JP2022507859A

JP2022507859A - 細菌感染症の処置及び予防のための遊離アミノ化合物

Info

Publication number: JP2022507859A
Application number: JP2021528392A
Authority: JP
Inventors: シェン，ホーン; タン，シュエフェイ; ジョウ，チェンガーン; ジョウ，ミーンウエイ; フー，イミン; シー，ホウグワーン; デイ，ファビアン; リウ，ヨーンチエン; ディーン，シヤオ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-11-22
Filing date: 2019-11-19
Publication date: 2022-01-18
Also published as: WO2020104436A1; EP3883937A1; US20210323981A1; CN113166174A

Abstract

－８４－要約本発明は、式（Ｉ）TIFF2022507859000091.tif6984（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである）の新規な化合物、及びそれらの薬学的に５許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー、並びに該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、特に細菌感染症の処置及び／又は予防に有用なＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤に関する。

抗菌薬はそれらが使用される細菌において最終的に耐性を生じるため、依然として、細菌感染により医学的問題が引き起こされている。実際、現在使用されているすべての抗生物質に対する細菌耐性が増強している。多くの種類の抗生物質耐性は国境を越えて、驚くべき速度で広がる可能性がある。したがって、新しい種類の抗菌化合物が緊急に必要とされている。

抗菌薬開発のための標的の１つは、ＤＮＡの複製、転写、及び組換えに起因するＤＮＡのトポロジー問題を解決する、細胞の生存に不可欠なＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ（細菌型ＩＩＡトポイソメラーゼ）であった。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡの超らせん形成を制御し、複製中のようにＤＮＡ鎖がねじられていないときに発生するトポロジカルなストレスを緩和する。トポイソメラーゼＩＶは、主にＤＮＡ複製の終了時に、連結した染色体二量体を分割する。いずれの酵素も、二本鎖ＤＮＡ切断部分を導入し、該切断部分に第二のＤＮＡ鎖を通過させ、切断された鎖を再結合させる。いずれの酵素も、その活性は、ＡＴＰの結合及び加水分解によって促進される。細菌のＤＮＡジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）サブユニット及び２つのＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットからなる。ＤＮＡの結合と切断はＧｙｒＡと関連しているのに対し、ＡＴＰはＧｙｒＢに結合して加水分解される。細菌のトポイソメラーゼＩＶも、２つのＣ（ＰａｒＣ）サブユニット及び２つのＥ（ＰａｒＥ）サブユニットからなるヘテロ四量体である。後者のサブユニットは、ＧｙｒＢのようにＡＴＰに結合し、酵素の触媒的代謝回転に必要なエネルギーを供給する。

ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶの阻害は、広域スペクトル抗生物質の開発に有望である。これらの酵素は、広範囲のグラム陽性病原菌及びグラム陰性病原菌で高度に保存されている。そのような作用機序が立証された抗生物質には２つの群がある。キノロン類で十分に代表される第一の群は、切断されたＤＮＡ－酵素複合体を安定化することによってＧｙｒＡ及びＰａｒＣサブユニットを阻害し、その結果、ジャイレース機能全体を阻害して細胞死をもたらす。第二の群で唯一市販されている薬剤であるノボビオシンは、前記酵素のＡＴＰアーゼ活性を阻害することによってその効果を発揮する。ノボビオシンは１９５０年代に同定された。しかし、その使用は急速に減退し、主に多くの細菌株での低い透過性、自然発生的耐性発現の増加、及び１９６０年代及び１９７０年代のペニシリナーゼ安定型ペニシリンや第一世代のセファロスポリンのような、より有効な薬剤の開発により、最終的には市場から撤退した。

最近、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを強力に阻害することが、該酵素の阻害剤で処理された細菌株での低い耐性発現に重要であることが認識されてきた。広く使用されているキノロンと比較して作用機序が異なる細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤は、交差耐性をほとんど示さず、過去数年間で大幅に増加したキノロン耐性に対抗するのに有用な可能性がある。

本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２はハロゲンであり；
Ｒ^３はハロゲン又はシアノであり；
Ｒ^４は、アミノで置換された１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；
アミノで置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；
アミノで置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
アミノ又はアミノＣ_１～６アルキルで置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル；
アミノで置換されたアザスピロ［２．５］オクタニル；
アミノで置換されたアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
アミノＣ_１～６アルキル及びハロゲンで２回置換されたピペリジニル；
アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノＣ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基で１回又は２回置換されたピロリジニルであり；
Ｒ^５はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６はカルボキシである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びに細菌感染症の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的の１つである。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌活性、良好な溶解性、良好なＣＣ_５０プロファイル、ミクロソーム安定性の改善及び／又はＰＫプロファイルの改善を示した。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示されている。

定義
用語「Ｃ_１～６アルキル」とは、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ_１～６アルキル」基は、メチル、エチル、及びプロピルである。

用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。

「ハロＣ_１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同一又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ_１～６アルキルの例としては、モノフルオロ－、ジフルオロ－、若しくはトリフルオロ－メチル、－エチル若しくはプロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。

「Ｃ_３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどを含む飽和単環式炭素環又は飽和二環式炭素環を意味する。特定の「Ｃ_３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。

「シス異性体」及び「トランス異性体」という用語は、分子又は部分の相対的な立体化学を意味する。例えば、「シス異性体」としての中間体Ｃ２

は、

との混合物を指し、同様に「トランス異性体」としての例２．０１

は、

の混合物を指す。別の実施形態では、「ｒｅｌ」という用語は、相対配置、例えば、実施例１．１３において、６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｒｅｌ－（３ａＲ、４Ｒ、６ａＳ）－４－アミノ－３，３ａ、４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

は、

の混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。

用語「薬学的に許容され得る塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。

「薬学的に許容され得る酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。

「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。許容され得る無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。

「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。

用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容され得る添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。

ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤
本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２はハロゲンであり；
Ｒ^３はハロゲン又はシアノであり；
Ｒ^４は、アミノで置換された１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；
アミノで置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；
アミノで置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
アミノ又はアミノＣ_１～６アルキルで置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル；
アミノで置換されたアザスピロ［２．５］オクタニル；
アミノで置換されたアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
アミノＣ_１～６アルキル及びハロゲンで２回置換されたピペリジニル；
アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノＣ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基で１回又は２回置換されたピロリジニル；
Ｒ^５はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６はカルボキシである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ^１がメチルであり；
^２がフルオロであり；
Ｒ^３が、クロロ、フルオロ、又はシアノであり；
Ｒ^４が、アミノシクロプロピルピロリジニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロリル；アミノアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノアザスピロ［２．５］オクタニル；アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル；アミノメチル（フルオロ）ピペリジニル；アミノメチル（フルオロ）ピロリジニル；アミノメチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；アミノメチルピロリジニル；アミノプロピル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；又はアミノピロリジニルであり；
Ｒ^５がメチル又はエチルであり；
Ｒ^６がカルボキシである、化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）又は（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^４が、アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノＣ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基で１回又は２回置換されたピロリジニルである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^４がアミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノシクロプロピルピロリジニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノメチル（フルオロ）ピロリジニル；アミノメチルピロリジニル；又はアミノピロリジニルである、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^５がメチルである、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１がＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２がハロゲンであり；
Ｒ^３がハロゲン又はシアノであり；
Ｒ^４が、アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニルであり；又は
アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノＣ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基で１回又は２回置換されたピロリジニルであり；
Ｒ^５がＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６がカルボキシである、化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２がクロロ又はフルオロであり；
Ｒ^３が、クロロ、フルオロ、又はシアノであり；
Ｒ^４が、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノシクロプロピルピロリジニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノメチル（フルオロ）ピロリジニル；アミノメチルピロリジニル；又はアミノピロリジニルであり；
Ｒ^５がメチルであり；
Ｒ^６がカルボキシである、化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の別の実施形態は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物：
６－［４－［３－（１－アミノシクロプロピル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－（７－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－エチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－（４－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－エチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－（４－（３－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
シス－６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［５－（３－アミノプロピル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｒｅｌ－（１Ｓ，５Ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
トランス－６－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［３ａ－アミノ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｒｅｌ－（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－エチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－エチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
トランス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
シス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；及び
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
又はその薬学的に許容され得る塩である。

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ^１～Ｒ^６は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
スキーム１

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４はハロゲンである。
式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。オルトフルオロニトロベンゼン（Ｉａ）をアミンＲ^１－ＮＨ_２で求核置換すると、アニリン（Ｉｂ）が得られる。アニリン（Ｉｂ）を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで保護することにより、保護されたアニリン（Ｉｃ）が得られる。アニリン（Ｉｃ）のニトロ基は、パラジウム触媒を用いたＨ_２などの還元剤によって還元され、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。式（Ｉｄ）の化合物とトリハロゲン化ピリジンとのカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して実施され、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して式（Ｉｅ）の化合物を環化すると、式（Ｉｆ）の化合物が得られる。

式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物のピリジンの酸化と、それに続くＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３の処理などのハロゲン化によって得ることができる。式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物（Ｒ^３がＨの場合）をＮＣＳなどのハロゲン化試薬でさらにハロゲン化した後、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを再保護することによっても得ることができる。
スキーム２

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４はハロゲンである。

あるいは、式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。式（Ｉｄ）の化合物とジハロゲン化ピリジンとのカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して実施され、式（Ｉｋ）の化合物が得られる。パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して式（Ｉｋ）の化合物を環化すると、式（Ｉｍ）の化合物が得られる。式（Ｉｍ）の化合物を、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳなどのハロゲン化試薬を使用してハロゲン化すると、式（Ｉｆ）の化合物が得られ、引き続きピリジンを酸化し、ＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３の処理などのハロゲン化を続ける。あるいは、式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ^３がＨの場合）をＮＢＳなどのハロゲン化試薬で処理して式（Ｉｆ）の化合物（特にＲ^３がハロゲン、特にブロモの場合）を得ることにより、得ることができる。

式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ^３がハロゲン、特にブロモの場合）を、パラジウム媒介置換又は求核置換によって式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ^３がＣＮの場合）に変換することによっても得ることができる。次に、式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物のピリジンの酸化と、それに続くＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３の処理などのハロゲン化によって得ることができる。
スキーム３

式中、Ｘ^３及びＸ^４はハロゲンであり、Ｘ^５はハロゲン又はＯＴｆであり；Ｑ^１及びＱ^２はボロン酸又はエステルである。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。式（Ｉｇ）の化合物へのＲ^４の導入は、アミン及び特定のＣ－Ｎ結合形成のための塩基（Ｒ^４が求核性Ｎを有する）による求核置換、又は特定のＣ－Ｎ結合形成のためのブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応（Ｒ^４が塩基性Ｎを有する）のいずれにより達成され、式（Ｉｈ）の化合物が得られる。パラジウム触媒鈴木カップリングを使用して、式（Ｉｈ）の化合物を式（Ｉｏ）の化合物とさらにカップリングして式（Ｉｉ）の化合物を得ることができる。キラル分離は、式（Ｉｈ）の化合物又は式（Ｉｉ）の化合物で達成することができる。式（Ｉｉ）のいくつかの特別な化合物は、式（Ｉｈ）の化合物をボロン酸エステル又はボロン酸として式（Ｉｊ）の化合物に変換し、次に式（Ｉｐ）の化合物とカップリングすることにより、Ｃ－Ｃ結合形成のための鈴木カップリングを逆転させる必要がある。次に、エタノール中のＮａＯＨなどのエステル加水分解と、それに続くトリフルオロ酢酸などの酸の存在下での式（Ｉｉ）の化合物の脱保護により、式（Ｉ）の化合物が得られる。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（Ｉｉ）の化合物を、

例えばトリフルオロ酢酸であってもよい酸と反応させることを含む、プロセスに関する。
（式中、Ｒ^１及びＲ^６は、上記に定義されるとおりである。）式（Ｉ）の化合物はまた、上記のプロセスによって製造される場合、本発明の目的となる。

