[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2022506046A - 新規なピリダジン - Google Patents

新規なピリダジン Download PDF

Info

Publication number
JP2022506046A
JP2022506046A JP2021523198A JP2021523198A JP2022506046A JP 2022506046 A JP2022506046 A JP 2022506046A JP 2021523198 A JP2021523198 A JP 2021523198A JP 2021523198 A JP2021523198 A JP 2021523198A JP 2022506046 A JP2022506046 A JP 2022506046A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
lpa
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021523198A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7214860B2 (ja
Inventor
ゲラルト ユールゲン ロート
トム ブレートシュナイダー
クリスティアン アンドレアス クットルフ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2022506046A publication Critical patent/JP2022506046A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7214860B2 publication Critical patent/JP7214860B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、新規なピリダジン、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物及び療法における、特に、オートタキシンにより媒介される疾患及び及び障害の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規なピリダジン、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物及び療法における、特に、オートタキシンにより媒介される疾患及び及び障害の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ）（ＡＴＸ；ＥＮＰＰ２）は、そのリソホスホリパーゼＤ活性を介したリソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から生理活性脂質リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への加水分解を担う分泌酵素である。次に、ＬＰＡは、６つのＧＰＣＲ（ＬＰＡ受容体１～６、ＬＰＡＲ１～６）と相互作用することによりその効果を発揮する（Ｈｏｕｂｅｎ ＡＪ、 ２０１１年）。ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌の進行及び腫瘍転移に関連付けられている。例えば、ＬＰＡＲ１に作用するＬＰＡは、肺線維芽細胞の遊走、増殖及び分化を誘導し；上皮及び内皮障壁機能を媒介し；且つ、肺上皮細胞アポトーシスを促進する（Ｂｕｄｄ， ２０１３）。ＡＴＸの阻害、ＬＰＡＲ１遺伝子の欠失及び選択的ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、肺及び皮膚の線維症の前臨床モデルにおいて有効であることが示されている（Ｔａｇｅｒ ＡＭ、 ２００８年；Ｓｗａｎｅｙ Ｊ、 ２０１０年、 Ｃａｓｅｔｅｌｉｎｏ ＦＶ、 ２０１６年）。
特発性肺線維症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＩＰＦ）患者では、気管支肺胞洗浄液のＬＰＡレベルは上昇し（Ｔａｇｅｒら、 ２００８年， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．）、ヒト線維性肺組織に高濃度のＡＴＸが検出された（Ｏｉｋｏｎｏｍｏｕら、 ２０１２年、 ＡＪＲＣＭＢ）。ＬＰＡレベルはＩＰＦ対象の呼気凝縮液で上昇しており（Ｍｏｎｔｅｓｉら、 ２０１４年＿ＢＭＣＰＭ）、及びＬＰＣは安定ＩＰＦ患者の血清で２倍に増加している（Ｒｉｎｄｌｉｓｂａｃｈｅｒら、 ２０１８年、Ｒｅｓｐ． Ｒｅｓ．）。
よって、ＡＴＸレベルの上昇及び／又はＬＰＡレベルの上昇、ＬＰＡ受容体発現の変化、及びＬＰに対する応答の変化は、ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達に関するいくつかの病態生理学的状態に影響を及ぼし得る。
間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ＩＬＤ）は、肺の間質、組織及び肺胞間隙の炎症及び線維症を特徴とする（ｄｕ Ｂｏｉｓ、 Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２０１０年、 ９、 １２９－１４０）。ＩＬＤは、肺損傷が異常な治癒応答を誘発する際に起こり得る。よって、ＩＬＤは又、肺損傷に対する応答が進行性、自立性、且つ元の臨床的関連性又はトリガーとから独立した進行性線維化を伴う間質性肺疾患（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ＰＦＩＬＤ）を含む。最も顕著なＰＦ－ＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び全身性硬化症－ＩＬＤ（ＳＳｃ－ＩＬＤ）である。
ＩＰＦは、肺の間質の進行性の線維化を特徴とする、慢性の線維性不可逆的、やがては致死性の肺疾患であり、肺容積の減少及び進行性の肺機能不全をもたらす。ＩＰＦは又、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られる特異な組織病理学的パターンも特徴とする（Ｒａｇｈｕら、 Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １８３： ７８８－８２４．）。
全身性硬化症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＳＳ）は、強皮症とも呼ばれ、複雑な病因論の免疫介在性リウマチ疾患である。この疾患は、広範囲の線維化、血管障害及び様々な細胞抗原に対する自己抗体を特徴とする、高い死亡率の多臓器、異質性疾患である。これは希な障害で、高いアンメットメディカルニーズを有する希少疾患である。ＳＳｃの初期の臨床徴候は様々であり得る。この疾患の初期には、レイノー現象及び胃食道逆流を呈する場合が多い（Ｒｏｎｇｉｏｌｅｔｔｉ Ｆら、 Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１５年； ２９： ２３９９－４０４）。炎症性皮膚疾患、手指の肥大及び腫脹、筋骨格炎症、又は倦怠感などの全身症状を呈する患者もいる。患者の皮膚に過剰なコラーゲンが沈着することで皮膚は厚く、硬くなる。患者によっては、肺線維症、肺動脈性高血圧症、腎不全又は消化管合併症のようなこの疾患の臓器系症状が見られる。加えて、免疫が関与する最も一般的な症状の１つは、自己の細胞の核に対する、異常なレベルの自己免疫性抗体（自己核抗体又はＡＮＡ）の存在であり、これはほぼ全てのＳＳｃ患者に見られる（Ｇｕｉｄｕｃｃｉら、 Ｉｓｒ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ Ｊ ２０１６年； １８： １４１－４３）。ＩＬＤ及び肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）は、ＳＳｃ患者に最も多い死因である（Ｔｙｎｄａｌｌ ＡＪ、 Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１０年； ６９： １８０９－１５）。
ＳＳｃ患者は、びまん皮膚硬化型全身性強皮症と限局皮膚硬化型全身性強皮症の２つの主要な疾患サブセットに分類される（ＬｅＲｏｙ ＥＣら、 Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９８８年； １５：２０２－５）。３つの臨床的特徴、すなわち、過度の線維化（瘢痕化）、血管障害、及び自己免疫が、ＳＳｃを特徴付ける種々の症状をもたらすプロセスの基礎にあると思われる。ＳＳｃは、現在のところ、損傷に対する結合組織の調節を欠いた又は機能不全の修復の症状と考えられている（Ｄｅｎｔｏｎ ＣＰら、 Ｌａｎｃｅｔ ２０１７年； ３９０： １６８５－９９）。
よって、有力なＡＴＸ阻害剤を提供することが望ましい。
種々の構造種のＡＴＸ阻害剤がＤ． Ｃａｓｔａｇｎａら、 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２０１６年、 ５９、 ５６０４－５６２１）に総説されている。ＰＣＴ国際出願２０１４／１３９８８２には、以下の一般構造式を有する、ＡＴＸの阻害剤である化合物が開示されている。
Figure 2022506046000001
 その中の実施例２は更に、Ｎ． Ｄｅｓｒｏｙら、 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２０１７年、 ６０、 ３５８０－３５９０ 実施例１１として）に特発性肺線維症の治療のための臨床評価中のファースト・イン・クラスのＡＴＸ阻害剤として開示されている。Ｃ． Ｋｕｔｒｕｆｆら、 （ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１７年、 ８、 １２５２－１２５７）には、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＬＰＡレベルを有意に低下させるＡＴＸ阻害剤ＢＩ－２５４５（実施例１９）が開示されている。
