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JP2022535496A - Ｕｓｐ１９の抑制 - Google Patents

Ｕｓｐ１９の抑制 Download PDF

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JP2022535496A JP2021563425A JP2021563425A JP2022535496A JP 2022535496 A JP2022535496 A JP 2022535496A JP 2021563425 A JP2021563425 A JP 2021563425A JP 2021563425 A JP2021563425 A JP 2021563425A JP 2022535496 A JP2022535496 A JP 2022535496A
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Abstract

本開示は、USP19のモジュレーターとして有用な、式(I)-(VI)の化合物に係る。その化合物は、USP19の阻害及びUSP19の阻害に関連する疾患又は障害の治療に更に有用である。例えば、本開示は、USP19の阻害のための化合物及び組成物、並びに、USP19の抑制に関連する疾患(例、パーキンソン病、ユーイング肉腫、及び筋消耗及び糖尿病を含む他の代謝疾患)の治療方法に関するものである。【化１】JPEG2022535496000002.jpg206153

Description

関連出願の相互参照
本出願は、各仮出願各臨時出願No.62/857,598(2019年6月5日出願)の利益を主張する。
本開示は、USP19の抑制に有用な化合物に関するものである。USP19のインヒビターは、パーキンソン病、ユーイング肉腫、および筋肉消耗および糖尿病を含む他の代謝性疾患の治療に役立つ化合物である。
ユビキチンプロテアソーム系(UPS)は、真核細胞におけるタンパク質ホメオスタシスのマスター調節因子である。UPSによるたんぱく質転換の制御は、8kDaのプロテインであるユビキチンと結合した、目的タンパク質を翻訳後に改変する、活性化、活用、リゲート化におけるユビキチンによって部分的に支配されている。ユビキチンとの共有結合の性質と長さは、しばしば、プロテアソームによる目的タンパク質の運命および/または劣化を決定する。重要なことに、ユビキチン化は、脱ユビキチン化酵素(DUB)によって触媒され得る可逆的処理である。人間では、5つのサブファミリーに分類される約100の一意DUBが存在する。ユビキチン比ペプチダーゼ(USP)家庭はUSP19を含む50以上のメンバーを有する最大のDUBサブ家庭である。USP19は様々な組織で表現される150-kDaタンパク質である。USP19はそのUSP触媒コアに加えて、蛋白質‐蛋白質相互作用または蛋白質シャペロン化を媒介する可能性のある骨髄性転座蛋白質8、NervyおよびDeaf (MYND)、およびCHORD/SGT1(CS/p23)ドメインを含むいくつかの興味深い構造ドメインを示す。
USP19は、オートファジーおよび免疫応答、小胞体関連分解、ミスフォールディング関連蛋白質分泌、細胞増殖および低酸素症を含む多くの細胞過程に関与する。特に、USP19はエストロゲン受容体依存性機構を介して筋原性分化と雌性筋肉量を調節するので、筋肉に重要な役割を果たす。USP19式は異化刺激で筋肉組織に誘導され、不活性化は筋肉消耗を防ぐ。さらに、マウスでのUSP19活動の喪失は、部分的には、脂肪前駆体電池の脂肪生成能力の減少を通して、脂肪質量を減少させることを結果としてもたらす。USP19-/マウスにおける脂肪量の減少は、高脂肪食を与えたマウスの肝臓および骨格筋肉における除脂肪量の増加および耐糖能およびインシュリン感受性/シグナル伝達の改善を伴う。同様に、USP19 mRNA発現はヒト脂肪組織試料における脂肪生成遺伝子発現と正に相関することから、USP19はヒト脂肪組織機能に重要である可能性がある。
USP19は、タウやαシヌクレインのようなミスフォールドしたサイトゾルタンパク質の通常とは無関係な分泌機能をもつ可能性もある。この役割において、USP19はHSC70と結合し、ミスフォールド関連蛋白質分泌(地図)の必須メディエーターであるHSC70とDNAJC5の上流で作用する。分泌されると、誤って折りたたまれたタンパク質はエンドサイトーシスによって取り込まれ、最終的にはリソソームで分解される。これらの知見は、脱ユビキチナーゼ‐シャペロン軸が「トリアージハブ」を形成し、ストレスを受けた細胞から異常なポリペプチドを廃棄用の健常なものに転移する経細胞蛋白質品質管理調節経路を示唆する。しかし、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の場合、この過程がミスフォールドしたタンパク質の細胞間伝達や疾患の進行に寄与している可能性がある。USP19は最近、siRNベースのスクリーニングアプローチを用いてEWS-FL1安定性の調整剤として確認されている。USP19の劣化はEWS‐FLI1たんぱく質レベルの低下をもたらし、その逆もまた、活発なUSP19のアップレギュレーションが融合タンパク質を安定化させた。重要なことに、USP19がN-端子EWS領域に結合してEWS-FLI1とEWSR1の両方の脱ユビキチン化を調節しているにもかかわらず、EWSR1およびFLI1野生型蛋白質のいずれについても観察されなかったことから、安定化は融合蛋白質に特異的であると思われる。さらに、安定したshUSP19欠乏は、in vitroで細胞増殖の減少とコロニー形成能の低下をもたらし、in vivoで腫瘍増殖を有意に遅延させた。
1つの側面では、式(I)の化合物が開示される。
[化１]
および医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの互変異性体(置換基が本明細書に記載されている場合)を含む。別の態様において、患者におけるUSP19の活動に関連する病気または障害を治療、予防、抑制、または除去する方法が開示されており、これには、それを必要とする患者への施術、上述の化合物の治療有効量、またはそれらの医薬品組成が含まれる。
本開示は、特定のペプティダーゼ19(USP19)のユビキチンの活性を調整することができる化合物、およびその医薬組成物に関するものである。本開示は、USP19が、式(I)-(VI)のいずれかの化合物または鏡像異性体、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩の治療効果を必要とする患者に与えることにより、役割を果たす病気または障害を治療し、予防し、または改善する方法を特徴とする。本開示は、また、USP19が、式(I)-(VI)のいずれかの化合物、又はエナンチウム、ジアステレオマー、又は薬事的に許容される塩の治療効果のある成分を、それを必要としている患者に施すことにより、役割を果たす病気又は障害を治療し、予防し、又は改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、USP19の活性を抑制することにより、様々なUSP19に依存する疾病及び障害の治療に使用することができる。USP19の抑制は、パーキンソン病、ユーイング肉腫、および筋肉消耗および糖尿病を含む他の代謝性疾患を含むが、これらに限定されない疾病治療に対する新規なアプローチを提供する。
定義
本開示において、「a」及び「an」という記事は、記事の文法的目的の1つ以上(例えば、少なくとも1つ)を指すために使用される。例として、「元素」は、1つの元素又は複数の元素を意味する。
この開示では、「および/または」という用語は、別の表現を示さない限り、「および」または「または」を意味することを意味する。
「任意に置換」という用語は、所与の化学基が他の置換基に結合することができる(しかし要求されない)ことを意味すると理解されている。特に断定しない限り、任意の置換基を、化学的に実現可能なレジオケミストリーおよび/または立体化学(適当な場合)を用いて、化学的な部分に結合することができる。例えば、任意に置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖(例えば、純粋な炭化水素)であることができる。別の方法として、同じ任意に置換されたアルキル基は、1つ以上の水素原子の代わりに置き換えることができる。たとえば、鎖に沿って点結合することができる。従って、「任意に置換」という用語は、所与の化学基が他の官能基を含む可能性を持っているが、必ずしも他の官能基を持っていないことを意味する。また、本稿で使用する「任意に置換」は、後述する意味を持つ置換または置換されていないことも意味する。
本明細書中で使用される「置換された」という用語は、特定された基または部分が、記載された置換基の1つまたは複数を担うことを意味し、ここで、置換基は、1つの位置で特定された基または部分に連結し得る。特に明記しない限り、置換基は、任意の化学的に実現可能な位置化学および/または立体化学(適用可能な場合)で化学部分に結合され得る。
ここで用いられるように、「代替されない」という用語は、指定された群に代替物がないことを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、例えばフェニルのような、合計5～10個の炭素原子を有する1つの芳香環を有する単環の芳香族炭化水素基を指す。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、N、O、およびSからなる群から選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含有する5～10個の環原子の単環式または二環式芳香族基を指し、残りの環原子は、C、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、チオフェン-2-イル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール群の例としては、インドリル、ベンゾリル、ベンゾリル、チエノ[3,2-b]チオペン、ピラゾリル[2,3-c]ピリジニール、ピリジニール[2,3-b]ピリジニール、ピリジニール[2,3-b]ピリジニール、チエノ[2,3-b]ピリジニール、ベンゾリル、インドリニール、ノニハイロベンゾフェニール、ジハイロベンゾフラニール、ベンゾフラニール、クロマニール、チオクロマニール、ジハイロベンゾンニール、ジハイロボンザニール、キノリニール、1,6-ナフチリジニール、ベンゾ[4,3-b][1,6-b]ナフチリジニール、チエノ[1,5-a]ピリジニール[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニール、イソインドリル[2,3-b]ピリジニール[3,4-b]ピリジニール、ピロロロ[ピリジニール[1,2-b]ピリジニール[1,2-b]ピリミニル[1,2-a]ピリミル[3,2-c]ピリジル[2,3-c]ピリジル[3,4-b]ピリジニール[1,2-3]ピリジニール[1,2-3]ピリジニール[1,2-3]イミダゾ[1,2-4]ピリダジル 安息香[c][1,2,5]チジアリゾル[c]、1,3-dihydro-2-one、3,4-dihydro-2H-pyrazolo[1,5-b][1,2]オキシナジル、4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]ピリジニール、チアゾリル、およびイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チジアゾリル。特に明確に定義されていない限り、「ヘテロアリル」族は置換されない。
本明細書中で使用される用語「5員ヘテロアリール」は、合計5個の環原子を有する、本明細書中で定義されるヘテロアリールを指し、「5員ヘテロアリール」基の実施例は、ピラゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルを含むが、これらに限定されない。他に特に定義されない限り、「5員ヘテロアリール」基は、非置換である。ここで用いられるように、「C1-4アルキル」という用語は、1～4個の炭素原子を含む、直線または枝分かれした、飽和炭化水素鎖族を意味する。C1-4のアルキル基の例には、限定されないが、以下が含まれる。すなわち、メタル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル)、イソプロピル、ブチル(例えばn-ブチル)、セク-ブチル、イソブチル、およびテルト-バチル。「C1アルキル」とは、1つの炭素原子を含むアルキル鎖、メタルを意味する。「C2アルキル」とは、2つの炭素原子を含むアルキル鎖、エチルを意味する。「C3アルキル」とは、3つの炭素原子を含むアルキルチェーン、例えば、プロピル(すなわちn-プロピル)またはイソプロピルを含むアルキルチェーンをいう。「C4アルキル」とは、4つの炭素原子を含むアルキルチェーンをいう。例えば、ブチル(すなわちn-ブチル)、イソブチル、セク-バチルまたはテルト-バチルである。他に特別に定義されていない限り、「C1-4アルキル」グループは置換されていない。
ここで用いられるように、「C 1-4アルコキシ基」という用語は、カーボン原子1～4個と端子酸素原子を含む直線または分岐した飽和炭化水素鎖、すなわち-OOOAアルキルを意味する。C1-4アルコキシグループの実施例は、メトキシ基、エトキシ、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシおよびタートバトキシを含むが、これらに限らない。
別に特別に定義されていない限り、「C1-4アルコキシ基」グループは、本項で定義されるもの以外は、代替されない。
ここで用いられるように、「ハロアルキル」という用語は、C1-4アルキル基を意味し、これは1つ以上のハロゲンと置換される。ハロアルキル基の実施例には、特に別に定義されない限り、「ハロアルキル」基は、本項で定義される以外に、置換されていない、トリフルオロメチル、ジフロロメチル、ペンタフロロメチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これに限定されない。
ここで使用する「シクロアルキル」という用語は、3-8の炭素原子を含む、1周期の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘクチル、およびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。「C3シクロアルキル」とは、3つの炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。例えば、シクロアルキル「C4シクロアルキル」とは、4つの炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。例えば、シクロアルキル「C5シクロアルキル」は、5つの炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。例えば、シクロアルキル「C6シクロアルキル」は、6つの炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。例えば、シクロアルキルを意味する。特に明確に定義されていない限り、「シクロアルキル」は置換されていない。
ここで用いられるように、「スピロシクロアルキル」という用語は、6-12の炭素原子を有する自転車環状系を意味し、この環は、一つの原子を通して互いに連結されている。環は、大きさ及び性質において異なるか、又は、大きさ及び性質において同一であることができる。例えば、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカン、スピロウンデカン、スピロドデカン、及びスピロドデカンを含むが、これらに限定されない。特に定義されていない限り、「スピロシクロアルキル」族は代替されない。
本明細書で使用される「5～6員ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素、または硫黄から取られる炭素およびヘテロ原子の合計5～6個を含有する単環式環を指し、このような環は、飽和または部分不飽和のいずれかである。ヘテロシクリル環の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS-ジオキシド、ピペラジニル、およびオキサゾリジノニルが挙げられるが、これらに限定されない限り、「5～6員ヘテロシクリル」基は非置換である。
本明細書で使用される用語「スパイロヘテロシクリル」は、酸素、窒素、または硫黄から採取された炭素およびヘテロ原子であって、上記環は飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、該環は単一の原子を介して互いに連結される、合計6～12原子を有する二環式系を指す。環は、大きさおよび性質が異なってもよく、または同一であってもよい。スパイロヘテロシクリルの例は、7-アザピロ[4.5]デカンである。特に規定されない限り、「スパイロヘテロシクリル」グループは、置換されていない。
本明細書で使用される場合、「アルキルシクロアルキル」という語は、C3-6シクロアルキリングで終端する、任意に置換されたC1-4のアーキテクチャチェーンから構成される官能基を指す。アルキルシクロアルキル基の限定されない具体的な例には、以下が含まれる。
[化２]
上述のように、「アルキラリル」という用語は、アリール環で終わる任意に置換されたC 1-4アルキル鎖から成る官能基を意味する。アルキラリルグループの非限定的で具体的な例は、「アルキルフェニール」と呼ばれるかもしれない。
[化３]
ここで用いられるように、「アルキルヘテロアリル」という用語は、ヘテロアリール環で終わる任意に置換されたC1-4アルキル鎖からなる官能基を意味する。
アルキルヘテロアリール基の非限定的な具体例は、
[化４]
である。
ここで用いられるように、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ(すなわち「F」又は「フルオロ」)、塩素(すなわち「Cl」又は「チョロ」)、ブロミン(すなわち「Br」又は「ブロモ」)又はヨウ素(すなわち「I」又は「ヨード」)を意味する。
ここで用いられるように、「異性体」という用語は、同じ組成と分子重量を有するが、物理的および/または化学的性質において異なる複合物を意味する。構造的な違いは、構成(例えば幾何学的異性体)や、偏光平面(立体異性体)を回転させる能力にある。立体異性体については、式(I)-(VI)の化合物は、1つ以上の非対称炭素原子を持つことができ、また、レースメイト、ラセミク混合物、あるいは個々のエナンチウムまたはジアステレオマーとして起こることがある。
ここで使用する「医薬組成物」という用語は、個々の成分又は成分自体が薬事的に受け入れられる組成を意味する。例えば、口頭での使用が許容される口頭での使用が予想される場合、局所的な使用が予想される場合、局所的に受け入れられる場合、静脈内での使用が予測される場合、持続的に受け入れられる。
「solvate」という用語は、溶媒と溶媒によって形成される変数化学量論の複合体を意味する。開示の目的のための上記溶媒は、上記溶媒の生物学的活性に干渉しないことがある。適当な溶媒の実施例には、水、MeOH、EtOH、AcOHが含まれるが、これらに限らない。水が溶媒分子である溶剤は、一般にハイドレートと呼ばれています。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、本技術においてよく知られている。例えば、S. M. Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。代表的な薬事的に受け入れられる塩は、例えば、水溶性および酢酸、アムソネートのような水溶性および非水溶性の塩を含む。
(4,4-ジミノステルボネート、2-ジスルフォネート、ベンズルホン酸、安息香酸、ビシル酸、カルシデート、ビシル酸、エジレート、エジレート、エステレート、グルセレート、グルタミン酸、グルタミン酸、ヘキシロフォルスファテイント、ヘキシロミン、ブロミド、ハイドロ塩化、ハイドロイナフトオネート、ジオチオン酸、乳酸、ラチオネート、マグネシウム、マレーテレート、メシレート、メシレート、フロミダイト、メタ硫酸、ムシレート、ナプシラート、硝酸、ナプシラート、N-methylglucamine ammonium、3-hydroxy-2-naphthoate、オキサレート、1-methene-2-hydroxy-3-napsylate、パントテン酸、polygalacturonate、プロピオナート、p-toluenesulfonate、酒石酸塩、subacetate、コハク酸、サリチル酸エステル、suramate、酒石酸塩、酒石酸塩、teoclate、triethiodide、valerate valerate式(I)-(VI)の化合物は塩を形成する可能性があり、これも本開示の範囲内である。ここに記載されている式(I)-(VI)のいずれかの複合物への言及は、別に記載されていない限り、それらの塩への言及を含むと理解される。
新規のUSP19インヒビターが提供される。本稿で使用する「USP19インヒビター・コンパウンド」とは、特に記載のない限り、以下に説明する実施例4のUSP19インチヒビター生化学アッセイに従ってテストした場合、検出可能なIC50値が15マイクロモラル以下の複合物をいう。
「患者」または「被検者」は哺乳動物である。例えば、ヒト、マウス、ネズミ、モルモット、イヌ、猫、馬、牛、豚、あるいはサル、チンパンジー、ヒヒ、レソスなどの非ヒト霊長類である。ここで用いられるように、「治療有効量」という用語は、障害の1つ以上の症状を改善するか、または障害の進展を防ぐ、または障害の退行を引き起こすのに十分な量の治療薬を指す。
「キャリア」という用語は、本開示で使用されるように、キャリア、補助剤、および溶剤を含み、また、液体または固体の充填剤、溶剤、賦形剤、溶剤、溶剤、または包装材料のような物質、組成物または車両を意味し、ある臓器、体の一部、別の臓器、または被検者の体の一部に薬剤を運んだり運んだりすることに関与する。被検者に対する「治療」という言葉は、被検者の障害の少なくとも1つの徴候を改善することを意味する。治療には治療、改善、あるいは少なくとも部分的に障害を改善することが含まれる。
「障害」という用語は、本開示では、別に示されない限り、病気、状態または病気という用語と同様に使用される。この開示で使用される「投与」、「投与」、又は「投与」という用語は、開示された化合物、すなわち、開示された化合物の薬学的に受け入れられる塩または被検者への開示された化合物を含む組成物を、直接的に投与することを意味し、これは、被検者の体内で同等の量の活性化合物を形成することができる。
開示の化合物
本開示は、USP19の変調に関連する病気および障害の治療に有用なUSP19を変調することができる、化合物、発明薬学的に許容される塩および同量体に関する。本開示は、さらに、USP19を抑制するのに有用な、化合物、すなわち薬事的に許容可能な塩及び同位体に関するものである。
特に示されていない限り、特定の化学化合物のすべての異性体形態は、本開示により提供される。これには、その混合物が含まれる。また、すべてのトートメリックな形成が含まれることも意図されている。
式(I)-(VI)の化合物は、特に示されていない限り、1つ以上の立体異性体を含み、したがって異なった立体異性体構造をもって存在する。本来は、(I)-(VI)式の化合物の立体異性体形のすべてと、ラセミクスを含むそれらの混合物とを別途示さない限り、本開示の一部を形成することを意図したものである。加えて、本開示は、形状及び位置異性体を包含する。たとえば、(I)-(VI)のいずれかの式の複合体が二重結合または融合環を含んでいる場合、混合物だけでなく、シス型およびトランス型の両方が開示範囲内に含まれる。本明細書に開示された各化合物は、その化合物の一般的な構造に適合する全てのエナンチメントを含んでいる。この化合物は、ラセミ体またはエナンチオメトリー的に純粋な形態であってもよいし、立体化学の観点から他の形態であってもよい。分析結果は、ラセミ体、エナチオメトリー的に純粋な形態、または立体化学の他の形態のために収集されたデータを反映するかもしれない。開示された化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に無い、又は、例えば、ラセメートとして、又は他の全ての、又は他の選択された立体異性体と混ぜられることがある。開示のいくつかの実施例において、式I-(VI)の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は(S)-エナンチマーである。他の実施形態では、化合物は(R)-エナンチマーである。いくつかの実施形態では、式(I)-(VI)の化合物は、(+)または(-)エナンチオマーであることができる。
ディアステレオメリック混合物は、例えばクロマトグラフィー及び/又は分裂結晶化により、当業者に周知の方法により、それらの物理的な化学的差異に基づき、個々のディアステレオメアに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモーシャーの酸クロライドのようなカイラル補助化合物)と反応し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって、分離することができる。また、式(I)～(VI)の化合物のいくつかは、アトロピソマー(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本開示の一部とみなされる。また、カイラルHPLCカラムを使用することで、エナンチオマーを分離することができる。
開示の化合物、及び薬学的に許容可能な塩及び立体異性体は、それらの同族体の形成(例えば、アミド又はイミノエーテルとして)で存在することができる。さらに、本発明の化合物のすべてのケト-エノールおよびイミン-エナミン形態が開示に含まれる。本開示の一部として、このようなすべての互恵的形成がここに考慮される。
本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含むときは、中性形態の化合物を、そのまま又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬事上許容られる無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基の塩としては、第一級、第二級、第三級および第四級アミン、置換アミン、環状アミン、アルギニン、ベタイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、天然アミン、環状アミンなどが挙げられる。