医薬組成物及び投与
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び薬剤を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適切なｐＨで、また所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス製剤投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配され、細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害を介して細菌負荷を抑制するか又は宿主の生存を改善するために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量未満であり得る。

一例では、一回の投与あたり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、一日当たり患者の体重の約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは約５～約５０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与などがある。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与してもよい。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有してもよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．ら、「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ）」、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．ら、「レミントン：調剤の科学及び実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ）」、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．「医薬賦形剤ハンドブック（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

適切な経口剤形の例は、約４０～４００ｍｇの無水ラクトース、約５～５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～５０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約１０～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～１０００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけることができる。

したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む。さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る単体若しくは賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。

別の実施形態は、細菌感染症の処置及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単一又は複数の剤形レジメンの一部として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔的に、頬側に、膣内に、又は移植されたリザーバーを介して投与され得る。使用される非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内及び頭蓋内の注射又は注入技術が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日あたり約１～５回、あるいは、患者の状態の改善時に持続点滴として投与されるであろう。

適応症及び処置方法
本発明の化合物は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体、若しくはジアステレオマーを、細菌感染症の処置及び／又は予防を必要とする対象に投与することにより、ヒト又はその他の動物における細菌感染症を処置及び／又は予防するのに有用である。本発明の化合物及び方法は、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎球菌、アシネトバクター・バウマニ及び緑膿菌を含む病原体に感染したヒト患者に特によく適している。本発明の化合物によっても制御され得る細菌性生物の例には、以下のグラム陽性及びグラム陰性生物が含まれるが、これらに限定されない。肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属、プロテウス属、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、腐性ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ライム病ボレリア、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、大腸菌、及びマイコバクテリウム・ウルセランス。

細菌感染症の例としては、上気道感染症、下呼吸器感染症、耳感染症、胸膜肺及び気管支感染症、複雑な尿路感染症、合併症のない尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、細菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚及び軟組織感染症、消化管感染症、骨及び関節の感染症、生殖器感染症、眼の感染症、又は肉芽腫性感染症が挙げられるが、これらに限定されない。特定の細菌感染症の例としては、合併症を伴わない皮膚及び皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、合併症を伴う皮膚及び皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、気腫、肺炎、地域感染性細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、院内感染性細菌性肺炎、換気装置関連肺炎（ＶＡＰ）、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎及び腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、合併症を伴う腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）及びその他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍尿道炎、膣炎、頸部炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性感染症線維症患者又は発熱性好中球減少症患者の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。

さらに、本発明は、細菌感染症を処置及び／又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症を処置及び／又は予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。別の実施形態は、細菌感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体、若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

略語
本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮアセトニトリル
Ｂ_２Ｐｉｎ_２ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＩＮＡＰ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ｃａｔａＣＸｉｕｍＡ－Ｐｄ－Ｇ２クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－
アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＣＣ_５０細胞の５０パーセントの死をもたらす濃度

ＤＢＵ１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ酢酸エチル
ＦＡギ酸
ｈ（ｓ）又はｈｒ（ｓ）時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィ
ＩＶ静脈内
ｍ－ＣＰＢＡメタクロロペルオキシ安息香酸
ＭＩＣ最小発育阻止濃度
ＯＤ光学密度
Ｐｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＰＥ石油エーテル
プレキャットプレ触媒
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｅｌ相対的
ｒｔ室温
Ｒｔ保持時間
ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィ
ＵＶ紫外線検出器
ｗｔ重量
ｘ－ｐｈｏｓＰｄＧ２クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－
ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）

一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Ａ、粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７－６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＱｉｎｇｄａｏＨａｉｙａｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００又は３００－４００。

中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｅｒｐＣ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ＰｅｒｐＣ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。

キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍＩ．Ｄ．）を使用し、移動相ＡとしてＣＯ_２をＢとしてエタノールを使用してＴｈａｒ３５０分取ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ－ＳＱＤＭａｓｓを使用して取得した。標準のＬＣ／ＭＳ条件は次の通りである（実行時間：３分）。

酸性条件：Ａ：０．１％ギ酸及び１％アセトニトリルのＨ_２Ｏ中の溶液Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液

塩基性条件：Ａ：０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２ＯのＨ_２Ｏ中の溶液、Ｂ：アセトニトリル、

質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚを使用して取得した。

空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、窒素／又はアルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。

調製実施例
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ１．２）の調製
メチルアミン溶液（３５５ｇ、２．８６６ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２５％）を２，４－ジフルオロニトロベンゼン（１４７ｇ、０．９２４ｍｏｌ）に０℃で１５分間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｌの氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥させて、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１４３ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．３）の調製
０^℃で、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の水素化ナトリウム（１４１ｇ、３．５モル、鉱油中６０％分散液）の懸濁液に、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６０ｇ、０．３５モル、化合物Ａ１．２）を少量ずつ加えた。溶液を０^℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の二炭酸ｔｅｒｔ－ブチル時カーボネート（１１５ｇ、０．５３モル）の溶液を滴下して加え、反応混合物を１５℃でさらに１５時間撹拌を続けた。反応混合物を１．６Ｌの氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の１～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、収率７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋），１７１．０（［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）。

工程（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．４）の調製
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．３）の溶液に、パラジウム炭素（５ｇ、１０重量％負荷）を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、１６℃で１８時間撹拌した。残りのパラジウム触媒を濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（６０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋），１８５．０（［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋），１４１．０（［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）。

工程（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．４）及び２，３，５－トリクロロピリジン（６６．８ｇ、３６６ミリモル、ＣＡＳ：１６０６３－７０－０）のジオキサン（２Ｌ）溶液に、炭酸セシウム（２１７ｇ、６６６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７４ｇ、１６．７ミリモル）、及びＢＩＮＡＰ（２０．７ｇ、３３．３ミリモル、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１２０^℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の０．２％～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７５ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８８．１（［｛^３７Ｃｌ＋^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

