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JP2022554364A - ｇｅｍ－二置換複素環式化合物及びＩＤＨ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

ｇｅｍ－二置換複素環式化合物及びＩＤＨ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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JP2022554364A
JP2022554364A JP2022526123A JP2022526123A JP2022554364A JP 2022554364 A JP2022554364 A JP 2022554364A JP 2022526123 A JP2022526123 A JP 2022526123A JP 2022526123 A JP2022526123 A JP 2022526123A JP 2022554364 A JP2022554364 A JP 2022554364A
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ethyl
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JP2022526123A
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カスシェッリ，フランチェスコ
ディシングリーニ，テレサ
マニャーギ，パオラ
ヌボローニ，ステファノ
オルシーニ，パオロ
Original Assignee
ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
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Abstract

本発明は、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）の活性を調節する所定のｇｅｍ－二置換複素環式化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、突然変異型ＩＤＨ１酵素及び／又は突然変異型ＩＤＨ２酵素及び／又は野生型（ｗｔ）ＩＤＨ１酵素に起因する疾患の治療に有用である。本発明は更に、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用して疾患を治療する方法も提供する。

Description

本発明は、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）の活性を調節する所定のｇｅｍ－二置換複素環式化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、突然変異型ＩＤＨ１酵素及び／又は突然変異型ＩＤＨ２酵素及び／又は野生型（ｗｔ）ＩＤＨ１酵素に起因する疾患の治療に有用である。本発明は更に、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用して疾患を治療する方法も提供する。
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、細胞代謝に関与する金属依存性酸化還元酵素ファミリーに属する。これらの酵素は、イソクエン酸をα－ケトグルタル酸に変換する酸化的脱炭酸を触媒し、その過程で二酸化炭素とＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨを生成する。
このファミリーでは３種類の異なるメンバーが同定されており、即ち、構造的に関連するホモ二量体であり、ＮＡＤＰ＋を電子受容体として使用するＩＤＨ１及びＩＤＨ２と、ヘテロ三量体複合体であり、ＮＡＤ＋を電子受容体として使用するＩＤＨ３である。
ＩＤＨ１は、細胞質とペルオキシソームに局在し、細胞の主要なＮＡＤＰＨ産生源であり、ＩＤＨ２は、トリカルボン酸回路（ＴＣＡ）の主要部分としてミトコンドリアに局在する。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードしており、そのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ７５８７４として入手することができる。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミノ酸のタンパク質をコードしており、そのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ４８７３５として入手することができる。
グレードＩＩ～ＩＩＩのグリオーマの約８０％と二次性膠芽腫でイソクエン酸脱水素酵素１（ＩＤＨ１）の体細胞ヘテロ接合性変異が確認されている（Ｂａｌｓｓ，Ｊ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２００８，１１６，５９７－６０２，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，２００９，１７４，１１４９－１１５３，Ｙａｎ，Ｈ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００９，３６０，７６５－７７３参照）。ＩＤＨ１突然変異は、軟骨肉腫の５０％（Ａｍａｒｙ ＭＦ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ ２０１１，２２４，３３４－４３参照）、肝内胆管癌の１５％～２０％（Ｂｏｒｇｅｒ ＤＲ，Ｏｎｃｏｌ．２０１２，１７，７２－９参照）でも検出されており、頻度は低い（＜５％）が、他の固形腫瘍（例えば、膠芽腫、直腸がん、食道がん、膀胱がん、メラノーマ、前立腺癌、乳腺癌）でも確認されている（Ｃｅｒａｍｉ Ｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２，２，４０１－４参照）。
多数の造血器腫瘍でもＩＤＨ１とＩＤＨ２の突然変異が検出されており、最も多いのは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の１０％～１５％（例えば、Ｍａｒｄｉｓ ＥＲ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．２００９，３６１，１０５８－６６，Ｇｒｏｓｓ Ｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７，３３９－４４，Ｍａｒｃｕｃｃｉ Ｇ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２３４８－５５参照）と、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫の２０％（Ｃａｉｒｎｓ ＲＡ，Ｂｌｏｏｄ ２０１２，１１９，１９０１－３参照）である。
興味深いことに、非遺伝性骨系統疾患であるオリエール病とマフッチ症候群の患者の内軟骨腫及び紡錘形細胞型血管腫の大半でＩＤＨ１又はＩＤＨ２に同一の突然変異が確認されている（Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１，１２６１－１２６５；及びＰａｎｓｕｒｉｙａ ＴＣ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１１，４３，１２５６－６１参照）。
全ての突然変異は、特定の組織に相互排他的にヘテロ接合状態で検出されている。これらの突然変異は、２－オキソグルタル酸配位を担う酵素の触媒ドメインに位置し、主にＩＤＨ１のＡｒｇ１３２（Ｒ１３２）とＩＤＨ２のＡｒｇ１４０（Ｒ１４０）又はＡｒｇ１７２（Ｒ１７２）が別のアミノ酸に置換している。非常に低頻度であるが、ＩＤＨ１では他の突然変異も確認されている（例えば、Ａｒｇ１００とＧｌｙ９７；Ｄａｎｇ Ｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９－４４）。いずれの場合も、これらの点突然変異ではＡｒｇがＣｙｓ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ又はＳｅｒに置換する結果、マグネシウムと結合できなくなり、イソクエン酸をα－ケトグルタル酸に変換できなくなる。その代わり、突然変異した酵素は、α－ケトグルタル酸をＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸（Ｒ－２－ＨＧ）に変換するネオモルフィック（ｎｅｏｍｏｒｐｈｉｃ）活性を獲得している（Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５参照）。一般に、２－ＨＧの産生はエナンチオ特異的であり、Ｄ体（Ｒ体又はＲ－２－ＨＧとも言う）が生成される。Ｒ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸は、主に数種のＤＮＡ及びヒストン脱メチル化酵素の阻害により、がん代謝物として働くことが示されている。細胞レベルでの帰結はエピジェネティックなリプログラミングであり、異なる転写結果に繋がり、脱分化と腫瘍発生を誘導する。
ＩＤＨ１過剰発現は、膠芽腫（ＧＢＭ）及び他の固形がんモデルと全身がんモデルにおいて、低分化腫瘍細胞状態を維持し、増殖を促進し、腫瘍進行を加速し、ＲＴＫ標的療法に対する感受性を低下させることが示されている。分子レベルでは、ＩＤＨ１活性が低下すると、α－ケトグルタル酸（α－ＫＧ）とＮＡＤＰＨの産生が低下し、還元型グルタチオンが枯渇し、活性酸素種（ＲＯＳ）濃度が上昇し、ヒストンメチル化・分化マーカーの発現が亢進する。ＩＤＨ１を低分子で薬理学的に阻害すると、ＧＢＭ腫瘍負荷が低下し、ＰＤＸマウスの生存率が上昇する。これらのデータは、がんに関連するＩＤＨ１のアップレギュレーションがアクショナブル（ａｃｔｉｏｎａｂｌｅ）（「ドラッガブル（ｄｒｕｇｇａｂｌｅ）」）ながん促進機序に相当し、抗腫瘍薬としての野生型ＩＤＨ１阻害剤の評価の根拠となることも示唆している（Ｃａｌｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １９，１８５８－１８７３参照）。
したがって、ＩＤＨ酵素の活性の阻害は、腫瘍及び他のＩＤＨ関連疾患の潜在的な治療処置選択肢である。
このため、突然変異型ＩＤＨ酵素及び／又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患に対して有効な治療剤が医学的に大いに必要とされており、これらの酵素のαヒドロキシルネオモルフィック活性の阻害剤、特に低分子阻害剤を開発するために様々な取り組みが続いている。
Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ名義のＷＯ２００５／０４７２８４には、キナーゼ阻害剤としての生理活性を有する所定のピリドピリジン－７－オン誘導体が開示されている。
Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ｉｎｃ．名義のＷＯ２００７０４４８１３及びＷＯ２００８７０２１３８９、Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ名義のＷＯ１９９８／３３７９８、並びにＤｅｃｉｐｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｃｃ名義のＷＯ２００８／０３４００８には、キナーゼ阻害剤として有用な他のピリドピリミジン－７－オン化合物が開示されている。
Ｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ名義のＷＯ２０１６／１７１７５５Ａ１には、ＩＤＨ阻害剤としての生理活性を有する所定のピリミドオキサジン－２－オン誘導体が開示されている。
国際公開第２００５／０４７２８４号 国際公開第２００７／０４４８１３号 国際公開第２００８／７０２１３８９号 国際公開第１９９８／０３３７９８号 国際公開第２００８／０３４００８号 国際公開第２０１６／１７１７５５号
Ｂａｌｓｓ，Ｊ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２００８，１１６，５９７－６０２ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，２００９，１７４，１１４９－１１５３ Ｙａｎ，Ｈ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００９，３６０，７６５－７７３ Ａｍａｒｙ ＭＦ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ ２０１１，２２４，３３４－４３ Ｂｏｒｇｅｒ ＤＲ，Ｏｎｃｏｌ．２０１２，１７，７２－９ Ｃｅｒａｍｉ Ｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２，２，４０１－４ Ｍａｒｄｉｓ ＥＲ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．２００９，３６１，１０５８－６６ Ｇｒｏｓｓ Ｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７，３３９－４４ Ｍａｒｃｕｃｃｉ Ｇ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２３４８－５５ Ｃａｉｒｎｓ ＲＡ，Ｂｌｏｏｄ ２０１２，１１９，１９０１－３ Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１，１２６１－１２６５ Ｐａｎｓｕｒｉｙａ ＴＣ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１１，４３，１２５６－６１ Ｄａｎｇ Ｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９－４４ Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５ Ｃａｌｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １９，１８５８－１８７３
本発明者らは、以下に記載する式（Ｉ）の化合物が突然変異型ＩＤＨ１及び／又は突然変異型ＩＤＨ２及び／又は野生型ＩＤＨ１酵素の阻害剤であり、したがって、高濃度２－ＨＧ又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因する疾患を治療するために有用であることを今般見出した。
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：
Figure 2022554364000001
 の置換されたｇｅｍ－二置換複素環式誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
上記式中、
Ｘは、窒素又は－ＣＨ－であり；
Ｕは、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＭｅであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＦ又はＯであり；
Figure 2022554364000002
 は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、各々独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、又は、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく；
Ａは、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７員シクロアルキル基又はＯ、Ｓ、Ｎ－Ｒ６から選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｒ６は、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯＲ７又は－ＣＯＲ８であり；
Ｒ７及びＲ８は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｍは、結合、ＮＨ、ＮＲ６又はＯであり、Ｒ６は上記の通りであり；
Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ｚ１は、ＣＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｚ２は、ＣＲ１０ａＲ１０ｂであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍ１は、１、２又は３であり；
ｍ２は、０、１、２又は３であり；
Ｅは、ＣＮ、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、又は式－ＣＯＲ１１の基であり；
Ｒ１１は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ２－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びヘテロシクリル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｙが、ＣＨ又はＯであり；
Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ１３が、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍ１が、１又は２であり；
ｍ２が、０、１又は２であり；
Ｘ、Ｕ、
Figure 2022554364000003
 、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｅ及びＲ２が、上記の通りである、化合物である。
１実施形態において、式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ａが、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000004
 、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、Ｅ及びＲ２が、上記の通りである、化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｒ４が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000005
 、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、Ｅ及びＲ２が、上記の通りである、化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、各々独立して水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、又は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７員シクロアルキル基又はＯ若しくはＮ－Ｒ６から選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｒ６が、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000006
 、Ｒ４、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、Ｅ、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、上記の通りである、化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、各々独立して水素、メチル、エチルであり、又は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立してメチル又はエチルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルから選択される任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基を形成してもよく、又はピラニル、オキセチル、Ｎ－メチルピペリジニル、Ｎ－アセチルピペリジニルから選択されるヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロペンチルであり；
Ｒ３が、水素、シアノ、メチル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ又はＮ（Ｍｅ）２であり；
Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000007
 、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＥが、上記の通りである、化合物である。
式（Ｉ）の特定の好ましい化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物である：
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）オキセタン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ペンタン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（ブチ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－アセチル－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６）；
２－｛［４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］メチル｝プロぺ－２－エン酸（化合物７）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物８）；
２－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物９）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１０）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１１）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛６－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－３－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１２）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－メチル－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１３）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－エチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１４）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１５）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１６）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１７）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－５－メチル－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１８）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－アミノ－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１９）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２０）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２－メチルアクリロイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２１）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２２）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（３－クロロプロパノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２３）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物２４）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物２５）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２６）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛５－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－２－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２７）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２８）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２９）；
２－［（１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３０）；
２－（｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ベンジル｝アミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３１）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－メチルピペリジン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３２）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｒ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３３）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３４）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（ペンタン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３５）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－（ジメチルアミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３６）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－（メチルアミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３７）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル（化合物３８）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３９）；
２－［（２－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝プロパン－２－イル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４０）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－５－アミノ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４１）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（モルホリン－４－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４２）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｒ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（モルホリン－４－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４３）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４４）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４５）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４６）；
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４７）；
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４８）；
２－［（１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４９）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５０）；
８－（プロパン－２－イル）－２－（｛（１Ｓ）－１－［４－（４－｛４－［（２Ｈ３）プロぺ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５１）：
２－［（２－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝プロパン－２－イル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５２）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［｛１－［クロロ（フルオロ）アセチル］アゼチジン－３－イル｝（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５３）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５４）；
