JP2023037496A - 薬剤送達デバイスおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ニードルが十分な力学的強度を有しつつ薬剤の送達への影響が抑制され、かつ、穿刺する際に十分な力学的強度を持つ薬剤送達デバイスを提供する。【解決手段】マイクロニードル１０は、ベース１００部と、ベース部１００に支持された少なくとも１つのニードル１１０とを有する。ベース部１００およびニードル１１０は、ポリマーからなる多孔質体と、多孔質体の空隙部分に充填された、薬剤を担持することができ、かつ薬剤の透過性を有するゲル組成物とを含む。【選択図】図１

Description

本発明は、薬剤を担持することのできるニードルを有する薬剤送達デバイスおよびその製造方法に関する。

薬剤を経皮的に投与するデバイスとしてマイクロニードルが知られている。マイクロニードルは、例えば特許文献１に開示されるように、投与する薬剤を担持した長さが１ｍｍ以下の複数のニードルをアレイ状に配列したパッチとして提供され、皮膚表面に貼付することでニードルを経由して薬剤が送達されるように構成される。そのため、マイクロニードルは、低侵襲的に、かつ長時間にわたって連続的に薬剤を投与できるという特徴を有している。

国際公開第２０１９／１８２０９９号

マイクロニードル型薬剤送達デバイスを皮膚に装着する際には、ニードルが皮膚に十分に突き刺さるように、デバイスを皮膚にしっかりと押し当てる必要がある。しかしながら、従来のマイクロニードル型薬剤送達デバイスは、主にベース部分（リザーバ部分）の強度が不十分なために、穿刺する際に加圧しにくいことがあった。また、従来のマイクロニードルは、ニードルが非常に微細であることから力学的強度が不足し、ニードルを皮膚に穿刺する際にニードルが折れたり座屈したりすることがあった。これを防止するため、ニードルを高い力学的強度を有する材料で構成したり、ニードルの表面を高い力学的強度を有する材料でコーティングしたりすることが考えられる。しかし一般に、力学的強度が高い材料は密な構造を有しているため、ニードルからの薬剤の放出量が減少するなど薬剤の送達能が低下する可能性があった。

本発明は、ニードルが十分な力学的強度を有しつつ薬剤の送達への影響が抑制され、かつ、穿刺する際の加圧を容易にするのに十分な力学的強度を持つ薬剤送達デバイスおよびその製造方法を提供することを目的の一つとする。

本発明の薬剤送達デバイスは、ベース部と、
前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルと、
を有し、
前記ベース部および前記ニードルは、ポリマーからなる多孔質体と、前記多孔質体の空隙部分に充填された、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物とを含む。

本発明の薬剤送達デバイスの製造方法は、ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達デバイスの製造方法であって、
前記ベース部および前記ニードルに対応するキャビティを有する型を用いて、ポリマーからなる多孔質体を成型する工程と、
前記多孔質体の空隙部分に、薬液を担持することができ、かつ前記薬液の透過性を有するゲル組成物を充填する工程と、
を有する。

（用語の定義）
本明細書において、「生理的条件」とは、生体内と同等のｐＨ、温度およびイオン組成に調整された水溶液を意味する。例えば、ｐＨは、好ましくは１～９、さらに好ましくは７～８、温度は、好ましくは３０～４０℃、イオン組成は、塩化ナトリウム濃度が好ましくは１００～２００ｍＭである。
また、本明細書において「約」という用語は、それに続く数値の前後１０％の範囲を指すために使用される。すなわち、約３０ｍｏｌ％は２７ｍｏｌ％～３３ｍｏｌ％の範囲を意味する。

本発明によれば、ニードルが十分な力学的強度を有しつつ薬剤の送達への影響が抑制され、かつ、穿刺する際に十分な力学的強度を持つ薬剤送達デバイスおよびその製造方法が提供される。

本発明の一形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の一形態の断面図である。 評価１においてＰＥＳ濃度およびベンゼン濃度を変更してマイクロニードルを作製したときの、ニードルの成型性を示す光学顕微鏡写真である。 評価２においてベンゼン濃度を変更してマイクロニードルを作製したときの、ニードルの成型性を示す高額顕微鏡写真である。 評価３におけるポリマー多孔質体の走査型電子顕微鏡写真である。 評価４によるポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルの光学顕微鏡写真である。 評価５で測定されたニードルの力学的強度を表すグラフである。 評価６における、ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルを貼付した後のマウスの皮膚表面の写真である。 評価７における、薬剤の放出性を示すグラフである。

