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JP2022537905A - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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JP2022537905A JP2021571498A JP2021571498A JP2022537905A JP 2022537905 A JP2022537905 A JP 2022537905A JP 2021571498 A JP2021571498 A JP 2021571498A JP 2021571498 A JP2021571498 A JP 2021571498A JP 2022537905 A JP2022537905 A JP 2022537905A
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Abstract

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的許容可能な塩、治療用薬剤の製造のためのその用途、それを含有する薬剤学的組成物、前記組成物を用いた治療方法、およびその製造方法に関し、１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物は、下記化学式Ｉで表される。［化学式Ｉ］TIFF2022537905000775.tif55170

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、治療用薬剤の製造のためのその用途、それを含有する薬剤学的組成物、前記組成物を用いた治療方法、およびその製造方法に関する。
細胞におけるアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような翻訳後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的過程の中心で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）はクロマチンを構成する中心タンパク質であって、これらはＤＮＡが巻かれる軸の役割をしてＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を助ける。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）との間のバランスは、遺伝子発現の非常に重要な役割を担当する。
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質リジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル基（ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）を除去する酵素であって、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期停止、血管形成阻害、免疫調節、細胞死滅などを誘導すると知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１、３００－３０８）。また、ＨＤＡＣ酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞生存関連因子の活性を低下させ、癌細胞死滅関連因子を活性化させることにより、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８、９０、１６２１－１６２５）。
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４個のグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。この際、補助因子として亜鉛（ｚｉｎｃ）を用いる１１個のＨＤＡＣは、Ｃｌａｓｓ Ｉ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、Ｃｌａｓｓ ＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４、５、７、９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６、１０）およびＣｌａｓｓ ＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３個のグループに分けることができる。さらに、Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ（ＳＩＲＴ １－７）の７個のＨＤＡＣは、亜鉛（ｚｉｎｃ）の代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６、５（９）、７６９－７８４）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床または臨床開発段階にあるが、現在までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗癌剤として知られており、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ＳＡＨＡ）およびロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、ＦＫ２２８）は皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療剤として、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、ＬＢＨ－５８９）は多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療剤として承認を受けた。しかし、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般に、高用量では無気力（Ｆａｔｉｇｕｅ）および吐き気（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０、３、２７５１－２７６７）。かかる副作用はｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣｓの阻害に起因すると報告されており、かかる副作用などにより、
非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤は抗癌剤以外の分野で薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７（２００９）８．２１）。
一方、選択的ｃｌａｓｓ ＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣ阻害において現れていた毒性は見られないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発する場合には、非選択的ＨＤＡＣ阻害による毒性などの副作用を解決できるところ、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の効果的な治療剤として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８、１６８８－１７０１）。
Ｃｌａｓｓ ＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含めて多数の非ヒストン（ｎｏｎ－Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０、コルタクチン（ｃｏｒｔａｃｔｉｎ）など）の脱アセチル化に関与すると知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５、１８、６０１－６０７）。ＨＤＡＣ６は２個の触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）の亜鉛フィンガードメイン（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）はユビキチン化されたタンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの様々な疾病において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９－２５８９；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３、１６、７２－７８；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１、３０４、１－８）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、以下のｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）グループおよび亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＺＢＧ）からなっている。多くの研究者らは、キャップグループおよびリンカーグループの構造的変形を通じて、酵素に対する阻害活性および選択性に対して研究を行った。この中、亜鉛結合グループは、酵素阻害活性および選択性においてさらに重要な役割をすると知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１－５０６５；Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、９７３－９７８）。
Figure 2022537905000002
前記亜鉛結合グループの大部分は、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）またはベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、このうち、ヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示すが、低い生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）および深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題を有している。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝産物（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を生成するという問題がある（Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５、ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
そこで、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、副作用のある非選択的阻害剤とは異なり、副作用がなく、且つ、生体利用率が改善された、亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が必要な状態である。
国際公開特許公報ＷＯ ２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ－１２１５ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１１／０１１１８６号（２０１１．１．２７公開）：Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０５２１１０号（２０１３．４．１１公開）：Ｓｌｏａｎ－Ｋ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０４１４０７号（２０１３．３．２８公開）：Ｃｅｌｌｚｏｍｅ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／１３４４６７号（２０１３．９．１２公開）：Ｋｏｚｉ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／００８１６２号（２０１３．１．１７公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０８０１２０号（２０１３．６．６公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３５号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３８号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３３号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報ＷＯ ２０１３／０６６８３９号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
本発明の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、その製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的または神経変性疾患を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患を予防または治療するための前記化合物を含む
薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患に対する予防または治療のためのその用途を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患に対する予防または治療用の薬剤を製造するためのその用途を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成物の治療学的に有効量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患の治療方法を提供することにある。
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物を見出し、それを、ＨＤＡＣ６活性関連疾患を予防または治療するのに用いることにより、本発明を完成した。
＜１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物＞
本発明の１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、下記化学式Ｉで表される。
［化学式Ｉ］
Figure 2022537905000003
前記化学式Ｉ中、
Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
ＫはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
Figure 2022537905000004
はＣ６－Ｃ１２アリーレンまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ
２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）またはＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｒ５であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ４はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ（＝Ｏ）－Ｒ９であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ＸまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）であり；
Ｘはハロゲン原子であり、
ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
一実施形態において、前記化学式Ｉ中、
Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
ＫはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
Figure 2022537905000005
 はＣ６－Ｃ１２アリーレンまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
ここで、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリーレンは少なくとも一つのＮを含んでもよく；
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、
各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｘはハロゲン原子であり、
ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
一実施形態において、前記化学式Ｉ中、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは
Figure 2022537905000006
ここで、Ｗ１～Ｗ６は各々独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、
ａ～ｄは各々独立に１、２または３の整数である。
一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式ＩＩで表される化合物を含んでもよい：
［化学式ＩＩ］
Figure 2022537905000007
前記化学式ＩＩ中、
Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
Ｚ５～Ｚ８は各々独立にＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨまたはＮであり、この際、Ｚ５～Ｚ８はＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含むか、ＣＲ２、ＣＲ３および２個のＮを含むか、またはＣＲ２、ＣＲ３および２個のＣＨを含み；
ＫはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）またはＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｒ５であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ４はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ（＝Ｏ）－Ｒ９であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｘ、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロア
ルキル）であり；
Ｘはハロゲン原子であり、
ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
一実施形態において、前記化学式ＩＩ中、
Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
Ｚ５～Ｚ８は各々独立にＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨまたはＮであり、この際、Ｚ５～Ｚ８はＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含むか、またはＣＲ２、ＣＲ３および２個のＣＨを含み（但し、Ｚ５～Ｚ８がＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含む場合、Ｚ６がＮである）；
ＫはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｘはハロゲン原子であり、
ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
一実施形態において、前記化学式ＩＩ中、
Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
Ｚ５～Ｚ８は各々独立にＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨまたはＮであり、この際、Ｚ５～Ｚ８はＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含むか、またはＣＲ２、ＣＲ３および２個のＣＨを含み（但し、Ｚ５～Ｚ８がＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含む場合、Ｚ６がＮである）；
ＫはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
ＹはＮ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｘはハロゲン原子であり、
ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
一実施形態において、前記化学式Ｉ中、
Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＸであり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
ＫはＯであり；
Ｒ１はＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Figure 2022537905000008
はフェニレンまたはピリジニレンであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ５ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
ＹはＮ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
Ｒ６はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨであり；
Ｒ８はＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１０はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１はＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２ア
リール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
ｎは０または１である。
本発明の前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、ＨＤＡＣ６阻害活性を有するだけでなく、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害することができるため、ＨＤＡＣ６活性関連疾患に対する予防または治療効果が顕著に優れる。
また、本発明の選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的または神経変性疾患などのＨＤＡＣ６活性と関連した疾患を予防または治療するのに有用に利用することができる。
本出願で用いられた用語は、単に特定の実施形態を説明するために用いられたものであって、本発明を限定しようとするものではない。単数の表現は、文脈上、明らかに他を意味しない限り、複数の表現を含む。本出願における「含む」または「有する」などの用語は、明細書上に記載された特徴、ステップ、構造またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであって、一つまたはそれ以上の他の特徴、ステップ、構造またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性を予め排除しないものと理解しなければならない。
他の定義がなければ、技術的または科学的な用語を含めてここで使用される全ての用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。一般的に使用される辞書に定義されている用語は、関連技術の文脈上の意味と一致する意味を有するものと解釈されなければならず、本出願において明らかに定義しない限り、理想的または過度に形式的な意味に解釈されない。
本発明において、用語「置換された」は、主鎖の一つ以上の炭素上の水素を代替する置換基を有する部分を示す。「置換」、「～で置換されてもよい」または「～で置換された」は、かかる置換が置換された原子および置換体の許容される価（ｖａｌｅｎｃｙ）に従い、置換により安定した化合物、例えば、再配列、環化、除去などにより自然的に変形されない化合物を誘導するという暗黙的条件を含むものと定義する。
本発明において、「Ｃｘ－ｙ」は、炭素数をｘ個ないしｙ個を有することを意味する。
本発明において、「アルキル」は、直鎖（ｌｉｎｅａｒ）飽和炭化水素基または分岐鎖（ｂｒａｎｃｈｅｄ）飽和炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどを含む。
本発明において、「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキルにおいて少なくとも１個以上の水素がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのハロゲン原子で置換された官能基を意味する。
本発明において、「アルキレン」は、上記のように定義されたアルキル基から誘導された２価の官能基を意味する。
本発明において、「アリール」は、一環芳香族または多環芳香族と、一環または多環の芳香族に飽和炭化水素環が融合した構造も含む。アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニルなどを含む。
本発明において、「ヘテロアリール」は、上記で定義されたアリールにおいて少なくとも１個以上の炭素原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）で置換された一環または多環の複素環を意味する。ヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、プリニル、インドリジニル、クロマニル、クロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどを含み、これに限定されるものではない。
本発明において、「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を一般に有する飽和炭化水素環を意味し、飽和炭化水素環は、一環および多環、２個以上の環が一つ以上の炭素原子を共有している環構造（例えば、スピロ環、架橋環など）をいずれも含む意味である。シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、テトラヒドロナフタレニルなどを含み、これに限定されるものではない。
本発明において、「ハロシクロアルキル」は、上記で定義されたシクロアルキルにおいて少なくとも１個以上の水素がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのハロゲン原子で置換された官能基を意味する。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から独立に選択された１～４個のヘテロ原子を含有する飽和の一環および多環の複素環、２個以上の環が一つ以上の炭素原子を共有している環構造（例えば、スピロ環、架橋環など）を含む。
本発明におけるヘテロシクロアルキルは、
Figure 2022537905000009
 を含むことができる。ここで、Ｗ１～Ｗ６は各々独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、ａ～ｄは各々独立に１、２または３の整数である。
本発明におけるヘテロシクロアルキルの具体的な例としては、オキシラニル、オキセタニル、モルホリニル、チエタニル、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン１，１－ジオキシド、６－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニルなどが挙げられ、特にこれに限定されるものではない。
本発明において、「ヘテロシクロアルケニル」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から独立に選択された１～４個のヘテロ原子を含有する一環および多環の複素環のうち一つ以上の炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を含む構造を意味する。ヘテロシクロアルケニルは、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルなどを含み、これに限定されるものではない。
本発明において、
Figure 2022537905000010
 は他の環と２個の炭素原子を共有して融合した構造を示すものであって、共有／融合した２個の炭素原子は連続して配列された２個を意味する。
Figure 2022537905000011
 の「アリーレン」はフェニレン、ナフタレニレンなどを意味し、「ヘテロアリーレン」は前記アリーレンにおいて少なくとも１以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含むピリミジレン、ピリジレンなどを意味する。この際、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンは、他の環（化学式ＩのＹを含む環、
Figure 2022537905000012
で表される構造）と２個の炭素原子を共有して融合し、この際のアリーレンまたはヘテロアリーレンの共有して融合した２個の炭素原子は、他の環（化学式ＩのＹを含む環）を構成する炭素原子のうち連続して配列された２個である。一例として、
Figure 2022537905000013
がフェニレンである場合、化学式Ｉは
Figure 2022537905000014
構造を含むことができる。
本発明において、「立体異性体」は、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）および光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を含むものであり、光学異性体は、鏡像異性体だけでなく、鏡像異性体の混合物およびラセミ体まで全てを含む。
本発明において、「薬剤学的に許容可能な塩」は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウムなどから製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、硫酸、ヨウ化水素酸などから製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩；およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩によって、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において、好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩または酒石酸塩を含むことができる。
＜１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物を含む組成物、その用途およびそれを用いた治療方法＞
本発明は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬剤学的組成物を提供する。
本発明は、下記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物を提供する。好ましくは、ＨＤＡＣ６活性関連疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物を提供する。前記化学式Ｉは上記で定義したとおりである。
本発明の薬剤学的組成物は、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害することにより、ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患の予防または治療に顕著な効果を示す。
ＨＤＡＣ６活性と関連した疾患は、プリオン病のような感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）または悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、黒色腫、皮膚癌、肝臓癌、脳癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌または神経膠腫）のような新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイド症または糖尿病のような内分泌、栄養および代謝疾患；うつ病またはレット症候群などのような精神および行動障害；中枢神経系性萎縮（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、または中枢神経系脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などのような神経疾患；ブドウ膜炎のような眼および付属器の疾患；心房細動または脳卒中などのような循環器疾患；喘息のような呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性腸疾患などのような消化器疾患；乾癬のような皮膚および皮下組織疾患；リウマチ性関節炎、骨関節炎または全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）などのような筋骨格系および結合組織疾患；または常染色体優性多発性嚢胞腎のような先天奇形、変形および染色体異常を含み、この他にもヒストン脱アセチル化酵素の異常な機能と関連した症状または疾患を含む。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、上記の本発明の１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明したとおりである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製造することができ、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的とする方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。本発明の１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の１日投与量は約１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５～１００ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回～数回に分けて投与することができる。
本発明の前記薬剤学的組成物は、前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、そ
の立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、同一または類似した薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
本発明は、前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含む、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明で用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、ＨＤＡＣ６活性関連疾患の予防または治療に有効な、前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の量を示す。
また、本発明は、前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
本発明のＨＤＡＣ６活性関連疾患の予防または治療方法は、前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を投与することにより、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、および活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量・用法は、かかる因子を当然考慮する、当該分野の通常の知識を有する者によって容易に選択できるものである。また、本発明のＨＤＡＣ６活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物と共に、疾患の治療に役立つ更なる活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、更なる活性製剤は、前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩と共に相乗効果または補助効果を示すことができる。
また、本発明は、ＨＤＡＣ６活性関連疾患を予防または治療するための前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。ＨＤＡＣ６活性関連疾患を予防または治療するための前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、許容される補助剤、希釈剤、担体などと混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。
また、本発明は、ＨＤＡＣ６活性関連疾患の治療用薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤を製造するための前記１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、許容される補助剤、希釈剤、担体などと混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
一実施形態において、本発明の化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩は、以下の表１に示す化合物を含む：
Figure 2022537905000015
Figure 2022537905000016
Figure 2022537905000017
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Figure 2022537905000050
＜１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物の製造方法＞
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は反応式１～反応式１７のとおりであり、当業者にとって自明なレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。
［反応式１］～［反応式１７］の各々において、「Ａ」はアリーレンとしてフェニレンであってもよいが、特にこれに制限されるものではなく、「Ａ」はヘテロアリーレンであってもよい。また、［反応式１］～［反応式１７］において、Ｒ１～Ｒ５、Ｚ１～Ｚ４、ａ、ｂおよびＸの各々は化学式Ｉで定義したものと実質的に同様であり、Ｌ３はＣ１－４アルキレンを示す。［反応式１］～［反応式１７］において、「Ｈａｌｏ」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのハロゲン原子を意味する。また、［反応式１］～［反応式１７］において、「ＰＧ」は、保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を意味し、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、Ｃｂｚ）などが挙げられる。さらに、［反応式１］～［反応式１７］において、「Ｘ１」はＯまたはＳを意味する。
［反応式１］
Figure 2022537905000051
前記［反応式１］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄａｉｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１－１の化合物を化学式１－１－２の化合物と反応させて製造した化学式１－１－３の化合物を用いて化学式１－１－４の化合物を製造した後、化学式１－１－４の化合物の環化反応により化学式１－１－５の化合物を製造する。その後、化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－１－７の化合物を製造することができる。
本発明において、前記反応式１のような方法により製造される化合物の例としては、化合物２、３、１１～１３、２４～２６、３４～３７、１４２～１４４、１４７および１４８などが挙げられる。
［反応式２］
Figure 2022537905000052
前記［反応式２］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１－１の化合物と化学式１－２－１の化合物との置換反応により化学式１－２－２の化合物を製造した後、還元反応により化学式１－２－３の化合物を製造する。その後、化学式１－２－３の化合物を環化反応により化学式１－２－４の化合物を製造した後、化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－２－５の化合物を製造する。化学式１－２－５の化合物の保護基を除去して化学式１－２－６の化合物を製造した後、置換反応、還元的アミノ化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－２－７の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式２のような方法により製造される化合物の例としては、化合物４０～７７、７９～１０８、１１３、１２５、１３２、１４１、１４９、１７２～１７６、１８０～１８６、１９１～１９６、２００～２０６、２１３～２１６、２３２～２３６、２４３、２７１、３０１および３０２などが挙げられる。
［反応式３］
Figure 2022537905000053
前記［反応式３］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－３－１の化合物と化学式１－３－２の化合物との還元的アミン化反応により化学式１－３－３の化合物を製造した後、環化反応により化学式１－３－４の化合物を製造する。その後、化学式１－３－４の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－３－５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式３のような方法により製造される化合物の例としては、化合物２７、２８、２９、１０９、１８８、１８９および１９０などが挙げられる。
［反応式４］
Figure 2022537905000054
前記［反応式４］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－３－１の化合物と化学式１－４－１の化合物との還元的アミン化反応により化学式１－４－２の化合物を製造した後、環化反応により化学式１－４－３の化合物を製造する。その後、化学式１－４－３の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－４－４の化合物を製造する。化学式１－４－４の化合物の保護基を除去して化学式１－４－５の化合物を製造した後、置換反応、還元的アミノ化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－４－６の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式４のような方法により製造される化合物の例としては、化合物１、４～７、１４～２３、７８および１８７などが挙げられる。
［反応式５］
Figure 2022537905000055
前記［反応式５］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－３－１の化合物と化学式１－５－１の化合物との還元的アミン化反応により化学式１－５－２の化合物を製造した後、環化反応により化学式１－５－３の化合物を製造する。その後、化学式１－５－３の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－５－４の化合物を製造する。化学式１－５－４の化合物の保護基を除去して化学式１－５－５の化合物を製造した後、置換反応、還元的アミノ化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－５－６の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式５のような方法により製造される化合物の例としては、化合物１０、３８および３９などが挙げられる。
［反応式６］
Figure 2022537905000056
前記［反応式６］は、３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－６－１の化合物と化学式１－６－２の化合物との還元的アミン化反応により化学式１－６－３の化合物を製造した後、還元反応により化学式１－６－４の化合物を製造する。その後、環化反応により化学式１－６－５の化合物を製造した後、化学式１－６－５の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－６－６の化合物を製造する。化学式１－６－６の化合物の保護基を除去して化学式１－６－７の化合物を製造した後、置換反応、還元的アミノ化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－６－８の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式６のような方法により製造される化合物の例としては、化合物８、９、３２および３３などが挙げられる。
［反応式７］
Figure 2022537905000057
前記［反応式７］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－７－１の化合物と化学式１－７－２の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－７－３の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式７のような方法により製造される化合物の例としては、化合物１１０～１２４、１２６～１３１、１３３～１４０、１４５、１４６、１５０～１５５、１５９～１７０、１７７、１７８、２０８～２１２、２１７～２２７、２３９～２４４、２４７～２５９、２６７～２７０、２７２～２８３、２８６～３００、３０４～３０６、３１０～３１２、３２６、３２７、３３２、３３３、３４０および３４１などが挙げられる。
［反応式８］
Figure 2022537905000058
前記［反応式８］は、ベンズイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－７－１の化合物と化学式１－８－１の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－８－２の化合物を製造した後、還元反応により化学式１－８－３の化合物を製造する。その後、化学式１－８－３の化合物の保護基を除去して化学式１－８－４の化合物を製造した後、置換反応、還元的アミノ化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－８－５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式８のような方法により製造される化合物の例としては、化合物１５６、１５７、１５８、１７９、１９７、１９８、１９９、３０７～３０９、３１３～３１５、３３１および３３４～３３６などが挙げられる。
［反応式９］
Figure 2022537905000059
前記［反応式９］は、３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－９－１の化合物を化学式１－１－２の化合物と反応して化学式１－９－２の化合物を製造した後、還元反応により化学式１－９－３の化合物を製造する。その後、化学式１－９－３の化合物の環化反応により化学式１－９－４の化合物を製造した後、化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－９－５の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式９のような方法により製造される化合物の例としては、化合物３０および３１などが挙げられる。
［反応式１０］
Figure 2022537905000060
前記［反応式１０］は、ベンゾイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１０－１の化合物を化学式１－１０－２の化合物と反応して化学式１－１０－３の化合物を製造した後、化学式１－１－２の化合物との置換反応により化学式１－１０－４の化合物を製造する。化学式１－１０－４の化合物の還元反応により化学式１－１０－５の化合物を製造した後、環化反応により化学式１－１０－６の化合物を製造する。その後、化学式１－１０－６の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－１０－７の化合物を製造
する。化学式１－１０－７の化合物の保護基を除去して化学式１－１０－８の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応、アルキル化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－１０－９の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１０のような方法により製造される化合物の例としては、化合物２６０～２６４、２６６、２８４、２８５、３０３、３１９～３２５、３２８、３２９および３３０などが挙げられる。
［反応式１１］
Figure 2022537905000061
前記［反応式１１］は、ベンゾイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－７－１の化合物と化学式１－１１－１の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１１－２の化合物を製造する。化学式１－１１－２の化合物の保護基を除去して化学式１－１１－３の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応、アルキル化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－１１－４の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１１のような方法により製造される化合物の例としては、化合物３３７～３３９、３４２～３４４、３５８～３６８などが挙げられる。
［反応式１２］
Figure 2022537905000062
前記［反応式１２］は、ベンゾイミダゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１２－１の化合物を化学式１－１２－２の化合物と反応して化学式１－１２－３の化合物を製造した後、化学式１－１２－４の化合物との反応により環化した化学式１－１２－５の化合物を製造する。その後、化学式１－１２－５の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－１２－６の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１２のような方法により製造される化合物の例としては、化合物２０７などが挙げられる。
［反応式１３］
Figure 2022537905000063
前記［反応式１３］は、ベンゾオキサゾロンまたはベンゾチアゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１３－１の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－１３－２の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１３のような方法により製造される化合物の例としては、化合物２２８、２３０、２４５、２４６および２６５などが挙げられる。
［反応式１４］
Figure 2022537905000064
前記［反応式１４］は、ベンゾオキサゾロンまたはベンゾチアゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１４－１の化合物と化学式１－１４－２の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１４－３の化合物を製造する。化学式１－１４－３の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－１４－４の化合物を製造する。化学式１－１４－４の化合物の保護基を除去して化学式１－１４－５の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応、アルキル化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－１４－６の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１４のような方法により製造される化合物の例としては、
化合物３４５～３５１などが挙げられる。
［反応式１５］
Figure 2022537905000065
前記［反応式１５］は、ベンゾオキサゾロンまたはベンゾチアゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１５－１の化合物と化学式１－７－２の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１５－２の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１５のような方法により製造される化合物の例としては、化合物２２９、２３１、２３７および２３８などが挙げられる。
［反応式１６］
Figure 2022537905000066
前記［反応式１６］は、ベンゾオキサゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１６－１の化合物のニトロ化反応により化学式１－１６－２の化合物を製造した後、化学式１－１０－２の化合物と反応して化学式１－１６－３の化合物を製造する。その後、化学式１－１６－３の化合物の還元反応により化学式１－１６－４の化合物を製造した後、環化反応により化学式１－１６－５の化合物を製造する。化学式１－１６－５の化合物と化学式１－１－６の化合物との置換反応により化学式１－１６－６の化合物を製造する。化学式１－１６－６の化合物の保護基を除去して化学式１－１６－７の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応、アルキル化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－１６－８の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１６のような方法により製造される化合物の例としては、化合物３１６～３１８などが挙げられる。
［反応式１７］
Figure 2022537905000067
前記［反応式１７］は、ベンゾオキサゾロンまたはベンゾチアゾロン構造を有する１，３，４－オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であって、化学式１－１７－１の化合物と保護基が付加された化学式１－１７－２の化合物とのＣ－Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１－１７－３の化合物を製造した後、ヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）と反応して化学式１－１７－４の化合物を製造し、ジフルオロ酢酸無水物と反応して化学式１－１７－５の化合物を製造する。その後、化学式１－１７－５の化合物の保護基を除去して化学式１－１７－６の化合物を製造した後、還元的アミノ化反応、アルキル化反応およびアシル化反応を用いて化学式１－１７－７の化合物を製造する。
本発明において、前記反応式１７のような方法により製造される化合物の例としては、化合物３５２～３５７などが挙げられる。
以下、実施例および実験例によって本発明をさらに詳しく説明する。但し、これらの実施例は本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
＜１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物の製造＞
化学式Ｉで表される化合物の具体的な製造方法は下記のとおりである。
実施例１：化合物１の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000068
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、１５．０５６ｍｍｏｌ）、ベンゼン－１，２－ジアミン（４．８８５ｇ、４５．１６９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３８２ｇ、３０．１１３ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．７２４ｍＬ、３０．１１３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．５００ｇ、７９．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000069
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５００ｇ、１２．０１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（１．６７４ｍＬ、１２．０１１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４．２５７ｇ、４８．０４４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間撹拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．０００ｇ、２６．２％）を白色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１
－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000070
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０００ｇ、３．１５１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１８９ｇ、４．７２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート（０．７７８ｇ、３．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６７０ｇ、４４．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000071
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６７０ｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．３４７ｍＬ、２７．７１２ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．６７０ｇ、１００．０％、無色オイル）。
［ステップ５］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，
３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000072
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６７０ｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．５１７ｍＬ、４．１５７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．２８３ｇ、４．１５７ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６００ｇ、７９．７％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ６］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000073
ステップ５で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．８４５ｍＬ、１１．０３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．２９０ｇ、９４．３％、褐色オイル）。
［ステップ７］化合物１の合成
Figure 2022537905000074
ステップ６で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２８９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３１ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２０ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２２０ｇ、９２．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９８ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２
（ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８７ （ｍ，
２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５８．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２：化合物２の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000075
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（６．０００ｇ、４２．５２３ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエタン－１－アミン（６．０９０ｇ、４６．７７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．７５４ｇ、８５．０４６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．５００ｇ、５１．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ１－（２－モルホリノエチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000076
ステップ１で製造されたＮ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロアニリン（４．５００ｇ、１７．９０８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．５００ｇ、８８．３％、褐色オイル）。
［ステップ３］１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000077
ステップ２で製造されたＮ１－（２－モルホリノエチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．７７０ｇ、１２．５１７ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．０３０ｇ、１２．５１７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．２４０ｇ、７２．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］メチル３－フルオロ－４－（（３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2022537905000078
ステップ３で製造された１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３．０００ｇ、１２．１３１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．７２８ｇ、１８．１９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート（２．９９７ｇ、１２．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．２００ｇ、４３．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］３－フルオロ－４－（（３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンゾヒドラジドの合成
Figure 2022537905000079
ステップ４で製造されたメチル３－フルオロ－４－（（３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンゾエート（２．２００ｇ、５．３２１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５．１７２ｍＬ、１０６．４２２ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．２００ｇ、１００．０％、無色オイル）。
［ステップ６］化合物２の合成
Figure 2022537905000080
ステップ５で製造された３－フルオロ－４－（（３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ベンゾヒドラジド（２．１５０ｇ、５．２００ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（１．９３９ｍＬ、１５．６００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．１７４ｍＬ、１５．６００ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．５５０ｇ、６３．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．２４ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３：化合物３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－Ｎ２－（２－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000081
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、１４．１７４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．５４８ｍＬ、１４．１７４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．９１８ｇ、２８．３４９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．５００ｇ、８４．３％）を赤色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000082
ステップ１で製造されたＮ１，Ｎ１－ジメチル－Ｎ２－（２－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（２．５００ｇ、１１．９４７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．１００ｇ、９８．０％、黒色オイル）。
［ステップ３］１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000083
ステップ２で製造されたＮ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．１００ｇ、１１．７１４ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．０８９ｇ、１２．８８６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．７００ｇ、７０．７％）を黒色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物３の合成
Figure 2022537905000084
ステップ３で製造された１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．３００ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８８ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４６６ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、４９．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．９５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．
８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．３４ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１５．４ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例４：化合物４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000085
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３８ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２０１ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２１０ｇ、６３．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000086
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．７２７ｍＬ、９．４９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．２５０ｇ、９７．４％、黄色オイル）。
［ステップ３］化合物４の合成
Figure 2022537905000087
ステップ２で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１４１ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０３９ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１１ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、６９．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝
２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５：化合物５の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000088
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３８ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２００ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、４５．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000089
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４３７ｍＬ、５．７０８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、９７．４％、黄色オイル）。
［ステップ３］化合物５の合成
Figure 2022537905000090
ステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０４１ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１８ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９０ｇ、７３．７％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ０．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６：化合物６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ベンジル３－（（２－アミノフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000091
ベンジル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、９．１２２ｍｍｏｌ）、ベンゼン－１，２－ジアミン（２．９５９ｇ、２７．３６７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８６７ｇ、１８．２４５ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．０４４ｍＬ、１８．２４５ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．６２０ｇ、５７．０％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ベンジル３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000092
ステップ１で製造されたベンジル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．６２０ｇ、７．３８９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．１９８ｇ、７．３８９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９００ｇ、３６．１％）を褐色発泡固体として得た。
［ステップ３］ベンジル３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000093
ステップ２で製造されたベンジル３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１８９ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１８０ｇ、５５．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000094
ステップ３で製造されたベンジル３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．０７０ｇ、５１．５％、白色固体）。
［ステップ５］化合物６の合成
Figure 2022537905000095
ステップ４で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．０７０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７２ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２５ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、
減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、５５．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ －
７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３１ － ５．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．８４
（ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２７．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７：化合物７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000096
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、１１．６８２ｍｍｏｌ）、ベンゼン－１，２－ジアミン（３．７９０ｇ、３５．０４７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．９５２ｇ、２３．３６４ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．３３７ｍＬ、２３．３６４ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．９００ｇ、６１．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000097
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．９００ｇ、７．２１５ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．１７０ｇ、７．２１５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９００ｇ、４３．１％）を褐色発泡固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000098
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４１ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２２１ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、２９．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］１－（アゼチジン－３－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000099
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３０７ｍＬ、４．０１２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１００ｇ、９７．３％、黄色オイル）。
［ステップ５］化合物７の合成
Figure 2022537905000100
ステップ４で製造された１－（アゼチジン－３－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２９ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒド
リド（０．０８３ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、６２．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４０ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例８：化合物８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ニトロベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000101
２－ニトロベンズアルデヒド（３．０００ｇ、１９．８５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（３．９７６ｇ、１９．８５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．４１５ｇ、３９．７０４ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．２７３ｍＬ、３９．７０４ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．５００ｇ、３７．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000102
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ニトロベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５００ｇ、７．４５４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．０００ｇ、８７．９％、無色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000103
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、６．５４８ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．１６８ｇ、７．２０３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９００ｇ、４１．５％）を白色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000104
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３６ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１９３ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１６０ｇ、４９．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000105
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４５３ｍＬ、５．９２０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１６０ｇ、９７．５％
、黄色オイル）。
［ステップ６］化合物８の合成
Figure 2022537905000106
ステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１６０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０４３ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２２ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、８３．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０２ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５５．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９：化合物９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ニトロベンジル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000107
２－ニトロベンズアルデヒド（３．０００ｇ、１９．８５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（３．４１９ｇ、１９．８５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．４１５ｇ、３９．７０４ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．２７３ｍＬ、３９．７０４ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．６００ｇ、５９．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノベンジル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000108
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ニトロベンジル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．６００ｇ、１１．７１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．０００ｇ、９２．３％、無色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000109
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノベンジル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、１０．８１６ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．９２９ｇ、１１．８９７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．３００ｇ、３９．６％）を白色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000110
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２１０ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（
ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、４４．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］３－（アゼチジン－３－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000111
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４４８ｍＬ、５．８５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、９７．４％、黄色オイル）。
［ステップ６］化合物９の合成
Figure 2022537905000112
ステップ５で製造された３－（アゼチジン－３－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０４２ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２
１ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、８２．３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ），
７．０８ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９
（ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０：化合物１０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000113
ベンゼン－１，２－ジアミン（１．７００ｇ、１５．７２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０５９ｇ、４７．１６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．６６４ｇ、３１．４４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．８００ｍＬ、３１．４４１ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．３５０ｇ、２８．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000114
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－アミノフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３５０ｇ、４．４２０ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．７８８ｇ、４．８６２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１ｇ、６８．３％）を白色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000115
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３６ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１９３ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン
＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、４６．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000116
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４２５ｍＬ、５．５５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、９７．５％、黄色オイル）。
［ステップ５］化合物１０の合成
Figure 2022537905000117
ステップ４で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０４０ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、６５．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８
（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５５．４
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１：化合物１１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］Ｎ－（２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミンの合成
Figure 2022537905000118
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、１４．１７４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－アミン（１．１４０ｇ、１５．５９２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．９１８ｇ、２８．３４９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．７５０ｇ、６３．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ１－（オキセタン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000119
ステップ１で製造されたＮ－（２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミン（１．７５０ｇ、９．０１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．０００ｇ、６７．６％、黄色オイル）。
［ステップ３］１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000120
ステップ２で製造されたＮ１－（オキセタン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．０００ｇ、６．０９０ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．０８６ｇ、６．６９９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４００ｇ、３４．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］化合物１１の合成
Figure 2022537905000121
ステップ３で製造された１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３２ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１６８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、５２．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ － ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２：化合物１２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］Ｎ－（２－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンの合成
Figure 2022537905000122
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、１４．１７４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１．５７７ｇ、１５．５９２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．９１８ｇ、２８．３４９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．８００ｇ、５７．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000123
ステップ１で製造されたＮ－（２－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１．８００ｇ、８．０９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、０．１％－Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．７１０ｇ、１０９．８％、黄色オイル）。
［ステップ３］１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000124
ステップ２で製造されたＮ１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．７１０ｇ、８．８９４ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．５８６ｇ、９．７８４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９００ｇ、４６．４％）を黒色固体として得た。
［ステップ４］化合物１２の合成
Figure 2022537905000125
ステップ３で製造された１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２７ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、４０．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４
．１７ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ），
２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１３：化合物１３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］４－（（２－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2022537905000126
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．７１０ｇ、１２．１１９ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１．８０８ｇ、１２．１１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．３７８ｍＬ、２４．２３８ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテート（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．７３０ｇ、５２．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］４－（（２－アミノフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2022537905000127
ステップ１で製造された４－（（２－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１．７３０ｇ、８．２６８ｍｍｏｌ）を室温でメタノー
ル（３０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．３１０ｇ、１５．６％、白色固体）。
［ステップ３］１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000128
ステップ２で製造された４－（（２－アミノフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（０．３１０ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２３０ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２２０ｇ、６４．０％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１３の合成
Figure 2022537905000129
ステップ３で製造された１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１２０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５６．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４：化合物１４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４の合成
Figure 2022537905000130
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３２３ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０５１ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４６ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１８０ｇ、６５．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３２
（ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ），
６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１５：化合物１５の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５の合成
Figure 2022537905000131
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３００ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０８０ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２８ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、７６．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０５
（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２
－ ３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１６：化合物１６の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６の合成
Figure 2022537905000132
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３００ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０７８ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２８ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１８０ｇ、６７．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１
（ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１
－ ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５００．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７：化合物１７の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７の合成
Figure 2022537905000133
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３００ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０７７ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、４２．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１１
（ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８：化合物１８の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８の合成
Figure 2022537905000134
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３００ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０８３ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、５３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２４
（ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０
－ ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０７．２
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９：化合物１９の合成、１－（１－（（１Ｈ－インドール－７－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９の合成
Figure 2022537905000135
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インドール－７－カルバルデヒド（０．０７８ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５２ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、５３．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ －
６．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５９ － ６．５７ （ｍ，
１Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ），
３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４
－ ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０：化合物２０の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ベンジル３－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000136
ベンジル３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５８０ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１０３ｇ、２．５７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート（０．４２５ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．７８０ｇ、９０．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ベンジル３－（３－（２－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000137
ステップ１で製造されたベンジル３－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７８０ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．５０６ｍＬ、３０．９８１ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．７８０ｇ、１００．０％、無色オイル）。
［ステップ３］ベンジル３－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000138
ステップ２で製造されたベンジル３－（３－（２－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７８０ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．５７８ｍＬ、４．６４７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．３１６ｇ、４．６４７ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．７００ｇ、８０．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000139
ステップ３で製造されたベンジル３－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，
３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７００ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％－Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．５００ｇ、９３．７％、白色固体）。
［ステップ５］化合物２０の合成
Figure 2022537905000140
ステップ４で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１９０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２７ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８８ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、５６．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７
－ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２６ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１：化合物２１の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１の合成
Figure 2022537905000141
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２１０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０７０ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２０７ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、４２．１％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０５
（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．３０ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８
－ ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．４
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２：化合物２２の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000142
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５７０ｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１１８ｇ、２．９５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート（０．４８７ｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６１０ｇ、６８．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000143
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６１０ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．３０２ｍＬ、２６．７８４ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．６１０ｇ、１００．０％、無色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000144
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－フルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６１０ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．４９９ｍＬ、４．０１８ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．２７４ｇ、４．０１８ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６００ｇ、８６．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］１－（アゼチジン－３－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000145
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．７８３ｍＬ、２３．２７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．６００ｇ、９７．４％、黄色オイル）。
［ステップ５］化合物２２の合成
Figure 2022537905000146
ステップ４で製造された１－（アゼチジン－３－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３００ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（０．０３４ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４０ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１６０ｇ、６５．８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．０５
（ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．２１ － ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３：化合物２３の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２３の合成
Figure 2022537905000147
１－（アゼチジン－３－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３００ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、オキセタン－３－オン（０．０８２ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４０ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し
、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、３７．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４５
（ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．００ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５
－ ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７２．３
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４：化合物２４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］Ｎ－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000148
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．４００ｇ、２．８３５ｍｍｏｌ）、２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エタン－１－アミン（０．４０３ｇ、２．８３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７８４ｇ、５．６７０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を２時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３８８ｇ、５２．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］Ｎ１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000149
ステップ１で製造されたＮ－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）－２－ニトロアニリン（０．３８８ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．３６６ｇ、１０６．５％、褐色オイル）。
［ステップ３］１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000150
ステップ２で製造されたＮ１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（０．３６６ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．２５４ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３３０ｇ、８１．１％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物２４の合成
Figure 2022537905000151
ステップ３で製造された１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０１７ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１３０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２７ｇ、１４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ －
６．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例２５：化合物２５の合成、１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２５の合成
Figure 2022537905000152
化合物２４のステップ３で製造された１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１１５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．０
０％、０．０２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８３ｇ、４０．０％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例２６：化合物２６の合成、１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６の合成
Figure 2022537905000153
化合物２４のステップ３で製造された１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１１５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８３ｇ、４０．０％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例２７：化合物２７の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］Ｎ１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000154
２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（１．０００ｇ、９．２４７ｍｍｏｌ）および１，２－フェニレンジアミン（２．０７４ｇ、１８．４９５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３５２ｇ、１１．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１２０ｇ、５９．３％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000155
ステップ１で製造されたＮ１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．１２０ｇ、５．４８３ｍｍｏｌ）および１，１’－カル
ボニルジイミダゾール（０．８８９ｇ、５．４８３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテートを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．５５６ｇ、４４．０％）をピンク色固体として得た。
［ステップ３］化合物２７の合成
Figure 2022537905000156
ステップ２で製造された１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０１９ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４７ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３６ｇ、６８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ －
６．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５７．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例２８：化合物２８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８の合成
Figure 2022537905000157
化合物２７のステップ２で製造された１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０１９ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１３９ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１８ｇ、６１．８％）を薄い橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ，
２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ），
３．１９ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４０．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例２９：化合物２９の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９の合成
Figure 2022537905000158
化合物２７のステップ２で製造された１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０１９ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１３８ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した
。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３７ｇ、７２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ － ６．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ
＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３９．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例３０：化合物３０の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
［ステップ１］２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミドの合成
Figure 2022537905000159
２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１０．０００ｇ、６１．３０１ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－アミン（４．６０４ｇ、６１．３０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．５４４ｍＬ、６１．３０１ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（９．８００ｇ、８２．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］２－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）アニリンの合成
Figure 2022537905000160
ステップ１で製造された２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（３．６７０ｇ、１８．８９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（２．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ、２５．５０８ｍＬ、５１．０１７ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０時間撹拌し、６０℃で１２時間
さらに撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．３００ｇ、９６．９％、無色オイル）。
［ステップ３］３－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000161
ステップ２で製造された２－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）アニリン（２．７００ｇ、１４．９７９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．４２９ｇ、１４．９７９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．０００ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物３０の合成
Figure 2022537905000162
ステップ３で製造された３－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２９ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４０ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、２９．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９８ － ６．９６ （
ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．６２ － ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５
（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１：化合物３１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
［ステップ１］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000163
３－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２９ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４１ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、３９．７％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］６－（（３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチノヒドラジドの合成
Figure 2022537905000164
ステップ１で製造されたメチル６－（（３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネート（０．３００ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．８２１ｍＬ、１６．８８３ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後
、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．３００ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ３］化合物３１の合成
Figure 2022537905000165
ステップ２で製造された６－（（３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチノヒドラジド（０．２４０ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．２５２ｍＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．１３８ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、５３．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９９ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６９ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４１６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２：化合物３２の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000166
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４６９ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０９３ｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４７５ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４１０ｇ、５０．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］３－（アゼチジン－３－イル）－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000167
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４２０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．６０７ｍＬ、７．９３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．４２０ｇ、９７．４％、褐色オイル）。
［ステップ３］化合物３２の合成
Figure 2022537905000168
ステップ２で製造された３－（アゼチジン－３－イル）－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２２ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、６７．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．８５
（ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ４７６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３：化合物３３の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000169
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６８５ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１２４ｇ、３．１００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．６３５ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５３０ｇ、４６．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000170
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５３０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．７２８ｍＬ、９．５０６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．５３０ｇ、９７．６％、褐色オイル）。
［ステップ３］化合物３３の合成
Figure 2022537905000171
ステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２１ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４８ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６０．６％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ），
６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ），
４．６８ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６
－ ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４：化合物３４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３４の合成
Figure 2022537905000172
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２７ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４１ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、３４．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ －
７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ），
４．６９ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５：化合物３５の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３５の合成
Figure 2022537905000173
１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，３－ジ
ヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３４ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１７３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、２８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２８
（ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０３ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０
－ ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ２．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６：化合物３６の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３６の合成
Figure 2022537905000174
１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４４ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２２４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、３４．９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ ～ ７．８２ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ ～ ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ ～ ７．０６
（ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９６ ～ ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３７：化合物３７の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３７の合成
Figure 2022537905000175
１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６３ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．６４６ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１６０ｇ、３６．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４５
（ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０４ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．７２ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１１ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例３８：化合物３８の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000176
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４３７ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７９ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．８１０ｇ、２．６３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５５０ｇ、７４．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000177
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５１１ｍＬ、１９．７２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．５７０ｇ、１０１．１％、褐色オイル）。
［ステップ３］化合物３８の合成
Figure 2022537905000178
ステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、ホルムアルデヒド（０．０２１ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５５８ｇ、７．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、９０．９％）を無色オイルとして得た。
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３９：化合物３９の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３９の合成
Figure 2022537905000179
１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、オキセタン－３－オン（０．０５０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５５８ｇ、７．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５５．６％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ ～ ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ ～ ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ ～ ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ ～ ４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ ～ ３．４３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７７ ～ ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ ～ １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ ～ １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ ～ １．４７
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例４０：化合物４０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000180
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、１２．５７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２．５１８ｇ、１２．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０８５ｇ、１５．０８６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０２１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．５５０ｇ、８３．２％）を黄色液体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000181
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５５０ｇ、１０．４６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４５．００％、０．２４７ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４５ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．４６０ｇ、７６．０％）を赤色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000182
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５２０ｇ、２１．０７４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４．１０１ｇ、２５．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物を紫色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000183
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２００ｇ、３．５７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２１５ｇ、５．３６７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．５５７ｇ、５．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減
圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（１．４００ｇ、７１．９％）。
［ステップ５］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000184
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４００ｇ、２．５７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（３．９３７ｍＬ、５１．４２０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．１００ｇ、９６．３％、褐色固体）。
［ステップ６］化合物４０の合成
Figure 2022537905000185
ステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０２０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７１ｇ、６６．４％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６
（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例４１：化合物４１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４１の合成
Figure 2022537905000186
化合物４０のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０３２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物を褐色液体として得た（０．０８４ｇ、７４．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６，
４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ －
３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０
－ ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ５０１．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４２：化合物４２の合成、３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４２の合成
Figure 2022537905000187
化合物４０のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２７．４％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ），
８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７
（ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４３：化合物４３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４３の合成
Figure 2022537905000188
化合物４０のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５１ｇ、４９．８％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４４：化合物４４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４４の合成
Figure 2022537905000189
化合物４０のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７６ｇ、６３．５％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４５：化合物４５の合成、３－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４５の合成
Figure 2022537905000190
化合物４０の合成ステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０３２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９７ｇ、８６．５％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ
＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４６：化合物４６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４６の合成
Figure 2022537905000191
化合物４０のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（０．０２６ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７６ｇ、６９．６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４７：化合物４７の合成、３－（１－シクロヘキシルピペリジン－４－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４７の合成
Figure 2022537905000192
化合物４０のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．０４４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９４ｇ、７９．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ，
Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４８：化合物４８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000193
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、１２．５７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２．５１８ｇ、１２．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０８５ｇ、１５．０８６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０２１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．２３０ｇ、９９．１％）を赤色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000194
