JP2023126407A

JP2023126407A - プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態

Info

Publication number: JP2023126407A
Application number: JP2023114496A
Authority: JP
Inventors: ラングストンマリアン; Langston Marianne; マツァイクデブラ; Mazaik Debra; エリオットエリック; Elliott Eric; ピーターソンアントン; Peterson Anton; アンドレスパトリシア; Andres Patricia; テンジン; Jing Teng
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-02-11
Filing date: 2023-07-12
Publication date: 2023-09-07
Also published as: WO2016130724A1; HK1243420A1; JP2018506544A; US10072029B2; JP2021042226A; US20180044356A1; CN107207540A; EP3256481A4; EP3256481A1; MA41505A

Abstract

【課題】プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態の提供。【解決手段】本開示は、プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態、及びその調製プロセスに関する。本開示に従う新規の結晶形態は、癌の治療のための医薬組成物の調製において使用されてもよい。式（１ｂ）の構造を有するＮ，Ｎ’，Ｎ’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む、結晶形態。本発明の結晶形態、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物もまた提供される。【選択図】図１

Description

優先権
本出願は、２０１５年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／１１４，８３８号、及び２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６５，７６２号からの優先権を主張する。

分野
本開示は、プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態、及びその調製プロセスに関する。本開示に従う新規の結晶形態は、癌の治療のための医薬組成物の調製において使用されてもよい。

ボロン酸及びその誘導体は、様々な薬学的に有用な生物活性を示す。Ｓｈｅｎｖｉらの米国特許第４，４９９，０８２号（１９８５）は、ペプチドボロン酸が、ある特定のタンパク質分解酵素の阻害剤であることを開示している。Ｋｅｔｔｎｅｒ及びＳｈｅｎｖｉの米国特許第５，１８７，１５７号（１９９３）、米国特許第５，２４２，９０４号（１９９３）、及び米国特許第５，２５０，７２０号（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸のクラスを説明している。Ｋｌｅｅｍａｎらの米国特許第５，１６９，８４１号（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ末端修飾ペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒらの米国特許第５，１０６，９４８号（１９９２）は、ある特定のボロン酸化合物が、癌細胞の成長を阻害することを開示している。ＢａｃｈｏｖｃｈｉｎらのＷＯ０７／０００５９９１は、線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。

ボロン酸及びエステル化合物は、細胞内タンパク質代謝回転の大部分に関与する多触媒性プロテアーゼである、プロテアソームの阻害剤としての特定の有望性を保持する。Ａｄａｍｓらの米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８）は、プロテアソーム阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステル及び酸化合物を説明している。この参考文献はまた、筋肉タンパク質分解の速度を低減するため、細胞におけるＮＦ－κＢの活性を低減するため、細胞におけるｐ５３タンパク質の分解の速度を低減するため、細胞におけるサイクリン分解を阻害するため、癌細胞の成長を阻害するため、及びＮＦ－κＢ依存性細胞接着を阻害するための、ボロン酸エステル及び酸化合物の使用を説明している。ＦｕｒｅｔらのＷＯ０２／０９６９３３、ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅらのＷＯ０５／０１６８５９、ならびにＢｅｒｎａｄｉｎｉらのＷＯ０５／０２１５５８及びＷＯ０６／０８６６０は、プロテアソーム阻害活性を有することが報告されている追加のボロン酸エステル及び酸化合物を開示している。

イキサゾミブとしても知られる、［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸は、ペプチドボロン酸クラスのプロテアソーム阻害剤である。イキサゾミブは、プロテアソームを選択的に阻害する。イキサゾミブは、３．４ｎＭの５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらす濃度で２０Ｓプロテアソームのβ５部位に優先的に結合する。より高い濃度で、イキサゾミブは、β１及びβ２部位の活性も阻害する。イキサゾミブは、プロテアーゼ（２０～１００μＭのＩＣ_５０値）、キナーゼ（＞１０μＭのＩＣ_５０値）、及び受容体（＞１０μＭのＩＣ_５０値）のパネルに対して試験されるとき、プロテアソームに選択的である。クエン酸イキサゾミブは、進行した固形腫瘍、リンパ腫、再発／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）、及びアミロイドーシス、または再発もしくは不応性軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスを有する患者を含めた臨床研究において評価され、活性の兆候を示してきた。進行中の研究は、単剤クエン酸イキサゾミブ、及び標準治療と組み合わせたクエン酸イキサゾミブ両方の調査を続けている。追加の臨床研究は、レナリドマイド及びデキサメタゾン（ＬｅｎＤｅｘ）対プラセボ／ＬｅｎＤｅｘとの組み合わせでクエン酸イキサゾミブを評価している。

脱水条件下で、［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸は、１つ以上の水分子を損失して、ボロン酸化合物の２つ以上の分子の組み合わせによって無水物を容易に形成する。水と混合されるとき、ボロン酸無水物は水和して、遊離ボロン酸化合物を遊離させる。ボロン酸及びそれらの誘導体は、多くの場合、空気に敏感である。例えば、Ｋｏｒｃｅｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２２４２（１９７２）は、ブチルボロン酸が、空気によって容易に酸化されて１－ブタノール及びボロン酸を生成することを教示している。
医薬組成物の製造は、化学者及び化学エンジニアに対して多くの課題を提示する。これらの課題のうちの多くは、大量の試薬の取り扱い、及び大規模反応の制御に関するが、最終生成物の取り扱いは、最終活性生成物自体の性質に関連する特別な課題を提示する。生成物は、高収率で調製され、安定性があり、容易な単離が可能であるだけでなく、生成物は、それらが最終的に使用される可能性がある医薬調製物の型に適した特性を保有すべきである。医薬調製物の活性成分の安定性は、合成、単離、バルク貯蔵、医薬製剤化、及び長期貯蔵を含む、製造プロセスの各ステップ中に考慮されなければならない。これらのステップの各々は、温度及び湿度の様々な環境条件によって影響され得る。
医薬化合物の製造に関する主な懸念は、活性物質が、一貫した処理パラメータ及び医薬品質を保証するために、安定した結晶形態を有するべきだということである。不安定な結晶形態が使用される場合、結晶形態は、製造及び／または貯蔵中に変化する可能性があり、品質管理の問題及び製剤の不規則性をもたらす。かかる変化は、製造プロセスの再現性に影響を及ぼし、故に医薬組成物の製剤化に課せられた高品質かつ厳しい要件を満たさない最終製剤につながる可能性がある。故に、追加の安定形態の［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸、またはその無水物の継続的な必要性がある。