図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分であり、これらニードル１１０を支持できる力学的強度を有し、かつ、皮膚に沿って変形できる程度の可撓性を有している。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、このマイクロニードル１０が送達する薬剤を担持することができ、かつ、薬剤の透過性を有する、ゲル組成物を含む。

以下、マイクロニードル１０についてより詳しく説明する。

［薬剤］
本発明に係る薬剤送達デバイスを用いて送達され得る薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。

［ベース部およびニードル］
ベース部１００およびニードル１１０は、力学的強度を担うポリマー多孔質体と薬剤の担持および放出を担うゲル組成物とを有する。ゲル組成物は、ポリマー多孔質体の空隙を満たすように空隙中に存在し、これによって、ベース部１００およびニードル１１０は、境界のない１つの部分として構成される。ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。以下に、ポリマー多孔質体およびゲル組成物について詳細に説明する。

（ポリマー多孔質体）
ポリマー多孔質体は、ベース部１００においては、ニードル１１０を皮膚に穿刺（刺入ともいう）する際に皮膚から受ける反力によるベース部１００の撓みが抑制されるような力学的強度を提供し、ニードル１１０においては皮膚に穿刺する際の折れや座屈が抑制されるような力学的強度を提供する。

ポリマー多孔質体を構成するポリマーとして、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）やポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、セルロースなどを挙げることができる。例えば、ＰＥＳを用いた場合には、π－π相互作用や相分離により強固なゲルが形成され、共連続構造の間隙が形成されうる。ポリエーテルスルホンを用いたポリマー多孔質体は、例えば以下のようにして得ることができる。まず、原料ポリマーとなるポリエーテルスルホンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの良溶媒である有機溶媒で所定の濃度となるように溶解したポリエーテルスルホン溶液（ポリマー溶液）を調製する。調製したポリエーテルスルホン溶液に、例えばベンゼンやトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、水、メタノール、エタノール、ヘキサン、ペンタン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなど、原料ポリマーの溶解度の小さい貧溶媒を添加する。このことによって、、貧溶媒中に有機溶媒が抽出されるとともにポリエーテルスルホン溶液中に貧溶媒が拡散し、原料ポリマーの濃度が高い層と原料ポリマーをほとんど含まない層に相分離が生じる。その後、メタノール洗浄等によって良溶媒、貧溶媒を共に除去することによって、ポリマー多孔質体が得られる。なお、相分離を例えば４℃といった低温下で行なうことによって、貧溶媒を添加せずにポリマー多孔質体を得ることも可能である。これは、低温下において原料ポリマーが沈殿することで相分離が惹起されるためであると考えられる。

ポリマー溶液を調製する際のポリマー濃度、および貧溶媒を添加する際の貧溶媒濃度は、使用するポリマー、使用する貧溶媒、および相分離条件等によって適宜定めることができる。例えば、ポリマーがポリエーテルスルホンであり、貧溶媒がベンゼンであり、かつ相分離温度が室温である場合、好ましいポリマー濃度は約１５～約２５ｗｔ％（例えば約２０ｗｔ％）であり、好ましい貧溶媒濃度は約２０～約３５ｗｔ％（例えば約２５ｗｔ％）である。ここで、ポリマー濃度は、良溶媒を添加したポリマー溶液中のポリマーのｗｔ％とし、貧溶媒濃度は、良溶媒および貧溶媒を添加したポリマー溶液中の貧溶媒のｖｏｌ％とする。

ポリマー多孔質体として、ポリマー粒子を焼結したポリマー焼結体を用いることもできる。ポリマー焼結体に用いるポリマーとしては、ポリエチレン（ＰＥ）を挙げることができる。粒子のサイズは、ベース部１００およびニードル１００の成型性に影響を及ぼさない限り限定されない。例えば、好ましい粒子のサイズの範囲としては、平均粒子径が１０μｍ以上、または２０μｍ以上であってよく、また、平均粒子径が３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または６０μｍ以下であってよい。

多孔質体の気孔率は、ベース部１００に必要とされる力学的強度およびベース部１００が保持すべき薬剤の量に応じて任意に定めることができる。例えば、好ましい気孔率の範囲としては、２０％以上、３０％以上または４０％以上であってよく、また８０％以下、７０％以下または６０％以下であってよい。