次に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４－２２－２）の、ｏ－キシレン（７．５ｍＬ）及びＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、チッソ雰囲気下、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（２．３８ｇ、６．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を１６０℃で６時間撹拌した後、冷却して室温に戻し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、水（５０ｍＬ）で２回、食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水物硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離した有機層を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０．５％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８７３ｍｇ、収率１９．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３５０．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で３－クロロ過安息香酸（９．４７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を３０℃まで加温し、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却して室温に戻し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、重曹水溶液（５Ｎ、２００ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、収率９６％）の粗生成物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３６６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、１３．１ミリモル）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、オキシ塩化リン（Ｖ）（２２．１ｇ、１４４ミリモル）を－５℃で滴下して加えた。混合物を－５℃～０℃で１時間撹拌した後、０℃で、飽和重曹水溶液（３５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で３回、食塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄することにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（２．１６ｇ、収率４２．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（［｛^３７Ｃｌ＋^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８６．１（［｛^３７Ｃｌ＋^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８４．１（［｛^３５Ｃｌ＋^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）３．２６（ｓ、３Ｈ）１．１９－１．６２（ｍ，９Ｈ）。

中間体Ａ２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）の合成と同様に、工程（ａ）の２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（［｛^３７Ｃｌ＋^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０４．１（［｛^３７Ｃｌ＋^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０２．１（［｛^３５Ｃｌ＋^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．５０（ｍ，９Ｈ）。

中間体Ａ３
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（化合物Ａ３．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中における攪拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（２．２７ｇ、３９．０６ミリモル）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（４．４８ｍｇ、２６．０４ミリモル）を加えた。ＬＣ－ＭＳにより出発原料が完全に消費されたことが示されるまで、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温に戻し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）で精製して、３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３ｇ、収率７１．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート（中間体Ａ３）の調製
３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３ｇ、９．４１６ｍｍｏｌ）及び_２ＣＯ_３（６．５ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中における攪拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．２ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）及びＬＣ－ＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３，４，５－トリクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）カルバメート（２．１ｇ；収率５３．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３１７．９｛Ｍ－５６｝＋Ｈ］^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｍ，９Ｈ）。

中間体Ａ４
ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ４．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（４．５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）にＮＢＳ（４．５８ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．２２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、冷却して室温に戻し、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１０％、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物を２５℃でさらに０．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＣａＣｌ_２水溶液（１００ｍＬ）で４回、食塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥して無水とした。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得た。次いで、組成生物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で再結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（４．８ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．０（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３０．０（［｛^８１Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ４．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．４２ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中における溶液に、アルゴン下のグローブボックス中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された後、反応混合物を冷却して室温まで戻し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。濾液を食塩水（８０ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ中で再結晶化してｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（１ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７７．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｃ）８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（化合物４．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．０８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、８５％重量）を加えた。反応混合物を窒素で２分間脱気した後、４５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された後、反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１０％、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、フィルターケーキをＮａ_２ＳＯ_３ｓｏｌｕｔｉｏｎ水溶液（５％、５０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（１．０ｇ、収率９５．９％）の粗生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９３．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

工程（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（中間体Ａ４）の調製８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）にＰＯＣｌ_３（４．２６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を氷塩浴下で滴下し、得られた反応混合物を－５～０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により出発物質が完全に消費されたことが示された後、０℃で反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で２回、ＣａＣｌ_２水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で４回、食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２：１、添加剤として２０％ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（９００ｍｇ、収率８５．９４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４１１．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

中間体Ａ５
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ５．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４５．０ｇ、１８７．３ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．４）及び２，３－ジクロロピリジン（２５．０ｇ、１６８．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２４０２－７７－９）のジオキサン溶液（８００ｍＬ）に、炭酸セシウム（１２２．０ｇ、３７４．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（２３．９ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却して室温まで戻し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の２％～５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０ｇ、収率６７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３７．５ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）のｏ－へキシレン（３２ｍＬ）及びＤＭＡ（３２ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下、ＤＢＵ（３２．４ｇ、２１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９．５ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）、及びｘ－ｐｈｏｓ（２０．３ｇ、４２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより、出発材料が消費されたことが示されるまで、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。４０℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけて褐色の溶液を得、これを飽和ＣａＣｌ_２水溶液（５００ｍＬ）で５回、水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を粉砕（ＭｅＯＨ、５０ｍＬ；次に石油エーテル、５０ｍＬ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（３０ｇ、収率８９．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）及びピリジン（８．５ｇ，１０６．６ｍｍｏｌ）中における溶液に、Ｂｒ_２（１７．０ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下した。得られた反応混合物を、ＬＣＭＳにより出発物質がそうであることが示されるまで、２５℃で４８時間撹拌した。次いで、混合物をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して残留物を得、これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（３１ｇ、収率８８．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｄ）３－ブロモ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（化合物Ａ５．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２９．０ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２５．４ｇ、１４７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより出発材料が消費されたことが示された後、反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１５００ｍＬ、１０％）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルターケーキをＮａ_２ＳＯ_３水溶液（５００ｍＬ、１０％）、及び水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、３－ブロモ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（２７ｇ、収率８９．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．０（［^{｛７９Ｂｒ｝}Ｍ＋Ｈ］^＋），４１２．０（［^{｛８１Ｂｒ｝}Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５．５）の調製
３－ブロモ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（２６．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）中における溶液に、－５～０℃でＰＯＣｌ_３（１３１．７５ｇ、８５９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により、出発物質が消費されたことが示された後、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３Ｌ、１Ｎ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をＣａＣｌ_２水溶液（５００ｍＬ、１Ｎ）で５回、食塩水（５００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して残留物を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中で粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２３ｇ、収率８４．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．５４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．００～８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１７～１．２９（ｍ、９Ｈ）。

工程（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４，５－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ａ５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１．７０ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０／１～５／１の勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４，５）－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（１．８０ｇ、収率６６．６％）を白色固体として得た。観察されたＭＳ．（ＥＳＩ^＋）［｛^３５Ｃｌ×２＋^８１Ｂｒ＆^３５Ｃｌ＋^３７Ｃｌ＋^７９Ｂｒ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６４．０．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｄ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。