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－［（２Ｈ７）プロパン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５５）；
Ｎ－｛２－［（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝プロぺ－２－エンアミド（化合物５６）；
Ｎ２－アクリロイル－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｄ－アラニンアミド（化合物５７）；
Ｎ２－アクリロイル－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｌ－アラニンアミド（化合物５８）；
Ｎ－｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］エチル｝プロぺ－２－エンアミド（化合物５９）；
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６０）；
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６１）；
Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド（化合物６２）；
７－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６３）；
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４，４－ジフルオロ－１－［４－（４－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６４）；
４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニトリル（化合物６５）；
Ｎ－｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝プロぺ－２－エンアミド（化合物６６）；及び
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４，４－ジフルオロ－１－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６７）。
本発明の化合物に立体中心（又は不斉中心とも言う）が存在する場合には、エナンチオマーとジアステレオマーを含む全形態のこのような光学異性体を本願に含むものとする。立体中心を含む化合物は、ラセミ混合物として使用することもできるし、エナンチオリッチな混合物として使用することもできるし、周知の技術を使用してラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを使用することもできる。化合物が不飽和炭素－炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）体とトランス（Ｅ）体の両方が本発明の範囲に含まれる。
化合物がケト－エノール互変異性体等の互変異性体として存在する場合もあるが、その場合には、両方の異性体が平衡状態で存在するか又はどちらか一方が優勢であるかに関係なく、各互変異性体を本発明の範囲に含むものとする。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸又は有機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸）との塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機塩基又は有機塩基との塩も挙げられ、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩や、アクリルアミン又は環状アミンとの塩が挙げられる。
本発明の他の目的は、１個以上の水素が１個以上の重水素原子で置換された式（Ｉ）の化合物である。
ｍ２が０であるとき、Ｚ２基は不在であり、Ｇ１基とＮ基は水素で飽和されている。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる用語は、炭素－炭素単結合のみを含み、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族（Ｃ１－Ｃ６）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。
「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル」なる用語は、特に指定しない限り、１個以上の二重結合を含んでいてもよいが、完全共役π電子系をもたず、全てが炭素の３～６員単環を意味する。
（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環は、任意に更に芳香族及び非芳香族炭素環又は複素環と縮合又は連結していてもよい。
「ヘテロシクリル」なる用語は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子で置き換えられた３～７員飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、１、３－ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等である。ヘテロシクリル環は、任意に更に芳香族及び非芳香族炭素環又は複素環と縮合又は連結していてもよい。
「（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む脂肪族直鎖又は分岐鎖（Ｃ２－Ｃ６）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－又は２－ブテニル等が挙げられる。
「（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む脂肪族直鎖又は分岐鎖（Ｃ２－Ｃ６）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－又は２－ブチニル等が挙げられる。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、酸素原子（－Ｏ－）を介して分子の残余と連結した上記（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基のいずれかを意味する。
「アリール」なる用語は、１～４環系から成り、任意に更に単結合により相互に縮合又は連結されており、炭素環の少なくとも１個が「芳香族」である単環式、二環式又は多環式の炭素環式炭化水素基を意味し、ここで、「芳香族」なる用語は、完全共役π電子結合系を意味する。このようなアリール基の非限定的な例は、フェニル基、α－又はβ－ナフチル基、α－又はβ－テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、及びインダニル基である。
「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環、一般的には５～７員複素環を意味し、前記ヘテロアリール環は、任意に更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、シンノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３－トリアゾリル、１－フェニル－１，２，３－トリアゾリル、２，３－ジヒドロインドリル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３－ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３－ジヒドロキノキサリニル等である。
「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「ポリフッ素化（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」又は「ポリフッ素化（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、２個以上のフッ素原子で置換された上記（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基のいずれか（例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等）を意味する。
「ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基をもつ上記（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基のいずれか（例えば、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル等）を意味する。
本発明によると、特に指定しない限り、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＥは、任意にその空いている位置のいずれかを１個以上の基で置換されていてもよく、例えば、独立してヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ポリフッ素化（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ポリフッ素化（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、トリ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシリル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノヘテロシクリル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ヘテロシクリル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシイミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、ポリフッ素化（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオから選択される１～６個の基で置換されていてもよく、必要に応じて、上記置換基は各々更に上記基の１個以上で置換されていてもよい。
以上から当業者に自明の通り、基の名称が複合語である場合には、その成分語を従来通りに解釈すべきであり、例えば、「アリールアミノ」は、アリールで置換されたアミノ基であり、前記アリールは上記の通りである。
同様に、例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルオキシカルボニル等の用語は、いずれも（Ｃ１－Ｃ６）アルキル部分、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ部分、アリール部分、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル部分及びヘテロシクリル部分が上記の通りである基を含む。
本発明は、当技術分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発材料を利用し、下記反応経路及び合成スキームを使用することにより、上記一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法も提供する。以下の実施例では、本発明の所定の実施形態の製造について記載するが、当技術分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の他の実施形態を製造するために、実施例に記載する製造を容易に応用できることを理解されよう。例えば、当業者に自明の変更により、例示外の本発明の化合物の合成を実施することができ、例えば、干渉性の基を適切に保護したり、試薬を当技術分野で公知の他の試薬で適切に置き換えたり、反応条件に日常的な変更を加えるなどの方法が挙げられる。あるいは、本発明の他の化合物を製造するために、本願中で言及する他の反応又は当技術分野で公知の他の反応を応用できることも理解されよう。
本発明の化合物は、以下の一般方法及び手順を使用し、容易に入手可能な出発材料から製造することができる。特に指定しない限り、出発材料は公知化合物であり、又は周知手順に従って公知化合物から製造することができる。当然のことながら、典型的な又は好ましい工程条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力）を記載する場合には、特に指定しない限り、別の工程条件も使用できる。最適な反応条件は、使用する反応体又は溶媒により変動し得るが、このような条件は日常的な最適化手順により当業者が決定できる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体化合物から出発し、スキーム１に記載する一般合成法に従って製造することができる。
スキーム１
Figure 2022554364000008
工程１ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2022554364000009
 ［式中、Ｘは、窒素又は－ＣＨ－であり；Ｕは、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＭｅであり；Ｙは、ＣＨ、ＣＦ又はＯであり；
Figure 2022554364000010
 は、単結合又は二重結合を表し；Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル及びヘテロシクリル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；Ｒ３は、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ１３は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく；Ａは、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７員シクロアルキル基又はＯ、Ｓ、Ｎ－Ｒ６から選択される１個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよく；Ｒ６は、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯＲ７又は－ＣＯＲ８であり；Ｒ７及びＲ８は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；Ｍは、結合、ＮＨ、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、上記の通りである。）又はＯであり；Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＯであり；Ｚ１は、ＣＲ９ａＲ９ｂであり；Ｚ２は、ＣＲ１０ａＲ１０ｂであり；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；ｍ１は、１、２又は３であり、ｍ２は、０、１、２又は３である。］の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022554364000011
 ［式中、Ｅは、ＣＮ、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、又は式－ＣＯＲ１１の基であり；Ｒ１１は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ２－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルであり；Ｑは、ヒドロキシ又はクロロ又はブロモである。］の化合物と反応させ、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000012
 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２及びＥが上記の通りである一般式（Ｉ）の化合物を得る。
上記一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体化合物から出発し、スキーム２に記載する一般合成法に従って製造することができる。
スキーム２
Figure 2022554364000013
したがって、本発明の方法は、以下の工程を含む。
工程２ａ）式（ＩＶ）：
Figure 2022554364000014
 ［式中、Ｇは、クロロ、ＭｅＳ（Ｏ）２－、ＭｅＳ（Ｏ）－又はＯＴｒｉｆであり、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000015
 、Ｒ２及びＲ３は、工程１ａで定義した通りである。］の化合物を、式（Ｖ）：
Figure 2022554364000016
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２は、工程１ａで上記に定義した通りであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート、ベンジルカルボキシレート、フェニルカルボキシレートから選択される保護基である。）の化合物と反応させる；
工程２ｂ）式（ＶＩ）：
Figure 2022554364000017
 （式中、ＰＧは、工程２ａで上記に定義した通りである。）の化合物を、適切な脱保護剤と反応させ、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000018
 、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が上記の通りである式（ＩＩ）の化合物を得る。
ＧがＭｅＳ（Ｏ）２－又はＭｅＳ（Ｏ）－であり、ＸがＮであり、Ｒ３が水素又はクロロであり、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000019
 及びＲ２が工程１ａで定義した通りである式（ＩＶ）の化合物は、スキーム３に従って製造することができる。
スキーム３
Figure 2022554364000020
工程３ａ）式（ＶＩＩ）：
Figure 2022554364000021
 ［式中、Ｒ３は、水素、クロロ、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。］の中間体化合物の塩素を、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022554364000022
 （式中、Ｒ２は、工程１ａで上記に定義した通りである。）のアミン中間体化合物で置換する；
工程３ｂ）式（ＩＸ）：
Figure 2022554364000023
 （式中、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである。）の化合物を還元剤と反応させる；
工程３ｃ）得られた式（Ｘ）：
Figure 2022554364000024
 （式中、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである。）の化合物を適切な酸化剤試薬と反応させる；
工程３ｄ）得られた式（ＸＩ）：
Figure 2022554364000025
 （式中、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである。）の化合物を、式Ｔ－ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（ＸＩＶ）（式中、Ｔは、水素又はフルオロである。）の試薬と反応させる：
工程３ｅ）得られた式（ＸＩＩ）：
Figure 2022554364000026
 （式中、Ｕ、Ｙ及び
Figure 2022554364000027
 は、工程１ａで定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである。）の中間体化合物を酸化剤試薬と混合し、ＧがＭｅＳ（Ｏ）２－又はＭｅＳ（Ｏ）－であり、ＸがＮであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｙ及び
Figure 2022554364000028
 が上記の通りである式（ＩＶ）の化合物を得る；
別法
工程３ｆ）式（Ｘ）：
Figure 2022554364000029
 （式中、Ｒ２及びＲ３は、工程３ｅで上記に定義した通りである。）の化合物を、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンと反応させ、ＵがＣＨ２であり、ＹがＯであり、
Figure 2022554364000030
 が単結合であり、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである式（ＸＩＩ）の化合物を得る；
別法
工程３ｇ）式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022554364000031
 （式中、Ｒ３、Ｕ、Ｙ、
Figure 2022554364000032
 は、工程３ｅで上記に定義した通りである。）の中間体化合物を、式Ｒ２－Ｌｇ（ＸＶ）（式中、Ｌｇは、臭素、ヨウ素、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ又はヒドロキシであり、Ｒ２は、上記の通りである。）のアルキル化剤でアルキル化し、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｙ及び
Figure 2022554364000033
 が上記の通りである式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
Ｇがクロロであり、Ｒ３、Ｘ、Ｕ、Ｙ及びＲ２が工程１ａで上記に定義した通りである式（ＩＶ）の化合物は、スキーム４に従って製造することができる。
スキーム４
Figure 2022554364000034
工程４ａ）式（ＸＶＩ）：
Figure 2022554364000035
 （式中、Ｘ及びＲ３は、工程１ａで上記に定義した通りである。）の中間体化合物の塩素を、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022554364000036
 （式中、Ｒ２は、工程１ａで上記に定義した通りである。）のアミン中間体化合物で置換する；
工程４ｂ）式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022554364000037
 （式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ２は、上記の通りである。）の化合物を還元剤と反応させる；
工程４ｃ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022554364000038
 （式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ２は、上記の通りである。）の化合物を適切な酸化剤試薬と反応させる；
次工程
工程４ｄ）得られた式（ＸＩＸ）：
Figure 2022554364000039
 （式中、Ｘ、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである。）の化合物を、式Ｔ－ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（ＸＩＶ）（式中、Ｔは、水素又はフルオロである。）の化合物と反応させ、Ｇがクロロであり、Ｕ、Ｙ、Ｘ、
Figure 2022554364000040
 、Ｒ３及びＲ２が、工程１ａで上記に定義した通りである式（ＩＶ）の化合物を得る；
別法
工程４ｅ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022554364000041
 （式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ２は、上記の通りである。）の化合物を、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンと反応させ、Ｇがクロロであり、ＵがＣＨ２であり、ＹがＯであり、
Figure 2022554364000042
 が単結合であり、Ｘ及びＲ２が上記の通りである式（ＩＶ）の化合物を得る。
必要に応じて、周知合成条件に従って操作することにより、式（ＸＩＩ）の第１の化合物を式（ＸＩＩ）の第２の化合物に変換する。
可能な変換の例を以下に挙げる。
変換Ａ）：
Figure 2022554364000043
 パラジウム触媒によるハロゲン化アリールのシアノ化に関して当技術分野で公知の条件に従い、シアン化物源と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＣＮである式（ＸＩＩ）の化合物に変換する；
変換Ｂ）：
Figure 2022554364000044
 アミンＰＧ－ＮＨ２と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＮＨＰＧである式（ＸＩＩ）の化合物に変換する；
変換Ｃ）：
Figure 2022554364000045
 アミンＨＮＲ１２ａＲ１２ｂ［式中、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される。］と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＮＲ１２ａＲ１２ｂである式（ＸＩＩ）の化合物に変換する；
変換Ｄ）：
Figure 2022554364000046
 アルコールＲ１３－ＯＨ［式中、Ｒ１３は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。］と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＯＲ１３である式（ＸＩＩ）の化合物に変換する；
変換Ｅ）：
Figure 2022554364000047
 適切な試薬で加水分解することにより、Ｒ３がシアノである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＣＯＮＨ２である式（ＸＩＩ）の化合物に変換する。
必要に応じて、周知合成条件に従って操作することにより、式（ＩＶ）の第１の化合物を式（ＩＶ）の第２の化合物に変換する。
可能な変換の例を以下に挙げる。
変換Ａ１）：
Figure 2022554364000048
 適切な試薬を用いた２段階シーケンスにより、ＧがＭｅＳ（Ｏ）２－である式（ＩＶ）の化合物を、Ｇが－ＯＴｒｉｆ（トリフラート）である式（ＩＶ）の化合物に変換する。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が工程１ａで上述した通りであり、ＰＧが保護基である式（Ｖ）の化合物は、下記合成スキーム５に従って製造することができる。
スキーム５
Figure 2022554364000049
工程５ａ）式（ＸＸ）：
Figure 2022554364000050
 （式中、Ｗ１は、ブロモ、シアノ、ＣＯＲ１ａであり、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ１ａは、工程１ａで上記に定義した通りである。）の化合物を、リッター反応条件下でＣｌＣＨ２ＣＮと反応させた後、アミド中間体を酸性条件、塩基性条件又はチオ尿素で脱保護し、式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
工程５ｂ）式（ＸＸＩ）：
Figure 2022554364000051
 （式中、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、工程５ａで上記に定義した通りである。）のアミノ中間体を、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022554364000052
 （式中、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２は、工程１ａで上述した通りであり、ＰＧは、保護基であり、Ｈａｌは、ハロゲンである。）の化合物と反応させ、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、Ｚ２及びＰＧが上記の通りであり、ｍ１及びｍ２が１、２又は３であり、Ｇ１がＮであり、Ｍが結合である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る；
別法
工程５ｂ’）式（ＸＸＩ）のアミノ中間体を、式（ＸＸＩＩａ）：
Figure 2022554364000053
 （式中、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂで上述した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンである。）のハロゲン化ヘテロシクリルと反応させた後、得られた中間体を、ホルムアルデヒド若しくは適切なアルキルアルデヒド誘導体による還元的アミノ化又は適切なハロアシル誘導体Ｒ８ＣＯ－ｈａｌによるアシル化又はクロロギ酸アルキル誘導体Ｒ７ＯＣＯ－Ｃｌとの反応（式中、Ｒ７及びＲ８は、工程１ａで定義した通りである。）により反応させ、ＰＧが上記の通りであり、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が工程１ａで定義した通りであり、Ｇ１がＣＨであり、ＭがＮＲ６（式中、Ｒ６は、工程１ａで定義した通りである。）である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を形成する；
別法
工程５ｂ”）式（ＸＸＩ）のアミノ中間体を、式（ＸＸＩＩｂ）：
Figure 2022554364000054
 ［式中、Ｚ１、ｍ１及びＰＧは、工程５ｂで上述した通りであり、ＦＧは、アルデヒド（－ＣＨＯ）又はカルボン酸（－ＣＯＯＨ）から選択される官能基である。］の保護アミノアルキルと反応させ、ｍ２が０であり、ＰＧが上記の通りであり、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１及びｍ１が工程１ａで定義した通りであり、Ｇ１がＣＨ２又はＣＯであり、ＭがＮＨ又はＮＲ６（式中、Ｒ６は、工程１ａで定義した通りである。）である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る；
別法
工程５ａ’）式（ＸＸ）：
Figure 2022554364000055
 （式中、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、工程５ａで上記に定義した通りである。）の化合物を、式（ＸＸＩＩａ）
Figure 2022554364000056
