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JP2022525339A - 有機酸血症の治療方法 - Google Patents

有機酸血症の治療方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、有機酸血症の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、プロピオニル－ＣｏＡ、イソバレリル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡ生成、ならびに様々な関連代謝産物の減少を必要とする対象における、プロピオニル－ＣｏＡ、イソバレリル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡ生成、ならびに様々な関連代謝産物を減少させることを含む。【選択図】図１Ｅ

Description

本開示は、代謝障害を治療するための新規の治療戦略に関する。
代謝障害は、酵素に機能の重大な損失を引き起こす変異が存在し、代謝経路における代謝産物の正常な流れが妨げられる場合に発症する。これにより、正常な中間代謝産物が異常に大量に蓄積し、いくつかの場合では、変異がない場合には通常形成されない異常な代謝産物が生成され、酵素の機能が大幅に失われる。
例えば、プロピオン酸血症（ＰＡ）とメチルマロン酸血症（ＭＭＡ）は、代謝産物の蓄積をもたらす先天性代謝異常症である。ＰＡの発症率は、米国では２４２，７４１人に１人、世界中では５０，０００～１００，０００人に１人であり、遺伝的にリスクが高い特定の集団（例えば、グリーンランドのイヌイット集団、一部のアーミッシュコミュニティ、サウジアラビア人、及び近親婚のコミュニティ）では１，０００～２，０００人に１人の発症率になる可能性があり、一方、ＭＭＡは、６９，３５４人に１人の出生に影響を及ぼす。
ＰＡは、プロピオニル－ＣｏＡからメチルマロニル－ＣｏＡへの変換を遮断するプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＥＣ ６．４．１．３）酵素の機能不全によって引き起こされ、細胞や代謝産物、例えば、尿中及び血液中の３－ヒドロキシプロピオン酸、２－メチルクエン酸、及びプロピオニルカルニチンにプロピオニル－ＣｏＡが蓄積する。尿素回路の阻害（３－ヒドロキシプロピオン酸またはプロピオニル－ＣｏＡによると推定される）は、血中アンモニアの臨床的に有意な上昇をもたらし、罹患率と死亡率の両方に寄与する。
ＭＭＡは、ビタミンＢ１２依存性メチルマロニル－ＣｏＡムターゼ（ＥＣ ５．４．９９．２）酵素の機能不全によって引き起こされ、メチルマロニル－ＣｏＡからスクシニル－ＣｏＡへの変換を遮断し、プロピオニル－ＣｏＡ、メチルマロニル－ＣｏＡ、メチルマロン酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、２－メチルクエン酸、及びプロピオニルカルニチンなどの代謝産物の蓄積をもたらす。完全または部分的な酵素欠損症は、それぞれ、ｍｕｔ０またはｍｕｔ－ｄｉｓｅａｓｅサブタイプを生じさせる。いくつかの場合では、ＭＭＡは、メチルマロニルラセマーゼとも呼ばれるメチルマロニル－ＣｏＡエピメラーゼ（ＥＣ ５．１．９９．１）酵素の機能不全によって引き起こされ得る。さらに、ＭＭＡは、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、及びＭＭＡＤＨＣによるアデノシルコバラミン（ビタミンＢ１２の活性型）の合成不良によっても引き起こされ得る。ＰＡと同様に、ＭＭＡ患者に特定の毒性代謝産物が蓄積すると、尿素回路機能が低下し（３－ヒドロキシプロピオン酸またはプロピオニル－ＣｏＡによると推定される）、これが血中アンモニアの臨床的に有意な上昇をもたらし、罹患率と死亡率の両方に寄与し得る。
ＰＡまたはＭＭＡに罹患している患者は、欠損を有する酵素（それぞれ、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼまたはメチルマロニル－ＣｏＡムターゼ）に起因する特定の代謝産物のレベルが上昇している。ＰＡ及びＭＭＡの患者は、代謝性アシドーシス、脱水症、倦怠感、発作、嘔吐、及び重度の中枢神経系の機能障害を引き起こす高アンモニア血症を急性的に呈することが多い。長期的な合併症には、発作、心筋症、エピソードのような代謝性脳卒中、心不整脈、慢性腎不全、意識障害、ケトーシス、膵炎、及び視神経萎縮が含まれ、これらは生活の質に深刻な影響を及ぼし、進行性の悪化を引き起こし、時には突然死をもたらす。
ＰＡまたはＭＭＡに対する現時点での決定的な治療法は存在していない。ほとんどの場合、治療の選択肢は、厳格な食事とライフスタイルの変更、ならびに病状に関連する毒性代謝産物への急性及び長期の曝露によって生じる合併症と後遺症の対症療法に焦点を当てている。食事療法には、正常な成長を維持する一方で、プロピオニル－ＣｏＡの前駆体、例えば、分岐鎖アミノ酸（バリン及びイソロイシン）、スレオニン、メチオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールを制限することが含まれる。レボカルニチン、ビオチン（ＰＡ）及び／またはコバラミン（ＭＭＡ）を含む栄養補助食品も一般的である。さらに、プロピオジェニック腸内細菌を抗生レジメンで管理し、合併症をその発症時に症候的に治療する。症状の緩和にもかかわらず、これらの患者の多くは依然として疾患の長期後遺症へ進行する。
肝臓及び／または腎臓の移植が必要な場合がある。例えば、ＰＡの一部の患者は、主に高アンモニア血症による症状を改善するために同所性肝移植（ＯＬＴ）を受ける。
したがって、ＰＡとＭＭＡを治療するための効果的な治療方法を開発することは、疾患の臨床症状を改善し、これらの患者の生活の質と寿命を改善するために重要である。したがって、病状に関連する毒性代謝産物のレベルを低下させることによって代謝障害（例えば、ＰＡ及びＭＭＡ）を治療する必要性が存在する。本開示はこの必要性を解決する。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者に式Ｉの１つ以上の化合物を投与し、それにより、患者におけるプロピオニル－ＣｏＡ、イソバレリル－ＣｏＡ、メチルマロニル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせのレベルを低下させることを含む、それを必要とする対象における有機酸血症（例えば、プロピオン酸血症（ＰＡ）、イソ吉草酸血症（ＩＶＡ）、またはメチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、または本明細書に開示する任意の他の疾患）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ、または式ＩＩ、または式ＩＩＡの構造を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＡ、または式ＩＩの化合物は、２，２－ジメチル酪酸（２，２－ジメチルブタン酸とも呼ばれる）、またはそれらの代謝産物、エステル、もしくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの１つ以上の化合物、またはその補酵素Ａエステルもしくはカルニチンエステル、またはその薬学的に許容されるエステル、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む、それを必要とする対象におけるプロピオニル－ＣｏＡもしくはメチルマロニル－ＣｏＡ、イソバレリル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせの還元方法を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ、ＩＩ、またはＩＩＡの構造を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＩの化合物は、２，２－ジメチル酪酸、それらの補酵素Ａエステルもしくはカルニチンエステル、またはそれらの薬学的に許容される代謝産物、エステル、溶媒和物、もしくは塩である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、及び／またはＩＩＡ）を、医薬組成物に製剤化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、経口投与する。
いくつかの実施形態では、方法は、代謝障害（例えば、ＩＶＡ、ＰＡ及び／またはＭＭＡなどの有機酸血症を含む）を有する患者において、さもなければ毒性レベルまで蓄積する少なくとも１つの代謝産物の産生を低減することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの代謝産物を、少なくとも約１％～約１００％、例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％（これらの間のすべての値と部分範囲を含む）低減する。いくつかの実施形態では、代謝産物は、分岐鎖アミノ酸、メチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールのうちの１つ以上の代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、プロピオン酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、２－メチルクエン酸、メチルマロン酸、プロピオニルグリシン、もしくはプロピオニルカルニチン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの代謝産物は、２－ケトイソカプロエート、イソバレリル－ＣｏＡ、３－メチルクロトニル－ＣｏＡ、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ、２－ケト－３－メチル吉草酸、２－メチルブチリル－ＣｏＡ、チグリル－ＣｏＡ、２－メチル－３－ＯＨ－ブチリル－ＣｏＡ、２－メチル－アセトアセチル－ＣｏＡ、２－ケトイソ吉草酸、イソブチリル－ＣｏＡ、メチルアクリリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチレート、メチルマロン酸セミアルデヒド、プロピオニル－ＣｏＡ、もしくはメチルマロニル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、生成するプロピオニル－ＣｏＡの量を、少なくとも約１％～約１００％減少させる。いくつかの実施形態では、生成するメチルマロニル－ＣｏＡの量を、少なくとも約１％～約１００％減少させる。
プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における１３Ｃ標識イソロイシンの存在下での１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡ及び１２Ｃ－化合物－ＣｏＡエステルの濃度に対する化合物の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物で処理した。図１Ａは、化合物１で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は１２．４３μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物１－ＣｏＡエステルの濃度は１２．４７μＭのＥＣ５０であった。図１Ｂは、化合物２で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は１．２３μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物２－ＣｏＡエステルの濃度は１．２４μＭのＥＣ５０であった。図１Ｃは、化合物３で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は１３．０４μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物３－ＣｏＡエステルの濃度は２７．４１μＭのＥＣ５０であった。図１Ｄは、化合物４で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は３２．４μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物４－ＣｏＡエステルの濃度は１０．２９μＭのＥＣ５０であった。図１Ｅは、化合物５で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は０．４３μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物５－ＣｏＡエステルの濃度は０．９５μＭのＥＣ５０であった。図１Ｆは、化合物６で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は０．９１μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物６－ＣｏＡエステルの濃度は０．４８μＭのＥＣ５０であった。図１Ｇは、化合物７で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は２８．７９μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物７－ＣｏＡエステルの濃度は１０．１５μＭのＥＣ５０であった。 プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における１３Ｃ標識イソロイシンの存在下での１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡ及び１２Ｃ－化合物－ＣｏＡエステルの濃度に対する化合物の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物で処理した。図１Ａは、化合物１で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は１２．４３μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物１－ＣｏＡエステルの濃度は１２．４７μＭのＥＣ５０であった。図１Ｂは、化合物２で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は１．２３μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物２－ＣｏＡエステルの濃度は１．２４μＭのＥＣ５０であった。図１Ｃは、化合物３で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は１３．０４μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物３－ＣｏＡエステルの濃度は２７．４１μＭのＥＣ５０であった。図１Ｄは、化合物４で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は３２．４μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物４－ＣｏＡエステルの濃度は１０．２９μＭのＥＣ５０であった。図１Ｅは、化合物５で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は０．４３μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物５－ＣｏＡエステルの濃度は０．９５μＭのＥＣ５０であった。図１Ｆは、化合物６で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は０．９１μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物６－ＣｏＡエステルの濃度は０．４８μＭのＥＣ５０であった。図１Ｇは、化合物７で処理した初代肝細胞における１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの濃度は２８．７９μＭのＥＣ５０であり、１２Ｃ－化合物７－ＣｏＡエステルの濃度は１０．１５μＭのＥＣ５０であった。 プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における様々な供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡの濃度に対する化合物１の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物１で処理した。図２Ａは、１ｍＭ １３Ｃ－ＫＩＶＡ（ケトイソ吉草酸）の存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、１４．１７μＭのＥＣ５０を有していた。図２Ｂは、３ｍＭ １３Ｃ－ＩＬＥ（イソロイシン）の存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、１５．０１μＭのＥＣ５０を有していた。図２Ｃは、５ｍＭ １３Ｃ－ＴＨＲ（スレオニン）の存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、９．２μＭのＥＣ５０を有していた。図２Ｄは、５ｍＭ １３Ｃ－ＭＥＴ（メチオニン）の存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、７．１４μＭのＥＣ５０を有していた。図２Ｅは、５ｍＭ １３Ｃ－プロピオネートの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、２１．１８μＭのＥＣ５０を有していた。図２Ｆは、１００μＭの１３Ｃ－ヘプタノエートの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、４８．２μＭのＥＣ５０を有していた。 プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における様々な供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡの濃度に対する化合物５の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物５で処理した。図３Ａは、１ｍＭ １３Ｃ－ＫＩＶＡの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、０．８９μＭのＥＣ５０を有していた。図３Ｂは、３ｍＭ １３Ｃ－ＩＬＥの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、０．４２μＭのＥＣ５０を有していた。図３Ｃは、５ｍＭ １３Ｃ－ＴＨＲの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、１．２４μＭのＥＣ５０を有していた。図３Ｄは、５ｍＭ １３Ｃ－プロピオネートの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、１５．２７μＭのＥＣ５０を有していた。 メチルマロン酸血症患者の初代肝細胞における様々な供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度に対する化合物１の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物１で処理した。図４Ａは、１ｍＭ １３Ｃ－ＫＩＶＡの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、３０．９μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、３１．２６μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｂは、３ｍＭ １３Ｃ－ＩＬＥの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、３０．７９μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、２５．５３μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｃは、５ｍＭ １３Ｃ－ＴＨＲの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、１３．８９μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、２５．５８μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｄは、５ｍＭ １３Ｃ－ＭＥＴの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、５０．７１μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、４７．２６μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｅは、１００μＭ １３Ｃ－プロピオネートの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、６８．２５μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、８９．３６μＭのＥＣ５０を有していた。 メチルマロン酸血症患者の初代肝細胞における様々な供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度に対する化合物１の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物１で処理した。図４Ａは、１ｍＭ １３Ｃ－ＫＩＶＡの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、３０．９μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、３１．２６μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｂは、３ｍＭ １３Ｃ－ＩＬＥの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、３０．７９μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、２５．５３μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｃは、５ｍＭ １３Ｃ－ＴＨＲの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、１３．８９μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、２５．５８μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｄは、５ｍＭ １３Ｃ－ＭＥＴの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、５０．７１μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、４７．２６μＭのＥＣ５０を有していた。図４Ｅは、１００μＭ １３Ｃ－プロピオネートの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、６８．２５μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、８９．３６μＭのＥＣ５０を有していた。 メチルマロン酸血症患者の初代肝細胞における様々な供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度に対する化合物５の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物５で処理した。図５Ａは、１ｍＭ １３Ｃ－ＫＩＶＡの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、０．９３μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、１．１７μＭのＥＣ５０を有していた。図５Ｂは、３ｍＭ １３Ｃ－ＩＬＥの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、２．０４μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、１．３８μＭのＥＣ５０を有していた。図５Ｃは、１００μＭの１３Ｃ－ヘプタノエートの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡの濃度を示す。プロピオニル－ＣｏＡの濃度は、３．８４μＭのＥＣ５０を有していた。メチルマロニル－ＣｏＡの濃度は、０．０２μＭのＥＣ５０を有していた。 プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における様々な供給源由来のプロピオニル－カルニチンの濃度に対する化合物１の影響を示す。すべての初代肝細胞を、０μＭ～１，０００μＭの範囲の化合物１で処理した。図６Ａは、１ｍＭ １３Ｃ－ＫＩＶＡの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－カルニチンの濃度を示す。プロピオニル－カルニチンの濃度は、４４．３３μＭのＥＣ５０を有していた。図６Ｂは、３ｍＭ １３Ｃ－ＩＬＥの存在下での初代肝細胞におけるプロピオニル－カルニチンの濃度を示す。プロピオニル－カルニチンの濃度は、５４．２６μＭのＥＣ５０を有していた。 化合物５で初代肝細胞を処理した際のＨｅｍｏＳｈｅａｒ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙにおけるＰＡドナー１及びＭＭＡドナー１の代表的な活性データを示す。図７Ａは、ＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞におけるプロピオニル－ＣｏＡ（「Ｐ－ＣｏＡ」）の用量依存的な減少を示す。図７Ｂは、メチルマロニル（「Ｍ－ＣｏＡ」）（ＭＭＡ初代肝細胞で１３Ｃで標識）の用量依存的な減少を示す。図７Ｃは、ＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞におけるプロピオニル－カルニチン（Ｃ３）濃度の用量依存的な減少を示す。図７Ｄは、ＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞におけるプロピオニル－カルニチン／アセチル－カルニチン（Ｃ３／Ｃ２）比の用量依存的な減少を示す。図７Ｅは、ＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞におけるＭＣＡ濃度の用量依存的な減少を示す。 ０．１μＭ～１００μＭの濃度の化合物５を使用した静置細胞培養におけるＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞の処理の用量反応曲線を示す。図８Ａは、低及び高プロピオジェニック条件下にて化合物５で処理したＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞における１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡの細胞内濃度を示す。図８Ｂは、低及び高プロピオジェニック条件下にて化合物５で処理したＰＡ及びＭＭＡ初代肝細胞における１３Ｃ－Ｍ－ＣｏＡの細胞内濃度を示す。図８Ｃは、低及び高プロピオン酸条件下で化合物５で処理したＭＭＡ初代肝細胞における１３Ｃ－メチルマロン酸の細胞内濃度を示す。 低及び高プロピオジェニック条件下での、ＰＡ初代肝細胞及びＭＭＡ初代肝細胞の静置細胞培養における化合物５の薬理学を示す。図９Ａは、静置細胞培養実験でＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓで測定した１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡレベルに対する化合物５の影響を示す。図９Ｂは、静置細胞培養実験でＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓで測定したアセチル－ＣｏＡレベルに対する化合物５の影響を示す。図９Ｃは、静置細胞培養実験でＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓで測定したＣｏＡＳＨレベルに対する化合物５の影響を示す。図９Ｄは、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓを化合物５に１．５時間曝露した場合の、化合物５－ＣｏＡ形成の用量依存的な増加を示す。 ＰＡ初代肝細胞、ＭＭＡ初代肝細胞、及び正常な初代肝細胞におけるＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙでの化合物５の薬理学を示す。図１０Ａは、化合物５に６日間曝露したＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓで測定した１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡレベルに対する化合物５の影響を示す。図１０Ｂは、化合物５に６日間曝露したＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓで測定したアセチル－ＣｏＡレベルに対する化合物５の影響を示す。図１０Ｃは、化合物５に６日間曝露したＰＡ、ＭＭＡ、及び正常ｐＨｅｐｓで測定したＣｏＡＳＨレベルに対する化合物５の影響を示す。図１０Ｄは、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓを化合物５に６時間曝露した場合の、化合物５－ＣｏＡ形成の用量依存的な増加を示す。 ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの概略図を示す。図１１Ａでは、初代肝細胞が、生理学的血行動態及び輸送を維持する条件下で類洞構成に基づいてモデル化された系で維持され、肝臓様の表現型、形態、機能、及び応答を保持し、回復させることを示している。図１１Ｂは、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの断面を示す。
