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JP2023011667A - スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法 - Google Patents

スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法 Download PDF

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JP2023011667A JP2022166520A JP2022166520A JP2023011667A JP 2023011667 A JP2023011667 A JP 2023011667A JP 2022166520 A JP2022166520 A JP 2022166520A JP 2022166520 A JP2022166520 A JP 2022166520A JP 2023011667 A JP2023011667 A JP 2023011667A
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Abstract

【課題】ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼファミリーの選択的な阻害剤であり、がんの治療に有用な、Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（１Ａ）の改善された製造方法を提供する。【解決手段】例えば、下記式（Ｖ）で表される化合物を、４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼンと有機塩基およびオルガノシランの存在下で反応させることを含む、化合物（１Ａ）の製造方法を提供する。TIFF2023011667000035.tif3140【選択図】なし

Description

本発明は、スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤、すなわちＮ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（１Ａ）およびその薬学的に許容され得る塩の改善された製造方法に関する。
式（１Ａ）の化合物、Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミドおよびその誘導体は、特許文献１に開示されている。式（１Ａ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼファミリーの選択的な阻害剤であり、がんの治療に有用である。
Figure 2023011667000001
特許文献１は、スキーム１にしたがい式（１Ａ）の化合物の製造方法を開示している。
Figure 2023011667000002
スキーム１の方法にはいくつかの欠点がある。４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼンとの第１の反応工程は、厳しい条件、有害なフッ化水素の遊離、クロマトグラフィーによる生成物の精製の必要性および低い収率（４５％）を伴う。ＮＨ4Ｃｌ／Ｚｎでのニトロ基の還元および続くＨＣＯＯＨによる閉環による化合物（２’）の化合物（４’）へのその後の変換は、中間体化合物（３’）の単離を必要とする。化合物（５’）を得るための１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル環の化合物（４’）への付加は、大量の高価なパラジウム触媒を必要とするが、その一方で収率はなお低くとどまる。また、化合物（６’）への加水分解反応とスルホンアミド結合を生み出す最後の工程は、低い収率に悩まされている。
したがって、大規模に式（１Ａ）の化合物を製造するのに好適なより経済的な方法が必要とされている。
国際公開第２０１３／０５３９８３号
今回、式（１Ａ）の化合物が、実用的かつ経済的で大規模スケールでの使用に適した方法を用いて製造できることを見出した。特許文献１に記載された方法の欠点は、その大部分を回避することができる。
したがって、本発明は、式（１Ａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
Figure 2023011667000003
 の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）の２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン
Figure 2023011667000004
 を４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼンと有機塩基およびオルガノシランの存在下で反応させて、式（IV）の化合物
Figure 2023011667000005
 を得る工程、
ｂ）工程（ａ）で得られた生成物を有機酸で処理して形成された有機塩を単離する工程；
ｃ）式（IV）の化合物をその塩の形態から放出する工程；
ｄ）（ｉ）式（IV）の化合物をシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させて式（III）の化合物
Figure 2023011667000006
 を得、その後、式（III）の化合物を１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと反応させるか、または
（ii）式（IV）の化合物を１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと反応させて式（IIIｂ）
Figure 2023011667000007
 を得、その後、式（IIIｂ）の化合物をシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させるか
のいずれかにより、式（II）の化合物
Figure 2023011667000008
 を得る工程；
ｅ）式（II）の化合物をギ酸中、触媒の存在下で水素化し、式（１Ａ）の化合物を得、任意にはその薬学的に許容され得る塩に変換する工程
