JP2022522786A - 構成的に活性なキメラサイトカイン受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年3月1日に出願された米国仮出願第62/812,911号、および2020年2月24日に出願された米国仮出願第62/980,823号に対する優先権の権益を主張するものであり、これら両方の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、配列表を含む。2020年2月21日に作成された上記のASCIIコピーは、AT-023_03WO_SL.txtという名称であり、251,652バイトのサイズである。
本開示のCACCRは、2つのモノマーから構成され、各モノマーは、(a)膜貫通ドメイン、(b)ヤヌスキナーゼ(JAK)結合ドメイン、および(c)動員ドメインを含み、モノマーは構成的に二量体化されている。いくつかの実施形態では、本開示のCACCRは、細胞外リガンド結合ドメインを含まない。
本開示のCACCRは、膜貫通ドメインを含む。本開示の膜貫通ドメインは、それらがモノマー対との構成的二量体化を可能にし、したがって細胞内部分での構成的JAK活性化、ならびに例えば受容体の細胞質領域でのSTATの構成的動員およびリン酸化を可能にするような配列を含む。
本開示のCACCRは、細胞内JAK結合ドメインを含む。JAK結合ドメインは、直接またはリンカーを介して、膜貫通ドメインのC末端に結合する。JAK結合ドメインは、キメラサイトカイン受容体の細胞側の膜貫通ドメインに結合している。
本開示のCACCRは、細胞質動員ドメインを含む。動員ドメインは、STAT動員ドメイン、AP1動員ドメイン、Myc/Max動員ドメイン、またはNFkB動員ドメインであり得る。いくつかの実施形態では、動員ドメインは、例えば、受容体尾部(サイトテール(cytotail))またはサイトカイン受容体尾部に由来するシグナル伝達性転写因子(STAT)動員(Stat活性化)ドメインである。本開示のCACCRのこれらの細胞内動員ドメインは、CARおよびキメラサイトカイン受容体(例えば、本開示のキメラサイトカイン受容体を有するCAR-T細胞)を含む免疫細胞におけるシグナル3の伝播を可能にする。Stat動員ドメインを介して伝播されるサイトカインシグナル伝達は、細胞のサイトカインベースの免疫増強を可能にする。いくつかの実施形態では、免疫増強は恒常性であり、例えば、シグナル伝達は、CARを担持する免疫細胞の増加を引き起こす。いくつかの実施形態では、免疫増強は炎症性であり、例えば、シグナル伝達は、CARを担持する免疫細胞の効力の増加を引き起こす。いくつかの実施形態では、免疫増強は、疲弊を防ぎ、例えば、シグナル伝達は、CARを担持する免疫細胞の長期機能を維持する。
表3は、本開示の例示的なCACCR配列を示す。受容体は、シグナル配列、例えば、配列MALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号89)のCD8SSとともに発現され得る。
本明細書で提供されるCACCRのうちのいずれか1つをコードするポリヌクレオチドが本明細書で提供される。同様に、そのようなポリヌクレオチドを含む発現ベクターが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスベクターではない。
本開示のキメラ抗原受容体(CAR)とCACCRをコードするポリヌクレオチドを含む操作された免疫細胞が本明細書で提供される。本開示のキメラ抗原受容体(CAR-I細胞)とCACCRを発現する操作された免疫細胞が本明細書で提供される。免疫細胞の例は、T細胞、例えば、アルファ/ベータT細胞およびガンマ/デルタT細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、インバリアントNKT細胞、マスト細胞、骨髄由来食細胞、樹状細胞、キラー樹状細胞、マクロファージ、ならびに単球を含む。免疫細胞は、例えば、非限定的に、幹細胞に由来する細胞も指す。幹細胞は、成人幹細胞、非ヒト胚性幹細胞、より具体的には非ヒト幹細胞、臍帯血幹細胞、前駆細胞、骨髄幹細胞、人工多能性幹細胞、全能性幹細胞または造血幹細胞であり得る。
本開示のCACCRおよびCARを担持する細胞を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
本開示は、本明細書に記載のCACCRおよびCARを担持する細胞のいずれか1つ以上、ならびにそれらの医薬組成物を含むキットを提供する。本開示はまた、本明細書に記載のCACCRおよびCARを担持するCAR-1細胞のいずれか1つ以上、それらの医薬組成物、および本明細書に記載のキットを含む製品を提供する。
トロンボポエチン受容体(TpoR)の配列を使用して、プロトタイプの構成的に活性なキメラサイトカイン受容体(CACCR)を設計した。TpoRは、JAK-Statシグナル伝達経路を活性化することができ、ホモ二量体受容体としてシグナルを伝達する。TpoR活性における単一点変異(アミノ酸置換)は、受容体活性を調節することが示されている(Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Feb 12;110(7):2540-5.;FASEB J.2011 Jul;25(7):2234-44.;J Biol Chem.2016 Feb 5;291(6):2974-87)。この例では、構成的に活性なキメラサイトカイン受容体が天然に存在するTpoR受容体から操作された。天然のTpoR受容体の細胞外ドメインが除去されたため、リガンド結合能を失った。1~3個の変異がその膜貫通ドメインに導入された。TpoRサイトテールは、所望の/記載されたサイトカイン受容体のもので置換された。図1は、操作された構成的に活性なキメラサイトカイン受容体の概略図を示す。