本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含むときは、中性形態の化合物を、そのまま又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の製造に適した酸には、酢酸、アスコルビン、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、ニコチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。
「塩」等という用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、ロータマー、トートマー、位置異性体、レーセメートの塩に等しく適用されることを意図している。式(I)-(VI)の化合物は酸付加塩または塩基付加塩を形成し、これは薬学的に許容される塩であろう。
公式(I)の複合物が開示される。
[化５]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアス テレオマー、および互変異性体が挙げられる。
X NまたはCである。
ここで、X がN の場合、R1 とR1’ のいずれかが存在しない。
YはNまたはCR7;
ZはCH2;
R1およびR1’は、それぞれ独立に、1つのR8で置換されたH、C1-4アルキル、およびアリールから選択される。
R2およびR2'は、それぞれ独立にHおよびC1-4のアルキルから選択される。
ここで、R 1またはR 1’の1つは、R 2またはR 2’の1つに連結されて、それらが連結されている原子を含み、1つのR 9で置換されるアリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
R1またはR1’の1つとR2またはR2’ の1つが欠けていることがあり、上記環AはXとR2とR2’がつながっている炭素との間の不飽和結合を含んでいる。
R3は、H、-OR10、およびハロゲン から選択される。
R4はHまたはC1-4のアルキル;
R5はHまたはC1-4のアルキル;
R4とR5が互いに結合して、それらが付着している炭素を含むシクロアルキルを形成することができる。
R6は、アルキルシクロアルキル、アルキルリル、アルキルヘテロアリルの中から選ばれ、各ヘテロアリルは、任意に1つのC1-4アルキルで置き換えることができる。
R7は-C(O)R11;
R8は次の中から選択される:ハロジェン、C1-4・アルキル、C1-4・アルコキシ基;
R9は、H、ハロジェン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ基、-C(O)N(R12)2、ヘテロアリールから選択される。
R10はHまたはC1-4のアルキル;
R11は、NおよびOから選択される2つのヘテロ原子を含む-N(R12)2または5～6メンバーヘテロサイクルである;
R12 はC1-4のアルキル基であり、
mが1であれば、mは0か1である。
A環はYとZの間の不飽和結合を含んでいる。
X はN で、X とY の両方がN の場合、R9はH である。
いくつかの実施形態において、公式(IA)の化合物が開示される。
[化６]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体が挙げられる。
X は、NまたはCであり、
X がN の場合、R1とR1’ のいずれかが存在しない。
YはNまたはCR7;
ZはCH2;
mが1である場合、mが1である場合、環AはYとZの間の不飽和結合を含む、mが0または1であること;
R1およびR1’は、それぞれ独立に、1つのR8で置換されたH、C1-4アルキル、およびアリールから選択される。
R2およびR2'は、それぞれ独立にHおよびC1-4・アルキルから選択され、
R 1またはR 1’の1つは、R 2またはR 2’の1つに結合されて、それらが付着し、任意に1つのR 9で置き換えられるアリールまたはヘテロアリール環を形成することができる;R 1またはR 1’の1つおよびR 2またはR 2’ の1つは欠けていることがある、上記リングAはXとR 2とR 2’がつながっている炭素との間の不飽和結合を含む。
R3は、H、-OR10、およびハロゲン から選択される。
R4およびR5は、R4およびR5が互いに連結されて、それらが連結されている分子を含むシクロアルキルを形成することができるHまたはC1-4のアルキルである。R6は、アルキルシクロアルキル、アルキルリル、アルキルヘテロアリルの中から選ばれ、各ヘテロアリルは、任意に1つのC1-4アルキルで置き換えることができる。
R7は-C(O)R11;
R8は次の中から選択される:ハロジェン、C1-4・アルキル、C1-4・アルコキシ基;
R9は、ハロジェン、C1-4・アルクキシ、-C(O)N(R12)2、ヘテロアリールから選択される。
R10はHまたはC1-4のアルキル;
R11は、NとOから選択された2つのヘテロ原子を含む-N(R12)2または5～6メンバーのヘテロサイクルであり、R12はC1-4のアルキル基である。
いくつかの実施形態において、XはNまたはCである。いくつかの実施形態において、XはNである。いくつかの実施形態において、XはCである。
いくつかの実施形態において、YはNまたはCR7である。幾つかの実施態様において、YはNである。いくつかの実施態様において、YはCR7である。
いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ、H、C1-4アルキルおよびアリールから任意に1つのR8で置き換えられる。いくつかの実施形態において、R1およびR1’は、それぞれ独立して、1つのR8で置換されたH、C1-3アーキテクチャ、およびフィニカルから選択される。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ、H、メタル、エチル、プロピル基およびフェニル基から、任意に1つのR8で置換されている。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ、任意に1つのR8で置換されている、メタン、エチル、プロピル基、フェニル基から選択される。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ、H、エチル、プロピル基およびフェニル基から、任意に1つのR8で置き換えられる。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ、H、メタル、プロピル基およびフェニル基から、任意に1つのR8で置換されている。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ、H、ethyl、Etyl、Phenylから任意に1つのR8で置換されている。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれH、メタル、エチルおよびプロピルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R1とR1’はそれぞれHである。いくつかの実施形態では、R1とR1’はそれぞれ独立してHまたはMelである。いくつかの実施形態において、R1とR1’はそれぞれ独立してHまたはエチルである。いくつかの実施形態において、R1とR1’はそれぞれ独立してHまたはプロピル基である。いくつかの実施形態において、R1とR1’はそれぞれ独立してHまたはフェニル基を、任意に1つのR8で置き換える。
いくつかの実施形態では、R2およびR2'は、それぞれ独立にHおよびC1-4アーキテクチャから選択される。
いくつかの実施形態では、R2およびR2'は、それぞれ独立にHおよびC1-3アーキテクチャから選択される。幾つかの実施例では、「R2」と「R2」はそれぞれ、H、メチル、エチル、およびプロピル基から独立して選択される。いくつかの実施形態において、「R2」と「R2」はそれぞれ、メキシン、エチル、およびプロピル基から独立して選ばれる。幾つかの実施例では、「R2」と「R2」はそれぞれ、H、エチルおよびプロピルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、「R2」と「R2」はそれぞれH、メタルおよびプロピル基から独立して選択される。いくつかの実施形態においては、「R2」と「R2」はそれぞれ、H、メチル、およびエチルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R2およびR2'は、それぞれHである。いくつかの実施形態において、「R2」と「R2」はそれぞれ独立したHまたはMelである。いくつかの実施形態において、R2およびR2'は、それぞれ独立にHまたはシルである。いくつかの実施形態において、「R2」と「R2」はそれぞれHまたはプロピル基である。
いくつかの実施形態では、R 1またはR 1’の1つをR 2またはR 2’の1つに結合して、それらが付着した原子を含むアリールまたはヘテロアリール環を形成し、1つのR 9で置き換える。いくつかの実施形態では、R1またはR1’の1つをR2またはR2’の1つに結合して、それらが付着した原子を含むフェニル基環を形成し、1つのR9で置き換える。
いくつかの実施形態では、R1またはR1’の1上記R2またはR2’ の1つが欠けており、このような環AはXとR2とR2’が連結している炭素との間の不飽和結合を含む。
いくつかの実施形態において、R3は、H、-OR10、およびハロジェンから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、H、-OR10、およびFから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、-OR10またはFであり、いくつかの実施形態では、R3は、Hまたは-OR10である。いくつかの実施形態において、R3はHである。ある実施態様において、R3は-OR10である。いくつかの実施形態において、R3はFである。
いくつかの実施形態では、R4は、HまたはC1-4アーキテクチャである。いくつかの実施形態において、R4は、H、メトル、エチル、プロピル基、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、R4は、メタル、エチル、プロピル基、およびブチルから選ばれる。いくつかの実施形態において、R4は、H、メタル、プロピル基、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態において、R4は、H、メトル、エチル、プロピル基、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態において、R4は、H、メトリー、エチルおよびブチルから選ばれる。いくつかの実施形態において、R4は、H、メタル、エチル、およびプロピル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、R4はHである。いくつかの実施形態において、R4は、メタンである。
いくつかの実施形態では、R5は、HまたはC1-4アーキテクチャである。いくつかの実施形態において、R5は、H、メトル、エチル、プロピル基、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、R5は、メタル、エチル、プロピル基、およびブチルから選ばれる。いくつかの実施形態において、R5は、H、メタル、プロピル基、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態において、R5は、H、メトル、エチル、プロピル基、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態において、R5は、H、メトリー、エチルおよびブチルから選ばれる。いくつかの実施形態において、R5は、H、メタル、エチル、およびプロピル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、R5はHである。いくつかの実施形態において、R5は、メタンである。
いくつかの実施形態では、R4とR5が互いに結合して、それらが付着する炭素を含むシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、R4およびR5は、互いに結合されて、それらが結合されたCCを含むC5シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R4とR5の両方がHである。
いくつかの実施形態において、R6は、アルキルシクロアルキル、アルキルリル、アルキルヘテロアリルの中から選ばれるが、いずれも任意に1つのC1-4アルキルで置き換えることができる。いくつかの実施形態において、R6は
[化７]
よびから選択される。いくつかの実施形態では、R6は
[化８]
およびから選択される。いくつかの実施形態において、R6は
[化９]
およびから選択される。いくつかの実施形態では、R6は
[化１０]
およびから選択される。いくつかの実施形態では、R6は
[化１１]
およびから選択される。
いくつかの実施形態では、R6は
[化１２]
およびから選択される。
いくつかの実施形態において、R6は、
[化１３]
である。いくつかの実施形態において、R6は、である。いくつかの実施形態において、R6は、である。いくつかの実施形態において、R6は、である。いくつかの実施形態において、R6は、である。いくつかの実施形態において、立体化学は、以下のようなものがある。
いくつかの実施形態において、R8は、ハロジェン、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシ基から選択される。いくつかの実施形態において、R8は、Cl、メチル、およびメトキシ基から選択される。いくつかの実施形態において、R8は、メトキシ基である。いくつかの実施形態において、R8は、Cl又はメトキシ基である。いくつかの実施形態において、R8は、Cl又はMelである。いくつかの実施形態において、R8はClである。いくつかの実施形態において、R8は、メタンである。いくつかの実施形態において、R8はメトキシ基である。
いくつかの実施形態において、R9は、H、ハロジェン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ基、-C(O)N(R12)2、およびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、Cl、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、Cl、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、Cl、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。幾つかの実施例において、R9は、H、Cl、methyl、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、オキシアゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、Cl、メトキシ基、メトキシ基、チアゾリル基、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、Cl、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、Cl、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9は、H、Cl、メトキシ基、-C(O)N(R12)2、チアゾリル基、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R9はHである。いくつかの実施形態において、R9はClである。いくつかの実施形態において、R9は、メタンである。いくつかの実施形態において、R9はメトキシ基である。いくつかの実施形態において、R9は-C(O)N(R12)2である。いくつかの実施形態において、R9はチアゾリル基である。いくつかの実施形態において、R9はオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、R9はピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、R10は、HまたはC1-4アーキテクチャである。いくつかの実施形態において、R10はH又はメッキである。いくつかの実施形態において、R10はHである。いくつかの実施形態において、R10は、メタンである。
いくつかの実施例では、R11は、-N(R12)2またはNおよびOから選ばれた2つのヘテロ原子を含む5～6のヘテロサイクルである。いくつかの実施例では、R11は-N(R12)2またはNおよびOから選ばれた2つのヘテロ原子を含む6メンバーのヘテロサイクルである。いくつかの実施例では、R11は-N(R12)2またはモルフォリニールである。いくつかの実施形態において、R11は-N(R12)2である。いくつかの態様において、R11はモルホリニルである。
いくつかの実施形態において、R12は、C1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態において、R12は、メタンである。
いくつかの実施形態において、mは0または1である。いくつかの実施形態において、mは0である。いくつかの実施形態において、mは1である。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(II)によってさらに定義される式(I)または式(IA)の化合物に関する。
[化１４]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体が挙げられる。R13は、H、ハロー、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ基、-C(O)N(R19)2、または5メンバーヘテロアリールから選択される。
R14はH、C1-4アルキル、C(O)N(R19)2から選択する。
ここで、R13とR14のうちの1つはHでなければならない。
R15 がHまたはOH;
R16およびR17は、それぞれ、R16およびR17が互いに連結されて、それらが連結されている質量を含むシクロアルキルを形成し得る、C1-4のアルキル基である。
R18 はアルキルシクロアルキル、アルキルフェニル、アルキルヘテロアリールから選択され、それぞれを任意に1つのC1-4アルキルで置換してもよい;R19 はC1-4アルキル基である。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は式(II-A)の立体化学を持っている。
[化１５]
いくつかの実施形態において、R13は、H、ハロー、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ基、-C(O)N(R19)2、または5メンバーヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、本開示は、R13が-Cl、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,チアゾリル基、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される式(II)の化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R13は、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,チアゾリル基、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される。
いくつかの実施形態において、R13は-Cl、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,チアゾリル基、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される。幾つかの実施例において、R13は-Cl、OOD・チアゾリル基、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R13は-Cl、メトキシ基、メトキシ基、チアゾリル基、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選ばれる。いくつかの実施形態において、R13は-Cl、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,ピラゾリルおよびオキサゾリルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、R13は、-Cl、メチル、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,チアゾリル基、およびオキサゾリルから選択され、いくつかの実施形態において、R13は、-Cl、メチル、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,チアゾリル基、およびピラゾリルから選択される。 いくつかの実施形態において、R13は-Clである。いくつかの実施形態において、R13は、メタンである。いくつかの実施形態において、R13はメトキシ基である。いくつかの実施形態において、R13は、-C(O)N(CH3)2.であるいくつかの実施形態において、R13はチアゾリル基である。いくつかの実施形態において、R13はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R13はオキサゾリルである。
いくつかの実施形態において、R14は、H、C1-4アーキテクチャ、およびC(O)N(R19)2から選択される。幾つかの実施例において、本開示は、R14をメイル及び-C(O)N(CH3)2から選択する式(II)の化合物に関するものである。いくつかの実施形態において、R14はHである。いくつかの実施形態において、R14は、メタンである。いくつかの実施形態では、R14は-C(O)N(CH3)2である。
R16とR17はそれぞれC1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態では、R16とR17 はそれぞれ、メタイル、エチル、プロピル基、およびブチルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R16及びR17 はそれぞれエチル、プロピル及びブチルから独立して選ばれる。いくつかの実施形態では、R16とR17 はそれぞれ、メタン、プロピル基、およびブチルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、R16とR17 はそれぞれ、メタン、エチルおよびプロピルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R16及びR17はそれぞれのメタンである。いくつかの実施形態では、R16とR17が互いに結合して、それらが付着する炭素を含むシクロペンチルを形成する。
いくつかの実施形態では、R18は
[化１６]
から選択される。いくつかの実施形態では、R18は、
[化１７]
から選ばれる。いくつかの実施形態では、R18は
[化１８]
から選ばれる。いくつかの実施形態では、R18は
[化１９]
から選ばれる。いくつかの実施形態では、R18は
[化２０]
から選ばれる。いくつかの実施形態において、R18は、である。いくつかの実施形態において、R18は、である。いくつかの実施形態において、R18は、である。いくつかの実施形態において、R18は、である。いくつかの実施形態において、立体化学は、以下のようなものがある。
いくつかの実施形態では、式(II)の複合体が、以下から構成される群から選択される。
[化２１]
鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(III)によってさらに定義される式(IA)または式(IA)の化合物に関する。
[化２２]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体が挙げられる。
R20は、H、ハロー、およびC1-4のアルキルから選択される。
R21はHまたはC1-4のアルコキシ基;
R22はHまたはC1-4のアルキル;
ここで、R20, R21、およびR23 の2 つはH である必要がある。
R23は、アルファベットまたはC1-4のアルキル基である。
R24およびR25は、それぞれ、R24およびR25が互いに連結されて、それらが連結されているC1-4を含むシクロアルキルを形成することができ、R26 は、1つのアルキルシクロアルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基である、C1-4のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式(III-A)の化合物は式(III-A)によって与えられる立体化学を持つ。
[化２３]
いくつかの実施形態では、式(III-B)の化合物は式(III-B)によって与えられる立体化学を持つ。
[化２４]
いくつかの実施形態では、R20は、H、ハロー、およびC1-4アーキテクチャから選択される。幾つかの実施例において、R20はH、Cl、およびメチルから選ばれる。幾つかの実施例において、本開示は、-ClおよびメイルからR20 を選択する式(III)の化合物に関する。いくつかの実施形態において、R20はH又はメッキである。いくつかの実施形態において、R20はH又はClである。いくつかの実施形態において、R20はHである。いくつかの実施形態において、R20は、メタンである。いくつかの実施形態において、R20はClである。
いくつかの実施形態において、R21は、HまたはC1-4アルコキシ基である。いくつかの実施形態において、R21はH又はメトキシ基である。いくつかの実施例において、R21はHである。ある実施例においては、R21がメトキシ基である式IIIの化合物に関する。
いくつかの実施形態では、R22は、HまたはC1-4アーキテクチャである。いくつかの実施形態において、R22はH又はメッキである。ある実施形態では、R22はHである。いくつかの実施形態では、R22がメタンである式(III)の化合物に関するものである。
いくつかの実施形態では、R23は、HまたはC1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態において、R23はH又はメッキである。いくつかの実施形態において、R23はHである。いくつかの実施形態において、本開示は、R23がメタンである式IIIの化合物に関する。