ポリマー多孔質体は、親水性基を持つポリマーでコーティングされてもよい。これにより、ポリマー多孔質体の空隙へのゲル組成物の充填性が向上し、結果的にベース部１００およびニードル１１０の形成性が高くなる。ポリマーがポリエーテルスルホンである場合、親水性基を持つポリマーのコーディングは、例えば、ポリマー多孔質体にプラズマを照射し、プラズマ照射後のポリマー多孔質体に、メタノールで希釈したアクリル酸を添加し、アクリル酸をグラフト重合することで、ポリエーテルスルホンの表面にポリアクリル酸膜が形成され、ポリマー多孔質体に親水性を付与することができる。プラズマ処理を行なうことによって、ポリエーテルスルホンの表面の汚染物質が除去され（洗浄）、また、プラズマによって形成されたラジカルのポリエーテルスルホン表面への衝突により表面層の分子鎖が部分的に切断されて新たな官能基が生成される（表面改質）。

ベース部１００およびニードル１１０がポリマー多孔質体を有することで、この多孔質体を薬剤のリザーバとして利用し、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。

（ゲル組成物）
ゲル組成物は、送達する薬剤に応じて、薬剤の透過性を有している限り、任意の成分を含むことができる。以下、マイクロニードル１０を、薬剤としてインスリンを血中グルコース濃度に応じて送達するデバイスとして用いる場合に好ましいゲル組成物について説明する。

この種のゲル組成物として好ましいのは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である。ゲル組成物は、具体的には後述するようにフェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造を有するゲルが得られる。本出願において、「単量体ユニット」は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、以下の説明において「単量体」を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。フェニルボロン酸系単量体とは、下記式：

（式中、Ｘは置換基を示し、好ましくはＦであり、ｎは１～４の整数を表す。）
で表されるフェニルボロン酸官能基を有する単量体を意味する。

インスリン送達マイクロニードルでは、以下に記載するような、フェニルボロン酸構造がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用する。

水中で解離したフェニルボロン酸（以下、本明細書において「ＰＢＡ」と表記することもある）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。ニードル１１０が皮膚に穿刺された状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。この性質をインスリンの放出制御のために利用する。

好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である。ゲル組成物は、特に限定するものではないが、例えば特許第５６９６９６１号公報に記載されたものが挙げられる。

ゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。

［式中、ＲはＨまたはＣＨ_３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３または４のいずれかであり、ｍは０または１以上の整数である。］

上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸（以下、本明細書では「ＦＰＢＡ」と表記することもある）基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。

上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）_２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。

一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍは例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。

上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、ＡｍＥＣＦＰＢＡ）である。

ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、ゲル（共重合体）の主鎖となるゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤を、所定の仕込みモル比で含む単量体成分と混合し、単量体を重合反応させることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。

ゲル組成物中に予めインスリンが含まれていることが好ましい。そのためには、インスリンが所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内にインスリンを拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、ニードル１１０に薬剤を内包（ローディング）させることができる。

ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じてインスリンの放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤および架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第５６２２１８８号公報を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載および当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。

ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤から得られる共重合体によって形成されるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、ｐＫａ７．４以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体の仕込みモル比を、適宜の数値に設定してゲルを調製することができる。

ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系単量体が挙げられる。具体的には、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）等が挙げられる。

また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、単量体を架橋できる物質であればよく、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）その他種々の架橋剤が挙げられる。

好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、およびＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、適宜配合比で溶媒に溶解し、重合することによって得られるものである。重合は、常温および水性条件下で行うことができる。

溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でもメタノール水溶液を溶媒として好ましく用いることができる。

このような溶媒に、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を溶解したプレゲル溶液を作製し、重合を行う。

上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤および架橋剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンを拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。この構成をニードル１１０に適用することで、例えばｐＫａ７．４以下であり、温度３５℃～４０℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると、ニードル１１０を構成するゲルが膨張する。これに伴って、脱水収縮層が消失し、ゲル内のインスリンを外部へ放出させることができる。

一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内のインスリンが外部へ放出されることを抑制できる。

従って、このようなゲル組成物は、グルコース濃度に応答してインスリンを自律的に放出させることができる。

重合には、開始剤、促進剤などの触媒を用いることができる。開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。促進剤としては、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を用いることができる。この場合、プレゲル溶液１ｍｌごとに、１０重量％の過硫酸アンモニウム６．２μｌおよびテトラメチルエチレンジアミン１２μｌを加え、室温にて重合を行ったところ、１０分以内にゲル化が開始された。

ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体にさらにシルクフィブロイン（ＳＦ）を含む複合ゲル組成物であってもよい。この複合ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を、ＳＦの存在下で共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造中にＳＦの分子がほぼ均一に分散分布している。

複合ゲル組成物に含まれるＳＦは、ベース部１００にも使用できる。ＳＦはニードル１１０に力学的強度を付与する。ＳＦの量（固形分重量）は、マイクロニードルの力学的強度が好適な値となるように決めることができるが、単量体（フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤および架橋剤）の合計１００重量部に対して、例えば１０～９０重量部とすることができ、好ましくは２４～６０重量部、より好ましくは４０～６０重量部である。単量体の合計に対するＳＦの重量分率を高くするほど複合ゲル組成物の力学的強度を高くすることができる。ただし、ＳＦの重量分率を高くすると、それだけ単量体濃度が低くなる。単量体濃度が低すぎるとゲル組成物が形成されにくくなるので、ゲル組成物の形成が阻害されない範囲で単量体の合計に対するＳＦの重量分率を決定することが重要である。

好適な一実施形態では、複合ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）およびＳＦを、適宜配合比で溶媒に溶解してプレゲル溶液を調製し、これを重合することによって得られる。プレゲル溶液は、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を必要に応じて含んでいてもよい。重合は、ＳＦの変性を避けるために、常温および水性条件下で行うことが好ましい。

なお、ＳＦはゲル化しやすい性質を有するため、プレゲル溶液の調製に際しては、溶媒中にゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤等を溶解させた後に、その溶液にＳＦをＳＦ溶液の状態で添加するようにすることが好ましい。

溶媒としてメタノール水溶液を用いる場合、ＳＦ添加前のプレゲル溶液中のメタノールの体積％は、例えば、４０体積％となるようなアルコール水溶液を用いることができる。この場合、ＳＦ添加後のプレゲル溶液中のメタノールの好ましい体積％は、３体積％～３０体積％、より好ましくは５体積％～２０体積％、最も好ましいのは８体積％である。また、溶媒としてエタノール水溶液を用いる場合、ＰＢＡはエタノール中での溶解度が低い。そのため、メタノール水溶液を用いる場合と比べて高い体積％、例えばＳＦ添加前のプレゲル溶液中のエタノールの体積％が６０体積％となるようにすることが好ましい。

ゲル組成物は、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）のような水酸基を有する単量体を含んでいてもよい。これにより、温度変化に対する耐性を備えたゲル組成物が得られる。このようなゲル組成物は、以下の態様を含む。

下記一般式（１）

［式中、ＲはＨ又はＣＨ_３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］で表されるフェニルボロン酸系単量体、及び下記一般式（２）

［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ^２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ_１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ_３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ_３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ_６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］で表される単量体（以下、ヒドロキシル系単量体ともいう。）を含むゲル組成物。

上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束するものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。

上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ^１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ^２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ^２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。

一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１ｍｏｌ以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、２５ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以上、３５ｍｏｌ％以上、４０ｍｏｌ％以上、４５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以上、又は６０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下、５０ｍｏｌ％以下、４５ｍｏｌ％以下、４０ｍｏｌ％以下、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲としては、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％～４５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％～４０ｍｏｌ％、又は２５ｍｏｌ％～３５ｍｏｌ％の範囲内の割合としてもよい。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。好ましいヒドロキシル系単量体の割合は、約１０ｍｏｌ％である。

ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、上記のヒドロキシル系単量体と、架橋剤とから調製され得る。ゲルの調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、ヒドロキシル系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。

重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などの当業者に公知の開始剤を使用することができる。ゲル組成物に加える重合開始剤の割合は、例えば約０．１ｍｏｌ％とすることができる。

重合反応は、例えば、反応溶媒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて行うことができ、反応温度は、例えば６０℃とすることができ、反応時間は、例えば２４時間とすることができるが、これらの条件は、当業者であれば適宜調整することができる。

水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な一形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリルを、例えば、仕込みモル比６２／２７／１１／５／０．１に調整したものが挙げられる。このように調整することで、正常血糖値（１ｇ／Ｌ）近傍での温度依存性を大幅に軽減できる。しかしながら、これに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ヒドロキシル系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、所望の温度耐性を示すことができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／ヒドロキシル系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。例えば、ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、約６２／約２７／約１１／約５（ｍｏｌ％）の仕込みモル比で重合して調製したものであってもよい。