定義
別段の定義がない限り、本出願で使用するすべての用語は、当技術分野での標準的かつ一般的な意味を与えられるべきであり、それらの用語は、本発明の時点で当業者によって使用されるであろうように使用される。
添付の特許請求の範囲を含めて、本出願では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」が、便宜上、多くの場合に使用される。しかしながら、特に断りのない限り、これらの単数形には複数形が含まれることを理解すべきである。
本明細書中に数値範囲が開示される場合、本明細書中のすべての値及び部分範囲は、それぞれが明示的に開示されたかのように含まれることを理解すべきである。例えば、約１～約１００の範囲は、１～１００の間のすべての値、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、及び９９（これらの間のすべての値と部分範囲を含む）を含むものと理解される。追加の例として、約１～約１００の範囲は、その範囲内のすべての部分範囲、例えば、１～４２、３７～１００、２５～６５、７５～９８などを含むものと理解される。
「アルキル」または「アルキル基」とは、１～１２個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している、完全飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。１～１２の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ５アルキルである。Ｃ１－Ｃ５アルキルには、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル及びＣ１アルキル（すなわち、メチル）が含まれる。Ｃ１－Ｃ６アルキルには、Ｃ１－Ｃ５アルキルについて上述したすべての部分が含まれるが、Ｃ６アルキルも含まれる。Ｃ１－Ｃ１０アルキルには、Ｃ１－Ｃ５アルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルについて上述したすべての部分が含まれるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキルも含まれる。同様に、Ｃ１－Ｃ１２アルキルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルも含まれる。Ｃ１－Ｃ１２アルキルの非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、及びｎ－ドデシルが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、アルキル基は、任意選択で置換することができる。
「アルケニル」または「アルケニル基」とは、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２－Ｃ５アルケニルである。Ｃ２－Ｃ５アルケニルには、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、及びＣ２アルケニルが含まれる。Ｃ２－Ｃ６アルケニルには、Ｃ２－Ｃ５アルケニルについて上述したすべての部分が含まれるが、Ｃ６アルケニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１０アルケニルには、Ｃ２－Ｃ５アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルケニルについて上述したすべての部分が含まれるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルケニルも含まれる。同様に、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ１１及びＣ１２アルケニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１２アルケニルの非限定的な例として、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、及び１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、アルキル基は、任意選択で置換することができる。
「アルキニル」または「アルキニル基」とは、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２－Ｃ５アルキニルである。Ｃ２－Ｃ５アルキニルには、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ２アルキニルが含まれる。Ｃ２－Ｃ６アルキニルには、Ｃ２－Ｃ５アルキニルについて上述したすべての部分が含まれるが、Ｃ６アルキニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１０アルキニルには、Ｃ２－Ｃ５アルキニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルについて上述したすべての部分が含まれるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキニルも含まれる。同様に、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ１１及びＣ１２アルキニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１２アルケニルの非限定的な例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、アルキル基は、任意選択で置換することができる。
用語「アルコキシ」とは、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、１～１２個の炭素原子を含む上記で定義されたアルキル、アルケニル、またはアルキルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換することができる。
「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、用語「アリール」とは、任意選択で置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。
「カルボシクリル」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」とは、環を形成する原子がそれぞれ炭素であり、単結合によって分子の残りの部分に結合している環構造を指す。炭素環は、環内に３～２０個の炭素原子を含み得る。炭素環には、本明細書で定義されるアリール及びシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにシクロアルキニルが含まれる。本明細書において特に明記しない限り、アルキル基は、任意選択で置換することができる。
「カルボシクリルアルキル」とは、式－Ｒｂ－Ｒｄのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上で定義されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒｄは、上で定義されたカルボシクリルラジカルである。本明細書において特に明記しない限り、カルボシクリルアルキル基は、任意選択で置換することができる。
「アリール」とは、水素、６～１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含み、単結合で分子の残りの部分に結合している炭化水素環系を指す。本開示の目的のために、アリールは、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る。アリールには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリールが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において特に明記しない限り、「アリール」は、任意選択で置換することができる。
「アリールアルキル」とは、式－Ｒｂ－Ｒｄのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上で定義されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒｄは、上で定義されたアリールラジカルである。本明細書において特に明記しない限り、アリールアルキル基は、任意選択で置換することができる。
「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の完全飽和炭化水素ラジカルを指し、これには、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している縮合または架橋環系が含まれ得る。単環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換することができる。
「シクロアルケニル」とは、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これには、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している縮合または架橋環系が含まれ得る。単環式シクロアルケニルラジカルとして、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニルなどが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとして、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニルなどが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、シクロアルケニル基は、任意選択で置換することができる。
「シクロアルキニル」とは、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これには、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している縮合または架橋環系が含まれ得る。単環式シクロアルキニルラジカルとして、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、シクロアルキニル基は、任意選択で置換することができる。
「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、２～１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定な３～２０員の芳香族または非芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリルまたは複素環には、以下に定義するヘテロアリールが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式で有り得、これには、縮合または架橋環系が含まれ得；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化することができ；窒素原子は、任意選択で四級化することができ；そして、ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和または完全飽和であり得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式－Ｒｂ－Ｒｅのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上で定義されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒｅは、上で定義されたヘテロシクリルラジカルである。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意選択で置換することができる。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１個の芳香環を含む５～２０員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これには、縮合または架橋環系が含まれ得；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化することができ；窒素原子は、任意選択で四級化することができる。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジンドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾジオキソニル、１，４－ベンゾジオキソニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾ、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジン－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、クイヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換することができる。
「Ｎ－ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、上記で定義されたヘテロアリールラジカルを指す。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ－ヘテロアリール基は、任意選択で置換することができる。
本明細書中で使用する用語「置換」とは、上記の基のいずれか（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）を意味し、少なくとも１つの水素原子が、以下のような非水素原子への結合によって置き換えられている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、及びエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；ならびに他の様々な基の他のヘテロ原子。「置換された」とはまた、１つ以上の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基の窒素へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換」は、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び－ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている上記の基のいずれかを含む。「置換」とはまた、１つ以上の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている上記の基のいずれかを意味する。前述において、Ｒｇ及びＲｈは、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」とはさらに、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置換されている上記の基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基のそれぞれはまた、任意選択で、上記の置換基の１つ以上で置換することができる。
本明細書中で使用する用語「脱離基」とは、異方性結合の開裂において電子対と共に離れる原子または原子の群を指す。いくつかの実施形態では、脱離基は陰イオンである。他の実施形態では、脱離基は、中性原子または原子の基である。陰イオン性脱離基の例として、ハロゲン化物（Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、スルホン酸塩（例えば、トシル酸塩、メシル酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩）、及びカルボン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。中性脱離基の例として、水、アンモニア、及び三級アミン（例えば、トリエチルアミン）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脱離基は、求核置換経路の一部として、薬学的に許容されるコアから離れる。
用語「経路」または「代謝経路」とは、細胞内で発生する酵素によって触媒される一連の生化学的または化学反応を指す。
本明細書中で使用する用語「代謝産物」またはその変形は、代謝プロセス中に形成される分子を指す。用語「代謝産物」には、生物学的に生成される分子の代謝前駆体などの前駆体、及び別の化合物を生成するために生化学反応に関与する分子が含まれる。用語「代謝産物」はまた、本明細書に開示する化合物、例えば、２－プロピルペンタン酸または２，２－ジメチルブタン酸の投与及び異化の後に形成される活性部分を含む。例えば、２，２－ジメチルブタン酸のカルニチンエステルまたは補酵素Ａエステルは、代謝の様々な段階で形成され得、そのようなエステルは、開示する方法の治療効果に寄与し得る。したがって、これらの代謝産物は、本開示の範囲内にある。
用語「有機酸血症患者に蓄積する代謝産物」とは、有機酸血症患者に異常なレベルで存在する代謝産物を指す。明確にするために、この用語には、健康なアシドーシス患者と有機酸血症患者の両方に、非毒性レベルで通常存在する代謝産物は包含されない。本明細書中で使用する用語「プロピオン酸血症患者に蓄積する代謝産物」とは、分岐鎖アミノ酸、メチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールのうちの１つ以上の代謝産物を指し、その場合、前記代謝産物の異常なレベル（プロピオン酸血症を有さない健康な患者と比較して）は、プロピオン酸血症の特徴である。同様に、本明細書中で使用する用語「メチルマロン酸血症患者に蓄積する代謝産物」とは、分岐鎖アミノ酸、メチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールのうちの１つ以上の代謝産物を指し、その場合、前記代謝産物の異常なレベル（メチルマロン酸血症を有さない健康な患者と比較して）は、メチルマロン酸血症の特徴である。
本明細書中で使用する用語「酵素」とは、１つ以上の化学反応または生化学反応を触媒または促進する任意の物質を指し、これには、多くの場合、完全にまたは部分的にポリペプチドからなる酵素が含まれるが、ポリヌクレオチドを含む異なる分子からなる酵素が含まれ得る。
本明細書中で使用する用語「化合物」とは、代謝障害に関連する特定の代謝産物を還元することができる分子を意味する。本明細書中で使用する場合、薬学的に許容される化合物には、その代謝産物、塩、溶媒和物、及びそれらのプロドラッグが含まれる。例えば、２，２－ジメチル酪酸への言及には、２，２－ジメチル酪酸のプロドラッグ、代謝産物、塩、及び溶媒和物が明示的に含まれる。
用語「薬学的に許容される塩」には、塩基として機能する活性化合物を無機酸または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を形成することによって得られる塩が含まれる。当業者であれば、酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して、化合物を適切な無機酸または有機酸と反応させることによって調製し得ることをさらに認識するであろう。用語「薬学的に許容される塩」には、酸として機能する活性化合物を無機または有機塩基と反応させて、塩、例えば、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸などの塩を形成することによって得られる塩も含まれる。無機塩または金属塩の非限定的な例として、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる。
用語「薬学的に許容されるエステル」には、酸性基の水素をアルキル基で置き換えることによって、例えば、酸基をアルコールまたはハロアルキル基と反応させることによって得られるエステルが含まれる。エステルの例には、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基上の水素をアルキルで置換して－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルを形成することが含まれるが、これに限定されない。
用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれることがある。
本明細書に記載の用語「薬学的に許容される」とは、生物学的に望ましくない物質ではない、すなわち、その物質が、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それを含む組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用したりすることなく、患者に投与される製剤に組み込まれ得る物質のことである。用語「薬学的に許容される」を、担体などの医薬賦形剤を指すために使用する場合、担体または賦形剤が毒物学的及び製造試験の必要な基準を満たしており、及び／またはそれが米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれていることを意味する。
用語「有効量」とは、対象への投与時に治療効果を生み出すのに有効な量を指す。治療効果は、有機酸血症に関連する代謝産物レベルの低下を達成することなどであるがこれに限定されない特定の疾患の治療を含み得る。
本明細書中で使用する用語「投与する」は、任意の投与経路、例えば、経口、非経口、筋肉内、経皮、静脈内、動脈間、鼻、膣、舌下、爪下などを含む。投与はまた、例えば、特定の投与計画に従って対象に送達されるように処方するか、または、例えば、特定の投与計画に従って、対象に送達されるように処方された薬物の処方箋を記入することを含む。
用語「治療する」及び「治療（処置）」には、以下の作用が含まれる：（ｉ）特定の疾患または障害の素因がある可能性があるが、まだそれを有すると診断されていない対象における特定の疾患または障害の発症を予防するか；（ｉｉ）疾患を、治癒、治療、または阻害する、すなわちその発症を阻止するか；または（ｉｉｉ）症状、病態を軽減または排除することにより、及び／または疾患の退行を引き起こすことにより、疾患を改善する。
用語「患者」、「対象」及び「個体」は、その治療が望まれるヒト対象を指すために交換可能に使用され、一般的に、本発明に従って実施する治療のレシピエントを指す。
代謝障害
本開示は、分岐鎖アミノ酸の毒性代謝産物の異常な蓄積を特徴とする特定の代謝障害の治療方法を提供する。例えば、ＰＡ及びＭＭＡなどの先天性常染色体劣性代謝障害は、分岐鎖アミノ酸（例えば、バリン及びイソロイシン）、メチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、もしくはコレステロール、またはそれらの組み合わせの代謝産物の蓄積をもたらす酵素活性の欠陥によって引き起こされる。これらの疾患は、有機酸として知られる特定の酸の異常な蓄積につながる病態である有機酸障害として分類される。
常染色体劣性代謝障害であるＰＡは、プロピオン酸尿症、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、またはケトン性グリシン血症としても知られている。この疾患は、有機酸として知られる特定の酸の異常な蓄積につながる病態である有機酸障害として分類される。ＰＡは、プロピオニル－ＣｏＡからメチルマロニル－ＣｏＡへの変換を触媒するヘテロ多量体のミトコンドリア酵素であるプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣ）の機能不全によって引き起こされる。ＰＣＣは、６つのαサブユニットと６つのβサブユニット（それぞれ、ＰＣＣＡ及びＰＣＣＢ）を含むヘテロドデカマー（α６β６）である。ＰＣＣは、体内の分岐鎖アミノ酸、スレオニン、メチオニン、奇数鎖長脂肪酸、及びコレステロールの正常な異化作用に不可欠である。
