよび可能な置換が類似するが少なくとも1つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある特定の態様では、直鎖または分岐アルキニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではC2-C6、分岐鎖ではC3-C6）。「C2-C6」という用語は、2～6個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「C3-C6」という用語は、3～6個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書において使用される場合、「C2-C6アルケニレンリンカー」または「C2-C6アルキニレンリンカー」は、C2、C3、C4、C5またはC6の鎖（線状または分岐）の二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C2-C6アルケニレンリンカーは、C2、C3、C4、C5およびC6アルケニレンリンカー基を含むことを意図する。
本明細書において使用される場合、「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、置換されていないアルキニル、または1つもしくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定の置換基を有するアルキニルのことを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
他の置換されていてもよい部分（例えば、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）は、置換されていない部分と、指定の置換基の1つまたは複数を有する部分の両方を含む。例えば、置換されているヘテロシクロアルキルは、2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジニルおよび2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルなどの、1つまたは複数のアルキル基で置換されているものを含む。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3～30個の炭素原子（例えば、C3-C12、C3-C10、またはC3-C8）を有する飽和または部分不飽和の炭化水素単環式または多環式（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系のことを指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキルの環の1つだけが非芳香族である必要がある。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子（例えば、O、N、S、P、またはSe）、例えば、1もしくは1～2もしくは1～3もしくは1～4もしくは1～5もしくは1～6個のヘテロ原子、または、例えば、1、2、3、4、5もしくは6個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の3～8員単環式、7～12員二環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）、または11～14員三環式環系（縮合環、架橋環、またはスピロ環）のことを指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソベンゾフラン]-イル、7'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-フロ[3,4-b]ピリジン]-イル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-フロ[3,4-c]ピリジン]-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-メチル-2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキルの環の1つだけが非芳香族である必要がある（例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル）。
変動要素が化合物の式の残りに対して2つの結合を有する場合、これら2つの結合は、該変動要素の同じ原子または異なる原子での結合であることもできることが理解されている。例えば、変動要素（例えば、変動要素X）が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、化合物の式の残りに対して2つの結合を有する場合、これら2つの結合は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの同じ原子または異なる原子での結合であることもできる。
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、1つまたは複数の芳香族環を有し、その環構造にいかなるヘテロ原子も含有しない「共役」または多環式の系を含めた、芳香族性を有する基を含む。アリールという用語は、一価の種と二価の種の両方を含む。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。好都合なことには、アリールは、フェニルである。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子、例えば、1もしくは1～2もしくは1～3もしくは1～4もしくは1～5もしくは1～6個のヘテロ原子、または、例えば、1、2、3、4、5もしくは6個のヘテロ原子とからなる、安定した5、6もしくは7員単環式または7、8、9、10、11もしくは12員二環式の芳香族複素環を含むことを意図する。窒素原子は、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい（すなわち、NまたはNRであり、式中、Rは、Hまたは定義したような他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されていてもよい（すなわち、N→OおよびS（O）p、式中、p=1または2）。芳香族複素環内のSおよびO原子の総数が1を超えないことに留意すべきである。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基はまた、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合または架橋されて、多環式系（例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル）を形成することもできる。いくつかの態様では、ヘテロアリールは、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルである。いくつかの態様では、ヘテロアリールは、チオフェニルである。いくつかの態様では、ヘテロアリールは、ベンゾチオフェニルである。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（naphthrydine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、1つまたは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはNなどのヘテロ原子）で、上述したような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリールおよびヘテロアリール基はまた、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合または架橋されて、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル）を形成することもできる。
本明細書において使用される場合、「置換されている」という用語は、指定の原子の通常の原子価を超えず、かつ、置換の結果として安定な化合物が生じるという条件で、指定の原子上のいずれか1つまたは複数の水素原子が、示された基の中から選ばれたものと置き換わることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、=O）である場合、原子上の2つの水素原子が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、本明細書において使用される場合、2つの隣接環原子間で形成される二重結合（例えば、C=C、C=NまたはN=N）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強固である化合物を示すことを意図する。
置換基への結合が、環内の2つの原子をつないでいる結合を交差するように示される場合、そのような置換基は、環内の任意の原子に結合していてよい。置換基が所与の式で示される化合物の残部に結合する際に介する原子を示すことなく、そのような置換基が列記されている場合、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合していてよい。置換基および／または可変部の組み合わせが許容可能であるが、そのような組み合わせから、安定な化合物が生じる場合に限る。
ある化合物について任意の構成要素または式中に任意の可変部（例えば、R）が1回超出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義と独立している。したがって、例えば、ある基が0～2個のR部分で置換されていると示された場合、その基は、最大2個までのR部分で置換されていてもよく、各出現におけるRは、Rの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変部の組み合わせが許容可能であるが、そのような組み合わせから、安定な化合物が生じる場合に限る。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OHまたは-O-を有する基を含む。
本明細書において使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシルのことを指す。
本明細書において使用される場合、「置換されていてもよいハロアルキル」という用語は、1つもしくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定の置換基を有する、置換されていないハロアルキルのことを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換されているおよび置換されていないアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられるが、それらに限定されない。置換されているアルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲンで置換されているアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「A、B、またはCの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、またはC」、「A、B、およびCの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、およびC」、「A、B、およびCからなる群より選択される」、「A、B、およびCから選択される」などの表現は、互換的に使用され、これらはすべて、特に指示のない限り、A、B、および／またはCからなる群より選ばれたもの、すなわち、1つもしくは複数のA、1つもしくは複数のB、1つもしくは複数のC、またはそれらの任意の組み合わせのことを指す。
本開示は、本明細書に記載される式のいずれかで示される化合物の合成方法を提供することを理解すべきである。本開示はまた、以下のスキームに従う本開示の様々な開示化合物ならびに実施例に示される化合物の詳細な合成方法も提供する。
本説明全体を通して、組成物が、特定の成分を有する、含む（including）、または含む（comprising）として記載される場合、その組成物はまた、列挙した成分から本質的になる、またはからなることも想定していると理解すべきである。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス段階を有する、含む（including）、または含む（comprising）として記載される場合、そのプロセスはまた、列挙したプロセス段階から本質的になる、またはからなる。さらに、段階の順序または特定の行為を行う順序は、本発明が操作可能である限り重要でないことが理解されるべきである。その上、2つ以上の段階または行為は、同時に実行することができる。
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容でき、それゆえ、様々な置換されている出発物質を使用できることを理解すべきである。プロセスは、一般に、全プロセスの終りにまたはその近くで所望の最終化合物を提供するが、ある特定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩へとさらに変換することが望ましいこともある。
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らして当業者に明らかである標準的な合成法および手順を用いることによって、種々の方法で調製できることを理解すべきである。有機分子の調製のための標準的な合成法および手順、ならびに官能基の変換および操作は、関連する科学文献からまたは当分野の標準教科書から入手することができる。いずれか1つまたはいくつかの情報元に限定されるわけではないが、参照により本明細書に組み入れられるSmith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)などの昔の文献が、当業者に公知である有用で認知されている有機合成の参考教科書である。
当業者は、本明細書に記載される反応シーケンスおよび合成スキームの間、保護基の導入および除去などのある特定の段階の順序を変更してもよいことに留意するだろう。当業者は、ある特定の基が、保護基を使用して反応条件から保護される必要があり得ることを認識するだろう。保護基はまた、分子中の類似官能基を区別するために使用してもよい。保護基の一覧とこれらの基の導入および除去の方法は、Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999において確認することができる。
特に指定のない限り、治療または予防の方法の任意の説明は、本明細書に記載されるように、そのような治療または予防を提供するための化合物の使用を含むことを理解すべきである。さらに、特に指定のない限り、治療または予防の方法の任意の説明は、そのような病態を治療または予防するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことを理解すべきである。治療または予防は、ヒトまたは非ヒト動物（齧歯類および他の疾患モデルを含む）の治療または予防を含む。
特に指定のない限り、治療の方法の任意の説明は、本明細書に記載されるように、そのような治療を提供するための化合物の使用を含むことを理解すべきである。さらに、特に指定のない限り、治療の方法の任意の説明は、そのような病態を治療するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことを理解すべきである。治療は、ヒトまたは非ヒト動物（齧歯類および他の疾患モデルを含む）の治療を含む。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物、ならびに細胞株、細胞培養物、組織および臓器を含む。いくつかの態様では、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであることができる。対象は、鳥類または家禽類であることもできる。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される場合、「その必要のある対象」という用語は、疾患を有する対象または疾患を発症するリスクの高い対象のことを指す。その必要のある対象は、過去に本明細書に開示される疾患または障害を有すると診断されているまたは特定されている対象であることができる。その必要のある対象はまた、本明細書に開示される疾患または障害を患っている対象であることもできる。あるいは、その必要のある対象は、そのような疾患または障害を発症するリスクが一般集団と比べて高い対象（すなわち、一般集団と比べてそのような障害を発症しやすい対象）であることができる。その必要のある対象は、本明細書に開示される不応性または抵抗性の疾患または障害（すなわち、治療に反応しないまたは治療にまだ反応していない本明細書に開示される疾患または障害）を有する場合がある。対象は、治療開始時に抵抗性であり得るか、または治療中に抵抗性になり得る。いくつかの態様では、その必要のある対象は、本明細書に開示される疾患または障害に対する既知の有効な治療をすべて受けて成功しなかった対象である。いくつかの態様では、その必要のある対象は、少なくとも1つの前治療を受けた対象である。
本明細書において使用される場合、「治療すること（treating）」または「治療する（treat）」という用語は、疾患、病態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアのことを説明するものであり、疾患、病態もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和するために、または疾患、病態もしくは障害を取り除くために、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む。「治療する（treat）」という用語はまた、インビトロの細胞または動物モデルの治療を含むこともできる。「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」への言及には、病態の確立された症状の緩和が含まれることを理解すべきである。それゆえ、状態、障害または病態を「治療すること（treating）」またはその「治療（treatment）」は、（1）状態、障害または病態に罹患しているまたは罹り易い可能性があるがまだ状態、障害または病態の臨床または亜臨床症状を経験していないまたは呈していないヒトにおいて発症する、状態、障害または病態の臨床症状の出現を防止または遅延させること、（2）状態、障害または病態を抑制すること、すなわち、疾患の発症もしくはその再発（維持療法の場合）またはその少なくとも1つの臨床もしくは亜臨床症状を阻止すること、低減することまたは遅延させること、あるいは（3）疾患を緩和することまたは減弱すること、すなわち、状態、障害もしくは病態またはその臨床もしくは亜臨床症状の少なくとも1つの退縮を引き起こすことを含む。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物は、関連する疾患、病態または障害を予防するために使用できるまたは使用してもよく、あるいはそのような目的のための好適な候補を特定するために使用できるまたは使用してもよいことを理解すべきである。
本明細書において使用される場合、「予防すること（preventing）」、「予防する（prevent）」または「～から保護する（protecting against）」という用語は、そのような疾患、病態または障害の症状または合併症の発生を低減することまたは排除することを説明するものである。
当業者は、本明細書において考察される公知の技術または同等の技術の詳細な説明について一般参考書を参照してもよいことを理解すべきである。これらの参考書には、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が含まれる。これらの参考書は、当然ながら、本開示の局面を作製または使用する際にも参照することができる。
本開示はまた、本明細書に記載される任意の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物も提供することを理解すべきである。
本明細書において使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、本開示の化合物を対象に投与するのに適した形態で含有する製剤である。一態様では、薬学的組成物は、バルク形態または単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器における単一ポンプまたはバイアルを含む、種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量における活性成分（例えば、開示化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、関係する特定の治療に従って変動する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量に対して日常的な変更を加える必要がときにあることを理解するだろう。投与量はまた、投与の経路にも依存するだろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む種々の経路が想定される。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、粉末剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤を含む。一態様では、活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容される担体と、そして、必要とされる任意の保存料、緩衝液または噴射剤と混合される。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、陰イオン、陽イオン、物質、組成物、担体、および／または剤形のことを指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤のことを意味し、獣医学的使用ならびにヒトでの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合の「薬学的に許容される賦形剤」は、1つのそのような賦形剤または複数のそのような賦形剤の両方を含む。
本開示の薬学的組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化されることを理解すべきである。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、摂取）、吸入、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用に使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分を含むことができる：無菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、アセタート、シトラートまたはホスファート、および張度調整用の作用物質、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムによって調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作られたアンプル、使い捨て可能な注射器、または複数用量バイアルに封入することができる。
本開示の化合物または薬学的組成物は、対象に、化学療法的処置に現在使用されている周知の方法の多くで投与できることを理解すべきである。例えば、本開示の化合物は、血流もしくは体腔に注射しても、または経口で摂取しても、または貼付剤により皮膚を通じて適用してもよい。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分であるべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くすべきではない。疾患病状（例えば、本明細書に開示される疾患または障害）の状態および患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間にわたって注意深く監視されるべきである。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは病態を治療、改善もしくは予防するための、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための、薬学的作用物質の量のことを指す。効果は、当技術分野において公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態；病態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存するだろう。所与の状況についての治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内の日常的な実験によって決定することができる。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは病態を治療もしくは改善するための、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための、薬学的作用物質の量のことを指す。効果は、当技術分野において公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態；病態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存するだろう。所与の状況についての治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内の日常的な実験によって決定することができる。
任意の化合物について、治療有効量は、最初に、例えば、腫瘍細胞の細胞培養アッセイにおいて、または、動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいて推定できることを理解すべきである。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するのに使用され得る。次に、そのような情報を用いて、ヒトへの投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療／予防有効性および毒性、例えば、ED50（集団の50％に治療的に有効な用量）およびLD50（集団の50％に致死的な用量）が、細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比が、治療指数であり、それは、比率LD50/ED50として表すことができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
投与量および投与は、十分なレベルの活性物質を提供するように、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る要因としては、病状の重症度、対象の全体的な健康、対象の年齢、体重および性別、食習慣、投与の時間および頻度、複合薬、反応感度、ならびに治療に対する耐性／反応が挙げられる。長期作用型薬学的組成物を、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、3～4日毎、毎週、または2週間に1回投与してもよい。
本開示の活性化合物を含有する薬学的組成物は、一般的に公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、ゲル状化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および／または助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。当然ながら、適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
注射使用に適する薬学的組成物は、無菌水性液剤（水溶性の場合）または分散剤、および無菌注射液または分散剤の即時調製用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL（商標）（BASF, Parsippany, N.J.）またはリン酸緩衝食塩水（PBS）を含む。いずれの場合も、組成物は、無菌でなければならず、容易に注射可能な程度に流動性であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、シクロデキストリンおよびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコール、ならびに塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
無菌注射液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上に挙げた成分の1つまたは組み合わせと共に組み入れ、続けて、濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散剤は、基本的な分散媒と上に挙げたものから必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクルの中に、活性化合物を組み入れることによって調製される。無菌注射液の調製用の無菌粉末の場合、調製の方法は、予め滅菌濾過したその溶液から任意の追加の望ましい成分を加えた活性成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルの中に封入するか、または錠剤へと圧縮することができる。経口による治療的投与を目的として、活性化合物を賦形剤と共に組み入れて、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、またはサシェ剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄剤として用いるために液体担体を使用して調製することもでき、ここで、液体担体中の化合物は、経口に適用され、口内でゆすがれ（swished）、そして、喀出されるかまたは嚥下される。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含めることができる。この錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などの気体を含有する加圧容器もしくは分注器、または噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜的手段または経皮的手段によるものとすることもできる。経粘膜投与または経皮投与では、透過すべきバリアに適した浸透剤が製剤中に用いられる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与では、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー、散剤、または坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物は、当技術分野において一般に公知であるような軟膏、膏薬、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、放出制御製剤など、体内からの急速な除去から化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。生体分解性の生体適合性高分子、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者に明らかであろう。その材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法に従って、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されているように調製することができる。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口または非経口組成物を投与量単位形態で製剤化することが特に有利である。投与量単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される対象にとって単一投与量として適した物理的に分離した単位のことを指し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共同で所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投与量単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果によって決定づけられ、それらに直接依拠する。
治療的適用において、本開示に従って使用される薬学的組成物の投与量は、選択された投与量に影響を及ぼす要因の中でも特に、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を施行する臨床医または施術者の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は、本明細書に開示される疾患または障害の症状の緩徐化、好ましくは退縮をもたらすのに、また好ましくは、疾患または障害の完全な退縮を引き起こすのに十分とすべきである。投与量は、約0.01mg/kg/日～約5000mg/kg/日の範囲であることができる。薬学的作用物質の有効量は、臨床医または他の権限のある観察者が気付くような、客観的に特定可能な改善をもたらす量である。生存および成長における改善は、退縮を示す。本明細書において使用される場合、「投与量有効様式（dosage effective manner）」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果を生じるための活性化合物の量のことを指す。
薬学的組成物は、投与のための使用説明書と一緒に容器、パックまたは分注器に含めることができることを理解すべきである。
本開示の化合物は、さらに塩を形成することが可能であり、これらの形態すべてがまた、主張する本開示の範囲内であると想定されることを理解すべきである。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を製造することにより修飾されている、本開示の化合物の誘導体のことを指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン、アルカリのような塩基性残基の鉱酸塩もしくは有機酸塩、またはカルボン酸のような酸性残基の有機塩などが挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニリン（glycollyarsanilic）酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン（hydrabamic）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（napsylic）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（subacetic）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から誘導される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩、アンモニア塩、アルギニン塩、またはリシン塩である。
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位する場合のいずれかに形成される塩も包含する。塩の形態では、化合物と塩の陽イオンまたは陰イオンとの比が1：1、または1：1以外の任意の比、例えば、3：1、2：1、1：2、もしくは1：3であり得ることが理解される。
薬学的に許容される塩へのすべての言及には、同じ塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸腔内、髄腔内、および非経口に投与される。一態様では、化合物は、経口に投与される。当業者は、ある特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
前記化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに採用される特定の化合物またはその塩を含む、種々の要因に従って選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、病態を予防する、病態に対抗する、または病態の進行を食い止めるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。通常の技能を有する医師または獣医師は、病態に対抗するまたは病態の進行を食い止めるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
本開示の開示化合物の製剤化および投与のための技法は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において確認することができる。ある態様では、本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物中で、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて用いられる。好適な薬学的に許容される担体は、不活性な固体の増量剤または希釈剤、および滅菌水性有機溶液を含む。化合物は、そのような薬学的組成物中に、本明細書に記載される範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
本明細書において使用されるすべての百分率および比率は、他に示されない限り、重量によるものである。本開示の他の特徴および利点は、種々の例から明らかである。提供される例は、本開示を実施する際に有用な種々の成分および方法論を例示する。例は、主張する本開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の成分および方法論を特定および採用することができる。
本明細書に記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡略化のために1つの特定の立体配置で描写される場合がある。そのような特定の立体配置は、本開示をいずれかの異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を排除するものでもない；しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体よりも高いレベルの活性を有する場合があることが理解されよう。
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許文書は、各々のそのような刊行物または文書が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文書の引用は、いずれも適当な従来技術であるとの承認として意図されるものではなく、その内容または日付に関するいかなる承認を構成するものでもない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の態様で実施できること、そして、前述の説明および下記の実施例は例示を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
本明細書において使用される場合、「本開示の化合物」という語句は、本明細書において一般的と具体的の両方で開示される化合物のことを指す。
本開示の化合物
いくつかの局面では、本開示は、式（I'）：
Figure 2023540350000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nは、0～3の範囲の整数であり；
RaおよびRbは、それぞれ独立してH、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよく；
各RSは、独立してハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6ハロアルキルであり；
Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SH、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sは、独立してオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの局面では、本開示は、式（I）：
Figure 2023540350000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nは、0～3の範囲の整数であり；
Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SH、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sは、独立してオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの局面では、本開示は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nは、0～3の範囲の整数であり；
Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sは、独立してハロゲン、-CN、-OH、またはC1-C6アルコキシであり；
Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの局面では、本開示は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lは、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yは、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nは、0～3の範囲の整数であり；
Zは、-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、C1-C6アルキルであり；
Ar1は、1つまたは複数のAr2で置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールである。
いくつかの局面では、本開示は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lは、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yは、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nは、0～3の範囲の整数であり；
Zは、-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、C1-C6アルキルであり；
Ar1は、C6-C10アリールであり；
Tは、C6-C10アリールである。
いくつかの局面では、本開示は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lは、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yは、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nは、0～3の範囲の整数であり；
Zは、-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、C1-C6アルキルであり；
Ar1は、1つまたは複数のC6-C10アリールで置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
Tは、存在しない。
いくつかの局面では、本開示は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lは、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yは、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nは、2であり；
Zは、-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく、C1-C6アルキルは、1つまたは複数のR1Sで置換されており；
各R1Sは、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、Ar2であり；
Ar2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
本開示の化合物について、変動要素X、L、nl、Y、n、Ra、Rb、Z、RZ、R1、R1S、Ar1、RA1、T、Ar2、およびRA2はそれぞれ、適用可能であれば、本明細書に記載される群より選択することができ、変動要素X、L、nl、Y、n、Ra、Rb、Z、RZ、R1、R1S、Ar1、RA1、T、Ar2、およびRA2のいずれかについて本明細書に記載される任意の群は、適用可能であれば、変動要素X、L、nl、Y、n、Ra、Rb、Z、RZ、R1、R1S、Ar1、RA1、T、Ar2、およびRA2の残りの1つまたは複数について本明細書に記載される任意の群と組み合わせることができることが理解されている。
変動要素X
いくつかの態様では、Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは-O-である。
いくつかの態様では、Xは、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは、-NH-である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲンまたは-OHで置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のFまたは-OHで置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは-N(CH3)-である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲンまたは-OHで置換された-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のFまたは-OHで置換された-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは、少なくとも1つのFおよび少なくとも1つの-OHで置換された-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは、1～3つのFおよび1つの-OHで置換された-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xは、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン（例えば、F）で置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、C1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン（例えば、F）で置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のC1-C6ハロアルキルで置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のC1-C6アルコキシで置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Xは、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
いくつかの態様では、Xは、C3-C8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されたC3-C8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Xは、C6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されたC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい3～8員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である。
いくつかの態様では、Xは、3～8員ヘテロシクロアルキル（例えば、アセチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換された3～8員ヘテロシクロアルキル（例えば、アセチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいアセチジニル
Figure 2023540350000005
である。
いくつかの態様では、Xは、アセチジニル
Figure 2023540350000006
である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されたアセチジニル
Figure 2023540350000007
である。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Xは、5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Xは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換された5～10員ヘテロアリールである。
変動要素Lおよびnl
いくつかの態様では、Lは、存在しない。
いくつかの態様では、Lは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、-O-である。
いくつかの態様では、Lは、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、-NH-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Lは、-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Lは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Lは、C1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。
いくつかの態様では、Lは、C2-C6アルケニルである。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されたC2-C6アルケニルである。
いくつかの態様では、Lは、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、-((C1-C6アルキル)-O)nl-または-(O-(C1-C6アルキル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-O)nl-または-(O-(C1-C6アルキル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-((C1-C6アルキル)-O)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C1-C6アルキル)-O)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-((C1-C6アルキル)-O)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-(O-(C1-C6アルキル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-(O-(C1-C6アルキル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-(O-(C1-C6アルキル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-または-(O-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-((C2-C6アルケニル)-O)nl-または-(O-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-((C2-C6アルケニル)-O)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-((C2-C6アルケニル)-O)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-(O-(C2-C6アルケニル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-(O-(C2-C6アルケニル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-または-(NH-(C1-C6アルキル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-NH)nl-または-(NH-(C1-C6アルキル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-((C1-C6アルキル)-NH)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-((C1-C6アルキル)-NH)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-(NH-(C1-C6アルキル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-(NH-(C1-C6アルキル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-である。
いくつかの態様では、Lは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換された-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-である。
いくつかの態様では、nlは、1～6の範囲の整数である。
いくつかの態様では、nlは6である。
いくつかの態様では、nlは、1～5の範囲の整数である。
いくつかの態様では、nlは5である。
いくつかの態様では、nlは、1～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、nlは4である。
いくつかの態様では、nlは、1～3の範囲の整数である。
いくつかの態様では、nlは1である。いくつかの態様では、nlは2である。いくつかの態様では、nlは3である。
変動要素Y
いくつかの態様では、Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Yは-O-である。
いくつかの態様では、Yは、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Yは-NH-である。
いくつかの態様では、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-。
いくつかの態様では、-N(C1-C6アルキル)-。
いくつかの態様では、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換された-N(C1-C6アルキル)-。
いくつかの態様では、Yは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Yは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Yは、C1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Yは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、Yは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。
いくつかの態様では、YはC2-C6アルケニルである。
いくつかの態様では、Yは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されたC2-C6アルケニルである。
変動要素X、L、およびYの例示的な態様
いくつかの態様では、XおよびLの最大1つは、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、LおよびYの最大1つは、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、XおよびYの最大1つは、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、X、L、およびYの最大2つは、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、X、L、およびYの最大1つは、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である。
いくつかの態様では、Xが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-であり、Yが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である場合、Lは、非存在でも、-O-でも、-NH-でも、置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-でもない。
いくつかの態様では、Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；Lは、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；Yは、-O-またはC1-C6アルキルである。
いくつかの態様では、Xは、-O-、-NH-、または-N(C1-C6アルキル)-であり；LはC1-C6アルキルであり；Yは-O-である。
いくつかの態様では、XはC1-C6アルキルであり；Lは存在せず；YはC1-C6アルキルである。
変動要素n
いくつかの態様では、nは、0～3の範囲の整数である。
いくつかの態様では、nは0である。いくつかの態様では、nは1である。いくつかの態様では、nは2である。いくつかの態様では、nは3である。
変動要素Ra、Rb、およびRS
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してH、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbのうちの1つはHであり、RaおよびRbのうちの1つは、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaはHであり、Rbは、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してHもしくはハロゲンであるか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してHもしくはハロゲンであるか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してHもしくはハロゲンであるか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいシクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してHもしくはハロゲンであるか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してHまたはハロゲンである。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つはHである。
いくつかの態様では、RaおよびRbのうちの1つはHである。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれHである。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してハロゲンである。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それぞれ独立してFまたはClである。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つはハロゲンである。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つはFまたはClである。
いくつかの態様では、RaおよびRbのうちの1つはHであり、RaおよびRbのうちの1つはハロゲン（例えば、FまたはCl）である。
いくつかの態様では、RaはHであり、Rbはハロゲン（例えば、FまたはCl）である。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つは、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルは、1つまたは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つは-CNである。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つは-OHまたは-O(C1-C6アルキル)であり、ここで-O(C1-C6アルキル)は1つまたは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つは、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)または-N(C1-C6アルキル)2は、1つまたは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbの少なくとも1つは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルは、1つまたは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数のRSで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数のRSで置換されている。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRSで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRSで置換されたC3-C7シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRSで置換されていてもよいシクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRSで置換されたシクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRSで置換されていてもよい3～7員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、3～7員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRSで置換された3～7員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRSは、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6ハロアルキルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRSは、ハロゲンまたは-CNである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRSは、-OHまたは-O(C1-C6アルキル）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRSは、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRSは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6ハロアルキルである。