水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な他の形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＡｍ）を、例えば、約６０．７／約１０．７／約２３．８／約４．８の仕込みモル比で溶媒に添加し、これを重合開始剤として還元型開始剤を用いて重合して調製したものであってよい。例えば、ゲル組成物は、ＮＩＰＭＡＡｍ、ＡｍＥＣＦＰＢＡ、ＮＨＥＡＡｍ、ＭＢＡＡｍをそれぞれ、５５～６５ｍｏｌ％、８～１２ｍｏｌ％、２０～２５ｍｏｌ％、２～８ｍｏｌ％の仕込みモル比で調製したものでありうる。還元型開始剤としては、例えば、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。還元型開始剤を用いることにより、薬剤の放出挙動が優れる比較的緩いゲル組成物が形成される。重合には、促進剤、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を併用することもできる。溶媒としては、例えば、水とメタノールを４／６の体積比で混合した溶液を用いることができる。

［ニードル］
（配置および形状）
ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは１ｍｍ以下であってよい。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくは円錐形状または角錐形状、例えばピラミッド形状とすることができる。

［ベース部およびニードルの形成］
ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて一体的に形成することができる。型としては、例えば、図２に示すようなマイクロニードル型２００を用いることができる。マイクロニードル型２００は、ベース部１００およびニードル１１０（図１参照）を合わせた形状に対応するキャビティ（凹部）２０１を有することができる。

このようなマイクロニードル型２００を用いた場合のマイクロニードルの製造方法の一例を、ポリマー多孔質体がポリエーテルスルホンで構成される場合を例に挙げて以下に説明する。まず、ポリエーテルスルホンを所定の濃度となるように有機溶媒（例えばＤＭＦに溶解させてポリエーテルスルホン溶液とし、これをマイクロニードル型２００のキャビティ２０１に注入する。その後、マイクロニードル型に注入されたポリエーテルスルホン溶液に非溶媒（例えばベンゼン）を所定の濃度となるように添加する。これを、ポリエーテルスルホン溶液の相分離に十分な時間以上静置した後、マイクロニードル型２００から取り出し、メタノール洗浄する。これによって、マイクロニードルの形状に成型されたポリマー多孔質体が得られる。得られたポリマー多孔質体には親水処理を施すことができる。

一方、ゲル組成物については、ゲル組成物を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を調製しておき、これをポリマー多孔質体に添加する。プレゲル溶液の添加によって、プレゲル溶液はポリマー多孔質体の空隙に浸入し、空隙にはプレゲル溶液が充填される。適宜方法により単量体混合物を重合することにより、プレゲル溶液はポリマー多孔質体の空隙に充填された状態でゲル組成物となる。これによって、ポリマー多孔質体とゲル組成物とが複合され、かつ、ベース部１００およびニードル１１０が境界のない１つの部分として構成されたマイクロニードル１０が製造される。

ポリマー多孔質体へのプレゲル溶液の添加は、例えば、ポリマー多孔質体をプレゲル溶液に浸漬し、その後、ポリマー多孔質体をプレゲル溶液から引き上げることによって行うことができる。ポリマー多孔質体をプレゲル溶液から引き出した後、単量体混合物を重合することによって、ポリマー多孔質の空隙にゲル組成物が充填されてポリマー多孔質とゲル組成物とが複合された構造体（マイクロニードル）を得ることができる。

キャビティ２０１へのポリエーテルスルホン溶液（およびプレゲル溶液）の充填に関して、ニードル１１０は非常に微細な構造を有するので、所望の形状のニードル１１０を形成するためには、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１の部分の先端まで溶液を充填することが重要である。そのため、溶液の重合前に、遠心処理または真空処理を行なうことが好ましい。

遠心処理には、遠心分離機を利用することができる。より詳しくは、溶液を流し込んだマイクロニードル型２００をファルコンチューブに入れ、遠心分離機を用いて遠心分離する。これにより溶液をキャビティ２０１の先端まで充填させることができる。

真空処理は、例えば、多孔質材料でマイクロニードル型２００を構成し、そのマイクロニードル型２００を減圧下に置いてマイクロニードル型２００内の空気を除去した後、溶液をマイクロニードル型２００に流し込むことによって行なうことができる。これによって、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１の部分の先端まで溶液を充填させることができる。マイクロニードル型２００を構成する多孔質材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を用いることができる。