いくつかの実施形態では、R24およびR25は、それぞれC1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態では、R24とR25はそれぞれ独立して、メタン、エチル、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R24及びR25はそれぞれ独立してエチル、プロピル基、又はブチルである。いくつかの実施形態では、R24とR25はそれぞれ独立して、メタン、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態では、R24とR25はそれぞれ独立して、メタン、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R24とR25はそれぞれ独立して、メタン、エチルまたはプロピル基である。いくつかの実施形態において、R24及びR25はそれぞれのメタンである。いくつかの実施形態において、本開示は、R24とR25が互いに結合し、それらが付着する炭素を含むシクロペンチルを形成する式(III)の化合物に関する。
幾つかの実施例において、本開示は、R26を含む式IIIの化合物に関する。幾つかの実施例において、本開示は、R26を含む式IIIの化合物に関する。
[化２５]
いくつかの実施形態において、式(III)の複合体が、以下から構成される群から選択される。
[化２６]
鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(IV)によってさらに定義される式(IA)または式(IA)の化合物に関する。
[化２７]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体が挙げられる。
R27およびR28は、それぞれ、R27およびR28が互いに連結されて、それらが連結されているC1-4を含むシクロアルキルを形成することができ、R29 は、1つのアルキルシクロアルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基である、C1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態において、式(IV-A)の化合物は、式(IV-A)によって与えられる立体化学を有する。
[化２８]
いくつかの実施形態では、R27およびR28は、それぞれC1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態では、R27とR28はそれぞれ独立して、メタン、エチル、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R27及びR28はそれぞれ独立してエチル、プロピル基、又はブチルである。いくつかの実施形態では、R27とR28はそれぞれ独立して、メタン、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態では、R27とR28はそれぞれ独立して、メタン、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R27とR28はそれぞれ独立して、メタン、エチルまたはプロピル基である。いくつかの実施形態において、本開示は、R27とR28が互いに結合し、それらが付着する炭素を含むシクロペンチルを形成する式(IV)の化合物に関する。
幾つかの実施例において、本開示は、R29を含む式IIIの化合物に関する。幾つかの実施例において、本開示は、R29がある式(IV)の化合物に関するものである。
[化２９]
いくつかの実施形態において、式(IV)の複合体は、以下のとおりである。
[化３０]
いくつかの実施形態において、本開示は、式(V)によってさらに定義される式(I)または式(IA)の化合物に関する。
[化３１]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体が挙げられる。
R30およびR31は、R30およびR31が互いに連結されて、それらが連結されている分子を含むシクロアルキルを形成することができるHまたはC1-4のアルキルである。
R32は、-OH、C1-4アルコキシ、およびハロゲンから選択され;R33 は、1つのC1-4アルキル基で置換されたアルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V-A)の立体化学を有する。
[化３２]
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V-B)の立体化学を有する。
いくつかの実施形態では、R30 およびR31HまたはC1-4アーキテクチャである。いくつかの実施形態では、R30およびR31は、それぞれC1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態では、R30とR31はそれぞれ独立して、メタン、エチル、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R30及びR31はそれぞれ独立してエチル、プロピル基、又はブチルである。いくつかの実施形態では、R30とR31はそれぞれ独立して、メタン、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態では、R30とR31はそれぞれ独立して、メタン、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R30とR31はそれぞれ独立して、メタン、エチルまたはプロピル基である。いくつかの実施形態において、本開示は、R30とR31が互いに結合し、それらが付着する炭素を含むシクロペンチルを形成する式(V)の化合物に関する。いくつかの実施形態において、R30とR31がそれぞれHである公式(V)の化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R32は、-OH、C1-4アルコキシ基、およびハロジェンから選択される。いくつかの実施例において、R32は、-OH、メトキシ基、およびFから選択される。いくつかの実施例において、R32がメトキシ基または-Fである式(V)の化合物に関する。いくつかの実施形態において、R32は-OH又はメトキシ基である。いくつかの実施形態において、R32は-OH又はFである。いくつかの実施形態において、R32は-OHである。いくつかの実施形態において、R32はメトキシ基である。いくつかの実施形態において、R32はFである。
幾つかの実施例において、R33が、または、である式IIIの化合物に関する。いくつかの実施形態において、R33は、である。いくつかの実施形態において、R33は、である。
いくつかの実施形態において、立体化学は、以下のようなものがある。
[化３３]
いくつかの実施形態では、式(V)の複合体が、以下から構成される群から選択される。
[化３４]
また、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される塩であること。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(VI)によってさらに定義される式(IA)または式(IA)の化合物に関する。
[化３５]
およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体が挙げられる。
R33およびR34は、それぞれ、R33およびR34が互いに連結されて、それらが連結されている質量を含むシクロアルキルを形成し得る、C1-4のアルキル基である。
R35は、1つのC1-4のアルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基である。
R36 は、NとOから選択された2つのヘテロ原子を含む-N(R37)2または5～6メンバーのヘテロサイクルであり、R37はC1-4のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、R33 およびR34は、それぞれ独立にHまたはC1-4アーキテクチャである。いくつかの実施形態では、R33およびR34は、それぞれC1-4のアルキル基である。いくつかの実施形態では、R33とR34はそれぞれ独立して、メタン、エチル、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R33及びR34はそれぞれ独立してエチル、プロピル基、又はブチルである。いくつかの実施形態では、R33とR34はそれぞれ独立して、メタン、プロピル基、またはブチルである。いくつかの実施形態では、R33とR34はそれぞれ独立して、メタン、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態において、R33とR34はそれぞれ独立して、メタン、エチルまたはプロピル基である。いくつかの実施形態において、本開示は、R33とR34が互いに結合し、それらが付着する炭素を含むシクロペンチルを形成する式(VI)の化合物に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、R35を含む公式(VI)の化合物に関するものである。いくつかの実施形態において、本開示は、R35を含む公式(VI)の化合物に関するものである。
[化３６]
いくつかの実施例において、R36 は、N及びOから選ばれた2つのヘテロ原子を含む-N(R37)2又は5～6のヘテロサイクルである。いくつかの実施例において、R36 は-N(R37)2又はN及びOから選ばれた2つのヘテロ原子を含む6メンバーのヘテロサイクルである。一部の実施例において、R36は-N(R37)2である。いくつかの実施例において、R36は、N及びOから選ばれた2つのヘテロ原子を含む6メンバーのヘテロサイクルである。いくつかの実施例において、R36は-N(R37)2又はモルフォリニールである。いくつかの実施形態では、R36がモルフォリニールである公式(VI)の化合物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、R37がメタンである公式(VI)の化合物に関する。
いくつかの実施形態において、式(VI)の複合体が、以下から構成される群から選択される。
[化３７]
また、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される塩である。
USP19阻害化合物の非限定的な特定の実施形態を、以下の表Bに示す。
ディスクロージャーの成分を準備する方法
本開示の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作られることができる。適切な合成ルートを以下の実施例に示す。
本開示の化合物、すなわち、式(I)-(VI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本実施例に示されている合成スキームによって部分的に示されているように、有機合成技術に知られた方法で調合することができる。以下に述べるスキームでは、感受性グループまたは反応性グループのための保護基、必要に応じて一般原理または化学に従い採用されていることはよく理解されている。保護基、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis,"Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの群は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の便利な段階で除去される。選択処理、並びにその反応条件及びその実行順序は、式I-(VI)-(VI)の化合物の準備と一致する。
当業者には、式(I)-(VI)の化合物中に立体エンターテインが存在することを認識するだろう。従って、本開示は、可能な立体異性体(特に示されていない限り、また/または、合成において特定されている場合を除く)の両方を含み、また、ラセミ体のみならず、個々のエナンチウムおよび/またはジアステレオマーも含んでいる。特に記載のない限り、化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合には、立体特定合成または最終製品またはいずれかの都合の良い中間体の解明によって得られるであろう。最終製品、中間物質、又は出発物質の解像度は、当該技術に知られている適切な方法により影響を受ける可能性がある。例えば、E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)の「有機化合物の立体化学」を参照。公式(I)-(VI)の複合物は、以下に説明されるものを含む当業者の周知の方法により、また当業者の技能内の変化を含めて、特に作り出すことができる。本技術にはいくつかの試薬及び中間体が知られている。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な材料を使用して、当技術分野で公知の方法によって作製することができる。化合物の合成を記述するのに用いられる公式及び変量指定は、クレーム又は明細書の他のセクションで使用される変数と混同されてはならない。以下の方法は、説明目的のためだけのものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。当該スキームは、既知の合理的なバリエーションを包含する。
式(II)のアイソインドリノンは、いくつかの異なる方法で調製することができる。図式1は、式(II-1)のイソイノドリン-ピペリジノール類似物の調製を例示している。この方法では、種々置換されたイソインドリノン(1)を置換tert-ブチルで処理する。
1-オクサ-6-アスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(2)(それらの対応するケトンからの2つのルーチンステップで利用可能)は、セシウム炭酸塩またはN,N-ジイソプロピルチアミンのような塩基の存在下で、対応するN-アルキルイソインドリノン(3)を与えるために外部加熱により、ジメルフォーミドまたはN,N,N-ジメルアセタミドのような高沸点、ジプロト溶媒の中で、外部加熱する。N-アルキルイソインドリノン(3)上に存在するtert-ブチルオキシカルボニル基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸で処理することによって除去して、N-Hピペリジノール(4)を得ることができる。N,N-ジメチルホルムアミド中のHATUおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミド結合形成に使用される標準状態でのN-Hピペリジノール4と種々の置換カルボン酸(5)とのカップリングは、式(II-1)の化合物を与えることができる。最終製品のジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーは、本技術における既知の市販のカイラル固定相を用いた高圧液体クロマトグラフィーおよび/または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)法を用いて分離することができる。
[化３８]
式(II-2)のイソインドリノンは、スキーム2に示すように、式(II-1)の化合物から容易に調製することができる。塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミンを使用する式(II-1)の化合物の脱水は、三置換アルケン(6)の混合物を提供する。水素雰囲気下での炭素上の触媒パラジウムを用いたエキソシクライックオレフィン混合物(6)の低下は、低下した産物(7)をもたらす。
N-アルキルイソインドリノン(7)上に存在するtert-ブチルオキシカルボニル基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸で処理することによって除去して、N-Hピペリジノール(8)を得ることができる。N,N-ジメチルホルムアミド中のHATUおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミド結合形成に使用される標準状態でのN-Hピペリジノール(8)と種々の置換カルボン酸(5)とのカップリングは、式(II-2)の化合物を与えることができる。最終製品のジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーは、本技術における既知の商業的に入手可能なカイラル定常相を用いた高圧液体クロマトグラフィーおよび/または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)法を用いて分離することができる。
[化３９]
式(III)のPhenyl lactamsは、いくつかの異なる方法で調製することができる。図表3は、式(III)の化合物を作るためのそのような方法を示している。この方法では、様々に置換されたフェニール・ラクタム(9)を、置換テルト‐バチルで処理した。1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(2)を、高沸点双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミド中、塩基、例えば炭酸セシウムまたはN,N-ジイソプロピルエチアミンの存在下、外部加熱により得て、対応するN-アルキルイソインドリノン(10)を得る。N-アルキルイソインドリノン(10)上に存在するtert-ブチルオキシカルボニル基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸で処理することによって除去して、N-Hピペリジノール(11)を得ることができる。N,N-ジメチルホルムアミド中のHATUおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミド結合形成に使用される標準状態でのN-Hピペリジノール(11)と種々の置換カルボン酸(5)とのカップリングは、式(III)の化合物を与えることができる。最終製品のジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーは、本技術における既知の商業的に入手可能なカイラル定常相を用いた高圧液体クロマトグラフィーおよび/または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)法を用いて分離することができる。式(IV)とその個々のジアステロマーは、類似した方法で、様々な置換4-フェニル基-1,5-ジハイドロ-2H-ピロール-2-オンから調製することができる。
[化４０]
情報開示の化合物の医薬組成物
本開示はまた、医療用の方程式(I)-(VI)のいずれかの複合体を含む医薬品組成物に関するものでもある。本明細書に開示される式(I)～(VI)のいずれか1つの化合物の医薬組成物は、USP19を調節する方法に有用である。本明細書に開示される式(I)～(VI)のいずれか1つの化合物の医薬組成物は、USP19を阻害する方法にも有用である。
USP19インヒビター化合物は、損傷または筋肉消耗性疾患に続く筋肉成長の向上、肥満および糖尿病の有害な結果からの防御、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療、ならびにユーイング肉腫を含む種々の癌の治療に適した医薬組成物の開発に役立つ。
式(I)～(VI)の化合物は、薬学的に許容可能な塩であり得る酸付加塩を形成し得る。
本開示はまた、ここに記載されている1つ以上の化合物、又は薬事上許容される塩、並びに薬事上許容される運搬体を含む。幾つかの実施形態において、ここに報告される医薬品組成物は、単位量形態(例えば、カプセル、タブレット端末等)で提供され得る。ここに報告される医薬品組成物は、ある実施形態では、口頭量形態で提供され得る。いくつかの実施例において、式(I)-(VI)のうちのいずれかの複合体の経口剤形は、カプセルであることができる。
幾つかの実施例において、(I)-(VI)のいずれかの公式の複合体の経口剤形はタブレット端末である。幾つかの実施例において、経口剤形は、1つ以上のフィラー、不侵入者、潤滑剤、垂れ下がる者、不被着材者及び/又は防静止剤からなる。幾つかの実施形態では、口頭注射用紙は乾燥ブレンドにより調製される。幾つかの実施例では、経口剤形はタブレット端末であり、乾燥グラニュレーションによって調製される。本発明に従った組成物は、適切な方法、例えば、口頭又はバカルの投与のために用いることができる。経口投与される場合、式Iの化合物は、ゼラチンカプセル化形態、サッシェ、または錠剤を含む硬質または軟質カプセル化形態の、タブレット端末などの経口投与形態の製造に適した賦形剤との混合物として調製され得る。経口投与のための懸濁は、当業者に知られたあらゆる方法で調製することができる。例えば、懸液は、等式(I)-(VI)のいずれかの混合物を、例えばオリーブ油、ゴマ油、またはやし油のような植物油を含む液体懸濁液中に懸濁した油分であってもよい。この液体の懸濁物にも鉱物油が含まれていることがある。
組成物はまた、例えば、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、パッティス、カタプラズマ、プラスター、皮膚パッチなどの形態で皮膚に適用するために、または眼科的適用のために、例えば、点眼薬、-ローションまたは-ゲル製剤の形態で局所的に投与され得る。
また、例えば、静脈投与剤のように、親切に管理することもある。静脈内投与形態には、ボーラス注射および滴下が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、静脈投与剤形は、通常、汚染物質に対する被検者の自然な防御を回避するので、被検者前に殺菌または殺菌することができる。注射用水の形態の実施例は、USPに限定されないが、水性車両として、塩化ナトリウム注入、リンガー注入、デキストロース及び塩化ナトリウム注入、乳性リンガー注入を含むが、これに限らない。水性車両としては、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、これに限らない。また、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、エチルオレイト、イソプロピルミリスタテ及びベンジル安息香酸を含むが、これに限らない。
容易に流動可能な形態、例えば、溶液、乳化および懸濁液も、例えば、病変内注射のために使用されてもよく、または、例えば、注腸剤もしくは坐剤として直腸投与されてもよく、または、例えば、鼻腔スプレーもしくはエアロゾルとして鼻腔内投与されてもよい。大結晶粉末は、吸入、例えば、鼻、洞、スロートまたは肺への送達のために処方することができる。経皮組成物/装置及びペッサリーはまた、本発明の化合物を運ぶために使用することができる。
この組成物は、さらに、式(I)-(VI) (または他の活性剤)、例えばリポソーム、重合体または共重合体(例えば、分岐鎖重合体)のいずれかを有する化合物の送達を強化する剤を含むことができる。
本発明の医薬組成は、さらに1つ以上の添加剤を含み得る。当該技術分野で周知の添加剤としては、例えば、粘着除去剤、消泡剤、緩衝剤、酸化防止(例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル、リンゴ酸、フマル酸、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロール、例えば、α-トコフェロール(ビタミンE))、保存剤、キレート剤、粘調整剤、トニシファイヤー、香料、着色剤、着色剤、不透明剤、懸濁剤、結合剤、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が挙げられる。このような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができ、式Iを有する化合物が安定であるように、例えば、酸化防止添加剤によって還元されないように製剤化することができる。
添加物はまた、増粘剤を含んでもよい。適当な増粘剤は、例えば、薬事的に許容ポリマー材料及び無機の増粘剤を含む、本技術に知られており、かつ使用されているものである。本医薬組成物において使用するための例示的な増粘剤には、ポリアクリレートおよびポリアクリル酸/メタクリル酸樹脂、アルキルセルロース、例えば、メチル-、エチル-およびアルコール-セルロース、ヒドロキシアルコール-セルロース、例えば、ヒドロキシアルコール-メチルセルロース、アシル化セルロース、例えば、セルロース-アセテート、セルロース-アセテートコハク酸塩およびヒドロキシアルコールエチルセルロースフタレートならびにそれらの塩、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマー、例えば、ビニルピロリドンコポリマーが挙げられる。例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、およびそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む他のポリマー材料ならびにアタパルジャイト、ベントナイトおよび親水性二酸化ケイ素生成物を含むケイ酸塩を含む。アルキル化(例えば、メチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化ケイ素生成物。上述のような厚化剤は、例えば、持続的な放出効果を提供するために含まれてもよい。ただし、経口投与を行う場合は、シックニング剤の使用は不要である。一方、増粘剤の使用は、例えば、局所適用が予測されるところを示している。
ここに記載される式(I)の複合体、または、薬学的に許容される塩、ハイドレート、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらのタウトマー、ならびに薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つまたはそれ以上の医薬組成物が開示される。
いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(I)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリア、補助剤、または車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(I)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物は、公式(I)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアの1つ以上を含む。幾つかの実施例において、医薬品組成物は、公式(I)の複合体と、薬事的に許容される車両の1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(I)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤、または車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(I)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(I)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアの1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(I)の混合物の薬学的に許容される塩と、1又はそれ以上の薬事的に許容される車両が含まれる。