変動要素ZおよびRZ
いくつかの態様では、Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルである。
いくつかの態様では、Zは-O-である。いくつかの態様では、Zは-NRZ-である。いくつかの態様では、Zは-NH-である。いくつかの態様では、Zは-N(C1-C6アルキル)-である。いくつかの態様では、RZはHである。いくつかの態様では、RZはC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
変動要素R1およびR1S
いくつかの態様では、R1は、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は-OHである。
いくつかの態様では、R1は、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は-NH2である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-NH(C1-C6アルキル）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)2である。
いくつかの態様では、R1は、-SH、-S(C1-C6アルキル)、または-S(C6-C10アリール)であり、ここで-S(C1-C6アルキル)または-S(C6-C10アリール)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は-SHである。
いくつかの態様では、R1は、-S(C1-C6アルキル)または-S(C6-C10アリール)であり、ここで-S(C1-C6アルキル)または-S(C6-C10アリール)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-S(C1-C6アルキル）である。
いくつかの態様では、R1は-S(C1-C6アルキル)である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換された-S(C1-C6アルキル）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-S(C6-C10アリール）である。
いくつかの態様では、R1は-S(C6-C10アリール)である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換された-S(C6-C10アリール）である。
いくつかの態様では、R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、R1は、C1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、R1はメチルである。
いくつかの態様では、R1はエチルである。
いくつかの態様では、R1はプロピルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されたC1-C6アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されたメチルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されたエチルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されたプロピルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC2-C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC1-C6アルコキシである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいシクロプロピルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のFで置換されていてもよいシクロプロピルである。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい3～7員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、R1は、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、または-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、または-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-O-(C6-C10アリール）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-O-(5～10員ヘテロアリール）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-O-(C3-C10シクロアルキル）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの態様では、R1は、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここでNH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-NH-(C6-C10アリール）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-NH-(5～10員ヘテロアリール）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-NH-(C3-C10シクロアルキル）である。
いくつかの態様では、R1は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは、ハロゲン（例えば、F）、-CN、-OH、またはC1-C6アルコキシである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sはオキソである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sはハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはFである。いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはClである。いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはBrである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは-CNである。いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは-OHである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは-S(C1-C6アルキル）である。いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは-SO2(C1-C6アルキル）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはC1-C6アルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはC2-C6アルケニルである。いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはC2-C6アルキニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはC1-C6アルコキシである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは、C3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1SはC3-C7シクロアルキルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのR1Sは3～7員ヘテロシクロアルキルである。
変動要素Ar1およびRA1
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Ar1はC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されたC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000008
である。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000009
である。
いくつかの態様では、Ar1はフェニルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されたフェニルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Ar1は5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換された5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Ar1は、ピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されたピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいピリジルである。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000010
である。
いくつかの態様では、Ar1はピリジルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されたピリジルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいチアゾリルである。
いくつかの態様では、Ar1はチアゾリルである。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されたチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はAr2である。
いくつかの態様では、1つのRA1はAr2である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されたC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はフェニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されたフェニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換された5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、ピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されたピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はピリジルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されたピリジルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されたチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はFである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はClである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はBrである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は-CNである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は-OHである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC1-C6アルキルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC1-C6ハロアルキル（例えば、-CH2F、-CHF2、または-CF3）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC1-C6アルコキシである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC1-C6ハロアルコキシ（例えば、-OCH2F、-OCHF2、または-OCF3）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC2-C6アルケニルである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はC2-C6アルキニルである。
変動要素T
いくつかの態様では、Tは存在しない。
いくつかの態様では、TはAr2である。
いくつかの態様では、Tは、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Tは
Figure 2023540350000011
である。
いくつかの態様では、TはC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されたC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、Tはフェニルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されたフェニルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Tは5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換された5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Tは、ピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されたピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルである。
いくつかの態様では、Tはピリジルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されたピリジルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいチアゾリルである。
いくつかの態様では、Tはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されたチアゾリルである。
変動要素Ar1、RA1、およびTの例示的な態様
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1はAr2であり、Tは存在しない。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく、Tは存在しない。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールであり、Tは存在しない。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルであり、Tは存在しない。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールであり、Tは存在しない。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA1は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルであり、Tは存在しない。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000012
であり、Tは存在しない。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；TはAr2である。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいC6-C10アリールであり、TはAr2である。
いくつかの態様では、Ar1は、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールであり、TはAr2である。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000013
であり、TはAr2である。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000014
であり、Tは、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000015
であり、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000016
であり、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000017
であり、Tは
Figure 2023540350000018
である。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000019
であり、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000020
であり、Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、Ar1は
Figure 2023540350000021
であり、TはAr2である。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；TはAr2である。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；Tは、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；Tは
Figure 2023540350000022
である。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、各RA1は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；Tは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである。
変動要素Ar2およびRA2
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2はC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されたC6-C10アリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2はフェニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されたフェニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換された5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、ピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されたピリジルまたはチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいピリジルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2はピリジルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されたピリジルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2はチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのAr2は、1つまたは複数のRA2で置換されたチアゾリルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はFである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はClである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はBrである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2は-CNである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2は-OHである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2は、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はC1-C6アルキルである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はC1-C6アルコキシである。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はC1-C6ハロアルキル（例えば、-CH2F、-CHF2、または-CF3）である。
いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はC2-C6アルケニルである。いくつかの態様では、少なくとも1つのRA2はC2-C6アルキニルである。
化合物の例示的な態様
いくつかの態様では、化合物は、式（I'-a）もしくは（I'-b）：
Figure 2023540350000023
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IA'）、（IA'-a）、もしくは（IA'-b）：
Figure 2023540350000024
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IB'）、（IB'-a）、もしくは（IB'-b）：
Figure 2023540350000025
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（II'）、（II'-a）、もしくは（II'-b）：
Figure 2023540350000026
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIA'）、（IIA'-a）、もしくは（IIA'-b）：
Figure 2023540350000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIB'）、（IIB'-a）、もしくは（IIB'-b）：
Figure 2023540350000028
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIIA'）、（IIIA'-a）、もしくは（IIIA'-b）：
Figure 2023540350000029
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数であり；
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIIB'）、(IIIB'-a）、もしくは(IIIB'-b）：
Figure 2023540350000030
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～3の範囲の整数であり；
n2は、0～5の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IVA'）、(IVA'-a）、もしくは（IVA'-b）：
Figure 2023540350000031
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数であり；
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（VA'）、（VA'-a）、もしくは（VA'-b）：
Figure 2023540350000032
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数であり；
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（I-a）もしくは（I-b）：
Figure 2023540350000033
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IA）、（IA-a）、もしくは（IA-b）：
Figure 2023540350000034
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IB）、（IB-a）、もしくは（IB-b）：
Figure 2023540350000035
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（II）、（II-a）、もしくは（II-b）：
Figure 2023540350000036
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIA）、（IIA-a）、もしくは（IIA-b）：
Figure 2023540350000037
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIB）、（IIB-a）、もしくは（IIB-b）：
Figure 2023540350000038
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIIA）、（IIIA-a）、もしくは（IIIA-b）：
Figure 2023540350000039
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数であり；
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IIIB）、（IIIB-a）、もしくは（IIIB-b）：
Figure 2023540350000040
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～3の範囲の整数であり；
n2は、0～5の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（IVA）、（IVA-a）、もしくは（IVA-b）：
Figure 2023540350000041
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数であり；
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、式（VA）、（VA-a）、もしくは（VA-b）：
Figure 2023540350000042
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
n1は、0～4の範囲の整数であり、
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、本明細書に記載される式の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく、C1-C6アルキルは、1つまたは複数のR1Sで置換されており；
各R1Sは、独立してハロゲンまたはC1-C6アルキルであり；
各RA1は、独立してハロゲンであり；
各RA2は、独立してハロゲンであり；
n1は、0～4の範囲の整数であり；
n2は、0～4の範囲の整数である。
いくつかの態様では、化合物は、表A1に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は、化合物番号A1-6、A1-6、A1-10、A1-15、A1-42、A1-58、A1-59、A1-60、A1-61、A1-63～A1-102、およびそれらの薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は、表A2に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は、表B1に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は、表B2に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される。
（表Ａ１）
Figure 2023540350000043
Figure 2023540350000044
Figure 2023540350000045
Figure 2023540350000046
Figure 2023540350000047
Figure 2023540350000048
Figure 2023540350000049
Figure 2023540350000050
Figure 2023540350000051
Figure 2023540350000052
Figure 2023540350000053
Figure 2023540350000054
Figure 2023540350000055
Figure 2023540350000056
Figure 2023540350000057
Figure 2023540350000058
Figure 2023540350000059
Figure 2023540350000060
Figure 2023540350000061
Figure 2023540350000062
（表Ａ２）
Figure 2023540350000063
Figure 2023540350000064
Figure 2023540350000065
Figure 2023540350000066
Figure 2023540350000067
Figure 2023540350000068
Figure 2023540350000069
Figure 2023540350000070
Figure 2023540350000071
Figure 2023540350000072
Figure 2023540350000073
Figure 2023540350000074
Figure 2023540350000075
Figure 2023540350000076
Figure 2023540350000077
Figure 2023540350000078
Figure 2023540350000079
Figure 2023540350000080
Figure 2023540350000081
Figure 2023540350000082
Figure 2023540350000083
Figure 2023540350000084
Figure 2023540350000085
Figure 2023540350000086
Figure 2023540350000087
（表Ｂ１）
Figure 2023540350000088
Figure 2023540350000089
Figure 2023540350000090
Figure 2023540350000091
（表Ｂ２）
Figure 2023540350000092
Figure 2023540350000093
Figure 2023540350000094
Figure 2023540350000095
Figure 2023540350000096
Figure 2023540350000097
Figure 2023540350000098
いくつかの態様では、化合物は、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物のいずれか1つの薬学的に許容される塩である。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示された式の化合物のいずれか1つの同位体誘導体（例えば、同位体標識された化合物）である化合物を提供する。
いくつかの態様では、化合物は、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物ならびにそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩のいずれか1つの同位体誘導体である。
いくつかの態様では、化合物は、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩のいずれか1つの同位体誘導体である。
いくつかの態様では、化合物は、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物のプロドラッグならびにそれらの薬学的に許容される塩のいずれか1つの同位体誘導体である。
いくつかの態様では、化合物は、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物のいずれか1つの同位体誘導体である。
同位体誘導体は、種々の当技術分野において認識されている技術のいずれかを使用して調製できることが理解される。例えば、同位体誘導体は、一般に、本明細書に記載されるスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことにより、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製することができる。
いくつかの態様では、同位体誘導体は、重水素標識された化合物である。
いくつかの態様では、同位体誘導体は、本明細書に開示される式で示される化合物のいずれか1つの重水素標識された化合物である。
「同位体誘導体」という用語は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数の原子が同位体濃縮または同位体標識されている化合物の誘導体のことを指す。例えば、式（I）の化合物の同位体誘導体は、対応する式（I）の化合物と比較して、1つもしくは複数の同位体に関して同位体濃縮されているか、または1つもしくは複数の同位体で標識されている。いくつかの態様では、同位体誘導体は、2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P、および34Sから選択される1つまたは複数の原子に関して濃縮されているか、または前記原子で標識されている。いくつかの態様では、同位体誘導体は、重水素標識された化合物である（すなわち、その1つまたは複数の原子に関して2Hで濃縮されている）。いくつかの態様では、化合物は、18Fで標識された化合物である。いくつかの態様では、化合物は、123Iで標識された化合物、124Iで標識された化合物、125Iで標識された化合物、129Iで標識された化合物、131Iで標識された化合物、135Iで標識された化合物、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、化合物は、33Sで標識された化合物、34Sで標識された化合物、35Sで標識された化合物、36Sで標識された化合物、またはそれらの任意の組み合わせである。
18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S、および／または36Sで標識された化合物は、種々の当技術分野において認識されている技術のいずれか1つを使用して調製できることが理解される。例えば、重水素標識された化合物は、一般に、本明細書に記載されるスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことにより、同位体標識されていない試薬の代わりに18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S、および／または36Sで標識された試薬を用いることによって調製することができる。
前述の18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S、および36S原子の1つまたは複数を含有する本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。さらに、同位体（例えば、18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S、および／または36S）での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療的有益性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投与量必要性を与え得る。
誤解を避けるために、本明細書において、ある基が「本明細書に記載される」によって限定される場合、前記基は、最初に生じる定義および最も広い定義、ならびにその基に関する特定の定義の各々および全部を包含することを理解すべきである。
式（I）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、化合物の分子量が1000ダルトンを超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、900ダルトン未満、例えば、800ダルトン未満、または750ダルトン未満、または700ダルトン未満、または650ダルトン未満であろう。より好都合なことには、分子量は、600ダルトン未満であり、例えば、550ダルトンまたはそれ以下である。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホナートまたはマレイン酸との酸付加塩などである。加えて、十分に酸性である本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容される陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物およびその任意の薬学的に許容される塩は、前記化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、すべての異性体型の多形を含むことが理解されよう。
本明細書に開示された化合物は、1つの特定の立体配置で提示される場合があることが理解されるであろう。このような特定の立体配置は、本開示を一方のまたは他方の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものとして解釈するべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を排除するものでもない。いくつかの態様では、本明細書における化合物の特定の立体配置での提示は、化合物の入手可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体のそれぞれ、またはそれらの任意の混合物を包含すること、およびそれらを指すことを意図するが、提示は、化合物の特異的立体配置を指すことをさらに意図する。例えば、化合物が、
Figure 2023540350000099
の部分構造を有すると提示される場合、提示は、
Figure 2023540350000100
の部分構造を有する化合物、またはそれらの任意の混合物を包含すること、およびそれらを指すことを意図し得る。さらに提示は、
Figure 2023540350000101
の部分構造の特定の立体配置を有する化合物を指すことを意図し得る。
本明細書に開示された化合物は、立体配置を明記せずに（例えば、立体化学を明記せずに）提示される場合があることが理解されるであろう。このような提示は、化合物の全ての入手可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体を包含することを意図する。いくつかの態様では、立体配置を明記しない本明細書における化合物の提示は、化合物の入手可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体のそれぞれ、またはそれらの任意の混合物を指すことを意図する。例えば、化合物が、
Figure 2023540350000102
の部分構造を有すると提示される場合、提示は、
Figure 2023540350000103
の部分構造を有する化合物、またはそれらの任意の混合物を包含すること、およびそれらを指すことを意図し得る。さらに提示は、部分構造のシス異性体の混合物、例えば、
Figure 2023540350000104
の部分構造の混合物を有する化合物を指すことを意図し得る。別の例では、化合物が、
Figure 2023540350000105
の部分構造を有すると提示される場合、提示は、
Figure 2023540350000106
の部分構造を有する化合物、またはその混合物を指すことを意図し得る。
本明細書において使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の順序またはそれらの原子の空間的配置が異なる化合物のことを意味する。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いに鏡像であるが重ね合わせることのできない立体異性体は、「鏡像異性体」またはときに光学異性体と称される。反対のキラリティーの個々の鏡像異性体型を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
本明細書において使用される場合、「キラル中心」という用語は、4つの同一でない置換基に結合している炭素原子のことを指す。
本明細書において使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも1個のキラル中心を有する化合物のことを意味する。2個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対立体配置（RまたはS）によって特徴付けられ得る。絶対立体配置は、キラル中心に結合している置換基の空間的配置のことを指す。検討中のキラル中心に結合している置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogの順位則に従って順位付けされる（Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511；Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）。
本明細書において使用される場合、「幾何異性体」という用語は、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、1,3-シクロブチル）周囲の回転が妨げられた結果として存在するジアステレオマーのことを意味する。これらの立体配置は、シスおよびトランス、またはZおよびEという接頭辞によって名称が区別され、これらの接頭辞は、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、分子中でその基が二重結合の同じ側にあるか反対側にあるかを示す。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として描写される場合があることを理解すべきである。また、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名がいかなる異性体型も排除しないことも理解すべきであり、すべての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。
本開示において考察される構造および他の化合物は、すべてのそのアトロプ異性体を含むことを理解すべきである。また、すべてのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有し得るわけではないことも理解すべきである。
本明細書において使用される場合、「アトロプ異性体」という用語は、2つの異性体の原子が空間に異なって配置されている立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中心結合周囲の大きな基の回転の妨害によって引き起こされる束縛回転の結果として存在する。そのようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィー技術の進歩の結果として、限定された場合に2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
本明細書において使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、一方の異性体型から他方の異性体型に容易に変換される、2つ以上の構造異性体の1つである。この変換は、隣接する共役二重結合の切り替えに付随して起こる水素原子のホルマール移動をもたらす。互変異性体は、溶液中に互変異性体の集合の混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達するだろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因に依存する。この互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々な種類の互変異性の中で、2つのものがよく観察される。ケト-エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、グルコースによって示されるように、糖鎖分子中のアルデヒド基（-CHO）が同じ分子中のヒドロキシ基（-OH）の1つと反応して環式（環状）構造になった結果として生じる。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として描写される場合があることを理解すべきである。また、化合物が互変異性体型を有する場合、すべての互変異性体型が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名がいかなる互変異性体型も排除しないことも理解されるべきである。ある特定の互変異性体が他のものより高レベルの活性を有する場合があることが理解されよう。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間的配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに鏡像であるが重ね合わせることのできない立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（+）異性体または（-）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としてまたはその混合物としてのいずれかで存在することができる。鏡像異性体を同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を保有し得る；それゆえ、そのような化合物は、個々の（R）-もしくは（S）-立体異性体としてまたはその混合物として生成され得る。特に指示のない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体、およびその混合物、ラセミ体またはそれ以外の両方を含むことを意図する。立体異性体の立体化学の決定および分離のための方法は、当技術分野において周知であり（Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001における考察を参照のこと）、例えば、光学活性な出発物質からの合成によるか、またはラセミ体の分割による。本開示の化合物のいくつかは、幾何異性中心を有し得る（E-およびZ-異性体）。本開示は、インフラマソーム阻害活性を保有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
本開示はまた、1つまたは複数の同位体置換を含む本明細書において定義されるような本開示の化合物も包含する。
本明細書に記載されるいずれかの式で示される化合物は、化合物それ自体だけでなく、妥当な場合には、それらの塩およびそれらの溶媒和物も含むことを理解すべきである。塩は、例えば、陰イオンと本明細書に開示される置換化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成することができる。好適な陰イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）のイオンが含まれる。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される陰イオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに適する陰イオンのことを指す。同様に、塩はまた、陽イオンと本明細書に開示される置換化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸）との間で形成することができる。好適な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウム陽イオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンまたはジエチルアミンイオンが含まれる。本明細書に開示される置換化合物はまた、第四級窒素原子を含有するそれらの塩も含む。
本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和されたもしくは水和されていない（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物としてのいずれかで存在できることを理解すべきである。水和物の非限定例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態のことを意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕える傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1つまたは複数の水分子と物質1分子の組み合わせによって形成され、ここでは、水はその分子状態をH2Oとして保持する。
本明細書において使用される場合、「類似体」という用語は、別のものと構造的に類似するが組成がわずかに異なる（異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による1つの官能基の置き換えのように）化学化合物のことを指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観が類似または同等であるが、構造または起源が類似または同等でない化合物である。
本明細書において使用される場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載されるような様々な基で置換されている化合物のことを指す。
本明細書において使用される場合、「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物のことを指す。生物学的等価体の置換の目的は、親化合物と類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価体の置換は、物理化学に基づいても、または位相幾何学に基づいてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996を参照されたい。
また、本明細書に開示される式のいずれか1つで示されるある特定の化合物は、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態、例えば、水和形態などで存在し得ることも理解すべきである。好適な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物などの水和物である。本開示は、インフラマソーム阻害活性を保有するそのようなすべての溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
また、本明細書に開示される式のいずれか1つで示されるある特定の化合物は、多形を示し得ること、そして、本開示は、インフラマソーム阻害活性を保有するそのようなすべての形態またはそれらの混合物を包含することも理解すべきである。結晶性物質は、粉末X線回折法、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射フーリエ変換赤外（DRIFT）分光法、近赤外（NIR）分光法、溶液および／または固体状態核磁気共鳴分光法などの従来技術を使用して分析され得ることが一般に知られている。そのような結晶性物質の水分量は、カールフィッシャー分析によって決定され得る。
本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物は、多数の異なる互変異性体型で存在してよく、式（I）の化合物への言及には、そのようなすべての形態が含まれる。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性体型の1つで存在することができ、1つだけ具体的に記載されるまたは示される場合でも、式（I）によって他のすべてのものが包含される。互変異性体型の例としては、例えば、以下の互変異性体ペアのような、ケト型、エノール型およびエノラート型が挙げられる：ケト／エノール（下に例証）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシ-ニトロ。
Figure 2023540350000107
アミン官能基を含有する本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物はまた、N-オキシドを形成してもよい。本明細書におけるアミン官能基を含有する式（I）の化合物への言及には、N-オキシドも含まれる。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1つまたは複数の窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの具体例は、第三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照されたい。より具体的には、N-オキシドは、アミン化合物とメタ-クロロペルオキシ安息香酸（mCPBA）とを、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させることによるL. W. Deady（Syn. Comm. 1977, 7, 509-514）の手順によって製造することができる。
本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本開示の化合物の物理特性および／または薬物動態特性を変更するために使用され得る。本開示の化合物が、特性を改変する基（property-modifying group）が結合できる好適な基または置換基を含有する場合に、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、本明細書に開示される式のいずれか1つ中のエステルまたはアミド基にインビボで開裂可能なアルキルまたはアシル置換基を含有する誘導体が挙げられる。
したがって、本開示は、本明細書の上で定義したような本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物が、有機合成によって入手可能になる場合、およびそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる場合、それらの化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成される本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物に加えて、前駆化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生成されるこのような化合物も含み、すなわち、本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物は、合成によって生成される化合物であっても、または代謝によって生成される化合物であってもよい。
本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、妥当な医学的判断に基づき、望ましくない薬理学的活性を示さず、かつ過度の毒性を有さない、ヒトまたは動物の体内への投与に適しているものである。様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文書に記載されている：a）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；b）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；c）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；d）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；g）T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14；およびh）E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987。
ヒドロキシ基を保有する本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボ開裂可能なそのエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物のインビボ開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に対する好適な薬学的に許容されるエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環状エステルを含む）などの無機エステルを含む。ヒドロキシ基に対するさらなる好適な薬学的に許容されるエステル形成基は、C1-C10アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基、C1-C10アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル、N,N-(C1-C6アルキル)2カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチルおよび2-カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-(C1-C4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に対する好適な薬学的に許容されるエーテル形成基は、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα-アシルオキシアルキル基を含む。
カルボキシ基を保有する本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボ開裂可能なそのアミド、例えば、アミン（アンモニアなど）、C1-4アルキルアミン（メチルアミンなど）、(C1-C4アルキル)2アミン（ジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミンまたはジエチルアミンなど）、C1-C4アルコキシ-C2-C4アルキルアミン（2-メトキシエチルアミンなど）、フェニル-C1-C4アルキルアミン（ベンジルアミンなど）およびアミノ酸（グリシンなど）またはそのエステルと形成されるアミドである。
アミノ基を保有する本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボ開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドは、例えば、C1-C10アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基と形成されるアミドを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-(C1-C4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。
本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物のインビボ効果は、部分的に、本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される1つまたは複数の代謝産物によって発揮され得る。本明細書の上で述べたように、本明細書に開示される式のいずれか1つで示される化合物のインビボ効果はまた、前駆化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮され得る。
好適なことには、本開示は、本明細書において定義される生物活性を保有しないあらゆる個々の化合物を除外する。
合成の方法
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載されるような1つまたは複数の段階を含む、化合物の方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物を調製するための方法によって得ることが可能な、または該方法によって得られる、または該方法によって直接得られる、化合物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物を調製するための方法において使用するのに適した、本明細書に記載されるような中間体を提供する。
本開示の化合物は、当技術分野において公知の任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための具体的なプロセスは、添付の実施例においてさらに説明する。