中間体Ｂ１
エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）：５－ブロモ－２－フルオロニコチノイルクロリド（化合物Ｂ１．２）の調製
５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．１）のＳＯＣｌ_２溶液（１５０ｍＬ）を８０℃で２時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、反応混合物を減圧濃縮して、５－ブロモ－２－フルオロニコチノイルクロリド（３１．２ｇ、収率９６％）を粗生成物として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

工程（ｂ）エチル２－（５－ブロモ－２－フルオロニコチノイル）－３－（ジメチルアミノ）アクリレート（化合物Ｂ１．３）の調製
５－ブロモ－２－フルオロニコチノイルクロリド（３１．２ｇ、１３１．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２６．３ｇ、２６３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中における混合物に、３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸（２６．３ｇ、１９７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して、２－（５－ブロモ－２－フルオロニコチノイル）－３－（ジメチルアミノ）アクリレートエチルの粗生成物（４２．３ｇ、収率９３．４％）を得た。組成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．９（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４４．９（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｃ）エチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（化合物Ｂ１．４）の調製
エチル２－（５－ブロモ－２－フルオロニコチノイル）－３－（ジメチルアミノ）アクリレート（３２．０ｇ、９２．７１ｍｍｏｌ、化合物Ｂ１．３）及びメチルアミン（４００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の混合溶液を６０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により出発物質が消費されたことが示された後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解し、フィルタにかけた。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で再結晶して、エチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２３ｇ、収率７９．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．０（｛^８０Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）^＋，３１３．０（｛^８２Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程（ｄ）エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ１）の調製
エチル６－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２０ｇ、６４．２８ミリモル）及びＢ_２Ｐｉｎ_２（３２．７ｇ、１２８．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中における混合物に、ＫＯＡｃ（１８．９ｇ、１０４．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．８９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、及びｘ－ｐｈｏｓ（６．１３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、混合物をＤＣＭ（２Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＭＴＢＥ（５００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）で再結晶して、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２０．９ｇ、収率９０．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０（［Ｍ－８２＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８９～８．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６９～８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１～４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２３～１．３１（ｍ，１５Ｈ）。

中間体Ｂ２
エチル１－エチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート

エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（中間体Ｂ１）の合成と同様に、工程（ｃ）でメチルアミンをエチルアミンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．１（［Ｍ－８２＋Ｈ］^＋）．

中間体Ｃ１
シス－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）プロピル）カルバメート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）シス－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）プロピル）カルバメート（化合物Ｃ１．２）の調製
シス－１－ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３２４１４－５０－７）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、炭酸セシウム（１２８８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパン－１－オール（５６４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＴＬＣにより、出発物質が消費されたことが示されるまで、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温に戻し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（１－ベンジル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル）プロピル］カルバメート（３９５ｍｇ、収率５５．６％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）プロピル）カルバメート（化合物Ｃ１）の調製
シス－－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（１－ベンジル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル）プロピル］カルバメート（３９５．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（２４８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした後、反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、混合物をセライトのフィルタにかけ、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を減圧濃縮して、シス－Ｎ－［３－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル）プロピル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（２１５ｍｇ、収率７３．８％）の粗生成物を黄色の油として得た。組成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

中間体Ｃ２
シス－ｔｅｒｔ－ブチル５－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イルカルバメート

標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：

工程（ａ）シス－５－ベンジル１－エチル５－アザスピロ［２．５］オクタン－１，５－ジカルボキシレート（化合物Ｃ２．２）の調製

ベンジル３－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（５０００．０ｍｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３８１６３－１５－２）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（９５５．５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５９５６－２８－２）を、Ｎ_２雰囲気下、加えた。氷水浴下、０℃で、ジアゾ酢酸エチル（９８６６．４ｍｇ、８６．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた反応混合物を加温し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、出発物質が消費されたことが示された後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、５－ベンジル－２－エチル５－アザスピロ［２．５］オクタン－２，５－ジカルボキシレート（５ｇ、収率７２．９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｂ）シス－５－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（化合物Ｃ２．３）の調製

シス－５－ベンジル－２－エチル５－アザスピロ［２．５］オクタン－２，５－ジカルボキシレート（５０００．０ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＯＨ（６４５９．１ｍｇ、１５７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示されるまで、得られた反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して、５－ベンジルオキシカルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－２－カルボン酸の粗生成物（２ｇ、収率４３．９％）を黄色の油として得た。組成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｃ）シス－ベンジル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（化合物Ｃ２．４）の調製

５－ベンジルオキシカルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－２－カルボン酸（２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（２．８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．８９ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ－ＭＣにより、反応が完了したことが示されるまで、得られた反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、シス－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（１．２ｇ、収率４８．２％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｄ）シス－ｔｅｒｔ－ブチル５－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イルカルバメート（中間体Ｃ２）の調製

シス－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ_２．雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした後、反応混合物をＨ_２バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、混合物をセライトを通してフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－２－イル（カルバメート（６００ｍｇ、収率７９．６％）の粗生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．組成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

実施例１．０１
６－［４－［３－（１－アミノシクロプロピル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；

工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ２、２．８０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、表１の「コア」として）及びＤＩＰＥＡ（１１．６９ｇ，９０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ピロリジン－３－イルシクロプロピル）カルバメート（３．１５ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、表１）の「アミン」として）を加え、得られた反応溶液を１３０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温に戻した後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中５％～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－－ブチルＮ－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．８２ｇ、収率２０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９２．４（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５９４．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｂ）エチル６－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．３４ミリモル）（中間体Ｂ１、表１の「ボロン酸試薬」として）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルプレキャット（２６．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１３１０５８４－１４－５、表１の「触媒」として）の混合物の、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３．８ｍＬ、ｖ／ｖ＝４：１、表１の「溶媒」として）溶液を、アルゴン雰囲気下、６０℃で７０時間撹拌した。溶液を冷却して室温に戻した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によって精製して、エチル６－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５３ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｃ）６－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

エチル６－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、１Ｎ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮して、６－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４８．６ｍｇ）の粗生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．組成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