いくつかの実施例において、医薬品組成物には、ここに記載されている式(IA)によってさらに与えられる式(I)の複合体、または薬学的に許容される塩、ハイドレート、水和物、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらのタウトマー、ならびに薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つまたはそれ以上が含まれる。
いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IA)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリア、補助剤または車両の1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IA)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IA)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアの1つ以上を含む。幾つかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IA)の複合体と、薬事的に許容車両の1つ以上を含む。
いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IA)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IA)の混合物の薬学的に容認可能な塩と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IA)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される運搬体の1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IA)の混合物の薬学的に容認可能な塩および1つ以上の薬事的に容認可能な車両を含む。
いくつかの実施例において、医薬品組成物は、ここに記載されている(II)式によりさらに付与される式(I)又は式(IA)の複合体、又は薬学的に許容される塩、ハイドレート、水和物、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、又はそれらのタートマー、並びに薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1つ以上を含む。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の複合体と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1又はそれ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(II)の複合体と、薬事的に受け入れられるキャリアまたは車両の1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアの1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の複合体と、薬事的に受け入れられる車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1又はそれ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリア又は車両の1又はそれ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される運搬体の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(II)の混合物の薬学的に許容される塩と、1又はそれ以上の薬事的に許容される車両が含まれる。ここに説明されるように、さらに、式(III)によって与えられる式(I)または式(IA)の複合体、または、薬学的に許容される塩、ハイドレート、水和物、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらのタウトマー、ならびに薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つまたはそれ以上の医薬組成物が開示される。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の複合体と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物は、式(III)の複合体と、薬事上許容されるキャリアの1つ以上を含む。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の複合体と、薬事的に受け入れられる車両の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1又はそれ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される運搬体の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(III)の複合体の薬学的に許容される塩と、1又はそれ以上の薬事的に許容される車両が含まれる。
ここに記載されているように、さらに、式(I)または式(IV)によって与えられる、または、薬学的に許容される塩、水分、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらのタートマー、ならびに薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つまたはそれ以上の製剤の混合物の医学的組成が開示される。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IV)の複合体と、薬学的に容認可能なキャリア、補助剤又は車両の1又はそれ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IV)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IV)の複合体と、薬事的に許容されるキャリアの1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(IV)の複合体と、薬事的に許容される車両の1つ以上を含む。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IV)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1又はそれ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IV)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IV)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される運搬体の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(IV)の混合物の薬学的に許容される塩と、1又はそれ以上の薬事的に許容される車両が含まれる。
ここに説明されるように、さらに式(V)によって与えられる式(I)または式(IA)の複合体、または薬学的に許容される塩、ハイドレート、水和物、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらのタウトマー、ならびに薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つまたはそれ以上の医薬組成物が開示される。
幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(V)の複合体と、薬学的に容認可能なキャリア、補助剤又は車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(V)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(V)の複合体と、薬事的に許容されるキャリアの1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(V)の複合体と、薬事的に許容される車両の1つ以上を含む。
いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(V)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(V)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(V)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリアの1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(V)の混合物の薬学的に許容される塩と、1又はそれ以上の薬事的に許容される車両が含まれる。
ここに記載されるように、さらに式(VI)によって与えられる式(I)または式(IA)の複合体、または薬学的に許容される塩、ハイドレート、水和物、ソルベート、イソマー、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらのタウトマー、ならびに薬学的に許容されるキャリア、補助剤または車両の1つまたはそれ以上の医薬組成物が開示される。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(VI)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリア、補助剤または車両の1つ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(VI)の複合体と、薬事的に容認可能なキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。いくつかの実施例において、医薬品組成物は、公式(VI)の複合体と、薬事的に許容されるキャリアの1つ以上を含む。幾つかの実施例において、医薬品組成物は、公式(VI)の複合体と、薬事的に許容車両の1つ以上を含む。
幾つかの実施例において、医薬品組成物は、公式(VI)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤又は車両の1又はそれ以上を含む。いくつかの実施例において、医薬品組成物には、公式(VI)の混合物の薬学的に許容される塩と、薬事的に許容されるキャリアまたは車両の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(VI)の複合体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される運搬体の1つ以上が含まれる。幾つかの実施例において、医薬品組成物には、公式(VI)の混合物の薬学的に許容される塩と、1又はそれ以上の薬事的に許容される車両が含まれる。
開示内容の使い方
本開示の一側面は、医学における使用のための式(I)-(VI)の複合物に関するものである。本開示の別の態様は、治療有効量の式(I)～(VI)のいずれか1つの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、USP19を調節する方法に関する。本開示の他の側面は、公式(I)-(VI)のいずれかの複合物の治療有効量を必要とする患者に施術することを含む、USP19の1つ以上を抑制する方法に関する。別の態様では、本開示は、式(I)～(VI)のいずれか1つの化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、USP19を調節または阻害する方法に関する。
USP19 Inhibitor Compoundsは、USP19の抑制に対応した病気状態の治療に有用である。例えば、USP19インヒビター化合物は、損傷または筋肉消耗性疾患に続く筋肉成長の向上、肥満および糖尿病の有害な結果からの防御、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療、ならびにユーイング肉腫を含む種々の癌の治療に役立つ。USP19インヒビター化合物は、損傷または筋肉消耗性疾患に続く筋肉成長の向上、肥満および糖尿病の有害な結果からの防御、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療、ならびにユーイング肉腫を含む種々の癌の治療に適した医薬組成物の開発に役立つ。
(I)～(VI)のいずれかの公式の複合体の使用量は、特定の化合物の活動及び/又は毒素、処理される条件、並びに行政に使用される医薬品組成の物理的形態によって異なるが、1日1～2000kgの体重/日の範囲で選択される量はしばしば適当であることを、手引きとして述べることができる。当業者は適切な量を決定する方法に精通している。本開示のUSP19インヒビター・コミュニティーは、治療有効なレベルで量ることができる。
患者においてUSP19を調節または阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(I)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(I)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を調節または阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(IA)によってさらに与えられる式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(IA)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(IA)の化合物の治療有効量の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(IA)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(IA)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を調節または阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(II)によってさらに与えられる式(I)もしくは式(IA)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは互変異性体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(II)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(II)の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(II)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(II)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を調節または阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(III)によってさらに与えられる式(I)または式(IA)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(III)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(III)の化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(III)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(III)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を調節または阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(IV)によってさらに与えられる式(I)もしくは式(IA)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは互変異性体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(IV)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(IV)の化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(IV)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(IV)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの局面において、患者においてUSP19を調節または阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(V)によってさらに与えられる式(I)もしくは式(IA)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは互変異性体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(V)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(V)の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(V)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(V)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を調節または阻害する方法は、本明細書に記載されるように、式(VI)によってさらに与えられる式(I)もしくは式(IA)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、もしくは互変異性体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、治療有効量の式(VI)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、式(VI)の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(VI)の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの局面において、患者においてUSP19を阻害する方法は、本明細書中に記載されるように、式(VI)の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
実施例
材料・計装
使用した全ての溶媒は市販されており、さらに精製することなく使用した。反応は、窒素の不活性雰囲気の下で無水溶媒を用いて行われるのが一般的である。
プロトンNMRスペクトルは、Bruker BFO ASCENDTM400 AVANCE III 400MHzまたはBruker BFO ULTRASHIELDTM300のいずれかを用いて記録され、重水素化溶媒は、典型的には、基準信号として使用された(1Hについてδ0.00に設定された)0.03%～0.05% v/vテトラメチルシランを含有していた。
SPD-M20A PDA (190-400nm)、Alltech 3300 ELSDおよびLCMS 2020MS検出部から成るESIエレクトロスプレーイオン化(m/z 90-900)の島津LCMSについてLCMS分析を行った。カラムは、Shim-pack XR-ODS,2.2mm,3.0×50mmであった。逆相状態の楽器(アセトニトリル/水、0.05%酢酸を含む)
以下の略語は、以下の実施例やその他の箇所で使用される。
[表１]
実施例1
(S)‐1‐((S)‐7‐((S)‐3‐シクロヘキシル‐2‐メチルプロパノール)‐10‐ヒドロキシ‐7‐アズアスピロ[4.5]デカン‐10‐イル)メチル)‐4‐フェニルピロリジン‐2‐オン(13)及び(R)‐1‐(((S)‐7‐((S)‐3‐シクロヘキシル‐2‐メチルプロパノール)‐10‐ヒドロキシ‐7‐アズアスピロ[4.5]デカン‐10‐イル)メチル)‐4‐フェニルピロリジン‐2‐オン(14)の合成
[化４１]
工程1. tert-ブチル(S)-10-ヒドロキシ-10-(((R)-2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(第一の溶出異性体)およびtert-ブチル(S)-10-ヒドロキシ-10-((((S)-2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-4-フェニルピロリジン-2-オン(1.00g、6.20ミリモル)およびtert-ブチルの撹拌混合物DMF中の1-オキサ-10-アザジピロ[2.0.4^[4].4^[3]]ドデカン-10-カルボキシレート(3.32g、12.4ミリモル)(30 Cs2 CO3(4.04g、12.4mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。この混合物を室温に冷まし、水(100ml)で薄め、EtOAc (3×100ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×100ml)で洗い、無水Na2 SO4で乾燥させ、減圧して濃縮した。
粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム-C 18シリカゲル、120g、20～45μm、100Å移動層水を0.05% TFAおよびACN (40分間で0%～60%);検出部-UV220および254nm)により精製して、オフホワイトの固体としてtert-ブチル10-ヒドロキシ-10-((2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート(500mg、17%)の4つのジアステレオマー全てを含む混合物を得た。LCMS (ES、m/z):429 [M+H]+
ジアステレオメリック混合物は、以下の条件で、Chiral-Prep-HPLCによって分離された:コラム-CHIRALPAK IC、2 x 25cm、5mm;モバイルフェーズA-Hexanes、モバイルフェーズB-EtOH;流量-20ml/分;グラデーション-15% B～15% B 17 分;UV 220/254nm; Rt 1: 9.883 分; Rt 2: 11.259 分; Rt 3: 13.822 分; インジェクションボリューム- 1ml; 走行回数- 10。
収集された画分を濃縮して、tert-ブチル(S)-10-(((R)-2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(第一の溶出異性体、100mg、オフホワイトの固体、LCMS (ES, m/z):429[M+H]+)、tert-ブチル(S)-10-ヒドロキシ-10-(((S)-2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(第二の溶出異性体、100mg、オフホワイトの固体、キラルHPLC Rt= 11.259分、LCMS m/z):429[M+H]+)およびtert-ブチル-10-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1のジアステレオマー混合物)メチル)-yl)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート(第三および第四の溶出異性体、230mg、キラルHPLC Rt= 13.822分)。
工程2. (R)-1-(((S)-10-ヒドロキシ-7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イル)メチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン塩酸塩
塩酸の1,4-ジオキサン溶液(3.00mL、4M)をtert-ブチル(S)-10-ヒドロキシ-10-(((R)-2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(第一の溶出異性体、100mg、0.23ミリモル)に添加した。
その結果得られた混合物を25°Cで0.5時間かき混ぜ、(R)-1(((S)-10-hydroxy-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)mel)-4-pyllorilidin-2-one、塩化水素酸(85mm, 100%)を白色固体として得るために、減圧下に濃縮した。LCMS (ES, m/z): 329 [M-HCl+H]+ .
工程3. (S)-1-(((S)-10-ヒドロキシ-7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イル)メチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン塩酸塩
塩酸の1,4-ジオキサン溶液(3.00mL、4M)をtert-ブチル(S)-10-ヒドロキシ-10-(((S)-2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(第二の溶出異性体、100mg、0.23ミリモル)に添加した。その結果得られた混合物を25℃で0.5時間かき混ぜ、(S)-1(((S)-((-10-hydroxy-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)mel)-4-pyllorilidin-2-one、塩化水素酸(85mm、100%)をオフホワイト固体として得るために、減圧下に濃縮した。LCMS (ES, m/z): 329 [M-HCl+H]+ .