米国特許第４，４９９，０８２号明細書米国特許第５，１８７，１５７号明細書米国特許第５，２４２，９０４号明細書米国特許第５，２５０，７２０号明細書米国特許第５，１６９，８４１号明細書米国特許第５，１０６，９４８号明細書国際公開第０７／０００５９９１号米国特許第５，７８０，４５４号明細書国際公開第０２／０９６９３３号国際公開第０５／０１６８５９号国際公開第０５／０２１５５８号国際公開第０６／０８６６０号

Ｋｏｒｃｅｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２２４２（１９７２）

結晶パターンＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）の指数付けの解を示す。結晶パターンＢのラベル付きピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。結晶パターンＢのＸＲＰＤパターンを示す。実施例１から収集された結晶パターンＢの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。結晶パターンＢの固体炭素－１３核磁気共鳴スペクトルを示す。結晶パターンＢのＩＲスペクトルを示す。結晶パターンＢの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。結晶パターンＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析（重量％対相対湿度）を示す。結晶パターンＢの３つのＸＲＰＤを示す。実施例７から単離した結晶パターンＢのＸＲＰＤは、上に示される。実施例６から単離した結晶パターンＢのＸＲＰＤは、真ん中に示される。実施例１から単離した結晶パターンＢのＸＲＰＤは、下に示される。実施例７から収集された結晶パターンＢの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

別途明記しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素原子の置換、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置換を除く、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。

本明細書で使用されるとき、「結晶」は、構成原子、分子、またはイオンが規則的な順序で充填され、高度に規則的な化学構造を有する、３次元パターンを反復する固体を指す。具体的には、結晶性化合物または塩は、１つ以上の結晶形態として生成され得る。本出願の目的のために、「結晶形態」及び「多形体」という用語は、同義語であり、本用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。疑似多形体は、典型的に、ある物質の異なる溶媒和物であり、故に、疑似多形体の特性は互いに異なる。

本開示のいくつかの実施形態は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントが結晶である化合物を対象とする。本発明のいくつかの実施形態は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントが結晶である化合物を対象とする。特定の重量パーセントには、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、及び９９．９％が含まれる。化合物の特定の重量パーセントが結晶である場合、化合物の残余は、該化合物の非晶質形態である。化合物の特定の重量パーセントが、指定された結晶形態である場合、化合物の残余は、該化合物の非晶質形態と、その指定された結晶形態を除く化合物の１つ以上の結晶形態とのいくつかの組み合わせである。

化合物の結晶形態が、角度２θとして示される１つ以上のＸＲＰＤピークを使用して特定される場合、２θ値の各々は、別途表されない限り、示される値±０．２度、例えば、示される値±０．３を意味することが理解される。

化合物の結晶形態が、ＤＳＣプロファイル（例えば、吸熱転移、融解等の開始）から１つ以上の温度を使用して特定される場合、温度値の各々は、別途表されない限り、示される値±２℃を意味することが理解される。

「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論量で存在するＨ_２Ｏである溶媒和物を指し、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、及び三水和物が含まれる。

「播種」という用語は、結晶化を開始させるための、結晶物質の、溶液または混合物への添加を指す。

いくつかの実施形態において、本開示は、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む、結晶形態を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む、結晶パターンＢを提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、結晶パターンＢ、及び結晶パターンＢを含む医薬組成物、及び薬学的に許容される担体の調製方法をさらに開示する。

いくつかの実施形態において、本開示は、癌の治療方法であって、それを必要とする患者に結晶パターンＢを投与することを含む、方法をさらに提供し、癌には、多発性骨髄腫、不応性または再発多発性骨髄腫またはリンパ腫が含まれる。いくつかの実施形態において、本開示は、アミロイドーシスの治療方法であって、それを必要とする患者に結晶パターンＢを投与することを含む、方法をさらに提供する。癌の治療を必要とする患者の癌の治療における結晶パターンＢの使用も提供される。癌を治療するための医薬品の製造における結晶パターンＢの使用も提供される。

［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸は、以下の式（Ｉａ）を有する。

脱水条件下で、この化合物は、１つ以上の水分子を損失して、２つ以上の分子の組み合わせによって無水物を形成する。様々な実施形態において、ボロン酸無水物は、２、３、４、またはそれ以上のボロン酸単位を含み得、環状または線状の構成を有し得る。いくつかの実施形態において、［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸は、環状三量体（ボロキシン）を形成する。一実施形態において、環状三量体は、式（Ｉｂ）のＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）である。

式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化学合成は、ＷＯ２００９／０２４４８、ＵＳ７，４４２，８３０、ＷＯ２００９／１５４７３７、及びＵＳ８，８５９，５０４に記載され、これらは、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、１つ以上の交互共鳴形態で描かれてもよい。共鳴形態は、所与の化合物のルイスドット構造を描く別の方法である。等価ルイス構造は、共鳴形態と呼ばれる。それらは、原子上の二重結合及び孤立電子対を置換する方法が複数ある場合に使用される。例えば、式（Ｉｂ）の化合物は、以下の式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）として代替で描かれてもよい。