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（IV）の化合物
Figure 2023011667000009
 の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）の２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン
Figure 2023011667000010
 を４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼンと有機塩基およびオルガノシランの存在下で反応させて、式（IV）の化合物
Figure 2023011667000011
 を得る工程、
ｂ）工程（ａ）で得られた生成物を有機酸で処理して形成された有機塩を単離する工程；
ｃ）式（IV）の化合物をその塩の形態から放出する工程
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（１Ａ）の化合物の製造における式（IV）の化合物の使用であって、式（IV）の化合物が上述の方法により製造される使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（１Ａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
Figure 2023011667000012
 の製造方法であって、
式（II）の化合物
Figure 2023011667000013
 をギ酸中、触媒の存在下で水素化し、式（１Ａ）の化合物を得、任意にはその薬学的に許容され得る塩に変換する工程
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（V）、（IV）、（III）、（IIIｂ）および（II）の新しい中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（１Ａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造における、式（V）、（IV）、（III）、（IIIｂ）または（II）の中間体のいずれかの使用を提供する。
本発明によれば、式（Ｖ）の２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン
Figure 2023011667000014
 は、まず、４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼンと有機塩基およびオルガノシランの存在下で反応させて、式（IV）の化合物
Figure 2023011667000015
 を、抽出および蒸留工程なしで、かつクロマトグラフィーによる精製の必要もなく、高収率で得る。
反応は、高温で、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で実施される。有機塩基は、本技術分野において既知の任意の適切な有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とすることができる。反応は、反応中に発生する有害で腐食性の高いフッ化水素を排除するオルガノシラン化合物の存在下で好都合に実施されるということを見出した。任意の好適なオルガノシラン化合物を使用することができ、エトキシトリメチルシランが好ましい。反応は、８０～１１０℃、例えば９０～１００℃などの高温で、反応が完了するまで、通常８時間未満、例えば５時間行われる。反応混合物は、その後冷却され、水およびメタノールが好適に添加され、生成物が例えば２０℃で沈殿される。得られた式（IV）の化合物は、その後、例えばろ過、水およびメタノールでの洗浄、および減圧下、約６０℃での乾燥により単離することができる。
得られた式（IV）の化合物は、通常、式（Ｖ）の化合物が４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼンと２回反応する場合に生成される過剰反応生成物を含む。この過剰反応生成物は、式（IV）の化合物から単離することが難しく、方法の次の工程で問題となる。
過剰反応生成物は、先に得られた式（IV）の化合物を有機酸で処理し、形成された有機塩を単離することにより好都合に除去することができることが見出された。適切な有機酸には、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｏ－トルエンスルホン酸およびエタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸などが挙げられる。メタンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸が好ましく、メタンスルホン酸が最も好ましい。塩の形成は、化合物（IV）を好適な有機溶媒、例えばトルエンおよび２－ブタノンの混合物に溶解し、例えば約７０～８０℃に加熱することにより行われる。有機酸、例えばメタンスルホン酸は、その後、化合物（IV）に対して約１当量で加えることができ、その後、例えば約３０～６０分間撹拌することができる。混合物は、次いで、化合物（IV）の有機塩が沈殿し始める温度に冷却される。メタンスルホン酸が使用される場合、混合物は、約５５～６５℃に適切に冷却される。沈殿した塩は、その後、例えばろ過により回収することができる。
化合物（IV）は、次いで、塩を適切な有機溶媒、例えばトルエンおよび２－ブタノンの混合物中で、例えば約７０～８０℃に加熱し、トリエチルアミンなどの有機塩基をその混合物に添加することにより、その塩の形態から放出することができる。化合物（IV）は、その後、混合物を、例えば約１５～２５℃に冷却することにより沈殿させることができる。いまや実質的に過剰反応生成物を含まない沈殿した化合物（IV）は、例えば、ろ過、２－プロパノールによる洗浄、および例えば約６０℃の真空下での乾燥により単離することができる。
化合物（IV）の化合物（II）への変換は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール基およびシクロプロパンスルホニル基の化合物（IV）の構造への付加を含む。これらの２つの工程は、任意の順序で連続的に実施することができる。よって、式（IV）の化合物の化合物（II）への変換は、（ｉ）式（IV）の化合物をシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させて式（III）の化合物