遠心処理および真空処理のどちらの処理でも、得られるニードル１１０の形態に大きな差異は見られず、本発明においては遠心処理および真空処理のいずれも利用可能である。

［マイクロニードルの評価］
次に、マイクロニードルの評価について説明する。

（評価１）ポリエーテルスルホンでのニードルの成型性
＜実験１＞
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）を３０ｗｔ％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加し、１１０℃で溶解させたＰＥＳ溶液を調製した。調製したＰＥＳ溶液をさらに、所定の濃度となるようにＤＭＦで希釈した。希釈したＰＥＳ溶液を、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製の図２に示したようなベース部およびニードルに相当するキャビティ２０１を有するマイクロニードル型２００に注入した。その後、マイクロニードル型２００に注入した希釈ＰＥＳ溶液にベンゼン濃度が所定の濃度となるようにベンゼンを添加し、室温で２４時間静置することによって成型体を得た。得られた成型体を、マイクロニードル型２００ごとメタノール洗浄してベンゼンを除去した後、マイクロニードル型２００から取り出して。ベース部およびニードルが一体に形成されたポリマー多孔質体のみからなるマイクロニードルを作製した。

以上の一連の処理を、ＤＭＦによる希釈後のＰＥＳ溶液におけるＰＥＳ濃度、およびベンゼン濃度を種々変更した複数種類のマイクロニードルを作製した。ＰＥＳ濃度は、１５ｗｔ％、２０ｗｔ％および２５ｗｔ％、ベンゼン濃度は、２０ｖｏｌ％、２５ｖｏｌ％、３０ｖｏｌ％および３５ｗｔ％で行なった。

＜結果＞
作製した各マイクロニードルについて、光学顕微鏡を用いてニードルの形状観察を行なった。各マイクロニードルの顕微鏡写真を図３に示す。形状観察の結果、ＰＥＳ濃度については２０ｗｔ％において成型性の高いマイクロニードルが得られた。これは、低濃度のＰＥＳではゲル化に不利である一方で、高濃度のＰＥＳでは高い粘度によりマイクロニードル型２００のニードルに対応するキャビティの部分の先端までＰＥＳ溶液が浸透しないためであると考えられる。また、ベンゼン濃度については、２５ｗｔ％において成型性の高いマイクロニードルが得られた。これは、低濃度のベンゼンでは相分離を誘起できない一方で、高濃度のベンゼンではＰＥＳ溶液がマイクロニードル型のニードルに対応するキャビティの部分の先端まで浸透する前に相分離が惹起され、ＰＥＳ溶液が沈殿するためであると考えられる。

（評価２）ベンゼンの有無によるニードルの成型性への影響
＜実験２－１＞
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）を３０ｗｔ％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加し、１１０℃で溶解させたＰＥＳ溶液を調製した。調製したＰＥＳ溶液をさらに、ＰＥＳ濃度が２０ｗｔ％となるようにＤＭＦで希釈した。希釈したＰＥＳ溶液を、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製の図２に示したようなベース部およびニードルに相当するキャビティ２０１を有するマイクロニードル型２００に注入した。その後、ＰＥＳ溶液を注入したマイクロニードル型２００を４℃で２４時間静置することによって成型体を得た。得られた成型体を、マイクロニードル型２００ごとメタノール洗浄してベンゼンを除去した後、マイクロニードル型２００から取り出して、ベース部およびニードルが一体に形成されたポリマー多孔質体のみからなるマイクロニードルを作製した。

＜実験２－２＞
実験２－１においてＰＥＳ溶液をマイクロニードル型２００に注入した後、ベンゼン濃度が所定の濃度となるようにベンゼンを添加し、４℃で２４時間静置した以外は実験２－１と同様にしてマイクロニードルを作製した。ベンゼン濃度は５ｖｏｌ％および１５ｖｏｌ％の２種類で行なった。

＜結果＞
作製した各マイクロニードルについて、光学顕微鏡を用いてニードルの形状観察を行なった。各マイクロニードルの顕微鏡写真を図４に示す。形状観察の結果、ベンゼン濃度０％においても成形性の高いマイクロニードルが得られた。これは、低温条件においてポリマーが沈殿することで相分離が惹起されるためであると考えられる。

（評価３）ポリマー多孔質体の多孔性
＜実験３＞
実験１において、ＰＥＳ濃度２５ｗｔ％およびベンゼン濃度２０ｖｏｌ％で作製したマイクロニードルを、走査型電子顕微鏡を用いて表面観察を行なった。