 （式中、Ｈａｌ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂ’で上記に定義した通りである。）のハロゲン化ヘテロシクリルと反応させ、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが工程５ａで上記に定義した通りであり、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧが工程５ｂ’で上記に定義した通りであり、Ｇ１がＣＨであり、ＭがＯである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を形成する；
次工程
工程５ｃ）工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022554364000057
 （式中、Ｗ１は、シアノであり、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、上記の通りである。）の化合物を、臭化エチルマグネシウム及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧが上記の通りであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが同一であり、工程１ａで定義した通りであり、又はＲ１ａとＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成する式（Ｖ）の目的化合物を得る；
別法
工程５ｃ’）工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022554364000058
 （式中、Ｗ１は、ＣＯＲ１ａであり、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、ＰＧ及びＲ１ａは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りである。）の化合物を、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドと反応させ、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、ＰＧ及びＲ１ａが上記の通りである式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る；
別法
工程５ｃ”）工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022554364000059
 （式中、Ｗ１は、ＣＯＲ１ａであり、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、ＰＧ及びＲ１ａは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りである。）の化合物を、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドと反応させ、式（ＸＸＶ）の化合物を得る；
次工程
工程５ｅ）得られた式（ＸＸＶ）：
Figure 2022554364000060
 （式中、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りである。）の化合物を、アルキルグリニャール試薬と反応させ、式（ＸＸＩＶ）の目的化合物を得る；
最終工程
工程５ｄ）工程５ｃ’又は５ｅで記載したように得られた式（ＸＸＩＶ）：
Figure 2022554364000061
 （式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｃ’又は５ｅで上記に定義した通りである。）の化合物を、酸性脱保護試薬又はヨウ素と反応させ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が工程１ａで定義した通りであり、ＰＧが保護基である式（Ｖ）の目的化合物を得る。
あるいは、以下の変換例に記載するように、式（ＸＸＩＩＩ）の別の化合物の変換により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることもできる。
変換Ｆ）：
Figure 2022554364000062
Ｗ１がシアノである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、パラジウム触媒によるハロゲン化アリールのシアノ化に関して当技術分野で公知の条件に従い、シアン化物源を使用し、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ１は、ブロモである。）の対応する化合物を変換することにより得られる；
変換Ｇ）：
Figure 2022554364000063
Ｗ１がＣＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、工程１ａで定義した通りである。）である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、適切なエノールエーテル有機金属誘導体を使用して工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ１は、ブロモである。）の化合物を変換した後に加水分解することにより得られる。
スキーム１に従って製造した式（Ｉ）の化合物を、当業者に周知の手順に従い、更に式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。
変換１）：
Figure 2022554364000064
Ｅがアクリルアミド基である式（Ｉ）の化合物を、Ｅがジヒドロキシプロピオン酸基である化合物に変換する。
工程１によると、アミドの製造に関して当技術分野で広く知られている種々の方法及び操作条件で、式（ＩＩ）の化合物と、Ｅが－ＣＯＲ１１である式（ＩＩＩ）の化合物の反応を実施することができる。１例として、塩化アシルを使用する場合には、例えば、適切な時間、例えば、約３０分間～約９６時間にわたって約－１０℃から還流までの範囲の温度にてＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＡＣＮ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で反応を実施する。前記反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施され、あるいは、カルボン酸を利用する場合には、前記反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で、例えば、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、Ｎ－シクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ’－プロピルメチルポリスチレン又はＮ－シクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ’－メチルポリスチレン等のカップリング剤の存在下に、約－１０℃から還流までの範囲の温度にて約３０分間～約４８時間にわたって実施される。前記反応は、任意に適切な触媒（例えば、４－ジメチルアミノピリジン）の存在下又はＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の別のカップリング剤の存在下で実施される。
あるいは、Ｅが任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルであるときには、０℃から還流までの範囲の温度にてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＡＣＮ、アセトン、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨ等の適切な塩基の存在下に式（ＩＩ）の中間体のアルキル化を実施することができる。
工程２ａによると、１～２４時間にわたって従来の加熱下又はマイクロ波照射下で室温から９０℃までの範囲の温度にてＡＣＮ、ＤＭＳＯ、１，４－ジオキサン等の適切な溶媒中で、任意に反応促進剤としてＣｓＦの併用下にＤＩＰＥＡ等の有機塩基を使用し、式（ＩＶ）の中間体からメチルスルホン、メチルスルホキシド、クロロ又はトリフラート等の脱離基を式（Ｖ）の基で置換する。
あるいは、特に、Ｇがクロロであり、Ｘが－ＣＨである場合には、当業者に周知の条件下で反応を実施することができる。例えば、１～２４時間にわたって従来の加熱下又はマイクロ波照射下で６０～１１０℃の範囲の温度にてトルエン又はＡＣＮ等の溶媒中で、ＰＥＰＰＳＩプレ触媒等の適切なパラジウム源と、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基を使用するバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応により、ハロゲン化物を置換することができる。
工程２ｂによると、保護基がフェニルカルバメートであるときには、６～１８時間にわたって環流下にエタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン等の溶媒中で、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨを使用することにより、アルカリ条件下で式（ＶＩ）の化合物の脱保護を実施することができる。あるいは、保護基がＢｏｃであるときには、１～約１２時間にわたって室温から還流までの範囲の温度にてＤＣＭ、１，４－ジオキサン等の溶媒中で、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ等の酸性条件下で反応を実施し、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはＥｔＯＨ／水混液等の適切な溶媒中で、触媒量のＣｕＣｌを使用して反応を実施する。あるいは、保護基がベンジルカルバメートであるときには、１～約１８時間にわたって環流温度にてＥｔＯＨ又はイソプロパノール等の適切な溶媒中で、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、１，３－シクロヘキサジエン等の水素源の存在下にＰｄ／Ｃを使用して反応を実施する。
工程３ａによると、室温から還流までの範囲の温度にて無溶媒で又はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下に式（ＶＩＩ）の化合物の塩素を式Ｒ２－ＮＨ２（ＶＩＩＩ）のアミンで置換することができる。
本方法の工程３ｂによると、当技術分野で周知の種々の方法及び実験条件で式（ＩＸ）のエステルを還元して式（Ｘ）の化合物を得ることができる。２～約２４時間にわたって０℃から室温までの範囲の温度にてＴＨＦ等の適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を使用することができる。室温にてＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムを使用して簡便に反応を実施することが好ましい。
本方法の工程３ｃによると、室温にてＤＣＭ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、アセトン又はクロロホルム等の溶媒中で、二酸化マンガン（ＩＩ）、クロロクロム酸ピリジニウム、ｏ－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド又は次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ／Ｂｕ４ＮＨＳＯ４を使用して式（Ｘ）の中間体から式（ＸＩ）のアルデヒドへの酸化を実施することができる。
工程３ｄによると、１～２４時間にわたって古典的熱条件下又はマイクロ波装置下で－５０℃から還流までの範囲の温度にてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、カリウムｔ－ブトキシド、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ等の適切な塩基の存在下に、式（ＸＩ）の中間体と式（ＸＩＶ）の中間体のクライゼン・シュミット縮合を実施することができる。
工程３ｅによると、１～１６時間にわたって室温にてＤＣＭ等の適切な溶媒中で、例えば、オキソン又はｍ－クロロ過安息香酸等の当業者に周知の酸化剤の存在下に式（ＸＩＩ）の中間体のメチルチオ基を酸化し、ＧがＭｅＳ（Ｏ）２－又はＭｅＳ（Ｏ）である式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
工程３ｆによると、１～６時間にわたって約－３０℃から室温までの温度にてＤＩＰＥＡやＴＥＡ等の塩基の存在下で、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール又はホスゲンを使用することにより、カルバモイル化条件下で式（Ｘ）の中間体からオキサジン－２－オンへの環化を実施することができる。
工程３ｇによると、０℃から還流までの範囲の温度にてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＡＣＮ、アセトン、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨ等の適切な塩基の存在下に、Ｌｇが臭素、ヨウ素、－ＯＭｓ又は－ＯＴｓである式（ＸＶ）の中間体で式（ＸＩＩＩ）の中間体をアルキル化することができる。Ｌｇがヒドロキシである式（ＸＶ）の中間体を使用する場合には、０℃～６５℃の範囲の温度にてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエン等の適切な溶媒中で、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）等の適切な試薬と、例えば、トリメチルホスフィン、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬の存在下に光延アルキル化条件下で優先的に反応を実施する。
工程４ａによると、工程３ａで上述したように、式（ＸＶＩ）の化合物の塩素を式（ＶＩＩＩ）のアミンで置換することができる。
本方法の工程４ｂによると、工程３ｂで上述したように、式（ＸＶＩＩ）のエステルを還元して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
本方法の工程４ｃによると、工程３ｃで上述したように、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から式（ＸＩＸ）のアルデヒドへの酸化を実施することができる。
工程４ｄによると、工程３ｄで報告したクライゼン・シュミット縮合条件下で式（ＸＩＸ）の化合物を環化し、Ｇがクロロであり、Ｘが窒素又は－ＣＨ－である式（ＩＶ）の化合物を得る。
工程４ｅによると、工程３ｆで報告したオキサジン－２－オンへのカルバモイル化条件下で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を環化し、Ｇがクロロであり、Ｘが窒素又は－ＣＨ－であり、ＵがＣＨ２であり、ＹがＯである式（ＩＶ）の化合物を得る。
本方法の変換Ａによると、４～約２４時間にわたって８０℃から還流までの温度にてＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリドン又はＤＭＡ等の適切な溶媒中で、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）と、塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下に、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化物源、又はＺｎＣＮ、ＣｕＣＮ若しくはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムをシアン化物源として使用し、芳香族求核置換反応として当技術分野で公知の種々の方法及び実験条件で式（ＸＩＩ）の塩化ヘテロアリールを反応させることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１５０８－１５１０，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，１３（４），ｐｐ ６４８－６５１，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．２０１５ １７（２），ｐｐ ２０２－２０５）。
本方法の変換Ｂによると、１～約２４時間にわたって環流下にアセトニトリル中で、式（ＸＩＩ）の塩化ヘテロアリールを種々の方法及び実験条件でアミンＰＧ－ＮＨ２と反応させることができる。
本方法の変換Ｃによると、２～約２４時間にわたって室温から還流までの温度にてアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の適切な溶媒中で、式（ＸＩＩ）の塩化ヘテロアリールを種々の方法及び実験条件で式ＮＲ１２ａＲ１２ｂのアミンと反応させることができる。
本方法の変換Ｄによると、２～約２４時間にわたって室温から還流までの温度にてアセトニトリル、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、式（ＸＩＩ）の塩化ヘテロアリールを種々の方法及び実験条件で式ＯＲ１３のアルコールと反応させることができる。
本方法の変換Ｅによると、４～約２４時間にわたって環流下に１，４－ジオキサンの存在下でＰｄ（ＯＡｃ）２を添加しながら式（ＸＩＩ）の窒化ヘテロアリールをアセトアミドと反応させることができる。
本方法の変換Ａ１によると、当技術分野で公知の種々の方法及び実験条件で式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＶ）の対応するトリフラート誘導体に変換することができる。先ず、１～約４時間にわたって室温から９０℃にて水、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物をＮａＯＨ、ＫＯＨ等と反応させる。得られたヒドロキシル誘導体を次に、１～６時間にわたって約－１０℃から室温までの温度にてＤＣＭ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、２，６－ルチジン等の塩基の存在下にトリフル酸無水物又はＮ－フェニルトリフルイミドと反応させる。
本方法の工程５ａによると、ニトリルの酸触媒求核付加反応後に対応するアミドに加水分解することにより、式（ＸＸ）の化合物から式（ＸＸＩ）の誘導体に変換することができる。この反応はリッター反応としてよく知られており、Ｈ２ＳＯ４とクロロアセトニトリルを使用して０℃～２０℃の範囲の温度にて６～１２時間実施される。こうして得られたアミドを更に６～１２時間６０℃にてエタノール及び酢酸中でチオ尿素と反応させ、式（ＸＸＩ）の誘導体を得る。
工程５ｂによると、２４～７２時間にわたって環流下にＮａＩを添加しながらＤＩＰＥＡ等の溶媒を使用して式（ＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩ）の適切な置換ジハロゲン化アルキルと反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の対応する誘導体を得る。
工程５ａ’によると、４～約２４時間にわたって室温から還流までの温度にてＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＩＰＥＡ等の適切な溶媒中で、ＮａＩを添加しながらＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ等の適切な塩基を使用することにより、式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩＩａ）の適切な置換ハロゲン化ヘテロシクリルと反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の対応する誘導体を得る。
工程５ｂ’によると、４～約２４時間にわたって室温から還流までの温度にてＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＩＰＥＡ等の適切な溶媒中で、ＮａＩを添加しながらＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ等の適切な塩基を使用することにより、式（ＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩａ）の適切な置換ハロゲン化ヘテロシクリルと反応させる。
あるいは、１６～２４時間にわたって７０℃から還流までの範囲の温度にてＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン等の適切な溶媒中で、適切な触媒としてテトラエトキシチタン又はテトライソプロポキシチタンの存在下に式（ＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩａ）の適切なヘテロシクリルケトンと反応させる。得られた中間体を、１～４時間にわたって２０℃～７０℃の範囲の温度にてＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）等の還元剤で直接処理し、中間体化合物を得た後、１～約２４時間にわたって室温から４０℃までの範囲の温度にてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２，２，２－トリフルオロエタノール等の溶媒中で、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下に還元的アミノ化条件下でホルムアルデヒド又はアルキルアルデヒドと反応させる。前記還元反応は、任意にＡｃＯＨ、ＴＦＡ等の適切な触媒の存在下で実施することができ、あるいは、中間体化合物を１～約２４時間にわたって室温から４０℃までの範囲の温度にてＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中で、任意に塩基の存在下に適切なハロアシル誘導体と反応させ、あるいは、１～約２４時間にわたって室温から４０℃までの範囲の温度にてＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン等の溶媒中で、任意に塩基の存在下にクロロギ酸アルキル誘導体と反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
工程５ｂ”によると、１～４時間にわたって２０℃～５０℃の範囲の温度にてＤＣＭ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）等の還元剤を使用することにより、式（ＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩｂ）の保護アミノアルキルアルデヒドと反応させる。前記還元反応は、任意にＡｃＯＨ、ＴＦＡ等の適切な触媒の存在下で実施することができ、得られた中間体化合物を更に１～約２４時間にわたって室温にてピリジン等の存在下でトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物と、ＦＧが－ＣＯＯＨである式（ＸＸＩＩｂ）の保護アミノアルキルカルボン酸の反応は、アミドの製造に関して当技術分野で広く知られている種々の方法及び操作条件で実施することができる。１例として、前記反応は、約３０分間～約４８時間にわたって約－１０℃から還流までの範囲の温度にて、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の適切な溶媒中で、例えば、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｔ３Ｐ（１－プロパンホスホン酸無水物）等のカップリング剤の存在下に実施される。
工程５ｃによると、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をクリンコビッチ・シュモニアク（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ－Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ）反応に供し、化学量論量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下でエチルグリニャール試薬と反応させ、次段階で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートに曝露することにより、第１級シクロプロピルアミンを製造する。１～４時間にわたって－７０℃～０℃の範囲の温度にてジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で反応を実施し、式（Ｖ）の対応する誘導体を得る。
工程５ｃ’によると、４～１６時間にわたって５０℃から還流までの範囲の温度にてＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン等の適切な溶媒中で、適切な触媒としてテトラエトキシチタン又はテトライソプロポキシチタンの存在下に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドと反応させる。得られた中間体を１～４時間にわたって－７０℃～０℃の範囲の温度にてＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、Ｌ－セレクトリド等の還元剤で直接処理し、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
工程５ｃ”によると、４～１６時間にわたって５０℃から還流までの範囲の温度にてＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン等の適切な溶媒中で、適切な触媒としてテトラエトキシチタン又はテトライソプロポキシチタンの存在下に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドと反応させる。
工程５ｅによると、１～４時間にわたって０℃から室温までの範囲の温度にてジエチルエーテル又はＴＨＦ中で式（ＸＸＶ）の化合物をメチル又はエチルグリニャール試薬と反応させ、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
工程５ｄによると、１～２４時間にわたって室温にて１，４－ジオキサン又はメタノール中で式（ＸＸＩＶ）の化合物を例えば塩酸等の強酸と反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。
あるいは、１～２４時間にわたって室温から８０℃までの範囲の温度にてＴＨＦとＨ２Ｏの混液等の混合溶媒中で、式（ＸＸＩＶ）の化合物をヨウ素と反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。
可能な変換の例を以下に挙げる。
変換Ｆによると、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の適切なパラジウム触媒の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をＺｎＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］等の適切なシアン化物源と反応させる。前記反応は、４～約２４時間にわたって８０℃から環流までの範囲の温度にてＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下に実施される。
変換Ｇによると、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の適切なパラジウム触媒の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を１－エトキシビニルトリ－ｎ－ブチル錫等の適切なエノールエーテル有機金属誘導体と架橋させる。前記反応は、１～約２４時間にわたって室温から還流までの範囲の温度にてＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下で実施される。こうして得られた中間体を更に１～約２４時間にわたって室温にて６Ｎ ＨＣｌ水溶液で加水分解し、式（Ｖ）の化合物を得る。
変換１）によると、８～２４時間にわたって室温にて（ＷＯ２１１０４６９６４に報告されているように）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブタノール中で、式（Ｉ）のアクリルアミドを四酸化オスミウムと反応させる。
以上から当業者に自明の通り、式（Ｉ）の化合物が当技術分野で周知の方法に従って操作することにより別の官能基に更に誘導体化できる官能基を有しており、、式（Ｉ）の他の化合物となる場合には、このような化合物も本発明の範囲に含むものとする。
本方法の上記各種態様のいずれかに従って一般式（Ｉ）の化合物を製造する際には、その出発材料、試薬又は中間体に官能基が存在する場合があり、望ましくない副反応を生じる可能性があるため、従来技術に従って適正に保護する必要がある（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．－ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），２０１２参照）。同様に、これらの化合物を遊離型の脱保護化合物に変換することも公知手順に従って実施することができる。
全ての一般式の化合物は、実験セクションに報告するように、文献から周知の方法に従って、同一の一般式の他の化合物に更に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造方法のいずれの態様でも、出発材料及び他の全反応体は公知であり、又は公知方法に従って容易に製造される。
Ｒ３がクロロである式（ＸＩ）の中間体は、ＷＯ２０１６２０４４２９Ａ１に報告されているように製造される。
式（ＸＸＩ）の化合物も、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．７２，２０１６，１９４１－１９５３に記載されているように製造することができる。
式（ＸＸ）の化合物は、ＷＯ２０１４０８６３１６に記載されているように製造することができる。
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００９０６５６２２Ａ１に記載されているように製造することができる。
式（ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＸＩＩａ、ＸＸＩＩｂ）の化合物は市販されており、又は公知方法により製造することができる。
最終化合物は、従来の手順（例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化と塩形成）を使用して単離・精製することができる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩に変換することができる。上記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその後、薬学的に許容される基剤又は希釈剤と共に製剤化し、医薬組成物を提供することができる。