ＰＣＣ酵素活性の欠損は、血漿及び尿中の他の代謝産物の中でも、プロピオニル－ＣｏＡ、プロピオニル－カルニチン、プロピオニル－グリシン、３－ヒドロキシプロピオン酸、２－メチルクエン酸、グリシン、アンモニア（ＮＨ３及びＮＨ４ ＋）及び乳酸の蓄積をもたらす。ＰＣＣは、それぞれＰＣＣＡ及びＰＣＣＢによってコードされるαサブユニット及びβサブユニットを含む。異なる種類の変異はまた、異なる疾患の表現型をもたらし得る。例えば、ＰＣＣＡ（ｐ．Ａｒｇ３１３Ｔｅｒ、ｐ．Ｓｅｒ５６２Ｔｅｒ）及びＰＣＣＢ（ｐ．Ｇｌｙ９４Ｔｅｒ）のヌル対立遺伝子、及びいくつかの小さな欠失／挿入及びスプライシングバリアントは、より重症のＰＡに関連している。部分的な酵素活性が保持されているミスセンス変異（ＰＣＣＡ：ｐ．Ａｌａ１３８Ｔｈｒ、ｐ．Ｉｌｅ１６４Ｔｈｒ、ｐ．Ａｒｇ２８８Ｇｌｙ；ＰＣＣＢ：ｐ．Ａｓｎ５３６Ａｓｐ）は、より穏やかな表現型と関連している。例外として、ヘテロドデカマー形成に影響を及ぼし、検出できないＰＣＣ酵素活性と重度の表現型に関連する３つのＰＣＣＢミスセンス変異体ｐ．Ｇｌｙ１１２Ａｓｐ、ｐ．Ａｒｇ５１２Ｃｙｓ、及びｐ．Ｌｅｕ５１９Ｐｒｏが挙げられ得る。ｐ．Ｇｌｕ１６８Ｌｙｓなどの他のＰＣＣＢ病原性バリアントは、罹患した個体の間で多種多様な臨床症状を引き起こす。さらに、いくつかの例では、ＰＣＣＢ病原性バリアントｐ．Ｔｙｒ４３５Ｃｙｓは、日本での新生児スクリーニングを通じて無症候性の子供で同定されている。ＰＣＣＡまたはＰＣＣＢのいずれかの二対立遺伝子変異はＰＡをもたらす。１５３個及び１３８個の異なるタイプのＰＣＣＡ及びＰＣＣＢの変異がそれぞれ発見されている。例えば、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣＡ）のαサブユニットの１つの変異（ｃ．９３７Ｃ＞Ｔ／ｃ、９３７Ｃ＞Ｔ；ｐＡｒｇ３１３Ｓｔｏｐ／ｐ．Ａｒｇ３１３Ｓｔｏｐは、ＰＣＣＡ活性部位の喪失、及びＰＣＣＡとプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣＢ）のβサブユニットとの相互作用を担うドメインの喪失をもたらし得る。ＰＣＣＡ変異及びＰＣＣＢ変異の例の非限定的なリストは、以下のリンクに見出し得る：
それぞれ、ｈｔｔｐ：／／ｃｂｓ．ｌｆ１．ｃｕｎｉ．ｃｚ／ｐｃｃ／ｌｉｓｔ＿ｏｆ＿ｐｃｃａ＿ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．ｈｔｍ及びｈｔｔｐ：／／ｃｂｓ．ｌｆ１．ｃｕｎｉ．ｃｚ／ｐｃｃ／ｌｉｓｔ＿ｏｆ＿ｐｃｃｂ＿ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．ｈｔｍ。
プロピオニル－ＣｏＡをメチルマロニル－ＣｏＡに変換できないと、特定の代謝産物が蓄積し、その一部は毒性を有する。プロピオニル－ＣｏＡの供給源には、バリン、イソロイシン、スレオニン、メチオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールが含まれる。結果として生じるこれらの代謝産物の代謝障害は、代謝産物の蓄積を引き起こし、これは、様々な標的器官、例えば、心臓、中枢神経系などに有害な影響を与え、影響を受けた患者の寿命を大幅に縮め、患者の食事とライフスタイルを大幅に制限する。
メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）は、アデノシルコバラミン（ＡｄｏＣｂｌ）を補因子として使用してメチルマロニル－ＣｏＡからスクシニル－ＣｏＡへの変換を触媒するミトコンドリア酵素であるメチルマロニル－ＣｏＡムターゼ（ＭＭ－ＣｏＡムターゼ、またはＭＣＭ）の機能不全によって引き起こされる。変換は、２つのステップを含み得る。第１のステップは、Ｄ－メチルマロニル－ＣｏＡをＬ－メチルマロニル－ＣｏＡに変換することであり、メチルマロニル－ＣｏＡラセマーゼによって触媒される。第２のステップは、Ｌ－メチルマロニル－ＣｏＡをスクシニル－ＣｏＡに変換することであり、メチルマロニル－ＣｏＡムターゼによって触媒される。ＭＣＭは、ロイシン及びバリンなどの分岐鎖アミノ酸、ならびにメチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールの通常の異化作用に不可欠である。ＭＣＭの機能不全は、メチルマロニル－ＣｏＡ、メチルマロン酸、及び上記のＰＡに蓄積する代謝産物と同じ代謝産物の蓄積をもたらす。メチルマロニル－ＣｏＡの供給源には、バリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、メチオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールが含まれ得るが、これらに限定されない。
プロピオニル－ＣｏＡをメチルマロニル－ＣｏＡに適切に変換できない、またはメチルマロニル－ＣｏＡをスクシニル－ＣｏＡに適切に変換できないと、プロピオニル－ＣｏＡと、通常のクレブス回路（クエン酸回路またはトリカルボン酸（ＴＣＡ）回路とも呼ばれる）の機能を破壊する誘導有機酸である２－メチルクエン酸が蓄積する。さらに、プロピオニル－ＣｏＡの蓄積により、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ（ＮＡＧＳ）が阻害され、その結果、Ｎ－アセチルグルタミン酸のレベルが低下し、尿素回路機能が阻害され（アンモニアから尿素への変換が低下し）、高アンモニア血症を引き起こし得る。まとめると、この代謝調節不全は、ＰＡ及びＭＭＡの徴候及び症状を引き起こす。
したがって、プロピオニル－ＣｏＡ、メチルマロニル－ＣｏＡ、及び／またはそれらの関連代謝産物、及びそれらの組み合わせの量を減らす治療戦略を使用して、ＰＡ、ＭＭＡ、及びプロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの産生に関連する他の代謝障害を治療することができる。そのような代謝障害の非限定的な例、例えば、ＢＣＡＡ経路が関与する障害として、イソ吉草酸血症、ミトコンドリア短鎖エノイル－ＣｏＡヒドラターゼ１欠損症（ＯＭＩＭ６１６２７７；ＥＣＨＳ１欠損症））、３－ヒドロキシイソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ欠損症（ＯＭＩＭ２５０６２０；ＨＩＢＣＨ欠損症）、３－ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ欠損症、メチルマロネート－セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症（ＯＭＩＭ６１４１０５）、２－メチル－３－ヒドロキシブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＯＭＩＭ３００４３８；ＨＳＤ１０欠損症）、２－メチルアセトアセチル－ＣｏＡチオラーゼ欠損症（ＯＭＩＭ２０３７５０、ＡＣＡＴ１欠損症）、３－メチルクロトニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症（ＭＣＣＤ）、及び３－ヒドロキシ－３－メチルグルタル酸尿症（ＨＭＧＤ）が挙げられる。
イソ吉草酸血症（ＩＶＡ）は、影響を受けた個体がロイシン分解に問題を有する有機酸障害の一種であり、毒性レベルのロイシン、２－ケトイソカプロン酸（ＫＩＣＡ）、イソ吉草酸－ＣｏＡ及びイソ吉草酸の蓄積をもたらす。ＩＶＡは、ＩＶＤ遺伝子の変異によって引き起こされ、また、常染色体劣性代謝障害である。徴候及び症状は、非常に軽度のものから生命を脅かすものまで様々であり得る。重症の場合、症状は出生後数日以内に始まり、摂食不良、嘔吐、発作、エネルギー不足（倦怠感）などが含まれ；これらは、発作、昏睡、場合によっては死亡など、より深刻な医学的問題に進行する可能性がある。他の場合では、徴候や症状は小児期に現れ、時間の経過と共に現れたり消えたりする場合がある。ＩＶＡの特徴的な徴候は、急性疾患時の汗をかいた足の独特の臭いである。他の特徴として、成長障害または発生の遅れが挙げられる。
ミトコンドリアの短鎖エノイル－ＣｏＡヒドラターゼ１欠損症（ＥＣＨＳ１Ｄ；ＯＭＩＭ６１６２７７）は、短鎖エノイル－ＣｏＡヒドラターゼ（ＥＣＨＳ１；ＥＣ４．２．１．１７；以前はＳＣＥＨと呼ばれていた）の機能不全によって引き起こされる。ＥＣＨＳ１は、不飽和トランス－２－エノイル－ＣｏＡ種から対応する３（Ｓ）－ヒドロキシアシル－ＣｏＡ種への変換を触媒するミトコンドリア酵素である。ＥＣＨＳ１は、分岐鎖アミノ酸であるイソロイシンとバリンの正常な異化作用に不可欠であり、短鎖及び中鎖脂肪酸のβ酸化でも機能する。ＥＣＨＳ１欠損症の臨床表現型は、脂肪酸酸化障害の表現型と一致しておらず、これが主に分岐鎖アミノ酸代謝の障害であることを示唆している。ＥＣＨＳ１欠損症は、Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システイン、Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システアミン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システイン、Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システインカルニチン、メタクリリルグリシン、Ｓ－（２－カルボキシエチル）システイン、Ｓ－（２－カルボキシエチル）システアミン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（２－カルボキシエチル）システイン及び２，３－ジヒドロキシ－２－メチル酪酸を含む異常な代謝産物の蓄積を特徴とする。したがって、上記の代謝産物の産生を減少させる治療戦略を使用して、ミトコンドリアの短鎖エノイル－ＣｏＡヒドラターゼ１欠損症を治療することができる。
メタクリル酸尿症（ＯＭＩＭ２５０６２０；３－ヒドロキシイソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ欠損症とも呼ばれる）は、３－ヒドロキシイソブチリル－ＣｏＡから遊離３－ヒドロキシイソブチレートへの変換を触媒するミトコンドリア酵素である３－ヒドロキシイソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ（ＨＩＢＣＨ；ＥＣ３．１．２．４）の機能不全によって引き起こされる。ＨＩＢＣＨは、分岐鎖アミノ酸バリンの通常の異化作用に不可欠である。ＨＩＢＣＨは、３－ヒドロキシプロピオニル－ＣｏＡに対しても反応性があり、プロピオン酸代謝の二次経路において二重の役割を果たす。ヒドロキシプロピオニル－ＣｏＡの供給源には、バリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、メチオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールが含まれ得るが、これらに限定されない。ＨＩＢＣＨ欠損症は、（Ｓ）－３－ヒドロキシイソブチリル－Ｌ－カルニチン、Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システイン、Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システアミン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システイン、Ｓ－（２－カルボキシプロピル）システインカルニチン、メタクリリルグリシン、Ｓ－（２－カルボキシエチル）システイン、Ｓ－（２－カルボキシエチル）システアミン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（２－カルボキシエチル）システイン及び２，３－ジヒドロキシ－２－メチル酪酸を含む異常な代謝産物の蓄積をもたらす。したがって、上記の代謝産物の産生を減少させる治療戦略を使用して、メチルアクリル酸尿症を治療することができる。
３－ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＩＢＡＤＨ；ＥＣ１．１．１．３１）欠損症は、ＮＡＤ（＋）依存性の３－ヒドロキシイソブチレートからメチルマロン酸セミアルデヒドへの可逆的酸化を触媒する酵素をコードするＨＩＢＡＤＨ遺伝子の変異によって引き起こされる場合があり、ただし、この疾患を引き起こすと確認されている変異はない。３－ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、リー脳症などの呼吸鎖機能の欠損によっても引き起こされ得る。ＨＩＢＡＤＨは、分岐鎖アミノ酸バリンの通常の異化作用に不可欠である。ＨＩＢＡＤＨ欠損症は、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症の原因の１つであり、これは、電子伝達系の欠損またはメチルマロン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症によっても引き起こされ得る不均一な臨床表現型の障害である。ＨＩＢＡＤＨの機能不全は、３－ヒドロキシイソブチレートと３－ヒドロキシイソブチリルカルニチンの蓄積をもたらすことが示されている。したがって、上記の代謝産物の産生を減少させる治療戦略を使用して、３－ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ欠損症を治療することができる。
メチルマロン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＭＳＤＨＤ；ＯＭＩＭ６１４１０５）は、酵素メチルマロン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼの欠損症（ＭＭＳＤＨ；ＥＣ１．２．１．２７）によって引き起こされる。ＭＭＳＤＨは、ＡＬＤＨ６Ａ１遺伝子によってコードされ、メチルマロン酸セミアルデヒドからプロピオニル－ＣｏＡへの酸化的脱炭酸を触媒する。ＭＭＳＤＨは、分岐鎖アミノ酸のバリンとチミンの代謝の正常な異化作用に不可欠である。ＭＭＳＤＨ欠損症は、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症の原因の１つであり、これは、電子伝達系の欠損または３－ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＩＢＡＤＨ）欠損症によっても引き起こされる、不均一な臨床表現型の障害である。ＭＭＳＤＨの機能不全は、３－ヒドロキシイソブチレート及び３－ヒドロキシイソブチリルカルニチン、ならびに３－ヒドロキシプロピオン酸及び２－エチル－３－ヒドロキシプロピオン酸の蓄積をもたらすことが示されている。したがって、上記の代謝産物の産生を減少させる治療戦略を使用して、メチルマロン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症を治療することができる。
１７－βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＸ欠損症（ＯＭＩＭ３００４３８）は、ヒドロキシステロイド１７－βデヒドロゲナーゼ１０（ＥＣ１．１．１．１７８；２－メチル－３－ヒドロキシブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼまたは３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼタイプＩＩとしても知られる）の欠損によって引き起こされる。ヒドロキシステロイド１７－βデヒドロゲナーゼ１０（ＨＳＤ１０）は、２－メチル－３－ヒドロキシブチリル－ＣｏＡから２－メチルアセトアセチル－ＣｏＡへの可逆的変換を触媒する多機能ミトコンドリア酵素であり、イソロイシンの分解経路に不可欠な酵素である。ＨＳＤ１０は、遺伝子ＨＳＤ１７Ｂ１０（以前はＨＡＤＨ２として知られていた）によってコードされており、ＨＳＤ１０欠損症は、ＨＳＤ１７Ｂ１０遺伝子の変異によって引き起こされる。この症候群は、β－ケトチオラーゼ欠損症と同様の生化学的表現型を有しているが、通常、より重度の臨床表現型を示すユニークな障害を表している。ＨＳＤ１０は、多種多様なステロイド受容体モジュレーターの酸化を触媒することが知られており、したがって、性ステロイド及び神経活性ステロイド代謝において役割を果たし、ｔＲＮＡ成熟に関与するミトコンドリアリボヌクレアーゼＰのサブユニットでもある。イソロイシン分解におけるＨＳＤ１０の機能不全は、チグリルグリシン、２－メチル－３－ヒドロキシブチレート、ＯＨ－Ｃ５カルニチン、いくつかの場合では２－エチルヒドラクリル酸、３－ヒドロキシイソブチレート及びチグリルグルタミン酸の蓄積をもたらすことが示されている。したがって、上記の代謝産物の産生を減少させる治療戦略を使用して、１７－βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＸ欠損症を治療することができる。
α－メチルアセト酢酸尿症（ＯＭＩＭ２０３７５０）は、３－メチルアセトアセチル－ＣｏＡチオラーゼ（ＥＣ２．３．１．９；より一般的にはβ－ケトチオラーゼまたはＴ２と呼ばれる）の欠損によって引き起こされる。β－ケトチオラーゼ（β－ＫＴ）は、Ｋ＋依存性ミトコンドリア酵素であり、２－メチルアセトアセチル－ＣｏＡのチオール分解による切断を触媒して、アセチル－ＣｏＡとプロピオニル－ＣｏＡを生成する。β－ＫＴは、イソロイシンの分解経路に不可欠な酵素である。β－ＫＴは、遺伝子ＡＣＡＴ１によってコードされ、β－ＫＴ欠損症は、ＡＣＡＴ１遺伝子の変異によって引き起こされる。この症候群は、ＨＳＤ１０欠損症と同様の生化学的表現型を有しているが、β－ＫＴの喪失によるイソロイシン分解の遮断は、重度のケトアシドーシス発作に起因する神経学的後遺症を伴う少数の症例を除いて、一般的に発達障害を引き起こさないため、ユニークな障害を表す。イソロイシン分解におけるβ－ＫＴの機能不全は、３－ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸、２－メチルアセト酢酸及び２－ブタノンなどのケトン、ならびにチグリルグリシン、２－メチル－３－ヒドロキシブチレート、ＯＨ－Ｃ５カルニチン、ならびにいくつかの場合では２－エチルヒドラクリル酸、３－ヒドロキシイソブチレート及びチグリルグルタミン酸などの蓄積をもたらすことが示されている。したがって、上記の代謝産物の産生を減少させる治療戦略を使用して、α－メチルアセト酢酸尿症を治療することができる。
現在開示されている方法で治療することができるＣｏＡ障害の他の非限定的な例として、グルタル酸尿症Ｉ型、長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）、極長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）、及びレフサム病ならびに表１の疾患が挙げられる。
Figure 2022525339000002
Figure 2022525339000003
Figure 2022525339000004
Figure 2022525339000005
本開示は、そのような代謝障害に関連する代謝産物の形成を低減することによる代謝障害（例えば、有機酸血症）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、有機酸血症に関連する代謝産物の形成及び／または量を低減することを含む、有機酸血症の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、分岐鎖アミノ酸の代謝に関連する任意の疾患または障害を治療することができる。特定の実施形態では、本開示は、対象におけるイソバレリル－ＣｏＡ、プロピオニル－ＣｏＡ及び／またはメチルマロニル－ＣｏＡ産生の低減方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＩＶＡ、ＰＡ、及びＭＭＡの治療方法を提供し、それにより、代謝障害治療の分野における重要なニーズに対処する。
いくつかの実施形態では、有機酸血症患者に関連する代謝産物（例えば、イソバレリル－ＣｏＡ、プロピオニル－ＣｏＡまたはメチルマロニル－ＣｏＡ）のレベルを、阻害剤で処理しない対応物に比べて、少なくとも約１％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（それらの間のすべての値及び部分範囲を含む）低減する。例えば、低減するレベルは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％であり得る。少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％であり得る。
様々な実施形態において、補酵素Ａ（ＣｏＡ）エステルまたはカルニチンエステルを形成することができる化合物を投与することを含む、有機酸血症を治療するための方法及び組成物を本明細書に開示する。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、薬学的に許容されるコアに結合したカルボン酸（またはカルボニルもしくはイミン及び脱離基を有する同様の基）を含む。同様の基の非限定的な例として、カルボン酸エステル（ＲＣＯ２Ｒ’、式中、Ｒ及びＲ’は、例えば、アルキル、アリール、活性化エステルなどである）、チオエステル（ＲＣ（Ｏ）ＳＲ’）、アミド（ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、例えば、一級、二級、三級、及びワインレブアミド）、酸性塩化物（ＲＣＯＸ、Ｘ＝ハロゲン）、酸無水物（ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ’）、アシルスルホネート（ＲＣ（Ｏ）ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ’、アシルホスフェート（ＲＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）ＯＲ’２）、またはカルボキシイミデート（Ｒ（Ｃ＝ＮＲ’’）ＯＲ’）が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるコアは、電子求引基を含まない。いくつかの実施形態では、コアは、カルボン酸（または同様の基）のα位置で置換される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるコアは、飽和または不飽和炭化水素領域を含み、これは、直鎖状、分岐状、または環状（カルボシクリル及びヘテロシクリル基を含む）であってもよく、任意選択で置換され得る。そのような炭化水素の非限定的な例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基が挙げられる。いくつかの実施形態では、炭化水素領域は、１つ以上のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるコアは、約２０００Ｄａ以下、約１０００Ｄａ以下、または約５００Ｄａ以下、例えば、約４５０、約４００、約３５０、約３００、約２５０、約２００、約１５０、約１００以下（それらの間のすべての値及び部分範囲を含む）の分子量を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法に適した化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022525339000006
またはそのＣｏＡエステルもしくはカルニチンエステル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルによって表され、
式中：
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｚが、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＳＲ４、ハロゲン化物、または脱離基であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではなく；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または
Figure 2022525339000007
であり；
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはアリールアルキルであり；
各水素が、独立して、任意選択でハロゲン化物または重水素に置換され、そして
前記化合物の投与が、有機酸血症患者に蓄積する少なくとも１つの代謝産物を減少させる。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；Ｚは、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、またはＳＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく；または、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり；Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはアリールアルキルであり；各水素は、独立して、任意選択でハロゲン化物または重水素で置換され、前記化合物の投与は、有機酸血症患者に蓄積する少なくとも１つの代謝産物を減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣｏＡチオエステルであり、式中、ＺはＳＲ４であり、Ｒ４は：
Figure 2022525339000008
である。当技術分野で公知のように、補酵素Ａは、［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノプリン－９－イル）－４－ヒドロキシ－３－ホスホノオキシオキソラン－２－イル］メトキシ－ヒドロキシホスホリル］［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソ－４－［［３－オキソ－３－（２－スルファニルエチルアミノ）プロピル］アミノ］ブチル］水素リン酸塩である。本明細書において、２，２－ジメチル酪酸のＣｏＡエステルの例を提供する。