本明細書に記載される合成法の説明、および出発物質を調製するために使用される任意の参照の合成法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ手順の選択を含めた提案されるすべての反応条件を当業者が選択できることを理解すべきである。
分子の様々な部位に存在する官能基が、利用される試薬および反応条件と適合可能でなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。
本明細書において定義されるプロセスでの本開示の化合物の合成の間、またはある特定の出発物質の合成の間、望まない反応を防止するためにある特定の置換基群を保護することが望ましい場合があることが理解されよう。熟練の化学者は、そのような保護がいつ必要であるか、そして、そのような保護基をどのように配置して後に除去すればよいかを理解しているであろう。保護基の例については、この主題に関する多くの一般文献の1つ、例えば、‘Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green（publisher: John Wiley & Sons）を参照されたい。保護基は、問題となっている保護基の除去に適するような、文献に記載されているまたは熟練の化学者に公知の任意の簡便な方法によって除去されてよく、そのような方法は、分子中の他の基への妨害が最小限の下で保護基の除去が達成されるように選択される。したがって、反応体が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に列挙した反応のいくつかにおいてその基を保護することが望ましい場合がある。
例として、アミノまたはアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上の保護基の脱保護条件は、選択される保護基に応じて、必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたはナトリウム）などの好適な塩基による加水分解によって除去されてよい。あるいは、tert-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸での処理によって除去されてよく、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によるか、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ボロンでの処理によって除去されてよい。第一級アミノ基に対する好適な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理、またはヒドラジンでの処理よって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）、またはアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上の保護基の脱保護条件は、選択される保護基に応じて、必然的に変動するだろう。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、ナトリウム）またはアンモニアなどの好適な塩基での加水分解によって除去されてよい。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去されてよい。
カルボキシ基に対する好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルもしくはエチル基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去され得る）、または、例えばtert-ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去され得る）、または、例えばベンジル基（例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去され得る）である。
式（I）の化合物が本明細書において定義されるプロセスのいずれか1つによって合成されたら、プロセスは、その後、追加の段階：（i）存在する任意の保護基を除去する段階；（ii）式（I）の化合物を、式（I）で示される別の化合物に変換する段階；（iii）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成する段階；および／または（iv）そのプロドラッグを形成する段階をさらに含み得る。
得られた式（I）の化合物は、当技術分野において周知の技術を使用して単離および精製することができる。
好都合なことには、化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である好適な溶媒の存在下で行われる。好適な溶媒の例としては、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）；ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン（MIBK）またはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（DMF）またはN-メチルピロリジノン（NMP）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチル、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
反応温度は、好適なことには、使用される反応段階および条件に応じて、約-100℃～300℃である。
反応時間は、一般的に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて、わずか数分～数日の範囲である。好適な反応時間は、当技術分野において公知の方法、例えば、反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に与えられた反応温度に基づき、好適な反応時間は、一般的に、10分～48時間の範囲にある。
さらに、本明細書に記載される手順を、当技術分野における通常の技能と一緒に利用することによって、本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。当業者であれば、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形を使用できることを容易に理解されよう。
有機合成分野の当業者によって理解されるように、本開示の化合物は、様々な合成経路によって容易に到達可能であり、そのいくつかは、添付の実施例において例示する。当業者であれば、本開示の化合物を得るために、どんな種類の試薬および反応条件を使用すべきか、そして、これらを任意の特定の場合にどのように適用および適合すべきか（必要または有用な場合にどこでも）を簡単に認識されよう。さらに、本開示の化合物のいくつかは、本開示の他の化合物を好適な条件下で反応させることによって、例えば、本開示の化合物またはその好適な前駆分子中に存在する1つの特定の官能基を、還元、酸化、付加または置換反応のような標準的な合成法を適用することにより別のものに変換することによって容易に合成できる；このような方法は、当業者に周知である。同様に、当業者であれば、合成で保護する（または保護用の）基を（必要または有用なときにいつでも）適用できるだろう；好適な保護基ならびにそれらを導入および除去するための方法は、化学合成の分野の当業者に周知であり、例えば、P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006)（John Wiley & Sons）に詳細に記載されている。
本出願の化合物の調製のための一般的な経路を本明細書のスキーム1～5に記載する。
スキーム1
Figure 2023540350000108
化合物Vは、スキーム1に示される方法により化合物Iから調製することができる。化合物Iは、以前にWO2019/027058で報告された経路により市販の材料から、またはそれに類似の方法により製造することができる。本明細書に使用される場合、Halはハロゲン原子である。
P1によって表される、アミノ基のための保護基の例には、カルバメート型保護基、例えばtert-ブチル カルバメートなどが含まれる。Yが酸素の場合の化合物IIは、市販されている場合があり、または市販の材料からアルキル化または光延反応によって調製することができる。Bは、ボロン酸、またはボロン酸エステルなどを表す。
Xが窒素の場合にP2によって表される保護基の例には、フタルアミド型保護基などが含まれる。Xが炭素または酸素の場合にP2によって表される保護基の例には、メチル、エチルエステルなどのカルボキシル保護基が含まれる。
化合物IIIは、化合物Iおよび化合物IIをパラジウム媒介クロスカップリング鈴木型反応に供することによって製造することができる。カップリング反応が実行される場合、使用されるべき金属触媒の例には、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウム(II)クロリド、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート等が含まれる。加えて、反応系に塩基を添加することができ、その例には無機塩基などが含まれる。
化合物IVは、P1およびP2によって表される保護基を、本質的に公知の方法により、例えば、酸、塩基、または求核体（例えばヒドラジン）等を使用する方法、還元方法等を採用することによって、除去することによって製造することができる。
化合物Vは、化合物IVを閉環反応に供することによって製造することができる。閉環がアミド化反応、尿素またはカルバメート形成によって実行される場合、使用されるべき試薬の例には、活性化カルボン酸、例えば酸無水物、活性化エステル、活性化カルバメート等が含まれる。カルボン酸の活性化剤の例には、カルボジイミド縮合剤、例えばN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)等；カルボネート縮合剤、例えば1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、トリホスゲン等；O-(7-アザベンゾトリアゾール-l-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホレート(HATU）；それらの組み合わせ等が含まれる。加えて、塩基が反応系に添加される場合がある。塩基の例には、無機塩基、有機塩基等が含まれる。カルボジイミド縮合剤が使用される場合、添加物、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が、反応系にさらに添加される場合がある。
スキーム2
Figure 2023540350000109
あるいは、化合物Vは、化合物Iから反応スキーム2に示される方法により製造することができる。化合物VIは、化合物I、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル等の組み合わせをパラジウム媒介クロスカップリング鈴木型反応に供することによって製造することができる。カップリング反応が各段階で実行される場合、使用されるべき金属触媒の例には、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート等が含まれる。加えて、反応系に塩基を添加することができ、その例には無機塩基などが含まれる。LG1によって表される「脱離基」の例には、ハロゲン原子、任意でハロゲン化C1-6アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）等が含まれる。
Yが炭素である場合の化合物VIIは、化合物VI、および市販されているまたは公知の方法により入手可能な適切なアセチレンを、金属触媒を使用して薗頭型クロスカップリング反応に供することによって製造することができる。使用されるべき金属触媒の例には、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等が含まれる。ホスフィンリガンド、例えば2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)等も、反応系に添加することができる。加えて、塩基を反応系に添加することができ、その例には、無機塩基等が含まれる。
化合物VIIIは、化合物VIIの還元によって製造することができる。炭素-炭素二重結合または三重結合が還元された場合、触媒、例えばパラジウム-炭素、リンドラー触媒等を使用する方法が、水素ガスと共に採用される場合がある。
Yが酸素であり、LG1がヒドロキシを表す場合の化合物VIIIは、化合物VIから、市販の材料からの光延反応によって直接調製することができる。光延反応が各段階で実行される場合、アゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)など）およびトリフェニルホスフィンが、試薬として使用される。
化合物IVは、P1およびP2によって表される保護基を、本質的に公知の方法により、例えば、酸、塩基、ヒドラジン等を使用する方法、還元方法等を採用することによって除去することによって、製造することができる。
化合物Vは、反応スキーム1に示される閉環反応によって製造することができる。
化合物Vはまた、スキーム3～5に概説される閉環メタセシス反応アプローチにより調製することができる。
スキーム3
Figure 2023540350000110
化合物IXは、化合物（I）からP1によって表される保護基を、適切な公知の方法により、例えば、酸、塩基、ヒドラジン等、または還元方法等を使用することによって除去することによって製造することができる。
化合物XIは、化合物IXおよび化合物Xを縮合反応に供することによって製造することができる。LG2が適切な脱離基である場合。縮合反応が実行される場合、使用されるべき試薬の例には、活性カルボン酸、例えば酸無水物、活性エステル、活性カルボネート、活性カルバメート、イソシアネート等が含まれる。カルボン酸の活性化剤の例には、カルボジイミド縮合剤、例えばN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI）；カルボネート縮合剤、例えば1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、トリホスゲン等；O-(7-アザベンゾトリアゾール-l-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホレート(HATU）；それらの組み合わせ等が含まれる。加えて、塩基が反応系に添加される場合がある。塩基の例には、無機塩基、有機塩基等が含まれる。カルボジイミド縮合剤が使用される場合、添加物、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)またはジメチルアミノピリジン(DMAP)が、反応系にさらに添加される場合がある。化合物Xは、市販されている場合があり、または市販の材料から本質的に公知の方法もしくはそれに類似の方法により製造される場合がある。L1は、C1-5アリル、アリルオキシ等を表す。LG2によって表される脱離基の例には、ハロゲン原子、任意でハロゲン化C1-6アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン-スルホニルオキシ）、p-ニトロフェノール等が含まれる。
化合物XIIは、市販されている場合があり、または市販の材料から本質的に公知の方法もしくはそれに類似の方法により製造される場合がある。Bは、ボロン酸、エステル等を表す。L1は、C1-3アリル等を表す。
化合物XIIIは、スキーム1に示されるように、化合物XIおよび化合物XIIの組み合わせを上述のパラジウム媒介クロスカップリング鈴木型に供することによって製造することができる。
スキーム4
Figure 2023540350000111
化合物XIIIは、スキーム1に示されるように、化合物Iおよび化合物XIIの組み合わせを上述のパラジウム媒介クロスカップリング鈴木型に供することによって製造することができる。
化合物XIVは、P1によって表される保護基を、公知の方法により、例えば、酸、塩基、ヒドラジン等、または還元方法等を採用することによって除去することによって製造することができる。
化合物XIIIは、上のスキーム3に述べるように、化合物XIVおよび化合物Xを縮合反応に供することによって製造することができる。
スキーム5
Figure 2023540350000112
化合物XIVは、化合物XIIIを閉環反応に供することによって製造することができる。閉環が閉環メタセシス反応によって実行される場合、使用されるべき触媒の例には、ルテニウム化合物、例えばグラブスI、グラブスII、ホベイダ-グラブス等が含まれる。
化合物Vは、化合物XIVの還元によって製造することができる。炭素-炭素二重結合が還元された場合、触媒、例えばパラジウム-炭素、リンドラー触媒等を使用する方法が水素ガスと共に採用される場合がある。
生物学的アッセイ
上述した方法によって設計、選択および／または最適化された化合物は、生成した時点で、化合物が生物活性を有するかどうかを判定するために、当業者に公知の種々のアッセイを使用して特性評価することができる。例えば、分子は、予測された活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを判定するために、後述するアッセイを含むがそれらに限定されない従来のアッセイによって特性評価することができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用した分析を高速化することができる。結果として、当技術分野において公知の技術を使用して、本明細書に記載される分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能となり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；および米国特許第5,763,263号に記載されている。ハイスループットアッセイは、後述するものを含むがそれらに限定されない1つまたは複数の異なるアッセイ技術を使用することができる。
本開示の化合物の効果を判定するために様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイは、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、および本明細書に記載されるアッセイを含むことができるが、それらに限定されない。
NT1では脳脊髄液中のオレキシン細胞の喪失および減少したオレキシンペプチドにもかかわらず、シナプス後ニューロン上のオレキシン受容体は、薬物療法介入のための好適な標的として無傷のまま残っている。オレキシンペプチドAおよびB（OXAおよびOXB）は、外側視床下部において独占的に産生される単一の前駆分子（プレプロ-オレキシン）から開裂され得る。両オレキシンペプチドは、類似の高親和性でOX2Rに結合するが、オレキシン-1受容体（OX1R）にはOXAが優先的に結合し得る。これらのG-タンパク質結合オレキシン受容体のシナプス後興奮は、覚醒を促進するモノアミン作動性およびコリン作動性神経伝達物質とレム睡眠アトニーを抑制する抑制性神経伝達物質の放出を刺激し得る。
いくつかの態様では、生物学的アッセイは、本明細書の実施例に記載する。
いくつかの態様では、生物学的アッセイは、ヒトオレキシン2型またはヒトオレキシン1型の受容体を発現する細胞に対する化合物のアゴニスト活性を測定するアッセイである。
いくつかの態様では、アッセイはヒトオレキシン2型受容体（hOX2R）またはヒトオレキシン1型受容体（hOX1R）を発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を調製することを含む。
薬学的組成物
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される式のそれぞれの少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、表A1、A2、B1、およびB2から選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の指定の成分を含む生成物、ならびに所定量の指定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
本開示の化合物は、錠剤、カプセル剤（その各々が持続放出または徐放性製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの形態で経口投与用に製剤化することができる。本開示の化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内または経皮（例えば、貼付剤）投与用に製剤化することもでき、すべて、薬学分野の当業者に周知の形態が使用される。
本開示の製剤は、水性媒体を含む水溶液の形態であり得る。水性媒体成分は、水および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な許容される賦形剤は、溶解性向上剤、キレート剤、保存料、等張化剤、粘性／懸濁化剤、緩衝液およびpH調整剤、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
任意の好適な溶解性向上剤を使用することができる。溶解性向上剤の例としては、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン、エチル化β-シクロデキストリン、トリアセチル-β-シクロデキストリン、過アセチル化β-シクロデキストリン、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-3-(トリメチルアンモニオ)プロピル-β-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、硫酸化β-シクロデキストリン（S-β-CD）、マルトシル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分岐β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたγ-シクロデキストリン、およびトリメチル-γ-シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
任意の好適なキレート剤を使用することができる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸およびその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、およびエデト酸四ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
任意の好適な保存料を使用することができる。保存料の例としては、第四級アンモニウム塩、例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム（好ましくは、塩化ベンザルコニウム）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、メルチオラート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、およびp-ヒドロキシ安息香酸ブチル、およびソルビン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
水性媒体はまた、等張性（浸透圧）を調整するための等張化剤も含み得る。等張化剤は、グリコール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなど）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、および塩化ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択することができる。
水性媒体はまた、粘性／懸濁化剤も含有し得る。好適な粘性／懸濁化剤には、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400など）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋されたアクリル酸重合体（カルボマー）、例えば、ポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコールと架橋されたアクリル酸の重合体（Carbopols、例えば、Carbopol 934、Carbopol 934P、Carbopol 971、Carbopol 974およびCarbopol 974P）、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが含まれる。
製剤を許容されるpH（典型的には、約5.0～約9.0、より好ましくは、約5.5～約8.5、特に、約6.0～約8.5、約7.0～約8.5、約7.2～約7.7、約7.1～約7.9、または約7.5～約8.0の範囲のpH）に調整するために、製剤は、pH調整剤を含有し得る。pH調整剤は、典型的には、水酸カリウム、水酸ナトリウム、および塩酸、ならびにそれらの混合物の群、好ましくは水酸ナトリウムおよび／または塩酸から選択される、鉱酸または金属水酸化物塩基である。これらの酸性および／または塩基性のpH調整剤は、製剤を目的の許容されるpH範囲に調整するために添加される。よって、酸と塩基の両方を使用する必要があるという訳ではなく、製剤に応じて、混合物を所望のpH範囲にするのに酸または塩基の一方の添加で十分である場合がある。
水性媒体はまた、pHを安定化させるための緩衝剤も含有し得る。使用される場合、緩衝液は、リン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムなど）、ホウ酸緩衝液（ホウ酸、または四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩など）、クエン酸緩衝液（クエン酸、またはクエン酸ナトリウムを含むその塩など）、およびε-アミノカプロン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。
製剤は、湿潤剤をさらに含み得る。好適な種類の湿潤剤には、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロック共重合体（ポロキサマー）、ヒマシ油のポリエトキシ化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、オキシエチル化オクチルフェノールのポリマー（Tyloxapol）、ステアリン酸ポリオキシル40、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、スクロース脂肪エステル、およびポリオキシエチレン脂肪エステル、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが含まれる。
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤へ圧縮することができる。経口による治療投与のために、活性化合物を賦形剤と共に組み入れて、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄剤として用いるために液体担体を使用して調製することもでき、ここで、液体担体中の化合物は、経口に適用され、口内でゆすがれ、そして、喀出されるかまたは嚥下される。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含めることができる。この錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはSterote；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料。
本開示のさらなる局面によれば、本明細書の上で定義したような本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共同で含む、薬学的組成物が提供される。
本開示の組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所使用に適した形態（例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤として）、吸入による投与に適した形態（例えば、微粉末剤または液体エアロゾルとして）、吹送による投与に適した形態（例えば、微粉末剤として）、または非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌の水性もしくは油性液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）であり得る。
本開示の組成物は、当技術分野において周知の従来の薬学的賦形剤を使用した従来の手順によって得られ得る。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、1つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有し得る。
治療において使用するための本開示の化合物の有効量は、本明細書において言及されるインフラマソーム関連病態を治療もしくは予防する、その進行を遅らせる、および／またはその病態に関連する症状を低減させるのに十分な量である。
治療において使用するための本開示の化合物の有効量は、本明細書において言及されるインフラマソーム関連病態を治療する、その進行を遅らせる、および／またはその病態に関連する症状を低減させるのに十分な量である。
式（I）の化合物の治療または予防を目的とした用量のサイズは、医薬のよく知られた原理に従って、病態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて当然変動するだろう。
使用の方法
いくつかの局面では、本開示は、細胞と、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量とを接触させる段階を含む、オレキシン-2受容体活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートする方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において本明細書に開示される疾患または障害を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、疾患または障害は、関係付けられたオレキシン受容体活性に関連する。いくつかの態様では、疾患または障害は、オレキシン受容体活性が関係付けられる疾患または障害である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、関係付けられたオレキシン-2受容体活性に関連する。いくつかの態様では、疾患または障害は、オレキシン-2受容体活性が関係付けられる疾患または障害である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、ナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症である。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシーを治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において過眠障害を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において神経変性障害を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において希少遺伝性疾患の症状を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメンタルヘルス障害を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において骨粗鬆症を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において心不全を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において昏睡を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において麻酔からの覚醒時の合併症を治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシーを治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において過眠障害を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において神経変性障害を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において希少遺伝性疾患の症状を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメンタルヘルス障害を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において骨粗鬆症を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において心不全を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において昏睡を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において麻酔からの覚醒時の合併症を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、オレキシン受容体活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートする際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、オレキシン-2受容体活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートする際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシーを治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において過眠障害を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において神経変性障害を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において希少遺伝性疾患の症状を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメンタルヘルス障害を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において骨粗鬆症を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において心不全を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において昏睡を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において麻酔からの覚醒時の合併症を治療または予防する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシーを治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において過眠障害を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において神経変性障害を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において希少遺伝性疾患の症状を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメンタルヘルス障害を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において骨粗鬆症を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において心不全を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において昏睡を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において麻酔からの覚醒時の合併症を治療する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、オレキシン活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートするための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、オレキシン-2活性（例えば、インビトロまたはインビボ）をモジュレートするための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシーを治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において過眠障害を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において神経変性障害を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において希少遺伝性疾患の症状を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメンタルヘルス障害を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において骨粗鬆症を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において心不全を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において昏睡を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において麻酔からの覚醒時の合併症を治療または予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてナルコレプシーを治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において過眠障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において神経変性障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において希少遺伝性疾患の症状を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメンタルヘルス障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において骨粗鬆症を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において心不全を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において昏睡を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、その必要のある対象において麻酔からの覚醒時の合併症を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、オレキシン受容体活性のモジュレーターとして機能する化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、オレキシン受容体のアゴニストである。
本開示は、オレキシン-2受容体活性のモジュレーターとして機能する化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、オレキシン-2受容体のアゴニストである。
いくつかの態様では、オレキシン受容体のモジュレーションは、オレキシン受容体の活性化である。
本開示の化合物の有効性は、産業で受容されているアッセイ／疾患モデルによって、当技術分野において記載されているような、また現在の一般常識において見いだされている、有効性を解明する標準的な手法に従って決定することができる。
本開示はまた、治療を必要とする患者におけるオレキシン受容体活性が関係付けられる疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法も提供する。
本開示はまた、治療を必要とする患者におけるオレキシン-2受容体活性が関係付けられ疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、方法も提供する。
いくつかの態様では、本開示はまた、過度の眠気および／または過度の日中の眠気を減少させることによる疾患または障害を治療するための方法も提供する。
いくつかの態様では、本開示はまた、過度の眠気を減少させることによる疾患または障害を治療するための方法も提供する。
いくつかの態様では、本開示はまた、過度の日中の眠気を減少させることによる疾患または障害を治療するための方法も提供する。
いくつかの態様では、疾患または障害は、過度の眠気および／または過度の日中の眠気に関連する。
いくつかの態様では、疾患または障害は、原発性過眠障害、神経変性障害、過眠障害／神経変性障害の症状、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、原発性過眠障害、神経変性障害、過眠障害／神経変性障害の症状、希少遺伝性疾患の症状、メンタルヘルス障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症である。
いくつかの態様では、過度の日中の眠気は、神経変性障害に関連する。
いくつかの態様では、過度の日中の眠気に関連する神経変性障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、または多発性硬化症である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、過眠症の再発である。
いくつかの態様では、過眠症の再発は、ナルコレプシー1型、ナルコレプシー2型、または特発性過眠症である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、睡眠時無呼吸、外傷性脳損傷、加齢性認知機能障害、または過度の日中の眠気である。
いくつかの態様では、過度の日中の眠気は、睡眠時無呼吸、外傷性脳損傷、または加齢性認知機能障害に関連する。
いくつかの態様では、障害は、ナルコレプシーである。いくつかの態様では、ナルコレプシーは、ナルコレプシー1型である。いくつかの態様では、ナルコレプシーは、ナルコレプシー2型である。
いくつかの態様では、過眠症は、ナルコレプシーの症状である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、ナルコレプシーの症状である。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、過度の日中の眠気、カタプレキシー、睡眠麻痺、覚醒時および入眠時幻覚、夜間睡眠の乱れ、または不適切な時期の急速眼球運動（レム）睡眠である。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、過度の日中の眠気である。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、カタプレキシーである。いくつかの態様では、カタプレキシーは、ナルコレプシー（例えば、ナルコレプシー1型）に特徴的なものである。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、睡眠麻痺である。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、覚醒時および入眠時幻覚である。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、夜間睡眠の乱れである。
いくつかの態様では、ナルコレプシーの症状は、不適切な時期の急速眼球運動（レム）睡眠である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、カタプレキシーによって特徴付けられる。
いくつかの態様では、神経変性障害は、過度の日中の眠気によって特徴付けられる。
いくつかの態様では、神経変性障害は、パーキンソン病である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、ハンチントン病である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、多発性硬化症である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、外傷性脳損傷である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、加齢性認知機能障害である。
いくつかの態様では、神経変性障害は、反復性過眠症の障害である。
いくつかの態様では、反復性過眠症の障害は、クライネ・レビン症候群、不適切な時期の睡眠、（例えば、睡眠相後退または睡眠相前進障害）、交替勤務障害、または時差障害である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、希少遺伝性疾患の症状である。
いくつかの態様では、希少遺伝性疾患の症状は、異常な日中の眠気である。
いくつかの態様では、希少遺伝性疾患の症状は、過度の日中の眠気である。
いくつかの態様では、希少遺伝性疾患の症状は、入眠時レム睡眠である。
いくつかの態様では、希少遺伝性疾患の症状は、カタプレキシー様症状によって特徴付けられる。
いくつかの態様では、希少遺伝性疾患は、ADCA-DN、コフィン・ローリー症候群、メビウス症候群、ノリエ病、ニーマン・ピック病C型、またはプラダー・ウィリ症候群である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、メンタルヘルス障害である。
いくつかの態様では、メンタルヘルス障害は、注意欠陥多動性障害である。
いくつかの態様では、メンタルヘルス障害は、注意欠陥障害である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、メタボリックシンドロームである。
いくつかの態様では、メタボリックシンドロームは、肥満である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、骨粗鬆症である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、心不全である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、昏睡である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、麻酔からの覚醒である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、麻酔からの覚醒時の合併症である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、ナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、神経障害、希少遺伝性疾患の症状、精神障害、メンタルヘルス障害、概日リズム障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒時の合併症である。
いくつかの態様では、疾患または障害は、ナルコレプシー、特発性過眠症、または睡眠時無呼吸である。
投与の経路
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単独療法として単独で投与されてもよく、1つまたは複数の他の物質および／または治療と共に投与することもできる。そのような併用治療（conjoint treatment）は、治療の個々の成分の同時投与、逐次投与、または別々の投与によって達成され得る。
例えば、治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の治療的有益性しか有し得ないが、別の治療剤との組み合わせで、個体に対する全体の治療的有益性が増強される）。あるいは、単なる例ではあるが、個体が経験する有益性は、式（I）の化合物を、治療的有益性をまた有する別の治療剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによっても増大し得る。
本開示の化合物が他の治療剤と組み合わせて投与される場合、本開示の化合物は、他の治療剤と同じ経路を介して投与される必要はなく、異なる物理および化学特性により、別の経路によって投与されてよい。例えば、本開示の化合物は、その良好な血中レベルを生成かつ維持するために経口で投与されてよく、一方で、他の治療剤は静脈内に投与されてよい。初期投与は、当技術分野において公知の確立されたプロトコルに従って施行されてよく、その後、観察される効果に基づいて、熟練の臨床医が投与量、投与の様式および投与の時間を変更することができる。
他の治療剤の具体的な選定は、主治医の診断、ならびに個体の状態および適切な治療プロトコルに関する主治医の判断に依存するだろう。本開示のこの局面によれば、本明細書の上で定義したような本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と別の好適な薬剤とを含む、オレキシン活性が関係付けられる疾患の治療において使用するための組み合わせが提供される。
本開示のさらなる局面によれば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、薬学的組成物が提供される。
治療医薬におけるその使用に加えて、式（I）の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療剤の調査の一部として、イヌ、ウサギ、サル、ミニブタ、ラットおよびマウスなどの実験室動物でのオレキシン-2受容体活性のモジュレーターの効果の評価のためのインビトロおよびインビボ検査システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
本開示の上に挙げた薬学的組成物、プロセス、方法、使用、医薬および製造特徴のいずれにおいても、本明細書に記載される本開示の巨大分子の代替態様がいずれも適用される。
本開示の化合物またはこれらの化合物を含む薬学的組成物は、対象に、全身／末梢か局所（すなわち、所望の作用部位で）かを問わず、任意の簡便な投与経路によって投与され得る。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、貼付剤、絆創膏などによるものを含む）；経粘膜（例えば、貼付剤、絆創膏などによるものを含む）；鼻腔内（例えば、点鼻スプレーまたは点鼻粉末による）；眼（例えば、点眼薬による）；肺（例えば、吸入または吹送治療、例えば、エアロゾルを介した、例えば、口または鼻を経由する吸入または吹送治療による）；直腸（例えば、坐剤または浣腸剤による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内を含む、注射による）；デポーまたはリザーバーの埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）による投与が挙げられるが、それらに限定されない。
例示的な態様

例示的態様1
式（I'）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023540350000113
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nは、0～3の範囲の整数であり；
RaおよびRbは、それぞれ独立してH、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよく；
各RSは、独立してハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6ハロアルキルであり；
Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SH、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sは、独立してオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
例示的態様2
式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023540350000114
式中、
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nは、0～3の範囲の整数であり；
Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1は、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SH、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sは、独立してオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tは、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
例示的態様3
式中、
Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lが、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
nが、0～3の範囲の整数であり；
Zが、-O-または-NRZ-であり；ここでRZが、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1が、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
各R1Sが、独立してハロゲン、-CN、-OH、またはC1-C6アルコキシであり；
Ar1が、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
各RA1が、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
Tが、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2が、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
各RA2が、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様4
式中、
Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lが、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yが、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nが、0～3の範囲の整数であり；
Zが-NRZ-であり；ここでRZがHまたはC1-C6アルキルであり；
R1がC1-C6アルキルであり；
Ar1が、1つまたは複数のAr2で置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
Tが、存在しないかまたはAr2であり；
各Ar2が、独立してC6-C10アリールである、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様5
式中、
Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lが、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yが、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nが、0～3の範囲の整数であり；
Zが-NRZ-であり；ここでRZが、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1がC1-C6アルキルであり；
Ar1がC6-C10アリールであり；
TがC6-C10アリールである、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様6
式中、
Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lが、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yが、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nが、0～3の範囲の整数であり；
Zが-NRZ-であり；ここでRZが、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1がC1-C6アルキルであり；
Ar1が、1つまたは複数のC6-C10アリールで置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
Tが存在しない、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様7
式中、
Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；
Lが、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；
Yが、-O-またはC1-C6アルキルであり；
nが2であり；
Zが-NRZ-であり；ここでRZが、HまたはC1-C6アルキルであり；
R1が、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のR1Sで置換されており；
各R1Sが、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
各RA1が、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
TがAr2であり；
Ar2は、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールであり；
各RA2が、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである、
例示的態様1の化合物。
例示的態様8
式中、Xが-O-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様9
式中、Xが-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、-N(C1-C6アルキル)-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様10
式中、Xが-NH-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様11
式中、Xが-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様12
式中、Xが-N(CH3)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様13
式中、Xが、1つまたは複数のハロゲンまたは-OHで置換された-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様14
式中、Xが、1～3つのFおよび1つの-OHで置換された-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様15
式中、Xが、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様16
式中、Xが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様17
式中、Xが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい3～8員ヘテロシクロアルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様18
式中、Xが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいアゼチジニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様19
式中、Xが、
Figure 2023540350000115
であり、ここで
Figure 2023540350000116
が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様20
式中、Xがアセチジニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様21
式中、Xが、
Figure 2023540350000117
である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様22
式中、Lが存在しない、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様23
式中、Lが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様24
式中、Lが-O-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様25
式中、Lが、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様26
式中、Lが、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様27
式中、Lが、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様28
式中、Lが、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様29
式中、Lが、-((C1-C6アルキル)-O)nl-または-(O-(C1-C6アルキル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-O)nl-または-(O-(C1-C6アルキル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様30
式中、Lが、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-または-(NH-(C1-C6アルキル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-NH)nl-または-(NH-(C1-C6アルキル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様31