結晶パターンＢを説明するために十分であるが、必ずしも全てが必須ではない、特徴付け情報の類別が本明細書に提供される。結晶パターンＢは、安定性等の、それを大規模な医薬製剤の製造に適切にする特性を有する。

いくつかの実施形態において、本開示の結晶パターンＢは、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、及び２３．５８±０．２０の２θ度で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本開示の結晶パターンＢは、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、１７．１２±０．２０、１７．９３±０．２０、１９．６９±０．２０、２３．５８±０．２０、及び２４．１７±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本開示の結晶パターンＢは、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、１７．１２±０．２０、１７．９３±０．２０、１９．６９±０．２０、２３．５８±０．２０、２４．１７±０．２０、及び２４．９３±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢは、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１７．７９の２θ度で表されるピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。「基準ピーク」という用語は、当業者が、その物質の多形体を通知するもの、すなわち、器具ノイズと区別されていると見なす、ＸＲＰＤ回折図におけるピークを指す。「相対的」とは、各ピークの観察された２θ角度が、基準ピークの２θ角度と、そのピークの相対２θ角度との和となることを意味する。例えば、基準ピークが５．６９度の２θ角度を有する場合、相対ピークは、４．９４、１０．３７、１７．８９度の２θ角度を有することになり、基準ピークが５．７９度の２θ角度を有する場合、相対ピークは、４．８４、１０．２７、１７．７９度の２θ角度を有することになり、基準ピークが５．８９度の２θ角度を有する場合、相対ピークは、４．７４、１０．１７、１７．６９度等の２θ角度を有することになる。いくつかの実施形態において、結晶パターンＢは、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１１．３３、１２．１４、１３．９０、１７．７９、１８．３８の２θ度で表されるピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶パターンＢは、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１１．３３、１２．１４、１３．９０、１７．７９、１８．３８、１９．１４の２θ度で表されるピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。当業者が物質の多形体を通知していると見なすピークのうちのいずれかが、基準ピークとして役立ち得、次いで相対ピークが計算され得る。例えば、基準ピークが、２３．５８度の２θ角度を有する場合、次いで相対ピークは、基準ピークに対して－１７．７９、－１２．９５、及び－７．５２度の２θ角度を有することになる。

一実施形態において、結晶パターンＢは、少なくとも９８．０％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

別の実施形態において、結晶パターンＢは、少なくとも９８．５％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

別の実施形態において、結晶パターンＢは、少なくとも９９．０％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

別の実施形態において、結晶パターンＢは、少なくとも９９．５％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

別の実施形態において、結晶パターンＢは、少なくとも９９．８％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

別の実施形態において、結晶パターンＢは、少なくとも９９．９％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

別の実施形態において、結晶パターンＢは、１００％の式（Ｉｂ）の化合物を含む。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢは、以下のステップ、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を、溶媒または溶媒混合物に添加することと、
（ｂ）結果として得られる混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって既定温度で撹拌することと、任意に、
（ｃ）結晶パターンＢを単離することと、を含む方法（方法Ａ）を使用して調製される。

いくつかの実施形態において、結果として得られる混合物は、スラリーである。いくつかの実施形態において、結果として得られる混合物は、溶液である。

いくつかの実施形態において、本方法における非結晶性固体は、少量の式（Ｉａ）のボロン酸を含んでもよい。例えば、非結晶性固体は、１０％、５％、２％、１％、０．５％、０．３％、０．２％、０．１、または０．０１％の式（Ｉａ）のボロン酸を含み得る。

いくつかの実施形態において、本方法における非結晶性固体は、少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５０％、９９．８０％、９９．９０、または９９．９９％の式（Ｉｂ）の環状三量体を含む。いくつかの実施形態において、非結晶性固体は、１００％の式（Ｉｂ）の環状三量体を含む。

いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、アセトン／水（１：３）、ＤＭＦ／水（１：２）、酢酸イソプロピル、またはＴＨＦ／水（１：１０）である。溶媒混合物は、体積対体積の比に関して調製される。

いくつかの実施形態において、既定温度は、約１５℃～約３５℃である。他の実施形態において、温度は、約１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、または３５℃である。

いくつかの実施形態において、既定温度は、室温である。いくつかの実施形態において、室温は、約１５℃～約３５℃である。

いくつかの実施形態において、室温は、約１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、または３５℃である。

いくつかの実施形態において、単離は、濾過によって、続いて任意に減圧下で乾燥させることによって達成され得る。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、結晶パターンＢを晶結剤として、結果として得られる混合物に添加することをさらに含む。かかる実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、ＴＨＦ／ＡＣＮ（１：５）、ＴＨＦ／ジイソプロピルエーテル（１：５）、ＴＨＦ／トルエン（１：５）である。溶媒混合物は、体積対体積の比に関して調製される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量は、約１日～約１０日である。他の実施形態において、十分な時間の量は、約２日～約５日である。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢは、以下のステップ、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を溶媒中に溶解するか、またはそれ中に懸濁させることと、
（ｂ）第２の薬剤を懸濁液または溶液に既定の温度で添加することと、
（ｃ）上記混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｄ）結晶パターンＢを単離することと、を含む、方法（方法Ｂ）を使用して調製される。

いくつかの実施形態において、溶媒は、酢酸エチルである。

いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、アネトール、安息香酸メチル、ケイ皮酸メチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはカフェインである。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、ケイ皮酸メチルである。