上記合成法による一般式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的に実施することができ、その場合には、後続反応を実施する前に、各中間体を必要に応じて例えばカラムクロマトグラフィー等の標準精製技術により単離・精製することができる。あるいは、合成シーケンスの２工程以上を当技術分野で公知の所謂「ワンポット」法で実施することもでき、その場合には、前記２工程以上から得られた化合物のみを単離・精製する。
一般式（Ｉ）の化合物が１個以上の不斉中心を含む場合には、当業者に公知の手順により前記化合物を個々の立体異性体に分離することができる。このような手順は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを含む標準クロマトグラフィー技術又は結晶化を含む。１個以上の不斉中心を含む化合物の一般的な分離方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。
本発明は更に、２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に、本発明は、２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であり、２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療用として、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む治療用の医薬組成物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療用として、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む治療用の医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、本発明は、突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に、本発明は、突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であり、突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療用として、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む治療用の医薬組成物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療用として、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む治療用の医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
前記疾患は、がん、細胞増殖性疾患、免疫関連疾患からなる群から選択されることが好ましい。前記疾患は、がんであることがより好ましい。
本発明の最も好ましい実施形態によると、前記がんは、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、前立腺がん、及び扁平上皮癌を含む皮膚がん等の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫等のリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病等の骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫等の間葉系細胞由来腫瘍；グリオーマ、膠芽腫、多形性膠芽腫、星細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、神経芽腫及び神経鞘腫等の中枢及び末梢神経系腫瘍；並びにメラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌や甲状腺髄様癌等の甲状腺がん、カポジ肉腫、軟骨肉腫及び胆管癌等の他の腫瘍からなる群から選択される。
突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する他の好ましい疾患は、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄等の細胞増殖性疾患である。
２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇を伴う突然変異型ＩＤＨ酵素に起因及び／又は関連する他の好ましい疾患は、例えば、オリエール病又はマフッチ症候群である。
突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連するその他の好ましい疾患は免疫関連疾患であり、限定されないが、移植拒絶反応、乾癬等の皮膚疾患、アレルギー、喘息、並びに関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病及び筋萎縮性側索硬化症等の自己免疫疾患が挙げられる。任意に、本発明の方法は更に、治療を必要とする哺乳動物を放射線療法又は化学療法レジメンと併用して治療することを含む。
更に、本発明は、治療を必要とする哺乳動物を放射線療法又は化学療法レジメンと併用して治療する方法に使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
１実施形態において、前記化学療法レジメンは、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤を含む。
細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤としては、限定されないが、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ－２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ－ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、低酸素応答阻害剤、ＰＤ－１拮抗剤、又はＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１と特異的に結合するその抗原結合断片が挙げられる。
固定用量として製剤化する場合には、このような併用製剤は、以下に記載する投与量範囲内の本発明の化合物と、許容される投与量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
併用製剤が不適切である場合には、式（Ｉ）の化合物を公知抗がん剤と逐次使用してもよい。
哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路により投与することができ、投与量レベルは患者の年齢、体重及び健康状態並びに投与経路により異なる。
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投与量は、１回当たり約１０～約１０００ｍｇを１日１～５回とすることができる。本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠若しくはフィルムコート錠、溶液剤又は懸濁剤として経口投与してもよいし、坐剤として経直腸投与してもよいし、例えば、筋肉内や、静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は輸液により非経口投与してもよい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常では従来の方法に従って製造され、適切な医薬品形態で投与される。
例えば、経口固形剤形は、活性化合物と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン）；滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム）；発泡剤混合物；色素；甘味剤；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸エステル塩）；及び、一般に、医薬製剤で使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬製剤は、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣又はフィルムコーティング工程により、公知方法で製造することができる。
経口投与用分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤とすることができる。
１例を挙げると、シロップ剤は、基剤としてサッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有することができる。
懸濁剤及び乳剤は、基剤の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。
筋肉内注射用懸濁剤又は溶液剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される基剤、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、及び必要に応じて適量の塩酸リドカインを含有することができる。
静脈内注射又は輸液用溶液剤は、基剤として滅菌水を含有していてもよいし、滅菌水性等張塩類溶液の形態でも好ましいし、基剤としてプロピレングリコールを含有していてもよい。
坐剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される基剤、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有することができる。
本発明は更に、治療有効量の上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、基剤又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は更に、１種以上の化学療法剤を更に含有する式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。化学療法剤としては、限定されないが、細胞増殖抑制剤若しくは細胞傷害剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ－２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ－ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、低酸素応答阻害剤、ＰＤ－１拮抗剤、又はＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１と特異的に結合するその抗原結合断片等が挙げられる。
更に、本発明は、突然変異型ＩＤＨタンパク質活性のインビトロ阻害方法として、前記タンパク質を有効量の上記式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
また、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の化学療法剤を含む製品であって、抗がん療法で同時、別々又は逐次使用するための併用製剤としての製品を提供する。
更に別の態様において、本発明は、医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
最後に、本発明は、抗がん活性を有する医薬の製造における、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実験セクション
本願で使用する略称・略語は以下の意味である。
Figure 2022554364000065
生化学的アッセイ
ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２Ｈ又はＲ１３２Ｃ）及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ阻害剤のインビトロアッセイ
ＮＡＤＰＨ減少アッセイを使用し、α－ケトグルタル酸を２－ヒドロキシグルタル酸に変換するＩＤＨ突然変異型酵素活性を測定する。このアッセイでは、過剰の触媒量のジアホラーゼとレサズリンを添加し、ＮＡＤＰＨ残留量に比例して蛍光シグナルを発生させ、反応の終わりに補因子残留量を測定する。ＩＤＨ１ＷＴ酵素と、突然変異型アイソフォームＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ 、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ、及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ酵素は、市販のタンパク質とする（例えば、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ａｂｃａｍ、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ又はＣｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭａｒｔ参照）。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈホモ二量体酵素をアッセイバッファー（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、４ｍＭ β－メルカプトエタノール）１０μＬで８ｎＭまで希釈し、予めＤＭＳＯで１ｍＭから＞１０実験点で１～３倍段階希釈しておいた試験化合物０．２ｕＬを加え、混合物を室温で１５分間インキュベートする。基質混合物（アッセイバッファー中１２ｕＭ ＮＡＤＰＨ、３．４ｍＭ α－ケトグルタル酸）１０μＬを添加して反応を開始し、混合物を室温で６０分間インキュベートする。検出バッファー（１倍アッセイバッファー中１００μｇ／ｍＬジアホラーゼ、３０μＭレサズリン）５μｌを添加して反応を終了させ、１５分間インキュベートした後、プレートリーダーとしてＶｉｅｗＬｕｘを用いてＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で読み取る。
アッセイバッファー中のＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃとα－ケトグルタル酸の終濃度を夫々２ｎＭと０．１４ｍＭとする以外は、上記と同一のアッセイに従い、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対する活性について化合物をアッセイする。
アッセイバッファー中のＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋとα－ケトグルタル酸の終濃度を夫々１６ｎＭと０．５５ｍＭとする以外は、上記と同一のアッセイに従い、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋに対する活性について化合物をアッセイする。
野生型（ｗｔ）ＩＤＨ１の酵素アッセイ
ＮＡＤＰＨ形成アッセイを使用し、イソクエン酸をα－ケトグルタル酸に変換するＩＤＨ１ＷＴ酵素活性を測定する。このアッセイでは、過剰の触媒量のジアホラーゼとレサズリンを添加し、ＮＡＤＰＨ形成量に比例して蛍光シグナルを発生させ、補因子形成量を測定する。
化合物を酵素と共にプレインキュベートした後、ＮＡＤＰ＋、イソクエン酸、ジアホラーゼ及び対応する基質であるレサズリンを添加することにより反応を開始した。ジアホラーゼはレサズリンを蛍光性の高いレゾルフィンに還元すると同時に、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰに酸化する。具体的には、ＩＤＨ１ＷＴ酵素をアッセイバッファー（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、４ｍＭ β－メルカプトエタノール）１０μＬで０．０１６ｎＭに調製し、予めＤＭＳＯで１ｍＭから１０実験点で１～３倍段階希釈しておいた試験化合物０．２ｕＬを加え、混合物を室温で１５分間インキュベートする。基質混合物（アッセイバッファー中４００μＭ ＮＡＤＰ＋、４０μＭイソクエン酸、５ｕｇ／ｍＬジアホラーゼ及び７μＭレサズリン）１０μＬを添加して反応を開始し、混合物を室温でインキュベートし、プレートリーダーとしてＶｉｅｗＬｕｘを用いてＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で連続的に反応を読み取る。
生化学的活性
突然変異体ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋに対する代表的化合物の生化学的力価を上記アッセイに従って測定し、表１にＩＣ５０値（μＭ）として報告し、野生型ＩＤＨ１酵素に対する生化学的力価を上記アッセイに従って測定し、表２にＩＣ５０値（μＭ）として報告する。
Figure 2022554364000066
Figure 2022554364000067
Figure 2022554364000068
ＩＤＨｍ阻害剤の細胞アッセイ
１０％ＦＣＳを添加したＥ－ＭＥＭに細胞株ＨＴ－１０８０（市販品）を維持し、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃にてインキュベートする。
９６ウェル黒色平底プレートに完全培地１００μＬを分注し、５００個／ウェルの密度で細胞を播種する。２４時間後に培地を新鮮な培地２００ｕＬに交換し、Ｄ３００Ｅデジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）を使用して（ＤＭＳＯに溶解した）化合物を細胞に投与する。
７２時間インキュベーション後に、各ウェルから１００ｕＬずつ分取し、２ＨＧ（Ｒ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸）定量に使用する。
細胞培養培地における２－ＨＧの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定する。９６ウェルプレートで１３０μＭの内部標準２－ＨＧ－ｄ３（２０μＬ／ウェル）を添加した１Ｍトリクロロ酢酸水溶液により細胞上清（１００μＬ／ウェル）を処理する。プレートを密閉し、６０分間静かにボルテックスし、４，０００ＲＰＭで１５分間遠心し、振盪しないように注意しながら冷却機能付きオートサンプラーに入れ、試料の上部のアリコートをクロマトグラフィーシステムに直接注入する。２－ＨＧストック水溶液をブランク細胞培養培地で１０倍に希釈することにより校正用標準を取得し、試料について上述したと厳密に同様に変性させる。０．１５％ギ酸水溶液を溶離液としてＣ１８カラムで逆相クロマトグラフィーにより試料と標準を２－ＨＧについてアッセイし、通液の終わりに９０％メタノールで短時間洗浄する。ＭＲＭ遷移１４７＞１２９（２－ＨＧ）及び１５０＞１３２（２－ＨＧ－ｄ３）をモニターするトリプル四重極型質量分析計で内部標準法を使用して負イオンエレクトロスプレーイオン化法により２－ＨＧを求める。
Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅ（Ｓｙｍｙｘ）ソフトウェアを使用して処理群と対照群のデータを比較することにより２－ＨＧ阻害率を計算し、シグモイドフィッティングアルゴリズムを使用してＩＣ５０を求めた。
細胞株ＨＴ－１０８０（ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ）における２ＨＧ産生の阻害について代表的化合物のＩＣ５０値（μＭ）を上記アッセイに従って求め、表３に報告する。
Figure 2022554364000069
表３に報告するように、突然変異型ＩＤＨ１を有する細胞株で本発明の代表的化合物を試験した処、５μＭ未満の力価で２－ＨＧの細胞産生の用量依存的阻害を示した。予想通り、これらの化合物は、最高用量（１０ｕＭ）でも細胞増殖に何らかの効果を示した。
式（Ｉ）の化合物の製造
任意に薬学的に許容される塩の形態である本発明の式（Ｉ）の特定の化合物については、実験セクションと特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例では、本願に記載する方法又は当技術分野で周知の他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。
以下の実施例は本発明をより分かり易く説明することを目的とし、本発明を制限するものではない。
本願において、方法、スキーム及び実施例で使用する記号・記法は、最新の科学文献（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で使用されているものに一致する。
化合物名は、ＡＣＤ Ｎａｍｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．製品）を使用することにより作成したＩＵＰＡＣ名である。
特に指定しない限り、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の無水溶媒を含む全材料は、商業的供給業者から最良グレードのものを入手し、それ以上精製せずに使用した。空気感受性又は感湿性化合物を介する全反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
一般精製・分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Ａ）を担体として実施した。
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ検出器を搭載したＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（ＴＭ）ＨＴ２７９５システムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を搭載したＷａｔｅｒｓ ｍｏｄ．ＺＱ ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。機器制御、データ取得及びデータプロセシングは、Ｅｍｐｏｗｅｒ ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアにより行った。
ＨＰＬＣは、ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ，３μｍ）カラムを使用して２５℃で流速１．２ｍＬ／分にて実施した。移動相Ｂは、５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝５．２）とアセトニトリルの混液（９５：５）とし、移動相Ｃは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは、５分間で１０→９０％Ｃとした後、０．１分間で１００％Ｃまで徐々に増加させた。注入量は１０μＬとした。質量分析計は、正イオンモードと負イオンモードで運転し、キャピラリー電圧は、３．５ｋＶ（ＥＳ＋）と２．８ｋＶ（ＥＳ－）に設定し、コーン電圧は、１４Ｖ（ＥＳ＋）と２８Ｖ（ＥＳ－）とし、イオン源温度は１２０℃とし、１００～８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
分取ＨＰＬＣ装置は、ＳＣＬ－８Ａシステムコントローラーと、ＬＣ－８Ａポンプ２台と、ＳＰＤ－６Ａ紫外分光検出器と、手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ注入システムを搭載したＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムから構成した。データ取得（アナログシグナル）とデータプロセシングは、Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ソフトウェアにより行った。精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｔｅｒｒａ ＭＳ ＲＰ１８（１５０×３０ｍｍ，１０μｍ）カラムを使用して２５℃で流速１５ｍＬ／分にて実施した。移動相Ａは、水／アセトニトリル（９５：５）に０．１％ＴＦＡを添加したものとし、あるいは、移動相Ａは、水／アセトニトリル（９５：５）に０．０５％ＮＨ３を添加したものとし、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは、１５分間で１０→９０％Ｂとした後、０．１分間で１００％Ｂまで徐々に増加させた。注入量は最大５００μＬとした。
４００．５ＭＨｚで動作し、５ｍｍ１Ｈ｛１５Ｎ－３１Ｐ｝ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブを搭載したＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００分光器と、４９９．７ＭＨｚで動作し、５ｍｍ１Ｈ｛１３Ｃ－１５Ｎ｝三重共鳴間接検出プローブを搭載したＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ５００分光器を使用し、２８℃の一定温度で１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、溶媒中の残留シグナルを基準とした（ＤＭＳＯ－ｄ６中の２．５０ｐｐｍを１Ｈの基準とする）。データは次のように報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝広幅一重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｊ，Ｈｚ）及び陽子数。
従来報告されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒ．Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ ２００４，１８（４），５１１－５１７）、ＥＳＩ（＋）高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００マイクロＨＰＬＣシステム（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＵＳ）に直接接続したＱ－Ｔｏｆ型Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）質量分析計で取得した。
製造例１
エチル２－（メチルスルファニル）－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート［（ＩＸ）、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ］（工程３ａ及び工程４ａ）
Figure 2022554364000070
市販の４－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル（１２ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ３００ｍｌに溶解し、イソプロピルアミン（８．８ｍＬ，１０２．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で３時間攪拌した。沈殿した塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた油状物をＥｔ２Ｏに溶解し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。塩を濾過し、溶媒を減圧蒸発させると、生成物（７．０ｇ，収率５３％）が得られ、それ以上精製せずに供試する。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２４３．０８９５、実測値２４３．０９０１。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
６－クロロ－４－エチルアミノニコチン酸エチルエステル［（ＸＶＩＩ）、Ｒ２＝エチル、Ｘ＝ＣＨ］
Figure 2022554364000071
標記化合物は薄黄色油状物として得られた（収率８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．２７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２９．０７３９、実測値２２９．０７４５。
６－クロロ－４－イソプロピルアミノニコチン酸エチルエステル［（ＸＶＩＩ）、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｘ＝ＣＨ］
Figure 2022554364000072
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．７２分。
製造例２
［２－（メチルスルファニル）－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－イル］メタノール［（Ｘ）、Ｒ２＝プロパン－２－イルアミノ、Ｒ３＝Ｈ］（工程３ｂ及び工程４ｂ）
Figure 2022554364000073
エチル２－（メチルスルファニル）－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、－５℃にてＬｉＡｌＨ４（４％ＴＨＦ溶液２９ｍＬ）を１５分間かけて加える。冷却浴を除去し、室温になるまで放置した後、２時間攪拌した。次に０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３１ｍＬ）をゆっくりと加えた（発熱反応）。３０分後に、クエンチした反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で洗浄する。有機溶媒洗液を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧蒸発させると、生成物（５．８４ｇ，収率９６％）が得られ、それ以上精製せずに使用する。
本質的に同一の製造方法により以下の化合物を製造する。
（６－クロロ－４－エチルアミノピリジン－３－イル）－メタノール［（ＸＶＩＩＩ）、Ｒ２＝エチル、Ｘ＝ＣＨ］
Figure 2022554364000074
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｑｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．０６分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１８７．０６３３、実測値１８７．０６３８。
（６－クロロ－４－イソプロピルアミノピリジン－３－イル）－メタノール［（ＸＶＩＩＩ）、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｘ＝ＣＨ］