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。他の実施形態では、ＸはＳである。さらに別の実施形態では、ＸはＮＨである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＳＲ４である。特定の実施形態では、ＺはＯＲ４である。他の実施形態では、Ｚは脱離基である。本明細書で定義するような脱離基は、当技術分野で公知の任意の好適な脱離基であり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、カルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３－６カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルはシクロプロパンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールアルキルである。特定の実施形態では、アルキルはＣ１－６アルキルであり、アルケニルはＣ２－６アルケニルであり、アルキニルはＣ２－６アルキニルであり、カルボシクリルはＣ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、そしてヘテロシクリルはＣ３－１２ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つはアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つはアルキルであり、残りのＲ１、Ｒ２及びＲ３はＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３はプロピルではない。特定の実施形態では、Ｒ１がＨであり、ＸがＯであり、ＺがＯＨである場合、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、プロピルではない、すなわち、化合物は、構造
Figure 2022525339000009
を有するバルプロ酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈまたはアルキルである。特定の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、ヘテロシクリルは、Ｃ３－１２ヘテロシクリルである。特定の他の実施形態では、アルキルは、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に適した化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2022525339000010
またはそのＣｏＡエステルもしくはカルニチンエステル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルによって表され、
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく；そして
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはＨではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルキルはメチルである。いくつかの実施形態では、アルキルはエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルはブチルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
特定の実施形態では、Ｒ１がＨであり、ＸがＯであり、ＺがＯＨである場合、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、プロピルではない、すなわち、化合物は、構造
Figure 2022525339000011
を有するバルプロ酸ではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に適した化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022525339000012
またはそのＣｏＡエステルもしくはカルニチンエステル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルによって表され、
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨである。特定の実施形態では、アルキルはＣ１－６アルキルであり、アルケニルはＣ２－６アルケニルであり、アルキニルはＣ２－６アルキニルであり、カルボシクリルはＣ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、ヘテロシクリルはＣ３－１２ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つはアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つはアルキルであり、残りのＲ１、Ｒ２及びＲ３はＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３はプロピルではない。特定の実施形態では、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、プロピルではない、すなわち、化合物は、構造
Figure 2022525339000013
を有するバルプロ酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル（例えば、またはアリールアルキル）、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態では、アルキルはＣ１－６アルキルであり、アルケニルはＣ２－６アルケニルであり、アルキニルはＣ２－６アルキニルであり、カルボシクリルはＣ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、そしてヘテロシクリルはＣ３－１２ヘテロシクリルである。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つが一緒になって芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）を形成する場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは存在しない。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、３位で１，２，４－オキサジアゾールで置換されたベンジルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、残りのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈまたはアルキル、カルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１－６アルキルであり、カルボシクリルは、Ｃ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、ヘテロシクリルは、Ｃ３－１２ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法に適した式Ｉ、ＩＡ、またはＩＩの薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適した式Ｉ、ＩＡ、またはＩＩの化合物は：
Figure 2022525339000014
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはそのＣｏＡ誘導体を含むエステルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に適した化合物は、式（ＩＩＡ）：
Figure 2022525339000015
またはその薬学的に許容される塩で表され、
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく；そして
Ｘは、Ｎａ、１／２Ｍｇ、１／２Ｃａ、１／２Ｚｎ、Ｋ、またはＣ（ＣＨ２ＯＨ）３ＮＨ４である。
いくつかの実施形態では、ＸはＮａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはＨではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨであり、Ｒ３はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、カルボシクリルはシクロプロピルである。
式Ｉ、ＩＡ、及びＩＩに含まれる化合物の非限定的な例を、表２Ａ及び２Ｂに示す。
Figure 2022525339000016
Figure 2022525339000017
Figure 2022525339000018
Figure 2022525339000019
Figure 2022525339000020
Figure 2022525339000021
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＩの化合物は、２，２－ジメチル酪酸である。２，２－ジメチル酪酸は、構造（５）で表される。
Figure 2022525339000022
（５）２，２－ジメチル酪酸（２，２－ジメチルブタン酸または２，２－ジメチルブチレートとしても知られる；ＣＡＳ番号５９５－３７－９）。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで２，２－ジメチルブチリル－ＣｏＡに生体内変換される２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩で患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、細胞内区画で２，２－ジメチルブチリル－ＣｏＡを形成する化合物２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩で患者を治療することを含む。
理論に制限されるものではないが、本開示の化合物は、遊離酸または薬学的に許容される塩として投与することができ、化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換（すなわち、代謝）されて、本明細書に開示する疾患、例えば、ＰＡ及びＭＭＡを効果的に治療する１つ以上の治療的に活性な代謝産物を形成し得る。いくつかの実施形態では、開示する方法における使用に適した２，２－ジメチル酪酸の代謝産物には、２，２－ジメチルブチリル－ＣｏＡ及び２，２－ジメチルブチリル－カルニチンが含まれる。
２，２－ジメチルブチリル－カルニチンの構造を以下に示す：
Figure 2022525339000023
いくつかの実施形態では、２，２－ジメチルブチリル－カルニチンは、構造：
Figure 2022525339000024
を有する２，２－ジメチルブチリル－Ｌ－カルニチンである。
２，２－ジメチルブチリル－ＣｏＡの構造を、以下に示す：
Figure 2022525339000025
そのような式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩ、及び式ＩＩＡの化合物は、さもなければ有機酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物を（例えば、それらの間のすべての値及び範囲を含めて約１～１００％）減少させ、それにより有機酸血症レベルを治療する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの代謝産物は、２－ケトイソカプロエート、イソバレリル－ＣｏＡ、３－メチルクロトニル－ＣｏＡ、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ、２－ケト－３－メチル吉草酸、２－メチルブチリル－ＣｏＡ、チグリル－ＣｏＡ、２－メチル－３－ＯＨ－ブチリル－ＣｏＡ、２－メチル－アセトアセチル－ＣｏＡ、２－ケトイソ吉草酸、イソブチリル－ＣｏＡ、メチルアクリリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチレート、メチルマロン酸セミアルデヒド、プロピオニル－ＣｏＡ、もしくはメチルマロニル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせを含む。他の実施形態では、少なくとも１つの代謝産物は、プロピオン酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸メチル、グリシン、もしくはプロピオニルカルニチン、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法を使用して、ＰＡを治療することができる。他の実施形態では、本明細書に開示する方法を使用して、ＭＭＡを治療することができる。さらに他の実施形態では、本明細書に開示する方法を使用して、ＩＶＡを治療することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩ、及び式ＩＩＡの化合物は、それを必要とする対象に投与する場合、１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１９００ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｎｇ／ｍＬ、約３１００ｎｇ／ｍＬ、約３２００ｎｇ／ｍＬ、約３３００ｎｇ／ｍＬ、約３４００ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｎｇ／ｍＬ、約３６００ｎｇ／ｍＬ、約３７００ｎｇ／ｍＬ、約３８００ｎｇ／ｍＬ、約３９００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約２００００ｎｇ／ｍＬ、約３００００ｎｇ／ｍＬ、約４００００ｎｇ／ｍＬ、約５００００ｎｇ／ｍＬ、約６００００ｎｇ／ｍＬ、約７００００ｎｇ／ｍＬ、約８００００ｎｇ／ｍＬ、約９００００ｎｇ／ｍＬ、約１０００００ｎｇ／ｍＬ、約１０００００ｎｇ／ｍＬ、約２０００００ｎｇ／ｍＬ、約３０００００ｎｇ／ｍＬ、約４０００００ｎｇ／ｍＬ、約５０００００ｎｇ／ｍＬ、約６０００００ｎｇ／ｍＬ、約７０００００ｎｇ／ｍＬ、約８０００００ｎｇ／ｍＬ、約９０００００ｎｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約４１０ｍｇ／ｍＬ、約４２０ｍｇ／ｍＬ、約４３０ｍｇ／ｍＬ、約４４０ｍｇ／ｍＬ、約４５０ｍｇ／ｍＬ、約４６０ｍｇ／ｍＬ、約４７０ｍｇ／ｍＬ、約４８０ｍｇ／ｍＬ、約４９０ｍｇ／ｍＬ、及び約５００ｍｇ／ｍＬ（それらの間のすべての範囲及び値を含む）の範囲内の平均血漿濃度特性を提供する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＩ、及び式ＩＩＡの化合物は、それを必要とする対象に投与する場合、１時間＊ｎｇ／ｍＬ～約５００００時間＊ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば、約１時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１０時間＊ｎｇ／ｍＬ、２０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１１０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１２０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１３０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１４０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１５０時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９０００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、及び約５００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９１０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９２０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９３０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９４０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９５０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９６０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９７０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９８０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９９０時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１２００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１３００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１４００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１５００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１６００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１７００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１８００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１９００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約６０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約７０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約８０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約９０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１００００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１１０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１２０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、１３０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１４０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１５０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１６０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１７０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１８０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約１９０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２００００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２１０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２２０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、２３０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２４０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２５０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２６０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２７０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２８０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約２９０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３００００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３１０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３２０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、３３０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３４０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３５０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３６０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３７０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３８０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約３９０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４００００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４１０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４２０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、４３０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４４０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４５０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４６０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４７０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４８０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約４９０００時間＊ｍｇ／ｍＬ、約５００００時間＊ｍｇ／ｍＬ（それらの間のすべての範囲及び値を含む）の平均曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）血漿濃度特性を示す。
いくつかの実施形態では、方法は、２，２－ジメチル酪酸、またはそのＣｏＡエステルもしくはカルニチンエステル、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物を、約２／ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇを含む範囲の濃度で投与することを伴う。投与後の２，２－ジメチル酪酸の血漿中濃度は、用量に比例することが観察された。例えば、平均Ｃｍａｘ値は、３０、４０、及び５０ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ１５６μｇ／ｍＬ、２０３μｇ／ｍＬ、及び２５６μｇ／ｍＬとして測定された。いくつかの実施形態では、３０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者の平均Ｃｍａｘは、１５６μｇ／ｍＬの８０～１２５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者の平均Ｃｍａｘは、２０３μｇ／ｍＬの８０～１２５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、５０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者の平均Ｃｍａｘは、２５６μｇ／ｍＬの８０～１２５％の範囲にある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する１つ以上の代謝性疾患（例えば、ＭＭＡ、ＩＶＡ、またはＰＡ）を治療するために、約３０～５０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者は、約１５０～２６０μｇ／ｍＬの範囲の約８０％～１２５％内、例えば、約１００μｇ／ｍＬ、約１０５μｇ／ｍＬ、約１１０μｇ／ｍＬ、約１１５μｇ／ｍＬ、約１２０μｇ／ｍＬ、約１２５μｇ／ｍＬ、約１３０μｇ／ｍＬ、約１３５μｇ／ｍＬ、約１４０μｇ／ｍＬ、約１４５μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ、約１５５μｇ／ｍＬ、約１６０μｇ／ｍＬ、約１６５μｇ／ｍＬ、約１７０μｇ／ｍＬ、約１７５μｇ／ｍＬ、約１８０μｇ／ｍＬ、約１８５μｇ／ｍＬ、約１９０μｇ／ｍＬ、約１９５μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２０５μｇ／ｍＬ、約２１０μｇ／ｍＬ、約２１５μｇ／ｍＬ、約２２０μｇ／ｍＬ、約２２５μｇ／ｍＬ、約２３０μｇ／ｍＬ、約２３５μｇ／ｍＬ、約２４０μｇ／ｍＬ、約２４５μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、約２５５μｇ／ｍＬ、約２６０μｇ／ｍＬ、約２６５μｇ／ｍＬ、約２７０μｇ／ｍＬ、約２８５μｇ／ｍＬ、約２９０μｇ／ｍＬ、約２９５μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ、約３０５μｇ／ｍＬ、約３１０μｇ／ｍＬ、約３１５μｇ／ｍＬ、約３２０μｇ／ｍＬ、約３２５μｇ／ｍＬ、約３３０μｇ／ｍＬ、約３４５μｇ／ｍＬ、及び約３５０μｇ／ｍＬ（それらの間のすべての範囲と値を含む）の平均血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態では、治療有効量の２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者は、約５０～５００μｇ／ｍＬの範囲内、例えば、５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約１１０μｇ／ｍＬ、約１２０μｇ／ｍＬ、約１３０μｇ／ｍＬ、約１４０μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ、約１６０μｇ／ｍＬ、約１６５μｇ／ｍＬ、約１７０μｇ／ｍＬ、約１７５μｇ／ｍＬ、約１８０μｇ／ｍＬ、約１８５μｇ／ｍＬ、約１９０μｇ／ｍＬ、約１９５μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２０５μｇ／ｍＬ、約２１０μｇ／ｍＬ、約２１５μｇ／ｍＬ、約２２０μｇ／ｍＬ、約２２５μｇ／ｍＬ、約２３０μｇ／ｍＬ、約２３５μｇ／ｍＬ、約２４０μｇ／ｍＬ、約２４５μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、約２５５μｇ／ｍＬ、約２６０μｇ／ｍＬ、約２６５、約２７０μｇ／ｍＬ、約２８５μｇ／ｍＬ、約２９０μｇ／ｍＬ、約２９５μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ、約３０５μｇ／ｍＬ、約３１０μｇ／ｍＬ、約３１５μｇ／ｍＬ、約３２０μｇ／ｍＬ、約３２５μｇ／ｍＬ、約３３０μｇ／ｍＬ、約３３５μｇ／ｍＬ、約３４０μｇ／ｍＬ、約３４５μｇ／ｍＬ、約３５０μｇ／ｍＬ、約３５５μｇ／ｍＬ、約３６０μｇ／ｍＬ、約３６５、約３７０μｇ／ｍＬ、約３８５μｇ／ｍＬ、約３９０μｇ／ｍＬ、約３９５μｇ／ｍＬ、約４００μｇ／ｍＬ、約４０５μｇ／ｍＬ、約４１０μｇ／ｍＬ、約４１５μｇ／ｍＬ、約４２０μｇ／ｍＬ、約４２５μｇ／ｍＬ、約４３０μｇ／ｍＬ、約４３５μｇ／ｍＬ、約４４０μｇ／ｍＬ、約４４５μｇ／ｍＬ、約４５０μｇ／ｍＬ、約４５５μｇ／ｍＬ、約４６０μｇ／ｍＬ、約４６５、約４７０μｇ／ｍＬ、約４８５μｇ／ｍＬ、約４９０μｇ／ｍＬ、約４９５μｇ／ｍＬ、及び約５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての範囲と値を含む）の定常状態血漿濃度を有する。