いくつかの実施形態において、単離した結晶パターンは、第２の薬剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、単離した結晶パターンＢ中の第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの約０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、または２０重量％である。いくつかの実施形態において、単離した結晶パターンＢ中の第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの０重量％～５重量％である。いくつかの実施形態において、単離した結晶パターンＢ中の第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの０重量％～１０重量％である。いくつかの実施形態において、単離した結晶パターンＢ中の第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの約４．５重量％である。

いくつかの実施形態において、既定温度は、約１５℃～約３５℃の室温である。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢを生成するのに十分な時間の量は、約４時間～２４時間である。他の実施形態において、十分な時間の量は、約６、８、１０、１２、１４、または１６時間である。

いくつかの実施形態において、本開示は、大量の結晶パターンＢの生成プロセスを提供する。本プロセスは、以下のステップ、
（ａ）結晶パターンＢを、晶結剤として、式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体の溶液に添加することと、
（ｂ）溶液を、既定温度で十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）結晶パターンＢを収集することと、を含む。

いくつかの実施形態において、本プロセスにおける非結晶性固体は、少量の式（Ｉａ）のボロン酸を含んでもよい。例えば、非結晶性固体は、１０％、５％、２％、１％、０．５％、０．２％、０．１、または０．０１％の式（Ｉａ）のボロン酸を含み得る。

いくつかの実施形態において、本プロセスにおける非結晶性固体は、少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５０％、９９．８０％、９９．９０、または９９．９９％の式（Ｉｂ）の環状三量体を含む。いくつかの実施形態において、非結晶性固体は、１００％の式（Ｉｂ）の環状三量体を含む。

いくつかの実施形態において、溶液は、酢酸エチル溶液である。

いくつかの実施形態において、本プロセスにおける晶結剤としての結晶パターンＢの量は、非結晶性固体の約０．１重量％～約５重量％である。いくつかの実施形態において、晶結剤としての結晶パターンＢの量は、非結晶性固体の約５重量％～約１０重量％である。いくつかの実施形態において、晶結剤としての結晶パターンＢの量は、非結晶性固体の約１０重量％～約２０重量％である。いくつかの実施形態において、晶結剤としての結晶パターンＢの量は、非結晶性固体の約０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、または２０重量％である。

いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢは、上記の方法Ｂによって生成される。いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢは、少量の第２の薬剤を含み得る。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、アネトール、安息香酸メチル、ケイ皮酸メチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはカフェインである。いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢは、少量のケイ皮酸メチルを含む。いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢにおける第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの約０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、または２０重量％である。いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢにおける第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの０～５重量％である。いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢにおける第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの０～１０重量％である。いくつかの実施形態において、晶結剤として使用される結晶パターンＢにおける第２の薬剤の量は、結晶パターンＢの約約４．５重量％である。

いくつかの実施形態において、プロセス中の温度は、約１５℃～約４０℃である。他の実施形態において、温度は、約１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、または３５℃である。

いくつかの実施形態において、本プロセスの収集ステップは、濾過によって、続いて任意に減圧下で乾燥させることによって達成され得る。

いくつかの実施形態において、プロセスに十分な時間の量は、４時間～２４時間である。他の実施形態において、十分な時間の量は、約６、８、１０、１２、１４、または１６時間である。

一実施形態において、結晶パターンＢは、表１に示される特徴的なピーク（２θ）を有するＸ線回折パターンを有すると特徴付けられ得る。Ｘ線粉末回折パターンの理論に関する考察は、Ｓｔｏｕｔ＆Ｊｅｎｓｅｎ，Ｘ－ＲａｙＳｔｒｕｃｔｕｒｅＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅ，ＭａｃＭｉｌｌａｎＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９６８）に見出され、これは、参照によりその全体が組み込まれる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して取得した。別途明記しない限り、本明細書に記載される全てのＸＲＰＤ値は、２θスケールで測定される。

一実施形態において、結晶パターンＢのＸＲＰＤパターンからの指数付けの解は、キラル含有物、Ｐ２_１（４）空間群、２，６０５．５Å^３の体積、消光記号Ｐ１２_１１、及び以下の寸法を有する、単純単斜単位セルを呈する。

いくつかの実施形態において、熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２０５０熱重量分析器を使用して行った。実施例７によって調製される結晶パターンＢは、図７に描かれるＴＧＡプロファイルを呈する。このプロファイルは、１分当たり１０℃の温度変化速度で１５０℃に至るまでに約１．９％の重量の喪失、及び約２７２℃での分解をグラフ化し、結晶パターンＢが、ボロキシン三量体一水和物であることを示す。これらの温度は、測定条件に応じて±５℃の変動を有する。

一実施形態において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して行った。実施例７によって調製された結晶パターンＢは、図８に描かれるＤＳＣプロファイルを示す。これらの温度は、測定条件に応じて±５℃の変動を有する。

一実施形態において、結晶パターンＢは、約１１８℃～約１２８℃の吸熱転移を呈する。さらなる実施形態において、結晶パターンＢは、約１２０℃～約１２５℃の吸熱転移を呈する。なおもさらなる実施形態において、結晶パターンＢは、約１２３．４℃の吸熱転移を呈する。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢは、低温でパターンＦに変換し得る。いくつかの実施形態において、低温は、１５０ケルビンである。パターンＦは、（熱）秩序無秩序相転移を通じてパターンＢに関連する可能性がある低温形態であってもよい。いくつかの実施形態において、パターンＦは、室温で存在しない。いくつかの実施形態において、単結晶データは、低温（１５０Ｋ）でパターンＦに関して収集された。いくつかの実施形態において、パターンＦは、２つの四面体ボロン原子を有するボロキシン分子を含み、式（１ｃ）において破線結合によって示されるカルボニル酸素との配位結合を形成する。

いくつかの実施形態において、本開示は、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）、及び薬学的に許容される担体を含む、結晶パターンＢを含む組成物を含む。