次に、これらのサイトカイン受容体が初代ヒトCAR-T細胞との関連でシグナルを伝達するかどうかを試験した。サイトカイン受容体CARをコードするレンチウイルスを作製するために、HEK293T細胞を、トランスフェクションの前日に、6ウェルプレートのウェルあたり10%FBS(Hyclone)を補充した2mLのDMEM(Gibco)中にmLあたり45万細胞で播種した。トランスフェクションの日に、レンチウイルスを、6ウェルプレートのウェルあたり250uLのOpti-MEM(Gibco)においてレンチウイルスパッケージングベクター1.5ugのpsPAX2、0.5ugのpMD2G、0.5ugの適切なCARベクターを一緒に混合することによって調製した(「DNA混合物」)。250uLのOpti-MEMにおいて10uLのLipofectamine 2000(Invitrogen)を、室温で5分間インキュベートし、次いで、DNA混合物に添加した。混合物を室温で20分間インキュベートし、500uLの総量をHEK293Tを含むウェルの側面にゆっくりと添加した。トランスフェクションの1日後に、6ウェルプレートにおけるHEK293T細胞の各ウェルからの培地を、ウェルあたり2mLのT細胞形質導入培地、すなわち、10%FBSを補充したX-Vivo-15で置き換えた。トランスフェクションの2日後に、HEK293T細胞からのレンチウイルス上清を回収し、0.45ミクロンフィルター(EMD Millipore)に通して細胞残屑を除去し、Lenti-Xコンセントレーター(Takara Bio)を製造者の使用説明書に従って使用して25倍に濃縮し、アリコートで瞬間冷凍した。レンチウイルス力価は、凍結レンチウイルスのアリコートを解凍し、4倍段階希釈を行い、JurkaT細胞(クローンE6-1;ATCC)で限界希釈滴定を行うことによって決定した。0日目に、精製されたT細胞を、100IU/mLのヒトIL-2(Miltenyi Biotec)で補充されたX-vivo-15培地(Lonza)において、Grex-24プレート(Wilson Wolf、カタログ番号80192M)を補充したX-Vivo-15培地(Lonza)において、10%FBS(Hyclone)、およびヒトT TransAct(Miltenyi Biotec、カタログ番号130-111-160、1:100希釈)で活性化した。2日目に、T細胞をT細胞形質導入培地に50万細胞/mLで再懸濁し、Grex-24プレートで100IU/mLのヒトIL-2とともにMOI=5のそれぞれのレンチウイルスストックで形質導入した。形質導入が完了した5日目に、細胞を回収して洗浄し、残留IL-2を除去した。次いで、それらをT細胞拡大培地、すなわち5%ヒトAB血清(Gemini Bio)を補充したX-Vivo-15に再懸濁し、各サンプルを2つの部分に均等に分割し、1つの部分に標準プロトコールに従う100IU/mLのヒトIL-2を入れ、もう1つは低濃度の25IU/mLのヒトIL-2を入れた。細胞を、T細胞拡大培地とそれぞれの濃度のヒトIL-2を使用して、必要に応じてより大きなG-Rex容器(Wilson Wolf)中で拡大した。5、9、および14日目に、各サンプルのT細胞の絶対数を数え、形質導入効率を、フローサイトメトリーを使用してFITCコンジュゲートv5タグモノクローナル抗体(Thermo Fisher)に結合したT細胞のパーセンテージを検出することにより、決定した。14日目または15日目に、CAR-T細胞産物を、凍結保存し、さらなるアッセイのために必要に応じて解凍した。
TpoR TM変異体によって媒介されるサイトカインシグナル伝達の強度を決定するために、TpoR TMサイトカイン受容体バリアントを担持するCAR-T細胞を、100uLの無血清RPMI(Corning)で、37℃、5%CO2の加湿インキュベーターで4時間血清飢餓状態にした。陽性対照として、外因性組換えヒトIL-7(10ng/mL;Miltenyi)を4時間の血清飢餓の最後の30分間に添加した。4時間後、BUV395コンジュゲート抗ヒトCD3(Biolegend)およびFITCコンジュゲートv5タグモノクローナル抗体(Thermo Fisher)を含む抗体カクテルを、細胞に添加し、最後の20分間インキュベートした。次いで、各100uLサンプルに35uLの16%パラホルムアルデヒドを添加し、37℃で15分間インキュベートして細胞を固定した。次いで、細胞を、PBSで3回洗浄し、-20%で1または2晩100%冷メタノールで透過処理した。FACS分析の日に、細胞を、PBSで3回洗浄し、Fcでブロッキングし、PBS+1%BSAにおいて希釈されたAlexaFluor647複合体化抗マウス/ヒトStat5(pY694)(BD Biosciences)で染色した。暗所における室温での1時間のインキュベーション後、細胞を、FACS分析前に3回洗浄した。