２，２－ジメチル酪酸の平均ＡＵＣ値は、３０、４０、及び５０ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ２１８２、２６２５、及び３１９６時間＊ｍｇ／ｍＬであることが観察された。いくつかの実施形態では、３０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者の平均ＡＵＣは、２１８２μｇ／ｍＬの８０～１２５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者の平均ＡＵＣは、２６２５μｇ／ｍＬの８０～１２５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、５０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチル酪酸を投与した後、患者の平均ＡＵＣは、３１９６μｇ／ｍＬの８０～１２５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、約３０～５０ｍｇ／ｋｇの２，２－ジメチルブタン酸を投与した後、患者は、約２０００～３２００μｇ／ｍＬ時間＊ｍｇ／ｍＬの範囲の約８０％～１２５％以内、例えば、約１５００時間＊μｇ／ｍＬ、約１６００時間＊μｇ／ｍＬ、約１７００時間＊μｇ／ｍＬ、約１８００時間＊μｇ／ｍＬ、約１９００時間＊μｇ／ｍＬ、約２０００時間＊μｇ／ｍＬ、約２１００時間＊μｇ／ｍＬ、約２２００時間＊μｇ／ｍＬ、約２３００時間＊μｇ／ｍＬ、約２４００時間＊μｇ／ｍＬ、約２５００時間＊μｇ／ｍＬ、約２６００時間＊μｇ／ｍＬ、約２７００時間＊μｇ／ｍＬ、約２８００時間＊μｇ／ｍＬ、約２９００時間＊μｇ／ｍＬ、約３０００時間＊μｇ／ｍＬ、約３１００時間＊μｇ／ｍＬ、約３２００時間＊μｇ／ｍＬ、約３３００時間＊μｇ／ｍＬ、約３４００時間＊μｇ／ｍＬ、約３５００時間＊μｇ／ｍＬ、約３６００時間＊μｇ／ｍＬ、約３７００時間＊μｇ／ｍＬ、約３８００時間＊μｇ／ｍＬ、約３９００時間＊μｇ／ｍＬ、及び約４０００時間＊μｇ／ｍＬ、約４１００時間＊μｇ／ｍＬ、約４２００時間＊μｇ／ｍＬ、約４３００時間＊μｇ／ｍＬ、約４４００時間＊μｇ／ｍＬ、ならびに約４５００時間＊μｇ／ｍＬ（すべての値とその間の部分範囲を含む）の平均ＡＵＣを有する。
医薬組成物
本開示のさらなる実施形態では、本明細書に開示する１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物、エステル、代謝産物、もしくは塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。様々な目的のために、薬学的に許容される賦形剤及びアジュバントを組成物または製剤に添加する。他の実施形態では、本明細書に開示する１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物、エステル、代謝産物、もしくは塩、ならびに薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、及び／または希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤として、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に、医薬組成物に従来認められる他の補助成分を、それらの当技術分野で確立された使用レベルにおいてさらに含めてもよい。したがって、例えば、医薬組成物は、鎮痒剤、収斂剤、局所麻酔薬または抗炎症剤などの追加の適合性のある薬学的に活性な物質を含み得るか、または色素、香味料、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの、本発明の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化するのに有用な追加の物質を含み得る。しかしながら、そのような物質を加える場合、本発明の組成物の成分の生物学的活性が過度に妨害されるべきではない。製剤は、滅菌することができ、所望により、製剤のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害に相互作用しない補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、香味料及び／または芳香物質などと混合することができる。
本開示の目的のために、本開示の化合物を、経口及び非経口を含む様々な手段によって投与するために、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤中に製剤化することができる。本明細書中で使用する用語「非経口」には、様々な注入技術による皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射が含まれる。本明細書中で使用する動脈内及び静脈内注射には、カテーテルを介した投与が含まれる。
本明細書に開示する化合物は、所望の投与経路に適合された通常の手順に従って製剤化することができる。したがって、本明細書に開示する化合物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの配合剤を含み得る。本明細書に開示する化合物はまた、移植または注射用の製剤として製剤化することができる。したがって、例えば、化合物を、好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化することができる。あるいは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水を用いて構成するための粉末形態であり得る。これらの投与方法のそれぞれに適した製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに記載されている。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物を、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉または錠剤化プロセスを含むがこれらに限定されない既知の技術を使用して調製する。
いくつかの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体として、不活性な固体充填剤または希釈剤、ならびに滅菌水溶液または有機溶液が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は当業者に周知であり、約０．０１～約０．１Ｍのリン酸緩衝液または生理食塩水（例えば、約０．８％）が挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬学的に許容される担体は、水溶液または非水溶液、懸濁液及び乳濁液であり得る。本出願での使用に適した非水性溶媒の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本出願での使用に適した水性担体として、水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、生理食塩水及び緩衝媒体を含むエマルジョンまたは懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。経口担体は、エリキシル剤、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。
本出願での使用に適した液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル剤、及び加圧化合物の調製に使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油脂などの薬学的に許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味料、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤などの他の好適な薬学的添加剤を含有させることができる。
本出願での使用に適した液体担体として、水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含む）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別されたココナッツ油及び落花生油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与の場合、担体には、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルを含ませることもできる。無菌液体担体は、非経口投与のための化合物を含む、無菌液体形態において有用である。本明細書に開示する加圧化合物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。
本出願での使用に適した固体担体として、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの不活性物質が挙げられるが、これらに限定されない。固体担体は、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用する１つ以上の物質をさらに含み得；固体担体は、カプセル化物質とすることもできる。粉末においては、担体は、微細化された活性化合物と混合されている微細化された固体であり得る。錠剤においては、活性化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と好適な割合で混合し、所望の形状及びサイズに固める。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含有する。好適な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の補助成分と共に作製してもよい。圧縮された錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と任意選択で混合する粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製してもよい。錠剤は、任意選択でコーティングまたはスコアリングしてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、内部の活性成分の徐放または制御放出を提供して所望の放出特性を提供するように製剤化してもよい。錠剤は、任意選択で、腸溶コーティングと共に提供して、胃以外の腸の一部において放出を提供してもよい。
本出願での使用に適した非経口担体として、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンガーならびに固定油が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内担体として、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬、例えば、リンガーデキストロースに基づく補充薬などが挙げられる。防腐剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスなどもまた、任意選択で存在させることができる。
本出願での使用に適した担体は、当技術分野で公知の従来の技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。当技術分野で一般的に知られているように、担体はまた、化合物と有害に反応しない方法を使用して滅菌することもできる。
本発明の製剤に希釈剤を添加してもよい。希釈剤は、固体の医薬組成物及び／または併用剤の嵩を増やし、その組成物及び／または併用剤を含む医薬品剤形を、患者及び介護者の扱いやすい剤形にし得る。固体の組成物及び／または併用剤用の希釈剤として、例えば、微結晶セルロース（例えばＡＶＩＣＥＬ）、マイクロファインセルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
様々な実施形態において、医薬組成物は、固体、粉末、液体、及びゲルからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、固体（例えば、粉末、錠剤、カプセル、顆粒、及び／または凝集体）である。特定のそのような実施形態では、固体医薬組成物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の賦形剤を含む。
錠剤などの剤形に圧縮される固体医薬組成物は、賦形剤を含む場合があり、その機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを互いに結合させることを補助することを含む。固体の医薬組成物及び／または併用剤用の結合剤として、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液状ブドウ糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
患者の胃における、圧密した固体の医薬組成物の溶解速度は、その組成物及び／または併用剤に崩壊剤を加えることによって上昇し得る。崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、ジャガイモデンプン、ならびにデンプンが挙げられる。
流動化剤は、非圧縮固体組成物及び／または組合せの流動性を改善して、投薬の正確性を改善するために添加され得る。流動化剤として機能する場合がある賦形剤として、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
粉末の組成物を圧密することによって、錠剤のような剤形を作製する場合には、その組成物に、パンチ及びダイスから圧力をかける。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイスの表面に付着する傾向を有し、それにより、製品に、孔食及び他の表面の不規則性が生じ得る。付着を低減し、製品のダイからの離型を容易にするために、潤滑剤を組成物及び／または併用剤に添加することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、水素添加植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
香味料及び風味増強剤は、患者にとって剤形をより口当たりの良いものにする。本発明の組成物及び／または併用剤に含めてよい一般的な医薬品用香味料及び医薬品用風味増強剤として、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
固体及び液体組成物はまた、いずれかの薬学的に許容される着色剤を使用して着色して、それらの外観を向上させ、及び／または製品及び単位用量レベルの患者識別を容易にしてもよい。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体（例えば、懸濁液、エリキシル及び／または溶液）である。特定のそのような実施形態では、液体医薬組成物を、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、及び着色剤を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の成分を使用して調製する。
液体医薬組成物は、本開示の化合物、及び成分が水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体担体に溶解または懸濁されている他の任意の固体賦形剤を使用して調製することができる。
例えば、非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、硬化ナフタレンなどを含み得る。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤であり得る。他の潜在的に有用な非経口送達系として、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系、及びリポソームが挙げられる。吸入投与用の製剤は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含むか、あるいは、例えば、ポリオキシエチレン－９－オーリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液、または点鼻薬の形態で、または鼻腔内に塗布するゲルとして投与するための油性溶液であり得る。非経口投与用の製剤として、頬内投与用のグリココール酸、直腸投与用のメトキシサリチル酸、または膣内投与用のクエン酸も挙げられ得る。
液体医薬組成物は、液体担体中に溶解しない活性成分または他の賦形剤を、組成物及び／または併用剤全体に均一に分散させるために乳化剤を含有させることができる。本発明の液体の組成物及び／または併用剤において有用であり得る乳化剤として、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが挙げられる。
液体医薬組成物はまた、生成物の口当たりを改善するため、及び／または胃腸管の内側をコーティングするために粘度増強剤を含有させることができる。そのような薬剤として、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などの甘味剤を添加して、風味を向上させてもよい。
防腐剤及びキレート剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などを、摂取しても安全なレベルで添加して、保存安定性を向上させてもよい。
液体組成物にはまた、緩衝液、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸もしくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含有させることができる。賦形剤の選択及び使用量は、調合の専門家であれば、その技術分野における経験及び標準的な手順及び参考文献の考察に基づいて容易に決定し得る。
一実施形態では、医薬組成物は、注入による投与用に調製する（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）。特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液中で製剤化する。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。特定の実施形態では、注入可能な懸濁液を、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製する。注入用の特定の医薬組成物を、単位剤形で、例えば、アンプル内に、または多用量容器内に提供する。注入用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの調合剤を含有し得る。注入用の医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒として、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、ならびにリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、そのような懸濁液は、好適な安定剤、または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする医薬品の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
減菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射可能な溶液または懸濁液であるか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。利用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いてもよい。本目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用してもよい。静脈内投与用の製剤は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液を含み得る。必要に応じて、製剤に可溶化剤及び局所麻酔薬を含ませて、注射部位の痛みを緩和することができる。一般的に、成分を、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルもしくはサシェなどの気密封止容器内に乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、単位剤形で別々に供給するか、または一緒に混合して供給する。化合物を注入によって投与する場合、それを、無菌の医薬品グレードの水、生理食塩水、またはデキストロース／水を含む注入ボトルを備えた製剤に分配することができる。化合物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用の十分な滅菌水または生理食塩水を提供することができる。
好適な製剤としてさらに、抗酸化剤、緩衝液、殺菌剤、殺菌性抗生物質、及び意図するレシピエントの体液と製剤を等張にする溶質を含み得る水性及び非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を、デポー製剤として製剤化する。特定のそのようなデポー製剤は、通常、非デポー製剤よりも長時間作用する。特定の実施形態では、そのような製剤を、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。特定の実施形態では、デポー製剤を、好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂を使用して、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として調製する。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放系を含む。そのような徐放系の非限定的な例は、固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスである。特定の実施形態では、徐放系は、それらの化学的性質に応じて、数時間、数日、数週間、または数か月の期間にわたって医薬品を放出し得る。
本開示の適切な医薬組成物は、対象への組成物の臨床的に許容される投与経路に従って決定することができる。組成物の投与方法は、部分的に、病因及び／または位置に依存する。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。この方法は、有効量、例えば、治療しようとする病態、例えば、代謝障害の症状を全体的または部分的に軽減、改善、または予防するのに有効な量の本開示の１つ以上の化合物（またはそのような化合物を含む組成物）を投与して、所望の生物学的応答を達成することを含む。様々な実施形態において、投与経路は、全身性、例えば、経口または注射による。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物を、経口投与用に調製する。特定のそのような実施形態では、医薬組成物を、１つ以上の薬剤及び薬学的に許容される担体を組み合わせることによって製剤化する。特定のそのような担体により、医薬組成物を、対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。好適な賦形剤として、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、そのような混合物を、任意選択で粉砕し、補助剤を任意選択で加える。特定の実施形態では、医薬組成物を、錠剤または糖衣錠コアが得られるように形成する。特定の実施形態では、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム）を加える。
特定の実施形態では、糖衣錠コアをコーティング付きで提供する。特定のそのような実施形態では、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有する濃縮された糖溶液を使用してもよい。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
特定の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルである。そのようなプッシュフィットカプセルのいくつかは、ラクトースなどの１つ以上の充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意選択で安定剤と混合した本発明の１つ以上の医薬品を含む。特定の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン及びグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた柔らかく密封されたカプセルである。特定のソフトカプセルでは、本明細書に開示する１つ以上の化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁する。さらに、安定剤を加えてもよい。
他の実施形態では、本開示の化合物を、静脈内経路によって投与する。さらなる実施形態では、非経口投与を、ボーラスまたは注入によって提供してもよい。