いくつかの実施形態において、本開示は、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）、またはその薬学的に許容される塩、及び治療的に許容される担体を含む、結晶パターンＢを含む組成物を含む（式（Ｉｂ））。

いくつかの実施形態において、この組成物は、式（Ｉｂ）の少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５０％、９９．８０％、９９．９０、または９９．９９％を構成する。いくつかの実施形態において、組成物は、式（Ｉｂ）の１００％を構成する。

いくつかの実施形態において、本開示は、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）、及び［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸の混合物を含む組成物を含む。

いくつかの実施形態において、本開示は、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）、またはその薬学的に許容される塩、及び［（１Ｒ）－１－（｛［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）－３－メチルブチル］ボロン酸、またはその薬学的に許容される塩、及び治療的に許容される担体の混合物を含む組成物を含む。

いくつかの実施形態において、組成物の混合物は、式（Ｉｂ）の少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５０％、９９．８０％、９９．９０、または９９．９９％を構成する。いくつかの実施形態において、組成物の混合物は、式（Ｉｂ）の１００％を構成する。

結晶パターンＢは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の方法で製剤化され得る。

経口投与の場合、医薬組成物は、充填剤、湿潤剤、流動補助剤、結合剤、緩衝剤、または増量剤等の薬学的に許容される賦形剤で製剤化されたカプセルまたは錠剤の形態を取り得る。

いくつかの実施形態において、充填剤は、粉末化セルロース、微結晶セルロース、シリサイド化微結晶セルロース、低湿微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、またはこれらの混合物である。他の実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、またはこれらの混合物である。一実施形態において、充填剤は、微結晶セルロースである。

いくつかの実施形態において、湿潤剤は、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの混合物である。一実施形態において、湿潤剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施形態において、流動補助剤は、タルクである。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸である。いくつかの実施形態において、増量剤は、グリシンである。

いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクのうちの１つ以上である。

式（Ｉａ）の化合物及び環状三量体式（Ｉｂ）は、選択的プロテアソーム阻害剤である。このようにして、結晶パターンＢ及びその薬学的に許容される組成物は、プロテアソーム媒介型障害を有するか、または発症する危険性があるか、または再発を経験する患者の治療に有用である。

本明細書で使用されるとき、「プロテアソーム媒介型障害」という用語は、プロテアソームの発現または活性の増加によって引き起こされるか、またはそれを特徴とする任意の障害、疾患、または病態を含む。「プロテアソーム媒介型障害」という用語はまた、プロテアソーム活性の阻害が有益である、任意の障害、疾患、または病態を含む。

例えば、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、プロテアソーム活性によって調節されるタンパク質（例えば、ＮＦκＢ、ｐ２７^Ｋｉｐ、ｐ２１^{ＷＡＦ／ＣＩＰ１}、ｐ５３）を介して媒介される障害の治療に有用である。関連障害には、炎症性傷害（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬））、血管増殖性傷害（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄）、増殖性眼障害（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖性障害（例えば、血管腫）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織及び臓器拒絶反応）、ならびに感染と関連する炎症（例えば、免疫応答）、抗体媒介型疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経障害性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、及びアルコール性肝疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳卒中）、及び様々な生理学的及び病理学的状態（例えば、神経傷害、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、及びある特定の内分泌疾患）を伴うか、または脱感作療法に有用な加速期の筋タンパク質破壊を含む悪液質が含まれる。

自己免疫疾患及び抗体媒介型疾患の非限定例には、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、重症筋無力症、特発性肺線維症、硬変、心内膜心筋線維症、強皮性硬化症、全身性硬化症、抗体媒介型拒絶反応、臓器移植における抗体媒介型拒絶反応、腎移植における抗体媒介型拒絶反応、肺移植における抗体媒介型拒絶反応、心移植における抗体媒介型拒絶反応、肝移植における抗体媒介型拒絶反応、膵移植における抗体媒介型拒絶反応、または移植片対宿主疾患が含まれる。

結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、癌の治療に有用である。本明細書で使用されるとき、「癌」という用語は、無制御もしくは調節不全の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲の組織を侵す不適切な能力、及び／または異所での新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語は、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍を含むがそれらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、及び脈管の疾病を包含する。「癌」という用語は、原発性癌及び転移性癌をさらに包含する。

開示されるプロテアソーム阻害剤または医薬組成物で治療され得る固形腫瘍の非限定例には、膵癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；例えば、転移性腎細胞癌を含む腎癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、及び肺の腺癌を含む肺癌；例えば、進行性上皮または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば、頭頚部の扁平細胞癌を含む頭頚部癌；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば、神経膠腫、未分化型乏突起神経膠腫、成体多形性膠芽腫、及び成体未分化星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；ならびに軟組織肉腫が含まれる。

開示されるプロテアソーム阻害剤または医薬組成物で治療され得る血液悪性腫瘍の非限定例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期のＣＭＬ及びＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ－ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；リンパ腫；濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ－Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、アミロイドーシスの治療に有用である。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫から選択される癌を有するか、または発症する危険性があるか、または再発（再燃）を経験する患者を治療するために使用される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、不応性マントル細胞リンパ腫を有する患者を治療するために使用される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、不応性多発性骨髄腫を有する患者を治療するために使用される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、１つ以上の治療剤と共に投与される。他の治療剤もまた、プロテアソームを阻害し得るか、または異なる機序によって動作し得る。いくつかの実施形態において、他の治療剤は、通常、治療される疾患または病態を有する患者に投与されるものである。結晶パターンＢは、他の治療剤（複数可）と共に、単一の投薬形態で、または別個の投薬形態として投与され得る。別個の投薬形態として投与されるとき、他の治療剤（複数可）は、結晶パターンＢの投与の前に、同時に、または後に投与され得る。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、１つ以上の抗癌剤（複数可）と共に投与される。本明細書で使用されるとき、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的のために癌を有する患者に投与される任意の薬剤を指す。