構成的サイトカイン受容体シグナル伝達がCAR-T細胞の細胞傷害活性を増強するかどうかを試験するために、標的細胞としてU87KO-EGFRvIII-nucGFPを使用した。U87KO-EGFRvIIIは、Cellectis SA(Paris,France)からの好意による寄贈品である。U87KO-EGFRvIIIは、まず転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)を使用して内因性野生型EGFRをノックアウトし、次いで、レンチウイルス形質導入を介して完全長ヒトEGFRvIIIを安定的に過剰発現させることによって、親細胞株U87MG(ATCC)に由来した。IncuCyte生細胞解析イメージングシステムを介した標的細胞イメージングを促進するために、U87KO-EGFRvIII-nucGFP標的細胞は、IncuCyte NucLight Greenレンチウイルス試薬(Sartorius)を用いた第2のレンチウイルス形質導入によってU87KO-EGFRvIIIに由来した。5,000のU87KO-EGFRvIII-nucGFP標的細胞を、播種し、10%FBS(Hyclone)、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、および20~25mMのHEPESを含有する50uLのRPMIにおいて黒色の壁および平坦で透明な底を有する96ウェルプレートにおいて付着することを可能にした。TpoR TMバリアントサイトカイン受容体を担持するEGFRvIII CAR(2173 scFv)T細胞を解凍し、1:8および1:2のエフェクター:標的(E:T)比で播種した標的細胞に添加した。比較のために、外因性組換えヒトIL-7を添加した場合と添加しない場合の野生型TpoR(478-582)CAR-T細胞をアッセイに含めた。該当する場合、CAR-T細胞は、浮遊細胞を元のプレートから標的細胞の新しいプレートに移すことにより、示された時点で再チャレンジされた。重複したウェルを、各条件について設定した。細胞傷害性は、IncuCyte生細胞解析イメージングシステムを使用して、各時点での生標的細胞の数を列挙することによって決定された。
標的または外因性サイトカインの非存在下でのCAR-T細胞の持続性に対する構成的サイトカイン受容体シグナル伝達の増強効果を確認するために、増殖因子非依存性アッセイを実施した。簡潔に述べると、全てのサンプルにわたるCAR-T細胞のパーセンテージは、非形質導入(NTD)T細胞の添加により、最も低い形質導入効率(35.7%)のサンプルに対して正規化された。10%FBS(Hyclone社)、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、および20~25mMのHEPESを含む4mLのRPMI中に0.25×106/mLのCAR担持T細胞の細胞。次に、細胞をT25組織培養フラスコに播種した。陽性対照として、外因性ヒトIL-7(10ng/mL;Miltenyi)を、構成的サイトカイン受容体シグナル伝達を欠くCAR-T細胞(野生型TpoR(478~582))に添加した。各条件から200uLの2重のサンプルを回収し、Zombie NIR Fixable Viability Kit(Biolegend)を使用して染色した。サンプルを、PBSで洗浄し、Fcでブロックし、次いで、PBS+1%BSAで希釈した以下の抗体カクテルで染色した:BUV395複合体化抗ヒトCD3、BV510複合体化抗ヒトCD8、BV605複合体化ヒトCD4およびFITC複合体化v5タグ(CAR検出用)、PE/Cy7複合体化抗ヒトCD62L(Biolegend)およびBV785複合体化抗ヒトCD45RO(Biolegend)。最後に、サンプルをPBSにおいて洗浄し、細胞ペレットをFACS分析の前に、123count eBeads(Thermo Fisher)(120uLのPBS+1%BSAにおける10uLの計数ビーズ)を含有する130uLのPBS+1%BSAに再懸濁させた。
CAR-T細胞の運命と機能を調節するサイトカインの能力は、さまざまな下流のシグナル伝達経路を誘発する能力に由来する。例えば、IL-7/IL-2/IL-15を介したSTAT5の活性化は、T細胞の生存と拡大を促進するが、IL-12を介したSTAT4の活性化は、短命のエフェクターへの最終分化を促進する。より広範囲のサイトカインシグナルを模倣できる動員ドメイン(すなわち、サイトテール)を設計することは、ユーザーがプログラム可能なシグナル伝達結果に柔軟性を提供し、それによってCAR-T細胞の運命と機能の制御をもたらす。
現在、ウイルスベースの遺伝子送達法(例えば、レンチウイルスおよびレトロウイルスを介した遺伝子導入)がCAR-T細胞の製造に日常的に使用されている。カーゴサイズが大きくなると、形質導入効率とCAR-T細胞の収量が減少する。したがって、カーゴのサイズを縮小することは、製造の成功を確実にするために有益である。CACCRの動員/シグナリングドメインの最適化は、2つの理由でこの目的を達成するための手段を提供する。第1に、IL2Rb(333~551)の場合と同様に、サイトカイン受容体由来のシグナル伝達ドメインは、長さが200アミノ酸超に達し、トランスファーベクターで650塩基対を超える可能性がある。第2に、シグナル伝達ドメイン内のチロシン残基は、下流のシグナル伝達を開始および伝播するために重要であるが、それらのいくつかは、シグナル伝達の持続時間と強度を制限する負のフィードバックループに参加することもできる。したがって、サイトテールシグナル伝達ドメインをトリミングすることにより、ベクターカーゴのサイズを縮小できるだけでなく、サイトテールシグナル伝達を調節する機会も提供される。この目的のために、全長IL12Rb2(714~862)およびIL2Rb(331~551)尾部内のチロシン残基を特定し、バリアントを生成して、サイトテールシグナル伝達を媒介できる短縮型コンストラクトを同定した。