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２３０ｇ、１２．４６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．２９５ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混濁液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．２６０ｇ、８４．５％）を赤色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合
成
Figure 2022537905000195
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．３００ｇ、２３．５９５ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４．０１７ｇ、２４．７７５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（６．９５０ｇ、８７．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000196
ステップ３で製造された２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４．０００ｇ、１３．７９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．７１７ｇ、１７．９２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキ
シレート（６．０１２ｇ、１７．９２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．６８０ｇ、６２．３％）を橙色固体として得た。
［ステップ５］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000197
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６８０ｇ、８．５９４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．１６２ｍＬ、１７１．８８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．７１０ｇ、９７．１％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物４８の合成
Figure 2022537905000198
ステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリ
ジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、６３．０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ），
８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ －
６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３９
（ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｔ，
Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，
２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例４９：化合物４９の合成、１－（１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物４９の合成
Figure 2022537905000199
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（０．０５０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、５７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － １．８５ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５０：化合物５０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５０の合成
Figure 2022537905000200
化合物４８のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０２０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６３ｇ、５９．４％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ），
８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５１：化合物５１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，
４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５１の合成
Figure 2022537905000201
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（０．０２６ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６８ｇ、６２．５％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ －
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．８７ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５
Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５２：化合物５２の合成、１－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５２の合成
Figure 2022537905000202
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０３２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９６ｇ、８５．３％）を透明な液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ －
４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ，
６Ｈ）， １．７６ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４９９．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５３：化合物５３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５３の合成
Figure 2022537905000203
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０３２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、９７．６％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝
１１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５
－ １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５４：化合物５４の合成、１－（１－シクロヘキシルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５４の合成
Figure 2022537905000204
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．０４４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７７ｇ、６４．９％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ －
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６
－ ２．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ － １．１９ （ｍ，
４Ｈ）， １．１４ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
５２７．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５５：化合物５５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５５の合成
Figure 2022537905000205
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、５８．９％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ －
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４
－ ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５６：化合物５６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（１－メトキシプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５６の合成
Figure 2022537905000206
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１－メトキシプロパン－２－オン（０．０４０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３９ｇ、３３．６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ －
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１７．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５７：化合物５７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５７の合成
Figure 2022537905000207
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（０．０５２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２５ｇ、２０．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４５．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５８：化合物５８の合成、１－（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５８の合成
Figure 2022537905000208
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（０．０７０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、３８．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ － １．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８５．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例５９：化合物５９の合成、１－（１’－アセチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物５９の合成
Figure 2022537905000209
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１－アセチルピペリジン－４－オン（０．０６４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６３ｇ、４８．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．３９ （ｍ，
４Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ），
１．５２ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７０．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６０：化合物６０の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６０の合成
Figure 2022537905000210
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８５ｇ、７７．７％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
１０．９， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６１：化合物６１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６１の合成
Figure 2022537905000211
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン－４－カルボニルクロリド（０．０６７ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５７ｇ、４５．１％）を透明な液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，
４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６２：化合物６２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６２の合成
Figure 2022537905000212
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０９４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０６ｇ、７６．２％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６８， ７．５７ （ＡＢｑ， Ｊ ＝ ４２．１， ８．３ Ｈｚ，
４Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．６８
（ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６１７．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６３：化合物６３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－イソニコチノイルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６３の合成
Figure 2022537905000213
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）、およびイソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間撹拌し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７４ｇ、５９．８％）を透明な液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５１．６ （Ｍ＋ ＋ ２）。
実施例６４：化合物６４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（ピリミジン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６４の合成
Figure 2022537905000214
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にピリミジン－５－カルボニルクロリド（０．０６４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、５２．６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ），
９．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６５：化合物６５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（５－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６５の合成
Figure 2022537905000215
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に５－メチルイソオキサゾール－４－カルボニルクロリド（０．０６５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３６ｇ、２８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６６：化合物６６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（５－メチルフラン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６６の合成
Figure 2022537905000216
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に５－メチルフラン－２－カルボニルクロリド（０．０６５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８９ｇ、７１．８％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ
＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６７：化合物６７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（３－メトキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物６７の合成
Figure 2022537905000217
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に３－メトキシプロパノイルクロリド（０．０５５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、５４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ５３１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６８：化合物６８の合成、メチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物６８の合成
Figure 2022537905000218
化合物４８のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にメチルカルボノクロリデート（０．０４３ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、３０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４
Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例６９：化合物６９の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000219
化合物４８のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３００ｇ、３．８７６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２０２ｇ、５．０３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．５４７ｇ、５．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．４２０ｇ、６５．２％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ２］３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000220
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２０ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９３６ｍＬ、２５．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９４０ｇ、８０．６％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物６９の合成
Figure 2022537905000221
ステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３７ｇ、３５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４０
（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７０：化合物７０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７０の合成
Figure 2022537905000222
化合物６９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびプロパン－２－オン（０．０２５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ
＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７１：化合物７１の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７１の合成
Figure 2022537905000223
化合物６９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３１ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７７ｇ、６８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７，
６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７２：化合物７２の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７２の合成
Figure 2022537905000224
化合物６９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４８ｇ、４０．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７，
６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４６．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７３：化合物７３の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７３の合成
Figure 2022537905000225
化合物６９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（０．０５０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５４ｇ、４４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６９
（ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．３ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６２．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７４：化合物７４の合成、１－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７４の合成
Figure 2022537905000226
化合物６９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびシクロブタノン（０．０３０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、７０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ －
６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９８
（ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１６．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７５：化合物７５の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７５の合成
Figure 2022537905000227
化合物６９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０２３ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０１ｇ、９２．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７６：化合物７６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000228
１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（３．０００ｇ、１８．８５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（３．７７７ｇ、１８．８５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１２７ｇ、２２．６２９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０３１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．３００ｇ、６７．２％）を赤色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000229
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３００ｇ、１２．６７１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１２０ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．２６０ｇ、８３．２％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000230
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２６０ｇ、１０．５３７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．８７９ｇ、１１．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．３２０ｇ、６５．７％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000231
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２６０ｇ、１０．５３７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．８７９ｇ、１１．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．３２０ｇ、６５．７％）を紫色固体として得た。
［ステップ５］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾ
ール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000232
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６５０ｇ、４．８６６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（７．４５３ｍＬ、９７．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．８００ｇ、８３．２％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物７６の合成
Figure 2022537905000233
ステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、３９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ），
２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７
－ １．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５９．３ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例７７：化合物７７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７７の合成
Figure 2022537905000234
化合物７６のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４７ｇ、４１．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．３， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ －
２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ
／ｚ ５０１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７８：化合物７８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物７８の合成
Figure 2022537905000235
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３４ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５３ｇ、４６．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．７， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８３．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例７９：化合物７９の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000236
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３００ｇ、３．８７６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２０２ｇ、５．０３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．４５７ｇ、５．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．８８０ｇ、８９．２％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ２］３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000237
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８８０ｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６４９ｍＬ、３４．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．２３０ｇ、８０．２％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物７９の合成
Figure 2022537905000238
ステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９６ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、６５．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ －
１．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５８．３ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例８０：化合物８０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物８０の合成
Figure 2022537905000239
化合物７９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９６ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３３ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８６ｇ、７６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．９， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５００．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例８１：化合物８１の合成、５，６－ジクロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４，５－ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000240
４，５－ジクロロベンゼン－１，２－ジアミン（５．０００ｇ、２８．２４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．７５３ｇ、３３．８９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．９７２ｇ、５６．４８８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．６１７ｍＬ、２８．２４４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２８０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．３８０ｇ、４３．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000241
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４，５－ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３８０ｇ、１２．１５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、０℃で１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．７６０ｇ、１７．０２０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．１１０ｇ、８７．５％）を灰色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000242
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８００ｇ、７．２４９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７７ｇ、９．４２３ｍｍｏｌ）、および２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．７３３ｇ、９．４２３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．２４０ｇ、７５．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ４］５，６－ジクロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000243
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２４０ｇ、５．４４１ｍｍｏｌ）を０℃
でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（８．３３４ｍＬ、１０８．８２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→３０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．３１６ｇ、８５．９％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］化合物８１の合成
Figure 2022537905000244
ステップ４で製造された５，６－ジクロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５１ｇ、４９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ），
４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．５ （Ｍ＋ ＋ ２）。
実施例８２：化合物８２の合成、５，６－ジクロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物８２の合成
Figure 2022537905000245
化合物８１のステップ４で製造された５，６－ジクロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０２９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９１ｇ、８２．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．９， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４１ － ４．３３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９８
（ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ５５３．５ （Ｍ＋ ＋ ２）。
実施例８３：化合物８３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000246
４，５－ジフルオロベンゼン－１，２－ジアミン（４．０００ｇ、２７．７５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５．８０７ｇ、２９．１４２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．７６５ｇ、５５．５０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２７０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．９７０ｇ、６５．７％）を褐色液体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000247
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．９７０ｇ、１８．２３６ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶かした溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．５４８ｇ、２１．８８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．０６０ｇ、７８．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000248
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６００ｇ、４．５２８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２７２ｇ、６．７９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．７０７ｇ、５．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．５８０ｇ、６２．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000249
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８０ｇ、２．８０９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１９ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１５１ｍＬ、２８．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５１３ｇ、３９．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］化合物８３の合成
Figure 2022537905000250
ステップ４で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７０ｇ、６７．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１
（ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３２
（ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７７．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例８４：化合物８４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物８４の合成
Figure 2022537905000251
化合物８３のステップ４で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３１ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７１ｇ、６３．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１
（ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｄｔ， Ｊ
＝ ２１．５， ２００．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４１ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１９．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例８５：化合物８５の合成、５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000252
化合物８１のステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０５０ｇ、５．３０７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３１８ｇ、７．９６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．９９４ｇ、６．８９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１２０ｇ、６７．２％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000253
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１２０ｇ、３．５６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．７３１ｍＬ、３５．６６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカ
ートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１９５ｇ、９．２％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物８５の合成
Figure 2022537905000254
ステップ２で製造された５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１２ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、６３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．８１ （ｍ，
２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１０．５ （Ｍ＋ ＋ ２）．
実施例８６：化合物８６の合成、５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物８６の合成
Figure 2022537905000255
化合物８５のステップ２で製造された５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０２９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５６ｇ、５０．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．５ （Ｍ＋ ＋ ２）。
実施例８７：化合物８７の合成、５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000256
化合物８１のステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０５０ｇ、５．３０７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３１８ｇ、７．９６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．１１９ｇ、６．８９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１５７ｇ、６６．４％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ２］５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000257
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジクロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１５７ｇ、３．５２２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．６９７ｍＬ、３５．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．２６８ｇ、７０．３％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物８７の合成
Figure 2022537905000258
ステップ２で製造された５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１２ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ、５８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２６．５ （Ｍ＋ ）。
実施例８８：化合物８８の合成、５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物８８の合成
Figure 2022537905000259
化合物８７のステップ２で製造された５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０２８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、６０．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．６， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４１ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６８．５ （Ｍ＋ ）。
実施例８９：化合物８９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000260
１－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０００ｇ、２３．９１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５．０２９ｇ、２５．１０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６０９ｇ、４７．８２４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３９７ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（７．９２０ｇ、８５．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000261
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．９２０ｇ、２０．３４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．４８１ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（７．１３０ｇ、９７．５％、紫色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボ
キシレートの合成
Figure 2022537905000262
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．１３０ｇ、１９．８３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かし、０℃で１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４．５０４ｇ、２７．７７５ｍｍｏｌ）を添加して室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（７．６１０ｇ、９９．５％）を灰色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000263
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５００ｇ、６．４８７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３８９ｇ、９．７３０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．４４６ｇ、８．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．５１６
ｇ、６５．２％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000264
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５１０ｇ、４．２２２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．２３３ｍＬ、４２．２１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．５７３ｇ、７５．４％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物８９の合成
Figure 2022537905000265
ステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル
）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１２ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ、５９．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９０：化合物９０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物９０の合成
Figure 2022537905000266
化合物８９のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０２９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８３ｇ、７４．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ － ９．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４
（ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．９， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４９ － ４．４０
（ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５１．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９１：化合物９１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000267
化合物８９のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５００ｇ、６．４８７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３８９ｇ、９．７３０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．５９０ｇ、８．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．８２１ｇ、７１．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000268
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５００ｇ、５．７２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．３８３ｍＬ、５７．２３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（４．７７０ｇ、１３３．３％、薄い黄色固体）。
［ステップ３］化合物９１の合成
Figure 2022537905000269
ステップ２で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１２ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、７７．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２６．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９２：化合物９２の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物９２の合成
Figure 2022537905000270
化合物９１のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０２８ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９３ｇ、８３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．１， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４８ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６８．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９３：化合物９３の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４
－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000271
化合物８３のステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６００ｇ、４．５２８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２７２ｇ、６．７９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．８０７ｇ、５．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．２７０ｇ、４８．４％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ２］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000272
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２７０ｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．６７８ｍＬ、２１．９１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４０１ｇ、３８．１％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物９３の合成
Figure 2022537905000273
ステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１３ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５１ｇ、４９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９４：化合物９４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物９４の合成
Figure 2022537905000274
化合物９３のステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８３ｇ、７４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．２， ３６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９５：化合物９５の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000275
化合物８３のステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６００ｇ、４．５２８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２７２ｇ、６．７９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．７０２ｇ、５．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．８６９ｇ、７３．５％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ２］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000276
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８６９ｇ、３．３２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５４９ｍＬ、３３．２８３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ジクロロメタン／１％－メタノール水溶液＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１５２ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物９５の合成
Figure 2022537905000277
ステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ、５９．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ，
Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９６：化合物９６の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４
－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物９６の合成
Figure 2022537905000278
化合物９５のステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０３１ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９９ｇ、８８．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．５， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ２０．８， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９７：化合物９７の合成、５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000279
４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２８．４８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５．９９０ｇ、２９．９０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８７３ｇ、５６．９６７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．４７３ｇ、２．８４８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を紙フィルターで濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（９．４５０ｇ、９３．２％）を橙色液体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000280
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．４５０ｇ、２６．５５８ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ １０ｗｔ％を室温でメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（８．２７０ｇ、９５．６％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000281
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．２７０ｇ、２５．３８１ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５．７６２ｇ、３５．５３３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（６．７２０ｇ、７５．３％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000282
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２００ｇ、６．２５３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７５ｇ、９．３８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３５８ｇ、８．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間さらに撹拌した。反
応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１２４ｇ、６０．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000283
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１２４ｇ、３．７８６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．８９９ｍＬ、３７．８６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．２１０ｇ、６９．３％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物９７の合成
Figure 2022537905000284
ステップ５で製造された５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジ
ン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、６２．８％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．３， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０，
２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９８：化合物９８の合成、５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物９８の合成
Figure 2022537905000285
化合物９７のステップ５で製造された５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０４７ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７２ｇ、６４．１％）を黄色固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４３ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１７．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例９９：化合物９９の合成、５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000286
化合物９７のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２００ｇ、６．２５３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７５ｇ、９．３８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３５０ｇ、８．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．２５１ｇ、６４．３％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000287
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２５１ｇ、４．０２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．０７８ｍＬ、４０．１９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．７４６ｇ、９４．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物９９の合成
Figure 2022537905000288
ステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５１ｇ、４９．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ３．０１ （ｍ，
２Ｈ）， ２．４９ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ），
２．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ －
１．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．４ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例１００：化合物１００の合成、５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１００の合成
Figure 2022537905000289
化合物９９のステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０４７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５２ｇ、４６．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ －
１．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１６．５ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例１０１：化合物１０１の合成、５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000290
化合物９７のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２００ｇ、６．２５３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７５ｇ、９．３８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．４９６ｇ、８．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．６９３ｇ、７４．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000291
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６９３ｇ、４．６５９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．５６８ｍＬ、４６．５９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１５５ｇ、９６．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物１０１の合成
Figure 2022537905000292
ステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１９ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５８ｇ、５６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ － ７．８０ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０２：化合物１０２の合成、５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１０２の合成
Figure 2022537905000293
化合物１０１のステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０４５ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８３ｇ、７４．２％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．７７ （ｍ， ３Ｈ），
５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．０， ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４３ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５０
（ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ
） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０３：化合物１０３の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000294
３－フルオロ－２－ニトロピリジン（５．０００ｇ、３５．１８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（７．４００ｇ、３６．９４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７２７ｇ、７０．３７８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．５８４ｇ、３．５１９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を紙フィルターで濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１１．４５０ｇ、１００．９％、橙色液体）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000295
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．４５０ｇ、３５．５１８ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ／Ｃ（１０％、０．８４０ｇ、３．５５２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（９．８２０ｇ、９４．６％、黒色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000296