いくつかの実施形態において、他の治療剤には、ＤＮＡ破損化学療法剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びこれらの類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）；ＤＮＡ干渉物質（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡ干渉物質及びフリーラジカル生成物質；ならびにヌクレオシド模倣物（例えば、５－フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）等が含まれる。

いくつかの実施形態において、他の治療剤には、細胞複製を妨害する化学療法剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連類似体；サリドマイド、レナリドマイド、及び関連類似体（例えば、ＣＣ－５０１３及びＣＣ－４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含む、ＮＦ－κＢ阻害剤；癌において過剰発現したタンパク質に結合し、それにより細胞複製を減少させる抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）；ならびに癌において増加、過剰発現、または活性化されることで知られるタンパク質または酵素の他の阻害剤であり、その阻害が細胞複製を減少させる阻害剤等が含まれる。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、レナリドマイドと共に投与される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、メルファランと共に投与される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、シクロホスファミドと共に投与される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、デキサメタゾンと共に投与される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、シクロホスファミド及びデキサメタゾンと共に投与される。

いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、レナリドマイド及びデキサメタゾンと共に投与される。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（１ｂ）の構造を有するＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む、結晶形態。

（項目２）
前記結晶形態が、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、及び２３．５８±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
前記結晶形態が、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、１７．１２±０．２０、１７．９３±０．２０、１９．６９±０．２０、２３．５８±０．２０、２４．１７±０．２０、及び２４．９３±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目４）
前記結晶形態が、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１７．７９の２θ度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目５）
前記結晶形態が、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１１．３３、１２．１４、１３．９０、１７．７９、１８．３８、１９．１４の２θ度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目６）
前記結晶形態が、以下のおよその２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。

（項目７）
約１２３．４℃での吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、項目１～６のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目８）
約１２０℃～約１２５℃での吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、項目１～６のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目９）
約１２３．０℃の吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、項目８に記載の結晶形態。
（項目１０）
１分当たり１０℃の温度変化速度で１５０℃に至るまでに約１．９％の重量を喪失し、約２７２±５℃で分解するＴＧＡプロファイルを有する、項目１～９のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目１１）
前記結晶形態が、一水和物である、項目１～１０のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を、溶媒または溶媒混合物に添加することと、

（ｂ）結果として得られる混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）結晶パターンＢを単離することと、を含む、項目１に記載の結晶形態の調製方法。
（項目１３）
前記溶媒または溶媒混合物が、アセトン／水（１：３）、ＤＭＦ／水（１：２）、酢酸イソプロピル、またはＴＨＦ／水（１：１０）である、項目１３に記載の方法。
（項目１４）
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を溶媒中に溶解するか、またはそれ中に懸濁させることと、

（ｂ）第２の薬剤を前記懸濁液または溶液に既定の温度で添加することと、
（ｃ）上記混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｄ）前記結果として得られる結晶パターンＢを単離することと、を含む、項目１に記載の結晶形態の調製方法。
（項目１５）
前記溶媒が、酢酸エチルである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第２の薬剤が、アネトール、安息香酸メチル、ケイ皮酸メチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはカフェインである、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
前記温度が、約１５℃～約３５℃である、項目１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）結晶パターンＢを、晶結剤として、前記式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体の溶液に添加することと、

（ｂ）前記溶液を、既定温度で十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）前記結果として得られる結晶パターンＢを収集することと、を含む、項目１に記載の結晶形態の生成プロセス。
（項目１９）
前記晶結剤が、式（Ｉｂ）の非結晶性固体の量の約０．１重量％～約５重量％、または約５重量％～約１０重量％、または約１０重量％～約２０重量％である、項目１８に記載のプロセス。
（項目２０）
前記溶液が、酢酸エチル溶液である、項目１８または１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記温度が、約１５℃～約４０℃である、項目１８～２０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２２）
前記時間の量が、４時間～２４時間である、項目１８～２１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２３）
項目１～１１のいずれか１項に記載の結晶形態、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２４）
項目１～１１のいずれか１項に記載の結晶形態またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２５）
癌の治療方法であって、項目１～１１のいずれか１項に記載の結晶形態を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（項目２６）
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記癌が、多発性骨髄腫である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記癌が、リンパ腫である、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が、不応性リンパ腫である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、リンパ腫の再発である、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記結晶形態が、１つ以上の治療剤と共に投与される、項目２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
治療を必要とする患者における癌を治療するための、項目１～１１のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目３７）
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、項目３６に記載の使用。
（項目３８）
前記癌が、多発性骨髄腫である、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
前記癌が、リンパ腫である、項目３７に記載の使用。
（項目４０）
前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、項目３７に記載の使用。
（項目４１）
前記癌が、不応性リンパ腫である、項目３７に記載の使用。
（項目４２）
前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、項目３７に記載の使用。
（項目４３）
前記癌が、リンパ腫の再発である、項目３７に記載の使用。
（項目４４）
前記結晶形態が、１つ以上の治療剤と共に投与される、項目３６～４３のいずれか１項に記載の使用。
（項目４５）
前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、項目４４に記載の使用。

以下の実施例は、本開示の結晶パターンＢの調製を例示するが、その詳細に限定されない。

実施例１
酢酸エチル中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、当モルのケイ皮酸メチルを添加した（１：１）。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、残渣ケイ皮酸メチルを有する結晶パターンＢを提供する。^１ＨＮＭＲ分析は、結晶パターンＢ対残渣ケイ皮酸メチルのモル比が、約１０：３であったことを示した。