様々な態様において、本明細書に開示する化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物、エステル、代謝産物、もしくは塩の量を、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ）で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、化合物の生理学的安定性を向上させるために、米国特許第８，２４２，１７２号に開示されている組成物に製剤化する。生理学的に安定な化合物は、所望の効果を得る前の患者への導入時に、分解しないか、さもなければ効果を失わない化合物である。化合物は、異化作用に対して構造的に耐性を有し、したがって生理学的に安定しているか、または静電結合もしくは共有結合によって特定の試薬に結合して生理学的安定性が高まっている。そのような試薬として、アルギニン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジンもしくはリジンなどのアミノ酸、ヌクレオシドもしくはヌクレオチドを含む核酸、または炭水化物、糖類及び多糖類、脂質、脂肪酸、タンパク質、もしくはタンパク質断片などの置換基が挙げられる。有用なカップリングパートナーとして、例えば、ポリエチレングリコール、グルコース、グリセロール、グリセリン及び他の関連物質などのグリコールが挙げられる。
生理学的安定性は、化合物の半減期または化合物に由来する活性代謝産物の半減期など、いくつかのパラメーターから測定することができる。本発明の特定の化合物は、約１５分を超える、好ましくは約１時間を超える、より好ましくは約２時間を超える、さらにより好ましくは約４時間、８時間、１２時間またはそれ以上のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する。この基準を用いて、化合物は安定であるが、生理学的安定性は、患者への生物学的影響の持続時間を観察することによっても測定することができる。患者の観点から重要な臨床症状には、頻度もしくは期間の減少、または酸素、吸入薬、もしくは肺治療の必要性の排除が含まれる。
薬学的に許容される混合物中の開示する化合物の濃度は、投与しようとする化合物の用量、使用する化合物（複数可）の薬物動態学的特性、及び投与経路を含むいくつかの因子に応じて変動する。薬剤は、単回投与または反復投与で投与してもよい。本発明の化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療しようとする病態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに用いる特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。治療は、患者の全体的な健康状態、及び選択された化合物（複数可）の製剤化及び投与経路を含む多くの要因に応じて、１日１回またはより高頻度に投与してもよい。
本開示の化合物または医薬組成物は、単一または複数の単位用量形態で製造し、及び／または投与してもよい。
治療方法
本明細書で論じるように、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、及び／またはＩＩＡの化合物を患者に投与して、本明細書に開示する有機酸血症を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法に従ってそれを必要とする患者に投与する式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、及び／またはＩＩＡの化合物を、単回用量または分割（例えば、２４時間に３回）用量で提供し、３回の投与のそれぞれの量は患者の体重によって決定する。体重ベースの投薬レジメンによれば、投与する各用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、及び約５００ｍｇ／ｋｇ（その間のすべての値と部分範囲を含む）であってもよい。いくつかの実施形態では、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、用量は、約１ｍｇ～約１００ｇの範囲、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、約１０ｇ、約１５ｇ、約２０ｇ、約２５ｇ、約３０ｇ、約３５ｇ、約４０ｇ、約４５ｍｇ、約５０ｇ、約５５ｇ、約６０ｇ、約６５ｇ、約７０ｇ、約７５ｇ、約８０ｇ、約８５ｇ、約９０ｇ、約９５ｇ、及び約１００ｇ（その間のすべての値と部分範囲を含む）である。上記の用量のいずれも、本明細書中で使用する「治療有効」量であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する１つ以上の化合物を、１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回投与してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する１つ以上の化合物を、有機酸血症の治療に有効であるのに十分な期間、患者に投与してもよい。いくつかの実施形態では、治療レジメンは急性レジメンである。いくつかの実施形態では、治療レジメンは慢性治療レジメンである。いくつかの実施形態では、患者を、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１５年間、約２０年間、約３０年間、約４０年間、約５０年間、約６０年間、約７０年間、約８０年間、または患者の生涯全体にわたって治療する。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する方法に従って治療する患者は、新生児であるか、または約１か月～１２か月、約１歳～１０歳、約１０～２０歳、約１２～１８歳、約２０～３０歳、約３０～４０歳、約４０～５０歳、約５０～６０歳、約６０～７０歳、約７０～８０歳、約８０～９０歳、約９０～１００歳、またはその間の任意の年齢である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法に従って治療する患者は、新生児である。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する方法に従って治療する患者は、新生児～１歳である。いくつかの実施形態では、患者は、１歳～１８歳である。いくつかの実施形態では、患者は、１歳～５歳である。いくつかの実施形態では、患者は、５歳～１２歳である。いくつかの実施形態では、患者は、１２歳～１８歳である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１歳以上である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２歳以上である。いくつかの実施形態では、患者は、２歳～５歳、２歳～１０歳、２歳～１２歳、２歳～１５歳、２歳～１８歳、５歳～１０歳、５歳～１２歳、５歳～１５歳、または５歳～１８歳である。
いくつかの実施形態では、患者は、小児（１２歳以下）、青年（１３～１７）、成人（１８～６５）、または老人（６５歳以上）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、例えば、０～６か月の新生児である。いくつかの実施形態では、小児患者は、６か月～１歳の乳児である。いくつかの実施形態では、小児患者は、６か月～２歳である。いくつかの実施形態では、小児患者は、２歳～６歳である。いくつかの実施形態では、小児患者は、６歳～１２歳である。いくつかの実施形態では、子供は１０歳未満である。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する疾患の治療方法は、対象の発達または認知機能を改善する。発達機能または認知機能のそのような改善は、例えば、ベイリー乳幼児発達検査、ウェクスラー幼児用知能検査（ＷＩＰＰＳＩ）、ウェクスラー児童用知能検査（ＷＩＳＣ）またはウェクスラー成人用知能検査（ＷＡＩＳ）によって評価してもよい。いくつかの実施形態では、発達機能または認知機能の改善は、米国特許出願公開第２０１４／０３４３００９号の実施例に示されている方法を使用して評価してもよく、これは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する方法は、当技術分野で周知の方法、例えば、バーク・ファーン・マースデン評価尺度によって評価されるように、患者による筋収縮の制御を改善する。特定の態様では、本明細書中で提供する方法は、例えば、嘔吐、筋緊張低下、及び意識の変化を特徴とする代謝代償不全エピソードの発症を低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する方法は、肝臓移植（例えば、ＯＬＴ）もしくは腎臓移植または肝臓移植と腎臓移植を受けた患者に適している。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する方法は、腎機能を改善する。特定の実施形態では、本明細書中で提供する方法は、腎臓移植、肝臓移植、またはその両方の必要性を減少させる。
いくつかの態様では、本明細書中で提供する方法は、入院の必要性を低下させる。特定の実施形態では、本明細書中で提供する方法は、入院の長さ及び／または頻度を減少させる。
いくつかの実施形態では、そのような方法は、対象における代謝産物の産生を減少させる。有利かつ驚くべきことに、本開示の化合物及び方法は、疾患の修復を達成するために、全身の様々な組織における毒性代謝産物の産生を低減することができる。いくつかの実施形態では、代謝産物は、肝臓で産生される代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、筋肉で産生される代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、脳で産生される代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、腎臓で産生される代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、任意の臓器組織で産生される代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、分岐鎖アミノ酸、メチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールのうちの１つ以上の代謝産物である。いくつかの実施形態では、代謝産物は、プロピオニル－ＣｏＡであり得る。いくつかの実施形態では、代謝産物はメチルマロニル－ＣｏＡである。いくつかの実施形態では、代謝産物は２－メチルクエン酸（ＭＣＡ）である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、またはＩＩＡのうちの１つ以上の化合物（またはその誘導体、代謝産物、または薬学的に許容される塩）の投与時に、分岐鎖アミノ酸の少なくとも１つの代謝産物（例えば、プロピオニル－ＣｏＡ及び／またはメチルマロニル－ＣｏＡレベル）は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは１００％、またはそれらの間の任意の値だけ低下する。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも８７．５％低下し得る。いくつかの実施形態では、分岐鎖アミノ酸の少なくとも１つの代謝産物（例えば、プロピオニル－ＣｏＡ及び／またはメチルマロニル－ＣｏＡレベル）は、約１％～約１００％の範囲、例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％（それらの間のすべての値及び部分範囲を含む）の量だけ低下する。いくつかの実施形態では、代謝産物は、分岐鎖アミノ酸、メチオニン、スレオニン、奇数鎖脂肪酸、及びコレステロールのうちの１つ以上の代謝産物である。いくつかの実施形態では、プロピオニル－ＣｏＡ及び／またはメチルマロニル－ＣｏＡなどの代謝産物（または複数の代謝産物）は、有機酸血症の治療において治療効果を達成するレベルまで低下する。いくつかの実施形態では、代謝産物は、プロピオニル－ＣｏＡ及び／またはメチルマロニル－ＣｏＡである。いくつかの実施形態では、代謝産物は、３－ヒドロキシプロピオン酸、メチルクエン酸、メチルマロン酸、プロピオニルグリシン、もしくはプロピオニルカルニチン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、代謝産物は、２－ケトイソカプロエート、イソバレリル－ＣｏＡ、３－メチルクロトニル－ＣｏＡ、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ、２－ケト－３－メチル吉草酸、２－メチルブチリル－ＣｏＡ、チグリル－ＣｏＡ、２－メチル－３－ＯＨ－ブチリル－ＣｏＡ、２－メチル－アセトアセチル－ＣｏＡ、２－ケトイソ吉草酸、イソブチリル－ＣｏＡ、メチルアクリリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチレート、メチルマロン酸セミアルデヒド、プロピオニル－ＣｏＡ、もしくはメチルマロニル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせである。
一実施形態では、本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、エステル、代謝産物、もしくは溶媒和物）を、組成物中で、対象に投与する。本明細書に記載の「組成物」は、少なくとも１つの薬学的に許容される化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む混合物を指す。一実施形態では、組成物は、有効量の少なくとも１つの薬学的に許容される化合物を含む。実施形態では、有効量の阻害剤を対象に投与する。
本開示の化合物を、任意の適切な投与経路によって投与してもよい。以前に定義されたように、経路には、経口、非経口、筋肉内、経皮、静脈内、動脈間、鼻、膣、舌下、及び爪下が含まれるが、これらに限定されない。さらに、経路には、耳介、頬側、結膜、皮膚、歯、電気浸透、頸管内、洞内、気管内、経腸、硬膜外、羊膜外、体外、血液透析、浸潤、間質、腹腔内、羊水内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内（ｉｎｔｒａｃｈｒｏｎｃｈｉａｌ）、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、空洞内、腔内、脳内、槽内、角膜内、冠状動脈内、海綿体内、皮内、円板内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病変内、管腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、肺内、鼻腔内、滑液嚢内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内ボーラス、静脈内点滴、脳室内、膀胱内、硝子体内、イオントフォレーシス、灌注、喉頭、鼻、経鼻胃、閉塞性ドレッシング技術、眼、中咽頭、経皮、関節周囲、硬膜外、歯周、直腸、呼吸器、眼球後、軟部組織、くも膜下、結膜下、皮下、粘膜下、局所、経粘膜、経胎盤、経気管、経鼓膜、尿管、または尿道も含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、またはＩＩＡ（例えば、２，２－ジメチル酪酸、またはそのＣｏＡエステルもしくはカルニチンエステル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル）の化合物と共に、化合物を、その後、同時に、または連続して（例えば、前または後に）投与することができる代謝性疾患（例えば、ＰＡまたはＭＭＡなどの有機酸血症を含む）の治療に使用する他の療法と組み合わせることができる。本明細書に開示する方法と組み合わせることができる追加の治療薬の非限定的な例として、以下が挙げられる：Ｌ－カルニチン；グルコース；Ｌ－アルギニン；；Ｐｏｌｙｃａｌ（マルトデキストリンベースの炭水化物サプリメント）；Ｎ－カルバミル－グルタミン酸、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、グリセロールフェニル酪酸などの急性高アンモニア血症の治療に使用されるアンモニアスカベンジャー；メトロニダゾール、アモキシシリン、コトリモキサゾールなどの腸内細菌叢を減少させるために使用する抗生物質；ビタミンＢ１２（Ｂ１２応答性ＭＭＡ患者）；ビオチン；成長ホルモン療法；低タンパク食；Ｎ－アセチルシステイン、システアミンまたはα－トコトリエノールキノンなどの抗酸化療法；クエン酸塩、グルタミン、オルニチンα－ケトグルタレートまたはコハク酸塩のプロドラッグなどのアナプレロティック療法；及びノルバリン、メチオニン、イソロイシン、またはスレオニンなどの必須アミノ酸。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法と組み合わせることができる追加の治療薬は、メッセンジャーＲＮＡ治療薬である。いくつかの実施形態では、メッセンジャーＲＮＡ治療薬は、ｍＲＮＡ－３９２７またはｍＲＮＡ－３７０４である。ｍＲＮＡ－３９２７は、ミトコンドリア酵素プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣ）のαサブユニットとβサブユニットをコードする２つのｍＲＮＡを含み、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）内にカプセル化され、ＰＡの原因となる欠損または機能不全のタンパク質を復元するために使用することができる。ｍＲＮＡ－３７０４は、ＬＮＰ内にカプセル化された、ＭＭＡが一般的に欠損しているミトコンドリア酵素であるヒトＭＵＴをコードするｍＲＮＡからなる。本開示の化合物は、本明細書に開示する毒性代謝産物のレベルを低下させ、一方、ｍＲＮＡ－３９２７またはｍＲＮＡ－３７０４は、主に肝臓を標的としているため、本開示の化合物を、ｍＲＮＡ－３９２７またはｍＲＮＡ－３７０４療法と併用することができると考えられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、有機酸血症を有する患者において、前記患者が肝移植を受けた後に使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、ＡＡＶ療法、例えば、ＬｏｇｉｃＢｉｏ由来のＡＡＶ療法（ＬＢ－００１）と組み合わせて投与する。
以下の実施例は、単に例示として示すものであり、限定するために示すものではない。
Figure 2022525339000026
Figure 2022525339000027
実施例１
プロピオニル－ＣｏＡレベルの低下と化合物１～７によるＣｏＡエステルの蓄積
プロピオン酸血症患者の外植された肝臓から初代肝細胞を分離し、標準プロトコルを使用して１日目に培養する（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ ｕｓｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ” Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１６，１１７（３），３５５－３６２を参照のこと）。およそ２×１０５の肝細胞を、コラーゲンでコーティングした４８ウェル組織培養プレートの各ウェルにプレーティングし、低レベルの分岐鎖アミノ酸を含まない肝細胞用のカスタム修飾コーニング培地（コーニング）で７２時間、前処理する。４日目に、化合物の用量を増やして（０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μＭ）肝細胞を３０分間処理する。３０分後、細胞を１３Ｃ－イソロイシン（３ｍＭ）でチャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、細胞を、１００μＬの７０％アセトニトリル（ＭｅＣＮ）及び１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを内部標準として含む０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で溶解する。溶解緩衝液にこすり落とすことにより、細胞をウェルから除去する。回収した細胞試料を、マイクロフュージチューブに分注する。プレートウェルを溶解緩衝液で再度洗浄して、残りの細胞を確実にウェルから移行させる。回収した残りのすべての細胞を、次いで遠心分離管に移す。細胞試料を液体窒素で瞬間冷凍し、－８０℃で保存する。処理を開始するために、凍結した細胞溶解物を氷上で解凍し、ボルテックスする。試料を２０，０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清の総量を氷上で非結合の９６ウェルプレートに移す。試料を真空下で約２時間乾燥させた後、各ウェル中の１５０μＬの水に再懸濁する。調製したＤｕｒａｐｏｒｅフィルタープレートを介して、試料の総量を非結合の９６ウェルプレートに濾過する。濾過した試料を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために－８０℃で保存する。
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物１～７で処理すると、細胞内プロピオニル－ＣｏＡが用量依存的に減少した（図１Ａ～１Ｆ）。化合物は、１時間の処理時間で１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡを９０％以上減少させた。１３Ｃ－プロピオニル－ＣｏＡの減少のＥＣ５０は、化合物ＣｏＡエステルの蓄積のＥＣ５０と同様である。
実施例２
ＰＡ初代肝細胞における化合物１処理後のすべての供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡレベルの低下
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を、化合物１の用量を増やして（０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μＭ）３０分間処理する。３０分後、１３Ｃ－ケトイソ吉草酸（ＫＩＶＡ）（１ｍＭ）、１３Ｃ－イソロイシン（ＩＬＥ）（３ｍＭ）、１３Ｃ－スレオニン（ＴＨＲ）（５ｍＭ）、１３Ｃ－メチオニン（ＭＥＴ）（５ｍＭ）、１３Ｃ－ヘプタノエート（１００μＭ）、または１３Ｃ－プロピオネート（５ｍＭ）を含み得る、異なる供給源のＰ－ＣｏＡで細胞を６０分間チャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、内部標準として１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを含む７０％ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡで細胞を溶解し、回収する。細胞溶解物を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために処理する。
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物１で処理すると、調査したすべての供給源由来の細胞内プロピオニル－ＣｏＡが用量依存的に減少した（図２Ａ～２Ｆ）。これは、化合物１による処置が、プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における主に代謝障害（プロピオニル－ＣｏＡの蓄積）を軽減することを示している。
実施例３
ＰＡ初代肝細胞における化合物５処理後のすべての供給源由来のプロピオニル－ＣｏＡレベルの低下
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を、化合物５の用量を増やして（０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μＭ）３０分間処理する。３０分後、１３Ｃ－ＫＩＶＡ（１ｍＭ）、１３Ｃ－イソロイシン（３ｍＭ）、１３Ｃ－スレオニン（５ｍＭ）、１３Ｃ－メチオニン（５ｍＭ）、１３Ｃ－ヘプタノエート（１００μＭ）、または１３Ｃ－プロピオネート（５ｍＭ）を含み得る、異なる供給源のＰ－ＣｏＡで細胞を６０分間チャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、内部標準として１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを含む７０％ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡで細胞を溶解し、回収する。細胞溶解物を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために処理する。
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物５で処理すると、調査したすべての供給源由来の細胞内プロピオニル－ＣｏＡが用量依存的に減少した（図３Ａ～３Ｄ）。これは、化合物５による処置が、プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における主に代謝障害（プロピオニル－ＣｏＡの蓄積）を軽減することを示している。
実施例４
ＭＭＡ初代肝細胞の化合物１処理後のすべての供給源由来のメチルマロニル－ＣｏＡとプロピオニル－ＣｏＡレベルの低下
メチルマロン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を、化合物１の用量を増やして（０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μＭ）３０分間処理する。３０分後、１３Ｃ－ＫＩＶＡ（１ｍＭ）、１３Ｃ－イソロイシン（３ｍＭ）、１３Ｃ－スレオニン（５ｍＭ）、１３Ｃ－メチオニン（５ｍＭ）、１３Ｃ－ヘプタノエート（１００μＭ）、または１３Ｃ－プロピオネート（５ｍＭ）を含み得る、異なる供給源のＰ－ＣｏＡで細胞を６０分間チャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、内部標準として１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを含む７０％ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡで細胞を溶解し、回収する。細胞溶解物を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために処理する。
メチルマロン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物１で処理すると、調査したすべての供給源由来の細胞内プロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡが用量依存的に減少した（図４Ａ～４Ｅ）。これは、化合物１による処置が、メチルマロン酸血症患者の初代肝細胞における主に代謝障害（プロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの蓄積）を軽減することを示している。
実施例５
ＭＭＡ初代肝細胞の化合物５処理後のすべての供給源由来のメチルマロニル－ＣｏＡとプロピオニル－ＣｏＡレベルの低下