発明の詳細な説明
本発明は、オートタキシンの驚くほど有力な阻害剤であり（アッセイＡ）、更に、
・ヒト全血中で効力が高いこと（アッセイＢ）及び、
・ｉｎ ｖｉｖｏにおいて数時間にわたってＬＰＡの血漿濃度レベルを有意に低下させること（アッセイＣ）
を特徴とする、新規なピリダジンを提供する。
本発明の化合物は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達特性が疾患の病因若しくは病理に関与するか、又はそうでなければ疾患の少なくとも１つの症状に関連する疾患又は病態の治療又は予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌進行及び腫瘍転移に関連付けられている。
本発明の化合物は、以下のパラメーターの組合せに関して、従来技術で開示されているものより優れている：
・ＡＴＸの阻害剤としての効力、
・ヒト全血中のＡＴＸの阻害剤としての効力、
・ｉｎ ｖｉｖｏにおける数時間にわたるＬＰＡの血漿濃度レベルの低下。
ＡＴＸは、ヘパリン処理全血中で活性のある可溶性血漿タンパク質である。その基質ＬＰＣは存在量が多く、その濃度はμＭ域である。よって、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＡＴＸ阻害剤の有効性を予測する生理学的基質濃度での全血アッセイは、極めて適切なアッセイである。
ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＡの低下は、本発明の化合物の経口投与後にＬＰＡの血漿濃度を測定することにより判定される。ＬＰＡは極めて強い生理活性脂質であり、ＬＰＡ受容体１～６を介して濃度依存的に下流経路を効果的に活性化する。ＡＴＸ阻害を介したＬＰＡ形成の顕著且つ持続的な遮断は、化合物投与の８時間後にＬＰＡ低下の程度を測定することにより評価される。従って、８時間の時点の血漿ＬＰＡの著しい低下は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性及び作用の持続時間並びにＬＰＡ受容体の持続的標的会合の良い指標となる。
本発明の化合物は、３位と６位に置換基を有する中央ピリダジンコアを含有するという点で、ＰＣＴ国際出願２０１４／１３９８８２の実施例２及び１２並びにＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１７年、 ８、 １２５２－１２５７の実施例１９とは構造的に異なる。この構造的違いは、意外にも、（ｉ）ＡＴＸの阻害、（ｉｉ）ヒト全血におけるＡＴＸの阻害、及び（ｉｉｉ）数時間にわたるｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＡの血漿濃度レベルの低下という優れた組合せをもたらす。
結果として、本発明の化合物は高いｉｎ ｖｉｖｏ標的会合を示し、ヒトにおいてより高い有効性を有すると予想することができる。
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物を提供し、
Figure 2022506046000002
 式中、
Ａは、Ｈ、Ｃ1-4－ハロアルキル－Ｏ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる群の１又は２つのメンバーで任意選択により置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群から選択され；
Ｋは、
Figure 2022506046000003
 からなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｒ4（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｃ1-6－アルキルである。
本発明の別の実施形態は、ＡがＨ、Ｆ3ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ3ＣＯ－からなる群の１又は２つのメンバーで任意選択により置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群から選択され；且つ、置換基Ｋが前記実施形態のいずれかのように定義される式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ａが、Ｈ、Ｆ3ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ3ＣＯ－からなる群の１又は２つのメンバーで任意選択により置換されていてもよいフェニルであり；且つ、置換基Ｋが前記実施形態のいずれかのように定義される式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ａが、Ｈ、Ｆ3ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ3ＣＯ－からなる群の１又は２つのメンバーで任意選択により置換されていてもよいピリジルであり；且つ、置換基Ｋが前記実施形態のいずれかのように定義される式Ｉの化合物に関する。
Ａが、
Figure 2022506046000004
 からなる群から選択され、且つ、置換基Ｋが前記実施形態のいずれかのように定義される本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ａが、
Figure 2022506046000005
 からなる群から選択され、且つ、置換基Ｋが前記実施形態のいずれかのように定義される本発明の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
Ｋが、
Figure 2022506046000006
 からなる群から選択される、且つ、置換基Ａが前記実施形態のいずれかのように定義される本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Figure 2022506046000007
 、
Figure 2022506046000008
、
Figure 2022506046000009
、
Figure 2022506046000010
、
Figure 2022506046000011
、
Figure 2022506046000012
、
Figure 2022506046000013
、
Figure 2022506046000014
、
Figure 2022506046000015
、
Figure 2022506046000016
及び
Figure 2022506046000017
からなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
更なる実施形態は、本発明の式（Ｉ）の化合物塩、又は特に薬学上許容される塩に関する。
更なる実施形態は、薬剤として使用するための本発明の式（Ｉ）の化合物に関する。
更なる実施形態は、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と及び１又は複数の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
使用する用語及び定義
本明細書に特に定義されない用語は、当業者が本開示及び内容に照らして与えるであろう意味を示すものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、そうではないことが指定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は多くの場合、その基の前に示されており、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃなどの基において、当業者には、その基自体の自由原子価からその分子のラジカル結合点が分かる。２つ以上の部分基を含む組合せの基では、名称の最後の部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル」は、アリール基がＣ1-3－アルキル基に結合していることを意味し、後者はコアに、又は置換基が結合している基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形及び式で示される場合、矛盾があれば式が優先する。アスタリスクは、部分式において、定義されているようなコア分子に接続している結合を示して使用され得る。置換基の原子を数える場合、コアに、又は置換基が結合している基に最も近い原子から始める。
例えば、「３－カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基：
Figure 2022506046000018
 を表し、ここで、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子と結合している。「１－メチルプロピル－」、「２，２－ジメチルプロピル－」又は「シクロプロピルメチル－」基という用語は、以下の群を表す。
Figure 2022506046000019
 アスタリスクは、部分式において、定義されているようなコア分子に接続している結合を示して使用され得る。