IL-2とIL-15は、共通ガンマ鎖とIL2Rbで構成されるヘテロ二量体サイトカイン受容体を介して天然でシグナルを伝達する2つのサイトカインである。同じ天然の受容体を共有しているにもかかわらず、IL-2とIL-15はT細胞の分化と持続性に異なる影響を及ぼす。IL-2は短命のエフェクター分化を誘導するが、IL-15は長命のメモリーT細胞の生成を促進する。さらに、IL-15の血清濃度の上昇は、CAR-T細胞療法に対する患者の応答と正の相関があることが示されている。したがって、IL-2ではなくIL-15のシグナル伝達と効果を模倣するサイトテールが好ましい。本発明者らは、減少型IL2RbサイトテールがIL-2またはIL-15シグナル伝達をより厳密に模倣しているかどうかを判断しようとした。
図12に示されるように、様々なサイトカイン受容体に由来するシグナル伝達ドメインを担持するCACCRは、親受容体を連想させるシグナル伝達を活性化することができる。サイトテールは、1つを超えるサイトテールをタンデムで融合することにより、複数の親受容体からの同時シグナル伝達を模倣するように設計でき、コンビナトリアルシグナル伝達の結果を達成できると仮定した。タンデムサイトテールからのコンビナトリアルシグナル伝達出力を試験するために、IL7Ra(316~459)サイトテールを短縮型IL12Rb2(775~825)サイトテールと融合することにより、構成的7.12tailを生成し、HEK293T細胞レポーターアッセイを使用してシグナル伝達を評価した。
次に、異なるシグナル伝達出力を担持する構成的サイトテールが、初代ヒトCAR-T細胞の表現型と機能に異なる影響を及ぼし得るかあるかどうかを判断した。T細胞の生存とメモリーの維持を促進するIL-7とは異なり、IL12はT細胞の分化を促進する炎症性サイトカインである。したがって、IL7RaまたはIL12Rb由来のサイトテールを介したシグナル伝達がこれらの異なる表現型を差次的に指示できるかどうかを調べ、両方の尾部をタンデムで融合することの正味のコンビナトリアル効果を評価しようとした。
我々は、CACCRが、膠芽腫などの固形腫瘍の標的であるEGFRvIIIに向けられたCARの活性を増強できることを実証した。CACCRが血液腫瘍標的の異なるscFv全体に広く適用可能かどうかを判断するために、血液悪性腫瘍のマーカー(すなわち、BCMA)に向けられたCARコンストラクトにCACCRをさらにクローン化し、BCMA陽性標的細胞株に対する長期細胞傷害性を評価した。
CD19およびBCMAを標的とするようなCAR-T細胞療法は、血液悪性腫瘍の治療において前例のない臨床的成功を収めている。高率の完全奏効が達成されているが、ほとんどの患者が最終的に再発するため、これは一時的なものである。さらに、CAR-T細胞は固形腫瘍の治療においてより限定的な成功を収めている。再発と応答の欠如の理由の中には、不十分なCAR-T細胞の拡大と持続性、ならびに免疫抑制微小環境によるCAR-T細胞の機能的阻害が含まれる。CACCR CAR-T細胞のインビトロ特性評価により、標的駆動型の増殖、持続性、効力、および疲弊プロファイルの改善が明らかになったため、次に、これらの機能強化がインビボでの抗腫瘍活性の改善につながるかどうかを調べた。
Claims (57)
- 2つのモノマーで構成される構成的に活性なキメラサイトカイン受容体(CACCR)であって、各モノマーが、
a.膜貫通ドメインと、
b.ヤヌスキナーゼ(JAK)結合ドメインと、
c.動員ドメインと、を含み、
前記モノマーが構成的に二量体化されている、構成的に活性なキメラサイトカイン受容体(CACCR)。 - 前記JAK結合ドメインが、JAK1結合ドメインを含む、請求項1に記載のCACCR。
- 前記JAK結合ドメインが、JAK2結合ドメインを含む、請求項1に記載のCACCR。
- 前記JAK結合ドメインが、JAK3結合ドメインを含む、請求項1に記載のCACCR。
- 前記JAK結合ドメインが、TYK2結合ドメインを含む、請求項1に記載のCACCR。
- 前記JAK結合ドメインが、表1bに示されている膜貫通アミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインが、少なくとも1つの受容体由来の、STAT-1、STAT-2、STAT-3、STAT-4、STAT-5、STAT-6、またはSTAT-7の動員ドメインから選択されるSTAT動員ドメインを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記膜貫通ドメインおよび/または前記JAK結合ドメインが、EpoR、GP130、PrlR、GHR、GCSFR、またはTPOR/MPLR受容体に由来する、請求項1~7のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記膜貫通ドメインおよび/または前記JAK結合ドメインが、前記TPOR/MPLR受容体に由来する、請求項1~7のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記膜貫通ドメインおよび/または前記JAK結合ドメインが、前記TPOR/MPLR受容体に由来し、前記TPOR/MPLR受容体が、配列番号6の天然に存在するTPOR/MPLR受容体のアミノ酸478~582を含む、請求項9に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体が、配列番号6のH499、S