Figure 2023011667000016
 を得、その後、式（III）の化合物を１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと反応させるか；または
（ii）式（IV）の化合物を１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと反応させて式（IIIｂ）
Figure 2023011667000017
 を得、その後、式（IIIｂ）の化合物をシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させるかのいずれかにより行うことができる。
化合物（III）は、抽出および蒸留工程なしで、かつクロマトグラフィーによる精製の必要もなく得ることができる。化合物（IV）を、塩基、好都合にはピリジン（任意には、溶媒としても機能し得る）の存在下、任意には適切な溶媒、例えば酢酸エチルなどにおいて、シクロプロパンスルホニルクロリドと約１０℃から約６５℃の範囲の温度で処理することにより、化合物（III）を与える。化合物（III）は、酸、例えば酢酸、水およびエタノールまたは２－プロパノールの添加、混合物の、例えば約４０～７５℃への加熱、およびその後の例えば、約０～２５℃への冷却により反応混合物から好適に沈殿させることができる。化合物（III）は、例えば、ろ過、水およびエタノールまたは２－プロパノールでの洗浄、および高温、例えば６０℃で真空下での乾燥により単離することができる。
化合物（II）は、抽出および蒸留工程なしで、かつクロマトグラフィーによる精製の必要もなく、化合物（III）を、好適な溶媒、例えば水およびＤＭＳＯの混合物などにおいて、塩基、触媒および活性炭の存在下、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと処理することにより得ることができる。好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。好適な触媒には、トリフェニルホスフィンと錯化することのできる酢酸パラジウム（II）などのパラジウム触媒が挙げられる。典型的には、酢酸パラジウム（II）の０．００５０～０．０１当量が十分であることが見出された。反応混合物は、数時間、例えば４時間かけて約９０～１１０℃に好ましく加熱され、その後、混合物を、例えば約７５～８５℃に冷却し、次いでエタノールを添加する。反応混合物はその後ろ過してもよい。ろ液を、例えば約５５～６５℃に冷却し、水を添加する。次いで、混合物を、例えば約０～１０℃にさらに冷却し、沈殿した化合物（II）を、例えば、ろ過、水およびエタノールでの洗浄、および高温、例えば６０℃で真空下での乾燥により単離することができる。
化合物（IIIｂ）は、化合物（II）の製造について上述したのと同じ手順を用いて、化合物（IV）を１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールで処理することで得ることができる。
化合物（II）は、化合物（III）の製造について上述したのと同じ手順を用いて、化合物（IIIｂ）をシクロプロパンスルホニルクロリドで処理することで化合物（IIIｂ）から得ることができる。
最後に、化合物（II）は、化合物（II）をギ酸中、触媒の存在下で水素化することにより、アミノ基に還元されるニトロ基を有する中間体化合物を単離する必要なしに、式（１Ａ）の化合物に直接変換することができる。好適な触媒には、５％パラジウム炭素などのパラジウム触媒が挙げられる。化合物（II）、ギ酸、および触媒を、窒素で不活化した反応器に入れ、次いで水素ガスを導入する。反応器を約３０℃に加熱し、反応が完了するまで水素化を続ける。触媒をろ別し、ろ液を、例えば約１００℃に加熱した。一部のギ酸は減圧下で留去することができる。その後、適切には、２－プロパノールおよび水を、約７０℃よりも高い温度を維持しながら反応混合物に加える。化合物（１Ａ）は、任意には結晶種を加え、混合物をゆっくりと、例えば約８～１０時間のあいだ、約０℃に冷却することにより沈殿させることができる。化合物（１Ａ）は、例えば、ろ過、２－プロパノールでの洗浄、および高温、例えば６０℃で真空下での乾燥により単離することができる。
得られた化合物（１Ａ）は、典型的には、ギ酸との１：１溶媒和物の形態である。ギ酸は、溶媒和物を、例えば２－ブタノン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、メチルtert－ブチルエーテルおよびジクロロメタンなどの好適な有機溶媒中で加熱することにより、式（１Ａ）の化合物から除去することができる。例えば、溶媒和物を２－ブタノン中、約７５℃で約２時間加熱し、混合物を冷却し、ろ過により沈殿を単離し、２－ブタノンで洗浄し、約６０℃で真空下で乾燥し、ギ酸を含まない化合物（１Ａ）を得た。
必要な場合、化合物（１Ａ）は、本技術分野において公知の方法でその薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。
出発化合物（Ｖ）
Figure 2023011667000018
 は、例えば、
ａ）式（VII）の１－ブロモ－３，５－ジニトロベンゼン
Figure 2023011667000019
 を２，４－ジフルオロフェニルボロン酸と、触媒、例えばパラジウム触媒、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えばアセトニトリル－水溶媒中、高温で反応させることにより、式（VI）の２，４－ジフルオロ－３’，５’－ジニトロ－１，１’－ビフェニル
Figure 2023011667000020
 を得；そして
ｂ）式（VI）の化合物を、触媒、例えばパラジウム触媒の存在下、適切な溶媒、例えば酢酸エチル中で水素ガスにより水素化し、式（Ｖ）の化合物を得ること
により製造することができる。
本発明は、さらに次の非限定的な実施例により説明される。
実施例１． １－ブロモ－３，５－ジニトロベンゼン（VII）の製造