工程（ｄ）６－［４－［３－（１－アミノシクロプロピル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製（実施例１．０１）
６－［４－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン－１－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４８．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをプレＨＰＬＣ（添加剤として０．５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して６－［４－［３－（１－アミノシクロプロピル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５．２ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．８－９．０（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５、１３．０Ｈｚ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９－３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．７－１．９（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、１Ｈ）、０．５５（ｂｒｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）。

以下の実施例は、表１に示す試薬について、工程（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（中間体Ａ２）を、「コア」に、工程（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ピロリジン－３－イルシクロプロピル）カルバメートを「アミン」に、工程（ｂ）において、ジオキサン／Ｈ_２Ｏを「溶媒」に、工程（ｂ）において、Ｐｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルプレキャットを「触媒」に、工程（ｂ）において、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２）ジオキサボロラン－２－イル－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートを「ホウ酸試薬」に置き換え、実施例１．０１と同様に調製した。

実施例２．０１
トランス－－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

工程（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ，中間体Ａ２）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－２－イル）カルバメート（６３４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（１．０４ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における溶液を１２０℃で１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温に戻した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の２～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８５０ｍｇ、収率５９．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８０．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５７８．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

工程（ｂ）エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２８６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）、Ｐｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルプレキャット（４６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（４４０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の混合物の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中における溶液を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温に戻した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ）－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率５６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｃ）トランス－エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート、及びシス－エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

２６０ｍｇのエチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートを分取ＨＰＬＣ分離にかけ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４μｍ、移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、３８％ＡＣＮ水溶液～６８％ＡＣＮ水溶液）、トランス－エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率３８．５％、ＨＰＬＣ保持時間Ｒｔ＝２．６８１分）を黄色の固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋）、またシスエチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率２３．１％、ＨＰＬＣ保持時間Ｒｔ＝２．７３３分）を別の黄色の固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋）得た。

工程（ｄ）トランス－６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

トランス－エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、混合溶液を真空で減圧濃縮して残留物を得、これをＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に再懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。分離した水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝５～６に酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水物Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して、トランス－６－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、収率９３．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｅ）トランス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトランス－６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、トランス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン）－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４１．５ｍｇ、収率６３．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３－ｄ１）δｐｐｍ：１１．９０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ３Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）．

実施例２．０２
シス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｄ）において、トランスエチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートを、シス－エチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートに置き換えることにより、実施例２．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３－ｄ１）δｐｐｍ：１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１５－９．０７（ｄ，１Ｈ），８．７２－８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，２Ｈ）．

実施例３．０１
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体Ａ２）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イルカルバメート（３９０．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。溶液を冷却して室温に戻した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５５０ｍｇ、収率９５．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７０．６（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１Ｓ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメートの調製

５５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをキラルＳＦＣ分離に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１１０ｍｇ、ピーク１、Ｒｔ＝３．５６８分）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、ピーク２、Ｒｔ＝３．８９５分）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（１００ｍｇ、ピーク３、Ｒｔ＝４．２４５分）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２０ｍｇ、ピーク４、Ｒｔ＝４．４０９分）、ＭＳ（ＥＳＩ）：７７０．６（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。
ＳＦＣの条件：カラム：ＡＤ、２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＣＯ_２の場合はＡ、ＩＰＡの場合はＢ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）；勾配：Ｂ２０％．流量：５０ｍＬ／分背圧：１００バ－ルカラム温度：３５℃

工程（ｃ）エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．０５０ｇ，８６．５ μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．０１ｍＬ）中における溶液に、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ１、５５．８ｍｇ，１５６ μｍｏｌ））、Ｐｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルプレキャット（２０．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（５５．１ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、グローブボックス中で一度に加えた。混合溶液をＡｒ雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。冷却して室温まで戻した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．７［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

工程（ｄ）６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の溶液にＮａＯＨ（３２．６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して残留物を得、これを１ＮＨＣｌでｐＨ＝５～６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。水層を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４，で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して、６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４６．４［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．

工程（ｅ）６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水（１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３．９ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．１［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ９．２－９．２（ｍ，１Ｈ），９．０－９．１（ｍ，１Ｈ），８．６－８．７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．５－６．６（ｍ，２Ｈ），５．６－５．６（ｍ，１Ｈ），４．１－４．１（ｍ，３Ｈ），３．１－３．１（ｍ，４Ｈ），２．９－３．０（ｍ，２Ｈ），２．８－２．９（ｍ，３Ｈ），２．６－２．６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ），１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）．

実施例３．０２
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；

表題化合物は、工程（ｂ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートと置き換えることにより、実施例３．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．２［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ９．２－９．２（ｍ，１Ｈ），９．０－９．１（ｍ，１Ｈ），８．６－８．７（ｍ，１Ｈ），８．１－８．３（ｍ，１Ｈ），６．８－７．０（ｍ，１Ｈ），６．４－６．６（ｍ，１Ｈ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），４．０－４．１（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．９－２．９（ｍ，１Ｈ），２．８－２．８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１，７．２Ｈｚ），１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）．

実施例３．０３
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｂ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートに置き換えることにより、実施例３．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．１［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ９．２－９．３（ｍ，１Ｈ），９．０－９．１（ｍ，１Ｈ），８．６－８．６（ｍ，１Ｈ），８．１－８．２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，１３．８Ｈｚ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．１－４．１（ｍ，３Ｈ），３．１－３．１（ｍ，４Ｈ），３．０－３．０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒｄ，５Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．６－１．７（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）。

実施例３．０４
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｂ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートと置き換えることにより、実施例３．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．１［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ９．０－９．０（ｍ，１Ｈ），８．８－８．９（ｍ，１Ｈ），８．４－８．５（ｍ，１Ｈ），８．０－８．０（ｍ，１Ｈ），６．３－６．４（ｍ，１Ｈ），５．４－５．５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０－３．１（ｍ，３Ｈ），２．８－２．８（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，３Ｈ），２．５－２．５（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．６－１．７（ｍ，１Ｈ），１．５－１．６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）．