505、W515、およびG509において1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項10に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体が、H499L、S505N、W515K、およびG509Nから選択されるアミノ酸置換のうちの1つ以上を含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換H499Lを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換S505Nを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換W515Kを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換G509Nを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換H499LおよびS505Nを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換H499LおよびW515Kを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換S505NおよびW515Kを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換H499LおよびG509Nを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換H499LおよびS505Nを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記TPOR/MPLR受容体がアミノ酸置換H499L、S505N、およびW515Kを含む、請求項11に記載のCACCR。
- 前記モノマーが同一である、請求項1~22のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記モノマーが異なる、請求項1~22のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインが、サイトカイン受容体由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~24のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインが、表2aに示されている受容体から選択される受容体由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~24のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインが、表2bに示される受容体配列のうちの1つ以上のアミノ酸配列を含む、請求項1~24のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインがIL7Ra由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~27のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記IL7RaがIL7Ra(316~459)である、請求項28に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインがIL2Rb由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~27のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記IL2Rbが含む前記動員ドメインがIL7Ra由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項30に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインがIL12Rb2由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~27のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記IL12Rb2がIL12Rb2(714~862)またはIL12Rb2(775~825)を含む、請求項32に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインが2つの受容体由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~33のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記動員ドメインが2つのサイトカイン受容体由来のSTAT動員ドメインを含む、請求項1~34のいずれか1項に記載のCACCR。
- 前記2つのサイトカイン受容体が、IL7Ra、IL2Rb、およびIL12Rb2からなる群から選択される、請求項35に記載のCACCR。
- 請求項1~36のいずれか1項に記載のCACCRのうちのいずれか1つをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項37に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項37に記載のポリヌクレオチドとキメラ抗原受容体(CAR)を発現するポリヌクレオチドと、を含む、請求項37に記載の発現ベクター。