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．８２０ｇ、３３．５８６ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、８．１６９ｇ、５０．３８０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．７７０ｇ、５４．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000297
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９００ｇ、５．９６８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３５８ｇ、８．９５２ｍｍｏ
ｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３８２ｇ、７．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９４０ｇ、２８．９％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの合成
Figure 2022537905000298
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９４０ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．３２２ｍＬ、１７．２６６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５８７ｇ、７６．４％）を黄色固体として得た。
［ステップ６］化合物１０３の合成
Figure 2022537905000299
ステップ５で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサ
ジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４８ｇ、４６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０４：化合物１０４の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物１０４の合成
Figure 2022537905000300
化合物１０３のステップ５で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０４９ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６６ｇ、５８．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．４， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４８ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４８ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０１．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０５：化合物１０５の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000301
化合物１０３のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９００ｇ、５．９６８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３５８ｇ、８．９５２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．２４３ｇ、７．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１２５ｇ、３５．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの合成
Figure 2022537905000302
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１２５ｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．６３６ｍＬ、２１．３６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．８３０ｇ、９１．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物１０５の合成
Figure 2022537905000303
ステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０２１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２４ｇ、２３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ － ８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ
＝ １１．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０６：化合物１０６の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物１０６の合成
Figure 2022537905000304
化合物１０５のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０５１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、７０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ － ８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．４， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．３８ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０７：化合物１０７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000305
２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．９００ｇ、６．５５０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３９３ｇ、９．８２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７１１ｇ、８．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．８１４ｇ、５２．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000306
ステップ１で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（１．８１４ｇ、４．２４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３２５ｍＬ、４．２４４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０
％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．０２９ｇ、４６．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ３］化合物１０７の合成
Figure 2022537905000307
ステップ２で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０２１ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３１ｇ、３０．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４２．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０８：化合物１０８の合成、３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１０８の合成
Figure 2022537905000308
化合物１０７のステップ２で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２７．４％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．８， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ），
４．４８ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１０９：化合物１０９の合成、１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－（（５－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１０９の合成
Figure 2022537905000309
化合物２７のステップ２で製造された１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．０５０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．０１０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．０７４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝６０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１１ｇ、１１．１％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ），
４．７５ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５８．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１１０：化合物１１０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000310
１－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０００ｇ、２２．７２７ｍｍｏｌ）、メタンアミン（２．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１３．６３６ｍＬ、２７．２７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２８２ｇ、４５．４５５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３７７ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．７５０ｇ、９０．５％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］４－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2022537905000311
ステップ１で製造された４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（４．７５０ｇ、２０．５５８ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（０．４８ｇ、１０ｗｔ％）を室温でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．９８０ｇ、９６．３％、黒色液体）。
［ステップ３］５－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000312
ステップ２で製造された４－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３．９８０ｇ、１９．７９４ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４．８１４ｇ、２９．６９１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５３０ｇ、１１．８％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000313
ステップ３で製造された５－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．５３０ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１４０ｇ、３．５０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．９３２ｇ、３．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４８５ｇ、４５．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］化合物１１０の合成
Figure 2022537905000314
ステップ４で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．１０８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２３４ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジメトキシエタン（２．３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、３３．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ，
２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５１．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１１：化合物１１１の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－メチル－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１１の合成
Figure 2022537905000315
化合物１１０のステップ４で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．１０８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２３４ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１９ｇ、９．３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ （ｓ， ２Ｈ），
７．８８ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５２．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１２：化合物１１２の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（３－フルオロフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１２の合成
Figure 2022537905000316
化合物１１０のステップ４で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０７４ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．２５ｍＬ）／水（０．７５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３５ｇ、１６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ （ｓ， ２Ｈ），
７．８８ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１３：化合物１１３の合成、５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000317
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２１．００９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５．０４９ｇ、２５．２１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．８０７ｇ、４２．０１９ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（６．０００ｇ、６８．３％）を赤色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000318
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．０００ｇ、１４．３４５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（３０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（５．５６０ｇ、９９．８％、黒色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000319
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５６０ｇ、１４．３２０ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．４８３ｇ、２１．４７９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．８００ｇ、６４．１％）を白色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000320
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、４．８２８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２９０ｇ、７．２４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．４８２ｇ、４．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．８００
ｇ、５８．２％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ５］５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000321
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７００ｇ、２．６５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．０３３ｍＬ、２６．５４５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．０００ｇ、６９．７％、褐色オイル）。
［ステップ６］化合物１１３の合成
Figure 2022537905000322
ステップ５で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．０００ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１１１ｇ、３．７０２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２１２ｍＬ、３．７０２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７８４ｇ、３．７０２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテート（１０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．８３０ｇ、８０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４５ － ７．４０
（ｍ， ２．２５Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．１２
（ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１４：化合物１１４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－５－（フラン－２－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１４の合成
Figure 2022537905000323
５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０６１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１２０ｇ、８１．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ －
７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７８ － ６．７３ （ｍ，
２Ｈ）， ６．４１ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ），
４．４６ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１５：化合物１１５の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－５－（
フラン－３－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１５の合成
Figure 2022537905000324
５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０６１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３０ｇ、８８．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７９ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ），
４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１６：化合物１１６の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１６の合成
Figure 2022537905000325
５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０７６ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、７１．４％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ），
７．２３ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１７：化合物１１７の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１７の合成
Figure 2022537905000326
５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０６７ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９０ｇ、６０．２％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ），
８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ，
０．５Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０５ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１８：化合物１１８の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１１８の合成
Figure 2022537905000327
５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０６７ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に
混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６６．９％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ
＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ３．０４
（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１１９：化合物１１９の合成、５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000328
４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２２．７２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５．００７ｇ、２５．０００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２８２ｇ、４５．４５５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３７７ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（９．０００ｇ、９８．９％、橙色固体）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000329
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．０００ｇ、２７．４８１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．１ｇ、１０ｗｔ％）を室温でメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（９．５８０ｇ、９４．１％、赤色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000330
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．５８０ｇ、２５．８７２ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５．８７３ｇ、３６．２２０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした溶液を６５℃で３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（７．０９０ｇ、６９．２％）をピンク色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000331
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３００ｇ、５．８０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３４８ｇ、８．７０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３１７ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．４１５ｇ、９４．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］化合物１１９の合成
Figure 2022537905000332
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１１３のステップ５と実質的に同様に脱保護反応を行って、５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを得た。
次いで、５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．０７２ｇ、３．９６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６８１ｇ、７．９３２ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．３５７ｇ、１１．８９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロ
ロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３６２ｇ、１７．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２０：化合物１２０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（３－フルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２０の合成
Figure 2022537905000333
化合物１１９のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４７ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７４ｇ、４８．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８２ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ －
７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９
（ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０
（ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝
１１．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５１．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２１：化合物１２１の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２１の合成
Figure 2022537905000334
化合物１１９のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０４２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３２ｇ、２４．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ），
６．９８ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．
４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ，
２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７０．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２２：化合物１２２の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２２の合成
Figure 2022537905000335
化合物１１９のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０５１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３３ｇ、２４．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ －
７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６０２．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２３：化合物１２３の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２３の合成
Figure 2022537905000336
化合物１１９のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０４２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３２ｇ、２４．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５４．２ （Ｍ＋ ＋ ２）。
実施例１２４：化合物１２４の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２４の合成
Figure 2022537905000337
化合物１１９のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２５．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ －
７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝
３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ － ６．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ
＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２５：化合物１２５の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２５の合成
Figure 2022537905000338
化合物１１９のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７７ｇ、５１．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ
＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ －
２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２６：化合物１２６の合成、５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000339
化合物１１９のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３００ｇ、５．８０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３４８ｇ、８．７０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．１８１ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．３９０ｇ、９６．６％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000340
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３９０ｇ、５．６０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．２９５ｍＬ、５６．０８４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇ
カートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１５４ｇ、７６．２％）を褐色固体として得た。
［ステップ３］化合物１２６の合成
Figure 2022537905000341
ステップ２で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．３２０ｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１０９ｇ、５．２３３ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．２３６ｇ、７．８４９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．７６０ｇ、５６．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝
１１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５
（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２７：化合物１２７の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２７の合成
Figure 2022537905000342
化合物１２６のステップ３で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５０．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ －
４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．３ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例１２８：化合物１２８の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－（３－フルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２８の合成
Figure 2022537905000343
化合物１２６のステップ３で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８１ｇ、６５．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１２９：化合物１２９の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１２９の合成
Figure 2022537905000344
化合物１２６のステップ３で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０４４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９６ｇ、７５．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．９０ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
５８４．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１３０：化合物１３０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３０の合成
Figure 2022537905000345
化合物１２６のステップ３で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０５３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８１ｇ、６０．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１９．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１３１：化合物１３１の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３１の合成
Figure 2022537905000346
化合物１２６のステップ３で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（０．０３９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、５４．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．７６ （ｍ，
２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ，
２Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１３２：化合物１３２の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３２の合成
Figure 2022537905000347
化合物１２６のステップ３で製造された５－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５０．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１７．３（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１３３：化合物１３３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000348
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２２．７２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（４．５５２ｇ、２２．７２７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．２８２ｇ、４５．４５５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→２０％）で精製および濃縮して、表題化合物（８．８００ｇ、９６．７％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000349
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．８００ｇ、２１．９８５ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度でラネーニッケル（８００ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（７．４４０ｇ、９１．４％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000350
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．４４０ｇ、２０．０９２ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．５８４ｇ、２２．１０２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．４６０ｇ、６８．６％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000351
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、７．５７０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．３３３ｇ、８．３２７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．４１５ｇ、８．３２７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．４５０ｇ、７５．３％）を白色固体として得た。
［ステップ５］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000352
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４５０ｇ、５．６９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．６１８ｍＬ、３４．１９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．３００ｇ、７９．９％、薄い黄色固体）。
［ステップ６］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000353
ステップ５で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．３００ｇ、４．５５２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９２９ｇ、９．１０３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．５１３ｍＬ、６．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン
＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．０００ｇ、８４．６％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ７］化合物１３３の合成
Figure 2022537905000354
ステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１８ｇ、１１．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１
－ ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１３４：化合物１３４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３４の合成
Figure 2022537905000355
化合物１３３のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２６ｇ、１６．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ），
５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７
（ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１３５：化合物１３５の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３５の合成
Figure 2022537905000356
化合物１３３のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０４３ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１１ｇ、７．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ），
５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３
（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１３６：化合物１３６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３６の合成
Figure 2022537905000357
化合物１３３のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４３ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイ
クロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、６．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１３７：化合物１３７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（フラン－３－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３７の合成
Figure 2022537905000358
化合物１３３のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１６ｇ、１０．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝
２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ
＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０７．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１３８：化合物１３８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（フラン－２－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１３８の合成
Figure 2022537905000359
化合物１３３のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００８ｇ、５．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７９．３２ （ｄ， Ｊ ＝
１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ），
６．６４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４９ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０７．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）
。
実施例１３９：化合物１３９の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000360
化合物１３３のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４６０ｇ、６．２０８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０．００％、０．２７３ｇ、６．８２８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．０９７ｇ、６．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．９００ｇ、１００．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000361
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９００ｇ、６．２６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．３９９ｍＬ、３１．３２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．０８０ｇ、９４．１％、薄い黄色固体）。
［ステップ３］５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000362
ステップ２で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３．０８０ｇ、５．８９７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４９９ｇ、１１．７９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．６６５ｍＬ、８．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．８４０ｇ、８９．８％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ４］化合物１３９の合成
Figure 2022537905000363
ステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４７ｇ、０
．３３６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９１ｇ、６０．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２６ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１４０：化合物１４０の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（フラン－２－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４０の合成
Figure 2022537905000364
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０３８ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０６ｇ、７２．４％
）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１４１：化合物１４１の合成、５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］メチル６－（（６－ブロモ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537905000365
化合物１１９のステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３００ｇ、５．８０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３４８ｇ、８．７０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６－（ブロモメチル）ニコチネート（１．７３６ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．５６８ｇ、８１．１％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000366
ステップ１で製造されたメチル６－（（６－ブロモ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネート（２．５６８ｇ、４．７０８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（６．３６４ｇ、１２７．１２２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２５ｍＬ）に混ぜた懸濁液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、エタノールで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．６８０ｇ、６５．４％）を白色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000367
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６８０ｇ、３．０８０ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（２．４８９ｍＬ、２０．０２１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．６２９ｇ、９．２４０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化
合物（１．６００ｇ、８５．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ４］５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000368
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６００ｇ、２．６４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．０２４ｍＬ、２６．４２７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１６６ｇ、８７．３％）を黄色固体として得た。
［ステップ５］化合物１４１の合成
Figure 2022537905000369
ステップ４で製造された５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．１６６ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％、０．５６２ｇ、６．９２２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９７８ｇ、４．６１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．０１８ｇ、８５．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ），
３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４２：化合物１４２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］４－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000370
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（３．０００ｇ、１８．８５７ｍｍｏｌ）、メタンアミン（３３．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．９１５ｍＬ、５６．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２１２ｇ、３７．７１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３１３ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．６９０ｇ、８３．８％）を赤色固体として得た。
［ステップ２］４－フルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000371
ステップ１で製造された４－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２．６９０ｇ、１５．８１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４５．００％、０．３７４ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．０７０ｇ、９３．４％、褐色液体）。
［ステップ３］５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000372
ステップ２で製造された４－フルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２．０７０ｇ、１４．７６９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．８７４ｇ、１７．７２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．６００ｇ、２４．４％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１４２の合成
Figure 2022537905000373
ステップ３で製造された５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７２ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４５４ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１９５ｇ、４３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７６．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４３：化合物１４３の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－フルオロ－１－メ
チル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４３の合成
Figure 2022537905000374
化合物１４２のステップ３で製造された５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７２ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４８０ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３０２ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ －
６．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３９３．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４４：化合物１４４の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４４の合成
Figure 2022537905000375
化合物１４２のステップ３で製造された５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７２ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２０分間撹拌
した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４５２ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３６２ｇ、８０．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ －
６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７４．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４５：化合物１４５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４５の合成
Figure 2022537905000376
化合物１４１のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１８ｇ、１５．３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４２ （ｍ，
２Ｈ）， ７．３２ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝
５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７
－ ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４６：化合物１４６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４６の合成
Figure 2022537905000377
化合物１４１のステップ５で製造された５－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５１ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２２ｇ、１８．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ５２０．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４７：化合物１４７の合成、５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000378
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１０．０００ｇ、４２．０１９ｍｍｏｌ）、メタンアミン（３３．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５．７５４ｍＬ、４６．２２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．６１４ｇ、８４．０３７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．６９８ｇ、４．２０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（２５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、水で洗浄および乾燥して、表題化合物（１０．１３０ｇ、９６．８％）を赤色固体として得た。
［ステップ２］５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000379
ステップ１で製造された５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１２．４８０ｇ、５０．１１２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．２ｇ、１０ｗｔ％）を室温でメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１０．１１０ｇ、９２．１％、褐色液体）。
［ステップ３］６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000380
ステップ２で製造された５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１０．１１０ｇ、４６．１５２ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、９．７２９ｇ、５９．９９７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．０７６ｍＬ、５０．７６７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し乾燥して、表題化合物（８．４８６ｇ、７５．０％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］化合物１４７の合成
Figure 2022537905000381
ステップ３で製造された６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．４８９ｇ、６．０７６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３６５ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．９３９ｇ、６．６８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１４５ｇ、４１．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４
（ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５４．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４８：化合物１４８の合成、５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フル
オロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１４８の合成
Figure 2022537905000382
化合物１４７のステップ３で製造された６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．３００ｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７３ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．４１４ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３８４ｇ、６６．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ
＝ １０．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０，
１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４７３．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１４９：化合物１４９の合成、５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000383
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５００ｇ、３．６２１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１７４ｇ、４．３４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．０５０ｇ、３．６２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．５００ｇ、６６．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
Figure 2022537905000384
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５００ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．８４２ｍＬ、２４．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．４００ｇ、９１．３％、黄色固体）。
［ステップ３］化合物１４９の合成
Figure 2022537905000385
ステップ２で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（１．４００ｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１３２ｇ、４．３９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８３ｍＬ、２．１９７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９３１ｇ、４．３９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．３００ｇ、１１０．１％）を白色発泡固体として得た。
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１５０：化合物１５０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（フラン－３－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５０の合成
Figure 2022537905000386
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．４
１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、７５．１％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．８５ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５１：化合物１５１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（フラン－２－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５１の合成
Figure 2022537905000387
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、５４．６％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．０．５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８７
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５２：化合物１５２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５２の合成
Figure 2022537905000388
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０５９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、１９．５％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ
， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５３：化合物１５３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５３の合成
Figure 2022537905000389
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、４０．１％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９４ － ６．９２
（ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ），
４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５４：化合物１５４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（３－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジ
ヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５４の合成
Figure 2022537905000390
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０５９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、２５．９％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ －
７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２９ （ｓ，
２Ｈ）， ４．５３ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ０．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５５：化合物１５５の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５５の合成
Figure 2022537905000391