ｎが２、３、４、５又は６、好ましくは、４又は６から選択される整数である、「Ｃ1-n－アルキル」という用語は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐型又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ1-5-アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を包含する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、及びフッ素を表す。「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基（飽和又は不飽和）に付く「ハロ」は、１又は複数の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくは、フッ素及び塩素の中から選択される、特に好ましくはフッ素であるハロゲン原子で置換されているこのようなアルキル又はシクロアルキル基である。例としては、Ｈ2ＦＣ－、ＨＦ2Ｃ－、Ｆ3Ｃ－が含まれる。
用語フェニルは、以下の環のラジカルを指す。
Figure 2022506046000020
 用語ピリジニルは、以下の環のラジカルを指す。
Figure 2022506046000021
 用語ピリダジンは、以下の環を指す。
Figure 2022506046000022
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通し、特に示されていなければ、示された化学式又は名称は、互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びこれらのラセミ化合物、並びに別の鏡像異性体の種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する上記の形態のいずれかの混合物、並びにこれらの薬学上許容される塩を含む塩、及び遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、これらの溶媒和物、例えば、水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、例えば、対応する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発材料の使用及び／又は立体選択的合成によるなど、当業者に公知の合成原理に従って得ることができる。ラセミ形態の分割又は合成、例えば、光学活性出発材料からの出発及び／又はキラル試薬の使用によるなど、光学活性形態の製造の仕方は当技術分野で公知である。
本発明の鏡像異性体的に純粋な化合物又は中間体は、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離若しくは結晶化）及び／又はキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル補助剤などのキラル試薬の使用によって分離可能な適当なジアステレオマー化合物又は中間の製造及びその後の分離による不斉合成によって製造可能である。
更に、キラル固定相での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離；又は適当な分割剤を用いたラセミ混合物の分割、例えば、光学活性のある酸又は塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、続いてのそれらの塩の分割及びその塩からの所望の化合物の遊離；又は光学活性のあるキラル補助基試薬での対応するラセミ化合物の誘導体化、続いてのジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；又はラセミ化合物の速度論的分割（例えば、酵素的分割）；好適な条件下での左右晶の集塊からのエナンチオ選択的結晶化；又は光学活性キラル補助基の存在下での好適な溶媒からの（分別）結晶によるなど、対応するラセミ混合物からの鏡像異性体的に純粋な化合物の製造の仕方は、当業者に公知である。
「薬学上許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症無く、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために好適であり、且つ、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指して使用される。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、本化合物が酸又は塩基と共に塩又は複合体を形成する場合の、開示の化合物の誘導体に関する。塩基性部分を含有する本化合物と薬学上許容される塩を形成する酸の例としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸などの無機酸又は有機酸が含まれる。
酸性部分を含有する本化合物と薬学上許容される塩を形成する陽イオン及び塩基の例としては、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、ＮＨ4 +、Ｌ－アルギニン、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンが含まれる。
本発明の薬学上許容される塩は、従来の化学法により塩基性部分又は酸性部分を含有する本化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水、或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で、十分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより製造することができる。
例えば本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を精製又は単離するために有用な上述のもの以外の酸の塩も本発明の一部をなす。
生物学的アッセイ
化合物の生物活性は、以下の方法によって決定した。
アッセイＡ：生化学的ＡＴＸアッセイ
５ｎＭの組換えＡＴＸ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に、３ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２ ０．１４ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．１％ウシ血清アルブミンを含有する５０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ８．０）を添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、０．１ｎＭ～１０μＭの範囲で試験した。２．５μＬの１０μＭ １８：１ ＬＰＣ（Ａｖａｎｔｉ Ｌｉｐｉｄｓ、アラバスター、ＡＬ、ＵＳＡ）の添加によって酵素反応（２２．５μＬ）を開始させた。室温で２時間のインキュベーションの後、内部標準としての５００ｎＭ ２０：４ ＬＰＡ及びＬＰＡを抽出するための１００μＬ １－ブタノールを含有する２０μＬの水の添加によって反応を停止させた。その後、これらのプレートを４℃、４０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。得られた上のブタノール相をそのまま、ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ）への注入に使用した。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅオートサンプラーを二連ポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０）及びＴｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００（ＡＢＳｃｉｅｘ、トロント、カナダ）につないだ。このシステムは、１０μＬループ、５μＬ Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、エルスツリー、ＵＫ）、溶離液Ａとして１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９０％アセトニトリル及び溶離液Ｂとして１０ｍＭアンモニウム塩を含有する４０％アセトニトリルを装備していた。詳細については、（Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、 ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、 ２０１７年）を参照。１ ＭＳは、ネガティブモードにてイオン源温度５５０℃、カーテンガス＝３５、ガス１＝６５、及びガス２＝８０で作動させた。各ＬＰＡの以下のトランジション及びＭＳパラメーター（ＤＰ：デクラスタリング電位及びＣＥ：衝突エネルギー）を決定した：
１８：１ ＬＰＡ ４３５．２／１５２．８、ＤＰ＝－４０、ＣＥ＝－２８及び２０：４ ＬＰＡ ４５７．２／１５２．８、ＤＰ＝－１００、ＣＥ＝－２７）。
１８：１ ＬＰＡの形成をモニタリングし、２０：４ ＬＰＡに対する比として評価した。
Figure 2022506046000023
Figure 2022506046000024
Figure 2022506046000025
アッセイＢ：全血ＡＴＸアッセイ