式中、nlが1～3の範囲の整数である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様32
式中、nlが1である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様33
式中、nlが2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様34
式中、nlが3である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様35
式中、Yが-O-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様36
式中、Yが、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様37
式中、Yが-NH-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様38
式中、-N(C1-C6アルキル)-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様39
式中、Yが、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様40
式中、Yが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様41
式中、Yが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC2-C6アルケニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様42
式中、XおよびLの最大1つが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様43
式中、LおよびYの最大1つが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様44
式中、XおよびYの最大1つが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様45
式中、X、L、およびYの最大2つが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様46
式中、X、L、およびYの最大1つが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様47
式中、Xが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-であり、Yが、-O-、-NH-、または置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-である場合、Lが、非存在でも、-O-でも、-NH-でも、置換されていてもよい-N(C1-C6アルキル)-でもない、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様48
式中、
Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lが、存在しないか、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlが、1～6の範囲の整数であり；
Yが、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様49
式中、
Xが、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lが、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様50
式中、
Xが、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
Lが、存在しないか、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
Yが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様51
式中、Xが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、またはC1-C6アルキルであり；Lが、存在しないかまたはC1-C6アルキルであり；Yが、-O-またはC1-C6アルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様52
式中、Xが、-O-、-NH-、または-N(C1-C6アルキル)-であり；LがC1-C6アルキルであり；Yが-O-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様53
式中、XがC1-C6アルキルであり；Lが存在せず；YがC1-C6アルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様54
式中、nが1である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様55
式中、nが2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様56
式中、RaおよびRbが、それぞれ独立してHもしくはハロゲンであるか；またはRaおよびRbが、それらが結合する原子と一緒になって、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルを形成する、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様57
式中、RaおよびRbのうちの1つがHであり、RaおよびRbのうちの1つがハロゲンである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様58
式中、RaおよびRbが、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様59
式中、Zが-O-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様60
式中、Zが-NRZ-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様61
式中、Zが-NH-である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様62
式中、R1が、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様63
式中、R1が、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様64
式中、R1が-OHである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様65
式中、R1が、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様66
式中、R1が、-SH、-S(C1-C6アルキル)、または-S(C6-C10アリール)であり、ここで-S(C1-C6アルキル)または-S(C6-C10アリール)が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様67
式中、R1が、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり、ここでC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルが、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様68
式中、R1が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC1-C6アルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様69
式中、R1がC1-C6アルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様70
式中、R1がメチルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様71
式中、R1がエチルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様72
式中、R1が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様73
式中、R1が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいシクロプロピルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様74
式中、R1が、1つまたは複数のFで置換されていてもよいシクロプロピルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様75
式中、R1が、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、または-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、または-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様76
式中、R1が、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここでNH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様77
式中、少なくとも1つのR1Sが、ハロゲン、-CN、-OH、またはC1-C6アルコキシである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様78
式中、少なくとも1つのR1Sがハロゲンである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様79
式中、少なくとも1つのR1Sが、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様80
式中、少なくとも1つのR1Sが、C3-C7シクロアルキルまたは3～7員ヘテロシクロアルキルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様81
式中、Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様82
式中、Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいフェニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様83
式中、Ar1が
Figure 2023540350000118
である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様84
式中、Ar1が
Figure 2023540350000119
である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様85
式中、Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様86
式中、Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいピリジルまたはチアゾリルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様87
式中、Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいピリジルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様88
式中、Ar1が
Figure 2023540350000120
である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様89
式中、少なくとも1つのRA1がAr2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様90
式中、少なくとも1つのRA1が、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様91
式中、少なくとも1つのRA1が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様92
式中、少なくとも1つのRA1が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様93
式中、少なくとも1つのRA1が、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様94
式中、少なくとも1つのRA1がハロゲンである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様95
式中、少なくとも1つのRA1がFである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様96
式中、Tが存在しない、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様97
式中、TがAr2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様98
式中、Tが、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様99
式中、Tが、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様100
式中、Tが、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様101
式中、Tが
Figure 2023540350000121
である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様102
式中、Tが、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様103
式中、少なくとも1つのRA1がAr2であり、Tが存在しない、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様104
式中、Ar1が
Figure 2023540350000122
であり、Tが存在しない、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様105
式中、各RA1が、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；TがAr2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様106
式中、Ar1が
Figure 2023540350000123
であり、TがAr2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様107
式中、Ar1が
Figure 2023540350000124
であり、TがAr2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様108
式中、各RA1が、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；TがAr2である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様109
式中、少なくとも1つのAr2が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様110
式中、少なくとも1つのAr2が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいフェニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様111
式中、少なくとも1つのAr2が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様112
式中、少なくとも1つのRA2がハロゲンである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様113
式中、少なくとも1つのRA2がFである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様114
式中、少なくとも1つのRA2が、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様115
式中、n1が0～4の範囲の整数であり、n2が0～4の範囲の整数である、式（I'-a)、(I'-b)、(IA')、(IA'-a)、(IA'-b)、(IB')、(IB'-a)、(IB'-b)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(IIA')、(IIA'-a)、(IIA'-b)、(IIB')、(IIB'-a)、(IIB'-b)、(IIIA')、(IIIA'-a)、(IIIA'-b)、(IIIB')、(IIIB'-a)、もしくは(IIIB'-b)、(IVA')、(IVA'-a)、(IVA'-b)、(VA')、(VA'-a)、もしくは(VA'-b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様116
式中、n1が0～4の範囲の整数であり；n2が0～4の範囲の整数である、式(I-a)、(I-b)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IB)、(IB-a)、(IB-b)、(II)、(II-a)、(II-b)、(IIA)、（IIA-a）、（IIA-b）、(IIB)、(IIB-a)、(IIB-b)、(IIIA)、(IIIA-a)、(IIIA-b)、(IIIB)、(IIIB-a)、もしくは(IIIB-b)、(IVA)、(IVA-a)、(IVA-b)、(VA)、(VA-a)、もしくは(VA-b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様117
式中、
R1が、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、5～10員ヘテロアリール、3～7員ヘテロシクロアルキル、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく、C1-C6アルキルが、1つまたは複数のR1Sで置換されており；
各R1Sが、独立してハロゲンまたはC1-C6アルキルであり；
各RA1が、独立してハロゲンであり；
各RA2が、独立してハロゲンであり；
n1が、0～4の範囲の整数であり；
n2が、0～4の範囲の整数である、
前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様118
表A1に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様119
化合物番号A1-6、A1-6、A1-10、A1-15、A1-42、A1-58、A1-59、A1-60、A1-61、A1-63～A1-102、およびそれらの薬学的に許容される塩より選択される、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様120
表A2に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様121
表B1に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様122
表B2に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記例示的態様のいずれか1つの化合物。
例示的態様123
本明細書に記載される方法によって獲得可能な、または獲得される化合物であって；任意で方法が、スキーム1～5に記載される1つまたは複数の段階を含む、該化合物。
例示的態様124
前記例示的態様のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
例示的態様125
前記例示的態様のいずれか1つの薬学的組成物であって、前記化合物が、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物より選択される、該薬学的組成物。
例示的態様126
細胞を前記例示的態様のいずれか1つの化合物の有効量と接触させる段階を含む、オレキシン-2受容体活性をモジュレートする方法であって、任意で、該活性がインビトロまたはインビボ活性である、該方法。
例示的態様127
その必要のある対象において疾患または障害を治療または予防する方法であって、該対象に、前記例示的態様のいずれか1つの化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、該方法。
例示的態様128
オレキシン-2受容体活性をモジュレートすることにおける使用のための、前記例示的態様のいずれか1つの化合物または薬学的組成物であって、任意で、該活性がインビトロまたはインビボ活性である、該化合物または薬学的組成物。
例示的態様129
疾患または障害を治療または予防することにおける使用のための、前記例示的態様のいずれか1つの化合物または薬学的組成物。
例示的態様130
オレキシン-2受容体活性をモジュレートするための医薬の製造における、前記例示的態様のいずれか1つの化合物の使用であって、任意で、該活性がインビトロまたはインビボ活性である、該使用。
例示的態様131
疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における、前記例示的態様のいずれか1つの化合物の使用。
例示的態様132
疾患または障害が、関係付けられたオレキシン-2受容体と関連する、前記例示的態様のいずれか1つの方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
例示的態様133
疾患または障害が、神経変性障害、神経障害、希少遺伝性障害の症状、精神障害、メンタルヘルス障害、概日リズム障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔覚醒における合併症である、前記例示的態様のいずれか1つの方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
例示的態様134
疾患または障害が、ナルコレプシー、特発性過眠症、睡眠時無呼吸、または不眠である、前記例示的態様のいずれか1つの方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
略語
Figure 2023540350000125
NMR
NMRスペクトルを、5mm PABBOプローブを備えるBruker Avance III HD UltraShield 400MHz、5mm BBIプローブを備えるBruker DPX 300MHz、5mm PABBOプローブを備えるBruker AV 400MHz、5mm PABBIプローブを備えるBruker DRX 500MHz、および5mm RT BBIプローブを備えるBruker Avance III 600分光計で記録した。溶媒としてDMSO-d6、CDCl3またはMeOH-d4を、および内部標準としてTMSを使用して、試料を25℃で記録した。
LCMS条件
条件A。一般的UPLC方法のパラメーター：H2O中0.1％ ギ酸およびCH3CN、またはH2O中0.05％ NH3およびCH3CNの勾配移動相。カラム：Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μmおよびAcquity BEH 2.1×100mm、1.7μm。PDA検出器の設定：波長：210～400nm、分解能：1.2nm、サンプリング速度：1.0ポイント／秒、フィルターレスポンス：1。MS検出器の設定：MSスキャン：セントロイド、イオン化モード：ES+およびES-、質量範囲：100～1250、スキャンタイム：0.225s、キャピラリー：1.30kV(ES+)および0.80kV(ES-)、コーン：15V、エクストラクター：3.00V、RFレンズ：0.2V、ソース温度：120℃、脱溶媒和温度：600℃、LM1分解能：0.02、HM1分解能：0.11。
条件B。Chemstationソフトウェアを備えるLC/MS Agilent Technologies 1260 Infinity LC、水系(A2)：28％アンモニア水溶液 2.5mLを有する水(2.5L)、有機系(B2)：水125mLおよび28％アンモニア水溶液2.5mLを有するアセトニトリル(2.5L)。システムを、流速1.5mL/min、注入容量0.5μL、Phenomenex Gemini-NX、5μm、C18、30×2mmで運転する。カラムオーブン温度40℃。190～400nmのUVを検出するダイオードアレイ検出器およびAPI-ESソースを有するAgilentシングル四重極質量分析計6120。以下の形式で記載される勾配：[時間(分)/％A2：％B2]、短時間運転：[0.00/95：5]、[2.0/5：95]、[2.5/5：95]、[2.6/95：5]、[3.0/95：5]。
条件C。Chemstationソフトウェアを備えるLC/MS Agilent Technologies 1260 Infinity LC、水系(A2)：28％アンモニア水溶液2.5mLを有する水(2.5L)、有機系(B2)：水125mLおよび28％アンモニア水溶液2.5mLを有するアセトニトリル(2.5L)。システムを、流速1.5mL/min、注入容量0.5μL、Phenomenex Gemini-NX、5μm、C18、30×2mmで運転する。カラムオーブン温度40℃。190～400nmのUVを検出するダイオードアレイ検出器およびAPI-ESソースを有するAgilentシングル四重極質量分析計6120。以下の形式で記載される勾配：[時間(分)/％A2：％B2]、長時間運転：[0.00/ 98：2]、[0.1/ 98：2]、[8.4/ 5：95]、[10.0/ 5：95]、[10.1/ 98：2]、[12.0/ 98：2]。
条件D。Masslynxソフトウェアを備えるHewlett Packard 1100シリーズ、水系(C)：28％アンモニア水溶液2.5mLを有する水(2.5L)、有機系(D)：水125mLおよび28％アンモニア水溶液2.5mLを有するアセトニトリル(2.5L)。システムを、流速1.5mL/min、注入容量1μL、Phenomenex Gemini-NX、5μm、C18、30×2mmで運転する。カラムオーブン温度45℃。230～400nmのUVを検出するHewlett Packard G1315Aダイオードアレイ検出器およびWaters micromass ZQ質量分析計。以下の形式で記載される勾配：[時間(分)/％C：％D]、短時間運転：[0.00/ 98：2]、[0.1/ 98：2]、[2.5/ 5：95]、[3.5/ 5：95]。
条件E。Masslynxソフトウェアを備えるHewlett Packard 1100シリーズ、水系(C)：28％アンモニア水溶液2.5mLを有する水(2.5L)、有機系(D)：水125mLおよび28％アンモニア水溶液2.5mLを有するアセトニトリル(2.5L)。システムを、流速1.5mL/min、注入容量1μL、Phenomenex Gemini-NX、5μm、C18、30×2mmで運転する。カラムオーブン温度45℃。230～400nmのUVを検出するHewlett Packard G1315Aダイオードアレイ検出器およびWaters micromass ZQ質量分析計。以下の形式で記載される勾配：[時間(分)/％C：％D]、長時間運転：[0.00/ 98：2]、[0.1/ 98：2]、[8.4/ 5：95]、[10.0/ 5：95]。
条件F。
LCパラメーター
Figure 2023540350000126
勾配
Figure 2023540350000127
質量パラメーター
Figure 2023540350000128
条件G。LC/MS（勾配は、5％ Bが0.40分間、0.40～3.00分に5～95％ B、95％ Bを1.00分間維持、次いで95～5％ Bが0.01分間であり、流速は1.0mL/minであった。移動相Aは、水中0.04％ トリフルオロ酢酸であり、移動相Bは、アセトニトリル中0.02％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーのために使用されたカラムは、Luna C18 50*2.0mmカラム(5μm粒子)であった。検出方法は、ダイオードアレイ(DAD)および蒸発光散乱(ELSD)検出、ならびにポジティブエレクトロスプレーイオン化である。MS範囲は、100～1000であった。
条件H。LC/MS（勾配は、5％ Bが0.40分間、0.40～3.40分に5～95％ B、95％ Bを0.45分間維持、次いで95～5％ Bが0.01分間であり、流速は0.8mL/minであった。移動相Aは、H2O+10mM NH4HCO3であり、移動相Bはアセトニトリルであった。クロマトグラフィーのために使用されたカラムはXbridge-C18 2.1*50mmカラム(5μm粒子)であった。検出方法は、ダイオードアレイ(DAD)および蒸発光散乱(ELSD)検出、ならびにポジティブエレクトロスプレーイオン化である。MS範囲は、100～1000であった。
条件I。5-95 AB_2min：LC/MS（クロマトグラフィーのために使用されたカラムはKinetex 5μm EVO C18 100Aであった。検出方法はダイオードアレイ(DAD）である。MSモードはポジティブエレクトロスプレーイオン化であった。MS範囲は、100～1000であった。移動相Aは、水中0.04％ トリフルオロ酢酸であり、移動相Bは、HPLCグレードアセトニトリル中0.02％トリフルオロ酢酸であった。勾配は、5～95％ Bが1.50分間、5％ Bが0.01分間、5～95％ B (0.01～0.70分)、95％ Bが0.46分間、95～5％ B (1.61～1.50分)、5％ Bで0.11分間維持であった。流速は1.5mL/minであった。
条件J。LC/MS（勾配は、5～95％ Bが0.7分間、95～95％ Bが0.45分間、95～5％ Bが0.01分間、次いで0％ Bで0.44分間維持であった(1.5mL/minの流速)。移動相Aは、水中0.0375％トリフルオロ酢酸であり、移動相Bは、アセトニトリル中0.018％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーのために使用されたカラムは、Chromolith Flash RP-18e25-2mmカラムである。検出方法は、ダイオードアレイ(DAD)および蒸発光散乱(ELSD)検出、ならびにポジティブエレクトロスプレーイオン化(MS）である。
中間体1の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000129
2-メチル-2-((3-オキソピロリジン-1-カルボニル)オキシ)プロパン-1-イリウム(50.00g、270mmol)を室温でトルエン(500mL)中に溶解させた。ピロリジン(33.25mL、405mmol)を室温で添加し、ディーン-スターク装置を使用して反応混合物を120℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、赤色粘性残留物を得た。残留物をアセトニトリル(500mL)中に再溶解させた。1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(66.9g、270mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(19.94g、54mmol)を室温で添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌させておいた。反応混合物を水(1000mL)で希釈し、ジクロロメタン(250mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(3×250mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、脱水した(Na2SO4)。真空中で溶媒を除去して、粗化合物をもたらし、これを順相勾配カラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製し、生成物をヘキサン中0％～2％ EtOAcで溶出させて表題化合物 (24.00g、収率26％)を黄色ゴムとしてもたらした。
LCMS (方法F) m/z 298 (ES+、M-tBu)、2.43分。
段階2： tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000130
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(20.00g、56.67mmol)をメタノール(100mL)中に溶解させた。ギ酸アンモニウム(28.58g、453mmol)およびクロロ[N-[4(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキシアミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)(0.68g、1.13mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc (250mL)で抽出した。水層をEtOAc (3×150mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、脱水し(Na2SO4)、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、C18シリカ）によって精製し、修飾剤(modifier)として0.1％ ギ酸および5mmol 酢酸アンモニウムを有する水中0％～30％アセトニトリルで生成物を溶出させて黄色固体をもたらした。この固体をNaHCO3飽和水溶液(500mL)中に溶解させ、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、脱水した(Na2SO4)。溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物 (6.50g、収率26％)を橙色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法F) m/z 299 (ES+、M-tBu)、1.38分。
段階3： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体1）
Figure 2023540350000131
tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (2.00g、5.63mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.654mL、8.44mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.45mL、14.1mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をInterChim PuriFlash 520 plus精製システム(25g Siカラム、15μm、溶離液：0～100％の酢酸エチル／シクロヘキサン)で精製して、表題化合物 (1.02g)をもたらした。LCMS (方法A)(ESI-)：431.04 [1：1、M-H]
中間体2の合成
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体2）
Figure 2023540350000132
tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (5.7g、16mmol)およびEt3N(4.52mL、32mmol)のジクロロメタン(80mL)中冷却(＜5℃)溶液にエタンスルホニルクロリド(2.09mL、24.07mmol)を添加し、反応物をRTで1時間撹拌した。粗反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、10％ クエン酸(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物 (6.85g、15.31mmol)を淡褐色ワックス様固体としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 447 (ES+、M+H)、2.22分
中間体3の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000133
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(50.00g、251mmol)を室温でトルエン(500mL)中に溶解させた。ピロリジン(51.5mL、628mmol)を0℃で添加し、反応混合物を120℃で5時間撹拌させておいた。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色粘性残留物を得た。残留物をアセトニトリル(500mL)中に再溶解させた。1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(37.36g、151mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(18.54g、50mmol)を0℃で添加し、反応混合物を80℃で3時間撹拌させておいた。反応混合物を真空下で濃縮して、粗化合物をもたらし、これを順相勾配カラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製し、生成物をヘキサン中0％～8％のEtOAcで溶出して、表題化合物 (35.50g、収率38％)を黄色粘性固体としてもたらした。LCMS (方法F) m/z 268 (ES+、M-Boc)、2.497分
段階2： tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000134
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(33.3g、91mmol)をメタノール(600mL)中に溶解させた。酢酸アンモニウム(209.6g、2722mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38.45g、181mmol)を0℃で添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(600mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出した。水層をEtOAc (3×100mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、脱水した(Na2SO4)。粗生成物を順相勾配カラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル）によって精製し、生成物をジクロロメタン中0％～10％のMeOHで溶出して、表題化合物 (16.6g、収率50％)を黄色粘性固体としてもたらした。LCMS (方法F) m/z 313 (ES+、M-tBu)、1.59分
段階3： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体3）
Figure 2023540350000135
＜5℃に冷却したtert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (12.9g、35mmol)およびEt3N (9.74mL、70mmol)のジクロロメタン(175mL)中溶液にメタンスルホニルクロリド(3.24mL、42mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物 (15g、収率95％)を黄色固体としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 347 (ES+、M-Boc)、1.46分
中間体4の合成
tert-ブチル 2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)-ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体4）
Figure 2023540350000136
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (中間体3)(2.0g、4.47mmol)、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(1.08g、4.92mmol)およびXPhos-Pd-G3 (189mg、0.22mmol)のTHF (45mL)中溶液に1Mリン酸三カリウム溶液(18mL、18mmol)を添加し、反応物を70℃で1時間加熱した。反応物を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として生じた油を、Biotage Isolera 50gシリカカートリッジを用いて0％～100％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物 (2.4g、収率93％)を淡褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 461 (ES+、M+H)、1.41分。
中間体5の合成
tert-ブチル 3-(メチルスルホンアミド)-2-((2'-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体5）
Figure 2023540350000137
tert-ブチル 2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.0g、2.17mmol)のジクロロメタン(43mL)中溶液に、0℃でEt3N (920μL、6.5mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(560μL、3.3mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して表題化合物 (1.28g、収率99％)を褐色ゴムとしてもたらし、これを粗製で利用した。
LCMS (方法B) m/z 593 (ES+、M+H)、1.80分
実施例1．化合物番号A1-13の合成
段階1： N-(2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（中間体6）
Figure 2023540350000138
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (中間体1)(130mg、0.30mmol)の4M HCl／ジオキサン(1.12mL、4.50mmol)中溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(15mL)／水(8mL)中に溶解し、1M NaOHでpHを約10に調整し、生成物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物100mgをもたらした。
LC-MS (方法A) (ESI+)：333 [M+H]。
段階2： N-(2-(3-ブロモベンジル)-1-(3-ビニルアゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000139
トリホスゲン(33mg、0.111mmol)の0℃のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、3-ビニルアゼチジン×TFA (59mg、0.30mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(116mg、0.90mmol)のジクロロメタン1.0mL中混合物を滴下した。20分後、N-(2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体6(100mg、0.30mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(116mg、0.90mmol)をジクロロメタン(2.0mL)中に含有する第2の混合物を一度に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3 (25mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物140mgをもたらした。
LC-MS (方法A) (ESI+)：442 [M+H]。
段階3： N-(2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(3-ビニルアゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000140
N-(2-(3-ブロモベンジル)-1-(3-ビニルアゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体 (133mg、0.30mmol)のTHF／水(2：1、6ml)中溶液に、(2-ビニルフェニル)ボロン酸(49mg、0.33mmol)、XPhos G3 (25mg、0.03mmol)およびK3PO4(191mg、0.9mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、15mL/min、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/9/1.5)を使用して残留物を精製して、表題化合物50mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：466 [M+H]。
段階4： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-6(1,3)-アゼチジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-オクタファン-7-エン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000141
N-(2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(3-ビニルアゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体 (50.0mg、0.11mmol)のジクロロメタン(50ml)中溶液に、グラブス第2世代触媒 (18mg、0.022mmol)を添加し、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、15mL/min、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/9/1.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物45mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：438 [M+H]。
段階5： N-(5-オキソ-4-(2,1)-ピロリジナ-6-(1,3)-アゼチジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナ-シクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-13)
Figure 2023540350000142
N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-6-(1,3)-アゼチジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-7-エン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体 (45.0mg、0.10mmol)のMeOH (15mL)中懸濁液に、ギ酸アンモニウム(45mg、0.72mmol)およびPd/C (10.0％、55mg、0.051mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、70℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm 10mL/min、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/5/0.5）を使用して残留物を精製して表題化合物12mgをもたらした。
Figure 2023540350000143
実施例2．化合物番号A1-14の合成
段階1： N-(1-(3-アリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000144
トリホスゲン(25.0mg、0.084mmol)の0℃のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、ジクロロメタン1.0mL中3-アリルアゼチジンTFA塩 (48mg、0.228mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(88mg、0.684mmol)の混合物を滴下した。20分後に、N-(2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体6 (76.0mg、0.228mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(88mg、0.684mmol)を含有するジクロロメタン(2.0mL)中の第2の混合物を一度に添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3 (25mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物100mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：456 [M+H]。
段階2： N-(1-(3-アリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000145
N-(1-(3-アリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体 (100mg、0.22mmol)のTHF／水(2：1、6.0mL)中溶液に、(2-ビニルフェニル)ボロン酸(36mg、0.24mmol)、XPhos G3(19mg、0.022mmol)およびK3PO4 (93mg、0.44mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を水 (20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。Interchim PuriFlash（12gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン／MeOH/NH3＝90/9/1.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物70mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：480 [M+H]。
段階3： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-6(1,3)-アゼチジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-8-エン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000146
N-(1-(3-アリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体 (70.0mg、0.146mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、グラブス第2世代触媒 (25mg、0.029mmol)を添加し、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/5/0.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物28mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：452 [M+H]。
段階4： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-6(1,3)-アゼチジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-14）
Figure 2023540350000147
N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-6(1,3)-アゼチジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-8-エン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体 (18.0mg、0.040mmol)のMeOH (10mL)中懸濁液に、ギ酸アンモニウム(18mg、0.28mmol)およびPd/C (10.0％、21mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中70℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/5/0.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物9mgをもたらした。
Figure 2023540350000148
実施例3．化合物番号A1-18の合成
段階1： N-(2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000149
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体2(2.52g、5.63mmol)の4M HCl／ジオキサン(14.1mL、56.3mmol)中溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(40mL)に溶解し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。水画分のpHを約10に調整し、生成物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物1.35gをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：346 [M+H]。
段階2： N-(2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタン-スルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000150
N-(2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (500mg、1.44mmol)のTHF／水(2：1、9.0mL)中溶液に、(2-ビニルフェニル)ボロン酸 (213mg、1.44mmol)、XPhos G3 (122mg、0.144mmol)およびK3PO4 (611mg、2.88mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。Interchim PuriFlash（12gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/9/1.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物356mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：371 [M+H]。
段階3： 3-(エチルスルホンアミド)-N-メチル-N-(ペンタ-4-エン-1-イル)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000151
トリホスゲン(105mg、0.356mmol)の0℃のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に、N-(2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (356mg、0.961mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(137mg、1.06mmol)のジクロロメタン2.0mL中混合物を滴下した。20分後、N-メチルペンタ-4-エン-1-アミンxHCl (130mg、0.961mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(137mg、1.06mmol)を含有するジクロロメタン(5.0mL)中の第2の混合物を一度に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3 (25mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～50％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/9/0.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物84mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：496 [M+H]。
段階4： N-(6-メチル-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナ-シクロウンデカファン-10-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000152
3-(エチルスルホンアミド)-N-メチル-N-(ペンタ-4-エン-1-イル)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド_cisラセミ体 (84.0mg、0.169mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、グラブス第2世代触媒 (28.8mg、0.034mmol)を添加し、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～100％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/9/1.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物47mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：468 [M+H]。
段階5： N-(6-メチル-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-18）
Figure 2023540350000153
N-(6-メチル-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-10-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (46.0mg、0.098mmol)のMeOH (15mL)中懸濁液に、ギ酸アンモニウム(43mg、0.69mmol)およびPd/C (10.0％、52mg、0.049mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、70℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。Interchim PuriFlash（4gカラム、15μm、ジクロロメタン中0～30％のジクロロメタン/MeOH/NH3＝90/5/0.5）を使用して残留物を精製して、表題化合物31mgをもたらした。
Figure 2023540350000154
実施例4．化合物番号A1-10の合成
N-((42S,43S)-6-メチル-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナ-シクロウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド（化合物番号A1-10）
Figure 2023540350000155
Sepiatec SFC Prep100システムでLux A1カラムおよびCO2：(IPA+0.2％ NH3)が70：30の均一濃度条件を使用してN-(6-メチル-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体(実施例3)を分割して、より短い保持時間を有する表題化合物をもたらした。LCMS (方法C)：m/z 470 (M+H)+(ES+)、4.36分。
実施例5．化合物番号A1-19の合成
段階1： メチル4-(2-ブロモフェニル)ブタノエート
Figure 2023540350000156
AIBN (45mg、0.273mmol)のDCE (10mL)中溶液に、1-ブロモ-2-ビニル-ベンゼン(685μL、5.46mmol)、メチル2-スルファニルアセテート(733μL、8.19mmol)および亜リン酸トリエチル(1.12mL、6.56mmol)を添加した。その間ずっと窒素でチューブを脱気した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗製物をBiotage精製システム（40gカラム、15μm、溶離液：0～50％の6％ EtOAC／シクロヘキサン）で精製して、表題化合物755mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：257 [M+H]。
段階2： メチル 4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-ブタノエート
Figure 2023540350000157