Figure 2022554364000075
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．７７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．２．７４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２０１．０７８９、実測値２０１．０７８７。
製造例３
２－（メチルスルファニル）－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボアルデヒド［（ＸＩ）、Ｒ２＝２，２－ジメチルプロピル、Ｒ３＝Ｈ］（工程３ｃ及び４ｃ）
Figure 2022554364000076
［２－（メチルスルファニル）－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－イル］メタノール（５．３ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、これに５０℃のオーブンで４時間予め活性化させたＭｎＯ２（１７．２７ｇ，１９８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を終夜攪拌した。セライトパッドで濾過することにより固形物を濾別し、更にＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。ｎ－Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ９／１を溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、標記生成物（４．０８ｇ，収率７８％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１４Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１２．０８５２、実測値２１２．０８５６。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－クロロ－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボアルデヒド［（ＸＩＸ）、Ｘ＝Ｎ、Ｒ２＝プロパン－２－イル］
Figure 2022554364000077
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．８７分。
６－クロロ－４－エチルアミノピリジン－３－カルボアルデヒド［（ＸＩＸ）、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｘ＝ＣＨ］
Figure 2022554364000078
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．８９分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１８５．０４７６、実測値１８５．０４８１。
６－クロロ－４－イソプロピルアミノピリジン－３－カルボアルデヒド［（ＸＩＸ）、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｘ＝ＣＨ］
Figure 2022554364000079
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．４９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．８４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９９．０６３３、実測値１９９．０６３２。
製造例４
２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000080
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ］（工程３ｄ及び４ｄ）
Figure 2022554364000081
ＬｉＨＭＤＳ（１ＭＴＨＦ溶液４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を－７８℃にてＴＨＦ（７８ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５．８ｍＬ，５３．９２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を－７８℃で１０分間攪拌した後、固体２－（メチルスルファニル）－４－（プロパン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボアルデヒド（２．６ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を－７８℃で１０分間攪拌した後、冷却浴から除去し、２時間かけて室温まで昇温させ、室温で更に４時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、標記化合物（２．８ｇ）がオフホワイト固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．１０分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３６．０８５２、実測値２３６．０８６１。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－クロロ－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000082
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｃｌ］
Figure 2022554364000083
 ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．２６分。
７－クロロ－１－エチル－１Ｈ－［１，６］ナフチリジン－２－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000084
 、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｃｌ］
Figure 2022554364000085
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．２８分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２０９．０４７６、実測値２０９．０４８５。
７－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－［１，６］ナフチリジン－２－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000086
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｃｌ］
Figure 2022554364000087
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．１１分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２３．０６３３、実測値２２３．０６３３。
製造例５
２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000088
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ］（工程３ｇ）
Figure 2022554364000089
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２－（メチルスルファニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（７７．８ｕｌ，０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素パージし、密閉管で７０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水で希釈した。生成物を沈殿させ、濾過し、水洗すると、標記化合物が淡黄色固体として得られた（８６ｍｇ，収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．９３，１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．５．５３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３６．０８５２、実測値２３６．０８６１。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
８－エチル－２－（メチルスルファニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000090
 、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ］
Figure 2022554364000091
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．４．９５分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２２．０６９６、実測値２２２．０７。
４－メチル－２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000092
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝メチル］
Figure 2022554364000093
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６１－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．５．８５分。
１－エチル－７－（メチルスルファニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000094
 、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ］
Figure 2022554364000095
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
５－メチル－２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝ＣＭｅ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000096
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ］
Figure 2022554364000097
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２５０．１００９、実測値２５０．１０１。
製造例６
２－（メチルスルファニル）－７－オキソ－８－（２，２ ジメチルプロピル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000098
 、Ｒ２＝２，２－ジメチルプロピル、Ｒ３＝ＣＮ］（変換Ａ）
Figure 2022554364000099
４－クロロ－８－（２，２－ジメチルプロピル）－２－メチルスルファニル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（３００μＬ）とＮａＣＮ（１８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。次に水１０ｍＬを加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。塩を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８／２を溶離液として粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムで精製すると、生成物（１２ｍｇ，収率２０％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．０９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８９．１１１８、実測値２８９．１１２２。
製造例７
４－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000100
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＮＨ－２，４－ジメトキシベンジル］（変換Ｂ）
Figure 2022554364000101
４－クロロ－８－イソプロピル－２－メチルスルファニル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３７０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（０．２８８ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２６８ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）で精製すると、淡黄色固体（３２５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３７（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｎａ］＋＠ｒ．ｔ．３．４３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４ＮａＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値４２３．１４４０、実測値４２３．１４４４。
製造例８
４－（メチルアミノ）－２－（メチルスルファニル）－８－（２，２－ジメチルプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000102
 、Ｒ２＝２，２－ジメチルプロピル、Ｒ３＝ＮＨＭｅ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ］（変換Ｃ）
Figure 2022554364000103
４－クロロ－８－（２，２－ジメチルプロピル）－２－メチルスルファニル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、これに１．０ＭメチルアミンＥｔＯＨ（１００μＬ）溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。次に水１０ｍＬを加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。塩を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２を溶離液として粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムで精製すると、生成物（３３ｍｇ，収率８５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１１（ｑ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９３．１４３１、実測値２９３．１４３６。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
４－（ジメチルアミノ）－２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＸＩＩ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000104
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｎ（Ｍｅ）２］
Figure 2022554364000105
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．４８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７９．１２７４、実測値２７９．１２７６。
製造例９
２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000106
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＭｅＳ（Ｏ）２－］（工程３ｅ）
Figure 2022554364000107
２－（メチルスルファニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３．１ｍｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ６２ｍＬに溶解した。この溶液に攪拌下に５５％ｍ－ＣＰＢＡ（１０．３２ｇ，３２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していることを確認した。試料をＤＣＭ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１７０ｍｌ）で２回洗浄した後、５０ｍｌ×２で洗浄し、その後、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／アセトン１００：１を溶離液としてクロマトグラフィーカラムで精製すると、標記化合物である２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンがオフホワイト固体として得られた（２．２９ｍｇ，収率６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．４８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６８．０７５１、実測値２６８．０７４６。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
８－エチル－２－（メチルスルファニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000108
 、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＭｅＳ（Ｏ）２－］
Figure 2022554364000109
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．３．５３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２５４．０５９４、実測値２５４．０５９５。
４－メチル－２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000110
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝メチル、Ｇ＝ＭｅＳ（Ｏ）２－］
Figure 2022554364000111
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．４．３４分。
５－メチル－２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝ＣＭｅ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000112
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＭｅＳ（Ｏ）２－］
Figure 2022554364000113
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．７３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８２．０９０７、実測値２８２．０９０７。
１－エチル－７－（メチルスルホニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000114
 、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝ＭｅＳ（Ｏ）２－］
Figure 2022554364000115
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．３．４３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２５８．０５４３、実測値２５８．０５４。
４－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－２－（メチルスルフィニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000116
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝４－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］、Ｇ＝ＭｅＳＯ）－］
Figure 2022554364000117
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７４（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．３．４３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４ＮａＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値４２３．１４４０、実測値４２３．１４４４。
製造例１０
７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート［（ＩＶ）、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、
Figure 2022554364000118
 、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｇ＝Ｏ－トリフラート］（変換Ａ１）
Figure 2022554364000119
工程１：２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８６ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３７．４ｍｌ，３７．４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を４０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、保存した。有機相を０．５ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、これに水相を加えた。水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ／ｉ－ｐｒ－ＯＨ溶液（４×５０ｍＬ）で分液した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２－ヒドロキシ－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンがオフホワイト固体として得られた（２．６５ｇ，Ｙ＝６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０４［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：２－ヒドロキシ－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３．９０ｇ，１９．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で２℃（内部温度）にて２，６－ルチジン（２．６５ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。次に、内部温度を２～１０℃に維持しながら、トリフル酸無水物（３．８３ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を５分間かけて滴下した。１時間後に反応を完了し、ＤＣＭと水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝９９／１～９７．５／２．５）により精製すると、標記化合物（５．５３ｇ，収率８６％）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３８．０４１７、実測値３３８．０４１２。
製造例１１
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］（工程５ａ～５ｅ）
Figure 2022554364000120
工程１：４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸の合成
Figure 2022554364000121
エチル４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（３８３．２ｇ，１．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１Ｌ／１Ｌ／１Ｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０８．５ｇ，７．３５ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２日間攪拌した。溶媒の大半を減圧除去し、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で分液した。溶媒を減圧除去すると、４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３１４ｇ，収率９０％）が白色固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｔ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
１－（４－ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸
Figure 2022554364000122
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．８６（ｍ，６Ｈ）。
１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2022554364000123
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．３０（ｍ，１Ｈ）。
工程２：４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］の合成
Figure 2022554364000124
無水トルエン（３Ｌ）中、４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３１４ｇ，１．１０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８９．２ｇ，１．８７ｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）（４２４ｇ，１．５４ｍｏｌ）の混合物を窒素パージし、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水（１Ｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＣｌ（２０％水溶液）３．２Ｌに懸濁し、３時間環流させた。冷溶液にトルエンを加え、共沸混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝５０／１～３０／１を用いて粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２１５．６ｇ，収率７６％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
１－（４－ブロモフェニル）シクロペンタンアミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンタン－３－イル］
Figure 2022554364000125
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．９３（ｍ，１０Ｈ）。
１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキサンアミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロヘキシル］
Figure 2022554364000126
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．６０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
４－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝ピリミジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］
Figure 2022554364000127
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．５２，１０．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝４．２９，１１．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：フェニル４－（４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｂ）
Figure 2022554364000128