結晶パターンＢの指数付き粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を、Ｏｐｔｉｘ長、微細焦点源を使用して生成されたＣｕ線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計を用いて収集した。楕円形に漸変した多層ミラーを使用して、標本を通して、ＣｕＫα Ｘ線を検出器の上に焦点化した。分析前に、シリコン標本（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定の位置と一致することを証明した。試料の標本を、３μｍ厚フィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い飛散防止延伸部、及び飛散防止ナイフ縁部を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビーム及び回折ビームのソーラスリットを使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。標本から２４０ｍｍに位置する走査位置検出型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、及びＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウエアｖ．２．２ｂを使用して、回折パターンを収集した。

図１は、実施例１から収集された結晶パターンＢのＸＲＰＤパターンの指数付けの解を示す。

図４は、実施例１から収集された結晶パターンＢの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

実施例２
酢酸エチル中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、当モルの安息香酸メチルを添加した（１：１）。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンＢを提供する。

Ｘ線粉末回折パターンは、図１と一致する。

実施例３
酢酸エチル中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、当モルのアネトールを添加した（１：１）。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンＢを提供する。

Ｘ線粉末回折パターンは、図１と一致する。

実施例４
酢酸エチル中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、当モルのトリアセチンを添加した（１：１）。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンＢを提供する。

Ｘ線粉末回折パターンは、図１と一致する。

実施例５
酢酸エチル中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、当モルのクエン酸トリエチルを添加した（１：１）。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンＢを提供する。

Ｘ線粉末回折パターンは、図１と一致する。

実施例６
１ｍＬの酢酸エチル中に８０ｍｇのＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）（８０ｍｇ／ｍＬ）を含む溶液に、実施例１から得られた６ｍｇの結晶パターンＢを室温で添加した。溶液を一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、およそ５０ｍｇの結晶パターンＢを提供する。

図１０は、結晶パターンＢの３つのＸＲＰＤを示す。実施例７から単離した結晶パターンＢのＸＲＰＤは、上に示される。実施例６から単離した結晶パターンＢのＸＲＰＤは、真ん中に示される。実施例１から単離した結晶パターンＢのＸＲＰＤは、下に示される。

実施例７
６ミリリットル（６ｍＬ）の酢酸エチルを、窒素流下で、式（Ｉｂ）の化合物を含む４７９．９ｍｇの非結晶性固体を含有するバイアルに添加した。バイアルの蓋を閉め、試料を水浴中で音波処理して、透明な溶液を得た。この溶液を、窒素流下で、実施例６から得られた９．８ｍｇの結晶パターンＢを含有するバイアルに移した。結果として得られる混濁溶液を、閉じたバイアル内で一晩撹拌し、白色懸濁液を得た。白色固体を、窒素保護下で、３７４．８ｍｇの結晶パターンＢの収率（７６．６％）で単離した。^１ＨＮＭＲ分析は、残渣ケイ皮酸メチルが存在しなかったことを示した。

図２は、実施例７から収集された結晶パターンＢのラベル化ピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。結晶パターンＢの顕著なＸＲＰＤピークを以下に示す。

図３は、実施例７から収集された結晶パターンＢのラベルのないＸＲＰＤパターンを示す。

図１１は、実施例７から収集された結晶パターンＢの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図５は、実施例７から収集された結晶パターンＢの固体相炭素－１３核磁気共鳴スペクトルを示す。

図６は、実施例７から収集された結晶パターンＢのＩＲスペクトルを示す。

図７は、実施例７から収集された結晶パターンＢの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。

熱重量分析は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２０５０熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して行った。試料を白金パンに入れ、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。試料を、２５℃から３５０℃まで１０℃／分で加熱した（「００－３５０－１０」と省略される）。

図８は、実施例７から収集された結晶パターンＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。

示差走査熱量測定は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２０００示差走査熱量計を使用して行った。温度較正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウムＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。（「Ｔ０ＣＭＰ」と省略される、手で針穴を開けたＴｚｅｒｏクリンプパンを使用した。）試料パンとして構成された計量したアルミニウムパンを、セルの基準側に置いた。試料を、－３０℃から２５０℃まで１０℃／分で加熱した。（「（－３０）－２５０－１０」と省略される）。

図９は、実施例７から収集された動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析（重量％対相対湿度）を示す。

動的蒸気吸着／脱着データを、ＶＴＩＳＧＡ－１００蒸気吸着分析器上で収集した。ＮａＣｌ及びＰＶＰを、較正標準として使用した。試料は、分析前に乾燥させなかった。吸着及び脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用される平衡基準は、３時間の最大平衡時間で５分以内に０．０１００重量％未満の変化であった。試料の初期含水量についてはデータを収集しなかった。

実施例８
小バイアル内のＡＣＮ中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、結晶パターンＢを播種した。溶液濃度は、約７ｍｇ／ｍＬであった。次いで、小バイアルを、Ｈ_２Ｏ（抗溶媒）を含有するより大きい容器に入れた。小バイアルは開けたままにし、大きな容器は被覆して、蒸気拡散を生じさせた。複屈折／消光を有する針を、小バイアル側で６日後に観察したところ、光学顕微鏡によって観察して良質であるように思われた。

この試料からの単結晶について、単結晶データに指数付けを行った。これは、室温で単位セルパラメータをもたらした。この単位セルは、粉末パターンＢの指数付けの解と一致することが見出された。

表２は、この試料からの単結晶について決定された単位セルパラメータを示す。

実施例９
小バイアル内のＡＣＮ中にＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）を含む溶液に、針様結晶パターンＢを含有するＥｔＯＡｃの液滴を添加した。溶液濃度は、約１１ｍｇ／ｍＬであった。次いで、小バイアルを、Ｈ_２Ｏ（抗溶媒）を含有するより大きい容器に入れた。小バイアルは開けたままにし、１つの針穴を開けたアルミホイルで被覆し、大きな容器は被覆して、蒸気拡散を生じさせた。複屈折／消光を有する針及び針の集合を、小バイアル側で７日後に観察したところ、光学顕微鏡によって観察して良質であるように思われた。