メチルマロン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を、化合物５の用量を増やして（０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μＭ）３０分間処理する。３０分後、１３Ｃ－ＫＩＶＡ（１ｍＭ）、１３Ｃ－イソロイシン（３ｍＭ）、１３Ｃ－スレオニン（５ｍＭ）、１３Ｃ－メチオニン（５ｍＭ）、１３Ｃ－ヘプタノエート（１００μＭ）、または１３Ｃ－プロピオネート（５ｍＭ）を含み得る、異なる供給源のＰ－ＣｏＡで細胞を６０分間チャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、内部標準として１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを含む７０％ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡで細胞を溶解し、回収する。細胞溶解物を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために処理する。
メチルマロン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物５で処理すると、調査したすべての供給源由来の細胞内プロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡが用量依存的に減少した（図５Ａ～５Ｃ）。これは、化合物５による処置が、メチルマロン酸血症患者の初代肝細胞における主に代謝障害（プロピオニル－ＣｏＡ及びメチルマロニル－ＣｏＡの蓄積）を軽減することを示している。
実施例６
化合物１処置後の臨床バイオマーカープロピオニルカルニチン（Ｃ３）レベルの低下
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を、化合物１の用量を増やして（０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μＭ）３０分間処理する。３０分後、１３Ｃ－ＫＩＶＡ（１ｍＭ）及び１３Ｃ－イソロイシン（３ｍＭ）で細胞を６０分間チャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄する。内部標準として４ｎＭのヘキサノイル－カルニチンを含む７０％ＭｅＣＮ（溶解緩衝液）で細胞を溶解し、回収してＨＴＭＳ／ＭＳ分析用に処理する。
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物１で処理すると、１３Ｃ－ＫＩＶＡまたは１３Ｃ－イソロイシンから細胞内プロピオニル－カルニチン（Ｃ３）が用量依存的に減少した（図６Ａ～６Ｂ）。結果として生じるＰＡドナー肝細胞におけるＣ３の減少は、化合物１による処置が、プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における一次診断臨床バイオマーカーに影響を与えることを示している。
実施例７
化合物５処置後の尿素生成への影響
この実験では、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ ＲＥＶＥＡＬ－Ｔｘ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを導入し、これは、コーンアンドプレート構成または粘度計と、類洞内皮細胞のフィルター層を模倣する多孔質ポリカーボネート膜の組み合わせに基づいている（Ｄａｓｈ Ａ，Ｄｅｅｒｉｎｇ ＴＧ，Ｍａｒｕｋｉａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｒｅｓｔｏｒｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ａ Ｎｏｒｍａｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｉｌｉｅｕ ｉｎ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ． ７３ｒｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３（Ｃｈｉｃａｇｏ）、ならびに米国特許第７，８１１，７８２号及び第９，５００，６４２号、及び第９，６１７，５２１号（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に援用される）を参照のこと）。
プロピオン酸血症患者由来の肝細胞を、肝類洞内でｉｎ ｖｉｖｏで認められる分極配向を複製する膜の片側のコラーゲンゲルサンドイッチにプレーティングする。他方で、培地を継続的に灌流し、表面せん断速度を、ｉｎ ｖｉｖｏでの類洞の流速から導出される生理学的値の範囲全体に適用し、その一方で各コンパートメントへの流入及び流出チューブを備えた系内の輸送も制御する。事実上、これにより、肝細胞が、それらがｉｎ ｖｉｖｏに存在しているかのように、流れの直接的な影響から保護されるフローベースの培養系が作成されるが、灌流、栄養素の勾配、及び間質液の動きは維持される。これらの条件下で、この技術におけるヒト初代肝細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏ様の形態、代謝、輸送、及びＣＹＰ４５０活性を回復し、脱分化しない。
肝細胞を、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ ＲＥＶＥＡＬ－Ｔｘ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで５日目から７日目まで、化合物５（０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００ｕＭ）の用量を増やして処理する。７日目に、膜上で増殖した細胞の島をカットして１２ウェルプレートに入れ、同じ処理条件下で培養する。１５Ｎ－ＮＨ４Ｃｌを各ウェルに加え、細胞を４時間インキュベートする。４時間後、細胞を生理食塩水で２回洗浄し、８０％メタノールを使用して溶解、掻き取り、回収する。１５Ｎ－尿素を、ＧＣＭＳＭＳによって測定する。
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物５で処理すると、１５Ｎ－尿素が用量依存的に増加した。この結果は、化合物５による処置が尿素生成を改善する効果があることを示している。
実施例８
化合物５処置後のイソ吉草酸血症の初代肝細胞モデルにおけるイソバレリル－ＣｏＡの減少
初代肝細胞を、イソバレリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼの阻害剤の有無にかかわらず、化合物５の用量を増やして（０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μＭ）３０分間処理する。３０分後、１３Ｃ－ロイシンで細胞をチャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、内部標準として１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを含む７０％ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡで細胞を溶解し、回収する。細胞溶解物を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために処理する。
初代肝細胞を化合物５で処理すると、１３Ｃ－ロイシンに由来する細胞内イソバレリル－ＣｏＡが用量依存的に減少した。これは、化合物５による処置が、イソ吉草酸血症の初代肝細胞モデルにおける主な代謝障害（イソバレリル－ＣｏＡの蓄積）を軽減することを示している。
実施例９
プロピオニル－ＣｏＡレベルの低下と化合物８及び９によるＣｏＡエステルの蓄積
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を、化合物１の用量を増やして（０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μＭ）３０分間処理する。３０分後、細胞を１３Ｃ－イソロイシン（３ｍＭ）で６０分間チャレンジする。チャレンジ期間の終わりに、培地を除去し、内部標準として１００μＭのエチルマロニル－ＣｏＡを含む７０％ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡで細胞を溶解し、回収する。細胞溶解物を、ＨＴＭＳ／ＭＳ分析のために処理する。
プロピオン酸血症患者の肝臓から単離した初代肝細胞を化合物８または９で処理すると、調査したすべての供給源由来の細胞内プロピオニル－ＣｏＡが用量依存的に減少した。これは、化合物８または９による処置が、プロピオン酸血症患者の初代肝細胞における主に代謝障害（プロピオニル－ＣｏＡの蓄積）を軽減することを示している。
実施例１０
ＰＡ及びＭＭＡ患者の初代肝細胞における化合物５の薬理学的活性
ＰＡ及びＭＭＡドナー由来の初代肝細胞（ｐＨｅｐｓ）における化合物５の代表的な活性データは、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ ＲＥＶＥＡＬ－Ｔｘ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを使用して示した（図７）。バイオマーカーレベルは、各ドナーに播種した細胞数の違いを説明するために、細胞数と細胞量に正規化している。図７Ａに示すように、化合物５は、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓのＰ－ＣｏＡを用量依存的に減少させ、ＥＣ５０値は、それぞれ１．８４μＭ及び３．９０μＭであった。化合物５は、ＭＭＡ ｐＨｅｐｓのＭ－ＣｏＡを減少させ、ＥＣ５０値は３．２５μＭであった（図７Ｂ）。ＰＡ ｐＨｅｐ細胞溶解物の分析では、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した場合、１２Ｃ－Ｍ－ＣｏＡの見かけのバックグラウンドレベルが約２５～５０μＭであることが示された。これは、同じ質量の試料に１２Ｃ－スクシニル－ＣｏＡが存在することが原因である可能性がある。以下に記載する実験では、Ｍ－ＣｏＡを１３Ｃで標識し、より正確な減少率を決定する。化合物５は、Ｐ－ＣｏＡの減少と同様のＥＣ５０でＣ３濃度とＣ３／Ｃ２比を減少させた （図７Ｃ、Ｄ）。ＭＣＡはＰＡドナーとＭＭＡドナーの両方で劇的に減少し、ＥＣ５０は、それぞれ１．９６μＭと１．６６μＭであった（図７Ｅ）。
３人のＰＡ及び３人のＭＭＡドナーすべての要約データを表２に示す。Ｐ－ＣｏＡ減少のＥＣ９０値は、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓでそれぞれ１８．４±１１．３μＭ及び３６．１±３０．１μＭであった。同様に、化合物５は、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓにおけるＣ３の濃度を低下させ、ＥＣ９０値は、それぞれ３０．８±２６．４μＭ及び１８．１±１６．２μＭであった。ＰＡ（７．９±３．６μＭ）及びＭＭＡ（７．５±６．４μＭ）ｐＨｅｐｓでのＭＣＡの減少のＥＣ９０値は、他のバイオマーカーに比べて低かった。すべてのバイオマーカーの平均ＥＣ９０値は、１７．１±１３．４μＭであり、３０μＭを固定濃度として選択して各バイオマーカーにわたる減少を測定し、均一な比較ができるようにした。３０μＭでのＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓにおけるＰ－ＣｏＡレベルの平均低下は、－７８．８±１０．９％及び－７４．２±１１．６％であり、Ｃ３レベルの低下は、それぞれ－６８．９±１４．６％及び－６５．９±１０．７％であった。Ｃ３／Ｃ２比の平均減少（ｌｏｇ２倍変化として表される）は、ＰＡ ｐＨｅｐｓで－２．１±１．２、ＭＭＡ ｐＨｅｐｓで－２．２±０．２であった。ＭＣＡは、ＰＡ ｐＨｅｐｓで－７８．６±１２．９％、ＭＭＡ ｐＨｅｐｓで－６６．７±１４．９％減少した。全体として、バイオマーカー濃度の低下に関するＥＣ９０値は、すべてのバイオマーカーで一貫しており、このことは、化合物５が、ＰＡ及びＭＭＡの関連する代謝異常（これらの疾患表現型を駆動する生化学的経路と一致する）の修正に「グローバル」効果を有し、両方の障害におけるその治療可能性を裏付けるものであることを示唆している（表３）。
Figure 2022525339000028
また、ＰＡ及びＭＭＡドナー由来の初代肝細胞（ｐＨｅｐｓ）における化合物５の活性を、静置細胞培養実験を使用して示した。ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙとは異なり、このアッセイは、相対的な代謝安定性（低プロピオゲン培地）の期間及び急性代謝危機（高プロピオジェニック培地）の期間中のＰＡ及びＭＭＡ患者のプロピオゲン源（アミノ酸及びケト酸）の血漿レベルを模倣するようにカスタマイズされた細胞培養培地を利用して、一定の灌流を行わずに実施する。静置細胞培養におけるＰＡ及びＭＭＡｐＨｅｐｓは、化合物５（０．１μＭ～１００μＭの範囲の濃度）で低プロピオゲン培地で、３０分間処理し、続いて低プロピオゲン培地を継続するか、高プロピオゲン培地に切り替えて１時間処理した。１時間のインキュベーション中に使用した培地には、細胞内で標識Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡに代謝されるプロピオジェニックＳＩＬアミノ酸及びケト酸が含まれていた。ＳＩＬアミノ酸とケト酸は１３ＣとＭｅＤ８標識の混合物であったが、それらの異化作用により、ＳＩＬのタイプに関係なく同じ質量のＳＩＬ Ｐ－ＣｏＡ（簡単にするために１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡと表記）が生成された（１３Ｃ－Ｍ－ＣｏＡ）。図８に示す代表的なデータは、ＰＡ ｐＨｅｐｓが高プロピオジェニック培地で１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡレベルをよりロバストに増加させたのに対し、ＭＭＡ ｐＨｅｐｓは１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡをわずかに増加させ、１３Ｃ－Ｍ－ＣｏＡは変化せず、そしてメチルマロン酸を増加させたことを示している（図８Ａ～８Ｃ）。
１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡ及び１３Ｃ－Ｍ－ＣｏＡの化合物５依存性還元のＥＣ５０値は類似しており、低対高のプロピオジェニック培地条件とは無関係であった（表４）。すべてのバイオマーカーの平均ＥＣ９０値は１１±９．６μＭである。この計算のために選択した３０μＭの用量で（上記のように）、低プロピオジェニック培地に曝露したＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓにおける１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡの減少率は、それぞれ－７６．４±１２．６％及び－７７．６±９．８％であった。ＰＡ及びＭＭＡｐＨｅｐｓが代謝の危機を模倣するために高いプロピオゲン源に曝露した場合、化合物５は、１３Ｃ－Ｐ－ＣｏＡをＰＡ ｐＨｅｐｓで－８５．３±９．１％、ＭＭＡ ｐＨｅｐｓで－７５．９±７．３％減少させた。これらの条件下で測定したＭＭＡ ｐＨｅｐｓでの１３Ｃ－Ｍ－ＣｏＡの減少は、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで測定した（－５５±６．６％減少）１２Ｃ－Ｍ－ＣｏＡ値と比較して、いくらか大きいように見えた（低プロピオジェニック：－７６．５±１３．２％；高プロピオジェニック：－７３±５．８％）（表２；表３）。この違いは、１２Ｃ－Ｍ－ＣｏＡに比べて１３Ｃ－Ｍ－ＣｏＡのバックグラウンドが低いためであると仮定される（図７Ｂと図８Ｂ）。Ｐ－ＣｏＡとＭ－ＣｏＡの減少に関するＥＣ９０値は、異なる実験計画と培地の製剤化で厳密に一致している。これらの結果は、静置培養実験の非常に短い期間中に代謝経路が悪化しないことを示している。
Figure 2022525339000029
実施例１１
ＭＭＡ及びＰＡの処置における化合物５の提唱される作用機序
いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、化合物５の作用機序は、短鎖～中鎖脂肪酸と同様の方法での化合物５の代謝を含むと考えられる。例えば、化合物５を、化合物５－ＣｏＡとも呼ばれる、２，２－ジメチルブチリル－ＣｏＡに生物変換することができる。この反応は、ＣｏＡＳＨを利用する。化合物５は、α炭素上にプロトンを有していないため、アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼの基質となることが妨げられ、β酸化による化合物５－ＣｏＡのその後の代謝は低下するであろう。化合物５は、アシル－ＣｏＡプールの再分布を促進し、Ｃ３／Ｃ２アシルカルニチン比及び関連する有機酸代謝産物（メチルマロン酸及びＭＣＡ）の低下と共に、毒性Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡの細胞内レベルの低下をもたらすと仮定される。Ｐ－ＣｏＡレベルに対するこの影響は、生成の遅延またはクリアランスの強化、あるいはこれらの影響の組み合わせの結果である可能性がある。
ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓの代表的なデータ（図９Ｄ；図１０Ｄ）では、細胞を化合物５に１．５時間または６日にわたって曝露したかどうかにかかわらず、化合物５－ＣｏＡの形成は用量依存的であり、類似している。重要なことに、化合物５－ＣｏＡ産生のＥＣ５０値は、Ｐ－ＣｏＡの減少のＥＣ５０値と相関している（図９Ａ及び図９Ｄ；図１０Ａ及び図１０Ｄ）。
Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡレベルが非常に高いＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓでは、化合物５処理によりＰ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡプールが劇的に減少する（表２及び表３）。他のアシル－ＣｏＡで観察された変化はそれほど劇的ではなく、ＰＡ及びＭＭＡに蓄積する代謝産物に関連する標的特異性が示唆される。アセチル－ＣｏＡのレベルに対する化合物５の影響は、急性静置実験のＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓと、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙでの慢性曝露後のＰＡ、ＭＭＡ ｐＨｅｐｓ及び通常のｐＨｅｐｓで測定された（図９Ｂ；図１０Ｂ）。静置ｐＨｅｐｓでは、化合物５への急性曝露によりアセチル－ＣｏＡが部分的に用量依存的に減少する（図９Ｂ）。全体として、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙでの化合物５処理後、アセチル－ＣｏＡレベルに有意な変動があった（図１０Ｂ；表４）。データは、アセチル－ＣｏＡレベルが、ＰＡ、ＭＭＡ、及び通常のｐＨｅｐｓで増加したが、変化率全体でＳＤが大きかったことを示している。ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのアセチル－ＣｏＡデータは決定的ではなかったが、静置細胞培養実験で観察されたアセチル－ＣｏＡの減少は示されていない（表４；表５）。これは、時間の経過に伴う化合物５の処理では、アセチル－ＣｏＡが、Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡと比較して優先的に標的化されたアシル－ＣｏＡではないことを示唆している可能性がある。
Figure 2022525339000030
化合物５がアシル－ＣｏＡプールの再分布を促進し、Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡの減少をもたらすという仮説をさらに評価するために、ＰＡ及びＭＭＡ疾患モデルでＣｏＡＳＨのレベルを測定した。低及び高プロピオジェニック培地を用いた、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓを利用した１．５時間の静置実験では、化合物５は、ＣｏＡＳＨレベルを部分的に低下させ、ＥＣ５０値は、Ｐ－ＣｏＡの減少及び化合物５－ＣｏＡの生成に関してのＥＣ５０値と同様であった（図９Ｃ、表６）。ＣｏＡＳＨに対する化合物５の影響は、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで化合物５に６日間曝露したＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓではそれほど顕著ではない（図１０Ｃ；表４）。一般的に、化合物５の用量の増加に伴い、ＣｏＡＳＨがわずかに減少する傾向があるが、その変化は、個々のＰＡ及びＭＭＡドナーの半分未満で統計的に有意である。曲線の多くは品質管理に合格しなかったため、ＥＣ５０／ＥＣ９０値は、１人のＰＡと１人のＭＭＡドナーについてのみ計算することができた（表４）。注目すべきことに、計算したＣｏＡＳＨのＥＣ５０値は、疾患バイオマーカーの減少のＥＣ５０値よりも１０倍高い（表２、表４）。化合物５の作用機序は、ＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓに固有のものではない。ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで化合物５に曝露させた通常のｐＨｅｐｓは、化合物５－ＣｏＡを生成し、ＣｏＡＳＨの低下を示し、これはＰＡ及びＭＭＡ ｐＨｅｐｓと同様である（図１０、表４）。作用機序は、実験条件に関係なく一貫していると考えられる。結果は、ＨｅｍｏＳｈｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで化合物５処理に慢性的に曝露させたｐＨｅｐｓが、静置ｐＨｅｐｓでの化合物５の急性曝露後に観察されたＣｏＡＳＨレベルの大きな変化から回復または適応することを示唆している。したがって、より生理学的に適切な系では、ＣｏＡＳＨの変化は、Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡにおけるロバストな減少に比べて、わずかである。
Figure 2022525339000031
ＣｏＡの隔離は、ＰＡ及びＭＭＡを含む中間代謝の多くの障害における毒性と関連することが提唱されている。Ｐ－ＣｏＡ及びＭ－ＣｏＡの蓄積へのＣｏＡＳＨの隔離は、アセチル－ＣｏＡ及び／またはＣｏＡＳＨの相互減少につながると仮定される；しかしながら、ヒトにおける組織アシル－ＣｏＡ及びＣｏＡＳＨレベルを測定し、研究することができないため、このアイデアには裏付けとなるエビデンスがほとんどまたはまったくない。アセチル－ＣｏＡ及びＣｏＡＳＨへのいくつかの影響が、特に静置培養条件で観察されたが、これらの影響は、他の代謝産物で観察されたほど顕著ではなかった。
結論
本明細書に記載の研究は、化合物５が、ＰＡ及びＭＭＡのｐＨｅｐベースの疾患モデルにおいて、毒性代謝産物Ｐ－ＣｏＡ、Ｍ－ＣｏＡ、Ｃ３、ＭＣＡ、及びメチルマロン酸（ＭＭＡのみ）を減少させることを示した。全体として、バイオマーカー濃度の低下に関するＥＣ９０値は、すべてのバイオマーカーで一貫しており、このことは、化合物５が、ＰＡ及びＭＭＡの関連する代謝異常（これらの疾患病理の根底にあると考えられる生化学的経路と一致する）の修正に効果を有し、両方の障害におけるその治療可能性を裏付けるものであることを示唆している。本開示の化合物はＣｏＡエステルを形成することができるため、これらの化合物はまた、アシル－ＣｏＡプールの再分布によって、本明細書に記載の代謝産物の毒性レベルの蓄積を特徴とする疾患を治療することができる。
参照による援用
また、本出願で参照するすべての特許、刊行物、雑誌記事、技術文書などは、参照によりその全体が、及びあらゆる目的のために本明細書に援用されることも理解すべきである。
上記及び本明細書全体を通して記載した様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で参照され、及び／または出願データシートに記載されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に援用される。実施形態の態様は、必要に応じて、様々な特許、出願、及び刊行物の概念を使用してさらに別の実施形態を提供するように変更することができる。
これら及び他の変更を、上記の詳細な記載に照らして実施形態に対して行うことができる。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではなく、すべての可能な実施形態を、そのような特許請求の範囲に権利を与える均等物の全範囲と共に含むものと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。
本開示の実施形態：
Ａ１． それを必要とする対象における有機酸血症の治療方法であって：
式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するこを含み、
Figure 2022525339000032
式中：
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｚが、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＳＲ４、ハロゲン、または脱離基であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではなく；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または
Figure 2022525339000033
であり；
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
前記組成物の投与が、さもなければ有機酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物を減少させ、それによって前記有機酸血症を治療する、前記治療方法。
Ａ２． 式中、ＸがＯである、実施形態Ａ１に記載の方法。
Ａ３． 式中、ＺがＯＲ４である、実施形態Ａ１またはＡ２に記載の方法。
Ａ４． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つのみがＨである、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれか１つに記載の方法。
Ａ５． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１つに記載の方法。
Ａ６． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２つがアルキルである、実施形態Ａ１～Ａ５のいずれか１つに記載の方法。