不活性化した（Ｎ2）フラスコに、濃硫酸（５００ｍＬ）を加え、次いで１，３－ジニトロベンゼン（１００ｇ、１当量）を加えた。完全に溶解するまで塊（mass）を撹拌した。塊を１５±５℃に冷却し、酢酸（２００ｍＬ）を加えた。塊を０±５℃にさらに冷却した。１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１３０．９ｇ、０．７７当量）を５等分して１５分間隔で加えた。塊を１時間撹拌し、次いで２５±５℃に数時間かけて温め、その後２４時間撹拌した。
別のフラスコに、５±５℃に冷却した水（１Ｌ）を加えた。反応塊を、＜２０℃の温度を維持しながら冷水に１～２時間かけて加えた。得られたスラリーを２５±５℃で１時間撹拌した。生成物をろ過により回収し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。
２５±５℃でフラスコに水（１Ｌ）を入れ、次いで炭酸水素ナトリウム（１００ｇ）を入れ、完全に溶解するまで撹拌した。上記で得られた湿ったケーキを重炭酸塩溶液に入れた。塊を３０～４０分間撹拌した。生成物をろ過により回収し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。
湿ったケーキを水（１Ｌ）と一緒にフラスコに戻した。塊を５０±５℃に加熱し、１時間撹拌した。物質をろ過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中、４５±５℃で乾燥し、１３５ｇ（９１．９％）の黄色の結晶性物質を９９．４ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例２． ２，４－ジフルオロ－３’，５’－ジニトロ－１，１’－ビフェニル（VI）の製造
不活性化した（Ｎ2）フラスコにアセトニトリル（６００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１６９．５ｍＬ、３当量）を入れた。１－ブロモ－３，５－ジニトロベンゼン（VII）（１００ｇ、１当量）を加え、塊を、窒素雰囲気下、７０±５℃に加熱した。溶液を１５±５℃に冷却する前に３０分間撹拌した。２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（７６．７ｇ、１．２当量）を加え、その後酢酸パラジウム（II）（１．２８ｇ、０．００４７当量）を加えた。混合物を２時間加熱還流し（８０～８５℃）、５～６時間維持した。塊を２５±５℃に冷却し、その後、ジエタノールアミン（６８．１ｇ、１．６当量）および水（５５０ｍＬ）を加えた。塊を１時間撹拌し、その後、固体をろ過により回収し、水（２１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を真空オーブン中、４５±５℃で６時間乾燥した。
不活性化したフラスコに、アセトニトリル（２１０ｍＬ）および粗生成物を入れた。塊を加熱還流し（８５±５℃）、３０分間撹拌した。塊を３時間かけて２５±５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。塊をろ過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。物質を４５±５℃で真空オーブンにおいて乾燥し、８６．０ｇ（７５．８％）の淡い黄色から茶色の結晶性物質を９８．５ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例３． ２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（Ｖ）の製造
酢酸エチル（１０００ｍＬ）、２，４－ジフルオロ－３’，５’－ジニトロ－１，１’－ビフェニル（VI）（１００ｇ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（５ｇ、１０％Ｐｄ炭素、５０％水ウェット）を不活性化した（Ｎ2）オートクレーブに入れた。系を窒素で数回フラッシュし、水素（５ｂａｒ）を導入した。反応塊を４０～４５℃に加熱し、５～７時間撹拌した。反応完了後、系を窒素で完全にフラッシュし、系を２５±５℃に冷却した。触媒をろ別し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２×７００ｍＬ）で洗浄した。活性炭（５ｇ、５重量％）を加え、混合物を１時間撹拌した。炭をろ別し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを真空下（Ｔ＜４５℃）で留去した。トルエン（２００ｍＬ）を加え、真空下（Ｔ＜４５℃）で留去した。トルエン（２００ｍＬ）を加え、混合物を４０±５℃に加熱した。塊を１０分間撹拌し、その後２時間かけて２５℃±５℃に冷却した。生成物をろ過により回収し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を４５±５℃の真空オーブンで乾燥し、７０．０ｇ（８９．０％）の黄色の結晶性物質を得た。
実施例４． Ｎ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）の製造
Figure 2023011667000021
 Ｎ2で不活化したフラスコに、ジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）を加え、次いで２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（Ｖ）（５０ｇ、１．０当量）を加えた。その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．７９ｍＬ、０．３当量）、エトキシトリメチルシラン（３８．７ｍＬ、１．１当量）および最後に４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼン（１．０当量）を順次加えた。浴温度を１００℃（バッチ温度９６～９９℃）に調整し、暗赤色の溶液を５時間撹拌した。内容物を６０±５℃に冷却し、その後、メタノール（２５０ｍＬ）を加えた。水（２５０ｍＬ）を４０分かけてバッチ温度を６０±５℃に保ちながら加えた。その後、塊を１時間かけて２０±５℃に冷却し、次いでその温度で２～３時間さらに撹拌した。生成物をろ過により回収した。ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブンで乾燥し、８６．２ｇ（９２．５％）の赤れんが色の固体を９３．９ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例５． Ｎ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２'，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）のメシル酸塩中間体（IVｂ）の生成による精製