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２０．１％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ － ９．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．３６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５６：化合物１５６の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，５－ビス（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000392
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．０００ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．６９２ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０６１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８２２ｇ、５．５９３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１２０ｇ、９４．１％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000393
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１２０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ、０．０５８Ｍ）に溶かし、Ｈ－ｃｕｂｅ（１０％－Ｐｄ／Ｃ、４０℃、２ｂａｒ Ｈ２、０．５ｍＬ／ｍｉｎ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）を用いて反応を進行した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、
表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．８８６ｇ、７８．９％、褐色オイル）。
［ステップ３］１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000394
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８８６ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．７９４ｍＬ、１０．３７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．６６８ｇ、８９．４％、褐色オイル）。
［ステップ４］化合物１５６の合成
Figure 2022537905000395
ステップ３で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３８．００％、０．０２２ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７８ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、４０．９％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８２ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ －
１．８５ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５５．３ （Ｍ＋ ＋
Ｈ）。
実施例１５７：化合物１５７の合成、５－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５７の合成
Figure 2022537905000396
化合物１５６のステップ３で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０２０ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５３ｇ、４９．２％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ），
１．７０ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８３．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１５８：化合物１５８の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５８の合成
Figure 2022537905000397
化合物１５６のステップ３で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３９ｇ、３４．１％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７４
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６１９．３
（Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１５９：化合物１５９の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（３－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１５９の合成
Figure 2022537905000398
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３１ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４７ｇ、４．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７
（ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７
－ ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１６０：化合物１６０の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（２－フルオロフェニル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６０の合成
Figure 2022537905000399
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３１ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイ
クロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５４ｇ、５２．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ
＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１６１：化合物１６１の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６１の合成
Figure 2022537905000400
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０４１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、２２．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （
ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１６２：化合物１６２の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（フラン－３－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６２の合成
Figure 2022537905000401
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０２５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、４３．０％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ － ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３５ － ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１６３：化合物１６３の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６３の合成
Figure 2022537905000402
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０４７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４３ｇ、４２．９％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．２
（Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１６４：化合物１６４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６４の合成
Figure 2022537905000403
化合物１３９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１３ｇ、１２．４％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ
＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６５．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１６５：化合物１６５の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６５の合成
Figure 2022537905000404
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００７ｇ、７．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１６６：化合物１６６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６６の合成
Figure 2022537905000405
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３７ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１８ｇ、１７．４％）を褐色固体として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７０．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１６７：化合物１６７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６７の合成
Figure 2022537905000406
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０５０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１９ｇ、１６．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２９
（ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２０．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１６８：化合物１６８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（フラン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６８の合成
Figure 2022537905000407
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、フラン－３－イルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝５０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３３ｇ、３３．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４２．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１６９：化合物１６９の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１６９の合成
Figure 2022537905000408
化合物１４８のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０７ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０７ｇ、７１．３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ），
８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．８ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７０：化合物１７０の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７０の合成
Figure 2022537905000409
化合物１４８のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０７９ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０７ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９８ｇ、６５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４
（ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ － ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７３．２ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例１７１：化合物１７１の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７１の合成
Figure 2022537905000410
化合物７６のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５４．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ，
３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
４８７．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７２：化合物１７２の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７２の合成
Figure 2022537905000411
化合物７９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９７ｇ、８８．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７３：化合物１７３の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７３の合成
Figure 2022537905000412
化合物８３のステップ４で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５２ｇ、４８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ，
１Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ），
２．３４ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５
－ １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例１７４：化合物１７４の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７４の合成
Figure 2022537905000413
化合物９３のステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３
，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３０ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９９ｇ、９１．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ －
６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．８４
（ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２１．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７５：化合物１７５の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７５の合成
Figure 2022537905000414
化合物９５のステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、７２．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６
．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ，
Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ），
２．６９ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０４．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７６：化合物１７６の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７６の合成
Figure 2022537905000415
化合物８９のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０２９ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８３ｇ、７６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
４．６２ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８
（ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３７．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７７：化合物１７７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７７の合成
Figure 2022537905000416
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０６６ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５５ｇ、４５．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５７．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７８：化合物１７８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７８の合成
Figure 2022537905000417
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４４ｇ、３５．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７１．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１７９：化合物１７９の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１７９の合成
Figure 2022537905000418
化合物１５６のステップ３で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキ
シ酢酸（０．０３４ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２８１ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２２ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、１５．４％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．５１
（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９９．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１８０：化合物１８０の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８０の合成
Figure 2022537905000419
化合物９１のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０２８ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９３ｇ、８５．８％）を白色固
体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５２
（ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
５５４．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８１：化合物１８１の合成、３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８１の合成
Figure 2022537905000420
化合物９７のステップ５で製造された５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８１ｇ、７３．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ
）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０３．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８２：化合物１８２の合成、３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８２の合成
Figure 2022537905000421
化合物１０１のステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３０ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４９ｇ、４４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７７ （ｍ，
３Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ），
４．５４ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０
－ ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２０．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８３：化合物１８３の合成、３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８３の合成
Figure 2022537905000422
化合物９９のステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８４ｇ、７６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ），
４．０４ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０
－ ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０２．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８４：化合物１８４の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物１８４の合成
Figure 2022537905000423
化合物１０７のステップ２で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３３ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８９ｇ、８１．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５５
（ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７１．４
（Ｍ＋ ＋ ２）。
実施例１８５：化合物１８５の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物１８５の合成
Figure 2022537905000424
化合物１０１のステップ５で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０
％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８２ｇ、７５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８６：化合物１８６の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物１８６の合成
Figure 2022537905000425
化合物１０５のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３３ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９３ｇ、８５．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ － ７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８７：化合物１８７の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８７の合成
Figure 2022537905000426
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３３ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８５ｇ、７７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６８．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８８：化合物１８８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］４－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2022537905000427
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（０．５００ｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（０．５６３ｇ、３．７７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８６９ｇ、６．２８６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０５２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５３６ｇ、５９．２％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］４－（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2022537905000428
ステップ１で製造された４－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（０．５３６ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）および炭素化パラジウム（４５．００％、０．０４４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．４７７ｇ、９９．３％、褐色固体）。
［ステップ３］１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000429
ステップ２で製造された４－（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（０．５００ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．４０８ｇ、２．５１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２７０ｍＬ、１．９３６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し乾燥して、表題化合物（０．３８３ｇ、６９．６％）を灰色固体として得た。
［ステップ４］化合物１８８の合成
Figure 2022537905000430
ステップ３で製造された１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２６ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１２０ｇ、５４．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１８９：化合物１８９の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１８９の合成
Figure 2022537905000431
化合物１８８のステップ３で製造された１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２６ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１５０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３２ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９０：化合物１９０の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９０の合成
Figure 2022537905000432
化合物１８８のステップ３で製造された１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２６ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３０ｇ、５９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．４， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ －
２．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９４．１ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例１９１：化合物１９１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９１の合成
Figure 2022537905000433
化合物７６のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ －
２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９
（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２３．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９２：化合物１９２の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９２の合成
Figure 2022537905000434
化合物７９のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８７ｇ、７４．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０
Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２２．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９３：化合物１９３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９３の合成
Figure 2022537905000435
化合物８３のステップ４で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７３ｇ、６２．６％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４１．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９４：化合物１９４の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９４の合成
Figure 2022537905000436
化合物９５のステップ２で製造された１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－５，６－ジフルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８７ｇ、７４．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９５：化合物１９５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９５の合成
Figure 2022537905000437
化合物８９のステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，
３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７４ｇ、６３．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例１９６：化合物１９６の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９６の合成
Figure 2022537905000438
化合物９１のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９１ｇ、７８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ －
２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９
－ １．９６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５４．２ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例１９７：化合物１９７の合成、５－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000439
化合物１３３のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．０００ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７１４ｇ、２．３１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０６３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８８２ｇ、５．７７６ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５５２ｇ、４６．１％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000440
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．６２１ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ－ｃｕｂｅ（１０％－Ｐｄ／Ｃ、２ａｔｍ、４０℃、０．５ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて反応を進行した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．４７６ｇ、７６．４％、黄色オイル）。
［ステップ３］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000441
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４７６ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２８４ｍＬ、３．７１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．３７４ｇ、９３．１％、橙色オイル）。
［ステップ４］化合物１９７の合成
Figure 2022537905000442
ステップ３で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０２２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５６ｇ、５１．８％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ ～ ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０５ ～ ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ ～ ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ ～ ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ ～ ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ ～ ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ ～ ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ ～ ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ ～ ２．２０ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ ～ １．８６ （ｍ， ４Ｈ），
１．７０ ～ １．５９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８３．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１９８：化合物１９８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９８の合成
Figure 2022537905000443
化合物１９７のステップ３で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ
－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３９ｇ、３３．９％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ ～ ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０５ ～ ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ ～ ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ ～ ２．７４
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ ～ ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ ～ ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ ～ １．８４ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６１９．３
（Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例１９９：化合物１９９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ビス（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物１９９の合成
Figure 2022537905000444
化合物１９７のステップ３で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７．００％、０．０２３ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８１ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２５ｇ、２４．３％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ － ９．２９ （
ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ６Ｈ）；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
実施例２００：化合物２００の合成、５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２００の合成
Figure 2022537905000445
化合物９７のステップ５で製造された５－クロロ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８６ｇ、７３．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．２
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０１：化合物２０１の合成、５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２０１の合成
Figure 2022537905000446
化合物１０１のステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８６ｇ、７３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７８ （ｍ，
３Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ），
４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ －
２．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６
（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０２：化合物２０２の合成、５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２０２の合成
Figure 2022537905000447
化合物９９のステップ２で製造された５－クロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、８５．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０３：化合物２０３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物２０３の合成
Figure 2022537905000448
化合物１０７のステップ２で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４１ｇ、３４．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ
＝ １２．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０４：化合物２０４の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物２０４の合成
Figure 2022537905000449
化合物１０３のステップ５で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０３ｇ、８７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２３．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０５：化合物２０５の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
［ステップ１］化合物２０５の合成
Figure 2022537905000450
化合物１０５のステップ２で製造された３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６６ｇ、５５．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ － ８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０５．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０６：化合物２０６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２０６の合成
Figure 2022537905000451
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４８ｇ、４０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５
．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ
＝ １２．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０７：化合物２０７の合成、Ｎ－（３－ベンジル－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピバルアミド
［ステップ１］Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ピバルアミドの合成
Figure 2022537905000452
４－ブロモ－３－クロロアニリン（０．５００ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアセチルクロリド（０．３２８ｍＬ、２．６６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６８４ｇ、９７．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］Ｎ－（３－ベンジル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピバルアミドの合成
Figure 2022537905000453
ステップ１で製造されたＮ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ピバルアミド（０．１５０ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、１－ベンジル尿素（０．３１０ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．２６３ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を室温でｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を１１０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、６５．９％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物２０７の合成
Figure 2022537905000454
ステップ２で製造されたＮ－（３－ベンジル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピバルアミド（０．１１０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２０ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１０９ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、３５．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１ － ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３３．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０８：化合物２０８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000455
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２２．７２７ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．７７７ｇ、２５．０００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２８２ｇ、４５．４５５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３７７ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物にヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し乾燥して、表題化合物（４．７６０ｇ、９０．６％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000456
ステップ１で製造された５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（４．７６０ｇ、２０．６０２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で水素風船と共に１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（４．０００ｇ、９６．６％、黒色液体）。
［ステップ３］６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000457
ステップ２で製造された５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（４．０００ｇ、１９．８９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７７３ｍＬ、１９．８９４ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．８７１ｇ、２３．８７２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（３．９３５ｇ、８７．１％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000458
ステップ３で製造された６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．９３０ｇ、８．５００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．５１０ｇ、１２．７５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．７１２ｇ、９．３５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．０６０ｇ、５５．６％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ５］化合物２０８の合成
Figure 2022537905000459
ステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８１ｇ、５４．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ），
８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８
（ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３３．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２０９：化合物２０９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２０９の合成
Figure 2022537905000460
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍ
Ｌ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、２２．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４４ （ｍ，
３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３６．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１０：化合物２１０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１０の合成
Figure 2022537905000461
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（０．０６５ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３７６ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、４８．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ），
８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ），
２．５５ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１１：化合物２１１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（イソオキサゾール－４－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１１の合成
Figure 2022537905000462
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン－２－イルボロン酸（０．０５７ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３７６ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００８ｇ、４．１％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４８
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１２：化合物２１２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１２の合成
Figure 2022537905000463
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０６６ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４９ｇ、３０．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１３：化合物２１３の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000464
４－クロロ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２８．４８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（６．２７５ｇ、３１．３３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８７３ｇ、５６．９６７ｍｍｏｌ）、およ
びヨウ化カリウム（０．４７３ｇ、２．８４８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１０．１００ｇ、９９．７％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000465
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．１００ｇ、２８．３８５ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（１ｇ、１０ｗｔ％）と共に室温でメタノール（１４０ｍＬ）に溶かした溶液を水素風船と共に同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（９．１９０ｇ、９９．４％、黒色液体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000466
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノ－４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．１９０ｇ、２８．２０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９３１ｍＬ、２８．２０４ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５．４８８ｇ、３３．８４５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．６６０ｇ、５７．０％）を赤色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000467
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、８．５２７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．５１２ｇ、１２．７９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．７２１ｇ、９．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．２７０ｇ、６８．４％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ５］５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000468
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２７０ｇ、５．８２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．４６４ｍＬ、５８．２９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１００ｇ、７８．２％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ６］化合物２１３の合成
Figure 2022537905000469
ステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、７７．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ），
８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ
＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７７．２ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例２１４：化合物２１４の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１４の合成
Figure 2022537905000470
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（０．０３８ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後
、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７５ｇ、６８．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０３．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１５：化合物２１５の合成、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１５の合成
Figure 2022537905000471
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９６ｇ、８８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １１．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ －
２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０３．１ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例２１６：化合物２１６の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１６の合成
Figure 2022537905000472
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、６７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ －
２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７
（ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１７：化合物２１７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１７の合成
Figure 2022537905000473
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０５４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２６ｇ、１６．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １４６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝
１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０
（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７４．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１８：化合物２１８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１８の合成
Figure 2022537905000474
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０８６ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反
応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７３ｇ、４８．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ
＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３７．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２１９：化合物２１９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（チオフェン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２１９の合成
Figure 2022537905000475
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－イルボロン酸（０．０５３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、４３．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ４４０．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２０：化合物２２０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２０の合成
Figure 2022537905000476
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．０８３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９６ｇ、５４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２１：化合物２２１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２１の合成
Figure 2022537905000477
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロ
メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．０８０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２２ｇ、１５．１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２２：化合物２２２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２２の合成
Figure 2022537905000478
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（０．０５２ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１８ｇ、１１．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３８．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２３：化合物２２３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２３の合成
Figure 2022537905000479
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０５３ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、２６．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．４９ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６
（ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７１．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２４：化合物２２４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２４の合成
Figure 2022537905000480
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０６４ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２１５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５４ｇ、３３．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９１．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２５：化合物２２５の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２５の合成
Figure 2022537905000481
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．０７９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２１５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７３ｇ、４１．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２６：化合物２２６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２６の合成
Figure 2022537905000482
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（０．０５０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２１５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１４ｇ、９．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５６．２２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２７：化合物２２７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２２７の合成
Figure 2022537905000483
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ボロン酸（０．０６９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２１５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４７ｇ、２８．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０５．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２８：化合物２２８の合成、５－ブロモ－６－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］５－ブロモ－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000484
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロフェノール（０．２００ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２１９ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１９０ｇ、８５．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２２８の合成
Figure 2022537905000485
ステップ１で製造された５－ブロモ－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１９０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４６ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２４４ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２５３ｇ、７２．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２２９：化合物２２９の合成、６－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２２９の合成
Figure 2022537905000486
５－ブロモ－６－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０５４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２１４ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５０．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ ～ ７．７４
（ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３０：化合物２３０の合成、６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２３０の合成
Figure 2022537905000487
６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．３００ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７８ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３７８ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および