＜結果＞
走査型電子顕微鏡写真を図５に示す。走査型電子顕微鏡による表面観察の結果、多孔質構造が形成されていることから、ベンゼンによる相分離が効率的に惹起されていることが示唆された。

（評価４）ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルの成型性
＜実験４＞
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）を３０ｗｔ％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加し、１１０℃で溶解させたＰＥＳ溶液を調製した。調製したＰＥＳ溶液をさらに、ＰＥＳ濃度が２５ｗｔ％となるようにＤＭＦで希釈した。希釈したＰＥＳ溶液を、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製の図２に示したようなベース部およびニードルに相当するキャビティ２０１を有するマイクロニードル型２００に注入した。その後、マイクロニードル型２００に注入した希釈ＰＥＳ溶液にベンゼン濃度が２０ｖｏｌ％となるようにベンゼンを添加し、室温で２４時間静置することによってポリマー多孔質体からなる成型体を得た。得られた成型体を、マイクロニードル型２００ごとメタノール洗浄してベンゼンを除去した後、マイクロニードル型２００から取り出した。

マイクロニードル型２００から取り出した成型体にプラズマを照射し、成型体の表面改質を行なった。その後、アクリル酸を５％の濃度になるようにメタノールで希釈したアクリル酸溶液に成型体を浸漬し、６０℃で１時間反応させることで成型体に親水性を付与した。プラズマ照射には、ヤマト科学株式会社製プラズマドライクリーナー（ＰＤＣ２１０）を用い、出力３００Ｗで１５分間照射した。

その後、成型体をメタノール洗浄し、成型体にプレゲル溶液（モノマー濃度：３Ｍ、架橋剤密度：５％）を添加し、プレゲル溶液を重合させた。プレゲル溶液の重合後にプレゲル溶液を乾燥させることによって、ベース部およびニードルが一体に形成された、ポリマー多孔質体とゲル組成物とが複合したマイクロニードル（ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードル）を作製した。

プレゲル溶液は、次のようにして調製した。ゲル化剤としてＮ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、および架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）をそれぞれメタノールと水の混合溶媒（メタノール／水＝４／６、ｖ／ｖ）に溶解し、ＮＩＰＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＮＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ＝５７．７／１０．２／２２．６／５．００の比で混合して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、開始剤として過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）および促進剤としてテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を添加し、プレゲル溶液を得た。

＜結果＞
作製したポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルを、光学顕微鏡を用いて形状観察を行なった。本実験でのマイクロニードルの顕微鏡写真を図６に示す。形状観察の結果、ゲル組成物が充填されたポリマー多孔質体においてもニードルの形状が維持されていることが確認された。

（評価５）ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルの力学的特性
＜実験５＞
実験４と同様にして作製したポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルのニードルの力学的強度を、ボンドテスター（デイジ社製万能型ボンドテスター、型番：５０００）により測定した。具体的には、マイクロニードルをボンドテスターに固定し、真空下でステンレスプローブをニードルの根元から２００μｍの位置にセットし、その後、ステンレスプローブを水平に動かすことによりニードルの降伏応力を測定し、その値をニードルの力学的強度の指標とした。

＜参照実験５－１＞
実験４において、ポリマー多孔質体からなる成型体を得る一連の工程およびその後のアクリル酸溶液による処理を省略し、プレゲル溶液をマイクロニードル型２００に注入することによってマイクロニードルを作製した。つまり、本実験ではゲル組成物のみからなるマイクロニードルを作製した。作製したマイクロニードルについて、実験５と同様に力学的強度を測定した。

＜参照実験５－２＞
実験４において、ポリマー多孔質体からなる成型体とゲル組成物との複合を省略してマイクロニードルを作製した。つまり、本実験ではポリマー多孔質体のみからなるマイクロニードルを作製した。作製したマイクロニードルについて、実験５と同様に力学的強度を測定した。

＜結果＞
実験５、参照実験５－１および参照実験５－２による測定結果を図７にグラフで示す。
グラフにおいて、「Ｎａｋｅｄ ＭＮｓ」、「ＰＥＳ ＭＮｓ」および「Ｈｙｂｒｉｄ ＭＳｓ」は、それぞれ参照実験５－１、参照実験５－２および実験５による結果である。グラフより、実験５が、参照実験５－１および参照実験５－２よりも高い最大応力を示したことから、弾性の高いポリエーテルスルホンと粘性の高いゲル組成物が相乗的にマイクロニードルの力学的特性を高めたことが示唆された。