Figure 2023011667000022
 Ｎ2で不活化したフラスコに、トルエン（８６０ｍＬ）および２－ブタノン（４３０ｍＬ）を入れ、次いでＮ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）（８７．４ｇ、１．０当量）を加えた。混合物を７５±５℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌した。メタンスルホン酸（１４．８６ｍＬ、１．１当量）を１７分間かけて加えた。得られたオレンジ色のスラリーを４０分間撹拌し、次いで６０±５℃に冷却した。６０分間撹拌した後、Ｎ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミンメシル酸塩（IVｂ）をろ過により回収し、トルエン（１６０ｍＬ）で洗浄した。
メシル酸塩（IVｂ）の湿ったケーキを不活化フラスコに２－プロパノール（５７０ｍＬ）およびトルエン（２８５ｍＬ）と一緒に入れた。粘性のスラリーを７５±５℃に加熱した。その後、トリエチルアミン（３１．９ｍＬ、１．１当量）を３０分間かけて加えた。いまや鮮やかな赤色の塊を２０±５℃に一晩冷却した。生成物をろ過により回収し、ケーキを氷冷２－プロパノール（８５ｍＬ）で２回洗浄した。生成物を６０℃で真空オーブンにおいて乾燥し、７５．４ｇ（８６．３％）のＮ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）を９９．９５ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例６． Ｎ－（５－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（III）の製造
Figure 2023011667000023
 Ｎ2で不活化したフラスコに、乾燥ピリジン（１１０ｍＬ）を入れ、次いでＮ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）（３６．４ｇ）を入れた。赤色のスラリーを１０±２度に冷却し、その後、シクロプロパンスルホニルクロリド（９．７１ｍＬ、１．１当量）を１０分かけて加えた。添加後、混合物を１時間撹拌し、その後さらに１時間２０±５℃で撹拌した。いまや暗赤色の溶液に水（７．８０ｍＬ、５当量）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。
別のフラスコに、ＡｃＯＨ（１２７ｍＬ）、２－プロパノール（１１０ｍＬ）および水（１４５ｍＬ）を含む溶液を調製した。溶液を４５±５℃に加熱し、Ｎ－（５－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（III）の種結晶を加えた。反応塊をこの混合物に４５±５℃の温度を維持しながらゆっくりと加えた。その後、塊を７０±５℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで２０±５℃に冷却した。生成物をろ過により回収し、２×１００ｍＬの水および４５ｍＬの氷冷２－プロパノールで洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブンで乾燥し、４２．９ｇ（９４．５％）のオレンジの結晶性固体を９８．４ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例７． Ｎ－（５－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（III）の製造（代替法）
窒素で不活化した１Ｌの反応容器に、酢酸エチル（２１０ｍＬ）、ピリジン（６７．１ｍＬ、５当量）およびＮ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）（７０ｇ、１当量）を入れた。この粘度の高い塊にシクロプロパンスルホニルクロリド（２０．３７ｍＬ、１．２当量）を１０分間かけて加えた。得られた混合物を６０±２．５℃に加熱した。反応完了後（約４時間）、酢酸（氷酢酸、６６．８ｍＬ、７当量）を加え、次いでエタノール（４２０ｍＬ）を加えた。水（１７５ｍＬ）を６０±５℃の温度を保ちながらゆっくりと加えた。溶液に種を入れ、その後、２時間かけて４０℃に冷却した。得られた塊を３時間かけて０℃に冷却し、ろ過の前に３０分間撹拌した。ケーキを水（２１０ｍＬ）およびエタノール（２１０ｍＬ）で洗浄した。真空下（６０℃）で乾燥した後、７８．２ｇの鮮やかなオレンジ色の結晶性固体を９９．８ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例８． ２’，４’－ジフルオロ－Ｎ３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－２－ニトロフェニル）－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IIIｂ）の製造
Figure 2023011667000024
 Ｎ2で不活化したフラスコに、ジメチルスルホキシド（１４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を入れた。この溶液に、Ｎ３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IV）（２０．０ｇ、１当量）を加え、次いで炭酸カリウム（８．５５ｇ、１．３当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２．３８ｇ、１．２５当量）および活性炭（２ｇ、ＣＮ１）を加えた。得られた混合物を、圧力を１００ｍｂａｒに調節することにより数分間脱気し、窒素でフラスコを再度満たした。その手順を２回繰り返した。最終的に、酢酸パラジウム（II）（０．０８ｇ、０．００７５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．２８１ｇ、０．０２２５当量）を加え、混合物を４時間かけて１００±５℃に加熱した。１００±５℃に達した後、混合物を８０±５℃に冷却し、エタノール（６０ｍＬ）を加えた。塊をろ過し、ケーキをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。