４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２１５．６ｇ，０．８４ｍｏｌ）のＤＩＥＡ（４Ｌ）懸濁液に、（ＷＯ２００９０６５６２２に報告されているように製造した）フェニルビス（２－クロロエチル）カルバメート（３０８ｇ，１．１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で７２時間攪拌し、減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＤＣＭ／アセトン＝１００／０～２０／１を用いて粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、フェニル４－（４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４９ｇ，収率４０％）がオフホワイト固体として得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３－７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，４Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－［１－アセチル－４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝１－アセチルピペリジン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000129
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５８（ｍ，７Ｈ），２．２１－２．３５（ｍ，６Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，３Ｈ）。
フェニル４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロペンチル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000130
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
フェニル４－［４－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝ピリミジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000131
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．３７（ｍ，６Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，２Ｈ）。
フェニル４－［３－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロフラン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000132
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４７，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．４５（ｍ，７Ｈ）。
フェニル４－［４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｃｌ、Ａ＝ピリミジン－３－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000133
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．９２－４．０５（ｍ，２Ｈ）３．４６－３．７２（ｍ，６Ｈ）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）２．２１－２．３３（ｍ，２Ｈ）２．０９－２．２１（ｍ，２Ｈ）。
工程４：フェニル４－（４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（変換Ｇ）
Figure 2022554364000134
４－［４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルバメート（１４９ｇ，０．３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）溶液に、Ｎ２下でトリブチル（１－エトキシビニル）錫（２４２ｇ，０．６７ｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物をＫＦ水溶液で希釈し、室温で１時間攪拌した後、沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ２Ｌと２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）１Ｌに懸濁し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分離後、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＤＣＭ／アセトン＝１００／０～１０／１を用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、フェニル４－（４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６３ｇ，収率４５％）が白色固体として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００－７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），２．２４－２．２３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０９ Ｒｔ＝６．１９分；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．２１２２、実測値４０９．２１１８。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－［３－（４－アセチルフェニル）ペンタン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝エチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000135
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８１－２．０７（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，６Ｈ）。
フェニル４－［１－アセチル－４－（４－アセチルフェニル）ピペリジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝１－アセチルピペリジン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000136
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．６５（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．４６（ｍ，８Ｈ），１．９５－２．０７（ｍ，３Ｈ）。
フェニル４－［１－（４－アセチルフェニル）シクロペンチル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000137
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．５１（ｍ，２Ｈ）。
フェニル４－［４－（５－アセチルピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000138
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，２Ｈ）。
フェニル４－［３－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロフラン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロフラン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000139
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４９（ｍ，６Ｈ）。
フェニル４－［４－（５－アセチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝ピリジン－３－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000140
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３－７．４（ｍ，２Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９－４．１（ｍ，２Ｈ），３．５－３．７（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．２－２．４（ｍ，４Ｈ）。
ベンジル３－｛［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］（メチル）アミノ｝アゼチジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝メチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000141
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．２．２９分。
工程５：フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｃ’）
Figure 2022554364000142
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、テトラエトキシチタン（３当量，４００ｕＬ，１．９０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２当量，１５４ｍｇ，１．２７２ｍｍｏｌ）及びフェニル４－［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで終夜加熱した後に、室温まで冷却した。この混合物に－５０℃にてＮａＢＨ４（５当量，１２０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を室温までゆっくりと昇温した（２時間）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて過剰のＮａＢＨ４をクエンチした後、水を加えた。得られた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。グラジエント溶離（１００％ＤＣＭ後に０→２０％アセトン／ＤＣＭ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで残渣を精製すると、フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ，収率６９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０４－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．１３（ｍ，９Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－（３－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝ペンタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝エチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000143
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２９－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．９９，８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），（１．７９－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．１６（ｍ，９Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，６Ｈ）。
フェニル４－（４－｛５－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］ピリジン－２－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000144
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．０２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
フェニル４－（１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロペンチル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000145
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．１４（ｍ，９Ｈ）。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｒ）－１－｛［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000146
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０５－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
フェニル４－（３－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロフラン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000147
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２４－２．４４（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
フェニル４－（４－｛５－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］ピリジン－３－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000148
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），７．３－７．４（ｍ，３Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６７（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９－４．０（ｍ，３Ｈ），３．５－３．７（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１－２．３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（ｓ，８Ｈ）。
ベンジル３－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝メチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000149
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２７（ｓ，９Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ベンジル３－［アセチル（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝アセチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000150
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２９－７．３９（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．４１（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
工程６：フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｅ）
Figure 2022554364000151
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ１，４－ジオキサン溶液２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ，収率９９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０３－２．２０（ｍ，５Ｈ），１．８１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000152
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４２，１７．４６Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（１－アセチル－４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝１－アセチルピペリジン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000153
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．６５（ｍ，８Ｈ），２．２１－２．４０（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（４－｛５－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピリジン－２－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000154
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝シクロペンチル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000155
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３１－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．４ ａｎｄ ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３７－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９９－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（３－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000156
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２８－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２３－２．４６（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（４－｛５－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピリジン－３－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000157
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４４，８．３８Ｈｚ，３Ｈ）７．１３－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．９１－４．０７（ｍ，２Ｈ）３．４６－３．７２（ｍ，６Ｈ）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，４Ｈ）２．１４－２．３２（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（４－｛５－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］ピリジン－３－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000158
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３７－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．０１－２．３１（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
ベンジル３－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝メチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000159
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２３－７．３７（ｍ，９Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
ベンジル３－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（メチル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝メチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000160
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２５－７．３６（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，４Ｈ），１．８７－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
ベンジル４－（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000161
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２１－７．３７（ｍ，９Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，５Ｈ），１．２０－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
フェニル４－（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000162
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０８－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．７１－２．０３（ｍ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
フェニル４－（１－｛４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000163
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．３６（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．９９（ｍ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例１２
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］（工程５ａ～５ｅ）
Figure 2022554364000164
工程ａ：フェニル４－［４－（４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］エタンイミドイル｝フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＶ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｃ”）
Figure 2022554364000165
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、テトラエトキシチタン（２．５当量，１．５７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５当量，５４５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びフェニル４－［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで終夜加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。グラジエント溶離（１００％ＤＣＭ後に０→２０％アセトン／ＤＣＭ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで残渣を精製すると、標記化合物（９６６ｍｇ，収率６３％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程ｂ：フェニル４－｛４－［４－（２－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝プロパン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＶ）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｅ）
Figure 2022554364000166
フェニル４－［４－（４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］エタンイミドイル｝フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、－４８℃にて３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムエーテル溶液０．３７５ｍＬ（１．１２５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温まで昇温し、６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。グラジエント溶離（１００％ＤＣＭ後に０→４％エタノール／ＤＣＭ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで残渣を精製すると、標記化合物（１８２ｍｇ，収率４６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１０．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０３－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，５Ｈ），１．０９－１．１３（ｍ，８Ｈ）。
工程ｃ：フェニル４－｛４－［４－（２－アミノプロパン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｄ）
Figure 2022554364000167
フェニル４－｛４－［４－（２－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝プロパン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて３７％ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、フェニル４－｛４－［４－（２－アミノプロパン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｍｇ，収率９９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０４－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３４－１．４０（ｍ，６Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－｛１－［４－（２－アミノプロパン－２－イル）フェニル］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］（工程５ｄ）
Figure 2022554364000168
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．９２，８．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０５－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。
製造例１３
３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－アミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝エチル］の合成（工程５ａ）
Figure 2022554364000169
工程ａ：Ｎ－［３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－イル］－２－クロロアセトアミドの合成
アルコールとして３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－オール（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＣｌＣＨ２ＣＮ（１．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。温度を１０℃未満に維持しながらＨ２ＳＯ４（１．６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、４時間攪拌し、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。薄いピンク色の沈殿が形成され、濾過すると、Ｎ－［３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－イル］－２－クロロアセトアミド（２．７ｇ，収率８５％）が薄いピンク色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，２Ｈ），１．７５－２．１０（ｍ，４Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－クロロ－Ｎ－［４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アセトアミド［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｃｌ、Ａ＝ピリジン－３－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］（工程５ａ）