４５μＬのヒト全血に、リン酸緩衝生理食塩水（濃度範囲０．１２ｎＭ～１００μＭ）に溶解させた５μＬの試験化合物を添加した。この混合物を３７℃で１時間インキュベートし、１００μＬ ３０ｍＭクエン酸（ｐＨ４）及び１μＭ １７：０ ＬＰＡ（内部標準）を含有する４０ｍＭリン酸水素二ナトリウムバッファーの添加によって停止させた。５００μＬ １－ブタノールの添加によってＬＰＡを抽出した後、４℃、４０００ｒｐｍで１０分の遠心分離を行った。得られた有機上清から、２００μＬアリコートを９６ディープウェルプレートに移し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅに基づくＭＳ／ＭＳ測定に移した。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅオートサンプラーを二連ポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０）及びＴｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００（ＡＢＳｃｉｅｘ、トロント、カナダ）につないだ。このシステムは、１０μＬループ、５μＬ Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、エルスツリー、ＵＫ）、溶離液Ａとして１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９０％アセトニトリル及び溶離液Ｂとして１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する４０％アセトニトリルを装備していた。詳細については、（Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、 ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、 ２０１７年、 ２２、 ４２５－４３２）を参照。ＭＳは、ネガティブモードにてイオン源温度５５０℃、カーテンガス＝３５、ガス１＝６５、及びガス２＝８０で作動させた。各ＬＰＡの以下のトランジション及びＭＳパラメーター（ＤＰ：デクラスタリング電位及びＣＥ：衝突エネルギー）を決定した：１８：２ ＬＰＡ ４３３．２／１５２．８、ＤＰ＝－１５０、ＣＥ＝－２７及び１７：０ ＬＰＡ ４２３．５／１５２．８、ＤＰ＝－１００。
１８：２ ＬＰＡの形成をモニタリングし、１７：０ ＬＰＡに対する比として評価した。
Figure 2022506046000026
Figure 2022506046000027
Figure 2022506046000028
アッセイＣ：ｉｎ ｖｉｖｏ
５ｍｇ／ｋｇ用量でのラットへの経口適用のために、試験物質は、０．０１５％ Ｔｗｅｅｎ ８０を添加した０．５％ナトロソル中で可溶化させた。血液サンプルを化合物投与前に採取し、８時間後に凝固剤としてＥＤＴＡを用い、氷上に置いた。次に、遠心分離により血漿を調製し、分析まで－２０℃で保存した。
Ｓｃｈｅｒｅｒら（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９年、 ５５、 １２１８－２２）により記載されている手順を使用することにより、血漿サンプルからＬＰＡを抽出した。３５μＬのヘパリン処理血漿を、３０ｍＭクエン酸（ｐＨ４）及び１μＭ １７：０ ＬＰＡ（内部標準）を含有する２００μＬの４０ｍＭリン酸水素二ナトリウムバッファーと混合した。次に、５００μＬのブタノールを加え、１０分間激しく撹拌した。その後、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。５００μＬの有機上層を新しい９６ディープウェルプレートに移し、１５ｐｓｉの穏やかな窒素流で４５分間蒸発させた。得られた残渣を、ＬＣ－ＭＳ分析の前に１００μＬのエタノールに溶解させた。
ｉｎ ｖｉｖｏサンプルの分析のためのＬＣ－ＭＳ法
Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００（ＡＢＳｃｉｅｘ、トロント、カナダ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、サンタクララ、ＣＡ）、ＣＴＣオートサンプラー及びＡｔｌａｎｔｉｓ ５０×２．１ｍｍ、３μｍ ＨＩＬＩＣ ＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ、エルスツリー、ＵＫ）を装備していた。溶離液Ａは、水中に０．２％ギ酸及び５０ｍＭギ酸アンモニウムを含有し、溶離液Ｂは、アセトニトリル中に０．２％ギ酸を含有した。ＬＣ勾配は９５％溶媒Ｂから開始し、１．５分以内に７５％、０．２分以内に５０％溶媒Ｂに低下し、更に流速は５００μＬ／分から７００μＬ／分に増大した。１．８分時に、溶媒Ｂを９５％に戻し、カラムの平衡化のために０．７分間維持した。以下のＬＰＡ種をモニタリングした（ＤＰ：デクラスタリング電位及びＣＥ：衝突エネルギー）：１６：０ ＬＰＡ ４０９．２／１５２．８、ＤＰ＝－１５０、ＣＥ＝－２８；１８：０ ＬＰＡ ４３７．３／１５２．８、ＤＰ＝－６０、ＣＥ＝－２８；１８：１ ＬＰＡ ４３５．２／１５２．８、ＤＰ＝－４０、ＣＥ＝－２８；１８：２ ＬＰＡ ４３３．２／１５２．８、ＤＰ＝－１５０、ＣＥ＝－２８；２０：４ ＬＰＡ ４５７．２／１５２．８、ＤＰ＝－１００、ＣＥ＝－２９及び１７：０ ＬＰＡ ４２３．５／１５２．８、ＤＰ＝－１００、ＣＥ＝－３６。
ＬＰＡ枯渇パーセントは、試験化合物の適用前のベースラインのＬＰＡレベルに基づいて計算した。ＬＰＡの合計は、１６：０；１８：０；１８：１；１８：２及び２０：４種を指す。
Figure 2022506046000029
Figure 2022506046000030
Figure 2022506046000031
治療方法
本発明は、限定されるものではないが、炎症性病態、線維性疾患、呼吸器系病態、腎臓病態、肝臓病態、血管及び心血管病態、癌、眼病態、代謝病態、慢性そう痒症及び急性・慢性臓器移植拒絶の鬱滞及び他の形態、並びに神経系病態の治療及び／又は予防を含む、ＡＴＸＡＴＸ及び／又はＬＰＡの生物活性に関連する、又はそれにより媒介される疾患及び／又は病態の予防及び／又は治療に有用な一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一般式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが、シェーグレン症候群、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓｕｓ）、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性喘息を含む炎症性病態；限定されるものではないが、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、例えば、進行性線維性間質性肺疾患（ＰＦＩＬＤ）例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、及びＳＳＣ－ＩＬＤ、家族性間質性肺疾患、心筋血管線維症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、膠原血管病、例えば、全身性硬化症（ＳＳｃ）及び被包性腹膜炎を含む線維性疾患；限定されるものではないが、医原性薬剤性線維症、職業及び／又は環境誘発性線維症、全身性疾患及び脈管炎、肉芽腫性疾患（類肉腫症、過敏性肺炎）を含む種々の病因のびまん性実質性肺疾患を含む呼吸器系病態；限定されるものではないが、蛋白尿を伴う及び伴わない急性腎障害及び慢性腎疾患、例えば、末期腎疾患（ＥＳＲＤ、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、脈管炎／全身性疾患並びに急性及び慢性腎移植拒絶を含む腎臓病態；限定されるものではないが、肝硬変、肝鬱血、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、そう痒症、原発性胆汁性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎並びに急性及び慢性肝臓移植拒絶を含む肝臓病態；限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管疾患並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性の細胞外マトリックスに取り囲まれた膨張した筋内膜細胞及び結節性肥厚）、内皮機能不全を含む血管病態；限定されるものではないが、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧症、心房細動などの心不整脈、脳卒中及び他の血管損傷を含む心血管病態；限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌、消化管癌並びにその進行及び転移性悪性度を含む癌及び癌転移；限定されるものではないが、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、ドライ型及びウェット型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障を含む眼病態；限定されるものではないが、肥満、脂質異常症及び糖尿病を含む代謝病態；限定されるものではないが、神経因性疼痛、アルツハイマー病、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律（糖尿病性）神経病を含む神経病態の予防及び／又は治療に有用である。
よって、本発明は、薬剤として使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
更に、本発明は、ＡＴＸ及び／又はＬＰＡ生物活性に関連する、又はそれにより媒介される疾患及び／又は病態の治療及び／又は予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用
に関する。