濃縮して、表題化合物（０．３０９ｇ、５４．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２３１：化合物２３１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２３１の合成
Figure 2022537905000488
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１７０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０６２ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８９ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２５時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、６５．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ ～ ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ ～ ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ ～ ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３２：化合物２３２の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２３２の合成
Figure 2022537905000489
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７９ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５１ｇ、３６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝
１１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２
（ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６４４．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３３：化合物２３３の合成、５－クロロ－１－（１－（２，２－ジフルオロブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２３３の合成
Figure 2022537905000490
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロ
メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および２，２－ジフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、６５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝
１３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５
－ １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３４：化合物２３４の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２３４の合成
Figure 2022537905000491
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８２ｇ、７０．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９
（ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ －
１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４０．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３５：化合物２３５の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２３５の合成
Figure 2022537905000492
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６３ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０１ｇ、８０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２０ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７６．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３６：化合物２３６の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２３６の合成
Figure 2022537905000493
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５５ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８７ｇ、７３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４５．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２３７：化合物２３７の合成、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２３７の合成
Figure 2022537905000494
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１５０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１４１ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１６７ｇ、０
．５１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１３ｇ、６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ ～ ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ ～ ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２３８：化合物２３８の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２３８の合成
Figure 2022537905000495
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．７００ｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．５９１ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１０４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７７９ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４４２ｇ、５１．２％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ ～ ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ～ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ ～ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ ～ ４．００ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ ～ ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２３９：化合物２３９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000496
化合物１４９のステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７５０ｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．３７８ｍＬ、４４．１１１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１００ｇ、９１．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000497
ステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．４００ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１１ｇ、１．５
２９ｍｍｏｌ）、および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１７７ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３８０ｇ、８２．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物２３９の合成
Figure 2022537905000498
ステップ２で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６１ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４５ｇ、２８．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３
（ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９
（ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６４２．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４０：化合物２４０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２４０の合成
Figure 2022537905000499
化合物２３９のステップ２で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３７ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６１ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１２３ｇ、８２．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ －
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝
１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６
（ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６０４．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４１：化合物２４１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000500
化合物２３９のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．４００ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１１ｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）、および２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３５０ｇ、７１．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２４１の合成
Figure 2022537905000501
ステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１５３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１２ｇ、７０．３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ － ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６７３．９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４２：化合物２４２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２４２の合成
Figure 2022537905000502
化合物２４１のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１５３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９５ｇ、６３．３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ － ５．８６ （ｍ， １Ｈ），
５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０
（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６３６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４３：化合物２４３の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２４３の合成
Figure 2022537905000503
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（０．０１８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、０．０６７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、０．０５９ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８４ｇ、７４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ －
４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１２
（ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４４：化合物２４４の合成、メチル６－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート
［ステップ１］１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル６－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022537905000504
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレート（０．２２１ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２９９ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０１５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、５０．４％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２４４の合成
Figure 2022537905000505
ステップ１で製造された１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル６－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１８２ｍＬ、２．３７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．０７５ｇ、５９．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２
（ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５
３１．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４５：化合物２４５の合成、３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２４５の合成
Figure 2022537905000506
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２５０ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５３ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０１２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテートを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１９１ｇ、７１．４％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ －
７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３
－ ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ３６２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４６：化合物２４６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２４６の合成
Figure 2022537905000507
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１１５ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２４７ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０１４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出
した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテートを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１６０ｇ、５４．６％）を薄い橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３４５．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４７：化合物２４７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２４７の合成
Figure 2022537905000508
化合物２０８のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（０．０５０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．０２２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６４ｇ、４３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２４．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４８：化合物２４８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２４８の合成
Figure 2022537905000509
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（０．０３７ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４１ｇ、２８．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ
＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２４９：化合物２４９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２４９の合成
Figure 2022537905000510
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．０７０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４１ｇ、２７．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３５ （ｍ，
１Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５０：化合物２５０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２５０の合成
Figure 2022537905000511
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ボロン酸（０．０５９ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混
合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０１ｇ、６１．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ），
２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８８．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５１：化合物２５１の合成、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２５１の合成
Figure 2022537905000512
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１２４ｇ、６５．９％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ，
Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６７４．１９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５２：化合物２５２の合成、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２５２の合成
Figure 2022537905000513
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１２ｇ、５８．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ，
１Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ），
３．０３ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５
－ ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６８８．４８ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５３：化合物２５３の合成、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２５３の合成
Figure 2022537905000514
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（０．０８７ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３９ｇ、７３．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔｄ， Ｊ
＝ ７．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９８
（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６７４．１９ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５４：化合物２５４の合成、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（（５－（５－（ジ
フルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２５４の合成
Figure 2022537905000515
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３４ｇ、６８．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ７０８．４０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５５：化合物２５５の合成、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物２５５の合成
Figure 2022537905000516
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、３５．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｓ， １Ｈ），
８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６７５．０４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５６：化合物２５６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２５６の合成
Figure 2022537905000517
化合物１４９のステップ３で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３６ｇ、２２．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ －
７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７５．０２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５７：化合物２５７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000518
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２１．００９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（４．７０４ｇ、２７．３１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８０７ｇ、４２．０１９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３４９ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合
物（７．４５０ｇ、９０．９％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000519
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（７．４５０ｇ、１９．０９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度でラネーニッケル（７５０ｍｇ）を徐々に加え、６０℃で水素風船をつけて１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（６．８３０ｇ、９９．３％、黒色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000520
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（７．４５０ｇ、２０．６８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８８３ｍＬ、２０．６８１ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４．３６０ｇ、２６．８８６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．８２０ｇ、３５．３％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000521
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．８１０ｇ、７．２７６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．４３６ｇ、１０．９１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３２１ｇ、８．００３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．９５０ｇ、６８．１％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］１－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000522
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．９００ｇ、４．８７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．７３０ｍＬ、４８．７０８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝８０％→１００％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．２９０ｇ、９４．９％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000523
ステップ５で製造された１－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－３－（（５－（
５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．５４０ｇ、３．１０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３１８ｇ、６．２１９ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｔｅｒ、０．７０１ｍＬ、９．３２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５７０ｇ、３６．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ７］化合物２５７の合成
Figure 2022537905000524
ステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１４０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０５３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７９ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３６ｇ、２３．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４５．９８ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５８：化合物２５８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒ
ドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２５８の合成
Figure 2022537905000525
化合物２５７のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１４０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４１ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７９ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５１ｇ、３６．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝
９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ５．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０８．２０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２５９：化合物２５９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２５９の合成
Figure 2022537905000526
化合物２５７のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－
６－フルオロ－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１４０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．０６８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７９ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２１ｇ、１４．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９
（ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６０：化合物２６０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000527
１，２，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（３．６６０ｇ、２０．６６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９９９ｇ、２１．７０２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．０４２ｇ、２１．７０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→２０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．６６０ｇ、７９．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000528
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．６６０ｇ、１６．４８６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３３．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＨ、１．３６８ｍＬ、１９．７８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５５７ｇ、３２．９７１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．２７４ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．４７０ｇ、５９．４％）を橙色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000529
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．４６０ｇ、９．７６４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．０２０ｇ、９５．３％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000530
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０２０ｇ、９．３０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２９８ｍＬ、９．３０９ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．８１１ｇ、１１．１７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に
下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．０００ｇ、９２．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000531
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、８．５６２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．５１４ｇ、１２．８４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．７３２ｇ、９．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝４０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．９５０ｇ、６１．６％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000532
ステップ５で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０００ｇ、５．３６１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．１０６ｍＬ、５３．６１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．１５０ｇ、８７．３％）を赤色固体として得た。
［ステップ７］化合物２６０の合成
Figure 2022537905000533
ステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７１ｇ、６８．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．２７ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６１：化合物２６１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６１の合成
Figure 2022537905000534
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびプロパン－２－オン（０．０３８ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して
、表題化合物（０．１０７ｇ、９７．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０２．０５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６２：化合物２６２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６２の合成
Figure 2022537905000535
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、および２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６３ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９５ｇ、７５．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ － ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７３．９６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６３：化合物２６３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６３の合成
Figure 2022537905000536
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５６ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９２ｇ、７８．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４１．９４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６４：化合物２６４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６４の合成
Figure 2022537905000537
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０４７ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２
、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５５ｇ、４８．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ），
８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１６．０８ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６５：化合物２６５の合成、６－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２６５の合成
Figure 2022537905000538
６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１１３ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２１３ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０１１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジクロロメタンを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．１２４ｇ、４９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６６：化合物２６６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６６の合成
Figure 2022537905000539
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（０．０１８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、０．０６８ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（ＨＯＢｔ、０．０５９ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ、５４．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．００ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２６７：化合物２６７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロアニリンの合成
Figure 2022537905000540
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、８．４０４ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエタン－１－アミン（１．３１３ｇ、１０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１９６ｍＬ、１２．６０６ｍｍｏｌ）を６５℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌し
た後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエチルアセテート（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．５００ｇ、８５．４％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（２－モルホリノエチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022537905000541
ステップ１で製造された５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロアニリン（２．５００ｇ、７．１８０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルを徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．８００ｇ、７８．８％、黒色固体）。
［ステップ３］６－ブロモ－５－フルオロ－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000542
ステップ２で製造された５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（２－モルホリノエチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．８００ｇ、５．６５７ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．３７６ｇ、８．４８５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．２３０ｇ、６３．２％）を赤色固体として得た。
［ステップ４］メチル６－（（５－ブロモ－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537905000543
ステップ３で製造された６－ブロモ－５－フルオロ－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．０００ｇ、５．８１１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３４９ｇ、８．７１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６－（ブロモメチル）ニコチネート（１．３３７ｇ、５．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．１６０ｇ、４０．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］６－（（５－ブロモ－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチノヒドラジドの合成
Figure 2022537905000544
ステップ４で製造されたメチル６－（（５－ブロモ－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネート（１．１６０ｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２．２８６ｍＬ、４７．０２７ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６５２ｇ、５６．２％）を白色固体として得た。
［ステップ６］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000545
ステップ５で製造された６－（（５－ブロモ－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチノヒドラジド（０．６５２ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．４９３ｍＬ、３．９６５ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．２７０ｇ、３．９６５ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６００ｇ、８２．０％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ７］化合物２６７の合成
Figure 2022537905000546
ステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１１８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、６０．２％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ ～ ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ４．７０ （ｓ，
２Ｈ）， ４．１６ ～ ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２６８：化合物２６８の合成、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000547
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、８．４０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１．８７８ｇ、１０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１９６ｍＬ、１２．６０６ｍｍｏｌ）を６５℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエチルアセテート（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．４５０ｇ、４２．７％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000548
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、３．５８７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルを徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．２３ｇ、９１．６％、黒色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000549
ステップ２におけるｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２３０ｇ、３．２８７ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．７９９ｇ、４．９３０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．８３０ｇ、６３．１％）を白色固体として得た。
［ステップ４］メチル（Ｓ）－６－（（５－ブロモ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537905000550
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８３０ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１２４ｇ、３．１１１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６－（ブロモメチル）ニコチネート（０．５２５ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．６３４ｇ、５５．６％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ５］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000551
ステップ４で製造されたメチル（Ｓ）－６－（（５－ブロモ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネート（０．６３４ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．１２２ｍＬ、２３．０８０ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．６３４ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ６］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000552
ステップ５で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６３４ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．４３０ｍＬ、３．４６２ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．２３６ｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５００ｇ、７１．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ７］（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000553
ステップ６で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．６２８ｍＬ、８．２０５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．３４９ｇ、８３．５％、黄色オイル）。
［ステップ８］（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000554
ステップ７で製造された（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．３４９ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０４１ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２９０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、８３．７％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ９］化合物２６８の合成
Figure 2022537905000555
（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１２５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を１，
４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１０ｇ、１０．０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ），
３．１７ ～ ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ ～ １．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ ～ ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ ～ ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６９：化合物２６９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２６９の合成
Figure 2022537905000556
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０８７ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３６ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、４６．９％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ ～ ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３１ ～ ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝
５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ ～ ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ ～ ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２７０：化合物２７０の合成、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２７０の合成
Figure 2022537905000557
（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１２５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２８．１％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ ～ ９．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２，
２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ ～ ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５
（ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．５３ ～ ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１
（ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ ～ ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ ～ １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ ～ ２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ ～ ２．１０ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６０．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７１：化合物２７１の合成、５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメ
チル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２７１の合成
Figure 2022537905000558
化合物２１３のステップ５で製造された５－クロロ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０４７ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７１ｇ、６３．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９
－ ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７２：化合物２７２の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000559
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、８．４０４ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１．７２２ｇ、９．２４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１９６ｍＬ、１２．６０６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．３７０ｇ、９９．２％、橙色固体）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000560
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３７０ｇ、８．３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度でラネーニッケル（３５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．１１０ｇ、９９．７％、褐色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000561
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．１１０ｇ、８．３１０ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．３４７ｇ、８．３１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（２．０５０ｇ、６１．６％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000562
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０５０ｇ、５．１２２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．６３４ｇ、５．６３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６２ｇ、７．６８３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０８５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．４００ｇ、４４．９％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ５］（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000563
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４００ｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０５６ｍＬ、１３．７８４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．０３０ｇ、８８．０％、橙色固体）。
［ステップ６］（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000564
ステップ５で製造された（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．５００ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．１０８ｍＬ、１．４７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４１６ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４４０ｇ、８５．６％）を白色固体として得た。
［ステップ７］化合物２７２の合成
Figure 2022537905000565
ステップ６で製造された（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０２８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８７ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００５ｇ、５．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ － ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２２．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７３：化合物２７３の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２７３の合成
Figure 2022537905000566
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０３７ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８７ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１５ｇ、１４．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２５ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６０．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７４：化合物２７４の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000567
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２．０００ｇ、８．４０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．８５１ｇ、９．２４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１９６ｍＬ、１２．６０６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．２９０ｇ、９３．６％、橙色固体）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000568
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２９０ｇ、７．８６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度でラネーニッケル（３５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．９９０ｇ、９７．９％、褐色オイル）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000569
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９９０ｇ、７．７０１ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．２４９ｇ、７．７
０１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％→４０％）で精製および濃縮した後、得られたものにジエチルエーテルを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．４４０ｇ、４５．１％）を薄い褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000570
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４４０ｇ、３．４７６ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１０９ｇ、３．８２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７２１ｇ、５．２１４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０５８ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．６８０ｇ、７７．５％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ５］（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000571
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６８０ｇ、２．６９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．２３８ｍＬ、１６．１６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（１．２９０ｇ、９１．５％、橙色固体）。
［ステップ６］（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000572
ステップ５で製造された（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．６００ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４８６ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．１２６ｍＬ、１．７２０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３６０ｇ、５８．４％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ７］化合物２７４の合成
Figure 2022537905000573
ステップ６で製造された（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０２７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５４ｇ、５４．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝
４．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７
（ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８
－ ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ，
Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７５：化合物２７５の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２７５の合成
Figure 2022537905000574
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０２７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５４ｇ、５４．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３６．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７６：化合物２７６の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２７６の合成
Figure 2022537905000575
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０３６ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、７４．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １０．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７４．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７７：化合物２７７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000576
６－ブロモ－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（３．０００ｇ、１２．９３０ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３．９３８ｇ、１３．５７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６８１ｇ、１９．３９６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．２１５ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテートを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、表題化合物を得た。さらに濾液を減圧下で濃縮した後、濃縮物にメタノールを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、メタノールで洗浄および乾燥して、表題化合物（４．６５０ｇ、８１．５％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］化合物２７７の合成
Figure 2022537905000577
ステップ１で製造された６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３３ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．
２２２ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ、６１．３％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ，
２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２７８：化合物２７８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２７８の合成
Figure 2022537905000578
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０３３ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２２ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、６７．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４０．４ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例２７９：化合物２７９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１Ｈ－インドール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物２７９の合成