メチル4-(2-ブロモフェニル)ブタノエート(700mg、534μL、2.18mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.66g、6.54mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中溶液に酢酸カリウム(1.28g、13.06mmol)を添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2 (638mg、0.872mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発させた。残留物をEtOAc (30mL)中に溶解し、ブラインで2回洗浄した(2×30mL)。有機層を無水MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をBiotage精製システム（40gカラム、15μmおよびプレカラム、溶離液：0～50％の5％ MeOH/DCM）で精製して、表題化合物310mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：305 [M+H]。
段階3： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000158
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体2 (453mg、1.012mmol)のTHF (15mL)中溶液に、メチル 4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ブタノエート(310mg、1.02mmol)、水(5.0mL)中に溶解されたK3PO4 (634mg、2.99mmol)およびPd XPhos G3 (169mg、0.199mmol)を添加した。反応混合物を密封し、70℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、次いでEtOAc (50mL)中に溶解し、水(2×30mL)で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をBiotage精製システム（40gカラム、15μm、溶離液：ジクロロメタン中0～100％の5％ MeOH）で精製して、表題化合物683mgをもたらした。LC-MS (方法A)(ESI-)：543 [M-H]。
段階4： メチル 4-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタノエート塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000159
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (683mg、1.2mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)中4M HClに溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物630mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：445 [M+H]。
段階5： 4-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000160
メチル4-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-ブタノエート塩酸塩_cisラセミ体 (630mg、1.4mmol)をTHF (5.0mL)に溶解した。LiOH・H2O (595mg、14mmol)を水(1.0mL)に溶解し、反応混合物に添加し、これを40℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水(10mL)で希釈し、2M HClでpH7に中和し、その後、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機層を無水MgSO4で脱水し、蒸発乾固して、表題化合物290mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：431 [M+H]。
段階6： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-19）
Figure 2023540350000161
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.3mmol)およびHATU (384mg、1.0mmol)のDMF (60mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.67mmol)および4-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタン酸_cisラセミ体 (290mg、0.67mmol)のDMF (40mL)中溶液を30分間かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解し、NaHCO3、ブラインおよび5％ LiCl溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗製物をBiotage精製システム（12gカラム、15μm、溶離液：0～50％の5％ MeOH／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物53mgをもたらした。
Figure 2023540350000162
実施例6．化合物番号A1-20の合成
段階1： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000163
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体2(966mg、2.16mmol)のTHF／水(10/5mL)中溶液に、(2-ビニルフェニル)ボロン酸 (335mg、2.27mmol)、XPhos G3 (183mg、0.216mmol)、およびK3PO4 (917mg、4.32mmol)を添加し、反応混合物を加熱し、70℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2×50mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固して、粗生成物1.5gをもたらした。粗生成物をドライロードし、Interchim 520+（25gカラム、溶離液：0～7％のジクロロメタン-MeOH）を用いたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物238mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI-)：469 [M-H]
段階2： N-(2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタン-スルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体（中間体7）
Figure 2023540350000164
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (236mg、0.501mmol)の4M HCl／ジオキサン(1.25mL、5.01mmol)中溶液を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物273mgを得た。LC-MS (方法A) (ESI+)：371 [M+H]
段階3： N-(1-(3-(アリルオキシ)プロパノイル)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000165
HATU (108mg、0.29mmol)のDMF (1.8mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.71mmol)および3-アリルオキシプロパン酸 (32mg、0.25mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。N-(2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体、中間体7(88mg、0.24mmol)のDMF (2.0mL)中溶液を滴下し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を蒸発させ、Interchim 520+（12gカラム、溶離液：0～50％のシクロヘキサン：EtOAc）によって粗生成物を精製して、表題化合物68mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：483 [M+H]
段階4： N-(5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-10-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000166
N-(1-(3-(アリルオキシ)プロパノイル)-2-((2'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (68mg、0.141mmol)のジクロロメタン(15ml)中溶液にグラブス触媒II (25mg、0.028mmol)を添加し、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Interchim 520+（12gカラム、溶離液：0～100％のジクロロメタン／ジクロロメタン中50％アセトニトリル）によって粗生成物を精製し、Interchim 520+（4gカラム、溶離液：0～5％のジクロロメタン-MeOH）によって再精製して、表題化合物4.5mgをもたらした。LC-MS (方法A)(ESI+)：455 [M+H]
段階5： N-(5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-20）
Figure 2023540350000167
N-(5-オキソ-8-オキサ-4-(2,1)-ピロリジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-10-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (130mg、0.229mmol)の水素化を、EtOH (25mL)中、Pd/C (10％wt、48.7mg、0.046mmol)の存在下、圧力2.5barで5時間行った。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。Biotage精製システム（12gカラム、15μmおよびプレカラム、溶離液：ジクロロメタン中0～30％の20％アセトニトリル）で粗生成物を精製して、表題化合物7.71mgをもたらした。
Figure 2023540350000168
実施例7．化合物番号A1-26の合成
段階1： メチルペンタ-4-イノエート
Figure 2023540350000169
ペンタ-4-イン酸 (3g、30.6mmol)のジクロロメタン(20mL)およびMeOH (4mL)中溶液にp-TsOH (263mg、1.53mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させて表題化合物3.62gをもたらした。
段階2： メチル5-(2-ブロモフェニル)ペンタ-4-イノエート
Figure 2023540350000170
1-ブロモ-2-ヨード-ベンゼン(2.77mL、21.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (682mg、0.972mmol)、CuI (370mg、1.94mmol)のTEA (15mL)中溶液にメチルペンタ-4-イノエート(3.62g、32.3mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAc中に溶解し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を1M HClに次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。Biotage精製システム（40gカラム、15μm、溶離液：0～100％の30％ EtOAc／シクロヘキサン）で粗製物を精製して、表題化合物3.62gをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：267 [M+H]。
段階3： メチル5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタ-4-イノエート
Figure 2023540350000171
メチル 5-(2-ブロモフェニル)ペンタ-4-イノエート(1.5g、1.14mL、5.62mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.78g、7.02mmol)の1,4-ジオキサン(18mL)中溶液に酢酸カリウム(1.79g、18.3mmol)を添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そのときにPd(dppf)Cl2 (822mg、1.12mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発させた。残留物をEtOAC (40mL)中に溶解し、ブラインで2回洗浄した(2×20mL)。有機層を無水MgSO4で脱水し、蒸発させた。Biotage精製システム（40gカラム、15μmおよびプレカラム、溶離液：0～100％の30％ EtOAc／シクロヘキサン）で粗生成物を精製して、表題化合物1.29gをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：315 [M+H]。
段階4： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000172
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体2 (500mg、1.12mmol)のTHF (15mL)中溶液に、メチル5-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ペンタ-4-イノエート(527mg、1.68mmol)、水(5mL)に溶解されたK3PO4 (712mg、3.35mmol)およびPd XPhos G3 (189mg、0.224mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、70℃で3時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発させた。残留物をEtOAc (50mL)中に溶解し、水(2×30mL)で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。Biotage精製システム（25gカラム、15μm、溶離液：ジクロロメタン中0～100％の5％ MeOH）で粗製物を精製して、表題化合物640mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI-)：553 [M-H]。
段階5： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンタ-1-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000173
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (640mg、1.10mmol)の水素化を、EtOH (25mL)中、Pd/C (10％wt、233mg、0.219mmol)の存在下、圧力4barで一晩行った。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、蒸発させた。Biotage精製システム（12gカラム、15μm、溶離液：0～50％の5％ MeOH/ジクロロメタン）で粗生成物を精製して、表題化合物424mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI-)：555 [M-H]。
段階6： メチル5-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタ-4-エノエート塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000174
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (424mg、0.61mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)中4M HClに溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物410mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI-)：455 [M-H]。
段階7： 5-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタ-4-エン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000175
メチル5-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタ-4-エノエート塩酸塩_cisラセミ体 (410mg、0.89mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解した。LiOH・H2O (375mg、8.9mmol)を水(1.0mL)中に溶解し、これを反応混合物に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水(10mL)で希釈し、次いで2M HClでpH7に中和した。EtOAcで抽出後、層を分離し、有機層を無水MgSO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物315mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI-)：441 [M-H]。
段階8： (E/Z)-N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-8-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-26）
Figure 2023540350000176
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.250mL、1.4mmol)およびHATU (404mg、1.1mmol)のDMF (60mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.120mL、0.71mmol)および5-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタ-4-エン酸_cisラセミ体 (315mg、0.71mmol)のDMF (40mL)中溶液を30分間かけて滴下し、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解し、NaHCO3に次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。Biotage精製システム（4gカラム、15μm、溶離液：0～50％の20％アセトニトリル／ジクロロメタン）で粗生成物を精製して、表題化合物（E/Zアルケン混合物）30mgをもたらした。
Figure 2023540350000177
実施例8．化合物番号A1-53の合成
段階1： 2-(2-アリルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2023540350000178
1-アリル-2-ブロモ-ベンゼン(500mg、2.54mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(709mg、2.79mmol)、酢酸カリウム(822mg、8.37mmol)およびPd(dppf)Cl2 (186mg、0.254mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。残留物をEtOAc (100mL)中に溶解し、水およびブライン(それぞれ20mL)で2回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をドライロードし、InterChim PuriFlash 520+（80gカラム、溶離液：シクロヘキサン／EtOAc 0～10％）で精製して、表題化合物245mgをもたらした。
段階2： tert-ブチル 2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000179
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体2 (910mg、2mmol)のTHF／水 (10/5mL)中溶液に、2-(2-アリルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(521mg、2.14mmol)、XPhos Pd-G3 (172mg、0.203mmol)、およびK3PO4 (864mg、4.07mmol)を添加し、反応混合物を加熱し、70℃で3時間に次いで、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて粗生成物をもたらした。粗生成物をドライロードし、Interchim 520+（40gカラム、溶離液：ジクロロメタン-MeOH 0～7％）を用いたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.08gをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI-)：483 [M-H]
段階3： N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタン-スルホンアミド_cisラセミ体（中間体8）
Figure 2023540350000180
tert-ブチル 2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.08g、1.87mmol)の4M HCl／ジオキサン(4.68mL、18.7mmol)中溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をNaHCO3 (20ml)に溶解し、ジクロロメタン(3×20mL)およびイソプロパノール 1mLで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物780mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：385 [M+H]
段階4： N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(ペンタ-4-エノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000181
N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体8 (100mg、0.260mmol)およびペンタ-4-エン酸(31mg、0.312mmol)のDMF (2.0mL)中溶液に、EDCI HCl (62mg、0.325mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(50mg、0.325mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.136mL、0.78mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Interchim 520+（4gカラム、溶離液： 0～5％のMeOH／ジクロロメタン）を用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物116mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：467 [M+H]。
段階5： (E/Z)-N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロデカファン-8-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-53）
Figure 2023540350000182
N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(ペンタ-4-エノイル)-ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (116mg、0.249mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、グラブスII (42mg、0.049mmol)を添加し、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Interchim 520+（4gカラム、溶離液：0～5％のMeOH／ジクロロメタン）を用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物35mgをもたらした（E/Zアルケン混合物）。
Figure 2023540350000183
1H NMRは、二重結合異性体の混合物(およそ2：1の比)を示している。LCMS (方法A)：m/z 439 (M+H)+ (ES+)
実施例9．化合物番号A1-48の合成
段階1： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-48）
Figure 2023540350000184
(E/Z)-N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-デカファン-8-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (21.0mg、0.048mmol)のエタノール(30mL)中溶液に、Pd/C (10.0％、10mg、0.010mmol)を添加し、反応混合物を2時間水素化した(2barr)。触媒を濾過して除き、溶媒を蒸発させ、Biotage精製システム（4gカラム、15μm、溶離液：0～2.5％のMeOH/ジクロロメタン）で残留物を精製して、表題化合物11mgをもたらした。
Figure 2023540350000185
実施例10および11．化合物番号A1-41およびA1-36の合成
段階1： N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(ヘキサ-5-エノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000186
ヘキサ-5-エン酸(81μL、0.718mmol)、EDCI HCl (143mg、0.748mg)、HOBt (101mg、0.748mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(313μL、1.79mmol)の脱水DMF (2.0mL)中溶液に、15分後にN-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体8 (230mg、0.598mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Biotage精製システム（4gカラム、15μm、溶離液：ジクロロメタン中0～100％の5％ MeOH）で粗製物を精製して、表題化合物190mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：481 [M+H]。
段階2： (E/Z)-N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（実施例10；化合物番号A1-41）および(E/Z)-N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド（実施例11；化合物番号A1-36）
Figure 2023540350000187
N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1-(ヘキサ-5-エノイル)-ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (190mg、0.395mmol)のジクロロメタン(60mL)中溶液に、グラブス第2世代触媒 (67mg、0.079mmol)を添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Biotage精製システム（12gカラム、15μm、溶離液：0～50％の5％ MeOH／ジクロロメタン）で粗生成物を精製して、生成物85mgをもたらし、これを分取用HPLCによって分離して、表題化合物8mg（化合物番号A1-41、E/Zアルケン混合物）および表題化合物8.5mg（化合物番号A1-36、E/Zアルケン混合物）をもたらした。
化合物番号A1-41
Figure 2023540350000188
化合物番号A1-36
Figure 2023540350000189
実施例12．化合物番号A1-39の合成
段階3： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-39）
Figure 2023540350000190
(E/Z)-N-(5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (85mg、0.131mmol)の水素化を、EtOH (15mL)中、Pd/C (10％wt、28mg、0.026mmol)の存在下、圧力2barで2時間行った。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させ、Biotage精製システム（4gカラム、15μm、溶離液：0～50％の5％ MeOH／ジクロロメタン）で粗生成物を精製して、表題化合物15mgをもたらした。
Figure 2023540350000191
実施例13．化合物番号A1-56の合成
段階1： ブタ-3-エン-1-イル2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホン-アミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000192
N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体8 (100mg、0.208mmol)のDMF (2.0mL)中溶液に、DIPEA (109μL、0.624mmol)およびブタ-3-エニルp-トリルカルボネート(52mg、0.25mmol)を添加し、振盪機上で反応混合物を100℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Biotage精製システム（4gカラム、15μmおよびプレカラム、溶離液：ジクロロメタン中0～50％の5％ MeOH）を用いて粗混合物を精製して、表題化合物120mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：483 [M+H]。
段階2： (E/Z)-N-(5-オキソ-6-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-56）
Figure 2023540350000193
ブタ-3-エン-1-イル2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (120mg、0.224mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に、グラブス第2世代触媒 (38mg、0.0448mmol)を添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Interchim puriflash 430（4gカラム、15μmおよびプレカラム、溶離液：0～100％のシクロヘキサン/EtOAc＝1：1）を用いたクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物（E/Zアルケン混合物）38mgをもたらした。
Figure 2023540350000194
実施例14．化合物番号A1-54の合成
段階1： N-(5-オキソ-6-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-54）
Figure 2023540350000195
(E/Z)-N-(5-オキソ-6-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナ-シクロウンデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (25mg、0.052mmol)の水素化を、EtOH (15mL)中、Pd/C (10％wt、11mg、0.010mmol)の存在下、圧力2barで1.5時間行った。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。Biotage精製システム（4gカラム、15μm、溶離液：0～100％の5％ MeOH／ジクロロメタン）で粗製物を精製して、表題化合物22mgをもたらした。
Figure 2023540350000196
実施例15．化合物番号A1-51の合成
段階1： N-アリル-2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)-ピロリジン-1-カルボキサミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000197
N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体8 (100mg、0.260mmol)を脱水ジクロロメタン(2.5mL)中に溶解し、TEA (217μL、1.56mmol)を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、アリルイソシアネート(108mg、1.30mmol)をジクロロメタン(0.5mL)中に希釈し、この溶液に滴下した。反応物を室温に上げ、2時間撹拌した。TEA (76.1μL、0.546mmol)およびアリルイソシアネート(43.2mg、0.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をドライロードし、Interchim 520+（12gカラム、溶離液： ジクロロメタン：MeOH 0～10％）で精製して、表題化合物60mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：468 [M+H]
段階2： (E/Z)-N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-デカファン-8-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-51）
Figure 2023540350000198
tert-ブチル 2-((2'-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (60mg、0.128mmol)をジクロロメタン(14mL)中に溶解し、グラブス触媒II (22mg、0.026mmol)を添加した。反応物を加熱し、40℃で2時間撹拌し、ドライロードし、Interchim 520+（12gカラム、溶離液：シクロヘキサン-EtOAc：ジエチルアミン(10：0.2) 0～100％）で精製した。画分を合わせ、ジエチルエーテルと共に摩砕し、蒸発乾固して、表題化合物（E/Zアルケン混合物）55mgをもたらした。
Figure 2023540350000199
実施例16．化合物番号A1-49の合成
段階1： N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-49）
Figure 2023540350000200
(E/Z)-N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロデカファン-8-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (35mg、0.080mmol)をエタノール(40mL)中に溶解し、Pd/C (17mg、0.016mmol)を添加し、2barのH2下で水素化し、2時間振盪した。反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をドライロードし、Interchim 520+（4gカラム、溶離液：シクロヘキサン-EtOAc：ジエチルアミン(10：0.2) 50～100％)で精製して、表題化合物15mgをもたらした。
Figure 2023540350000201
実施例17．化合物番号A1-52の合成
段階1： 4-ニトロフェニルブタ-3-エン-1-イルカルバメート
Figure 2023540350000202
ブタ-3-エン-1-アミン(0.129mL、0.140mmol)のTHF (5mL)中溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(235mg、1.17mmol)およびピリジン(0.184mL、2.33mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl (3×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。SPE 5gカラム、溶離液：石油エーテル：EtOAc 0～10％を用いたクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。次いで、Interchim 520+（12gカラム、溶離液：シクロヘキサン：EtOAc 0～10％）で再精製して、表題化合物88mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：237 [M+H]
段階2： 2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-(エチルスルホン-アミド)ピロリジン-1-カルボキサミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000203
N-(2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-エタンスルホンアミド_cisラセミ体、中間体8(75mg、0.198mmol)のDMF(2mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.103mL、0.593mmol)および4-ニトロフェニルブタ-3-エン-1-イルカルバメート(53mg、0.224mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1時間振盪した。反応物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、粗生成物316mgをもたらした。Interchim 520+（12gカラム、溶離液：ジクロロメタン：MeOH 0～10％）で粗生成物を精製して、表題化合物72mgをもたらした。LC-MS (方法A)(ESI+)：482 [M+H]
段階3： (E/Z)-N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-52）
Figure 2023540350000204
2-((2'-アリル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-(エチルスルホンアミド)-ピロリジン-1-カルボキサミド_cisラセミ体 (70mg、0.145mmol)をジクロロメタン(16mL)に溶解し、グラブス第2世代触媒 (25mg、0.029mmol)を添加した。反応混合物を加熱し、40℃で1.5時間撹拌した。混合物をドライロードし、Interchim 520+（12gカラム、溶離液：シクロヘキサン-EtOAc：ジエチルアミン(10：0.2)0～100％）で精製した。画分を合わせ、蒸発させ、ジエチルエーテルと共に摩砕し、次いで蒸発乾固して、表題化合物47mgをもたらした。（E/Zアルケン混合物）。
Figure 2023540350000205
実施例18．化合物番号A1-50の合成
N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-50）
Figure 2023540350000206
(E/Z)-N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-9-エン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (19mg、0.042mmol)をエタノール(20mL)中に溶解し、Pd/C (9mg、0.085mmol)を添加し、反応物を2barのH2下に置き、2.5時間振盪した。反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、粗生成物を得、これをドライロードし、Interchim 520+（4gカラム、溶離液：シクロヘキサン-EtOAc：ジエチルアミン(10：0.2)50～100％）で精製して、表題化合物7mgをもたらした。
Figure 2023540350000207
実施例19および20．化合物番号A1-43およびA1-42の合成
Sepiatec SFC Prep100システムでLux A1カラムおよびCO2：(EtOH+0.2％ NH3)が65：35の均一濃度条件を使用してN-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（実施例18）を分割した。
Figure 2023540350000208
N-((42R,43R)-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド（実施例19；化合物番号A1-43）
異性体1：99％ee、保持時間＝2.02分。LCMS (方法E)：m/z 456(M+H)+ (ES+)、4.26分
Figure 2023540350000209
N-((42S,43S)-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド（実施例20；化合物番号A1-42）
異性体2： 99％ee、保持時間＝2.16分。LCMS (方法E)：m/z 456(M+H)+ (ES+)、4.26分。
実施例21．化合物番号A1-30の合成
段階1： 2-(2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)-イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023540350000210
2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.34g、5mmol)および2-ヒドロキシ-ベンゼンボロン酸ピナコールエステル(1.0g、4.54mmol)のDMF (30mL)中溶液に炭酸カリウム(1.26g、9.09mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。0～50％のEtOAc／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (178mg 収率10％)を白色固体としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 394 (ES+、M+H)、1.73分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000211
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体2)(200mg、0.45mmol)および2-[2-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]イソインドリン-1,3-ジオン(176mg、0.45mmol)のTHF (9mL)中溶液にXPhos-Pd-G3 (19mg、0.02mmol)および1M リン酸三カリウム溶液(1.8mL、1.8mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (170mg、収率60％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 634 (ES+、M+H)、1.69分
段階3： tert-ブチル 2-((2'-(2-アミノエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000212
tert-ブチル 2-((2'-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (170mg、0.27mmol)のエタノール(5mL)中溶液にヒドラジン水和物(131μL、2.68mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をEtOAc (25mL)および飽和ブライン(25mL)の間で分画し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。MeOH／ジクロロメタン中0～20％のMeOH+10％ 7M NH3で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (57mg、収率49％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 504 (ES+、M+H)、1.43分
段階4： N-(2-((2'-(2-アミノエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000213
tert-ブチル 2-((2'-(2-アミノエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (57mg、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中溶液にジオキサン(0.28mL、1.13mmol)中4M HClを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (54mg、収率100％)を淡褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 404 (ES+、M+H)、1.89分
段階5： N-(5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-30）
Figure 2023540350000214
N-(2-((2'-(2-アミノエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体 (54mg、0.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)のDMF (11mL)中溶液にCDI (22mg、0.14mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで70℃で1時間加熱した。反応物をEtOAc (25mL)で希釈し、10％クエン酸(10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (6.4mg、収率13％)をオフホワイト固体としてもたらした。
Figure 2023540350000215
実施例22．化合物番号A1-7の合成
Figure 2023540350000216
Sepiatec SFC Prep100システムでLux A1カラムおよびCO2：MeOH+0.2％ NH3が60：40の均一濃度条件を使用してN-(5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（実施例22）を分割して、より長い保持時間を有するN-((42S,43S)-5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)エタンスルホンアミドをもたらした。LCMS (方法E)：m/z 430(M+H)+ (ES+)、2.91分
実施例23．化合物番号A1-31の合成
段階1： メチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-ブタノエート（中間体9）
Figure 2023540350000217
DMF (30mL)中のメチル-4-ブロモブタノエート(857μL、6.82mmol)および2-ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(1.0g、4.54mmol)に炭酸カリウム(1.26g、9.09mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)で希釈し、水 (50mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。0～50％のEtOAc／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (811mg、収率55％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 321 (ES+、M+H)、1.55分
段階2： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000218
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体2) (200mg、0.45mmol)およびメチル4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ブタノエート、中間体9(172mg、0.54mmol)のTHF (9mL)中溶液にXPhos-Pd-G3 (19mg、0.02mmol)および1M リン酸三カリウム溶液 (1.79mL、1.79mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製した。画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (230mg、収率92％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 461 (ES+、M-Boc)、1.69分
段階3： 4-((3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000219
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (230mg、0.41mmol)のTHF (9mL)および水(3mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物(52mg、1.23mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を1M HCl (10mL)で酸性化し、EtOAc (25mL)中に抽出し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (210mg、収率93％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 447 (ES+、M-Boc)、0.86分
段階4： 4-((3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000220
4-((3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸_cisラセミ体 (210mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液にジオキサン(0.96mL、3.84mmol)中4M HClを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (185mg、収率99％)を淡褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法D) m/z 447 (ES+、M+H)、1.35分
段階5： N-(5-オキソ-9-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-31）
Figure 2023540350000221
4-((3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸塩酸塩_cisラセミ体 (185mg、0.38mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.53mmol)のDMF (38mL)中溶液にHATU (219mg、0.57mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc (50mL)中に抽出し、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (81mg、収率49％)をベージュ色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000222
実施例24．化合物番号A1-22の合成
Figure 2023540350000223
Sepiatec SFC Prep100システムでLux A1カラムおよびCO2：IPA+0.2％ NH3が60：40の均一濃度条件を使用してN-(5-オキソ-9-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)-エタンスルホンアミド_cisラセミ体（実施例24）を分割して、より短い保持時間を有するN-((42S,43S)-5-オキソ-9-オキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)エタンスルホンアミドをもたらした。
Figure 2023540350000224
実施例25．化合物番号A1-22の合成
段階1： メチル2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)アセテート
Figure 2023540350000225
DMF (30mL)中のブロモ酢酸メチル(645μL、6.82mmol)および2-ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(1.0g、4.54mmol)に炭酸カリウム(1.26g、9.09mmol)を添加し、反応物を50℃で18時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。0～50％のEtOAc／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (960mg、収率72％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 293 (ES+、M+H)、0.92分。
段階2： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000226
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体2) (500mg、1.12mmol)およびメチル2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)アセテート(359mg、1.23mmol)のTHF (11mL)中溶液にXPhos-Pd-G3 (47mg、0.06mmol)および1M リン酸三カリウム溶液 (4.47mL、4.47mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (480mg、収率60％)を褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 533 (ES+、M+H)、1.58分
段階3： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000227
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (480mg、0.68mmol)のTHF (13mL)中溶液に、THF (676μL、1.35mmol)中2M水素化ホウ素リチウムを添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、1M HCl (25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物 (302mg、収率88％)を淡黄色油としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 405 (ES+、M-Boc)、2.15分
段階4： N-(2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-エタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000228
tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (302mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(6.0mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl (10当量)を添加し、反応物を室温で36時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (220mg、収率83％)を白色泡状物質としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 405 (ES+、M+H)、1.87分
段階5： N-(5-オキソ-6,9-ジオキサ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-22）
Figure 2023540350000229
N-(2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体 (220mg、0.50mmol)のDMF (50mL)およびDIPEA (216μL、1.25mmol)中溶液にCDI (89mg、0.55mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで80℃で2の間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、生成物をEtOAc (25mL)で抽出し、10％クエン酸(10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、結果として生じた残留物を精製した。残留物を逆相分取用HPLCによってさらに精製して、表題化合物 (49mg、収率22％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000230
実施例26．化合物番号A1-23の合成
段階1： 2-(5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ペンチル)-イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023540350000231
2-(5-ブロモペンチル)イソインドリン-1,3-ジオン(740mg、2.5mmol)および2-ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(500mg、2.27mmol)のDMF (15mL)中溶液に炭酸カリウム (628mg、4.54mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。0～50％のEtOAc／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (660mg、収率58％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 436 (ES+、M+H)、1.39分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-((5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000232
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体2) (300mg、0.67mmol)および2-[5-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ペンチル]イソインドリン-1,3-ジオン(350mg、0.80mmol)のTHF (9mL)中溶液にXPhos-Pd-G3 (28mg、0.03mmol)および1M リン酸三カリウム溶液 (2.68mL、2.68mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (376mg、収率83％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 576 (ES+、M-100)、1.85分
段階3： tert-ブチル 2-((2'-((5-アミノペンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000233
tert-ブチル 2-((2'-((5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (376mg、0.56mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(271μL、5.56mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をEtOAc (25mL)と飽和ブライン(25mL)との間で分画し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。DCM中0％～20％のMeOH+10％ 7N NH3/MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (111mg、収率36％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 546 (ES+、M+H)、1.96分
段階4： N-(2-((2'-((5-アミノペンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000234