更に、本発明は、限定されるものではないが、炎症性病態、線維性疾患、呼吸器系病態、腎臓病態、肝臓病態、血管及び心血管病態、癌、眼病態、代謝病態、慢性そう痒症及び急性・慢性臓器移植拒絶の鬱滞及び他の形態、並びに神経系病態を含む、ＡＴＸ及び／又はＬＰＡの生物活性に関連する、又はそれにより媒介される疾患及び／又は病態の治療及び／又は予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
更に、本発明は、限定されるものではないが、炎症性病態、線維性疾患、呼吸器系病態、腎臓病態、肝臓病態、血管及び心血管病態、癌、眼病態、代謝病態、慢性そう痒症及び急性・慢性臓器移植拒絶の鬱滞及び他の形態、並びに神経系病態の治療及び／又は予防を含む、ＡＴＸＡＴＸ及び／又はＬＰＡの生物活性に関連する、又はそれにより媒介される疾患及び／又は病態の予防及び／又は治療に有用な一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一般式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが、シェーグレン症候群、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓｕｓ）、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性喘息を含む炎症性病態；限定されるものではないが、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、例えば、進行性線維性間質性肺疾患（ＰＦＩＬＤ）例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、及びＳＳＣ－ＩＬＤ、家族性間質性肺疾患、心筋血管線維症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、膠原血管病、例えば、全身性硬化症（ＳＳｃ）及び被包性腹膜炎を含む線維性疾患；限定されるものではないが、医原性薬剤性線維症、職業及び／又は環境誘発性線維症、全身性疾患及び脈管炎、肉芽腫性疾患（類肉腫症、過敏性肺炎）を含む種々の病因のびまん性実質性肺疾患を含む呼吸器系病態；限定されるものではないが、蛋白尿を伴う及び伴わない急性腎障害及び慢性腎疾患、例えば、末期腎疾患（ＥＳＲＤ、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、脈管炎／全身性疾患並びに急性及び慢性腎移植拒絶を含む腎臓病態；限定されるものではないが、肝硬変、肝鬱血、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、そう痒症、原発性胆汁性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎並びに急性及び慢性肝臓移植拒絶を含む肝臓病態；限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管疾患並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性の細胞外マトリックスに取り囲まれた膨張した筋内膜細胞及び結節性肥厚）、内皮機能不全を含む血管病態；限定されるものではないが、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧症、心房細動などの心不整脈、脳卒中及び他の血管損傷を含む心血管病態；限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌、消化管癌並びにその進行及び転移性悪性度を含む癌及び癌転移；限定されるものではないが、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、ドライ型及びウェット型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障を含む眼病態；限定されるものではないが、肥満、脂質異常症及び糖尿病を含む代謝病態；限定されるものではないが、神経因性疼痛、アルツハイマー病、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律（糖尿病性）神経病を含む神経病態の治療及び／又は予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療及び／又は予防において使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療又は予防のための方法に関し、その方法は有効量の一般式（Ｉ）の化合物のヒトへの投与を含む。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するために好適な製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤などが含まれる。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの１以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得ることができる。
併用療法
本発明の化合物は、本発明が有用な適応症を治療するために、有効量の少なくとも２つの有効化合物が同時に使用されるように、当技術分野での使用が知られている他の治療選択と組み合わせることができる。
併用療法は好ましくは、２つの有効化合物の患者への同時投与を含むが、それらの化合物が同時に患者に投与される必要はなく、有効量の個々の化合物が患者内に同時に存在する。本発明の化合物は、そうではないことが記載されていない限り（ａｓ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）、１以上の組合せ相手と共に投与してもよい。
よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＩＬ６調整剤、抗ＩＬ６Ｒ調整剤及びＩＬ１３／ＩＬ－４ ＪＡＫｉ調整剤からなるリストからの１以上の抗炎症分子による治療に加えて投与されることを特徴とする、前記の実施形態のいずれかの式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＣＢ２作動剤、ＴＧＦ調整剤、ＦＧＦＲ調整剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦ調整剤、αｖβ６インテグリン調整剤、抗ＣＴＧＦ抗体、ＲＯＣＫ２阻害剤、ｒｈＰＴＸ－２（ペントラキシン－２）、ＪＮＫ１阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＭＫ２阻害剤、Ｗｎｔ経路阻害剤、ＴＧＦＲ阻害剤、ＰＤＥ４調整剤及びマイクロＲＮＡ調整剤からなるリストからの１以上の抗線維化分子による治療に加えて投与されることを特徴とする、前記の実施形態のいずれかの式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物がニンテダニブに加えて投与されることを特徴とする、前記の実施形態のいずれかの式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物がピルフェニドンに加えて投与されることを特徴とする、前記の実施形態のいずれかの式（Ｉ）の化合物を提供する。
製造
本発明の化合物は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、これらの化合物は、以下により詳しく説明されている、特に、実験の部に記載されているような製造方法と同様にして得られる。
Figure 2022506046000032
 一般式（Ｉ）の化合物はピリダジニルハロゲン化物又はトリフラート（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）のパラジウム媒介バックワルド反応又は銅媒介ウルマン反応により製造することができ、ここで、Ｘは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆ（トリフラート）を表す脱離基である。
Figure 2022506046000033
 一般式（Ｉ）の化合物は、ピリダジニルハロゲン化物又はトリフラート（ＶＩＩＩ）とアルコール（ＶＩＩ）のパラジウム媒介バックワルド反応又は銅媒介ウルマン反応により製造することができ、ここで、Ｘは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆ（トリフラート）を表す脱離基である。
実験の部
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、本発明を限定するものではない。用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に使用され、約２０℃の温度を示す。
Figure 2022506046000034
出発化合物の製造
実施例Ｉ．１
３－（３，５－ジクロロ－ベンジルオキシ）－６－ヨード－ピリダジン
Figure 2022506046000035
 ０℃にて、１９ｍＬのＴＨＦ中、１．００ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）（３，５－ジクロロ－フェニル）－メタノールに、鉱油（５５％）中１３８ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムをゆっくり加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌する。０℃にて、この混合物に５６０ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の３，６－ジヨードピリダジンを少量ずつ加え、一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、沈澱を濾別し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させる。