単結晶データを、この試料からの単結晶に関して１５０Ｋで収集した。０．２０×０．０８×０．０２ｍｍの近似寸法を有する本実施例の無色針を、ランダム配向で線維上に載せた。予備試験及びデータ収集は、共焦点素子を備えるＲｉｇａｋｕＲａｐｉｄＩＩ回折計上でＣｕＫα線（λ＝１．５４１７８Å）を用いて行った。精密化は、ＳＨＥＬＸ２０１３（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．，２００８，Ａ６４，１１２）を使用して行った。

データ収集のためのセル定数及び配向行列は、３°＜θ＜６１°の範囲の１７９９９反射の設定角度を使用して、最小二乗精密化から得られた。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫから精密化したモザイシティは、０．３０°であり、良好な結晶の質を示す（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）。空間群は、プログラムＸＰＲＥＰによって決定した（Ｂｒｕｋｅｒ，ＸＰＲＥＰｉｎＳＨＥＬＸＴＬｖ．６．１２．，ＢｒｕｋｅｒＡＸＳＩｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ，２００２）。以下の条件、０ｋ０ｋ＝２ｎの体系的存在から、また後次の最小二乗精密化から、空間群は、Ｐ２_１（ｎｏ．４）であることが決定された。

データを、１５０Ｋの温度で１２２．３２°の最大回折角度、２θまで収集した。

フレームを、ＨＫＬ３０００と統合した。合計１７９９９反射を収集し、それらのうち１０８５１が固有であった。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。線形吸収係数は、ＣｕＫα線の場合、３．６２５ｍｍ^－１である。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫを使用する経験的吸収補正を適用した。透過係数は、０．０２８～０．９３０の範囲であった。相当する反射の強度を平均化した。平均化の一致因子は、強度に基づいて１０．３％であった。

構造は、ＳＨＥＬＸＴを使用する直接方法によって解像した。残留原子は、後行差フーリエ合成に位置した。水素原子は精密化に含まれたが、それらが結合する原子に乗るように抑制された。構造を、以下の関数を最小化することによって、完全行列最小二乗で精密化した。

重量ｗは、１／［σ^２（Ｆ_ｏ ^２）＋（０．２０００Ｐ）^２＋（０．００００Ｐ）］として定義され、式中、Ｐ＝（Ｆ_ｏ ^２＋２Ｆ_ｃ ^２）／３である。

散乱因子は、「ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」から得た（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．Ｃ，ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，ＴｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９２，Ｔａｂｌｅｓ４．２．６．８ａｎｄ６．１．１．４．）。精密化に使用される１７９９９反射のうち、Ｆ_ｏ ^２＞２σ（Ｆ_ｏ ^２）を有する反射のみを、フィット残差Ｒの計算に使用した。合計１０８５１反射を計算に使用した。精密化の最終サイクルは、７６５可変パラメータを含み、以下の重み付けのない一致因子及び重み付けした一致因子に収束した。

単位重量の観察の標準偏差（適合度）は、１．２６７であった。最終差異フーリエの最高ピークは、２．９２３ｅ／Å^３の高さを有していた。最小ネガティブピークは、－０．６２４ｅ／Å^３の高さを有していた。

表３は、本試料からの単結晶に関して決定された単位セルパラメータを示す。

表４は、パターンＦの原子座標及びそれらの推定標準偏差を示す。表５は、パターンＦの結合距離（オングストローム）を示す。表６は、パターンＦの結合角度（度）を示す。表７は、パターンＦの異方性温度因子係数を示す。

実施例１０
６０／７５ストレス試験を使用し、結晶パターンＢに関して化学安定性評価を行った（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ，ＳｔａｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇｏｆＮｅｗＤｒｕｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｑ１Ａ（Ｒ２），２００３）。試料を６０℃／７５％相対湿度条件に２週間曝露し、ストレス後物質をＨＰＬＣによって分析した。全ての試料についてゼロ時点でのデータも収集し、基準として役立てた。以下の表は、結晶パターンＢについて得られた安定性データ（ＨＰＬＣによって測定されたピーク面積％）の概要である。

実施例１１
溶媒または溶媒混合物中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）の非結晶性固体の懸濁液を、密封したバイアル内で、室温で数日間にわたって撹拌することによって揺動させる。結果として得られるスラリーを濾過して、結晶性物質を提供する。この一般的な方法に従い、結晶パターンＢは、以下の表に記載される条件下で生成された。

実施例１２

８．０６ｇのＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）の非結晶性固体を、１００ｍＬのガラスＥａｓｙＭａｘ（商標）反応器に添加した。４０ｍＬの酢酸エチルを反応器に添加した。試料を、２５０ｒｐｍで撹拌し、窒素によって覆い、ジャケットを３５℃まで加熱して透明な溶液を得た。ジャケット温度を１０℃に低減した。実施例７から得られた結晶パターンＢを、反応器に添加し、スラリーが形成するのを観察した。スラリーを、３日間撹拌させて、固体を単離し、窒素下で４時間乾燥させて結晶パターンＢを提供した。

実施例１３
溶媒混合物中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’－［２，４，６－ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）－３－メチルブチリデン］イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）］］トリス（２，５－ジクロロベンズアミド）の非結晶性固体の懸濁液に、実施例１２から得られた結晶パターンＢを室温で添加する。懸濁液は、室温で５日間撹拌する。結果として得られるスラリーを濾過して、結晶性物質を提供する。この一般的な方法に従い、結晶パターンＢは、以下の表に記載される条件下で生成された。

Claims

図面に記載の発明。