tert-ブチル 2-((2'-((5-アミノペンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (111mg、0.20mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中溶液に、ジオキサン(0.51mL、2.03mmol)中4M HClを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (160mg、収率98％)を淡褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 446 (ES+、M+H)、1.72分
段階5： N-(5-オキソ-12-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ドデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-23）
Figure 2023540350000235
N-(2-((2'-((5-アミノペンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体 (105mg、0.20mmol)のTHF (16mL)およびDMF (4.0mL)中溶液にDIPEA (0.14mL、0.81mmol)に続いてCDI (39mg、0.24mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を70℃で1時間加熱した。反応物をEtOAc (25mL)で希釈し、10％クエン酸(10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として生じた油を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（H2O中勾配10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OH）によって精製して、表題化合物 (37mg、収率38％)をオフホワイト固体としてもたらした。
Figure 2023540350000236
実施例27．化合物番号A1-16の合成
段階1： tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000237
2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体2) (537mg、1.2mmol)および1Mリン酸三カリウム溶液 (4.8mL、4.8mmol)のTHF (12mL)中溶液に3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸 (209mg、1.2mmol)およびXPhos-Pd-G3 (51mg、0.06mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱し、EtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (565mg、収率95％)をオフホワイト固体としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 497 (ES+、M+H)、2.15分
段階2： tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体10）
Figure 2023540350000238
tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(565mg、1.14mmol)のジクロロメタン(12mL)中懸濁液に0℃でEt3N (0.48mL、3.41mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.23mL、1.37mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、水(10mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 629 (ES+、M+H)、1.69分
段階3： tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000239
ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'トリイソプロピルビフェニル(42mg、0.08mmol)、炭酸セシウム(552mg、1.69mmol)およびtert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体10 (355mg、0.56mmol)のMeCN (7.0mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応物にN-(4-ペンチニル)フタルイミド (0.05mL、1.13mmol)を添加し、反応物を70℃で18時間加熱した。反応物をジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間で分画し、有機層を分離し、脱水し(フリット)、濃縮して、残留物を与え、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー［イソ-ヘキサン中勾配0％～100％の酢酸エチル］によって精製して、表題化合物 (190mg、収率48％)を褐色泡状物としてもたらした。
LCMS (方法D) m/z 629 (ES+、M+H)、1.69分
段階4： tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンチル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000240
tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (190mg、0.27mmol)のエタノール(14mL)中溶液に10％パラジウム-炭素(ドライ品)(58mg、0.05mmol)を添加し、反応物を1atmのH2下で36時間撹拌した。粗反応物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc (250mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物 (150mg、収率78％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 596 (ES+、M-100)、1.95分
段階5： tert-ブチル 2-((2'-(5-アミノペンチル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000241
tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンチル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (150mg、0.22mmol)のエタノール(2mL)中溶液にヒドラジン水和物 (105μL、2.16mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc(25mL)と飽和ブライン(25mL)との間で分画し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物 (122mg、収率100％)を黄色ゴムとしてもたらした。
LCMS (方法B) m/z 566 (ES+、M+H)、2.20分
段階6： N-(2-((2'-(5-アミノペンチル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000242
ジオキサン(0.5mL、2.12mmol)中4M HClの1,4-ジオキサン(4mL)中溶液にtert-ブチル 2-((2'-(5-アミノペンチル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(120mg、0.21mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (106mg、収率99％)を褐色固体としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 466 (ES+、M+H)、2.13分
段階7： N-(13,15-ジフルオロ-5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1-(1,2),2-(1,3)-ジベンゼナ-シクロウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-16)
Figure 2023540350000243
N-(2-((2'-(5-アミノペンチル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体 (106mg、0.21mmol)およびCDI (38mg、0.23mmol)のDMF (4mL)中溶液にDIPEA (0.07mL、0.42mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(10mL)と水(20mL)との間で分画し、有機層を分離し、脱水し(フリット)、濃縮して、残留物を与え、40～70％の勾配を使用する分取用HPLCによってこれを精製して、表題化合物 (11mg、収率11％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000244
実施例28．化合物番号A1-29の合成
段階1： メチルヘプタ-6-イノエート（中間体11）
Figure 2023540350000245
6-ヘプチン酸(1.0g、7.93mmol)およびK2CO3 (1.64g、11.9mmol)のDMF (20mL)中混合物にヨードメタン(691μL、11.1mmol)を添加し、反応物を室温で72時間撹拌した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(2×50mL)、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (903mg、収率81％)を無色油としてもたらした。
Figure 2023540350000246
段階2： tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000247
ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II) (6mg、0.02mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'トリイソプロピルビフェニル(35mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(472mg、1.45mmol)およびtert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体10 (303mg、0.48mmol)のMeCN (5.0mL)中溶液を室温で30分間撹拌した。次いで反応物にメチルヘプタ-6-イノエート、中間体11 (88mg、0.63mmol)を添加し、反応物を70℃で18時間加熱した。さらにメチルヘプタ-6-イノエート、中間体11 (88mg、0.63mmol)を添加し、反応物を70℃でさらに18時間加熱した。反応物をジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間で分画し、有機層を分離し、脱水し(フリット)、濃縮して残留物を与え、フラッシュカラムクロマトグラフィー[イソ-ヘキサン中0％～100％の酢酸エチルの勾配]によってこれを精製して、表題化合物 (230mg、収率77％)を褐色泡状物としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 519 (ES+、M-Boc)、2.65分
段階3： tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000248
tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (230mg、0.37mmol)のエタノール(18mL)中溶液に10％ Pd/C(ドライ品) (79mg、0.07mmol)を添加し、反応物を1atmのH2下で40時間撹拌した。粗反応物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc (25mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物 (218mg、収率94％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 523 (ES+、M-Boc)、2.78分
段階4： 7-(3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)-メチル)-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000249
tert-ブチル 2-((3',5'-ジフルオロ-2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (218mg、0.35mmol)のTHF (3mL)および水(1mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物 (44mg、1.05mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を1M HCl (10mL)で酸性化し、EtOAc (25mL)中に抽出し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (210mg、収率98％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法D) m/z 509 (ES+、M-Boc)、1.69分
段階5： 7-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000250
ジオキサン(0.88mL、3.5mmol)中4M HClの1,4-ジオキサン(3.0mL)中溶液に7-(3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸_cisラセミ体 (213mg、0.35mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (190mg、収率99％)を白色固体としてもたらした。LCMS (方法D) m/z 509 (ES+、M+H)、1.60分
段階6： N-(13,15-ジフルオロ-5-オキソ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-29）
Figure 2023540350000251
7-(3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-2-イル)メチル)-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸塩酸塩_cisラセミ体 (190mg、0.35mmol)およびDIPEA (0.24mL、1.39mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液にHATU (199mg、0.52mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(10mL)と水(20mL)との間で分画し、有機層を分離し、脱水し(フリット)、濃縮して残留物を与え、分取用HPLC（水系中50～80％の有機系）によってこれを精製して、表題化合物 (15mg、収率8％)をオフホワイト固体としてもたらした。
Figure 2023540350000252
実施例29．化合物番号A1-1の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000253
ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(28mg、0.11mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'トリイソプロピルビフェニル(160mg、0.33mmol)、炭酸セシウム(2.12g、6.51mmol)およびtert-ブチル 3-(メチルスルホンアミド)-2-((2'-(((トリフルオロメチル)-スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体5 (1.29g、2.17mmol)のMeCN (32mL)中溶液にメチルペンタ-4-イノエート(487mg、4.34mmol)を添加し、反応物を70℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。Biotage Isolera 25gシリカカートリッジを用いて0％～100％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (1.04g、収率86％)を褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 572 (ES+、M+18)、1.70分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000254
20mLマイクロウェーブバイアルに、メタノール(19mL)中のtert-ブチル 2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.04g、1.87mmol)を入れた。これにギ酸アンモニウム(828mg、13.12mmol)および10％ Pd/C(ドライ品) (399mg、0.37mmol)を添加し、マイクロウェーブ照射下で反応物を60℃で1時間加熱した。反応物に10％ Pd/C(ドライ品)(399mg、0.37mmol)およびギ酸アンモニウム(828mg、13.12mmol)をさらに添加し、反応物を80℃で2時間加熱した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(2×25mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、Biotage Isolera 25gシリカカートリッジを用いて0％～100％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた油を精製して、表題化合物 (663mg、収率63％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 576 (ES+、M+18)、1.80分
段階3： 5-(3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)-メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000255
tert-ブチル 2-((2'-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (663mg、1.19mmol)のTHF (9mL)および水(3mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物(149mg、3.56mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を1M HClで酸性化し、EtOAc(25mL)中に抽出し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (532mg、収率82％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 445 (ES+、M-Boc)、0.88分
段階4： 5-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-ペンタン酸塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000256
5-(3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタン酸_cisラセミ体 (532mg、0.98mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液にジオキサン(2.5mL、9.8mmol)中4M HClを添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (469mg、収率99％)を黄色泡状物としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 445 (ES+、M+H)、0.77分
段階5： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)-メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-1）
Figure 2023540350000257
5-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ペンタン酸塩酸塩_cisラセミ体 (469mg、0.97mmol)およびDIPEA (0.67mL、3.9mmol)のDMF (98mL)中溶液にHATU (557mg、1.46mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc(50mL)中に抽出し、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、30g Biotage(登録商標)SNAP KP-C18-HSによって残留物を精製して、表題化合物 (113mg、収率27％)をベージュ色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000258
実施例30．化合物番号A1-2の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000259
tert-ブチル 2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチル-スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (500mg、1.09mmol)のTHF (22mL)中溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(427mg、1.63mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(320μL、1.63mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。Biotage Isolera 10gシリカカートリッジを用いて0％～100％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた油を精製した。溶媒を真空中で除去し、H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、30g Biotage(登録商標)SNAP KP-C18-HSによって生成物をさらに精製し、表題化合物 (102mg、収率16％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 618 (ES+、M-Boc)、1.84分
段階2： N-(2-((2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000260
tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (102mg、0.17mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中溶液にジオキサン(10当量)中4M HClを添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (81mg、収率100％)を黄色泡状物としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 418 (ES+、M+H)、1.32分
段階3： N-(6-メチル-5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナ-シクロ-ノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-2)
Figure 2023540350000261
N-(2-((2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体 (81mg、0.17mmol)およびDIPEA (171μL、0.99mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液にトリホスゲン(17mg、0.06mmol)をジクロロメタン(5mL)中溶液として添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。逆相HPLC（Phenomenex Geminiカラム、100×30mm、5μm、30mL/min、30％～60％の勾配(8.7分)に次いで、100％を維持(1分)、溶媒：水性＝28％アンモニア溶液を0.2％有する水、有機＝アセトニトリル）によって、残留物を白色固体としての表題化合物 (2mg、収率3％)に精製した。
Figure 2023540350000262
実施例31．化合物番号A1-27の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000263
ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(15mg、0.06mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'トリイソプロピルビフェニル(87mg、0.18mmol)、炭酸セシウム(1.16g、3.54mmol)およびtert-ブチル 3-(メチルスルホンアミド)-2-((2'-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体5 (700mg、1.18mmol)のMeCN (24mL)中溶液にN-(4-ペンチニル)フタルイミド(519mg、2.36mmol)を添加し、反応物を70℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。Biotage Isolera 25gシリカカートリッジを用いて0％～80％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (261mg、収率34％)を褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 556 (ES+、M-Boc)、1.80分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000264
tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (490mg、0.75mmol)のエタノール(30mL)中溶液に10％ Pd/C (ドライ品)(159mg、0.15mmol)を添加し、反応物を1atmのH2下で36時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc (2×25mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (442mg、収率71％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 560 (ES+、M-Boc)、1.90分
段階3： tert-ブチル 2-((2'-(5-アミノペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチル-スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000265
tert-ブチル 2-((2'-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (442mg、0.53mmol)のエタノール(5mL)中溶液にヒドラジン水和物 (257μL、5.29mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc (25mL)と飽和ブライン(25mL)との間で分画し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物 (280mg、収率99％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 530 (ES+、M+H)、2.09分
段階4： N-(2-((2'-(5-アミノペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000266
tert-ブチル 2-((2'-(5-アミノペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (28mg、0.53mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中溶液にジオキサン(5.0mL)中4M HClを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (265mg、収率100％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 430 (ES+、M+H)、1.90分
段階5： N-(5-オキソ-6-アザ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ウンデカファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-27）
Figure 2023540350000267
N-(2-((2'-(5-アミノペンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体 (265mg、0.53mmol)のDMF (53mL)およびDIPEA (0.36mL、2.11mmol)中溶液にCDI (94mg、0.58mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで70℃で1時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、生成物をEtOAc (25mL)で抽出し、10％クエン酸(10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、30g Biotage(登録商標)SNAP KP-C18-HSによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (54.5mg、収率23％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000268
実施例32．化合物番号A1-28の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000269
ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(16mg、0.06mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'トリイソプロピルビフェニル(92mg、0.19mmol)、炭酸セシウム(1.22g、3.75mmol)およびtert-ブチル 3-(メチルスルホンアミド)-2-((2'-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体5 (740mg、1.25mmol)のMeCN (25mL)中溶液にメチルヘプタ-6-イノエート、中間体11 (350mg、2.5mmol)を添加し、反応物を70℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。Biotage Isolera 25gシリカカートリッジを用いて0％～80％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (557mg、収率57％)を褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法D) m/z 483 (ES+、M-Boc)、2.55分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000270
tert-ブチル 2-((2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプタ-1-イン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(557mg、0.72mmol)のエタノール(29mL)中溶液に10％ Pd/C (ドライ品)(153mg、0.14mmol)を添加し、反応物を1atmのH2下で18時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、エタノール(2×25mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、Biotage(登録商標)Isolera SNAP KP-Sil 25gシリカカートリッジによって結果として生じた油を精製した。H2O中10％～100％のMeOHで溶出する逆相カラムクロマトグラフィー、Biotage(登録商標)30g SNAP KP-C18-HSによって生成物をさらに精製して、表題化合物 (200mg、収率47％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 487 (ES+、M-Boc)、1.89分
段階3： 7-(3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)-メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000271
tert-ブチル 2-((2'-(7-メトキシ-7-オキソヘプチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (200mg、0.34mmol)のTHF (9mL)および水(3mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物 (43mg、1.02mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を1M HCl (10mL)で酸性化し、EtOAc (25mL)中に抽出し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物 (195mg、収率99％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 473 (ES+、M-Boc)、0.96分
段階4： 7-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000272
7-(3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸_cisラセミ体 (195mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)中溶液に、ジオキサン(0.85mL、3.4mmol)中4M HClを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (173mg、収率99％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 473 (ES+、M+H)、0.83分
段階5： N-(5-オキソ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロウンデカファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-28）
Figure 2023540350000273
7-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ヘプタン酸塩酸塩_cisラセミ体 (173mg、0.34mmol)およびDIPEA (0.24mL、1.36mmol)のDMF (38mL)中溶液にHATU (194mg、0.51mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc (50mL)で抽出し、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、30g Biotage(登録商標)SNAP KP-C18-HSによって残留物を精製して、表題化合物 (104mg、収率67％)をベージュ色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000274
実施例33．化合物番号A1-6の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000275
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体3)(200mg、0.45mmol)およびメチル 4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ブタノエート、中間体9 (143mg、0.45mmol)のTHF (9.0mL)中溶液にXPhos-Pd-G3 (19mg、0.02mmol)および1M リン酸三カリウム溶液 (1.79mL、1.79mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。Biotage Isolera 10gシリカカートリッジを用いてイソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (271mg、収率98％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 561 (ES+、M+H)、1.63分
段階2： 4-((3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000276
tert-ブチル 2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (271mg、0.44mmol)のTHF (9mL)および水(3mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物 (55mg、1.32mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を1M HClで中和し、EtOAc (25mL)で抽出して、飽和NaHCO3で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、表題化合物 (200mg、収率83％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 447 (ES+、M-Boc)、0.79分。
段階3： 4-((3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000277
4-((3'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸_cisラセミ体 (200mg、0.37mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液にジオキサン(5.0mL)中4M HClを添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して表題化合物 (177mg、収率100％)を黄色泡状物としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 447 (ES+、M+H)、0.68分
段階4： N-(5-オキソ-9-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-6）
Figure 2023540350000278
4-((3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ブタン酸塩酸塩_cisラセミ体 (177mg、0.37mmol)およびDIPEA (0.25mL、1.47mmol)のDMF (37mL)中溶液にHATU (210mg、0.55mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc (50mL)中に抽出し、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、30g Biotage(登録商標)SNAP KP-C18-HSによって残留物を精製して、表題化合物 (60mg、収率38％)をベージュ色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000279
実施例34．化合物番号A1-15の合成
段階1： tert-ブチル (2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-エチル)カルバメート
Figure 2023540350000280
tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(3.05g、13.6mmol)および2-ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(2.0g、9.09mmol)をDMF (30mL)に溶かした。この溶液に炭酸カリウム(2.51g、18.2mmol)を添加し、反応物を60℃で18時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。0～50％のEtOAc／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (795mg、収率19％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 264 (ES+、M-Boc)、1.72分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000281
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体(中間体3)(200mg、0.45mmol)およびtert-ブチル (2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート(162mg、0.45mmol)のTHF (9mL)中溶液にXPhos-Pd-G3 (19mg、0.02mmol)および1M リン酸三カリウム溶液 (1.79mL、1.79mmol)を添加した。反応物を70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc (50mL)中に抽出し、水(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。イソ-ヘキサン中0％～100％のEtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた残留物を精製して、表題化合物 (234mg、収率86％)を褐色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 504 (ES+、M-Boc)、1.71分
段階3： N-(2-((2'-(2-アミノエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-メタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000282
tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (234mg、0.39mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液にジオキサン(10当量)中4M HClを添加し、反応物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物 (185mg、定量的)をオフホワイト泡状物としてもたらした。LCMS (方法B) m/z 404(ES+、M+H)、1.24分
段階4： N-(5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号A1-15）
Figure 2023540350000283
N-(2-((2'-(2-アミノエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩_cisラセミ体 (185mg、0.39mmol)のDMF(4mL)中溶液にDIPEA (0.27mL、1.55mmol)に続いてCDI (76mg、0.47mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで70℃で1時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc (50mL)で希釈し、10％クエン酸(25mL)、飽和ブライン(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。0～100％のEtOAc：MeOH(9：1)／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。結果として生じた固体をMeOH (5.0mL)中で摩砕し、濾過して、表題化合物 (39.3mg、収率23％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000284
実施例35および36．化合物番号A1-4およびA1-3の合成
Lux A1カラムおよびCO2：(IPA+0.2％ NH3)が60：40の均一濃度条件を使用してSepiatec SFC Prep100システムでN-(5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体（実施例35）を分割した。
Figure 2023540350000285
N-((42S,43S)-5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド（実施例35；化合物番号A1-4）異性体1：99％ee、保持時間＝2.28分。
Figure 2023540350000286
Figure 2023540350000287
N-((42R,43R)-5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド（実施例36；化合物番号A1-3）異性体2：99％ee、保持時間＝2.44分。
Figure 2023540350000288
実施例37．化合物番号B1-1の合成
段階1： ベンジル 2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート
Figure 2023540350000289
2-ヒドロキシ-3-フェニル-安息香酸(10g、46.7mmol)のアセトン(50mL)中溶液に炭酸カリウム(14.2g、103mmol)および臭化ベンジル(17.6g、103mmol)を添加した。混合物を50℃で16時間撹拌した。この後、重い白色沈殿が形成し、それを濾過により除去し、さらにアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させて、淡黄色油をもたらし、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、表題化合物 (18.4g、収率100％)を透明油としてもたらした。LC-MS (方法B) (ESI+)：395 [M+H]
段階2： 2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸
Figure 2023540350000290
ベンジル 2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(13.3g、44mmol)をTHF (150mL)および水(50mL)中で溶媒和させ、そこに水酸化リチウム(3.28g、137mmol)を添加した。混合物を80℃で24時間撹拌し、真空中で濃縮してTHFを除去した。1N HClの添加によって混合物をpH2に調整し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、表題化合物 (13.3g、収率96％)を白色固体としてもたらした。LC-MS (方法B) (ESI+)：305 [M+H]
段階3： (2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール
Figure 2023540350000291
2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(5.0g、16.4mmol)をTHF (80mL)中に溶媒和させ、窒素気流下で0℃に冷却した。この溶液にLiAlH4 (21.4mL、21.4mmol、THF中1M)を添加し、混合物をゆっくりと室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、続いてその時点で水 3mL、15％水性NaOH 3mLおよび水 9mLをゆっくりと添加した。次いで混合物を室温で10分間撹拌し、その後に硫酸マグネシウムを添加し、続いてEtOAcで希釈した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物 (4.7g、収率98.5％)を透明固体としてもたらした。LC-MS (方法D) (ESI+)：313 [M+Na]
段階4： 2-(ベンジルオキシ)-3-(ブロモメチル)-1,1'-ビフェニル
Figure 2023540350000292
(2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(4.77g、16.4mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶媒和させ、それに三臭化リンの1N溶液 (1.03mL、11mmol、ジクロロメタン中1M)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和水性重炭酸塩溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。反応混合物を相分離カートリッジに通し、濃縮して、表題化合物 (5.62g、収率97％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000293
段階5： tert-ブチル 2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000294
1-Boc-3-ピロリジノン(2.95g、15.9mmol)のトルエン(20mL)中混合物にピロリジン(1.57mL、19.mmol)を添加し、ディーンスタークトラップを使用して反応物を145℃で24時間加熱した。この後、溶媒を真空中で除去して褐色ゴムをもたらし、それをMeCN (20mL)中に溶かした。これに、2-ベンジルオキシ-1-(ブロモメチル)-3-フェニル-ベンゼン(5.62g、15.9mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(1.18g、3.2mmol)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶かした。混合物を飽和ブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (1.78g、収率24％)をもたらした。LC-MS (方法D) (ESI+)：458 [M+H]
段階6： tert-ブチル 3-アミノ-2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000295
tert-ブチル 2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.78g、3.89mmol)およびギ酸アンモニウム(1.96g、31.1mmol)をメタノール(35mL)中で溶媒和させ、窒素をスパージングすることによって脱気した。これに、クロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキシアミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)(117mg、0.19mmol)を添加し、混合物を85℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、生成物をジクロロメタン中に溶かし、飽和ブラインで洗浄した。層を分離し、有機相を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (1.78g、収率100％)を明橙色油としてもたらした。LC-MS (方法D) (ESI+)：459 [M+H]
段階7： tert-ブチル 2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000296
tert-ブチル 3-アミノ-2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、cisラセミ体 (1.92g、4.18mmol)およびEt3N (580μL、4.18mmol)をTHF (25mL)中に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。撹拌しながらエタンスルホニルクロリド(0.44mL、4.6mmol)をゆっくりと添加し、24時間かけて室温まで加温させておいた。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc中に溶かし、混合物を飽和ブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機画分を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物 (750mg、収率33％)をベージュ色泡状物としてもたらした。LC-MS (方法D) (ESI+)：573 [M+Na]
段階8： tert-ブチル 2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000297
tert-ブチル 2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (690mg、1.25mmol)、DIPEA (0.54mL、3.13mmol)およびジ-tert-ブチル ジカルボネート(301mg、1.38mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に4-ジメチルアミノピリジン(168mg、1.38mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、有機相を相分離カートリッジに通し、ジクロロメタンでさらに洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物 (700mg、収率86％)を白色粉状泡状物としてもたらした。LC-MS (方法B) (ESI+)：651 [M+H]
段階9： tert-ブチル 3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルスルホンアミド)-2-((2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000298
パラジウム活性炭 (26mg、0.22mmol)を窒素雰囲気下でエタノール(10mL)中に撹拌した。混合物を脱気し、窒素を3回バックフィルし、tert-ブチル 2-((2-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (700mg、1.08mmol)を用いてこの手順を繰り返した。水素バルーン下で強く撹拌しながら反応混合物を16時間撹拌したままにした。パラジウム活性炭(26mg、0.22mmol)のさらなる一部を添加し、水素バルーン下で混合物を4日間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトの短いプラグに通して濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (600mg、収率99％)を灰色ガラス状泡状物としてもたらした。LC-MS (方法D) (ESI+)：561 [M+H]
段階10： N-(2-((2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000299
tert-ブチル 3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)エチルスルホンアミド)-2-((2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (200mg、0.36mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)中のジオキサン(1.78mL、7.13mmol)中4M HClと共に72時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物 (128mg、収率99％)を褐色油としてもたらした。LC-MS (方法B) (ESI+)：361 [M+H]
段階11： N-(1-(6-ブロモヘキサノイル)-2-((2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000300
N-(2-((2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体 (128mg、0.32mmol)およびHOBt一水和物 (109mg、0.64mmol)をTHF (5mL)中で撹拌し、それに6-ブロモヘキサン酸(94mg、0.48mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(124mg、0.64mmol)を添加した。DIPEA (0.17mL、0.97mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去し、生成物を分取用HPLCによって精製して表題化合物をもたらした。LC-MS (方法B) (ESI+)：538 [M+H]
段階12： N-(5-オキソ-12-フェニル-2,3,5,6,7,8,9,10,16,16a-デカヒドロ-1H-ベンゾ[b]ピロロ[2,1-e][1]オキサ[6]アザシクロドデシン-1-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体（化合物番号B1-1）
Figure 2023540350000301
N-(1-(6-ブロモヘキサノイル)-2-((2-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド_cisラセミ体 (173mg、0.32mmol)をDMF (30mL)中に溶解し、それに炭酸カリウム(445mg、3.22mmol)を添加した。次いで混合物を80℃に24時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc中に溶かし、飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して濃色の残留物を与え、これを分取用HPLCによって精製して、表題化合物 (15mg、収率10％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000302
実施例38．化合物番号A1-69の合成
段階1： tert-ブチル 3-(メチルスルホンアミド)-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000303
100mL rbフラスコに、1,4-ジオキサン(34mL)中のtert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体3 (3.0g、6.71mmol)、酢酸カリウム(1.97g、20.1mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物 (491mg、0.67mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(5.11g、20.1mmol)を入れた。反応物を90℃で18時間加熱し、セライトに通して濾過し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物 (3.31g、収率99.8％)をもたらし、これをそれ以上精製せずに得た。LCMS (方法B) m/z 395.4 (ES+、M-100)、1.50分
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000304
tert-ブチル 3-(メチルスルホンアミド)-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.3g、6.67mmol)、2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール(1.74g、8.01mmol)およびXPhos-Pd-G3 (282mg、0.33mmol)のTHF (33mL)中溶液に1M リン酸三カリウム溶液 (26.7mL、26.7mmol)を添加し、反応物を70℃で2時間加熱した。反応物を飽和NaHCO3、飽和ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。Biotage Isolera 25gシリカカートリッジを用いて0％～100％の酢酸エチル：MeOH (9：1)／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結果として生じた油を精製した。画分を合わせ、溶媒を除去して、表題化合物 (1.78g、収率52.8％)を無色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 505.4 (ES+、M+H)、1.39分。
段階3： N-(2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体
Figure 2023540350000305