実施例４．０１
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

工程（ａ）シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート及びトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４，５－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（９００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、中間体Ａ５）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イルカルバメート（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のスルホラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で２時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ（０．２２５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［２－］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク１、Ｒｔ＝４．０９４分、７１０ｍｇ、収率５７．２％）を黄色の固体として、またトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク２、Ｒｔ＝４．３４６分、３２０ｍｇ、収率２５．８％）を別の黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４０．０［｛^３５Ｃｌ＋^８１Ｂｒ＆^３７Ｃｌ＋^７９Ｂｒ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］（ピーク１）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６３９．９［｛^３５Ｃｌ＋^８１Ｂｒ＆^３７Ｃｌ＋^７９Ｂｒ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］（ピーク２）。

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル））アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメートの調製

トランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離にかけた。最初に収集した溶離液のピークを減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク１’、Ｒｔ＝１．２０６分、８０ｍｇ、旋光性：（－））を黄色の固体として、２番目に収集した溶離液ピークを減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク２’、Ｒｔ１．４２５分、７８ｍｇ、旋光性：（＋））を別の黄色の固体として得た。ＳＦＣの条件：カラム：ダイセルキラルセルＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＭｅＯＨ；流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：７０ｍＬ／分

シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７１０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離に供した。最初に収集した溶離液のピークを減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク３’、Ｒｔ＝１．５５８分、３６０ｍｇ、旋光性：（－））を黄色の固体として、２番目に収集した溶離液ピークを減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク４’、Ｒｔ＝１．６２０分、３００ｍｇ、旋光性：（＋））を別の黄色の固体として得た。ＳＦＣの条件：カラム：ダイセルキラルセルＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：０．１％_３Ｈ_２エタノール；流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：５０ｍＬ／ｍｉｎ

工程（ｃ）エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．０１ｍＬ）の溶液に、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（８６．４１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）、Ｐｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルプレキャット（１０．９２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（７５．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、グローブボックス内で一度に加え、得られた溶液を、Ａｒ雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６２ｍｇ、収率５０．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９０．５［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

工程（ｄ）６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して残留物を得、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５～６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。水層を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４，で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して、６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５５ｍｇ、収率９２％収率）を黄色の固体として得た。観察されたＭＳＭＳ（ＥＳＩ）：７６２．４［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．

工程（ｅ）６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ）を加え、溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水（１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２２．４ｍｇ、収率５７．１％）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．４［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１４．７２（ｍ、１Ｈ）、１１．９１（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０１－３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）。

実施例４．０２
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｃ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメートに置き換えることにより、実施例４．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．３［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１４．７２（ｍ、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０１－３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｍ、１Ｈ）。

実施例４．０３
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｃ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメートと置き換えることにより、実施例４．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．１［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８９（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，４Ｈ），６．６４－６．６１（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）。

実施例４．０４
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｃ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメートと置き換えることにより、実施例４．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．０［｛^３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．１９－８．１２（ｍ，４Ｈ），６．６４－６．６１（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）。

実施例５．０１
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

工程（ａ）トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（中間体４、４００．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、中間体Ａ４）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－２－イル）カルバメート塩酸塩（４８６．２７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中における混合物の溶液を１１０℃で５時間撹拌した。冷却して室温に戻した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＴＦＡ）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５）－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２２０ｍｇ、収率３７．２％）を黄色の固体として、またトランス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２８０ｍｇ、４７．４％収率）を別の黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５８７．３（［｛３７Ｃｌ｝＋Ｈ］^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ｐｐｍ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．０８－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，１８Ｈ），１．１４－１．２２（ｍ，１Ｈ）．

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製

トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（２８０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣで分離し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５５ｍｇ、収率１８．７％）を黄色の固体として、またｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０ｍｇ、収率１３．６％）を別の黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
ＳＦＣの条件：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨＭｅＯＨ；流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：５０ｍＬ／ｍｉｎ

工程（ｃ）エチル６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、エチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３２．１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ａｄ_２ｎＢｕＰビフェニルプレキャット（ＣＡＳ：１３７５４７７－２９－４、８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（３８．０９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、水（０．０５ｍＬ）中のＴＨＦ（０．５ｍＬ）に予め溶解したもの）の混合物溶液を、Ａｒ雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより出発物質が消費されたことが示された後、反応混合物を冷却して室温に戻し、調製－ＴＬＣ分離（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、エチル６－［４－［（２Ｓ、３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率５５．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８１．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．４７（ｍ，１４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．７５－０．９１（ｍ，２Ｈ）。

工程（ｄ）６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

エチル６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６１．４７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に予め溶解したもの）の混合物溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ４～５に酸性化し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、フィルタにかけ、減圧濃縮して、６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ、収率９５．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５３．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．それを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５３．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｄ）６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより出発物質が消費されたことが示された後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、次にこれを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＴＦＡ）によって精製して６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１１ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１２．０６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．３１（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．８３－２．２０（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．９１（ｍ，２Ｈ）。

実施例５．０２
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｃ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメートを置き換えることにより、実施例５．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ１１．９９（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、３．２３～３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、０．６６～０．８８（ｍ、２Ｈ）。

実施例５．０３
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｃ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメートと置き換えることにより、実施例５．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），６．６２～６．６６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８２～３．５０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８～２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９５～２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）．

実施例５．０４
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５－シアノ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（ｃ）と置き換えることにより、実施例５．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．５４～３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７５～１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２－０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例６．０１
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

工程（ａ）シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製

シス－ｔｅｒｔ－－ブチルＮ－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間体Ａ２）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により反応が完了したことが示された後、溶液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４００ｍｇ、収率５４．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．４（｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）^＋，５４５．４（｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製

シス－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離することにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１８０ｍｇ、収率４５％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１６０ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５４３．４（｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）^＋，５４５．４（｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＦＣの条件：カラム：ＡＤ、２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＣＯ_２の場合はＡ、ＩＰＡの場合はＢ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）；勾配：Ｂ２０％．流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ背圧：１００バ－ルカラム温度：３５℃