Ｃ11Ｈ7Ｃｌ2ＩＮ2Ｏ （Ｍ＝３８０．９ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３８１／３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： １．２０分（方法Ｂ）
以下の化合物は実施例Ｉ．１と同様にして製造される。
Figure 2022506046000036
実施例Ｉ．２では、沈澱はＭｅＯＨ中で撹拌し、濾別し、４０℃で乾燥させる。
実施例Ｉ．８では、沈澱はＡＣＮから再結晶させる。
実施例Ｉ．９では、沈澱を濾別し、ＴＨＦで洗浄する。その後、沈澱を水及びＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、沈澱を濾別し、４０℃で乾燥させる。
実施例ＩＩ．１
４－（１－アセチル－ピペリジン－４－イル）－ベンゾニトリル
Figure 2022506046000037
 １０．０ｍＬのＤＣＭ中、２．５０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の４－（４’－シアノフェニル）ピペリジンに、１．２７ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）のアセトアンヒドリド（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を滴下する。室温で４時間撹拌した後、この反応混合物を水に加え、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＩＰＥで処理し、沈澱を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、室温で一晩乾燥させる。
Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ （Ｍ＝２２８．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８７分（方法Ａ）
以下の化合物は実施例ＩＩ．１と同様にして製造される。
Figure 2022506046000038
実施例ＩＩ．２では、反応混合物は水で抽出する。有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えることにより中和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＡＣＮ／ＤＩＰＥで処理し、沈澱を濾別し、４０℃で一晩乾燥させる。
実施例Ｘ．１
１－［４－（４－アミノメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エタノン
Figure 2022506046000039
 １０ｍＬのメタノール性アンモニア中、９５０ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）の４－（４－アセチル－ピペラジン－１－イル）－ベンゾニトリル（実施例ＩＩ．２）に、９０ｍｇのラネーニッケルを加える。この反応混合物を室温で撹拌し、水素を６時間かけて加える（３バール）。この混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をＨＰＬＣにより精製する。
Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ （Ｍ＝２３３．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５６分（方法Ｂ）
実施例ＸＩ．１
１－［４－（４－アミノメチル－フェニル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン
Figure 2022506046000040
 ２０ｍＬのエタノールアンモニア中、８９０ｍｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の４－（１－アセチル－ピペリジン－４－イル）－ベンゾニトリル（実施例ＩＩ．１）に、８０．０ｍｇのラネーニッケルを加えた。この反応混合物を４０℃で撹拌し、水素を１８．５時間かけて加える（３バール）。この混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ （Ｍ＝２３２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６４分（方法Ａ）
最終化合物の製造
実施例１
実施例１．１
１－［４－（４－｛［６－（３，５－ジクロロ－ベンジルオキシ）－ピリダジン－３－イルアミノ］－メチル｝－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エタノン
Figure 2022506046000041
 １．５ｍＬのＤＭＦ中、１００ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の３－（３，５－ジクロロ－ベンジルオキシ）－６－ヨード－ピリダジン（実施例Ｉ．１）、６７．３ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）の１－［４－（４－アミノメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エタノン（実施例Ｘ．１）、５．００ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、８．８３ｍｇ（５２．５μｍｏｌ）の２－（２－メチル－１－オキソプロピル）シクロヘキサノン及び２５６．５ｇ（０．７８７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをアルゴン下、９０℃で４時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣにより精製する。
Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝４８６．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４８６／４８８／４９０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８８分（方法Ｂ）
以下の化合物は上記の実施例１．１に従って製造される：
Figure 2022506046000042
 実施例１．２及び１．３では、０．２５当量のヨウ化銅（Ｉ）及び２．５０当量の炭酸セシウムを使用する。
実施例２
実施例２．１
１－［４－（４－｛［６－（６－メトキシ－ピリジン－３－イルメトキシ）－ピリダジン－３－イルアミノ］－メチル｝－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エタノン
Figure 2022506046000043
 ２．３ｍＬのジオキサン中、１００ｍｇ（０．２９１ｍｍｏｌ）の３－ヨード－６－（６－メトキシ－ピリジン－３－イルメトキシ）－ピリダジン（実施例Ｉ．３）、８１．５ｍｇ（０．３５０ｍｍｏｌ）の１－［４－（４－アミノメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エタノン（実施例Ｘ．１）、２６．４ｍｇ（２９．１μｍｏｌ）のＢｒｅｔｔ Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、１５．６ｍｇ（２９．１μｍｏｌ）のＢｒｅｔｔ Ｐｈｏｓ及び８４．０ｍｇ（０．８７４ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ－ブチラートを６０℃で一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣにより精製する。
Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ3 （Ｍ＝４４８．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４４９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７３分（方法Ｂ）
以下の化合物は上記の実施例２．１に従って製造される：
Figure 2022506046000044
 実施例２．２及び２．５では、反応混合物を水に加え、ＤＣＭで抽出する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＡＣＮに熔解させ、逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣにより精製する。
分析的ＨＰＬＣ法
Figure 2022506046000045
Figure 2022506046000046
分析的ＨＰＬＣ法
Figure 2022506046000079
Figure 2022506046000080
 なお、本発明は以下の事項を含んでいる。
（付記１）
式（Ｉ）の化合物。
Figure 2022506046000081
（式中、
Ａは、Ｈ、Ｃ 1-4 －ハロアルキル－Ｏ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ 1-4 －アルキル－Ｏ－からなる群のうち１つ又は２つにより置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群から選択され；
Ｋは、
Figure 2022506046000082