- 前記CARが、BCMA、EGFRvIII、Flt-3、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD70、CD33、CD133、LeY、NKG2D、CS1、CD44v6、ROR1、CD19、クローディン18.2(クローディン18A2、またはクローディン18アイソフォーム2)、DLL3(デルタ様タンパク質3、Drosophilaデルタホモログ3、Delta3)、Muc17(ムチン17、Muc3、Muc3)、FAPアルファ(線維芽細胞活性化タンパク質アルファ)、Ly6G6D(リンパ球抗原6複合遺伝子座タンパク質G6d、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25)、および/またはRNF43(E3ユビキチンタンパク質リガーゼRNF43、RINGフィンガータンパク質43)に結合する、請求項39に記載の発現ベクター。
- 前記ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項38~40のいずれか1項に記載の発現ベクター。
- 請求項38~41のいずれか1項に記載の発現ベクターを含む操作された免疫細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項42に記載の操作された免疫細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)と、請求項1~36のいずれか1項に記載の少なくとも1つのCACCRと、を含む操作された免疫細胞。
- 前記CARおよび前記CACCRが化学量論的に等しい量で発現される、請求項44に記載の操作された免疫細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項42~45のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記CARが、BCMA、EGFRvIII、Flt-3、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD70、CD33、CD133、LeY、NKG2D、CS1、CD44v6、ROR1、CD19、クローディン18.2(クローディン18A2、またはクローディン18アイソフォーム2)、DLL3(デルタ様タンパク質3、Drosophilaデルタホモログ3、Delta3)、Muc17(ムチン17、Muc3、Muc3)、FAPアルファ(線維芽細胞活性化タンパク質アルファ)、Ly6G6D(リンパ球抗原6複合遺伝子座タンパク質G6d、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25)、および/またはRNF43(E3ユビキチンタンパク質リガーゼRNF43、RINGフィンガータンパク質43)に結合する、請求項42~46のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記細胞が同種異系免疫細胞である、請求項42~47のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記細胞が自己免疫細胞である、請求項42~47のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞。
- 前記免疫細胞が、T細胞、樹状細胞、キラー樹状細胞、マスト細胞、NK細胞、マクロファージ、単球、B細胞、および幹細胞に由来する免疫細胞からなる群から選択される、請求項42~49のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞。
- 操作された免疫細胞を調製する方法であって、請求項37に記載のポリヌクレオチドまたは請求項38~41のいずれか1項に記載の発現ベクターを免疫細胞に導入することを含む、方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞、樹状細胞、キラー樹状細胞、マスト細胞、NK細胞、マクロファージ、単球、B細胞、および幹細胞に由来する免疫細胞からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 請求項42~50のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞を含む、医薬組成物。
- 請求項42~50のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞または請求項53に記載の医薬組成物を含むキット。
- 対象のがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項42~50のいずれか1項に記載の操作された免疫細胞または請求項53に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記がんが固形腫瘍を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記がんが液性腫瘍を含む、請求項55に記載の方法。
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