Figure 2022554364000170
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．８４－４．０１（ｍ，４Ｈ）２．０８－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｂ：３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－アミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝エチル］の合成
Figure 2022554364000171
クロロアセトアミド（２．７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）とチオ尿素（８００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を１：５ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ混液（２２ｍＬ）に溶解し、１０時間還流させた。冷却した反応液を水で希釈し、沈殿を濾去した。濾液をＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１：１を用いて生成物をシリカで精製すると、３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－アミンが得られた（１．４ｇ，収率６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．７９（ｍ，４Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｃｌ、Ａ＝ピリジン－３－イル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］
Figure 2022554364000172
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－４．０１（ｍ，４Ｈ）２．０８－２．２６（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．４３Ｈｚ，２Ｈ）。
製造例１４
フェニル４－（４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ａ、５ｂ）
Figure 2022554364000173
工程１：２－（４－ブロモフェニル）－２－メチル－１，３－ジオキソランの製造
トルエン（３５ｍＬ）中、１－（４－ブロモフェニル）エタノン（７．０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ，１当量）とエチレングリコール（９．８ｇ，１５８ｍｍｏｌ，４．５当量）の混合物に、Ｎ２下で２５℃～３０℃にてＰＴＳＡ（０．６６９ｇ，３．５２ｍｍｏｌ，０．１当量）を一度に加えた。混合物を３６時間還流下に攪拌し、ディーンスタークトラップにより水を除去した。混合物を５０℃まで冷却し、５０℃で減圧濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、２０分間攪拌した。水相を混合溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１，４０ｍｌ，３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物（９．０ｇ，純度８０％）が薄黄色油状物として得られた。粗生成物をそれ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．８．５１分。
工程２：４－（４－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール［（ＸＸ）、Ｗ１＝２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］の製造
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１２．６ｍＬ，１．２当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で－６５℃にて２－（４－ブロモフェニル）－２－メチル－１，３－ジオキソラン（６．４ｇ，２６．３３ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。上記混合物に、－６５℃にてテトラヒドロピラン－４－オン（２．５０ｇ，２５．０１ｍｍｏｌ，２．３０ｍＬ，０．９５当量）を２０分間加えた。反応混合物を－６５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１，Ｒｆ＝０．２４）により、出発材料が完全に消費されたことを確認した。反応混合物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、２０℃で３０分間攪拌し（攪拌中に、白色沈殿が形成された。）、濾過すると、白色固体が得られた。白色固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥで２０℃にて３０分間トリチュレートし、濾過し、乾燥炉で５０℃にて１０時間乾燥すると、白色粉末が得られた（３．４３ｇ，２段階収率３７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．６．３５分。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
４，４－ジフルオロ－１－［４－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］シクロヘキサノール［（ＸＸ）、Ｗ１＝２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル］
Figure 2022554364000174
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．１７－１２．０９（ｍ，２Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．５０－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程３：４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］の製造（工程５ａ）
５０ｍＬ丸底フラスコで４－（４－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（６．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）と２－クロロアセトニトリル（２８．５ｇ，３７８ｍｍｏｌ，２４ｍＬ，１６．７当量）の混合物に、Ｎ２下で０℃にてＡｃＯＨ（１．３６ｇ，２２．０ｍｍｏｌ，１．３０ｍＬ，１．０当量）とＨ２ＳＯ４（２．２３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，１．２１ｍＬ，１．０当量）を３０分間かけて滴下した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．９ｇ）でｐＨ９まで塩基性化した。水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２０℃にて１０分間トリチュレートし、濾過すると、白色固体が得られた（４．０ｇ，収率６０．０％）。
Ｎ－（４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－クロロアセトアミド（６．００ｇ，２０．２９ｍｏｌ，１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で２０℃にてチオ尿素（１．８５ｇ，２４．３４ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。上記混合物に、２０℃にてＡｃＯＨ（３．６５ｇ，６０．８ｍｍｏｌ，３．４８ｍＬ，３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。混合物を６０℃まで冷却し、５５℃で減圧濃縮した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９まで塩基性化した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２５℃にて１０分間トリチュレートし、濾過すると、標記化合物が淡黄色固体として得られた（４．０ｇ，収率９０．０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．４．８５分。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
１－［４－（１－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル］エタノン（ＸＸＩ）［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝メチルケトン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル］
Figure 2022554364000175
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
工程４：フェニル４－（４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造（工程５ｂ）
１－（４－（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）エタノン（１．５０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で２０℃にてＮａＩ（１５０．０ｍｇ）を加えた。上記混合物に、２０℃にてフェニルビス（２－クロロエチル）カルバメート（２．３３ｇ，８．８９ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。反応混合物を１４０℃で１０時間攪拌した。混合物を４０℃まで冷却し、１００ｍＬ分液漏斗で分液した。下層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６まで酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、０／１）により精製すると、粗生成物が得られ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２５℃にて１０分間トリチュレートし、濾過すると、白色固体が得られた（１．２８ｇ，収率４５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．３２（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．０２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．２１２２、実測値４０９．２１１３。
製造例１５
フェニル４－｛４－［４－（アミノメチル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ａ～５ｄ）
Figure 2022554364000176
工程ａ：４－［４－（ジメトキシメチル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール［（ＸＸ）、Ｗ１＝ジメトキシメチル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］の製造
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１２．６ｍＬ，１．２当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で－６５℃にて１－ブロモ－４－（ジメトキシメチル）ベンゼン（６．４ｇ，２６．３３ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。上記混合物に、－６５℃にてテトラヒドロピラン－４－オン（２．５０ｇ，２５．０１ｍｍｏｌ，２．３０ｍＬ，０．９５当量）を２０分間加えた。反応混合物を－６５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、２０℃で３０分間攪拌し（攪拌中に、白色沈殿が形成された。）、濾過すると、白色固体が得られた。白色固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物は白色粉末であった（３．９８ｇ，収率６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．１１，１２．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．６．３５分。
工程ｂ：２－クロロ－Ｎ－［４－（４－ホルミルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アセトアミドの製造（工程５ａ）
５０ｍＬ丸底フラスコで４－（４－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（６．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）と２－クロロアセトニトリル（２８．５ｇ，３７８ｍｍｏｌ，２４ｍＬ，１６．７当量）の混合物に、Ｎ２下で０℃にてＡｃＯＨ（１．３６ｇ，２２．０ｍｍｏｌ，１．３０ｍＬ，１．０当量）とＨ２ＳＯ４（２．２３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，１．２１ｍＬ，１．０当量）を３０分間かけて滴下した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．９ｇ）でｐＨ９まで塩基性化した。水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２０℃にて１０分間トリチュレートし、濾過すると、白色固体が得られた（４．０ｇ，収率６０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．４．０７分。
工程ｃ：Ｎ－（４－｛４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ｝メチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－クロロアセトアミドの製造
トルエン（２０ｍＬ）中、テトラエトキシチタン（２．５当量，４．０ｍＬ，１９．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５当量，１．３８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－［４－（４－ホルミルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アセトアミド（２．１５ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで終夜加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。グラジエント溶離（１００％ＤＣＭ後に０→２０％アセトン／ＤＣＭ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで残渣を精製すると、標記化合物（１．７６ｍｇ，収率６０％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．６．８５分。
工程ｄ：Ｎ－｛（Ｅ）－［４－（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド［（ＸＸＩ）、Ｗ１＝（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドメチリデン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］の製造（工程５ａ）
Ｎ－（４－｛４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ｝メチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－クロロアセトアミド（１．７６ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で２０℃にてチオ尿素（０．４１８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。上記混合物に、２０℃にてＡｃＯＨ（０．８２４ｍＬ，１３．７４ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。混合物を６０℃まで冷却し、減圧濃縮した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９まで塩基性化した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２５℃にて１０分間トリチュレートし、濾過すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた（１．２７ｇ，収率９０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．２．３２分。
工程ｅ：フェニル４－（４－｛４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ｝メチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドメチリデン、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］の製造（工程５ｂ）
Ｎ－｛（Ｅ）－［４－（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で２０℃にてＮａＩ（１３０．０ｍｇ）を加えた。上記混合物に、２０℃にてフェニルビス（２－クロロエチル）カルバメート（１．３２ｇ，５．１ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。反応混合物を１４０℃で４８時間攪拌した。混合物を４０℃まで冷却し、１００ｍＬ分液漏斗で分液した。下層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６まで酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、０／１）により精製すると、粗生成物が得られ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２５℃にて１０分間トリチュレートし、濾過すると、白色固体が得られた（０．９６７ｇ，収率５０．０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．５８分。
工程ｆ：フェニル４－｛４－［４－（アミノメチル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｄ）
Figure 2022554364000177
フェニル４－（４－｛４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ｝メチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９１０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて３７％ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物にＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、水相をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた。（７１５ｍｇ，収率９９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．２．３５分。
製造例１６
フェニル４－｛４－［４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝シクロプロピル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］（変換Ｆ－工程５ｃ）
Figure 2022554364000178
工程ａ：フェニル４－［４－（４－シアノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝－ＣＮ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（変換Ｆ）
Figure 2022554364000179
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びジオキサン（４０ｍＬ）中、フェニル４－［４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、Ｎ２下でＸ－ｐｈｏｓ（１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，０．５当量）、Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（６．８ｇ，２２．２９ｍｍｏｌ，５当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ，８．３２ｍｍｏｌ，２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３３．４７ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ，０．２５当量）を順次加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１，Ｒｆ＝０．４１）により、反応が完了していることを確認し、極性の高い１個の主要な新規スポットが検出された。本工程では、２ｇ×４本の反応を並行して行った。４本の反応混合物にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えて濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、残渣が得られ、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、２時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを濃縮すると、標記化合物が得られた［５ｇ（２ｇ×４本のブロモ誘導体からの合計），収率７２．９３％］。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３７－７．２７（ｔ，４Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，４Ｈ）。
工程ｂ：フェニル４－｛４－［４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝シクロプロピル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程５ｃ）
Figure 2022554364000180
三口フラスコで、フェニル４－［４－（４－シアノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（３５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解すると、曇った懸濁液が得られた。２０℃にてＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８７５ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ，９０８．６２ｕＬ，１．２７当量）を加えた。反応液をＮ２下で－６５℃まで冷却した。－６５℃にてＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ，２．２５ｍＬ，２．７８当量）を１０分間加え、更に１０分間攪拌した後、２０℃まで昇温すると、黄色の混合物はゆっくりと黒変し、２０℃で１時間攪拌した。次に、０℃にてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（７５０ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ，６５２．１７ｕＬ，２．１８当量）を加え、２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、目的の生成物を含有する混合物が確認された（ＲＴ＝０．７７，ｍ／ｚ＝４２２．３，Ｍ＋Ｈ）。本工程では、１ｇ×５本の反応を並行して行い、５本の反応で目的化合物の１５％～３０％がＬＣＭＳにより検出された。０℃にてＨＣｌ（１Ｍ，７．５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした後、ＮａＯＨ（１０％，２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣を中性分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％→４５％，２２分）により精製した。凍結乾燥すると、アミン［６７６ｍｇ（出発材料５ｇからの合計）、収率１２．５％］が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，８Ｈ），１．０３－０．８４（ｍ，４Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－｛１－［４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル］シクロペンチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝シクロプロピル、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000181
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，４Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．９９，８．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３２－３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
製造例１７
ベンジル３－｛［４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］（メチル）アミノ｝アゼチジン－１－カルボキシレート［（ＸＸＩＩＩ）、Ｗ１＝Ｂｒ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝メチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］（工程５ｂ’）
Figure 2022554364000182
工程１：化合物である４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１４ｇ，５４．６６ｍｍｏｌ，１当量）とベンジル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１６．８２ｇ，８１．９９ｍｍｏｌ，１．５当量）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、２５℃にてＴｉ（ＯＥｔ）４（１８．７０ｇ，８１．９９ｍｍｏｌ，１７．００ｍＬ，１．５当量）を加えた。反応液を７０℃で１６時間攪拌した。次に、反応液を３０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．３０ｇ，１６３．９７ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。次に、反応液を７０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ｔ＝１．８１８分，Ｍｓ＋Ｈ＝４４５．１，４４７．１）により、反応が完了していることを確認した。２５℃にてＨ２Ｏ １００ｍＬと１Ｍ ＨＣｌ５０ｍＬを加えることにより反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈した。次に、残渣に飽和Ｎａ２ＣＯ３５０ｍＬを加え、混合物を２０℃で３時間攪拌した。残渣をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。１０％ＤＣＭを含有する０～７０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント溶離液を用いて１００ｍＬ／分でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、ベンジル３－｛［４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｇ，４４．９１ｍｍｏｌ，収率８２．１６％）が薄黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム ｄ）δ＝７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：化合物であるベンジル３－｛［４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝アゼチジン－１－カルボキシレート（１６ｇ，３５．９３ｍｍｏｌ，１当量）、ホルムアルデヒド（８．７２ｇ，２９０．４２ｍｍｏｌ，８．００ｍＬ，８．０８当量）及びＡｃＯＨ（８．４０ｇ，１３９．８８ｍｍｏｌ，８．００ｍＬ，３．８９当量）の無水ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＢＨ３ＣＮ（１１．２９ｇ，１７９．６３ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。反応液を２０℃で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣ（ｔ＝２．７５７分）により、反応が完了していることを確認した。反応液を減圧濃縮した後、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、０℃にて残渣に飽和Ｎａ２ＣＯ３１００ｍＬをｐＨ＝８になるまで加え、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン５０ｍＬ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。２０％ＤＣＭを含有する０～１００％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント溶離液を用いて１００ｍＬ／分でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（１５ｇ，３２．６５ｍｍｏｌ，収率９０．８９％）が薄黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルムｄ）δ＝７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例１８