tert-ブチル 2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.78g、3.53mmol)の1,4-ジオキサン(18mL)中溶液にジオキサン(8.82mL、35.2mmol)中4M HClを添加し、反応物をRTで18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (1.55g、収率99％)を黄色ゴムとしてもたらした。LCMS (方法B) m/z 405.4 (ES+、M+H)、1.20分。
段階4： N-((42S,43S)-5-オキソ-6,9-ジオキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-ノナファン-43-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000306
トリホスゲン(355mg、1.2mmol)のMeCN (351mL)およびDIPEA (2.43mL、14mmol)中溶液にN-(2-((2'-(2-ヒドロキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩_cisラセミ体 (1.55g、3.51mmol)を添加し、反応物を70℃で18時間加熱した。反応物をEtOAc中に抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。H2O中10％～100％のMeOH+0.2％ NH4OHで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、60g Biotage(登録商標)SNAP KP-C18-HSによって結果として生じた残留物を精製した。画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残留物をMeOH(10mL)中に溶かし、結果として生じた沈殿を吸引濾過下で除去して、粗ラセミ生成物をもたらし、Sepiatec SFC Prep100システムを用い、Lux A1カラムおよびCO2：IPA 0.2％ NH3が60：40の均一濃度条件を使用してこれを分割して、より短い保持時間を有する表題化合物をもたらした。
Figure 2023540350000307
実施例39．化合物番号A1-70の合成
段階1： メチル4-(2-ブロモフェニル)ブタノエート
Figure 2023540350000308
AIBN (45mg、0.27mmol)の1,2-ジクロロエタン(12mL)中溶液に、1-ブロモ-2-ビニル-ベンゼン(685μL、5.46mmol)、メチル2-スルファニルアセテート(733μL、8.19mmol)および亜リン酸トリエチル(1.12mL、6.56mmol)を添加した。その間ずっと窒素でチューブを脱気した。混合物を80℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗製物をBiotage精製システム（40gカラム、15μm、溶離液：0～50％の6％ EtOAC／シクロヘキサン）で精製して、表題化合物425mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：257.03 [M+H]
段階2： メチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタノエート
Figure 2023540350000309
メチル4-(2-ブロモフェニル)ブタノエート(425mg、324μL、1.42mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.08g、4.26mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中溶液に、酢酸カリウム(837mg、8.53mmol)を添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そのときPd(dppf)Cl2 (416mg、0.569mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、その後これをセライトのパッドに通して濾過し、蒸発させた。残留物をEtOAC (50mL)中に溶解し、ブラインで2回(2×50mL)および水で洗浄した。層を分離し、有機層を無水MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をドライロードし、Biotage精製システム(25gカラム、15μm、溶離液：0～50％の5％ MeOH／ジクロロメタン)で精製して、表題化合物494mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：305.29 [M+H]
段階3： tert-ブチル 2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000310
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体3 (630mg、1.41mmol)のTHF (15mL)中溶液に、メチル 4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ブタノエート(494mg、1.38mmol)、水(5mL)に溶解されたK3PO4 (879mg、4.14mmol)、およびPd XPhos G3 (234mg、0.276mmol)を添加した。反応混合物を密封し、70℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、次いでEtOAc (50mL)に溶解させ、水(2×30mL)で抽出した。相を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗製物をBiotage精製システム（25gカラム、15μm、溶離液： ジクロロメタン中0～100％の5％ MeOH）で精製して、表題化合物806mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：545.25 [M+H]
段階4： メチル4-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタノエート_cisラセミ体
Figure 2023540350000311
tert-ブチル 2-((2'-(4-メトキシ-4-オキソブチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホン-アミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(806mg、1.0mmol)を1,4-ジオキサン(5.2mL)中4M HClに溶解し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物730mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：445.25 [M+H]
段階5： 4-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000312
メチル 4-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタノエート(730mg、1.6mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解させた。LiOH・H2O (689mg、16mmol)を水(1mL)中に溶解させ、これを反応混合物に添加し、反応混合物を40℃で5時間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させ、残留物を追加的に水(15mL)で希釈し、2M HClでpH7.5に中和した。次いで、これをEtOAcで抽出し、層を分離し、有機層を無水MgSO4で脱水し、蒸発乾固して、表題化合物350mgをもたらした。LC-MS (方法A) (ESI+)：431.28 [M+H]
段階6： N-((42S,43S)-5-オキソ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000313
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.3mmol)およびHATU (371mg、1.0mmol)のDMF (60mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(110μL、0.65mmol)および4-(3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタン酸 (350mg、0.65mmol)のDMF (40mL)中溶液を30分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、NaHCO3、ブライン、および5％ LiCl溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。粗製物をドライロードし、Biotage精製システム（4gカラム、15μm、溶離液：0～30％の20％アセトニトリル／ジクロロメタン）で精製し、次いでジエチルエーテルと共に摩砕して、粗ラセミ物質48.5mgをもたらし、Lux C1カラムおよびCO2：MeOHが70：30の均一濃度条件を使用するSepiatec SFC Prep100システムでこれを分割して、より短い保持時間を有する表題化合物 (16mg、収率6％)をもたらした。
Figure 2023540350000314
実施例40．A1-74の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000315
tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (4.8g、13.0mmol、1当量)およびトリエチルアミン(5.43mL、39.0mmol、3当量)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、エタンスルホニルクロリド(2.46mL、26.0mmol、2当量)を窒素下25℃で一度に添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、水(150mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をもたらした。シリカゲルを用いてPE：EA＝(1：0～1：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (5.2g、収率86.7％)を黄色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 361.2 (M-100)+、RT：0.804分。
段階2： tert-ブチル 3-(エチルスルホンアミド)-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000316
(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (2.03g、14.6mmol、1.5当量)およびtert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (4.52g、9.80mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物にリン酸カリウム(6.24g、29.3mmol、3当量)およびXPhose-Pd-G3 (415mg、490μmol、0.05当量)を窒素下25℃で一度に添加した。この混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。残留物を水(100mL)中に注ぎ、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。石油エーテル：酢酸エチル(1：0～1：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (3.2g、6.74mmol、収率68.8％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000317
段階3： tert-ブチル (E/Z)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000318
tert-ブチル プロパ-2-イノエート(954μL、6.95mmol、1.1当量)および5 (3g、6.32mmol、1当量)のアセトニトリル(30mL)中混合物にn-メチルモルホリン(347μL、3.16mmol、0.5当量)を窒素下25℃で一度に添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。残留物を水(30mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。PE：EA＝(1：0～1：1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (2g、収率52.6％)を黄色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 623.5(M+Na)+、RT：1.121分。
段階4： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000319
Pd/C (50mg、3.16mmol、10％、1当量)のメタノール(20mL)中混合物にtert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.9g、3.16mmol、1当量)を一度に添加した。この混合物を水素雰囲気下25℃で12時間撹拌した。セライトに通して反応混合物を濾過し、メタノール(3×10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。PE：EA＝(1：0～1：1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (1.3g、収率68.2％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 624.4 (M+18)+、RT：0.887分。
段階5： 3-((3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)-プロパン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000320
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.2g、1.99mmol、1当量)の塩酸／ジオキサン(25mL)中混合物に窒素下25℃で一度に。この混合物を25℃で3分間撹拌し、次いで25℃に加熱し、2時間撹拌した。粗生成物を濃縮して、表題化合物 (988mg、収率99.1％)を白色固体としてもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 447.3(M+H)+、RT：0.625分。
段階6： N-((42S,43S)-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-オクタファン-43-イル)エタンスルホンアミド
Figure 2023540350000321
3-((3'-((3-(エチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体 (200mg、448μmol、1当量)のジメチルホルムアミド (200mL)中混合物にジイソプロピルエチルアミン(234μL、1.34mmol、3当量)およびHATU (221mg、582μmol、1.3当量)を窒素下25℃で一度に添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(1000mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を分取用HPLC（トリフルオロ酢酸条件）によって精製して白色固体をもたらし、SFC（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm、10μm)；移動相：[0.1％ NH3・H2O メタノール]；B％：50％～50％、7分）によってこれをさらに分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (57mg、収率29.4％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000322
実施例41．化合物番号A1-76の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000323
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(10g、27.2mmol、1当量)、(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (4.49g、32.59mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2 (1.99g、2.72mmol、0.1当量)、炭酸セシウム(26.5g、81.5mmol、3当量)のトルエン／エタノール／H2O (5：5：1、110mL)中混合物を脱気し、N2で3回パージした。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水性塩化ナトリウム(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。カラムクロマトグラフィー（PE：EA＝3/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (6g、収率57.9％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000324
段階2： tert-ブチル 3-アミノ-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000325
tert-ブチル 2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g、7.86mmol、1当量)、ギ酸アンモニウム (1.98g、31.5mmol、4当量)、ビス[2-(2-ピリジル)フェニル]イリジウム(1+)；2-(2-ピリジル)ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート(32mg、39.3μmol、0.005当量)のメタノール(30mL)中混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水性塩化ナトリウム(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝0/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (1.8g、収率53.9％)を白色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 383 (M+H)+、RT：0.634分。
段階3： tert-ブチル 3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000326
tert-ブチル 3-アミノ-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (640mg、1.67mmol、1当量)、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド(359μL、3.35mmol、2当量)およびトリメチルアミン(699μL、5.02mmol、3当量)のDMSO (6mL)中混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下20℃で12時間撹拌した。水(10mL)の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水性塩化ナトリウム(10mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～5/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (400mg、48.8％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000327
段階4： tert-ブチル (E/Z)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000328
tert-ブチル 3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (100mg、204μmol、1当量)、tert-ブチル プロパ-2-イノエート(28.0uL、204.24μmol、1当量)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(2.25μL、20.4μmol、0.1当量)のジクロロメタン(1mL)中混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物をN2雰囲気下20℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、酢酸エチル(1mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水性塩化ナトリウム(1mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。分取用TLC（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝3：1）によって残留物を精製して、表題化合物 (100mg、収率55.7％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000329
段階5： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000330
tert-ブチル (Z)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (100mg、162μmol、1当量)およびPd/C (17mg、純度10％、0.1当量)のメタノール(1.5mL)中混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物をH2雰囲気下20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物 (80mg、収率79.7％)を無色油としてもたらした。残留物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 462 (M-156)+、RT：0.911分。
段階6： 3-((3'-((3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000331
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (80mg、129μmol、1当量)のHCl／ジオキサン(1mL、4M)中混合物。次いで混合物をN2雰囲気下20℃で12時間撹拌した。反応物を真空によって乾燥させて、表題化合物 (60mg、収率85.6％)を白色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 462 (M+H)+、RT：0.631分。
段階7： N-((42S,43S)-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)-N,N-ジメチル硫酸ジアミド
Figure 2023540350000332
3-((3'-((3-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸 (60mg、120μmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド (300mL)中溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(42μL、241μmol、2当量)およびHATU (69mg、181μmol、1.5当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応物を真空によって乾燥させ、残留物を分取用HPLCによって精製して白色固体をもたらし、これをSFC（カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm×30mm、10μm)；移動相：[0.1％ NH3・H2O エタノール]；B％：30％～70％、15分）によってさらに分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (16mg、収率29.9％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000333
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS (方法H)： m/z 444(M+H)+(ES+)、2.80分
実施例42．化合物番号A1-78の合成
段階1： tert-ブチル (Z)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000334
tert-ブチル プロパ-2-イノエート(964mg、7.64mmol、1.05mL、1.1当量)およびtert-ブチル 2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体4 (3.2g、6.95mmol、1当量)のアセトニトリル(32mL)中混合物にN-メチルモルホリン(382μL、3.47mmol、0.5当量)を窒素下25℃で一度に添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。残留物を水 (100mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×45mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いて石油エーテル：酢酸エチル(1：0～1：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (5.31g、収率73％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 587.27 (M+H)+、RT：1.102分。
段階2： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000335
tert-ブチル (Z)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (5.31g、9.05mmol、1当量)のメタノール(50mL)中混合物にPd/C (5g、8.18mmol、純度10％、1当量)を水素雰囲気下25℃で一度に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。石油エーテル：酢酸エチル(1：0～0：1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物 (3.9g、収率97％)を黄色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 489.3 (M-100)+、RT：0.878分。
段階3： 3-((3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体
Figure 2023540350000336
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.5g、2.55mmol、1当量)の塩酸／ジオキサン (25mL、純度10％)中混合物に窒素下25℃で一度に。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物 (1g、収率83.7％)を白色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 433.1 (M+H)+、RT：0.665分。
段階4： N-((42S,43S)-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-オクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000337
3-((3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体 (450mg、1.04mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(450mL)中混合物にジイソプロピルエチルアミン(403mg、3.12mmol、544μL、3当量)およびHATU (514mg、1.35mmol、1.3当量)を25℃で12時間添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC（塩基条件）によって精製して白色固体をもたらし、SFC（カラム：REGIS(S,S)WHELK-O1 (250mm×25mm、10μm)；移動相：[0.1％ NH3・H2O エタノール]；B％：60％～60％、8分）によってこれをさらに分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (101mg、収率23.4％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000338
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS (方法G)：m/z 415 (M+H)+(ES+)、2.32分
実施例43．化合物番号A1-82の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000339
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(250g、1.25mol、1当量)のトルエン(1.5L)中溶液にピロリジン(419mL、5.02mol、4当量)を添加した。ディーンスタークトラップによって混合物を130℃で12時間撹拌した。25℃に冷却後、水 22.5mLをディーンスタークトラップ中に集めた。さらなるバッチを上記のように準備した。両方のバッチを合わせ、減圧下で濃縮して、粗黄色油をもたらした。
Figure 2023540350000340
tert-ブチル 5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(266g、895mmol、1当量)のアセトニトリル(2.66L)中溶液に1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロ-ベンゼン(288g、1.07mol、1.2当量)およびTBAI (33.1g、89.5mmol、0.1当量)を添加した。混合物を95℃で12時間撹拌した。2つのさらなるバッチを上記のように準備した。20℃に冷却後、全部で3つの反応物を合わせ、濃縮した。残留物を水 (1L)中に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4(500g)で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝40/1～20/1、20Lで溶出）によって残留物を精製して、表題化合物 (270g、664mmol、収率74.2％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000341
段階2： tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000342
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(10g、25.9mmol、1当量)のメタノール(100mL)中溶液にギ酸アンモニウム(4.90g、77.7mmol、3当量)およびIr触媒 (245mg、388μmol、0.015当量)をN2下25℃で一度に添加した。混合物を25℃で3分間撹拌し、次いで80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～0/1）によって精製して、表題化合物 (7.5g、収率74.8％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000343
段階3： tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000344
tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (7.5g、19.4mmol、1当量)のジクロロメタン(100mL)中溶液にトリエチルアミン(8.09mL、58.1mmol、3当量)およびメタンスルホニルクロリド(3.47mL、44.9mmol、2.32当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）によって精製して表題化合物 (7.0g、収率77.7％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000345
段階4： tert-ブチル 2-((2-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000346
(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (2.28g、16.6mmol、1.1当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液にtert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (7g、15.0mmol、1当量)、XPhos-Pd-G3 (637mg、752μmol、0.05当量)およびリン酸カリウム(9.58g、45.1mmol、3当量)を25℃で添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）によって残留物を精製して表題化合物 (7.0g、収率97.2％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000347
段階5： tert-ブチル (E/Z)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000348
tert-ブチル 2-((2-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (6g、12.5mmol、1当量)のアセトニトリル(60mL)中溶液にN-メチルモルホリン(634mg、6.27mmol、689.21μL、0.5当量)およびtert-ブチル プロパ-2-イノエート(1.74g、13.79mmol、1.89mL、1.1当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/100）によって残留物を精製して、表題化合物 (3.6g、5.95mmol、収率47.5％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000349
段階6： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000350
tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (3.6g、5.95mmol、1当量)のメタノール(60mL)中溶液にN2雰囲気下でPd/C (0.2g、1.89mmol、純度10％)を添加した。懸濁液を脱気し、H2により25℃で3回パージした。混合物をH2 (15Psi)下25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物 (3g、収率83.1％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000351
段階7： 3-((2'-フルオロ-3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体塩酸塩
Figure 2023540350000352
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.0g、1.65mmol、1当量)のHCl／ジオキサン(4M、30mL)中溶液を25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物 (0.6g、収率80.8％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000353
段階8： N-((42S,43S)-22-フルオロ-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000354
3-((2'-フルオロ-3'-((3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体塩酸塩(0.6g、1.33mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(600mL)中溶液にo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(658mg、1.73mmol、1.3当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.16mL、6.66mmol、5当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらし、SFC（カラム：CHIRALPAK IC-3 (50mm×6.4mm、3μm）；移動相：[0.1％ IPA：メタノール]；B％：50％～50％、8分）によってこれを分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (59.7mg、収率10.4％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000355
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS (方法G)：m/z 433(M+H)+ (ES+)、2.28分
実施例44．化合物番号A1-84の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000356
tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (4g、13.5mmol、1当量)のジクロロメタン(50mL)中混合物にトリエチルアミン(5.48g、54.1mmol、7.54mL、4当量)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(4.76g、33.9mmol、2.5当量)をN2下0℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液 (30mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、残留物を与え、カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）によってこれを精製して、表題化合物 (3.4g、収率66％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000357
段階2： tert-ブチル 3-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000358
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (3.4g、7.18mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物に(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (1.49g、10.77mmol、1.5当量)、XPhos-Pd-G3 (318mg、0.36mol、0.05当量)およびK3PO4 (4.57g、21.55mmol、3当量)をN2下25℃で一度に添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。25℃に冷却後、水(40mL)を上記反応混合物に添加した。水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して残留物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～3/1）によって精製して表題化合物 (2.4g、収率68.7％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000359
段階3： tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000360
tert-ブチル 3-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-((2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (2.4g、5.55mmol、1当量)のCH3CN (20mL)中混合物に4-メチルモルホリン(281mg、2.77mmol、305μL、0.5当量)およびtert-ブチル プロパ-2-イノエート(770mg、6.10mmol、838μL、1.1当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、水(40mL)を上記反応混合物に添加し、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して残留物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）によって精製して、表題化合物 (1.5g、収率49.6％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000361
段階4： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000362
tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1.5g、4.23mmol、1当量)のCH3OH (15mL)中混合物にPd/C (0.1g)を25℃で一度に添加した。混合物をH2 (15psi)雰囲気下25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物 (1g、収率66.5％)を黄色油としてもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
Figure 2023540350000363
段階5： 3-((3'-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体塩酸塩
Figure 2023540350000364
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (1g、1.63mmol、1当量)のジオキサン(5mL)中混合物にHCl／ジオキサン(20mL)をN2下0℃で一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物 (500mg、収率41.3％)を白色固体としてもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
Figure 2023540350000365
段階6： N-((42S,43S)-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-オクタファン-43-イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2023540350000366
3-((3'-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)ピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸_cisラセミ体塩酸塩 (0.5g、1.09mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中混合物にo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(539mg、1.42mmol、1.3当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(570μL、3当量)をN2下25℃で一度に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(500mL)を添加し、水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して残留物を与えた。分取用HPLC（中性条件、カラム：Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-CH3CN]；B％：35％～55％、10分）によって残留物を精製して、ラセミ生成物(0.085g、収率10.4％)をもたらし、SFC（カラム： DAICEL CHIRALPAK AD (250mm * 30mm、10μm)；移動相：[Neu-MeOH]；B％：50％～50％、9分）によってこれを分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (28.5g、収率34.9％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000367
実施例45．化合物番号A1-87の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000368
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(12.4g、62.23mmol、1当量)のトルエン(124mL)中溶液にピロリジン(17.70g、248.94mmol、20.78mL、4当量)を添加した。混合物をディーンスタークトラップによって130℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗褐色油(25.8g、収率82.1％)をもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
Figure 2023540350000369
tert-ブチル 5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(12.9g、25.6mmol、1当量)のアセトニトリル(130mL)中溶液に2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン(10.3g、38.3mmol、1.5当量)およびTBAI (944mg、2.56mmol、0.1当量)を25℃で添加した。混合物を95℃で12時間撹拌した。別の反応物を上記のように準備し、2つのバッチを合わせた。混合物を水300mLで処理し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、シリカゲルを用いる（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～5/1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、表題化合物 (12.2g、収率52.5％)を黄色油としてもたらした。
Figure 2023540350000370
段階2： tert-ブチル 2-((6-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000371
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(4.4g、11.39mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(44mL)中溶液に(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (5.50g、39.9mmol、3.5当量)、K3PO4 (4.84g、22.8mmol、2当量)およびXphos G3 Pd (482mg、570μmol、0.05当量)を20℃で添加した。混合物をN2雰囲気下70℃で12時間撹拌した。別の反応物を上記のように準備し、2つのバッチを合わせた。混合物を水(100mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いる（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～5/1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物 (9.5g、収率59.2％)を黄色油としてもたらした。
Figure 2023540350000372
段階3： tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000373
tert-ブチル 2-((6-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(3.3g、8.26mmol、1当量)のアセトニトリル(33mL)中溶液にtert-ブチル プロパ-2-イノエート(2.27mL、16.5mmol、2当量)およびNMM(636μL、5.78mmol、0.7当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。別の反応物を上記のように準備し、2つのバッチを合わせた。混合物をH2O (100mL)中に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いる（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～5/1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物 (6.2g、収率60.7％)を黄色油としてもたらした。
Figure 2023540350000374
段階4： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000375
tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.65g、5.04mmol、1当量)のメタノール(50mL)中溶液にPd/C (2.6g、10％)を25℃で添加した。真空下で懸濁液を脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2バルーン(15psi)下25℃で12時間撹拌した。別の反応物を上記のように準備し、2つのバッチを合わせた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いる（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～5/1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物 (3.9g、収率66.0％)を黄色油としてもたらした。
Figure 2023540350000376
段階5： 3-((2'-フルオロ-5'-((3-オキソピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)-プロパン酸塩酸塩
Figure 2023540350000377
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(3.9g、7.39mmol、1当量)のジオキサン(40mL)中溶液にHCl／ジオキサン溶液 (5.2M、80mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物 (3.1g、収率98.2％)を黄色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000378
段階6： 26-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43,5-ジオン
Figure 2023540350000379
3-((2'-フルオロ-5'-((3-オキソピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)-プロパン酸塩酸塩 (0.2g、539μmol、1当量)のDMF (1L)中溶液にHATU (266mg、700μmol、1.3当量)およびジイソプロピルエチルアミン(469uL、2.69mmol、5当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。7つのさらなる反応物を上に詳述するように準備し、全部で8つの反応混合物を合わせた。混合物を高真空中で濃縮してDMFを除去した。残留物を水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いる（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～1/80で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物 (0.48g、収率28.4％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000380
段階7： 43-アミノ-26-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-5-オン_cisラセミ体
Figure 2023540350000381
26-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロ-オクタファン-43,5-ジオン(0.48g、1.36mmol、1当量)のメタノール(4.8mL)中溶液にビス[2-(2-ピリジル)フェニル]イリジウム(1+)；2-(2-ピリジル)ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート(Ir触媒)(16mg、20μmol、0.015当量)およびギ酸アンモニウム (257mg、4.07mmol、3当量)を25℃で添加した。混合物をN2下80℃で12時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物 (0.31g、収率44.9％)を黄色固体としてもたらし、これをそれ以上精製せずに直接次の段階に使用した。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 355.2 (M+H)+、RT：0.664分
段階8： 1-フルオロ-N-((42S,43S)-26-フルオロ-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000382
43-アミノ-26-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-5-オン_cisラセミ体 (0.29g、818μmol、1当量)のアセトニトリル(6mL)中溶液に、0℃でフルオロメタンスルホニルクロリド(163mg、1.23mmol、1.5当量)およびピリジン(330μL、4.09mmol、5当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取用HPLC（中性条件：カラム：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；移動相：[水(NH4HCO3)-アセトニトリル]；B％：30％～50％、8分）によって残留物を精製して、ラセミ生成物をもたらし、SFC（カラム：REGIS(S,S)WHELK-O1 (50mm×4.6mm、3.5μm)；移動相：[0.1％ IPAエタノール]；B％：50％～50％、8分）によってこれを分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (19.1mg、収率5.1％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000383
実施例46．化合物番号A1-89の合成
段階1： tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000384
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(100g、502mmol、1当量)のトルエン(1000mL)中溶液にピロリジン(168mL、2.01mol、4当量)を添加した。混合物を130℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。アセトニトリル(1000mL)中残留物にヨウ化テトラブチルアンモニウム(18.5g、50.2mmol、0.1当量)および1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(150.5g、602mmol、1.2当量)を添加し、これを90℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N塩酸でpH＝4～5に酸性化し、酢酸エチル(1L×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物をもたらした。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～3/1）によって精製して表題化合物 (69g、収率37.3％)を褐色油としてもたらした。
Figure 2023540350000385
段階2： tert-ブチル 3-オキソ-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000386
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(50g、136mmol、1当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン (51.7g、204mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2 (4.97g、6.79mmol、0.05当量)、酢酸カリウム (26.7g、272mmol、2当量)のジオキサン(500mL)中混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。25℃の水(300mL)の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～3/1）によって精製して表題化合物 (50g、収率88.7％)を褐色油としてもたらした。
Figure 2023540350000387
段階3： tert-ブチル (E)-3-(2-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)アクリレート
Figure 2023540350000388
2-ブロモ-3-フルオロフェノール(5g、26.1mmol、1当量)およびtert-ブチル プロパ-2-イノエート(5.39mL、39.3mmol、1.5当量)のアセトニトリル(50mL)溶液に25℃でn-メチルモルホリン(2.01mL、18.3mmol、0.7当量)を添加した。反応混合物全体を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(180mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を与えた。シリカゲルを用い、石油エーテル：酢酸エチル(10：1～3：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (6.5g、収率78.2％)を黄色液体としてもたらした。
Figure 2023540350000389
段階4： tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-6'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000390
tert-ブチル (E)-3-(2-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)アクリレート(3.89g、12.3mmol、1当量)およびtert-ブチル 3-オキソ-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.36g、18.6mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン(55mL)および水(22mL)中溶液に、炭酸カリウム(2.57g、18.6mmol、1.5当量)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン；パラジウム(113mg、124μmol、0.01当量)およびビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(89mg、248μmol、0.02当量)を25℃で添加した。窒素を反応混合物中に2分間通気した。次いで、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用い、石油エーテル：酢酸エチル(10：1～1：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (6g、収率92.2％)を淡褐色油としてもたらした。
Figure 2023540350000391
段階5： tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-6'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2023540350000392
tert-ブチル (E)-2-((2'-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)-6'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5g、9.51mmol、1当量)のメタノール(50mL)中混合物にPd/C (2.5g、4.75mmol、純度10％、0.5当量)を水素下 (15psi) 25℃で一度に12時間添加した。セライトに通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用い、石油エーテル：酢酸エチル(10：1～3：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (3.7g、収率73.8)を黄色油としてもたらした。