ろ液の温度を８０±５℃に調整し、水（８０ｍＬ）を３０分間かけて加えた。塊を３０分間撹拌し、その後、２０±５℃に冷却した。生成物をろ過により単離し、ケーキを水（４０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブンにおいて乾燥し、２０．５５ｇの赤色固体を９９．９ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例９． Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－２－ニトロフェニル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（II）の化合物（III）からの製造
Figure 2023011667000025
 Ｎ2で不活化したフラスコに、ジメチルスルホキシド（６００ｍＬ）および水（１７０ｍＬ）を入れた。この溶液に、Ｎ－（５－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（III）（８５．０ｇ、１当量）を加え、次いで炭酸カリウム（２９．１ｇ、１．３当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２．２ｇ、１．２５当量）および活性炭（８．５ｇ、Ｎｏｒｉｔ ＣＮ１またはＳＸ Ｕｌｔｒａ）を加えた。得られた混合物を、圧力を１００ｍｂａｒに調節することにより数分間脱気し、窒素でフラスコを再度満たした。その手順を２回繰り返した。最終的に、酢酸パラジウム（II）（０．２７ｇ、０．００７５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．９６ｇ、０．０２２５当量）を加え、混合物を４時間かけて１００±５℃に加熱した。１００±５℃に達した後、混合物を８０±５℃に冷却し、エタノール（２５５ｍＬ）を加えた。塊をろ過し、ケーキをエタノール（８５ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を６０±５℃に調整し、水（４６７ｍＬ）を１時間かけて加えた。塊を１時間撹拌し、その後、１０℃／分で５±５℃に冷却した。生成物をろ過により単離し、ケーキを水（２×６０ｍＬ）およびエタノール（２×８５ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブンにおいて乾燥し、７６．９ｇ（９０．２％）の赤色固体を９８．３ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。
実施例１０． Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－２－ニトロフェニル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（II）の化合物（IIIｂ）からの製造
不活化したフラスコにピリジン（２０ｍＬ）および２’，４’－ジフルオロ－Ｎ３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－２－ニトロフェニル）－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン（IIIｂ）（５ｇ、１当量）を入れた。ゼリー状の塊を２０ｍＬのピリジンで希釈した。シクロプロパンスルホニルクロリド（１．３３ｍＬ、１．１当量）を１分間かけて混合物に加えた。１時間後、さらに１．３３ｍＬのシクロプロパンスルホニルクロリドを加えた。さらに１時間撹拌した後、水（１．０７ｍＬ、５当量）を加え、塊を１５分間撹拌した。酢酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を４５±５℃に加熱した。２－プロパノール（２０ｍＬ）を加え、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。塊を２０±５℃に冷却した。生成物をろ過により回収し、水（２×２０ｍＬ）および２－プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブンにおいて乾燥し、Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－２－ニトロフェニル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（II）（５．６５ｇ、９０．６％）を９９．２ａ－％の純度で得た。
実施例１１． Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（１Ａ）の製造
Figure 2023011667000026
 反応容器を窒素で不活化し、ギ酸（２８０ｍＬ）、Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－２－ニトロフェニル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（４０ｇ）および５％パラジウム炭素（４．８６ｇ、５０％水－ウェット、０．０１５当量Ｐｄ）を入れた。窒素で完全に洗い流した後、水素を導入し（２ｂａｒ）、反応容器の内容物を３０±２℃に加熱した。暗赤色のスラリーは反応が進むにつれて完全に溶解した。液体が赤から無色に変わったら（４時間）、水素を窒素で置き換えることにより反応を止めた。触媒をろ別し、ろ液を１００±５℃に１時間加熱した。
１２０ｍＬのギ酸を減圧下（１００ｍｂａｒ、４６℃）で留去した。２－プロパノール（１０６ｍＬ）を加え、溶液を８０±５℃に加熱した。水（２４０ｍＬ）を、温度を＞７０℃に保ちながら加えた。溶液に種を入れ、混合物をまず、５℃／時で５０℃まで、そしてその後１０℃／時で２０℃まで冷却した。塊を２時間かけて０±５℃にさらに冷却し、その後生成物をろ過により回収した。ケーキを２－プロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空オーブンにおいて乾燥した。収量は３７．４ｇ（８９．０％）であり、淡いベージュの着色された結晶性固体を９９．５１ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。得られた化合物（１Ａ）は、ギ酸との１：１の溶媒和物の形態であった。