工程（ｃ）エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製

Ｋ_３ＰＯ_４（８６．０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍＡ－Ｐｄ－Ｇ２（１８．０７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びエチル１－メチル－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（７２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）の、水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、Ａｒ雰囲気下、７０℃で１５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＴＦＡ）によって精製して、エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率５６．４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｄ）６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製

エチル６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中における溶液に、ＮａＯＨ（３０．４６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ＝６に酸性化した後、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＴＦＡ）精製に供して６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、収率８６．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

工程（ｅ）６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．８６ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＴＦＡ）によって精製して６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２１．８ｍｇ、収率５５．７％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．７４－１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｓ，１Ｈ），０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例６．０２
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

表題化合物は、工程（ｂ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートと置き換えることにより、実施例６．０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１１．７７（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３３，６．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４－１．６０（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），０．３８（ｓ，１Ｈ），０．００（ｓ，１Ｈ）。

生物学的実施例

実施例７
５０％成長阻害濃度（ＩＣ_５０）測定アッセイ：
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎球菌（ＡＴＣＣ１００３１）、及びアシネトバクター・バウマニ（ＡＴＣＣ１７９７８）に対する化合物のインビトロ抗菌活性は、以下の手順に従って測定した：

このアッセイでは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、肺炎球菌ＡＴＣＣ１００３１、及びアシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ１７９７８に対する化合物のｉｎｖｉｔｒｏ活性を定量的に測定した。

ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレートで段階的に２倍希釈し（最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ肉汁培地に細菌懸濁液４９μＬを接種して、ウェル当たりの最終用量５０μＬ／ウェルにおいて最終細胞濃度を約５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬにした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。

細菌細胞の増殖は、１６時間の経時変化にわたって２０分ごとにλ＝６００ｎｍで光学密度を測定することによって定量した。

細菌細胞の対数増殖中に増殖阻害を算出し、増殖の５０％（ＩＣ_５０）を阻害する濃度を決定した。
本発明の化合物について、５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ_５０）の試験を行った。黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎球菌（ＡＴＣＣ１００３１）、及びアシネトバクター・バウマニ（ＡＴＣＣ１７９７８）に対するＩＣ_５０のデータを表６に示す。本発明の特定の化合物は、１μＭ以下のＩＣ_５０を有することがわかった。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ^４は、アミノで置換された１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；
アミノで置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；
アミノで置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
アミノまたはアミノＣ_１～６アルキルで置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル；
アミノで置換されたアザスピロ［２．５］オクタニル；
アミノで置換されたアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
アミノＣ_１～６アルキル及びハロゲンで２回置換されたピペリジニル；
アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノＣ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基で１回又は２回置換されたピロリジニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６は、カルボキシである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、フルオロであり；
Ｒ^３が、クロロ、フルオロ、またはシアノであり；
Ｒ^４が、アミノシクロプロピルピロリジニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロリル；アミノアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノアザスピロ［２．５］オクタニル；アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル；アミノメチル（フルオロ）ピペリジニル；アミノメチル（フルオロ）ピロリジニル；アミノメチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；アミノメチルピロリジニル；アミノプロピル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル；またはアミノピロリジニルであり；
Ｒ^５が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ^６が、カルボキシである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピロリジニルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アミノシクロプロピルピロリジニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノメチル（フルオロ）ピロリジニル；アミノメチルピロリジニル；またはアミノピロリジニルである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が、メチルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３が、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ^４が、アミノで置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル；又は
アミノ、アミノＣ_１～６アルキル、アミノＣ_３～７シクロアルキル、ハロＣ_１～６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピロリジニルであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６が、カルボキシである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ^３が、クロロ、フルオロ、またはシアノであり；
Ｒ^４が、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノシクロプロピルピロリジニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノメチル（フルオロ）ピロリジニル；アミノメチルピロリジニル；またはアミノピロリジニルであり；
Ｒ^５が、メチルであり；
Ｒ^６が、カルボキシである、
請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
６－［４－［３－（１－アミノシクロプロピル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－（７－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－エチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－（４－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－エチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－（４－（３－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
シス－６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［５－（３－アミノプロピル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｒｅｌ－（１Ｓ，５Ｒ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
トランス－６－（５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［３ａ－アミノ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［ｒｅｌ－（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－エチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－エチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
トランス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
シス－６－［４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－クロロ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５－シアノ－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
６－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；及び
６－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１－メチル－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｉ）

（式中、Ｒ^１からＲ^６は、請求項１～８のいずれか一項に記載のように定義される）の化合物を酸と反応させることを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセス。
治療活性のある物質としての使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
ＤＮＡジャイレース又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
細菌感染症を処置又は予防するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
細菌感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記細菌感染が、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属、プロテウス属、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、腐性ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ライム病ボレリア、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、大腸菌、又はマイコバクテリウム・ウルセランスによって引き起こされる、請求項１４又は１５に記載の使用。
前記細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、又は大腸菌によって引き起こされる、請求項１４又は１５に記載の使用。
細菌感染症を処置又は予防するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
前記細菌感染が、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属、プロテウス属、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、腐性ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ライム病ボレリア、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、大腸菌、又はマイコバクテリウム・ウルセランスによって引き起こされる、請求項１８に記載の化合物。
前記細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、又は大腸菌によって引き起こされる、請求項１８に記載の化合物。
請求項９に記載のプロセスに従って製造された、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
細菌感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
前記細菌感染が、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロバクター属、プロテウス属、セラチア・マルセッセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、炭疽菌、肺炎マイコプラズマ、モラクセラ・カタラーリス、肺炎クラミジア、トラコーマクラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、腐性ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、野兎病菌、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス属、淋菌、髄膜炎菌、類鼻疽菌、鼻疽菌、ライム病ボレリア、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、大腸菌、又はマイコバクテリウム・ウルセランスによって引き起こされる、請求項２２に記載の方法。
前記細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、又は大腸菌によって引き起こされる、請求項２２に記載の方法。