Ａ７． 前記アルキルがＣ１－６アルキルであり、前記アルケニルがＣ２－６アルケニルであり、前記アルキニルがＣ２－６アルキニルであり、前記カルボシクリルがＣ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、そして前記ヘテロシクリルがＣ３－１２ヘテロシクリルである、実施形態Ａ１～Ａ６のいずれか１つに記載の方法。
Ａ８． Ｒ４が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、またはカルボシクリルアルキルである、実施形態Ａ１～Ａ７のいずれか１つに記載の方法。
Ａ９． Ｒ４が、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルである、実施形態Ａ１～Ａ７のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１０． 前記式（Ｉ）の化合物が、表１Ａまたは表１Ｂの化合物である、実施形態Ａ１～Ａ９のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１１． 前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する式（ＩＡ）の化合物であり：
Figure 2022525339000034
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、カルボシクリル、またはカルボシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではなく；そして
Ｒ４が、Ｈまたはアルキルである、実施形態Ａ１～Ａ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１２． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではない、実施形態Ａ１１に記載の方法。
Ａ１３． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがアルキルである、実施形態Ａ１１またはＡ１２に記載の方法。
Ａ１４． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つがアルキルである、実施形態Ａ１１またはＡ１２に記載の方法。
Ａ１５． 前記アルキルがＣ１－６アルキルである、実施形態Ａ１１～Ａ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１６． 前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、及びｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態Ａ１１～Ａ１５のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１７． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つがカルボシクリルである、実施形態Ａ１１～Ａ１６のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１８． 前記カルボシクリルがシクロプロピルである、実施形態Ａ１１～Ａ１７のいずれか１つに記載の方法。
Ａ１９． Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであり、Ｒ３が、エチル、ｎ－プロピル、ｔ－ブチル、またはシクロプロピルである、実施形態Ａ１１～Ａ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ａ２０． Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、実施形態Ａ１１～Ａ１６のいずれか１つに記載の方法。
Ａ２１． Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３がエチルである、実施形態Ａ１１～Ａ１６のいずれか１つに記載の方法。
Ａ２２． Ｒ４がアルキルである、実施形態Ａ１１～Ａ２１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ２３． 前記アルキルがＣ１－４アルキルである、実施形態Ａ２２に記載の方法。
Ａ２４． 前記Ｃ１－４アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態Ａ２３に記載の方法。
Ａ２５． Ｒ４がＨである、実施形態Ａ１１～Ａ２１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ２６． 前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物であり：
Figure 2022525339000035
式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではなく；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、実施形態Ａ１～Ａ１０に記載の方法。
Ａ２７． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールアルキルである場合に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つのみがＨである、実施形態Ａ２６に記載の方法。
Ａ２８． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；残りのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはアリールアルキルである、実施形態Ａ２６またはＡ２７に記載の方法。
Ａ２９． 前記アルキルがＣ１－６アルキルであり、前記アルケニルがＣ２－６アルケニルであり、前記アルキニルがＣ２－６アルキニルであり、前記アルコキシがＯ－Ｃ１－６アルキルであり、前記カルボシクリルがＣ３－１２シクロアルキルまたはＣ６－１２アリールであり、そして前記ヘテロシクリルがＣ３－１２ヘテロシクリルである、実施形態Ａ２６～Ａ２８のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３０． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではない、実施形態Ａ２６～Ａ２９のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３１． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがアルキルである、実施形態Ａ２６～Ａ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３２． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つがアルキルである、実施形態Ａ２６～Ａ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３３． 前記アルキルがＣ１－６アルキルである、実施形態Ａ２６～Ａ３２のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３４． 前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、及びｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態Ａ２６～Ａ３３のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３５． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つがカルボシクリルである、実施形態Ａ２６～Ａ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３６． 前記カルボシクリルがシクロプロピルである、実施形態Ａ２６～Ａ３５のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３７． Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであり、Ｒ３が、エチル、ｎ－プロピル、ｔ－ブチル、またはシクロプロピルである、実施形態Ａ２６～Ａ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３８． Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、実施形態Ａ２６～Ａ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ａ３９． Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３がエチルである、実施形態Ａ２６～Ａ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４０． 前記式（Ｉ）の化合物が、表１Ａまたは表１Ｂから選択される、実施形態２６～３９のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４１． 前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは代謝産物である、実施形態Ａ１～Ａ３０のいずれか１つに記載の方法：
Figure 2022525339000036
Ａ４２． 前記有機酸血症がプロピオン酸血症である、実施形態Ａ１～Ａ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４３． 前記有機酸血症がメチルマロン酸血症である、実施形態Ａ１～Ａ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４４． 前記有機酸血症がイソ吉草酸血症である、実施形態Ａ１～Ａ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４５． 前記化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中に存在する、実施形態Ａ１～Ａ４４のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４６． Ｒ１がＨであり、ＸがＯであり、ＺがＯＨである場合、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、プロピルではない、すなわち、前記化合物が
Figure 2022525339000037
ではない、実施形態Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４７． ＸがＯであり、ＺがＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３位で１，２，４－オキサジアゾールにベンジル置換されていない、実施形態Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４８． Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、プロピルではない、実施形態Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ａ４９． Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３位で１，２，４－オキサジアゾールにベンジル置換されていない、実施形態Ａ１～Ａ１１に記載の方法。
Ｂ１． それを必要とする対象における有機酸血症の治療方法であって：
２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは代謝産物を前記対象に投与し、
それにより、さもなければ有機酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物を減少させ、それにより前記有機酸血症を治療することを含む、前記治療方法。
Ｂ２． 前記有機酸血症がプロピオン酸血症である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
Ｂ３． 前記有機酸血症がメチルマロン酸血症である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
Ｂ４． それを必要とする対象におけるプロピオン酸血症の治療方法であって：
２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは代謝産物を投与し、
それにより、さもなければプロピオン酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物のレベル、それにより、前記対象におけるプロピオン酸血症を治療することを含む、前記治療方法。
Ｂ５． それを必要とする対象におけるメチルマロン酸血症の治療方法であって：
２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは代謝産物を投与し、
それにより、さもなければメチルマロン酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物のレベルを低下させ、それにより、前記対象におけるメチルマロン酸血症を治療することを含む、前記治療方法。
Ｂ６． それを必要とする対象におけるプロピオニル－ＣｏＡまたはメチルマロニル－ＣｏＡ生成の低減方法であって、有効量の２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは代謝産物を前記対象に投与することを含む、前記低減方法。
Ｂ７． ２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは代謝産物が、医薬組成物中に存在する、実施形態Ｂ４～Ｂ６のいずれかに記載の方法。
Ｂ８． 前記医薬組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び有効量の２，２－ジメチル酪酸、またはそのエステル、代謝産物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｂ１～Ｂ３またはＢ７のいずれか１つに記載の方法。
Ｂ９． 前記少なくとも１つの代謝産物が、プロピオン酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸メチル、グリシン、もしくはプロピオニルカルニチン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態Ａ１～Ｂ８のいずれかに記載の方法。
Ｂ１０． 前記少なくとも１つの代謝産物が、２－ケトイソカプロエート、イソバレリル－ＣｏＡ、３－メチルクロトニル－ＣｏＡ、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ、２－ケト－３－メチル吉草酸、２－メチルブチリル－ＣｏＡ、チグリル－ＣｏＡ、２－メチル－３－ＯＨ－ブチリル－ＣｏＡ、２－メチル－アセトアセチル－ＣｏＡ、２－ケトイソ吉草酸、イソブチリル－ＣｏＡ、メチルアクリリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチレート、メチルマロン酸セミアルデヒド、プロピオニル－ＣｏＡ、もしくはメチルマロニル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態Ａ１～Ｂ９のいずれかに記載の方法。
Ｂ１１． 前記少なくとも１つの代謝産物を、少なくとも約１％～約１００％の範囲の量だけ減少させる、実施形態Ａ１～Ｂ１０のいずれかに記載の方法。
Ｂ１２． ２，２－ジメチル酪酸、またはそのエステル、代謝産物、もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝障害の治療方法。
Ｂ１３． 前記代謝障害が、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、ミトコンドリア短鎖エノイル－ＣｏＡヒドラターゼ１欠損症（ＯＭＩＭ６１６２７７）、３－ヒドロキシイソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ欠損症（ＯＭＩＭ２５０６２０）、３－ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ欠損症、メチルマロン酸－セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症（ＯＭＩＭ６１４１０５）、２－メチル－３－ヒドロキシブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＯＭＩＭ３００４３８）、または３－メチルアセトアセチル－ＣｏＡチオラーゼ欠損症（ＯＭＩＭ２０３７５０）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｂ１２に記載の方法。
Ｂ１４． 前記少なくとも１つの代謝産物を、約１％～約１００％の範囲の量だけ減少させる、実施形態Ｂ９に記載の方法。
Ｂ１５． 前記有機酸血症がイソ吉草酸血症である、実施形態Ｂ１に記載の方法。

Claims (36)

  1. 有機酸血症の治療を必要とする対象における前記有機酸血症の治療方法であって、
    ２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、前記対象に投与し、
    それにより、さもなければ有機酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物を減少させ、それにより前記有機酸血症を治療することを含む、方法。
  2. 前記有機酸血症がプロピオン酸血症である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記有機酸血症がメチルマロン酸血症である、請求項１に記載の方法。
  4. プロピオン酸血症の治療を必要とする対象における前記プロピオン酸血症の治療方法であって、
    ２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与し、
    それにより、さもなければプロピオン酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物のレベルを減少させ、それにより、前記対象におけるプロピオン酸血症を治療することを含む、方法。
  5. メチルマロン酸血症の治療を必要とする対象における前記メチルマロン酸血症の治療方法であって：
    ２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与し、
    それにより、さもなければメチルマロン酸血症患者に蓄積するであろう少なくとも１つの代謝産物のレベルを低下させ、それにより、前記対象におけるメチルマロン酸血症を治療することを含む、方法。
  6. プロピオニル－ＣｏＡまたはメチルマロニル－ＣｏＡ生成の低減を必要とする対象における前記プロピオニル－ＣｏＡまたは前記メチルマロニル－ＣｏＡ生成の低減方法であって、有効量の２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
  7. ２，２－ジメチル酪酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、医薬組成物中に存在する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記医薬組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び有効量の２，２－ジメチル酪酸、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記少なくとも１つの代謝産物が、プロピオン酸、３－ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸メチル、グリシン、もしくはプロピオニルカルニチン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 少なくとも１つの代謝産物が、２－ケトイソカプロエート、イソバレリル－ＣｏＡ、３－メチルクロトニル－ＣｏＡ、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ、２－ケト－３－メチル吉草酸、２－メチルブチリル－ＣｏＡ、チグリル－ＣｏＡ、２－メチル－３－ＯＨ－ブチリル－ＣｏＡ、２－メチル－アセトアセチル－ＣｏＡ、２－ケトイソ吉草酸、イソブチリル－ＣｏＡ、メチルアクリリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチリル－ＣｏＡ、３－ＯＨ－イソブチレート、メチルマロン酸セミアルデヒド、プロピオニル－ＣｏＡ、もしくはメチルマロニル－ＣｏＡ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記少なくとも１つの代謝産物を、少なくとも約１％～約１００％の範囲の量だけ減少させる、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. ２，２－ジメチル酪酸、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝障害の治療方法。
  13. 前記代謝障害が、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、ミトコンドリア短鎖エノイル－ＣｏＡヒドラターゼ１欠損症（ＯＭＩＭ６１６２７７）、３－ヒドロキシイソブチリル－ＣｏＡヒドロラーゼ欠損症（ＯＭＩＭ２５０６２０）、３－ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ欠損症、メチルマロン酸－セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症（ＯＭＩＭ６１４１０５）、２－メチル－３－ヒドロキシブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＯＭＩＭ３００４３８）、または３－メチルアセトアセチル－ＣｏＡチオラーゼ欠損症（ＯＭＩＭ２０３７５０）、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタル酸尿症及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記少なくとも１つの代謝産物を、約１％～約１００％の範囲の量だけ減少させる、請求項９に記載の方法。
  15. 前記有機酸血症がイソ吉草酸血症である、請求項１に記載の方法。
  16. 前記２，２－ジメチル酪酸の薬学的に許容される塩がナトリウム塩である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 有機酸血症の治療を必要とする対象における前記有機酸血症の治療方法であって、式（ＩＡ）
    Figure 2022525339000038
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、カルボシクリル、またはカルボシクリルアルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではなく；そして
    Ｒ４が、Ｈ、アルキル、またはカルニチンである）
    の化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  18. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボシクリルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがＨではない、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つがアルキルである、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つがアルキルである、請求項１７または１８に記載の方法。
  21. 前記アルキルがＣ１－６アルキルである、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、及びｔ－ブチルからなる群から選択される、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つがカルボシクリルである、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記カルボシクリルがシクロプロピルである、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであり、Ｒ３が、エチル、ｎ－プロピル、ｔ－ブチル、またはシクロプロピルである、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の方法。
  26. Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の方法。
  27. Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３がエチルである、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の方法。
  28. Ｒ４がアルキルである、請求項１７～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記アルキルがＣ１－４アルキルである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記Ｃ１－４アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. Ｒ４がＨである、請求項１７～２７のいずれか１項に記載の方法。
  32. ２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩とカルニチンを組み合わせて併用することによる、プロピオニル－ＣｏＡまたはメチルマロニル－ＣｏＡが上昇している患者の治療方法。
  33. ２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩による、肝臓、腎臓、または肝臓と腎臓の移植を受けた患者の治療方法。
  34. ｍＲＮＡ－３９２７、ｍＲＮＡ－３７０４またはＬＢ００１の前、後、またはそれらの併用による、２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩による患者の治療方法。
  35. ＰＣＣまたはＭＵＴを置き換えるように設計されたＡＡＶ送達遺伝子治療の前、後、または最中での、２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩による患者の治療方法。
  36. ＰＣＣまたはＭＵＴを置き換えるように設計された遺伝子治療処置の前、後、または最中での、２，２－ジメチル酪酸またはその薬学的に許容される塩による患者の治療方法。
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