ギ酸を、２－ブタノン（９８．４ｍＬ）と一緒にフラスコに入れることにより、１：１ギ酸溶媒和物（１２．３ｇ）から除去した。混合物を７５℃に加熱し、２時間撹拌した。塊をＲＴに冷却し、その後、それをろ過し、２－ブタノン（１２．３ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃の真空オーブンにおいて乾燥し、１０．６２ｇ（９４．２％）の化合物（１Ａ）をオフホワイトの粉末として得た。化合物は1Ｈ－ＮＭＲによりギ酸を含まないものであった。

Claims (9)

  1. 式（Ｖ）：
    Figure 2023011667000027
     式（IV）：
    Figure 2023011667000028
     式（III）：
    Figure 2023011667000029
     式（IIIｂ）：
    Figure 2023011667000030
     または式（II）：
    Figure 2023011667000031
     から選択される化合物。
  2. 式（IV）の化合物
    Figure 2023011667000032
     の製造方法であって、
    ａ）式（Ｖ）の２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３，５－ジアミン
    Figure 2023011667000033
     を４－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼンと有機塩基およびオルガノシランの存在下で反応させて、式（IV）の化合物
    Figure 2023011667000034
     を得る工程、
    ｂ）工程ａ）で得られた生成物を有機酸で処理して形成された有機塩を単離する工程；
    ｃ）式（IV）の化合物をその塩の形態から放出する工程
    を含む方法。
  3. 工程ａ）において使用される有機塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である請求項２記載の方法。
  4. 工程ａ）において使用されるオルガノシランがエトキシトリメチルシランである請求項２または３記載の方法。
  5. 工程ｂ）において使用される有機酸がスルホン酸である請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. スルホン酸がメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｏ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である請求項５記載の方法。
  7. スルホン酸がメタンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸である請求項６記載の方法。
  8. スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項７記載の方法。
  9. 工程ｃ）が、有機塩基の存在下、有機溶媒中で塩を加熱することにより行われる請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3111040A1 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Orion Corporation Novel hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor
CN114072402B (zh) * 2019-07-26 2023-12-26 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物
WO2021176146A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-10 Orion Corporation Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5442449B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
MX2011007424A (es) * 2009-01-12 2011-08-12 Icagen Inc Derivados de sulfonamida.
US20150152083A1 (en) * 2012-06-06 2015-06-04 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Compounds and Compositions for Modulating EGFR Activity
CA3111040A1 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Orion Corporation Novel hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor
CN113490667B (zh) * 2018-12-29 2023-10-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
JP7343622B2 (ja) * 2019-06-14 2023-09-12 シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒとｖｅｇｆｒ二重阻害剤としての縮合環系化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528469A (ja) * 2011-10-10 2014-10-27 オリオン コーポレーション タンパク質キナーゼ阻害剤

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