からなる群から選択され；
Ｒ 3 は、Ｒ 4 （Ｏ）Ｃ－からなる群から選択され；且つ
Ｒ 4 は、Ｃ 1-6 －アルキルである）
（付記２）
Ａが、Ｈ、Ｆ 3 ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ 3 ＣＯ－からなる群のうち１又は２つにより置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群から選択される、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記３）
Ａが、Ｈ、Ｆ 3 ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ 3 ＣＯ－からなる群の１又は２つにより置換されていてもよいフェニルである、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記４）
Ａが、Ｈ、Ｆ 3 ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ 3 ＣＯ－からなる群のうち１又は２つにより置換されていてもよいピリジルである、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記５）
Ａが
Figure 2022506046000083
からなる群から選択される、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記６）
Ａが
Figure 2022506046000084
からなる群から選択される、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記７）
Ｋが
Figure 2022506046000085
からなる群から選択される、付記１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記８）
Figure 2022506046000086
、
Figure 2022506046000087
、
Figure 2022506046000088
、
Figure 2022506046000089
、
Figure 2022506046000090
、
Figure 2022506046000091

Figure 2022506046000092
、
Figure 2022506046000093
、
Figure 2022506046000094
、
Figure 2022506046000095
、及び
Figure 2022506046000096
からなる群から選択される、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記９）
付記１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の塩、特に、薬学上許容される塩。
（付記１０）
薬剤として使用するための、付記１～９のいずれか１つ又は複数に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記１１）
付記１～９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と１つ又は複数の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（付記１２）
炎症性気道疾患及び線維性疾患の治療又は予防のための付記１～９の１つ又は複数に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記１３）
特発性肺疾患（ＩＰＦ）及び全身性硬化症（ＳＳｃ）の治療又は予防のための、付記１～９の１又は複数に記載の式（Ｉ）の化合物。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物。
    Figure 2022506046000047
     （式中、
    Ａは、Ｈ、Ｃ1-4－ハロアルキル－Ｏ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる群のうち１つ又は２つにより置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群から選択され；
    Ｋは、
    Figure 2022506046000048
     からなる群から選択され；
    Ｒ3は、Ｒ4（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択され；且つ
    Ｒ4は、Ｃ1-6－アルキルである）
  2. Ａが、Ｈ、Ｆ3ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ3ＣＯ－からなる群のうち１又は２つにより置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａが、Ｈ、Ｆ3ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ3ＣＯ－からなる群の１又は２つにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａが、Ｈ、Ｆ3ＣＯ－、ＮＣ－、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＨ3ＣＯ－からなる群のうち１又は２つにより置換されていてもよいピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ａが
    Figure 2022506046000049
     からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ａが
    Figure 2022506046000050
     からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｋが
    Figure 2022506046000051
     からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Figure 2022506046000052
     、
    Figure 2022506046000053
    、
    Figure 2022506046000054
    、
    Figure 2022506046000055
    、
    Figure 2022506046000056
    、
    Figure 2022506046000057