工程4. (R)-1-(((S)-7-(((R)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-10-ヒドロキシ-7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イル)メチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン(第二の溶出異性体、14)
DMF (1.00mL)中の(R)-1-((((S)-10-ヒドロキシ-7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イル)メチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン、塩酸塩(85mg、0.23ミリモル)およびラセミ3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸(46mg、0.27ミリモル)の撹拌混合物に、HATU (208mg、0.54ミリモル)およびDIEA (226μL、1.37ミリモル)を添加した。その結果、25℃で2時間かき混ぜた。
逆相カラムクロマトグラフィー(Column-)で精製した。
C 18シリカゲル、40g、20-35mm、100オーガン;移動層水、0.05% NH 4 CO 3およびACN (40分で60% ACNまで0);検出部-UV 220&254nm;(4R)-1-(((10S)-7-(3-シクロヘキシル-2-メルプロパノイル)-10-ハイドロイ-7-アスピロ[4.5]デカン-10-イリル)-4-フェニロリジン-2-1(100)
ジアステレオメリック混合物は、以下の条件で、Chiral-Prep-HPLCによって分離された:コロン-CHIRALPAK IF, 2 x 25cm, 5mm; モバイルフェーズA- Hexanes (10mM NH3), モバイルフェーズB- EtOH; 流量: 20m/min; 傾き- 15% B～15% B ～16 分;UV 220/254nm; Rt 1: 11.247 分; Rt 2: 13.452 分; インジェクションボリューム- 0.3ml; 走行回数- 7。回収された分率は、減圧し、(R)-(-1(-(S)-(-7)(-(S)-3-シクロヘキシル-2-メンタル-プロパノイル)-10-hydroxy-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)-mel)-4-pyrrolidin-2-one (最初のエリューティングイソマー、19g(14%収量)、白色、カイラルHPLC Rt= 11.247分)、(R)-1(-(((S-)(-(R)-3-シクロヘキシル-2-melychicol-propanoyl)-10-hydroy-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)-4-pyrrolidin-2-one (14)(第二エリューティングイソマー、21g）。
化合物14: 1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) OOI(DMSO-d6, 400MHz):7.34-4.58 (m, 5H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.95-3.55 (m, 3.3-3.55 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, m), 1.65-1.44 (m, 14H), 1.4, 0.84-0.82 (m、2H)。LCMS (ES, m/z): 481 [M+H]+。
手順5((S)-1(((S)-7-((R)-3-シクロヘキシル-2-メルプロパノイル)-10-hydroxy-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)mel)-4-pyllorilidin-2-one (第2エルティングイソマー、13)
(S)-1-((((S)-10-hydroxy-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)mel)-4-pyllrolidin-2-one、塩化水素(80mm, 0.22mmol, 1.00相当)とラセミクをかき混ぜたもの
DMF (2.00ml)中の3‐シクロヘキシル‐2‐メルプロパノ酸(41mm、0.24mmol)にHATU (185mm、0.48mmol、2.00等価)およびDIEA (200mmL、1.21mmol)を加えた。その結果、25℃で2時間かき混ぜた。
逆相カラムクロマトグラフィー(Column-)で精製した。
C 18シリカゲル40g、20～35μm、100μm、移動層水は0.05%のNH 4 CO 3とACN (40分で0%以上60%までACN);検出部-UV 220 & 254nm)は、(4S)-1-(((10S)-7-(3-シクロヘキシル-2-メタノプロパニール)-10-Oxy-7-アジロ[4.5]デカン-10-yl)メタン-4-フェニルピロリジン-2-one (100mg)を購入する。
ジアステレオメリック混合物は、以下の条件でChiral-Prep-HPLCにより分離された:コラム-CHIRALPAK IF, 2 x 25cm, 5mm; モバイルフェーズA- Hexanes (10mM NH3), モバイルフェーズB- EtOH; 流量- 20ml/分; 傾き- 15% B～15% B 19 分; UV 220/254nm; Rt 1: 13.435 分; Rt 2: 17.026 分; 注入量0.4mL; 走行回数- 6。採取した分量は、(S)-(-1(-(S)-((R-7)-(R)-3-シクロヘキシル-2-メルプロパノイロ)-10-ハイドロイド-7-アジロ[4.5]デカン-10-イリル)-メイル)-4-フェニロリジン-2-1(最初のエリューティングイソマー、21mm(収量17%)、ホワイト、キラルHPLC Rt = 13.435分)、(S-(-((S)-((S)-7-(R)-3-シクロヘキシル-2-メルプロパノイロ)-10-ハイドロイ-7-アジロ[4.5]デカン-10-イリル)-4-ピロリジン-2-1(13)(第二エリューティングイソマー、23mm(19%、収量)。
化合物13: 1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) OOI(DMSO-d6, 400MHz): 7.35-7.24 (m, 4H), 7.7-27.24 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, m, 0.87-0.81 (m、2H)。LCMS (ES、m/z):481 [M+H]+
実施例2
2-((7-(3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イル)メチル)-N,N-ジメチル-1-オキソイソインドリン-4-カルボキサミド(30)の合成
[化４２]
ステップ1.N,N-ジメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-4-カルボキサミド
4-ブロモ-2,3-ジハイロイソインドール-1(10.0g)をかき混ぜたものに、DMF中の47.2mmol(21.3g、471mmol)とジメタミン(150ml)をEt3 Nに加えた(47.7 g, 471mmol)およびPd(dppf)Cl2(6.90g、9.43mmol)。結果的な液は次のようにかき混ぜられた。
CO (g) (60atm) 環境下で120 ℃を12 時間、加圧タンクで。室温に冷やし、減圧した状態で濃縮した。
粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム-C 18シリカゲル、330g、20～35μm、100Å;移動層水を0.05% TFAおよびACN (40分間で0%～60%);検出部-UV220および254nm)により精製して、黄色油状物としてN,N-ジメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-4-カルボキサミド(3.00g、34%)を得た。LCMS (ES, m/z): 205 [M+H]+。
ステップ2. tert-butyl 10-[4-(ジメルカルバモイル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]メル] -10-ヒドロキシ-7-アスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸塩N,N-ジメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-4-カルボキサミドの撹拌混合物に(500 DMF (6.00ml)中のmg,2.44mmol)及びtert-ブチルオキサ‐10‐azadispiro[2.0.4^[4].4^[3]]デカン‐10‐カルボキシレート(982mg,3.67mmol)をCs2 CO3(2.39g,7.34mmol)添加した。その結果、窒素雰囲気下で85℃で2時間かき混ぜた。混ぜたものを室温に冷まし、水(50ml)で薄め、DCM (3 x 50ml)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
原料は逆相カラムクロマトグラフィー(コロン‐C 18シリカゲル、40g、20‐45mm、100オルガン;移動層、0.05% TFAおよびACN (40分間で0%～60%);検出部‐UV 220および254nm)で精製され、タート‐バチルを得た。10-[[4-(ジメルカルバモイル)-1-oxo-3H-isoindol-2-yl]mel]-10-hydroxy-7-aspiro[4.5]decane-7-carboxylate (500mm、43%)を黄色固体として使用した。LCMS (ES, m/z): 472 [M+H]+。
ステップ3(10Z)-10-[[4-(ジメチルカルバモイル)-1-オキシオ-3H-イソインドール-2-イリル]メリイデン]-7-アズピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレートtert-ブチル10-[[4-(ジメチルカルバモイル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]メチル]-10-ヒドロキシ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(500mg、1.06ミリモル)およびMsClの撹拌混合物に(242 DCM (25mL)中のmg、2.12ミリモルを、茶 (441μL、3.18ミリモル)およびDIEA (250μL、2.12ミリモル)を、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物は真空中で濃縮された。
粗生成物は、逆相カラムクロマトグラフィー(コロン‐C 18シリカゲル、40g、20‐45mm、100オンガ;移動層水、0.05% TFAおよびACN (40分で60% ACNまで0%);検出部‐UV 220および254nm)によって純化され、固体としてタテルト‐バチル(10Z)-10-[[4-(ジエチルカルバモイル)-1‐オキシドール‐3H‐イソインドール‐2イリデン]-7‐アジロ[4.5]デカン‐7‐カルボキシレート(140%、28%)を得ることができた。LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+。
ステップ4. tert-ブチル10-[4-(ジメルカルバモイル)-1-oxo-3H-isoindol-2-yl]mel]-7-aziro[4.5]decane-7-カルボキシレート
メタノール (5mL)中のtert-ブチル(10Z)-10-[[4-(ジメチルカルバモイル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]メチリデン]-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(130mg、0.28ミリモル)およびPd/C (30mg、10%)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。その結果、混ぜ物がフィルタリングされた。ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体としてtert-ブチル10-[[4-(ジメチルカルバモイル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]メチル]-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(100mg、73%)を得た。LCMS (ES, m/z): 456 [M+H]+。
工程5. 2-[7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イルメチル]-N,N-ジメチル-1-オキソ-3H-イソインドール-4-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(3ミリリットル、4M)のHCL中に、10-[4-(ジメルカルバモイル)-1-オキシオ-3H-イソインドール-2]イリル]-7-アジロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(150mm、0.32mmol)を混ぜたものを25℃で0.5時間かき混ぜた。この混ぜ物は減圧された圧下で濃縮され、粗生成物は逆相カラムクロマトグラフィー(コロン-C18シリカゲル、40g、20-45mm、100オンガ;移動層水、0.05% NH 4 HCO 3およびACN (40分で最高60% ACN);検出部-UV220および254nm)によって純化され、2-[7-aziro[4.5]デカン-10-イロ]-メン、N-ジメル-1-オキシ-3H-イソインドール-4-カルボクサミド(100%、81%)を白色固体として得ることができた。LCMS (ES, m/z): 356 [M+H]+。
工程6。 2-（（7-（3-シクロII-2-メチルプロパノイル）-7-アスピロ[4.5]デカン-10-イル）メル）-N、N-ジメチル-1-オキソイソインドリン-4-カルボキサミド(3番目の溶出異性体、30)
2-[7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イルメチル]-N,N-ジメチル-1-オキソ-3H-イソインドール-4-カルボキサミド(80mg、0.22ミリモル)および3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸の撹拌混合物に(38 DMF (2mL)中のmg、0.22ミリモルをHATU (171mg、0.45ミリモル)およびDIEA (185μL、1.12ミリモル)に加えた。その結果、25℃で1時間かき混ぜた。
この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(コロン‐C 18シリカゲル、40g、20‐45mm、100オンガ;0.05% NH4HCO3およびACN (40分間で60% ACNまで0%);検出部‐UV 220および254nm)で精製し、黄色オイルとしてラセミウム製品(100m)を得た。
ラセマートはChiral‐Prep‐HPLCにより分離され、以下の条件であった。 Column‐Chiralpak IA,2×25cm,5μm;モバイルフェーズA‐MTBE(10mM NH3/MEOH)、モバイルフェーズB‐EtOH;流量分;傾き‐40%B～40%BB,30分で分離した。UV- 220/254nm; Rt 1: 12.922 分; Rt2: 15.888 分; Rt 3: 24.417 分; インジェクションボリューム- 0.5ml; 走行回数- 12。回収した画分を減圧下で濃縮し、再凍結乾燥して、2-((7-(3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-イル)メチル)-N,N-ジメチル-1-オキソインドリン-4-カルボキサミド(第一の溶出異性体、7mg (6%収率)、オフホワイトの固体、キラルHPLC Rt: 12.922分間)、2-((7-(3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-イル)メチル)-N,N-ジメチル-1-オキソインドリン-4-カルボキサミド(第二および第三の溶出異性体、30mg)を得た キラルHPLC Rt : 15.888分、2-((7-(3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-7-アザスピロ[4.5]デカン-10-イル)メチル)-N,N-ジメチル-1-オキソインドリン-4 -カルボキサミド(第四の溶出異性体、6.7mg (収率6%)、オフホワイト固体、キラルHPLC Rt : 24.417分)。
2番目と3番目のエルティングイソマーのジアステレオメリック混合物は、Chiral-Prep-HPLCによって次の条件で再分離された:コラム-CHIRALPAK ID、3 x 25cm、5 移動層A- MTBE (10mM NH3/ MEOH)、移動層B- EtOH; 流量率-傾き- 30ml/分、傾き- 50% B ～50% B (25 分)、UV- 254/220nm、Rt 1 : 15.9 分、Rt 2 : 21.3 分、注入量- 3ml、走行回数- 2。回収された分量は、減圧し、2-((7-(3-cyclohexyl-2-methylpropanoyl)-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)-mel)-N,N-methyl-1-oxoisoindoline-4-carboxamide (第2エルティングイソマー、9.2mm)、オフホワイト、キラルHPLC Rt : 15.9分)、および2-(-(7-(3-cyclohexyl-2-methylpropanoyl)-7-aspiro[4.5]decan-10-yl)-mel)-N,N-dimethyl-1-oxoisoindoline-4-carboxamide (30))(第3エルティングイソマー、10.8mm 9%)
化合物30: 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) デル7.73 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.10-3.75 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.02 (br, 3H), 2.91-2.76 (m, 1H), 1.70-1.46 (m, 12H), 1.36-1.33, 0.84-0.78 (m、2H)。LCMS (ES, m/z): 508 [M+H]+。
実施例3
1-12と15-29の合成
実施例1-12及び15-29は、実施例13、14及び30を作成するために用いられたこれまでの説明された手順に類似した方法で、市販資料から作成された。絶対的立体化学は多くの場合、任意に割り当てられており、実際には説明されたものとは異なるかもしれない。保持時間と確認質量イオンを含む、すべての例の液体クロマトグラフィー質量分析法データは、下記表Aに示されている。
実施例31-36は、これまで述べてきた手順と実施例に類似した方法で市販資料から作成されている。
LC-MS分析の条件は、HPLC-Waters Acquity Binary Solvent Manager、UV-Waters Acquity PDA、ELSD-Waters Acquity ELSD、カラム-Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×50mm、カラム温度-35℃、移動層A-95%水/5%アセトニトリル、0.1%ギ酸添加、移動層B-95%アセトニトリル/5%水、0.085%ギ酸添加、傾き-5～100%B、2.0分間、100%～2.2分間保持、流量-0.6mL/分、UV波長-220nm、イオン化-エレクトロスプレー。
表A
[表２]
実施例4
USP19抑制生化学アッセイプロトコル
20mM Tris-HCL pH 8.0(Corning 46-031-CM)、1mM GSH (Sigma, G4251)、0.03% BGG (Sigma, G7516)、および0.01% Triton X-100(Sigma, 93443)を含む緩衝液中の6mmLの最終容量でUSP19の活性分析を行った。試験化合物をDMSO (シグマ、G7516)で順次希釈し、10点、3倍の一連を得た。濃度応答範囲について1536のアッセイプレート(Corning, 9110BC)にナノライト量をあらかじめ分注し、26.6μMから1.35 nMの2x酵素3μLをアッセイプレートに加え、化合物と30分間プレインキュベートし、次いで2x基質3μLを加えて反応を開始した(0.3 nMヒトUSP19(Boston Biochem, E-576)および25nM Ub-Rh110MP (UbiQ, UbiQ-126)最終濃度)。Km以下の一定の基質濃度で線状初期速度条件を維持しながら、最大背景技術から背景技術への信号濃度と基質濃度とインキュベーション時間を最適化した。
485nmの励磁フィルタと535nmの発光フィルタを装着したエンビジョンプレートリーダー(パーキンエルマー)で蛍光信号を測定した。測定は2.5分間隔で10分間行い、曲線が直線的に進むことを示した。
速度は、10分間の最後のFLU =蛍光、0分間の初期FLU =蛍光、および600秒間の反応の持続時間によって計算された:速度=(最終FLU -初期FLU)/600秒。データは、%inh =100*(rate - AveLow)/ (AveHigh - AveLow)の方程式に基づいて、対照井戸と比較したパーセント抑制として報告された:分析中に発生した蛍光の測定レート、AveLow =酵母制御なしの平均レート(n=32)、およびAveHigh =DMSO制御の平均レート(n=32)。
IC50値は、XEデザイナー式205を用いて、活動基盤ソフトウェアパッケージ(IDBS)に含まれる標準4パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズムのカーブフィッティングにより決定した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを当てはめた。具体化された具体的な物質のIC50は、表Bに報告されている。
表B
[表３]
本開示は、関連技術の技術の1つが、ここに提供される発明を、複数実施形態に従って作成し、使用することを可能にする。一定の変更、修正、置換および改善を含む、当業者に容易に起こる本開示の様々な変更、修正および改善もまた、この開示の一部である。従って、前記の記述は、例として、ここに提供される発見を説明するためのものである。更に、前記の説明及び実施例は、本発明の例であり、それを限定するものではない。したがって、本発明の範囲は、特許請求範囲に記載される。
（関連出願への相互参照）
本願は、２０１９年５月６日出願の米国仮出願第６２／８４３，８０１号および２０１９年６月５日出願の米国仮出願第６２／８５７，５９８号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
（技術分野）
本開示は、ＵＳＰ１９の抑制に有用な化合物に関する。ＵＳＰ１９のインヒビターは、パーキンソン病、ユーイング肉腫、ならびに筋消耗（mustle wasting）および糖尿病などの他の代謝性疾患の治療に有用な化合物である。
ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）は、真核細胞におけるタンパク質のホメオスタシスのマスター調節因子である。ＵＰＳによるタンパク質のターンオーバーの制御は、ユビキチンの活性化酵素、結合酵素、およびライゲーション酵素によって一部支配されており、これらの酵素は、共有結合された８ｋＤａのタンパク質であるユビキチンにより標的タンパク質を翻訳後修飾する。ユビキチンとの共有結合の性質および長さは、しばしは、プロテアソームによる標的タンパク質の運命および／または分解を決定する。重要なのは、ユビキチン化は可逆的なプロセスであり、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって触媒される点である。ヒトでは、約１００の固有のＤＵＢが存在し、これらは５つのサブファミリーにグループ化される。ユビキチン特異的ペプチダーゼ（ＵＳＰ）ファミリーは、ＵＳＰ１９を含む５０超のメンバーを有する最大のＤＵＢサブファミリーである。ＵＳＰ１９は、さまざまな組織で発現される１５０ｋＤａのタンパク質である。ＵＳＰ１９は、そのＵＳＰ触媒コアに加えて、タンパク質間相互作用およびタンパク質のシャペロニングを媒介している可能性のある骨髄転座タンパク質８、Ｎｅｒｖｙ ａｎｄ Ｄｅａｆ（ＭＹＮＤ）、およびＣＨＯＲＤ／ＳＧＴ１（ＣＳ／ｐ２３）ドメインなど、興味深い構造ドメインをいくつか有する。
ＵＳＰ１９は、オートファジーおよび免疫応答、小胞体関連分解、ミスフォールディング関連タンパク質分泌、細胞増殖、およびハイポキシアを含む多くの細胞過程に関与する。特に、ＵＳＰ１９は、エストロゲン受容体依存的な機構により、筋原性分化および女性の筋肉量を調節するなど、筋肉内で重要な役割を果たしている。ＵＳＰ１９の発現は異化刺激下の筋肉組織で誘導され、マウスではこの遺伝子を不活性化することで筋消耗から保護することができる。さらに、ＵＳＰ１９の活性を失ったマウスでは、一部には、脂肪細胞前駆体細胞の脂肪生成能力の低下により、脂肪量が減少する。ＵＳＰ１９－／－マウスの脂肪量の減少により、除脂肪体重が増加し、高脂肪食を与えたマウスの肝臓および骨格筋における耐糖能およびインスリン感受性／シグナル伝達が改善される。同様に、ヒトの脂肪組織のサンプルにおいて、ＵＳＰ１９のｍＲＮＡの発現が脂肪形成遺伝子の発現と正の相関関係にあることから、ＵＳＰ１９はヒトの脂肪組織の機能に重要であり得る。また、ＵＳＰ１９は、タウやα－シヌクレインなどのミスフォールドサイトゾルタンパク質の非従来型の分泌にも無関連の機能を有する可能性もある。この役割において、ＵＳＰ１９はＨＳＣ７０と結合し、ミスフォールド関連タンパク質分泌（ＭＡＰ）の必須メディエーターである、ＨＳＣ７０およびＤＮＡＪＣ５の上流で作用する。ミスフォールドタンパク質は、分泌されると、エンドサイトーシスによって取り込まれ、最終的にはリソソームで分解される。これらの知見は、デユビキチナーゼ－シャペロン軸が「トリアージハブ」を形成し、異常ポリペプチドを、ストレスを受けた細胞から健康な細胞へと移動させて廃棄する、経細胞タンパク質品質管理経路が示唆された。しかし、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の場合、このプロセスが、ミスフォールドタンパク質の細胞間伝達および疾患の進行に寄与している可能性がある。ＵＳＰ１９は、ｓｉＲＮＡを用いたスクリーニング手法により、ＥＷＳ－ＦＬ１の安定化調整因子として最近同定されたものである。ＵＳＰ１９が枯渇するとＥＷＳ－ＦＬＩ１タンパク質のレベルが低下し、逆に活性化されたＵＳＰ１９のアップレギュレーションにより融合タンパク質が安定化された。重要なことに、ＵＳＰ１９がＮ末端ＥＷＳ領域に結合してＥＷＳ－ＦＬＩ１およびＥＷＳＲ１の両方の脱ユビキチン化を調節しているにもかかわらず、野生型のＥＷＳＲ１およびＦＬＩ１タンパク質のいずれについても安定化が観察されなかったことから、安定化は融合タンパク質に特異的であるようである。さらに、ｓｈＵＳＰ１９を安定的に枯渇させると、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは細胞成長およびコロニー形成能が低下し、ｉｎ ｖｉｖｏでは腫瘍の成長の著しい遅延がみとめられた。
一態様において、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022535496000003
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体が開示され、その構成要素が本明細書に記載される。
別の態様において、患者においてＵＳＰ１９の活性に関連する疾患または障害を治療、予防、阻害、または除去する方法が開示され、前記方法は、治療有効量の上記の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本開示は、ユビキチン特異的ペプチダーゼ１９（ＵＳＰ１９）の活性を調節することができる化合物およびその医薬組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することによって、ＵＳＰ１９が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。また、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、ＵＳＰ１９が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＵＳＰ１９の活性を阻害することによって、ＵＳＰ１９に依存するさまざまな疾患および障害の治療に使用することができる。ＵＳＰ１９の阻害により、限定するものではないが、パーキンソン病、ユーイング肉腫、筋肉消耗および糖尿病などの他の代謝性疾患を含む疾患の治療に新たなアプローチが提供される。
定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、当該冠詞の文法上の対象の１つまたは複数（例えば、少なくとも１つ）を指すために使用される。例えば、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
「および／または」という用語は、本開示において、別段の指示のない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
「任意に置換されてよい」という用語は、特定の化学的部分が他の置換基に結合されてよい（が結合される必要はない）ことを意味すると理解される。別段の定義のない限り、任意の置換基は、（適用可能な場合には）化学的に可能な任意の位置化学および／または立体化学で化学的部分に結合されてよい。例えば、任意に置換されてよいアルキル基が完全飽和アルキル鎖（例えば、純粋炭化水素）であってよい。あるいは、同じ任意に置換されてよいアルキル基が１個以上の水素原子の代わりに置換基を有してもよい。例えば、置換基が鎖のどの位置に結合されてよい。したがって、「任意に置換されてよい」という用語は、特定の化学的部分が他の官能基を含む可能性を有することを意味するが、必ずしもさらなる官能基を有さなくてよい。また、本明細書で使用される「任意に置換されてよい」は、置換または非置換を指し、その意味を以下に記載する。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された基または部分が列挙された置換基の１つ以上を有し、当該置換基が１つの位置で指定された基または部分に結合してよいことを意味する。別段の定義のない限り、置換基は、（適用可能な場合には）化学的に可能な任意の位置化学および／または立体化学で化学的部分に結合されてよい。
本明細書で使用される「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
本明細書中で使用される「アリール」という用語は、例えばフェニルなどの、合計５～１０個の炭素原子を有する１つの芳香環を含む単環式芳香族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を１つ以上含有し、残りの環原子がＣである５～１０個の環原子を有する単環式または二環式芳香族基を指す。単環式ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、チオフェン－２－イル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、インドリル、キノリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリルが挙げられる。別段の定義のない限り、「ヘテロアリール」基は非置換である。
本明細書中で使用される「５員ヘテロアリール」という用語は、合計５個の環原子を有する、本明細書中で定義されるようなヘテロアリールを指す。「５員ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、ピラゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。別段の定義のない限り、「５員ヘテロアリール」基は非置換である。
本明細書で使用される「（Ｃ１－４）アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素鎖基を指す。Ｃ１－４アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）、イソプロピル、ブチル（例えば、ｎ－ブチル）、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。「Ｃ１アルキル」は、１個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えばメチルを指す。「Ｃ２アルキル」は、２個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えばエチルを指す。「Ｃ３アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えばプロピル（例えばｎ－プロピル）またはイソプロピルを指す。「Ｃ４アルキル」は、４個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、ブチル（例えばｎ－ブチル）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルを指す。別段の定義のない限り、「（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」基は非置換である。
本明細書で使用される「Ｃ１－４アルコキシ」という用語は、１～４個の炭素原子と末端の酸素原子とを含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖、すなわち－Ｏ－（Ｃ１－４）アルキルを指す。Ｃ１－４アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。別段の定義のない限り、「Ｃ１－４アルコキシ」基は、本明細書で定義される用語を除き非置換である。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるようなＣ１－４アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。別段の定義のない限り、「ハロアルキル」基は、本明細書で定義される用語を除き非置換である。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子を有する単環式飽和環を指す。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどが挙げられる。「Ｃ３シクロアルキル」は、３個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピルを指す。「Ｃ４シクロアルキル」は、４個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロブチルを指す。「Ｃ５シクロアルキル」は、５個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロペンチルを指す。「Ｃ６シクロアルキル」は、６個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロヘキシルを指す。別段の定義のない限り、「シクロアルキル」基は非置換である。
本明細書で使用される「スピロシクロアルキル」という用語は、６～１２個の炭素原子を有し、複数の環が１つの原子を介して互いに結合されている二環式環系を指す。これら複数の環のサイズおよび性質は異なっていても同じであってもよい。例としては、限定するものではないが、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカン、スピロウンデカン、およびスピロドデカンが挙げられる。別段の定義のない限り、「スピロシクロアルキル」基は非置換である。
本明細書中で使用される「５～６員ヘテロシクリル」という用語は、炭素と、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子とを合計５～６個有する単環式環を指し、この環は、飽和または部分不飽和のいずれかである。ヘテロシクリル環の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、およびオキサゾリジノニルが挙げられる。別段の定義のない限り、「５～６員ヘテロシクリル」基は非置換である。