Figure 2022537905000579
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４４ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２２ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮した後、得られたものにジエチルエーテルおよびヘキサンを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．０２１ｇ、１９．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ －
６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７
（ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２８０：化合物２８０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８０の合成
Figure 2022537905000580
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１６２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０４６ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３６ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、５５．５％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ ～ ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ ～ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ ～ ７．４４ （ｍ，
１Ｈ）， ７．４１ ～ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ ～ ４．６６
（ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ ～ ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ ～ ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ ～ ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ ～ ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ ～ ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ ～ １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８１：化合物２８１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８１の合成
Figure 2022537905000581
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１４３ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０２５ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、
およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、５３．０％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ ～ ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３
～ ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ ～ ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ ～ ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ ～ １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ ～ １．１９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２８２：化合物２８２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８２の合成
Figure 2022537905000582
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０２９ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６５ｇ、５８．５％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．
５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ ～ ４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０
～ ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ ～ ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ ～ ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ ～ ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ ～ ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ ～ １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８３：化合物２８３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８３の合成
Figure 2022537905000583
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０１７ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、４７．４％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ
＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ ～ ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７
～ ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ ～ ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ ～ ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ ～ １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２８４：化合物２８４の合成、５－（４－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８４の合成
Figure 2022537905000584
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インドール－４－カルバルデヒド（０．０６３ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９９ｇ、７７．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．７２ （ｍ，
２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ，
２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ －
３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ５８９．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２８５：化合物２８５の合成、５－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８５の合成
Figure 2022537905000585
化合物２６０のステップ６で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ
－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０４２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７９ｇ、６７．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４０．２
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２８６：化合物２８６の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000586
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．５００ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（０．０９４ｍＬ、１．４７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４１６ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、５４．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２８６の合成
Figure 2022537905000587
ステップ１で製造された（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０２６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２４ｇ、２４．１％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ － ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６６ （ｍ，
１Ｈ）， ３．１７ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ －
２．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６４．５ （Ｍ＋ ＋
１）。
実施例２８７：化合物２８７の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
［ステップ１］化合物２８７の合成
Figure 2022537905000588
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０２６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４９ｇ、４９．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．８２
（ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ － ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８３ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６４．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２８８：化合物２８８の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２８８の合成
Figure 2022537905000589
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．００６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３２ｇ、３０．１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ － ４．６２
（ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １０．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９
－ ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６０２．５ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例２８９：化合物２８９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000590
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５．０００ｇ、２１．００９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８５３ｇ、２７．３１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８０７ｇ、４２．０１９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．３４９ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去し
た後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（７．９１０ｇ、８７．１％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000591
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．９１０ｇ、１８．２９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度でラネーニッケル（８００ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（７．３４０ｇ、９９．７％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000592
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．３４０ｇ、１８．２４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５４３ｍＬ、１８．２４５ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．５５０ｇ、２１．８９４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→８０％）で精製および濃縮して、表題化合物（６．６７０ｇ、８５．４％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000593
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２７０ｇ、９．９７０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０．００％、０．５９８ｇ、１４．９５４ｍｍｏｌ）、および２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３．１８１ｇ、１０．９６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２５％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．１００ｇ、６４．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ５］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000594
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．１００ｇ、６．４３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．９２５ｍＬ、６４．３１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（３．６４０ｇ、１０５．３％、褐色固体）。
［ステップ６］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000595
ステップ５で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３．４５０ｇ、６．４２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７２２ｇ、１２．８４１ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（１．３８８ｇ、１９．２６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．２１０ｇ、８４．３％）を褐色固体として得た。
［ステップ７］化合物２８９の合成
Figure 2022537905000596
ステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４９ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８１ｇ、５０．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ，
２Ｈ）， ４．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６３１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９０：化合物２９０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９０の合成
Figure 2022537905000597
化合物２８９のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３５ｇ、２３．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ），
８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９２．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９１：化合物２９１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９１の合成
Figure 2022537905000598
化合物２８９のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．０６２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６６．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６
Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４
－ ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ，
４Ｈ）， １．４８ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ
５９２．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９２：化合物２９２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９２の合成
Figure 2022537905000599
化合物２８９のステップ６で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（０．０３４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７２ｇ、４８．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ －
１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ５８１．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９３：化合物２９３の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９３の合成
Figure 2022537905000600
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサ
ジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０２５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１６９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、３０．１％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ），
２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝
１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９４：化合物２９４の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９４の合成
Figure 2022537905000601
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０２５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１６９ｇ、０．５１
８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００８ｇ、８．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２
（ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ － ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７８．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９５：化合物２９５の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９５の合成
Figure 2022537905000602
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０３３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１６９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１３ｇ、１２．２％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５４ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６１６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９６：化合物２９６の合成、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９６の合成
Figure 2022537905000603
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（０．０２３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１６９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００８ｇ、８．２％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例２９７：化合物２９７の合成、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000604
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（４．０００ｇ、１６．８０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（３．７５７ｇ、２０．１６９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５１３ｍＬ、２０．１６９ｍｍｏｌ）を６５℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（５．１４０ｇ、７３．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000605
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１４０ｇ、１２．２８９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルを徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（４．５００ｇ、９４．３％、黄色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000606
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１４０ｇ、１３．２３８ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．２２０ｇ、１９．８５７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（３．１９０ｇ、５８．２％）を白色固体として得た。
［ステップ４］メチル（Ｓ）－６－（（５－ブロモ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537905000607
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１９０ｇ、７．７００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．４６２ｇ、１１．５５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６－（ブロモメチル）ニコチネート（２．１２６ｇ、９．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．５７０ｇ、５９．２％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ５］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000608
ステップ４で製造されたメチル（Ｓ）－６－（（５－ブロモ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ニコチネート（２．５７０ｇ、４．５６１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（４．４３４ｍＬ、９１．２２９ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（２．５７０ｇ、１００．０％、白色固体）。
［ステップ６］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000609
ステップ５で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７００ｇ、４．７９２ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（１．７８７ｍＬ、１４．３７６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．９７９ｇ、１４．３７６ｍｍｏｌ）を４５℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（２．４００ｇ、８０．３％）を白色発泡固体として得た。
［ステップ７］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－６－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000610
ステップ６で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．１７７ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．０７０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６２７ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４１０ｇ、６８．５％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ８］（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000611
ステップ７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－６－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４１０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０５ｍＬ、６．５９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．３６０ｇ、１０４．７％、黄色オイル）。
［ステップ９］化合物２９７の合成
Figure 2022537905000612
ステップ８で製造された（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１４４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０４０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１７ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６２．７％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ ～ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８
（ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ，
２Ｈ）， ４．７０ ～ ４．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０ ～ ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ ～ ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ ～ ２．７８
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ ～ ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ ～ ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ ～ １．８１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２９８：化合物２９８の合成、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－エチルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物２９８の合成
Figure 2022537905000613
（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１３９ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．６５５ｍＬ、１１．７４１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１３ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、６８．３％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝
１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝
４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ ～ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ０．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ ～ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ），
４．６１ ～ ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ ～ ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ ～ ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ ～ ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ ～ ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ ～ ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ ～ １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２９９：化合物２９９の合成、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－６－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000614
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．２３７ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．０９４ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．８３６ｇ、２．５６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５１４ｇ、６４．４％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000615
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－６－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５１４ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．６３３ｍＬ、８．２６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．４５０ｇ、１０４．４％、黄色オイル）。
［ステップ３］化合物２９９の合成
Figure 2022537905000616
ステップ２で製造された（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１３０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０３６ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０６ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８０ｇ、５５．６％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ），
５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ ～ ４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８
～ ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ ～ ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ ～ ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ ～ ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ ～ ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ ～ ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ ～ １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ ～ １．７９ （ｍ， １
Ｈ）。
実施例３００：化合物３００の合成、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（１－エチルピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３００の合成
Figure 2022537905000617
（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（ピペリジン－３－イル）－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１６８ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．７９１ｍＬ、１４．１９１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３７ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、６２．１％）を白色発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ ～ ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ ～ ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９０ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．２５
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ ～ ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ ～ ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ ～ ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ ～ ２．６０ （ｍ， ２Ｈ），
２．４５ ～ ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ ～ ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ ～ １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ ～ １．１５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３０１：化合物３０１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000618
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（０．３００ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５２５ｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５２１ｇ、３．７７１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０３１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４８４ｇ、７２．６％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000619
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４８４ｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．４２６ｇ、９６．２％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000620
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－アミノ－４－フルオロフェニ
ル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２６ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２５６ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５４ｇ、３３．５％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000621
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５４ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２６ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、および２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．１４１ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間撹拌し、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１５０ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
［ステップ５］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000622
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２０６ｍＬ、２．６８５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過し
て固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１２０ｇ、９７．５％、褐色固体）。
［ステップ６］化合物３０１の合成
Figure 2022537905000623
ステップ５で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１２０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０５７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８７ｇ、６４．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１５．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０２：化合物３０２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000624
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（０．３００ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）、ｔ
ｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（０．４２２ｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５２１ｇ、３．７７１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０３１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５７１ｇ、９７．３％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000625
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５７１ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．５３２ｇ、１０３．２％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000626
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５３２ｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．８９１ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．３６８ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２２２ｇ、３８．３％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］１－（アゼチジン－３－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチ
ル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000627
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４７４ｍＬ、６．１９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．２５０ｇ、９６．９％、褐色固体）。
［ステップ５］１－（アゼチジン－３－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000628
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４７４ｍＬ、６．１９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．２５０ｇ、９６．９％、褐色固体）。
［ステップ６］化合物３０２の合成
Figure 2022537905000629
ステップ５で製造された１－（アゼチジン－３－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２５０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．１３０ｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２５５ｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３８ｇ、１３．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７３．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０３：化合物３０３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３０３の合成
Figure 2022537905000630
化合物１４７のステップ４で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．０７０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６２ｇ、５１．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔｄ， Ｊ
＝ ４．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３
（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５１．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０４：化合物３０４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000631
６－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１．０００ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．４９１ｇ、５．１４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９６９ｇ、７．００９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０７８ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にメタノールを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、メタノールで洗浄および乾燥して、表題化合物（１．２５０ｇ、６３．２％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物３０４の合成
Figure 2022537905000632
ステップ１で製造された６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３１ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて
反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００８ｇ、８．０％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７５．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０５：化合物３０５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３０５の合成
Figure 2022537905000633
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３１ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１２ｇ、１２．１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０６：化合物３０６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１Ｈ－インドール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３０６の合成
Figure 2022537905000634
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０４６ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３１ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％→２０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００７ｇ、６．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６０．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０７：化合物３０７の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000635
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．８００ｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７０１ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０６２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８４８ｇ、５．６７１ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２８６ｇ、２８．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物３０７の合成
Figure 2022537905000636
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３９０ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３９１ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５４ｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１６ｇ、１８．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ），
１．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３０８：化合物３０８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３０８の合成
Figure 2022537905000637
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１１８ｍＬ、１．５３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なしに得た（０．０９３ｇ、９９．０％、黄色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６３８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２
－ １．６４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２８．５ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例３０９：化合物３０９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３０９の合成
Figure 2022537905000638
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．０９０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２４ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８９ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２６ｇ、２８．０％）を薄い黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ －
１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ４４２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１０：化合物３１０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000639
化合物２５７のステップ５で製造された１－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．３９０ｇ、４．８２６ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．６９５ｇ、９．６５１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０４６ｇ、９．６５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５３０ｇ、１９．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物３１０の合成
Figure 2022537905000640
ステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ
－インドール－４－イル）ボロン酸（０．０５３ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１５ｇ、７１．７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８８．７ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１１：化合物３１１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３１１の合成
Figure 2022537905000641
化合物３１０のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８７ｇ、
５８．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝
４．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５０．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１２：化合物３１２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３１２の合成
Figure 2022537905000642
化合物３１０のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（０．０３７ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７４ｇ、５０．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ），
４．９０ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，
２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１３：化合物３１３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３１３の合成
Figure 2022537905000643
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０２０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３６ｇ、３２．８％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ），
２．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ －
１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；
ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７０．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１４：化合物３１４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３１４の合成
Figure 2022537905000644
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（０．０２５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／１％－ヘキサン水溶液＝７０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６２ｇ、５４．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．７７ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８４．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１５：化合物３１５の合成、６－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３１５の合成
Figure 2022537905000645
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．０２５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２５ｇ、２２．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．
２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ），
２．２６ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８２．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３１６：化合物３１６の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノールの合成
Figure 2022537905000646
３，４－ジフルオロフェノール（７．１６０ｇ、５５．０３９ｍｍｏｌ）および硝酸鉄（ＩＩＩ）－９Ｈ２Ｏ（２２．２３６ｇ、５５．０３９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後に室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエチルアセテート（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（７．８５０ｇ、８１．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000647
ステップ１で製造された４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノール（７．８５０ｇ、４４．８３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６．７０２ｇ、８９．６６８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２．３９３ｇ、８９．６６８ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を１８時間加熱還流した後に室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテート（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（８．３００ｇ、５４．２％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000648
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７８０ｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルを徐々に加えた後、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．５００ｇ、７０．３％、白色固体）。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000649
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．３９１ｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２０５ｇ、３７．８％）を白色固体として得た。
［ステップ５］化合物３１６の合成
Figure 2022537905000650
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０５ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０２８ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２１２ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０
％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、６０．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３１７：化合物３１７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000651
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４２０ｍＬ、５．４８９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．２１０ｇ、８５．７％、黄色固体）。
［ステップ２］化合物３１７の合成
Figure 2022537905000652
ステップ１で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１１０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０３７ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０４ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ、５３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ ～ ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３１８：化合物３１８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３１８の合成
Figure 2022537905000653
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、３－オキセタン（０．０２６ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４０ｇ、３５．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９６ ～ ６．９５ （ｍ， １Ｈ），
６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．８２ ～
６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ ～ ４．６４
（ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ ～ ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ ～ ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ ～ ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３１９：化合物３１９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－５－（オキセタン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000654
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６４０ｇ、１３．５１５ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－アミン（１．０８７ｇ、１４．８６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７３６ｇ、２７．０２９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．２２４ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（５．５２０ｇ、１０３．０％、黄色固体）。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（オキセタン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000655
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－５－（オキセタン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．５２０ｇ、１３．９２５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（４．８７０ｇ、９５．４％、紫色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000656
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（オキセタン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８７０
ｇ、１３．２９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８５２ｍＬ、１３．２９０ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．８０１ｇ、１７．２７７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（４．７１０ｇ、９０．３％）を紫色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000657
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、５．０９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（６０．００％、０．３０６ｇ、７．６４５ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間撹拌し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．９６０ｇ、６３．９％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000658
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９６０ｇ、３．２５８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．４９５ｍＬ、３２．５８０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．０００ｇ、６
１．２％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物３１９の合成
Figure 2022537905000659
ステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．０１８ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７７ｇ、７５．０％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２０：化合物３２０の合成、５－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２０の合成
Figure 2022537905000660
化合物３１９のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびシ
クロブタノン（０．０４２ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７３ｇ、６６．３％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ，
２Ｈ）， ５．１９ － ５．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ －
２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８
－ １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２１：化合物３２１の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２１の合成
Figure 2022537905000661
化合物３１９のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０４３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８１ｇ、７２．５％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６６ （ｔｄ
， Ｊ ＝ １２．１， ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ，
１Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２２：化合物３２２の合成、５－（４－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２２の合成
Figure 2022537905000662
化合物３１９のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、および１Ｈ－インドール－４－カルバルデヒド（０．０８７ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７８ｇ、６１．９％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６３２．４
（Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２３：化合物３２３の合成、５－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２３の合成
Figure 2022537905000663
化合物３１９のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、および１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０５７ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０９４ｇ、８０．７％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ），
８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝
５０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２４：化合物３２４の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２４の合成
Figure 2022537905000664
化合物３１９のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびニコチンアルデヒド（０．０６４ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８５ｇ、７２．０％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ），
５．６６ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６
－ ５．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９３．６ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２５：化合物３２５の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２５の合成
Figure 2022537905000665
化合物３１９のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（オキセタン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）、および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０９３ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１０２ｇ、８７．３％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ － ５．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ
， ４Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８４．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２６：化合物３２６の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２６の合成
Figure 2022537905000666
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（０．０５４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３９ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、４０．１％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ ～ ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ ～ ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ ～ ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ ～ ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ ～ ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ，
６Ｈ）。
実施例３２７：化合物３２７の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－フルオロ－５－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２７の合成
Figure 2022537905000667
５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（０．０５４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３９ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、３３．５％）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ），
８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ ～ ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３２８：化合物３２８の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－５－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000668
ピリジン－３－アミン（０．６６３ｇ、７．０４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に維持しつつ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６．００％、４．５３６ｇ、７．０４９ｍｍｏｌ）を徐々に加えて撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２００ｇ、６．４０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５０４ｇ、１８．８％）を赤色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000669
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－５－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０４ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素風船をつけて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．４６０ｇ、９８．３％、褐色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－２－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000670
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４３０ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）、および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２１６ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４４９ｇ、９７．９％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－２－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000671
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－２－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４４０ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に維持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６４ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、３０分間撹拌した後、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．３４０ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％→１００％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４９０ｇ、７４．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ５］１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Figure 2022537905000672
ステップ４で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－２－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４９０ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．６０３ｍＬ、７．８７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２６７ｇ、６４．９％）を褐色固体として得た。
［ステップ６］化合物３２８の合成
Figure 2022537905000673
ステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１３０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７．００％、０．０６１ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０８６ｇ、６４．５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２
（ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６
（ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３７．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３２９：化合物３２９の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３２９の合成
Figure 2022537905000674
化合物３２８のステップ５で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１３０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０５４ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１３ｇ、７８．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７９．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３０：化合物３３０の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（６－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３３０の合成
Figure 2022537905000675
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、４－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）モルホリン（０．１６１ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７０ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１８８ｇ、７７．５％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５
（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６７
（ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４
Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５３．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３１：化合物３３１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000676
６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１．５００ｇ、６．５１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．４１９ｇ、７．８２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．２３９ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．３７２ｇ、１９．５５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％→３０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．７００ｇ、１４．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000677
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７００ｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％－Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を徐々に加え、５０℃で水素風船をつけて１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾過液を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．２１７ｇ、３０．８％、薄い黄色固体）。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000678
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２１７ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．２０７ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３５ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０１１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→２０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１００ｇ、２８．４％）を黄色固体として得た。
［ステップ４］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000679
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０１４ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．０６４ｇ、７８．４％、黄色オイル）。
［ステップ５］化合物３３１の合成
Figure 2022537905000680
ステップ４で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．０６４ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０１６ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５５ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ），
８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ －
２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．３２
（ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３２：化合物３３２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３３２の合成
Figure 2022537905000681
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、４－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）モルホリン（０．０８３ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４８ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００９ｇ、７．４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｂｒｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３３：化合物３３３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（６－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３３３の合成
Figure 2022537905000682
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、４－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）モルホリン（０．０８３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１４８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３４ｇ、２７．８％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３７．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３４：化合物３３４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３３４の合成
Figure 2022537905000683
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２５ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ、５８．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ），
８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３５：化合物３３５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３３５の合成
Figure 2022537905000684
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０２５ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留
物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５６ｇ、５１．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ），
２．４０ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８８．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３６：化合物３３６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３３６の合成
Figure 2022537905000685
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（０．０６１ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６９ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４２ｇ、１３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３７：化合物３３７の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物３３７の合成
Figure 2022537905000686
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．５００ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．４１８ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０３７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７３９ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ、２８．３％）を薄い褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６２５．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３８：化合物３３８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000687
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２４１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２９５ｍＬ、３．８５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．１３２ｇ、６５．２％、褐色固体）。
［ステップ２］化合物３３８の合成
Figure 2022537905000688
ステップ１で製造された３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．０７０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０１５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５７ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４７ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４６ｇ、６４．０％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ），
７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３３９：化合物３３９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３３９の合成
Figure 2022537905000689
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．０６０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（０．０１２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２６ｇ、３９．１％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ），
４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ －
３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ５８１．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４０：化合物３４０の合成、１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（６－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３４０の合成
Figure 2022537905000690
化合物１４８のステップ１で製造された５－ブロモ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、４－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）モルホリン（０．１５５ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２７７ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイ
クロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１３５ｇ、５５．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ），
７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６９．３５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４１：化合物３４１の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物３４１の合成
Figure 2022537905000691
化合物１４７のステップ４で製造された５－ブロモ－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．５００ｇ、３．３０２ｍｍｏｌ）、（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１．２２１ｇ、３．９６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１５２ｇ、６．６０５ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１０８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾過液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．５９０ｇ、２８．０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６３８．３８ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４２：化合物３４２の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３４２の合成
Figure 2022537905000692
化合物３４１のステップ１で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１８ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７．００％、０．０６８ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１４１ｇ、９１．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ
＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ
＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．３５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４３：化合物３４３の合成、１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
［ステップ１］化合物３４３の合成
Figure 2022537905000693
化合物３４１のステップ１で製造された１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－３－メチル－５－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１８ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（０．０６０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．１１５ｇ、６９．１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ
＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９４．２４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４４：化合物３４４の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000694
６－ブロモ－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．５００ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００７ｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅ
ｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０７０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．４０４ｇ、４．３１０ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７８３ｇ、８７．７％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物３４４の合成
Figure 2022537905000695
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７８３ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．６０３ｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３９２ｇ、２．８３４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０３１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテルを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７９４ｇ、６７．４％）を灰色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６２４．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４５：化合物３４５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３４５の合成
Figure 2022537905000696
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２８ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．０２３ｇ、６０．９％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝
１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），
５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８６
（ｂｒｓ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４６：化合物３４６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３４６の合成
Figure 2022537905000697
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０４３ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮した後、得られたものにジエチルエーテルを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．０１１ｇ、５．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４７：化合物３４７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３４７の合成
Figure 2022537905000698
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１１ｇ、５．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝
６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４８：化合物３４８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（５－モルホリノピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オ
ン
［ステップ１］５－フルオロ－６－（５－モルホリノピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2022537905000699
６－ブロモ－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、（２－モルホリノピリジン－４－イル）ボロン酸（０．２１５ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５６２ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６４ｇ、２３．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物３４８の合成
Figure 2022537905000700
ステップ１で製造された５－フルオロ－６－（５－モルホリノピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．０６４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．０７１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．００３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１６ｇ、１５．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲ
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３４９：化合物３４９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３４９の合成
Figure 2022537905000701
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０４２ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５６ｇ、２５．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６６．２ （Ｍ＋
＋ １）。
実施例３５０：化合物３５０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５０の合成
Figure 2022537905000702
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（０．０３７ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１１ｇ、５．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５１：化合物３５１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５１の合成
Figure 2022537905000703
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．２００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１０６ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→５０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２８ｇ、１２．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ）
ｍ／ｚ ６０６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５２：化合物３５２の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］メチル６－（（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］チアゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537905000704
６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１．０００ｇ、４．３４６ｍｍｏｌ）、メチル６－（ブロモメチル）ニコチネート（２．０００ｇ、８．６９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０１ｇ、８．６９３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．０７２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％→１５％）で精製および濃縮した後、得られたものにジエチルエーテルを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７００ｇ、４２．５％）を薄い黄色固体として得た。
［ステップ２］メチル６－（（６－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｄ］チアゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネートの合成
Figure 2022537905000705
ステップ１で製造されたメチル６－（（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］チアゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネート（０．７００ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８３６ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．
０６０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２０３ｇ、３．６９２ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．９２０ｇ、９０．７％）を白色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000706
ステップ２で製造されたメチル６－（（６－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｄ］チアゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル）ニコチネート（０．９２０ｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．８１３ｍＬ、１６．７３８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、エタノールで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．７１７ｇ、７７．９％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物３５２の合成
Figure 2022537905000707
ステップ３で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７１７ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２６６ｇ、３．９１３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（０．４８７ｍＬ、３．９１３ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．８５６ｇ、１０７．６％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６１０．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５３：化合物３５３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５３の合成
Figure 2022537905000708
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２２ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６８ｇ、６６．２％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２８ （ｓ， １Ｈ），
８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５４：化合物３５４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５４の合成
Figure 2022537905000709
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、アセトン（０．０２２ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２５ｇ、２３．１％）を薄い橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ －
２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６
－ ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５５：化合物３５５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５５の合成
Figure 2022537905000710
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、３－オキセタノン（０．０１９ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→９０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０４５ｇ、４０．５％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ －
３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６
－ ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６６．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５６：化合物３５６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５６の合成
Figure 2022537905000711
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４２ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→６０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７５ｇ、６４．６％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．８２ （ｍ，
２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ），
３．１５ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９２．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５７：化合物３５７の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，
３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５７の合成
Figure 2022537905000712
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および１－フルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒド（０．０２６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％→９０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０６７ｇ、５８．７％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ），
８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ），
７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０９ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１
－ ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ），
０．６８ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８２．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５８：化合物３５８の合成、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ステップ１］化合物３５８の合成
Figure 2022537905000713
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２．０００ｇ、４．５３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０５３ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１４８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．９５４ｇ、９．０６７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％→７０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．４９１ｇ、１７．７％）を薄い橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．００ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＲＭＳ
（ＥＳ） ｍ／ｚ ６１２．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３５９：化合物３５９の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３５９の合成
Figure 2022537905000714
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５９１ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３７０ｍＬ、４．８３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。表題化合物を追加の精製過程なく使用した（０．５１５ｇ、１０４．２％、薄い褐色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝
１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．４０
（ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１２．０ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６０：化合物３６０の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６０の合成
Figure 2022537905000715
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２１ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→１０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０２３ｇ、２２．４％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ），
８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．１９ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２６．２ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６１：化合物３６１の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６１の合成
Figure 2022537905000716
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０２２ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０１８ｇ、１６．６％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５４．５ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６２：化合物３６２の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６２の合成
Figure 2022537905000717
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および３－オキセタノン（０．０１９ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８３ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した
後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５６ｇ、５．１％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６３：化合物３６３の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６３の合成
Figure 2022537905000718
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４２ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５４ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．００６ｇ、５．２％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ），
２．１９ － ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９４．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６４：化合物３６４の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６４の合成
Figure 2022537905000719
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２１ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８１ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７２ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ），
８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝
４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．３ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６５：化合物３６５の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６５の合成
Figure 2022537905000720
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－
イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０２１ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８１ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０７２ｇ、６６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６６．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６６：化合物３６６の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６６の合成
Figure 2022537905000721
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および３－オキセタノン（０．０１８ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８１ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０３０ｇ、２７．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．０９ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８０．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６７：化合物３６７の合成、６－（２－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］化合物３６７の合成
Figure 2022537905000722
３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．０２１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８１ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％→２．５％）で精製および濃縮して、表題化合物（０．０５２ｇ、４７．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７８．４ （Ｍ＋ ＋ １）。
実施例３６８：化合物３６８の合成、３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022537905000723
６－ブロモ－３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２．０００ｇ、４．５３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１１８ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１４８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．９５４ｇ、９．０６７ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％→２０％）で精製および濃縮して、表題化合物（１．２６０ｇ、４４．６％）を灰色固体として得た。
［ステップ２］化合物３６８の合成
Figure 2022537905000724
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０００ｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．９８２ｍＬ、１２．８２９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、表題化合物（０．８３０ｇ、９８．９％）をピンク色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ），
６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ），
３．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．１ （Ｍ＋ ＋ １）。
本発明の化合物の活性測定および分析プロトコル
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性阻害の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が副作用の原因になるＨＤＡＣ１阻害の選択性のために重要であるところ、それを確認するために、ＨＤＡＣ１／６酵素選択性および細胞選択性（ＨＤＡＣ１：Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ／ＨＤＡＣ６：Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）を確認した。
１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ
Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ－ＡＫ５１１）およびＨＤＡＣ６
ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いて、試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙの場合、１００、１０００、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙの場合、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料の処理後、３７℃で６０分間反応を進行させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理して３７℃で３０分間反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０））を測定した。
２．実験結果
上記の実験方法により得られたＨＤＡＣ酵素阻害活性の測定結果を表２に示す。
Figure 2022537905000725
Figure 2022537905000726
Figure 2022537905000727
Figure 2022537905000728
Figure 2022537905000729
Figure 2022537905000730
Figure 2022537905000731
Figure 2022537905000732
表２を参照すれば、本発明に係る１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物は、優れたＨＤＡＣ１／６酵素選択性を示すことを確認することができる。

Claims (14)

  1. 下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    ［化学式Ｉ］
    Figure 2022537905000733
    前記化学式Ｉ中、
    Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
    ＫはＯまたはＳであり；
    Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
    Figure 2022537905000734
    はＣ６－Ｃ１２アリーレンまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）またはＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｒ５であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ
    （＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
    ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ（＝Ｏ）－Ｒ９であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されてもよく；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ＸまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）であり；
    Ｘはハロゲン原子であり、
    ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
  2. 前記化学式Ｉ中、
    Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
    ＫはＯまたはＳであり；
    Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
    Figure 2022537905000735
     はＣ６－Ｃ１２アリーレンまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリーレンは少なくとも一つのＮを含んでもよく；
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール
    、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
    ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
    Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
    Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    Ｘはハロゲン原子であり、
    ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式Ｉ中、
    Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは
    Figure 2022537905000736
     ここで、Ｗ１～Ｗ６は各々独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、
    ａ～ｄは各々独立に１、２または３の整数である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式ＩＩで表される化合物を含む、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    ［化学式ＩＩ］
    Figure 2022537905000737
    前記化学式ＩＩ中、
    Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
    Ｚ５～Ｚ８は各々独立にＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨまたはＮであり、この際、Ｚ５～Ｚ８はＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含むか、ＣＲ２、ＣＲ３および２個のＮを含むか、またはＣＲ２、ＣＲ３および２個のＣＨを含み；
    ＫはＯまたはＳであり；
    Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、ＮＨ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）またはＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｒ５であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以
    上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
    ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ（＝Ｏ）－Ｒ９であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されてもよく；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ＸまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）またはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）であり；
    Ｘはハロゲン原子であり、
    ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である。
  5. Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
    Ｚ５～Ｚ８は各々独立にＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨまたはＮであり、この際、Ｚ５～Ｚ８はＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含むか、またはＣＲ２、ＣＲ３および２個のＣＨを含み（但し、Ｚ５～Ｚ８がＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含む場合、Ｚ６がＮである）；
    ＫはＯまたはＳであり；
    Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
    ＹはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
    Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
    Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    Ｘはハロゲン原子であり、
    ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である、請求項４に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式ＩＩ中、
    Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
    Ｚ５～Ｚ８は各々独立にＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨまたはＮであり、この際、Ｚ５～Ｚ８はＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含むか、またはＣＲ２、ＣＲ３および２個のＣＨを含み（但し、Ｚ５～Ｚ８がＣＲ２、ＣＲ３、ＣＨおよびＮを含む場合、Ｚ６がＮである）；
    ＫはＯまたはＳであり；
    Ｒ１はＣＸ３またはＣＸ２Ｈであり；
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
    ＹはＮ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
    Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
    Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    Ｘはハロゲン原子であり、
    ｎは０、１、２および３から選択されたいずれか一つの整数である、請求項４に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  7. 前記化学式Ｉ中、
    Ｚ１～Ｚ４は各々独立にＮまたはＣＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＸであり、ＣＲａが２以上である場合、Ｒａは互いに異なってもよく；
    ＫはＯであり；
    Ｒ１はＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
    Figure 2022537905000738
    はフェニレンまたはピリジニレンであり、
    Ｒ２およびＲ３は各々独立にＨ、Ｘ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、各々独立にＸ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８で置換されてもよく；
    ＹはＮ、ＯまたはＳであり｛ここで、ＹがＯまたはＳであれば、Ｒ４は何でもない（ｎｕｌｌ）｝；
    Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ２）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ６－Ｃ１２アリール、（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール）で置換されてもよく；
    Ｒ６はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨであり；
    Ｒ８はＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ１０はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１１はＣ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリールまたはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの一つ以上のＨは、各々独立にＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルで置換されてもよく；
    ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
    ｎは０または１である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  8. 下記化合物１～３６８で表される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2022537905000739
    Figure 2022537905000740
    Figure 2022537905000741
    Figure 2022537905000742
    Figure 2022537905000743
    Figure 2022537905000744
    Figure 2022537905000745
    Figure 2022537905000746
    Figure 2022537905000747
    Figure 2022537905000748
    Figure 2022537905000749
    Figure 2022537905000750
    Figure 2022537905000751
    Figure 2022537905000752
    Figure 2022537905000753
    Figure 2022537905000754
    Figure 2022537905000755
    Figure 2022537905000756
    Figure 2022537905000757
    Figure 2022537905000758
    Figure 2022537905000759
    Figure 2022537905000760
    Figure 2022537905000761
    Figure 2022537905000762
    Figure 2022537905000763
    Figure 2022537905000764
    Figure 2022537905000765
    Figure 2022537905000766
    Figure 2022537905000767
    Figure 2022537905000768
    Figure 2022537905000769
    Figure 2022537905000770
    Figure 2022537905000771
    Figure 2022537905000772
    Figure 2022537905000773
    Figure 2022537905000774
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬剤学的組成物。
  10. 前記薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患を予防または治療する、請求項９に記載の薬剤学的組成物。
  11. 前記ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養および代謝疾患、精神および行動障害、神経疾患、眼および付属器の疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織疾患、筋骨格系および結合組織疾患、または先天奇形、変形および染色体異常からなる群から選択されたいずれか一つ以上である、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
  12. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を治療的に有効な量で投与することを含む、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療方法。
  13. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患を予防または治療するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
  14. ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患を治療するための薬剤の製造において、請求項１～８のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
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