（評価６）ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルの皮膚刺入性
＜実験６＞
実験４と同様にして作製したポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルをマウスの皮膚に１分間貼付し、トリパンブルー染色を実施して皮膚刺入性を可視化した。

＜結果＞
ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルを貼付した後のマウスの皮膚表面の写真を図８に示す。マウスの皮膚表面にはトリパンブルー染色によるマイクロニードル由来の穴が確認された。このことから、ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルは、優れた皮膚刺入性を有していることが確認された。

（評価７）ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルの薬剤放出性
＜実験７＞
実験４と同様にして作製したポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルに、ＦＩＴＣ標識インスリン溶液を１００μＬ添加し、室温で２４時間静置した。その後、ＦＩＴＣ標識インスリン溶液を添加したポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルを低グルコース溶液（１００ｍｇ／ｄＬ）または高グルコース溶液（５００ｍｇ／ｄＬ）中で静置し、放出されたＦＩＴＣ標識インスリンを、蛍光光度計（販売元：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社、製品番号：ＮａｎｏＤｒｏｐ３３００）を用いて検出した。

＜結果＞
検出結果を図９にグラフで示す。グラフから、低グルコース溶液よりも高グルコース溶液において高濃度のＦＩＴＣ標識インスリンが検出されたことが分かる。このことから、ポリマー多孔質／ゲル組成物複合マイクロニードルはゲル特性を維持したままインスリンを担持できることが示唆された。

１０ マイクロニードル
１００ ベース部
１１０ ニードル
２００ マイクロニードル型
２０１ キャビティ

Claims (13)

1. ベース部と、
   前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルと、
   を有し、
   前記ベース部および前記ニードルは、ポリマーからなる多孔質体と、前記多孔質体の空隙部分に充填された、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物とを含む、
   薬剤送達デバイス。
2. 前記ポリマーはポリエーテルスルホンである請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
3. 前記多孔質体が、親水性基を持つポリマーでコーティングされている請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
4. 前記親水性基を持つポリマーはポリアクリル酸である請求項３に記載の薬剤送達デバイス。
5. 前記前記ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
6. ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達デバイスの製造方法であって、
   前記ベース部および前記ニードルに対応するキャビティを有する型を用いて、ポリマーからなる多孔質体を成型する工程と、
   前記多孔質体の空隙部分に、薬液を担持することができ、かつ前記薬液の透過性を有するゲル組成物を充填する工程と、
   を有する薬剤送達デバイスの製造方法。
7. 前記ポリマーはポリエーテルスルホンであり、
   前記多孔質体を成型する工程は、
   前記ポリエーテルスルホンを有機溶媒に溶解させたポリエーテルスルホン溶液を調製する工程と、
   前記ポリエーテルスルホン溶液にベンゼンを添加する工程と、
   前記ベンゼンを添加した前記ポリエーテルスルホン溶液を相分離させる工程と、
   を含む、
   請求項６に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
8. 前記ポリエーテルスルホン溶液を調製する工程は、ポリエーテルスルホン濃度が１５～２５ｗｔ％となるように前記ポリエーテルスルホン溶液を調製することを含む、請求項７に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
9. 前記ベンゼンを添加する工程は、ベンゼン濃度が２０～３５ｖｏｌ％となるように前記ベンゼンを添加することを含む、請求項７または８に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
10. 前記ゲル組成物を充填する工程の前に、親水性基を持つポリマーで前記多孔質体をコーティングする工程をさらに有する、請求項６～９のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
11. 前記多孔質体をコーティングする工程は、
    前記多孔質体にプラズマを照射することと、
    プラズマ照射後の前記多孔質体にアクリル酸を添加することと、
    前記アクリル酸をグラフト重合することと、
    を含む、請求項１０に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
12. 前記ゲル組成物を充填する工程は、
    前記ゲル組成物を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させたプレゲル溶液を調製する工程と、
    前記多孔質体の空隙に前記プレゲル溶液が充填されるように前記プレゲル溶液を前記多孔質体に添加する工程と、
    前記プレゲル溶液を前記多孔質体に添加した後、前記単量体混合物を重合する工程と、
    を含む、請求項６～１１のいずれか一項に記載の薬液送達デバイスの製造方法。
13. 前記単量体混合物は、フェニルボロン酸系単量体を含む、請求項１２に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
    
    
    

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