本明細書中で使用される「スピロヘテロシクリル」という用語は、炭素と、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子との合計６～１２個の原子を有する二環式環系を指し、これらの環は飽和または部分不飽和のいずれかであり、１つの原子を介して互いに連結されている。これら複数の環のサイズおよび性質は異なっていても同じであってもよい。スピロヘテロシクリルの例は、７－アザスピロ［４．５］デカンである。別段の定義のない限り、「スピロヘテロシクリル」基は非置換である。
本明細書で使用される「アルキルシクロアルキル」という用語は、末端にＣ３－６シクロアルキル環を有し、任意に置換されてよいＣ１－４アルキル鎖から構成される官能基を指す。アルキルシクロアルキル基の非限定的な具体例としては、以下が挙げられる。
Figure 2022535496000004
本明細書において上記で使用されるように、「アルキルアリール」という用語は、末端にアリール環を有し、任意に置換されてよいＣ１－４アルキル鎖から構成される官能基を指す。アルキルアリール基の非限定的な例としては、
Figure 2022535496000005
 が挙げられ、上記を「アルキルフェニル」と称することがある。
本明細書で使用される「アルキルヘテロアリール」という用語は、末端にヘテロアリール環を有し、任意に置換されてよいＣ１－４アルキル鎖から構成される官能基を指す。アルキルヘテロアリール基の非限定的な具体例を以下に挙げる。
Figure 2022535496000006
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（すなわち「Ｆ」または「フルオロ」）、塩素（すなわち「Ｃｌ」または「クロロ」）、臭素（すなわち「Ｂｒ」または「ブロモ」）、またはヨウ素（すなわち「ｉ」または「ヨード」）を指す。
本明細書中で使用される「異性体」という用語は、組成および分子量が同じであるが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造の差違は、コンスティチューションの差違（例えば、幾何異性体）であっても、または偏光面の回転能力の差違（立体異性体）であってもよい。立体異性体に関して、式（Ｉ）～（VI）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有してよく、ラセミ体、ラセミ混合物として存在しても、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在してよい。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、個々の成分または原料がそれ自体で薬学的に許容可能な組成物を指し、例えば、経口投与が予測されるときは、経口使用に可能であり；局所投与が予測されるときは、局所に許容可能であり；静脈内投与が予測されるときは静脈内投与が許容される。
「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒とによって形成される化学量論的に可変の複合体を指す。本開示の目的のため、このような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しえない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨが挙げられる。水が溶媒分子である溶媒和物は、一般には水和物と呼ばれる。水和物としては、化学量論的量の水を含有する組成のほか、可変量の水を含有する組成が挙げられる。
「薬学的に許容可能な塩」は当業界において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載しており、当該文献は参照により本明細書に援用される。代表的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、水溶性塩および水不溶性塩が挙げられ、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エンボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、および吉草酸塩が挙げられる。式（Ｉ）～（VI）の化合物は塩を形成することができ、これらも本開示の範囲内である。本明細書における（Ｉ）～（VI）の化合物のいずれか１つについての言及は別段の指示のない限り、その塩への言及を含むと理解される。
新しいＵＳＰ１９インヒビターが提供される。別段の断りのない限り、本明細書中で使用される「ＵＳＰ１９インヒビター化合物」は、後述の実施例４のＵＳＰ１９阻害生化学アッセイに従って試験したときに、検出可能なＩＣ５０値が、１５マイクロモル以下である化合物を指す。
「患者」または「対象」は哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザルなどのヒト以外の霊長類である。
本明細書中で使用される「治療有効量」という用語は、障害の１以上の症状を改善させるか、または障害の進行を予防するか、または障害の退行を引き起こすのに十分な治療用薬剤の量を指す。
本明細書で使用される「キャリア」という用語は、キャリア、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の１つの臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部に治療用薬剤を運搬または輸送することに関与する、液状または固形のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１の症状を改善することを指す。治療は、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な改善を含む。
「障害」という用語は、別段の指示のない限り、「疾患」、「状態」、または「疾病」との用語を意味するために本開示において使用され、これらの用語と互換的に使用される。
本開示において使用される「投与する」、「投与し」、または「投与」という用語は、本開示の化合物、対象の体内で等量の活性化合物を形成することができる、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩、または本開示の化合物を含む組成物を対象に直接投与することのいずれかを指す。
本開示の化合物
本開示は、ＵＳＰ１９を調整することができ、ＵＳＰ１９の調整に関連する疾患および障害の治療に有用な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および異性体に関する。本開示はさらに、ＵＳＰ１９の阻害に有用な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および異性体に関する。
本明細書において別段の指示のない限り、特定の化学化合物のすべての異性体の形態が、それらの混合物を含めて、本開示によって提供される。すべての互変異性体の形態も含まれることが意図される。
式（Ｉ）～（VI）の化合物は、別段の指示のない限り、１つ以上の立体中心を含み、したがって異なる立体異性体の形態で存在してよい。別段の断りのない限り、化学式（Ｉ）～（VI）の化合物のすべての立体異性体の形態、ならびにラセミ混合物を含むその混合物が、本開示の一部を形成することが意図される。さらに、本開示は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにその混合物が本開示の範囲に包含される。本明細書に開示の各化合物は、その化合物の一般構造に一致するすべてのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体形態またはエナンチオマーとして純粋な形態であっても、他の任意の立体化学形態であってもよい。分析結果は、ラセミ体形態、エナンチオマーとして純粋な形態、または他の任意の立体化学的形態について収集されたデータを反映してよい。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは選択された他の立体異性体と混合されてもよい。本開示のいくつかの実施形態では、式（I）～（VI）の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）－エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（VI）の化合物は、（＋）または（－）エナンチオマーであってよい。
ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により、物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラルアジュバント）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマーに変換することによって（例えば、加水分解することによって）分離することができる。また、式（Ｉ）～（VI）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本開示の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。
本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体は、互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してよい。さらに、化合物のすべてのケト－エノールおよびイミン－エナミンの形態も本開示に包含される。本明細書において、このような互変異性体の形態は、すべて本開示の一部と考えられる。
本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、中性形態の化合物を、無溶媒（neat）でまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど、置換アミン、環状アミン、天然由来アミン等の第一級、第二級、第三級および第四級アミンの塩が挙げられる。
本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合は、中性形態の化合物を、無溶媒（neat）でまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に適した酸としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（glucoronic）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。
「塩」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、およびラセミ体の塩に等しく適用されることが意図される。
式（Ｉ）～（VI）の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩を形成してよく、これらは薬学的に許容可能な塩であってよい。
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022535496000007
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体が開示され、
ＸがＮまたはＣであり；
ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１およびＲ１’のうちの１つが存在せず；
ＹがＮまたはＣＲ７であり；
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ１またはＲ１’のうちの１つが、Ｒ２またはＲ２’のうちの１つに連結されて、両者が結合している原子を含み、１つのＲ９で置換されたアリールまたはヘテロアリール環を形成してよく；
環Ａが、Ｘと、Ｒ２およびＲ２’が結合している炭素との間に不飽和結合を含むように、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つとＲ２またはＲ２’のうちの１つとが存在しなくてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ１０、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ６が、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択され、これらの各々が、１つのＣ１－４アルキルで任意に置換されていてよく；
Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１が、－Ｎ（Ｒ１２）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環であり；
Ｒ１２がＣ１－４アルキル基であり；
ｍが０または１であり、ｍが１である場合、
環Ａが、ＹとＺとの間に不飽和結合を含み；
ＸがＮであり；
ＸとＹとがいずれもＮの場合、Ｒ９がＨである。
いくつかの実施形態では、式（IA）の化合物
Figure 2022535496000008
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体が開示され、
ＸがＮまたはＣであり；
ＸがＮである場合、Ｒ１およびＲ１’のうちの１つが存在せず；
ＹがＮまたはＣＲ７であり；
ＺがＣＨ２であり；
ｍが０または１であり、ｍが１である場合、環Ａが、ＹとＺとの間に不飽和結合を含み；
Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ１またはＲ１’のうちの１つが、Ｒ２またはＲ２’のうちの１つに連結されて、両者が結合している原子を含み、１つのＲ９で任意に置換されてよいアリールまたはヘテロアリール環を形成してよく；
環Ａが、Ｘと、Ｒ２およびＲ２’が結合している炭素との間に不飽和結合を含むように、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つとＲ２またはＲ２’のうちの１つとが存在しなくてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ１０、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ６が、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択され、これらの各々が、１つのＣ１－４アルキルで任意に置換されていてよく；
Ｒ７が－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１が、－Ｎ（Ｒ１２）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環であり；
Ｒ１２がＣ１－４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、ＸがＮまたはＣである。いくつかの実施形態では、ＸがＮである。いくつかの実施形態では、ＸがＣである。
いくつかの実施形態では、ＹがＮまたはＣＲ７である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである。いくつかの実施形態では、ＹがＣＲ７である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、エチル、プロピル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、プロピル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、および１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’がそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈまたはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈまたは１つのＲ８で任意に置換されてよいフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、Ｈ、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’がそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して、Ｈまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が、それぞれＨまたはプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つが、Ｒ２またはＲ２’のうちの１つに連結されて、両者が結合している原子を含み、１つのＲ９で置換されたアリールまたはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つが、Ｒ２またはＲ２’のうちの１つに連結されて、両者が結合している原子を含み、１つのＲ９で置換されたフェニル環を形成する。
いくつかの実施形態では、環Ａが、Ｘと、Ｒ２およびＲ２’が結合している炭素との間に不飽和結合を含むように、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つとＲ２またはＲ２’のうちの１つとが存在しなくてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ１０、およびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ１０、およびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３が－ＯＲ１０またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＨまたは－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、ＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、メチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４がメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、メチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５がメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むＣ５シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とがいずれもＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択され、これらの各々が、１つのＣ１－４アルキルで任意に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000009
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000010
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000011
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000012
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000013
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000014
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000017
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000018
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、
Figure 2022535496000019
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022535496000020
 が以下の立体化学を有する。
Figure 2022535496000021
いくつかの実施形態では、Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣｌ、メチル、およびメトキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２がメチルまたはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がＣｌまたはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がＣｌまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ８がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８がメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、およびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、オキサゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ９がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９がメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９がチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９がオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９がピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０が、ＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０が、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０がメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１が、－Ｎ（Ｒ１２）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１が、－Ｎ（Ｒ１２）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１が、－Ｎ（Ｒ１２）２またはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１が－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１がモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２がＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０がメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍが０または１である。いくつかの実施形態では、ｍが０である。いくつかの実施形態では、ｍが1である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（II）によってさらに定義される式（Ｉ）または式（IA）の化合物
Figure 2022535496000022
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体に関し、
Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、または５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４のうちの１つがＨでなければならず；
Ｒ１５がＨまたはＯＨであり；
Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれＣ１－４アルキル基であり、Ｒ１６およびＲ１７が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ１８が、アルキルシクロアルキル、アルキルフェニル、およびアルキルヘテロアリールから選択され、これらの各々が、１つのＣ１－４アルキルで任意に置換されていてよく；
Ｒ１９がＣ１－４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、式（II）の化合物が式（II-A）の立体化学を有する。
Figure 2022535496000023
いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、または５員ヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される式（II）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メチル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メチル、メトキシ、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が、－Ｃｌ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、チアゾリル、およびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３がオキサゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２から選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ１４が、メチルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される式（II）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１４がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して、メチル、プロピル、およびブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロペンチルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000024
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000025
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000026
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000027
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000028
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000029
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000030
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000031
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８が、
Figure 2022535496000032
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022535496000033
 が以下の立体化学を有する。
Figure 2022535496000034
いくつかの実施形態では、式（II）の化合物が、
Figure 2022535496000035
Figure 2022535496000036
 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（III）によってさらに定義される式（Ｉ）または式（IA）の化合物
Figure 2022535496000037
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体に関し、
Ｒ２０が、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２１が、ＨまたはＣ１－４アルコキシであり；
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２３のうちの２つがＨでなければならず；
Ｒ２３が、水素またはＣ１－４アルキル基であり；
Ｒ２４およびＲ２５がそれぞれＣ１－４アルキル基であり、Ｒ２４およびＲ２５が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ２６が、１つのＣ１－４アルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式（III）の化合物が式（III-A）によってさらに与えられる立体化学を有する。
Figure 2022535496000038
いくつかの実施形態では、式（III）の化合物が式（III-B）によってさらに与えられる立体化学を有する。
Figure 2022535496000039
いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、Ｈ、Ｃｌ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２０が、－Ｃｌおよびメチルから選択される式（III）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、ＨまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０がＣｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１が、ＨまたはＣ１－４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１が、Ｈまたはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１がＨである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２１がメトキシである式（III）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２が、ＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２が、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２２がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２がＨである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２２がメチルである式（III）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３が、ＨまたはＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３がＨまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３がＨである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２３がメチルである式（III）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５がそれぞれＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、メチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５がそれぞれメチルである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２４およびＲ２５が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロペンチルを形成する、式（III）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２６が以下である式（III）の化合物に関する。
Figure 2022535496000040
 いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２６が以下である式（III）の化合物に関する。
Figure 2022535496000041
いくつかの実施形態では、式（III）の化合物が、
Figure 2022535496000042
Figure 2022535496000043
 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（IV）によってさらに定義される式（Ｉ）または式（IA）の化合物
Figure 2022535496000044
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体に関し、
Ｒ２７およびＲ２８がそれぞれＣ１－４アルキル基であり、Ｒ２７およびＲ２８が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ２９が、１つのＣ１－４アルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式（IV）の化合物が式（IV-A）によってさらに与えられる立体化学を有する。
Figure 2022535496000045
いくつかの実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８がそれぞれＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８が、それぞれ独立して、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８が、それぞれ独立して、メチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２７およびＲ２８が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロペンチルを形成する、式（IV）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２９が以下である式（III）の化合物に関する。
Figure 2022535496000046
 いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２９が以下である式（IV）の化合物に関する。
Figure 2022535496000047
いくつかの実施形態では、式（IV）の化合物が以下である。
Figure 2022535496000048
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ）によってさらに定義される式（Ｉ）または式（IA）の化合物
Figure 2022535496000049
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体に関し、
Ｒ３０およびＲ３１が、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３２が、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ３３が、１つのＣ１－４アルキル基で置換されたアルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物が式（V-A）の立体化学を有する。
Figure 2022535496000050
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物が式（V-B）の立体化学を有する。
Figure 2022535496000051
いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１が、ＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１がそれぞれＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１が、それぞれ独立して、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１が、それぞれ独立して、メチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３０およびＲ３１が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロペンチルを形成する、式（Ｖ）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３０およびＲ３１がそれぞれＨである式（Ｖ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３２が、－ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、およびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３２が、－ＯＨ、メトキシ、およびＦから選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３２がメトキシまたは－Ｆである式（Ｖ）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ３２が－ＯＨまたはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２が－ＯＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２が－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２がメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２がＦである。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３３が以下である式（III）の化合物に関する。
Figure 2022535496000052
 いくつかの実施形態では、Ｒ３３が、
Figure 2022535496000053
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３３が、
Figure 2022535496000054
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022535496000055
 が以下の立体化学を有する。
Figure 2022535496000056
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物が、
Figure 2022535496000057
 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（VI）によってさらに定義される式（Ｉ）または式（IA）の化合物
Figure 2022535496000058
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体に関し、
Ｒ３３およびＲ３４がそれぞれＣ１－４アルキル基であり、Ｒ３３およびＲ３４が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３５が、１つのＣ１－４アルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基であり；
Ｒ３６が、－Ｎ（Ｒ３７）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環であり；
Ｒ３７がＣ１－４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４がそれぞれＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、メチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３３およびＲ３４が、互いに連結されて、両者が結合している炭素を含むシクロペンチルを形成する、式（VI）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３５が以下である式（VI）の化合物に関する。
Figure 2022535496000059
 いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３５が以下である式（VI）の化合物に関する。
Figure 2022535496000060
いくつかの実施形態では、Ｒ３６が、－Ｎ（Ｒ３７）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３６が、－Ｎ（Ｒ３７）２、またはＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３６が－Ｎ（Ｒ３７）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３６が、ＮおよびＯから選択される２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３６が、－Ｎ（Ｒ３７）２またはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３６がモルホリニルである式（VI）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ３７がメチルである式（VI）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（VI）の化合物が、
Figure 2022535496000061
 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
ＵＳＰ１９インヒビター化合物の非限定的な特定の実施形態を、後述の表Ｂに示す。
本開示の化合物の調製方法
本開示の化合物は、標準的な化学手法を含むさまざまな方法によって作製することができる。適切な合成経路を後述の実施例に示す。
本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）～（VI）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、実施例に示す合成スキームにその一部を示すように、有機合成の技術分野で公知の方法によって調製されてよい。後述のスキームにおいて、一般的な原則または化学に従って、デリケートな基または反応性を有する基のために保護基を必要に応じて使用してよいことが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999）に従って操作される。これらの基は、当業者によって容易にわかる方法で、化合物合成の適宜な段階で除去される。選択するプロセス、ならびに反応条件およびその実施順序は、式（Ｉ）～（VI）の化合物の調製と整合したものである。
当業者であれば、式（Ｉ）～（VI）の化合物中に立体中心が存在することを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成において別段の指示および／または指定のない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーをも含む。別段の指示のない限り、化合物が、１種類のエナンチオマーまたはジアステレオマーであることが望ましい場合には、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の適宜な中間体の分割（resolution）によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野で公知の任意の適切な方法によって（affected）よい。例えば、E. L. Eliel、S. H. Wilen、およびL. N. Mander "Stereochemistry of Organic Compounds"（Wiley-lnterscience, 1994）を参照されたい。
式（Ｉ）～（VI）の化合物は、詳細には、後述のものを含め、当該技術分野の技術内の変形を含む、当該技術分野で公知の方法によって作製されてよい。いくつかの試薬および中間体が当該技術分野において公知である。その他の試薬および中間体は、容易に入手可能な材料を用いて、当該技術分野で公知の方法によって作製することができる。化合物の合成を説明するために使用される式および変数の記載を、特許請求の範囲または本明細書の他の箇所で用いられる変数と混同すべきではない。以下の方法は例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらのスキームは、当該技術分野で公知の合理的な変形を包含する。
式（II）のイソインドリノンは、多くの異なる方法で調製することができる。スキーム１は、式（II-1）のイソイノドリノン－ピペリジノール類似体の調製を示す。この方法では、さまざまな置換状態のイソインドリノン（１）を、ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの高沸点の双極性非プロトン性溶媒中で、炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropylethyamine）などの塩基の存在下で、外部から加熱しながら、置換された１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２）（対応するケトンから２つのルーチン工程で入手可能）で処理して、対応するＮ－アルキルイソインドリノン（３）を得る。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンまたは塩酸／ジオキサンなどの強酸で処理することにより、Ｎ－アルキルイソインドリノン（３）に存在するｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を除去して、Ｎ－Ｈピペリジノール（４）を得ることができる。ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド結合形成に用いる標準条件下で、Ｎ－Ｈピペリジノール４とさまざまな置換状態のカルボン酸（５）とをカップリングさせ、式（II-1）の化合物を得ることができる。最終生成物のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーは、当該技術分野で公知の市販のキラル固定相を使用する高圧液体クロマトグラフィーおよび／または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法を使用して分離することができる。
スキーム１
Figure 2022535496000062
式（II-2）のイソインドリノンは、スキーム２に示すように、式（II-1）の化合物から容易に調製することができる。塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミンを使用して式（II-1）の化合物を脱水することで、三置換アルケン（６）の混合物を得る。水素雰囲気下で炭素パラジウム触媒により環外オレフィン混合物（６）を還元することで、還元生成物（７）が得られる。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンまたは塩酸／ジオキサンなどの強酸で処理することにより、Ｎ－アルキルイソインドリノン（７）に存在するｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を除去して、Ｎ－Ｈピペリジノール（８）を得ることができる。ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド結合形成に用いる標準条件下で、Ｎ－Ｈピペリジノール（８）とさまざまな置換状態のカルボン酸（５）とをカップリングさせ、式（II-2）の化合物を得ることができる。最終生成物のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーは、当該技術分野で公知の市販のキラル固定相を使用する高圧液体クロマトグラフィーおよび／または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法を使用して分離することができる。
スキーム２
Figure 2022535496000063
式（III）のフェニルラクタムは、多くの異なる方法で調製することができる。スキーム３は、式（III）の化合物を調製するためのそのような方法の１つを示す。この方法では、さまざまな置換状態のフェニルラクタム（９）を、ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの高沸点の双極性非プロトン性溶媒中で、炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropylethyamine）などの塩基の存在下で、外部から加熱しながら、置換された１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２）で処理して、対応するＮ－アルキルイソインドリノン（１０）を得る。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンまたは塩酸／ジオキサンなどの強酸で処理することにより、Ｎ－アルキルイソインドリノン（１０）に存在するｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を除去して、Ｎ－Ｈピペリジノール（１１）を得ることができる。ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド結合形成に用いる標準条件下で、Ｎ－Ｈピペリジノール（１１）とさまざまな置換状態のカルボン酸（５）とをカップリングさせ、式（III）の化合物を得ることができる。最終生成物のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーは、当該技術分野で公知の市販のキラル固定相を使用する高圧液体クロマトグラフィーおよび／または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法を使用して分離することができる。同様に、さまざまな置換状態の４－フェニル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オンから、式（IV）の化合物およびそのそれぞれのジアステレオマーを調製することができる。
スキーム３
Figure 2022535496000064
本開示の化合物の医薬組成物
また、本開示は、医薬に使用するための式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物の医薬組成物は、ＵＳＰ１９を調節する方法に有用である。本明細書に開示の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物の医薬組成物は、ＵＳＰ１９を阻害する方法にも有用である。
ＵＳＰ１９インヒビター化合物は、損傷または筋消耗性疾患後の筋成長の促進、肥満および糖尿病の有害な結果からの保護、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療、ならびにユーイング肉腫などの各種がんの治療に適した医薬組成物の開発に有用である。
式（Ｉ）～（VI）の化合物は、酸付加塩を形成してよく、これらは薬学的に許容可能な塩であってよい。
また、本開示は、本明細書に記載のような１以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物も包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に報告する医薬組成物は、単位投与形態（例えば、カプセル、錠剤など）で提供することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に報告する医薬組成物は、経口剤形で提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物の経口剤形がカプセルであってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物の経口剤形が錠剤である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１以上のフィラー、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、付着防止剤、および／または静電気防止剤を含む。いくつかの実施形態では、経口剤形が乾式混合によって調製される。いくつかの実施形態では、経口剤形が錠剤であり、乾燥顆粒化によって調製される。
本発明に係る組成物は、任意の適切な形態（例えば、経口または頬側投与）での投与のために使用されてよい。経口投与される場合、式Ｉの化合物は、錠剤などの経口剤形の製造に適した賦形剤との混合物として、溶液もしくは懸濁液で、ゼラチンカプセル化形態、サシェ、もしくはロゼンジを含む硬質もしくは軟質のカプセルの形態で調製されてよい。経口投与用の懸濁液は、当業者に公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、懸濁液が、例えば、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油を含む液体懸濁液中に式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物が懸濁されている油性懸濁液であってよい。また、液体懸濁液が鉱物油を含有してよい。
また、組成物が、例えば、皮膚への適用のために、例えば、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布、パップ剤、膏薬、皮膚パッチなどの形態で、または眼科的適用のために、例えば、点眼剤、ローションまたはゲル製剤の形態で、局所投与されてもよい。
また、組成物が非経口的に（例えば、静脈内）投与されてもよい。静脈内投与形態としては、限定するものではないが、ボーラス注入および点滴が挙げられる。いくつかの実施形態では、静脈内剤形は、通常、汚染物質に対する対象の自然の防御機構をバイパスするので、滅菌されているか、または対象への投与の前に滅菌可能である。静脈内剤形の例としては、限定するものではないが、注射用水ＵＳＰ；限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
また、例えば、病巣内注入のために、例えば溶液、エマルジョンおよび懸濁液などの流動しやすい形態を用いても、例えば、注腸剤もしくは坐剤として直腸内投与されても、または例えば、鼻スプレーまたはエアロゾルとして鼻腔内投与投与されてもよい。例えば、鼻、鼻腔、咽頭または肺への送達などの吸入用に、大結晶粉末（macrocrystalline）を製剤化してもよい。また、本発明の化合物の送達のために、経皮組成物／デバイスおよびペッサリーが使用されてもよい。組成物が、例えば、リポソーム、ポリマーまたはコポリマー（例えば、分岐鎖ポリマー）など、式（Ｉ）～（VI）のいずれか１を有する化合物（または他の活性薬剤）の送達を増強する薬剤をさらに含んでよい。
本発明の医薬組成物が、１以上の添加剤をさらに含んでもよい。当該技術分野で公知の添加剤としては、例えば、粘着防止剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、リンゴ酸、フマル酸、ピロ亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、およびα－トコフェロール（ビタミンＥ）などのトコフェロール類）、防腐剤、キレート剤、粘度調整剤、浸透圧調整剤（tonicifiers）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、バインダー、フィラー、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が挙げられる。このような添加剤の量は、望ましい特定の特性に従って、当業者が容易に決定することができ、式Ｉを有する化合物が安定化されるよう、例えば、酸化防止添加剤によって還元されないよう製剤化することができる。
また、添加剤が増粘剤を含んでもよい。適切な増粘剤は、例えば、薬学的に許容可能なポリマー材料および無機増粘剤など、当該技術分野で公知であり、使用されているものであってよい。本医薬組成物に使用するための例示的な増粘剤としては、ポリアクリル酸樹脂、ポリアクリル酸コポリマー樹脂、例えば、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸／メタクリル酸樹脂；アルキルセルロースを含むセルロースおよびセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロース）；ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシプロピルアルキルセルロース）；アシル化セルロース（例えば、セルロースアセテート、セルロースアセタテフタレート、セルロース－アセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート）；ならびに、ナトリウム－カルボキシメチルセルロースなどのその塩；ポリビニルピロリドン、例えば、ポリ－Ｎ－ビニルピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマー（例えばビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーなど）；ポリビニル樹脂（例えば、ポリ酢酸ビニルおよびアルコールなど）、ならびに、トラガンスゴム、アラビアゴム、アルギネート、例えば、アルギン酸、およびその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの他のポリマー材料；アタパルジャイト、ベントナイト、および親水性二酸化ケイ素製品を含むシリケート（例えば、アルキル化（例えば、メチル化）シリカゲル、特にコロイド状二酸化ケイ素製品）などの無機増粘剤が挙げられる。
上記に挙げたような増粘剤が、例えば、持放効果を提供するために含まれてもよい。しかし、経口投与が意図される場合、増粘剤の使用は必要でなくてよい。一方で、例えば、局所適用が予測される場合に、増粘剤の使用が示唆される。
本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルの医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、本明細書に記載のような式（IA）によってさらに与えられる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IA）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、本明細書に記載のような式（II）によってさらに与えられる式（Ｉ）または式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（II）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
本明細書に記載のような式（III）によってさらに与えられる式（Ｉ）または式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルの医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
本明細書に記載のような式（IV）によってさらに与えられる式（Ｉ）または式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルの医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（IV）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
本明細書に記載のような式（Ｖ）によってさらに与えられる式（Ｉ）または式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルの医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
本明細書に記載のような式（VI）によってさらに与えられる式（Ｉ）または式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルの医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物の薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式（VI）の化合物の薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能なビヒクルを含む。
本開示の化合物の使用方法
本開示の１つの態様は、医薬において使用するための式（Ｉ）～（VI）の化合物に関する。本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＵＳＰ１９を調節する方法に関する。本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＵＳＰ１９の１以上を阻害する方法に関する。別の態様では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＵＳＰ１９を調整または阻害する方法に関する。
ＵＳＰ１９インヒビター化合物は、ＵＳＰ１９の阻害に応答する疾患の状態の治療に有用である。例えば、ＵＳＰ１９インヒビター化合物は、損傷または筋消耗性疾患後の筋成長の促進、肥満および糖尿病の有害な結果からの保護、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療、ならびにユーイング肉腫などの各種がんの治療に有用である。ＵＳＰ１９インヒビター化合物は、損傷または筋消耗性疾患後の筋成長の促進、肥満および糖尿病の有害な結果からの保護、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療、ならびにユーイング肉腫などの各種がんの治療に適した医薬組成物の開発に有用である。
式（Ｉ）～（VI）のいずれか１の化合物の投与量は、特定の化合物の活性および／または毒性、治療対象の状態、ならびに、投与に使用される医薬組成物の物理的形態に従って変動するものの、指針として、多くの場合、１日あたり１～２０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で選択される投与量が適切であるということができる。適切な投与量を決定するための方法は当業者に周知である。
本開示のＵＳＰ１９インヒビター化合物は、治療的に有効なレベルで投与することができる。
患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のような式（IA）によってさらに与えられる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（IA）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（IA）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（IA）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（IA）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のような式（II）によってさらに与えられる式（Ｉ）もしくは式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（II）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（II）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（II）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（II）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のような式（III）によってさらに与えられる式（Ｉ）または式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（III）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（III）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（III）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のような式（IV）によってさらに与えられる式（Ｉ）もしくは式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（IV）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（IV）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（IV）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（IV）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のような式（Ｖ）によってさらに与えられる式（Ｉ）もしくは式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（Ｖ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（Ｖ）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を調節または阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のような式（VI）によってさらに与えられる式（Ｉ）もしくは式（IA）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（VI）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、治療有効量の式（VI）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（VI）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの態様において、患者においてＵＳＰ１９を阻害する方法は、本明細書に記載のような式（VI）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
材料および装置
使用したすべての溶媒は市販品であり、精製せずに使用した。反応は、通常は、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を用いて行なった。
プロトンＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＢＦＯ ＡＳＣＥＮＤ（商標）４００ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯ ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤ（商標）３００のいずれかを使用して記録した。重水素化溶媒は、一般に０．０３％～０．０５％（ｖ／ｖ）のテトラメチルシランを含有しており、これを基準信号として使用した（１Ｈではδ０．００に設定）。
ＬＣＭＳ分析は、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ（１９０～４００ｎｍ）、Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００ ＥＬＳＤ、およびＬＣＭＳ ２０２０ＭＳ検出器から構成される、ＥＳＩエレクトロスプレーイオン化（ｍ／ｚ ９０～９００）を備える島津製作所のＬＣＭＳを用いて行なった。カラムは、Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍを使用した。この機器は、逆相条件（アセトニトリル／０．０５％の酢酸を含有する水）を使用する。
以下の略語を、後述の実施例および本明細書中の他の箇所で用いる。
Figure 2022535496000065
実施例１
（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（１３）、および（Ｒ）－１－（（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（１４）の合成
Figure 2022535496000066
工程１：（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－１０－（（（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第１溶出異性体）、および（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－１０－（（（Ｓ）－２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第２溶出異性体）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）に加えた４－フェニルピロリジン－２－オン（１．００ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）および１－オキサ－１０－アザジスピロ［２．０．４＾［４］．４＾［３］］ドデカン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、１２０ｇ、２０～４５μｍ、１００Å；移動層：ＴＦＡを０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間で０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、１０－ヒドロキシ－１０－（（２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１７％）の４種の全ジアステレオマーを含む混合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
このジアステレオマー混合物を、カラム：CHIRALPAK IC、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動層Ａ：ヘキサン、移動層Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１７分間で１５％Ｂ～１５％Ｂ；ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ１：９．８８３分；Ｒｔ２：１１．２５９分；Ｒｔ３：１３．８２２分；注入量：１ｍｌ；ラン回数：１０、の条件でキラルプレップＨＰＬＣによって分離した。
回収した画分を濃縮して、（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－１０－（（（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第１溶出異性体、１００ｍｇ、オフホワイトの固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．８８３分、ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋）、（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－１０－（（（Ｓ）－２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第２異性体、１００ｍｇ、オフホワイトの固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．２５９分、ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋、および１０－ヒドロキシ－１０－（（２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１）－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物（第３溶出異性体および第４溶出異性体、２３０ｍｇ、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．８２２分）を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩
（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－１０－（（（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第１溶出異性体、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、塩酸の１，４－ジオキサン溶液（３．００ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩（８５ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩
（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－１０－（（（（Ｓ）－２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）メチル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第２溶出異性体、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、塩酸の１，４－ジオキサン溶液（３．００ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩（８５ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（第２溶出異性体、１４）
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）に加えた（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸のラセミ体（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２６μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。
この混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０～３５μｍ、１００Å；移動層：ＮＨ４ＣＯ３を０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間でＡＣＮ０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製し、（４Ｒ）－１－（（（１０Ｓ）－７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（１００ｍｇ）を得た。
このジアステレオマー混合物を、カラム：CHIRALPAK IF、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動層Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３）、移動層Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１６分間で１５％Ｂ～１５Ｂ％；ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ１：１１．２４７分；Ｒｔ２：１３．４５２分；注入量：０．３ｍＬ；ラン回数：７、の条件でキラルプレップＨＰＬＣによって分離した。回収した画分を減圧下で濃縮し、再凍結乾燥して、（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（第１溶出異性体、１９ｍｇ（収率１４％）、白色の固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．２４７分）、および（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（１４）（第２溶出異性体、２１ｍｇ（収率１５％）、白色の固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．４５２分）を得た。
化合物１４：1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.34-7.24 (m, 5H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 3H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.65-1.44 (m, 14H), 1.42-1.07 (m, 6H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.84-0.82 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（第２溶出異性体、１３）
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）に加えた（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００等量）および３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸のラセミ体（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００等量）およびＤＩＥＡ（２００μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。
この混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０～３５μｍ、１００Å；移動層：ＮＨ４ＣＯ３を０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間でＡＣＮ０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製し、（４Ｓ）－１－（（（１０Ｓ）－７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（１００ｍｇ）を得た。
このジアステレオマー混合物を、カラム：CHIRALPAK IF、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動層Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３）、移動層Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１９分間で１５％Ｂ～１５％Ｂ；ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ１：１３．４３５分；Ｒｔ２：１７．０２６分；注入量：０．４ｍＬ；ラン回数：６、の条件でキラルプレップＨＰＬＣによって分離した。回収した画分を減圧下で濃縮し、再凍結乾燥して、（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（第１溶出異性体、２１ｍｇ（収率１７％）、白色の固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．４３５分）、および（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－４－フェニルピロリジン－２－オン（１３）（第２溶出異性体、２３ｍｇ（収率１９％）、白色の固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．４３５分）を得た。
化合物１３：1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.64-1.43 (m, 14H), 1.40-1.06 (m, 6H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.87-0.81 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソイソインドリン－４－カルボキサミド（３０）の合成
Figure 2022535496000067
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロイソインドール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に加えた４－ブロモ－２，３－ジヒドロイソインドール－１－オン（１０．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２１．３ｇ，４７１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（４７．７ｇ，４７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．９０ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、加圧タンク内で、ＣＯ（ｇ）（６０気圧）雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。
粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、３３０ｇ、２０～３５μｍ、１００Å；移動層：ＴＦＡを０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間でＡＣＮ０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロイソインドール－４－カルボキサミド（３．００ｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチル］－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（６．００ｍｌ）に加えたＮ，Ｎ－ジメチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロイソインドール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）および１－オキサ－１０－アザジスピロ［２．０．４＾［４］．４＾［３］］ドデカン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８２ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０～４５μｍ、１００Å；移動層：ＴＦＡを０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間で０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチル］－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１０Ｚ）－１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチリデン］－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）に加えた１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチル］－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＴＥＡ（４４１μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５０μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。
粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０～４５μｍ、１００Å；移動層：ＴＦＡを０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間でＡＣＮ０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、（１０Ｚ）－１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチリデン］－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチル］－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加えた（１０Ｚ）－１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチリデン］－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチル］－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－［７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イルメチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－カルボキサミド
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ）に加えた１０－［［４－（ジメチルカルバモイル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］メチル］－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。
この混合物を減圧濃縮し、粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０～４５μｍ、１００Å；移動層：ＮＨ４ＣＯ３を０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間でＡＣＮ０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）によって精製して、２－［７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イルメチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソイソインドリン－４－カルボキサミド（第３溶出異性体、３０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた２－［７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イルメチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。
この混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０～４５μｍ、１００Å；移動層：ＮＨ４ＨＣＯ３を０．０５％含有する水およびＡＣＮ（４０分間でＡＣＮ０％～６０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、ラセミ生成物（１００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
ラセミ体を、カラム：Chiralpak IA、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動層Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭＥＯＨ）、移動層Ｂ：ＥｔＯＨ；流速１８ｍＬ／分；勾配：３０分間で４０％Ｂ～４０％Ｂ；ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ１：１２．９２２分；Ｒｔ２：１５．８８８分；Ｒｔ３：２４．４１７分；注入量：０．５ｍＬ；ラン回数：１２、の条件でキラルプレップＨＰＬＣによって分離した。回収した画分を減圧下で濃縮し、再凍結乾燥して、２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソイソインドリン－４－カルボキサミド（第１溶出異性体、７ｍｇ（収率６％）、オフホワイトの固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ：１２．９２２分）、２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソイソインドリン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（第２溶出異性体および第３溶出異性体、３０ｍｇ、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ：１５．８８８分）、および２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）－メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソインドリン－４－カルボキサミド（第４溶出異性体、６．７ｍｇ（収率６％）、オフホワイトの固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ：２４．４１７分）を得た。
第２溶出異性体および第３溶出異性体のジアステレオマー混合物を、カラム：CHIRALPAK ID、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動層Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭＥＯＨ）、移動層Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：２５分間で５０％Ｂ～５０％Ｂ；ＵＶ：２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ１：１５．９分；Ｒｔ２：２１．３分；注入量：３ｍｌ；ラン回数：２、の条件で、キラルプレップＨＰＬＣにより再分離した。回収した画分を減圧下で濃縮し、再凍結乾燥して、２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソイソインドリン－４－カルボキサミド（第２溶出異性体、９．２ｍｇ（収率８％）、オフホワイトの固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ：１５．９分）、および２－（（７－（３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル）－７－アザスピロ［４．５］デカン－１０－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－オキソイソインドリン－４－カルボキサミド（３０）（第３溶出異性体、１０．８ｍｇ（収率９％）、オフホワイトの固体、キラルＨＰＬＣ Ｒｔ：２１．３分）を得た。
化合物３０：1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.10-3.75 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.02 (br s, 3H), 2.91-2.76 (m, 5H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.70-1.46 (m, 12H), 1.36-1.33 (m, 3H), 1.22-1.04 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 3H), 0.84-0.78 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
化合物１～１２および１５～２９の合成
実施例１３、１４、および３０の調製に使用した上記手順と同様に、実施例１～１２および実施例１５～２９を市販の原料から調製した。多くの場合、絶対立体化学および相対立体化学は任意に定められ、実際は示されたものとは異なることがある。すべての実施例について、液体クロマトグラフィー質量分析のデータを、保持時間および確認のための質量イオンを含め下記表Ａに示す。
実施例３１～３６は、上記の手順および実施例と同様にして市販の原料から調製される。
ＬＣ－ＭＳ解析の条件は、ＨＰＬＣ：Waters Acquity Binary Solvent Manager；ＵＶ：Waters Acquity PDA；ＥＬＳＤ：Water Acquity ELSD；カラム：Waters Acquity UPLC CSH C18、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；カラム温度：３５℃；移動層Ａ：ギ酸を０．１％含有する水９５％／アセトニトリル５％；移動層Ｂ：ギ酸を０．０８５％含有するアセトニトリル９５％／水５％；勾配：２．０分間で５～１００％Ｂ；保持：１００％～２．２分間；流速：０．６ｍＬ／分；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；イオン化：エレクトロスプレー、ポジティブモードおよびネガティブモード、である。
Figure 2022535496000068
Figure 2022535496000069
Figure 2022535496000070
Figure 2022535496000071
実施例４
ＵＳＰ１９阻害生化学アッセイのプロトコル
ＵＳＰ１９酵素アッセイを、ｐＨ８．０のトリス－ＨＣｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ４６－０３１－ＣＭ）２０ｍＭ、ＧＳＨ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ４２５１）１ｍＭ、０．０３％のＢＧＧ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６）、および０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ、９３４４３）を含有する緩衝液（最終体積：６μＬ）にて実施した。試験化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６）で連続希釈して、１０点３倍系列を得た。２６．６μＭ～１．３５ｎＭの濃度応答範囲について１５３６アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９１１０ＢＣ）にナノリットル量をあらかじめ分注した。３μＬの２×酵素をアッセイプレートに添加し、化合物と３０分間プレインキュベートした後、３μＬの２×基質を次に添加して反応を開始させた（最終濃度は、ヒトＵＳＰ１９（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｅ－５７６）０．３ｎＭおよびＵｂ－Ｒｈ１１０ＭＰ（ＵｂｉＱ、ＵｂｉＱ－１２６）２５ｎＭ）。Ｋｍ未満の固定基質濃度で線形初期速度条件を維持しながら、最大信号－バックグラウンド比について酵素および基質の濃度、ならびにインキュベーション時間を最適化した。
４８５ｎｍ励起フィルターおよび５３５ｎｍ発光フィルターを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光信号を測定した。測定は２．５分間隔で１０分間実施し、曲線が線形を示すことが示された。
速度を、速度＝（（最終ＦＬＵ－初期ＦＬＵ）／６００秒）の式により求めた。なお、上記式中、最終ＦＬＵ＝１０分時点での蛍光発光、初期ＦＬＵ＝０分時点での蛍光発光、６００＝反応時間（秒）である。
データは、％ｉｎｈ＝１００×（（速度－ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ－ＡｖｅＬｏｗ））の式に基づいて対照ウェルと比較した阻害率として示した。なお、上記式中、速度＝アッセイ時に発生した蛍光発光の速度の測定値、ＡｖｅＬｏｗ＝酵素を添加しなかった対照群の平均速度（ｎ＝３２）、ＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照群の平均速度（ｎ＝３２）である。
ＩＣ５０値は、ＸＥ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２５０を用いて、Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアパッケージ（ＩＤＢＳ）に含まれる標準４パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズムのカーブフィッティングによって求めた。データのフィッティングは、レーベンバーグ・マーカートアルゴリズムを用いて行なった。実施した特定の物質のＩＣ５０を表Ｂに示す。
Figure 2022535496000072
Figure 2022535496000073
Figure 2022535496000074
Figure 2022535496000075
Figure 2022535496000076
Figure 2022535496000077
Figure 2022535496000078
Figure 2022535496000079
Figure 2022535496000080
Figure 2022535496000081
本開示により、関連する技術分野の当業者が、複数の多様な実施形態に従って、本明細書に提供する発明を実施し、使用できるようになる。当業者が容易に想到しうる本開示のさまざまな変更、置換、および改良は、特定の変更、変形、置換、および改良も含め、本開示の一部を構成する。したがって、上記の説明は、本明細書に提供する発見を説明するための例示である。さらに、上記の説明および実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載される。

Claims (32)

  1. 式(I)の複合体:
    [化４２]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬的に許容可能な塩。
    X NまたはCである。
    ここで、X がN の場合、R1 とR1’ のいずれかが存在しない。
    YはNまたはCR7;
    ZはCH2;
    R1およびR1’は、それぞれ独立に、1つのR8で置換されたH、C1-4アルキル、およびアリールから選択される。
    R2およびR2'は、それぞれ独立にHおよびC1-4のアルキルから選択される。
    ここで、R 1またはR 1’の1つは、R 2またはR 2’の1つに連結されて、それらが連結されている原子を含み、1つのR 9で置換されるアリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
    R1またはR1’の1つとR2またはR2’ の1つが欠けていることがあり、上記環AはXとR2とR2’がつながっている炭素との間の不飽和結合を含んでいる。
    R3は、H、-OR10、およびハロゲン から選択される。
    R4はHまたはC1-4のアルキル
    R5はHまたはC1-4のアルキル
    R4とR5が互いに結合して、それらが付着している炭素を含むシクロアルキルを形成することができる。
    R6は、アルキルシクロアルキル、アルキルリル、アルキルヘテロアリルの中から選ばれ、各ヘテロアリルは、任意に1つのC1-4アルキルで置き換えることができる。
    R7は-C(O)R11;
    R8は次の中から選択される:ハロジェン、C1-4・アルキル、C1-4・アルコキシ基;
    R9は、H、ハロジェン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ基、-C(O)N(R12)2、ヘテロアリールから選択される。
    R10はHまたはC1-4のアルキル;
    R11は、NおよびOから選択される2つのヘテロ原子を含む-N(R12)2または5～6メンバーヘテロサイクルである。
    R12 はC1-4のアルキル基であり、
    m は0 または1 であり、m が1 の場合はそれを意味する。
    A環はYとZの間の不飽和結合を含んでいる。
    X はN で、X とY の両方がN の場合、R9 はH である。
  2. R6が、から成る群から選択されることを特徴とする請求項1の複合物。
    [化４３]
  3. 各々のR4およびR5が、C1-4アーキテクチャから独立して選択される、請求項1に記載のコンパウンド。
  4. 式(II)によってさらに与えられる請求項1の複合体。
    [化４４]
    R13が、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ基、-C(O)N(R19)2又は五会員のヘテロアリール環から選択される、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその薬学的に許容される塩から選ばれる;。R14は、H、C1-4 ark、および-C(O)N(R19)2から選択される。
    ここで、R13とR14のうちの1つはHでなければならない。
    R15 がHまたはOH;
    R16はC1-4のアルキル基である。
    R17はC1-4のアルキル基である。
    R16とR17が互いに結合して、それらが付着している炭素を含むシクロアルキルを形成することができる。
    R18 は、アルキルシクロアルキル、アルキルフェニル、およびアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれは、任意に、1つのC1-4アルキルで置換されてもよい。R19 は、C1-4アルキル基である。
  5. 式(II-A)の立体化学を有する請求項4の化合物。
    [化４５]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  6. 請求項4又は請求項5の化合物で、R13が-Cl、メトキシ基, -C(O)N(CH3)2,チアゾリル基、ピラゾリル及びオキサゾリルからなる群から選択される。
  7. R14が、メチルおよび-C(O)N(CH3)2からなる群から選択される、請求項4-6のいずれか1つに記載のコンパウンド。
  8. R18が、から成る群から選択される請求項4-7のうちの1つの複合物。
    [化４６]
  9. からなる群から選ばれた請求項4-8のいずれかの複合物。
    [化４７]
    鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその薬学的に許容される塩。
  10. 式(III)によってさらに与えられる請求項1の複合体。
    [化４８]
    R20がH、ハロゲン及びC1-4アルキルから選択される、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその薬学的に許容可能な塩。
    R21はHまたはC1-4のアルコキシ基;
    R22はHまたはC1-4のアルキル;
    ここで、R20, R21、およびR23 の2 つはH である必要がある。
    R23は、アルファベットまたはC1-4のアルキル基である。
    R24はC1-4のアルキル基である。
    R25はC1-4のアルキル基である。
    ここで、R24およびR25は、互いに結合して、それらが結合されている、それらを含むシクロアルキルを形成することができ、R26 は、1つのC1-4のアルキル基で置換されたアルキルシクロアルキルグループである。
  11. 公式(III-A)の立体化学を有する請求項10の化合物。
    [化４９]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  12. 公式(III-B)の立体化学を有する請求項10の化合物。
    [化５０]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  13. 請求項10-12のうちの1つで、R20が-Clとメタンからなる群から選択されるものの複合物。
  14. R21がメトキシ基である請求項10-13のいずれかの複合体。
  15. R22がメタンである請求項10-14のいずれかの合成物。
  16. R26がある請求項10-15のいずれかの複合物。
    [化５１]
  17. からなる群から選ばれた請求項10-16のいずれかの複合物。
    および、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその薬学的に許容される塩。
  18. 式(IV)によってさらに与えられる請求項1の複合体。
    [化５３]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬的に許容可能な塩。
    R27はC1-4のアルキル基である。
    R28はC1-4のアルキル基である;
    ここで、R27およびR28は、互いに結合して、それらが結合されている、それらを含むシクロアルキルを形成することができ、R29 は、1つのC1-4のアルキル基で置換されたアルキルシクロアルキルグループである。
  19. 式(IV-A)の立体化学を有することを特徴とする請求項18の化合物。
    [化５４]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  20. 複合物があることを特徴とする請求項18の複合物。
    [化５５]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  21. 式(V)によってさらに与えられる請求項1の複合体。
    [化５６]
    R30がH又はC1-4アルキルであることを特徴とする鏡像異性体、ジアステレオマー及び薬学的に許容可能な塩。
    R31はHまたはC1-4のアルキル。
    R30とR31が互いに結合して、それらが付着している炭素を含むシクロアルキルを形成することができる。
    R32は、-OH、-OCH3、および-Fから選択され、R33 は、1つのC1-4のアルキル基で置換されたアルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロアリールグループである。
  22. 式(V-A)の立体化学を有する請求項21の化合物。
    [化５７]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  23. 式(V-B)の立体化学を有する請求項21の化合物。
    [化５８]
    鏡像異性体、ジアステレオマー及び製薬上許容される塩。
  24. R33がまたはであることを特徴とする請求項21-23のいずれかの複合物。
    [化５９]
  25. からなる群から選ばれた請求項21-24のいずれかの複合物。
    [化６０]
    また、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される塩であること。
  26. 式(VI)によってさらに与えられる請求項1の複合体。
    [化６１]
    R33がC1-4アルキル基である場合には、鏡像異性体、ジアステレオマー及び薬学的に許容可能な塩。
    R34はC1-4のアルキル基である。
    R33とR34が互いに結合して、それらが付着している炭素を含むシクロアルキルを形成することができる。
    R35は1つのC1-4アルキル基で置換されたアルキルシクロアルキル基であり、R36 は-N(CH3)(CH3)またはモルホリニルである。
  27. R35があることを特徴とする請求項26の複合物。
    [化６２]
  28. からなる群から選択された請求項26又は請求項27の複合物。
    [化６３]
    また、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される塩である。
  29. クレーム1-28のうちの1つおよび1つ以上の薬理学的に薬学的に許容可能な担体、補助剤または車両のいずれかの複合物を含む医薬品組成物。
  30. クレーム1-28のいずれかの複合物又はクレーム29の医薬品組成の効果量を必要としている患者に施術することにより構成される患者におけるUSP19を抑制する方法。
  31. クレーム1-28のいずれかの複合物またはクレーム29の医薬品組成物の治療効果を必要としている患者に施術すること、USP19の活性に関連する病気または障害を治療する、予防する、抑制する、または除去する方法。
  32. 障害が、パーキンソン病、ユーイング肉腫、筋肉消耗、および糖尿病からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
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