Figure 2023540350000393
段階6： 3-((6-フルオロ-3'-((3-オキソピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸塩酸塩
Figure 2023540350000394
tert-ブチル 2-((2'-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)-6'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(3.7g、7.01mmol、1当量)のHCl／ジオキサン(80mL)中混合物を窒素雰囲気下25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物 (3g、収率100％)を黄色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 389.1 (M+18)+、RT：0.580分。
段階7： 16-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43,5-ジオン
Figure 2023540350000395
3-((6-フルオロ-3'-((3-オキソピペリジン-2-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)プロパン酸塩酸塩 (200mg、490μmol、1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(256μL、1.47mmol、3当量)のジメチルホルムアミド(1L)中溶液にHATU (223mg、588μmol、1.2当量)を添加した。次いで、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を200mLに濃縮し、ブライン(600mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(4×200mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物をもたらした。5つのバッチを上記のように準備し、全部で6つの残留物を一緒に合わせた。粗生成物を酢酸エチル(5mL)と共に25℃で10分間摩砕して、表題化合物 (480mg、収率27.7％)を白色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 354.0 (M+H)+、RT：0.742分。
段階8： (42S,43S)-43-アミノ-16-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼン-アシクロオクタファン-5-オン
Figure 2023540350000396
16-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43,5-ジオン (200mg、490μmol、1当量)およびギ酸アンモニア(102mg、1.61mmol、3当量)のメタノール(2mL)中溶液にビス[2-(2-ピリジル)フェニル]イリジウム(1+)；2-(2-ピリジル)ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート(6.0mg、7.11μmol、0.015当量)を添加した。窒素を反応混合物中に2分間通気した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。さらに1つのバッチを上記のように準備し、残留物を一緒に合わせた。合わせた残留物をメタノール(3mL)により溶解させ、濾過し、分取用HPLC（酸条件；カラム：Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm；移動相：[水(塩酸)-アセトニトリル]；B％：18％～25％、7分）によって濾液を精製して、ラセミ生成物を白色固体としてもたらし、SFC（カラム：REGIS(S,S)WHELK-O1 (250mm×25mm、10μm）；移動相：[0.1％ NH3・H2O メタノール]；B％：45％～45％、15分）によってこれをさらに分離して、より長い保持時間を有する表題化合物 (97mg、収率25.5％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000397
段階9： 1-フルオロ-N-((42S,43S)-16-フルオロ-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000398
(42S,43S)-43-アミノ-16-フルオロ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-5-オン(92.00mg、260μmol、1当量)のアセトニトリル(0.1mL)中溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(57.1μL、519.16μmol、2当量)およびフルオロメタンスルホニルクロリド(45mg、337μmol、1.3当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物をもたらした。残留物をジメチルホルムアミド(0.8mL)とメタノール(0.5mL)との混合物中に溶解し、濾過した。分取用HPLC（Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；移動相：[水(重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]；B％：30％～60％、8分）によって濾液を精製して、表題化合物 (80mg、収率68.4％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000399
実施例47．化合物番号A1-90(1-フルオロ-N-((42S,43S)-13-フルオロ-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド)の合成
Figure 2023540350000400
実施例46と同様に化合物を製造した。
実施例48．化合物番号A1-91(1-フルオロ-N-((42S,43S)-15-フルオロ-5-オキソ-8-オキサ-4(2,1)-ピペリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロオクタファン-43-イル)メタンスルホンアミド)の合成
Figure 2023540350000401
実施例46と同様に化合物を製造した。
中間体11の調製のための手順
段階1： ベンジル3-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000402
化合物を、WO2020/158958A1に報告された手順により合成した。
段階2： ベンジル2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000403
ベンジル3-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (9g、23.6mmol、1当量)のDCM (135mL)中溶液にTEA (7.17g、70.9mmol、3当量)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、TFAA (7.45g、35.5mmol、1.5当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用いた(石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物 (8g、収率70％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 477.1 (M+H)+、R.T＝0.698。
段階3： N-(2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド_cisラセミ体
Figure 2023540350000404
ベンジル 2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (7.5g、15.7mmol、1当量)のDCM (123mL)中溶液にEt3SiH (12.6mL、78.7mmol、5当量)、TEA (8.76mL、62.9mmol、4当量)およびPdCl2 (0.56g、3.14mmol、0.2当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物 (5g、収率92％)を黄色油としてもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。LCMS (方法I)(ESI+)：m/z 343.0 (M+H)+、R.T＝0.583。
段階4： tert-ブチル 2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000405
N-(2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド_cisラセミ体 (5g、14.6mmol、1当量)のジクロロメタン(75mL)中溶液にBoc2O (4.7g、21.9mmol、1.5当量)およびTEA (4.4g、43.8mmol、3当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用いた(石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (3.5g、収率54％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 387.0 (M+H-56)+、R.T＝0.690。
段階5： tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体11）
Figure 2023540350000406
tert-ブチル 2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (3.5g、7.9mmol、1当量)のMeOH (70mL)および水(15mL)中溶液にK2CO3 (2.18g、15.8mmol、2当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用いた（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1で溶出する）カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (2g、収率72％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 291.0 (M+H-56)+、R.T＝0.639。
中間体12の調製のための手順
段階1： 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023540350000407
tert-ブチル (2-ヒドロキシエチル)カルバメート(100g、620mmol、96.2mL、1当量)およびトリエチルアミン(173mL、1.24mol、2当量)のジクロロメタン(1L)中混合物に4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(177g、930mmol、1.5当量)を窒素下25℃で一度に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。残留物を水 (1L)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～8/1）によって残留物を精製して表題化合物 (120g、収率61.3％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000408
段階2： tert-ブチル (2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)カルバメート
Figure 2023540350000409
2-ブロモフェノール(30.2mL、260mmol、1当量)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(82g、260mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中混合物に炭酸カリウム(71.8g、520mmol、2当量)を窒素下25℃で一度に添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を25℃で冷却した。残留物を氷水 (w/w＝1/1)(1000mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～3/1）によって精製して、表題化合物 (70.1g、収率80.1％)を黄色油としてもたらした。
Figure 2023540350000410
段階3： tert-ブチル (2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)(メチル)カルバメート
Figure 2023540350000411
tert-ブチル (2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)カルバメート(40g、126mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(400mL)中溶液に水素化ナトリウム(6.07g、152mmol、純度60％、1.2当量)を0℃で1時間一度に添加し、次いで、混合物にヨウ化メチル(9.45mL、152mmol、1.2当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を氷水 (w/w＝1/1)(2000mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～10/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (41g、収率93.2％)を黄色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 274 (M-56+H)+、RT：0.841分
段階4： tert-ブチル メチル(2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート（中間体12）
Figure 2023540350000412
tert-ブチル (2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)(メチル)カルバメート(41g、124mmol、1当量)のジオキサン(400mL)中溶液に酢酸カリウム(30.5g、310mmol、2.5当量)およびビス(ピナコール)ジボラン(47.3g、186mmol、1.5当量)を一度に添加した。次いで、混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)クロリド-ジクロロメタン複合体 (5.07g、6.21mmol、0.05当量)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～10/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (30g、収率58.9％)を橙色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000413
中間体13の調製のための手順
tert-ブチル 3-アミノ-2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体（中間体13）
Figure 2023540350000414
tert-ブチル 3-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体11 (5g、14.4mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(80mL)および水(20mL)中溶液にリン酸カリウム(6.12g、28.9mmol、2当量)およびtert-ブチル N-メチル-N-[2-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]カルバメート、中間体12 (8.16g、21.6mmol、1.5当量)を添加し、次いで [2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム；ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(964mg、1.44mmol、0.1当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。残留物を氷-水 (w/w＝1/1、500mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝1/1～0/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (7.4g、収率90.5％)を黒色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 562.2 (M+H)+、RT：0.722分。
実施例49．化合物番号A1-92の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((フルオロメチル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000415
tert-ブチル 3-アミノ-2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)-(メチル)アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体13 (1.00g、1.78mmol、1当量)のアセトニトリル(10mL)中混合物にフルオロメタンスルホニルクロリド(354mg、2.67mmol、1.5当量)およびピリジン(413μL、5.34mmol、3当量)を窒素下60℃で一度に添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。残留物を氷-水 (w/w＝1/1、50mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～5/1）によって残留物を精製して、表題化合物 (1g、収率83.7％)を褐色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 558.1 (M-100+H)+、RT：0.868分。
段階2： 1-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-フルオロ-2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体二塩酸塩
Figure 2023540350000416
tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((フルオロメチル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (800mg、1.22mmol、1当量)の塩酸／ジオキサン(8mL)中溶液を窒素雰囲気下25℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して表題化合物 (556mg、1.19mmol、収率97.9％)を白色固体としてもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 458.0 (M+H)+、RT：0.508分。
段階3： N-((42S,43R,44S)-22,44-ジフルオロ-6-メチル-5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
Figure 2023540350000417
1-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-フルオロ-2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体二塩酸塩 (200mg、437μmol、1当量)のジクロロメタン(2L)中混合物にトリエチルアミン(183μL、1.31mmol、3当量)を窒素下25℃で一度に添加し、2分間撹拌した。次いで、混合物にビス(トリクロロメチル)カルボネート(48.00mg、162μmol、0.37当量)を添加し、25℃で12時間撹拌した。残留物を濾過し、真空中で濃縮した。2つのさらなるバッチを上記のように準備した。全部で3つの反応混合物を合わせた。合わせた粗生成物を分取用HPLC（カラム：Phenomenex C18 75×30mm×3um；移動相：[水(重炭酸ナトリウム)-アセトニトリル]；B％：30％～55％、12分）によって精製して、cisラセミ体生成物(100mg)を白色固体としてもたらし、SFC（カラム：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10μm)；移動相：[0.1％ NH3H2O IPA]；B％：60％～60％、10分）によってこれをさらに分離して、より短い保持時間を有する表題化合物 (50.3mg、収率23.6％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000418
実施例50．化合物番号A1-94の合成
段階1： tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((ジフルオロメチル)スルホンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000419
tert-ブチル 3-アミノ-2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)-アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体、中間体13 (1.00g、1.78mmol、1当量)のアセトニトリル(10mL)中混合物にジフルオロメタンスルホニルクロリド(402mg、2.67mmol、1.5当量)およびピリジン(431μL、5.34mmol、3当量)を窒素下60℃で一度に添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。残留物を氷水 (w/w＝1/1、50mL)中に注ぎ、3分間撹拌した。水相を酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝1/0～5/1）によって残留物を精製して表題化合物 (1.0g、収率82.3％)を褐色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 576.1 (M-100+H)+、RT：0.885分
段階2： 1,1-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-フルオロ-2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体二塩酸塩
Figure 2023540350000420
tert-ブチル 2-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((ジフルオロメチル)スルホンアミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート_cisラセミ体 (800mg、1.18mmol、1当量)の塩酸／ジオキサン(8mL)中溶液を25℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して表題化合物 (560mg、1.15mmol、収率97.5％)を白色固体としてもたらし、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 476.0 (M+H)+、RT：0.526分。
段階3： N-((42S,43R,44S)-22,44-ジフルオロ-6-メチル-5-オキソ-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン-43-イル)-1,1-ジフルオロメタンスルホンアミド
Figure 2023540350000421
1,1-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-フルオロ-2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド_cisラセミ体二塩酸塩 (200mg、421μmol、1当量)のジクロロメタン (2L)中混合物にトリエチルアミン(176μL、1.26mmol、3当量)を窒素下25℃で一度に添加し、2分間撹拌した。次いで、混合物にビス(トリクロロメチル)カルボネート(46mg、156μmol、0.37当量)を添加し、25℃で12時間撹拌した。残留物を濾過し、真空中で濃縮した。2つのさらなるバッチを上記のように準備した。全部で3つの反応混合物を合わせた。合わせた粗生成物を分取用HPLC（カラム：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]；B％：30％～55％、12分）によって精製してcisラセミ体生成物 (100mg)をもたらし、SFC（カラム：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm、10μm)；移動相：[0.1％ NH3H2O EtOH]；B％：55％～55％、10分）によってこれをさらに分離して、より短い保持時間を有する表題化合物 (28.2mg、収率13.37％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000422
中間体14の調製のための手順
段階1： tert-ブチル 6-(3-ブロモベンジル)-7-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
Figure 2023540350000423
tert-ブチル 7-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(0.9g、4.26mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(1.0mL)中溶液にビス(トリメチルシリル)アミンリチウムのテトラヒドロフラン(1M、4.26mL、1当量)中溶液を窒素下-70℃で5分間かけて滴下し、その間、温度を-70℃よりも低く維持した。反応混合物を5分間かけて25℃に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(1mL)中の1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(1.12g、4.47mmol、1.05当量)を-70℃で5分間かけて添加した。反応混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物をMeOHによってクエンチし、減圧下で濃縮して残留物を与えた。カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～95/5）によって残留物を精製して、表題化合物 (0.42g、収率23％)を無色油としてもたらした。LCMS (方法J) (ESI+)：m/z 324.0 (M+H-56)+、RT：0.876分
段階2： tert-ブチル 7-アミノ-6-(3-ブロモベンジル)スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート_cisラセミ体
Figure 2023540350000424
tert-ブチル 6-(3-ブロモベンジル)-7-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(0.42g、1.10mmol、1当量)、ギ酸アンモニウム(244mg、3.87mmol、3.5当量)のメタノール(1.0mL)中混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いでビス[2-(2-ピリジル)フェニル]イリジウム(1+)；2-(2-ピリジル)ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート(18mg、22.1μmol、0.02当量)を添加した。混合物を窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(5.0mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(5.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物 (420mg、粗製物)をもたらし、これを直接次の段階に使用した。LCMS (方法J) (ESI+)：m/z 325.2 (M+H-56)+、RT：0.670分
段階3： tert-ブチル (6S,7S)-7-アミノ-6-(3-ブロモベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
Figure 2023540350000425
tert-ブチル 7-アミノ-6-(3-ブロモベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート_cisラセミ体 (20g、40.2mmol、1当量)をSFC（カラム：Chiralcel OJ-3、50×4.6mm I.D.、3μm；移動相：A：CO2 B：EtOH (0.1％ IPA m、v/v)；勾配：B％：5％～50％、3分）によって分離して、より短い保持時間を有する表題化合物 (6.95g、収率31.9％)を無色油としてもたらした。
段階4： tert-ブチル (6S,7S)-7-アミノ-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)-アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート（中間体14）
Figure 2023540350000426
tert-ブチル (6S,7S)-7-アミノ-6-(3-ブロモベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(820mg、2.15mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(12.8mL)および水(3.2mL)中溶液にリン酸カリウム(913mg、4.30mmol、2当量)およびtert-ブチル (2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート、中間体12 (1.22g、3.23mmol、1.5当量)を添加した。次いで、[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム；ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(144mg、215μmol、0.1当量)を混合物中に添加した。窒素を反応混合物中に2分間通気した。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をブライン(30mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用い、石油エーテル：酢酸エチル(10：1～1：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (1.1g、収率92.7％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 552.2 (M+H)+、RT：0.718分。
実施例51．化合物番号A1-93の合成
段階1： tert-ブチル (6S,7S)-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-7-((フルオロメチル)スルホンアミド)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
Figure 2023540350000427
tert-ブチル (6S,7S)-7-アミノ-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート、中間体14 (458mg、830μmol、1当量)のアセトニトリル(4mL)中溶液にピリジン(1.34mL、16.6mmol、20当量)およびフルオロメタンスルホニルクロリド(198mg、1.49mmol、1.8当量)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(25mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用い、石油エーテル：酢酸エチル(10：1～3：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (425mg、収率79.0％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 548.1 (M-100)+、RT：0.897分。
段階2： 1-フルオロ-N-((6S,7S)-6-((2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩
Figure 2023540350000428
tert-ブチル (6S,7S)-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-7-((フルオロメチル)スルホンアミド)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(425mg、1当量)の塩酸／ジオキサン(5mL)中溶液を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物 (280mg、収率95.4％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 448.1 (M+H)+、RT：0.540分。
段階3： 1-フルオロ-N-((2'S,3'S)-6'-メチル-5'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン]-3'-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000429
1-フルオロ-N-((6S,7S)-6-((2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩 (353mg、789μmol、1当量)のジクロロメタン(3.6L)中溶液にトリエチルアミン(329μL、2.37mmol、3当量)を添加した。次いで、ジクロロメタン(2mL)中トリホスゲン(70mg、237μmol、0.3当量)を反応混合物中に滴下した。溶液を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物をもたらした。分取用HPLC（塩基条件。カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；移動相：[水(重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]；B％：35％～65％、8分）によって残留物を精製して表題化合物 (48mg、収率9.89％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000430
実施例52．化合物番号A1-95の合成
段階1： tert-ブチル (6S,7S)-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-7-((ジフルオロメチル)スルホンアミド)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
Figure 2023540350000431
tert-ブチル (6S,7S)-7-アミノ-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート、中間体14 (458mg、830μmol、1当量)のアセトニトリル(4mL)中溶液にピリジン(1.34mL、16.6mmol、20当量)およびジフルオロメタンスルホニルクロリド(250mg、1.66mmol、2当量)を添加した。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸アンモニウム溶液(20mL)中に注ぎ、混合物を酢酸エチル(25mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物をもたらした。シリカゲルを用い、石油エーテル：酢酸エチル(10：1～3：1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物 (156mg、収率28.2％)を黄色油としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 566.2 (M-100)+、RT：0.921分。
段階2： 1,1-ジフルオロ-N-((6S,7S)-6-((2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩
Figure 2023540350000432
tert-ブチル (6S,7S)-6-((2'-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-7-((ジフルオロメチル)スルホンアミド)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(216mg、324μmol、1当量)のHCl／ジオキサン(2mL)中溶液を25℃で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物 (130mg、収率86.0％)を淡黄色固体としてもたらした。LCMS (方法I) (ESI+)：m/z 466.1 (M+H)+、RT：0.564分。
段階3： 1,1-ジフルオロ-N-((2'S,3'S)-6'-メチル-5'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,4'-9-オキサ-6-アザ-4(2,1)-ピロリジナ-1(1,2),2(1,3)-ジベンゼナシクロノナファン]-3'-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023540350000433
1,1-ジフルオロ-N-((6S,7S)-6-((2'-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)メタンスルホンアミド二塩酸塩 (92mg、198μmol、1当量)のジクロロメタン(1000mL)中溶液にトリエチルアミン(83μL、592μmol、3当量)を添加した。ジクロロメタン(2mL)中のトリホスゲン(18mg、59.3μmol、0.3当量)を反応混合物に滴下した。溶液を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物をもたらした。分取用HPLC（塩基条件、カラム：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(NH3・H2O+重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]；B％：30％～60％、8分）によって残留物を精製して表題化合物 (22mg、収率22.6％)を白色固体としてもたらした。
Figure 2023540350000434
実施例53. 例示的な化合物のオレキシン2型受容体アゴニスト活性
安定細胞株の作製。ヒトオレキシン2型受容体またはヒトオレキシン1型受容体のいずれかを安定的に発現している細胞の獲得：安定細胞株を獲得するために、オレキシン受容体cDNAをpcDNA3.1(+)プラスミドベクター内に挿入し、G418薬物耐性選択によってクローンを同定した。オレキシンAに対する機能的活性を示しているクローンを選択し、連続培養に向かわせた。OX2R-CHOおよびOX1R-CHO毎に1つのクローンを大量に成長させ、凍結して、日常的スクリーニングのための細胞バンクを作製した。
オレキシン2型受容体アゴニスト活性の測定。ヒトオレキシン2型受容体(hOX2R)またはヒトオレキシン1型受容体(hOX1R)を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を384ウェル黒色透明底プレート(BD Flacon)の各ウェルに10,000個／ウェルで蒔き、10％ウシ胎仔血清(Sigma Aldrich)を含有するHamのF12(Gibco)培地中、37℃、5％ CO2の条件で24時間培養した。培地の除去後、アッセイ緩衝液1（ハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen)中0.1％ ウシ血清アルブミン(Sigma Aldrich)、20mM HEPES (Molecular Dimensions)、250mM プロベネシド(Sigma Aldrich)、1×Calcium 5色素 (Molecular Devices)）50μlを添加し、37℃、5％ CO2の条件で細胞を60分間インキュベートした。被験化合物をジメチルスルホキシド(Sigma Aldrich)中10mMになるように溶解し、次いでアッセイ緩衝液2（20mM HEPES、ハンクス平衡塩類溶液、0.1％ ウシ血清アルブミン）で希釈した。反応物について、蛍光イメージングプレートリーダーTETRA（FLIPR TETRA：Molecular Devices製造）を使用して、被験化合物溶液(10μl)を添加し、各ウェルの蛍光値（励起波長488nm、測定波長570nm）を1秒毎に2分間測定し、細胞内Ca2+濃度の指標として蛍光値の面積を使用してアゴニスト活性を決定した。希釈緩衝液だけを入れたウェルの蛍光値が0％であり、10nM ヒトオレキシンA (Tocris)緩衝液を入れたウェルの蛍光値が100％であったと想定して、被験化合物のアゴニスト活性を計算した。各化合物のアゴニスト活性値EC50およびEmaxを下の表1に示す。本明細書に使用される場合、Emaxは、オレキシンAが完全アゴニストに変換された10μM濃度での値を示す（アゴニスト活性の最大値：100％）。
表1内のhOx2 pEC50の値を範囲として提示するが、その際、6.0≦「+」＜7.0、7.0≦「++」＜8.0、8.0≦「+++」＜9.0、および9.0≦「++++」＜10.0である。
表1内のhOx2 Emaxの値を範囲として提示するが、その際、40≦「F」＜50、50≦「E」＜60、60≦「D」＜70、70≦「C」＜80、80≦「B」＜90、90≦「A」≦100、100＜「A+」である。
（表１）
Figure 2023540350000435
Figure 2023540350000436
等価物
本開示の1つまたは複数の態様の詳細は、上記の添付の説明に示されている。本開示の実施または試験に、本明細書に記載されるものに類似または等価の任意の方法および材料を使用することができるが、ここでは、好ましい方法および材料が記載されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかに他のことを規定しないかぎり、単数形は複数の指示対象を含む。特に定義しないかぎり、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照により組み入れられる。
上記の説明は、例証のためにのみ提示されたものであって、本開示を開示された正確な形態に限定することを意図したものではなく、本明細書に添付される特許請求の範囲によって限定することを意図したものである。

Claims (62)

  1. 式（I'）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023540350000437
    式中、
    Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3～8員ヘテロシクロアルキル、または5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
    Lは、存在しないか、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-は、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよく；nlは、1～6の範囲の整数であり；
    Yは、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルであり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルケニルは、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよく；
    nは、0～3の範囲の整数であり；
    RaおよびRbは、それぞれ独立してH、ハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであり、ここで-O(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいか；またはRaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、C3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでC3-C7シクロアルキルもしくは3～7員ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよく；
    各RSは、独立してハロゲン、-CN、-OH、-O(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6ハロアルキルであり；
    Zは、-O-または-NRZ-であり；ここでRZは、HまたはC1-C6アルキルであり；
    R1は、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SH、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)であり、ここで-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-S(C6-C10アリール)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、-O-(C6-C10アリール)、-O-(5～10員ヘテロアリール)、-O-(C3-C10シクロアルキル)、-O-(3～7員ヘテロシクロアルキル)、-NH-(C6-C10アリール)、-NH-(5～10員ヘテロアリール)、-NH-(C3-C10シクロアルキル)、または-NH-(3～7員ヘテロシクロアルキル)は、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよく；
    各R1Sは、独立してオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-S(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ar1は、C6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよく；
    各RA1は、独立してAr2、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
    Tは、存在しないかまたはAr2であり；
    各Ar2は、独立してC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、ここでC6-C10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよく；
    各RA2は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである。
  2. 式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2023540350000438
    。
  3. Xが-O-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  4. Xが、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  5. Xが、-NH-または-N(CH3)-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  6. Xが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  7. Xが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいアゼチジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  8. Lが存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  9. Lが、-O-、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-((C1-C6アルキル)-O)nl-、-(O-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-O)nl-、-(O-(C2-C6アルケニル))nl-、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-、-(NH-(C1-C6アルキル))nl-、-((C2-C6アルケニル)-NH)nl-、または-(NH-(C2-C6アルケニル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  10. Lが-O-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  11. Lが、-NH-または-N(C1-C6アルキル)-であり、ここで-N(C1-C6アルキル)-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  12. Lが、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、ここでC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  13. Lが、-((C1-C6アルキル)-O)nl-または-(O-(C1-C6アルキル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-O)nl-または-(O-(C1-C6アルキル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  14. Lが、-((C1-C6アルキル)-NH)nl-または-(NH-(C1-C6アルキル))nl-であり、ここで-((C1-C6アルキル)-NH)nl-または-(NH-(C1-C6アルキル))nl-が、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、または-N(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  15. nlが、1～3の範囲の整数である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  16. Yが-O-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  17. Yが-NH-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  18. Yが、1つまたは複数のハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  19. nが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  20. nが2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  21. RaおよびRbが、それぞれ独立してHもしくはハロゲンであるか；またはRaおよびRbが、それらが結合する原子と一緒になって、1つもしくは複数のRSで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルを形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  22. RaおよびRbのうちの1つがHであり、RaおよびRbのうちの1つがハロゲンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  23. RaおよびRbが、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  24. Zが-O-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  25. Zが-NH-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  26. R1が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC1-C6アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  27. R1が、メチルまたはエチルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  28. R1が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  29. R1が、1つまたは複数のR1Sで置換されていてもよいシクロプロピルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  30. 少なくとも1つのR1Sがハロゲンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  31. Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  32. Ar1が、1つまたは複数のRA1で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  33. 少なくとも1つのRA1がAr2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  34. 少なくとも1つのRA1が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  35. 少なくとも1つのRA1がハロゲンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  36. Tが存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  37. TがAr2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  38. 少なくとも1つのRA1がAr2であり、Tが存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  39. Ar1が
    Figure 2023540350000439
    であり、Tが存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  40. Ar1が
    Figure 2023540350000440
    であり、TがAr2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  41. Ar1が
    Figure 2023540350000441
    であり、TがAr2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  42. 少なくとも1つのAr2が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよいC6-C10アリールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  43. 少なくとも1つのAr2が、1つまたは複数のRA2で置換されていてもよい5～10員ヘテロアリールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  44. 少なくとも1つのRA2がハロゲンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  45. 式（I'-a）、（I'-b）、（IA'）、（IA'-a）、（IA'-b）、（IB'）、（IB'-a）、（IB'-b）、（II'）、（II'-a）、（II'-b）、（IIA'）、（IIA'-a）、（IIA'-b）、（IIB'）、（IIB'-a）、（IIB'-b）、（IIIA'）、（IIIA'-a）、（IIIA'-b）、（IIIB'）、（IIIB'-a）、もしくは（IIIB'-b）、（IVA'）、（IVA'-a）、（IVA'-b）、（VA'）、（VA'-a）、もしくは（VA'-b）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023540350000442
    Figure 2023540350000443
    Figure 2023540350000444
    Figure 2023540350000445
    Figure 2023540350000446
    Figure 2023540350000447
    式中、
    n1は、0～4の範囲の整数であり；
    n2は、0～4の範囲の整数である。
  46. 式（I-a）、（I-b）、（IA）、（IA-a）、（IA-b）、（IB）、（IB-a）、（IB-b）、（II）、（II-a）、（II-b）、（IIA）、（IIA-a）、（IIA-b）、（IIB）、（IIB-a）、（IIB-b）、（IIIA）、（IIIA-a）、（IIIA-b）、（IIIB）、（IIIB-a）、もしくは（IIIB-b）、（IVA）、（IVA-a）、（IVA-b）、（VA）、（VA-a）、もしくは（VA-b）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023540350000448
    Figure 2023540350000449
    Figure 2023540350000450
    Figure 2023540350000451
    Figure 2023540350000452
    Figure 2023540350000453
    式中、
    n1は、0～4の範囲の整数であり；
    n2は、0～4の範囲の整数である。
  47. 表A1に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  48. 表A2に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  49. 表B1に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  50. 表B2に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
  51. 本明細書に記載される方法によって獲得可能な、または獲得される化合物であって、
    任意で、該方法が、スキーム1～5に記載される1つまたは複数の段階を含む、該化合物。
  52. 前記請求項のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
  53. 前記化合物が、表A1、A2、B1、およびB2に記載される化合物より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  54. 細胞を前記請求項のいずれか一項記載の化合物の有効量と接触させる段階を含む、オレキシン-2受容体活性をモジュレートする方法であって、任意で、該活性がインビトロまたはインビボ活性である、該方法。
  55. その必要のある対象において疾患または障害を治療または予防する方法であって、該対象に、前記請求項のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、該方法。
  56. オレキシン-2受容体活性をモジュレートすることにおける使用のための、前記請求項のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物であって、任意で、該活性がインビトロまたはインビボ活性である、該化合物または薬学的組成物。
  57. 疾患または障害を治療または予防することにおける使用のための、前記請求項のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。
  58. オレキシン-2受容体活性をモジュレートするための医薬の製造における、前記請求項のいずれか一項記載の化合物の使用であって、任意で、該活性がインビトロまたはインビボ活性である、該使用。
  59. 疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における、前記請求項のいずれか一項記載の化合物の使用。
  60. 疾患または障害が、関係付けられたオレキシン-2受容体と関連する、前記請求項のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
  61. 疾患または障害が、ナルコレプシー、過眠障害、神経変性障害、神経障害、希少遺伝性障害の症状、精神障害、メンタルヘルス障害、概日リズム障害、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、心不全、昏睡、または麻酔からの覚醒促進である、前記請求項のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
  62. 疾患または障害が、ナルコレプシー、特発性過眠症、睡眠時無呼吸、または不眠である、前記請求項のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
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