    Figure 2022506046000058
    、
    Figure 2022506046000059
    、
    Figure 2022506046000060
    、
    Figure 2022506046000061
    、及び
    Figure 2022506046000062
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の塩、特に、薬学上許容される塩。
  10. 薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか１つ又は複数に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 請求項１～９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と１つ又は複数の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  12. 炎症性気道疾患及び線維性疾患の治療又は予防のための請求項１～９の１つ又は複数に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 特発性肺疾患（ＩＰＦ）及び全身性硬化症（ＳＳｃ）の治療又は予防のための、請求項１～９の１又は複数に記載の式（Ｉ）の化合物。
JP2021523198A 2018-10-29 2019-10-25 新規なピリダジン Active JP7214860B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18203226.8 2018-10-29
EP18203226 2018-10-29
PCT/EP2019/079231 WO2020089098A1 (en) 2018-10-29 2019-10-25 Novel pyridazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022506046A true JP2022506046A (ja) 2022-01-17
JP7214860B2 JP7214860B2 (ja) 2023-01-30

Family

ID=64048690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021523198A Active JP7214860B2 (ja) 2018-10-29 2019-10-25 新規なピリダジン

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11104665B2 (ja)
EP (1) EP3873472B1 (ja)
JP (1) JP7214860B2 (ja)
KR (1) KR20210084597A (ja)
CN (1) CN112996513B (ja)
AR (1) AR116877A1 (ja)
AU (1) AU2019373324B2 (ja)
BR (1) BR112021005445A2 (ja)
CA (1) CA3113712A1 (ja)
CL (1) CL2021000930A1 (ja)
DK (1) DK3873472T3 (ja)
EA (1) EA202191115A1 (ja)
ES (1) ES2955723T3 (ja)
HU (1) HUE063845T2 (ja)
IL (1) IL282425B2 (ja)
MX (1) MX2021004860A (ja)
PL (1) PL3873472T3 (ja)
TW (1) TW202035374A (ja)
WO (1) WO2020089098A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022000955A (es) * 2019-07-22 2022-02-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de n-(6-metoxi)pirizadin-3-il) amina, n-metilo como moduladores de autotaxina (atx) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias o fibroticas.
US11465982B2 (en) 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines
US11485727B2 (en) 2019-07-22 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014530902A (ja) * 2011-10-28 2014-11-20 インヒビタクシン リミテッド 治療に有用なピリダジン誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3269716T3 (da) 2013-03-14 2020-10-19 Galapagos Nv Hidtil ukendte forbindelser og farmaceutiske sammensætninger deraf til behandling af inflammatoriske lidelser
EP3010922B1 (en) * 2013-06-19 2017-03-15 Galapagos NV Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
US9604974B2 (en) * 2015-01-22 2017-03-28 University Of Mysore Compounds as modulator of JAK-STAT pathway, methods and applications thereof
MX2022000955A (es) * 2019-07-22 2022-02-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de n-(6-metoxi)pirizadin-3-il) amina, n-metilo como moduladores de autotaxina (atx) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias o fibroticas.
US11465982B2 (en) 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines
US11485727B2 (en) 2019-07-22 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014530902A (ja) * 2011-10-28 2014-11-20 インヒビタクシン リミテッド 治療に有用なピリダジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL3873472T3 (pl) 2023-12-27
DK3873472T3 (da) 2023-09-04
IL282425B1 (en) 2024-03-01
WO2020089098A1 (en) 2020-05-07
ES2955723T3 (es) 2023-12-05
CN112996513B (zh) 2024-10-15
EP3873472B1 (en) 2023-07-12
TW202035374A (zh) 2020-10-01
US11104665B2 (en) 2021-08-31
MX2021004860A (es) 2021-06-15
AU2019373324A1 (en) 2021-04-22
IL282425A (en) 2021-06-30
CN112996513A (zh) 2021-06-18
IL282425B2 (en) 2024-07-01
HUE063845T2 (hu) 2024-02-28
EP3873472A1 (en) 2021-09-08
CA3113712A1 (en) 2020-05-07
AR116877A1 (es) 2021-06-23
JP7214860B2 (ja) 2023-01-30
CL2021000930A1 (es) 2021-11-12
KR20210084597A (ko) 2021-07-07
AU2019373324B2 (en) 2024-08-29
US20200131151A1 (en) 2020-04-30
BR112021005445A2 (pt) 2021-06-15
EA202191115A1 (ru) 2021-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114206876B (zh) N-甲基,n-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)胺衍生物作为自分泌运动因子(atx)调节剂治疗发炎性气道疾病或纤维化疾病
JP7214860B2 (ja) 新規なピリダジン
JP2023116435A (ja) 炎症性気道疾患の治療のためのオートタキシン（ａｔｘ）モジュレーターとしての１－（６－（メトキシ）ピリダジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド誘導体
CN114127054B (zh) 作为用于治疗炎性气道或纤维化疾病的自分泌运动因子(atx)调节剂的n-甲基、n-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)胺衍生物
EA042646B1 (ru) Пиридазины

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210427

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210427

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220601

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220818

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221219

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230118

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7214860

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150