ベンジル３－［アセチル（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝Ｎ（Ｒ６）、Ｒ６＝アセチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］（工程５ｅ）
Figure 2022554364000183
ベンジル３－［アセチル（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１４０．００ｍｇ，２３７．３９ｕｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｉ２（６．０３ｍｇ，２３．７４ｕｍｏｌ，４．７８ｕＬ，０．１当量）を加えた。次に、反応液を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していることを確認した。反応液にＮａ２ＳＯ３（１Ｍ，２ｍＬ）をゆっくりと加え、０℃にて過剰のＩ２をクエンチした。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％→５５％，８分）により精製すると、標記化合物（６０ｍｇ，１２３．５７ｕｍｏｌ，収率５２．０５％、純度１００％）が白色固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２６－７．４２（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例１９
ベンジル｛２－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝－ＣＨ２－、ｍ１＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］（工程５ｂ”、工程５ｃ’及び工程５ｄ）
Figure 2022554364000184
（工程５ｂ”）１－［４－（１－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）フェニル］エタノン（３．９ｇ，１５．４０ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＩＥＡ（１５．９２ｇ，１２３．１８ｍｍｏｌ，２１．４６ｍＬ，８当量）及び２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（３．８７ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてＴ３Ｐ溶液（１４．７０ｇ，２３．１０ｍｍｏｌ，１３．７４ｍＬ，純度５０％，１．５当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了していることを確認し、ＬＣＭＳで目的の生成物が検出された。反応混合物を濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ シリカフラッシュカラム、０～６０％ＥＡ／ＰＥのグラジエント溶離液、１００ｍＬ／分）により精製した。ベンジル（２－｛［１－（４－アセチルフェニル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］アミノ｝－２－オキソエチル）カルバメート（４．５ｇ，８．９９ｍｍｏｌ，収率５８．３９％，純度８８．８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．２０１分，Ｍｓ＋１＝４４５．３）によると、純度８８．８％であった。
（工程５ｃ’）ベンジル（２－｛［１－（４－アセチルフェニル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］アミノ｝－２－オキソエチル）カルバメート（３．８５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ，１当量）と（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（３．６７ｇ，３０．３２ｍｍｏｌ，３．５当量）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、２０℃にてＴｉ（ＯＥｔ）４（５．９３ｇ，２５．９９ｍｍｏｌ，５．３９ｍＬ，３当量）を加えた。反応液を８０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）とＬＣＭＳにより、反応が完了していることを確認した。次に、反応液を－７０℃まで冷却した。反応液に－７０℃にてＮａＢＨ４（６５５．３７ｍｇ，１７．３２ｍｍｏｌ，２当量）をゆっくりと加えた。次に、反応液を２０℃まで昇温し、２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）とＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．１９９分，Ｍｓ＋１＝５５０．３）により、反応が完了していることを確認した。反応液にＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと加え、０℃にて過剰のＮａＢＨ４をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％→６３％，２０分）により精製すると、ベンジル｛２－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート（３．８ｇ，６．７７ｍｍｏｌ，収率７８．２１％，純度９８％）が黄色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｒｔ＝３．４２４分）によると、純度９８％であった。
（工程５ｄ）ベンジル｛２－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート（３．８ｇ，６．９１ｍｍｏｌ，１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，３０７．２７ｍＬ，１７７．７９当量）に溶解した。反応液を２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．９５２分，Ｍｓ＋１＝４４６．３）により、反応が完了していることを確認した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％→５５％，２０分）により精製すると、化合物であるベンジル｛２－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート（１．７５ｇ，３．９３ｍｍｏｌ，収率５６．８２％，純度１００％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．９５２分，Ｍｓ＋１＝４４６．３）によると、純度１００％であった。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－２．１６（ｍ，８Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
ベンジル｛（２Ｒ）－１－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバメート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝ＣＨ３、Ｒ９ｂ＝Ｈ、ｍ１＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000185
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４４（ｍ，１０Ｈ），４．９４－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７２－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，６Ｈ）。
ベンジル｛（２Ｓ）－１－［（１－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバメート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝ＣＨ３、Ｒ９ｂ＝Ｈ、ｍ１＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000186
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４２（ｍ，１０Ｈ），４．９８－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７５－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，６Ｈ）。
製造例２０
ベンジル｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝カルバメート［（Ｖ）、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｒ６＝トリフルオロアセチル、Ｇ１＝ＣＨ２、Ｚ１＝ＣＨ２、ｍ１＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］（工程ｂ”、工程ｃ’及び工程ｄ）
Figure 2022554364000187
（工程ｂ”）１－［４－（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル］エタノン（９ｇ，４１．０４ｍｍｏｌ，１当量）とベンジルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（８．７２ｇ，４５．１５ｍｍｏｌ，１．１当量）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（３．７０ｇ，６１．５７ｍｍｏｌ，３．５２ｍＬ，１．５当量）を加え、２５℃で０．５時間攪拌した。上記混合物に、２５℃にてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７．４０ｇ，８２．０９ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝０：１）により、反応が完了していることを確認した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した後、ＤＣＭ（５５ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；８０ｇ，ＳｅｐａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、６０～７５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンのグラジエント溶離液、１４５ｍＬ／分）により精製した。ベンジル（２－｛［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝エチル）カルバメート（４．５ｇ，１０．２１ｍｍｏｌ，収率２４．８９％，純度９０％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．５４－２．６５（ｍ，７Ｈ）。
ベンジル（２－｛［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝エチル）カルバメート（３．５ｇ，８．８３ｍｍｏｌ，１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。上記混合物に、０℃にてピリジン（４．１９ｇ，５２．９７ｍｍｏｌ，４．２８ｍＬ，６当量）とトリフルオロ酢酸無水物（７．４２ｇ，３５．３１ｍｍｏｌ，４．９１ｍＬ，４当量）を加え、１時間攪拌した。次に、反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応液が終了していることを確認し、目的の生成物が検出された。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；８０ｇ，ＳｅｐａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、２０～２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンのグラジエント溶離液、１００ｍＬ／分）により精製した。ベンジル（２－｛［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝エチル）カルバメート（３ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，収率６５．５５％，純度９５％）が黄色油状物として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，３Ｈ），７．２５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４３（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，２Ｈ）。
（工程ｃ’）ベンジル（２－｛［４－（４－アセチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝エチル）カルバメート（２．８ｇ，５．６９ｍｍｏｌ，１当量）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．４１ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ，３．５当量）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、２５℃にてＴｉ（ＯＥｔ）４（３．８９ｇ，１７．０６ｍｍｏｌ，３．５４ｍＬ，３当量）を加えた。反応液を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していることを確認した。次に、反応液を－７０℃まで冷却した。反応液に－７０℃にて水素化トリｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム（１Ｍ，１７．０６ｍＬ，３当量）をゆっくりと加え、２時間攪拌した。ＬＣＭＳ ＨＰＬＣにより、反応が完了していることを確認した。反応液にＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと加え、０℃にて過剰の水素化トリｓｅｃ－ブチルホウ素塩をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％→６５％，２０分）により精製した。ベンジル｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝カルバメート（２．８ｇ，４．６４ｍｍｏｌ，収率８１．５７％，純度９９％）が無色油状物として得られた（９９％ｅｅ）。
（工程ｄ）ベンジル｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝カルバメート（２ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，純度９９％，１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した後、溶液にＩ２（１．６８ｇ，６．６３ｍｍｏｌ，１．３３ｍＬ，２当量）を加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していることを確認した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％→６５％，２５分）により精製した。ベンジル｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝カルバメート（１．２５ｇ，２．４８ｍｍｏｌ，収率７４．９３％，純度９８％）が白色固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．４６（ｍ，９Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例２１
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000188
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程２ａ）
Figure 2022554364000189
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７７．１７ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ，１．１当量）をＤＭＳＯ（１１ｍｌ）に溶解した。次に、この溶液に、２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２２３．７ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１４０ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ）を順次加える。次に、反応混合物を７５℃に４時間加熱した後、室温で放置する。反応混合物を冷水／ブラインにゆっくりと注ぐ。沈殿した固形物を濾過し、水洗し、減圧乾燥する。得られた乾燥固体であるフェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４９ｍｇ，７０％）をそれ以上精製せずに供試する。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，１０．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．９４－２．３２（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．６７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．３１８４、実測値５９７．３１５７。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－（３－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝ペンタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000190
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝エチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000191
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４５（ｍ，６Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，６Ｈ）。
フェニル４－（３－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000192
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝オキセタン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000193
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．９５分。
エチル４－（２－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000194
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝メチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝エチルカルボキシレート］
Figure 2022554364000195
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ．，ｓ，４Ｈ），２．２５－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．５３（ｍ，１５Ｈ），１．１０－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
フェニル４－（１－アセチル－４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000196
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝１－アセチルピペリジン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000197
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５２－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３３（ｍ，８Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．９６（ｍ，２Ｈ）１．３０－１．５２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．７０分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ４３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６３８．３４５０、実測値６３８．３４。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｒ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000198
 、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000199
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９６－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．３９（ｍ，６Ｈ），２．０２－２．３１（ｍ，７Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８６ ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．４６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．５８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．３１８４，実測値５９７．３１８５。
フェニル４－（４－｛５－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］ピリジン－２－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000200
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリミジン－２－イル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000201
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９７－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．３０（４Ｈ），２．１８－２．３４（ｍ，６Ｈ），１．９７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．３１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．９５分。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［４－メチル－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000202
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000203
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．００－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．１４－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．６０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．４８－５．０５（ｂｒ．Ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，１０．７５Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．３３（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－１．４２（ｂｒ ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．８分。
フェニル４－［４－（４－｛（１Ｓ）－１－［（８－エチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］エチル｝フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000204
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000205
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．４７，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（，ｄｄ，Ｊ＝２．９０，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．３３（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．２６分。
フェニル４－［４－（４－｛（１Ｓ）－１－［（８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］エチル｝フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝メチル、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000206
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000207
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．６７－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．１０．０６分。
フェニル４－（３－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000208
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロフラン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000209
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４３（ｍ，６Ｈ），７．１３－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．４６（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．１０．４１分。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［５－メチル－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝ＣＭｅ、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000210
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000211
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９４－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１０．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．０２分。
フェニル４－（１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロペンチル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000212
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000213
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１５－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３５（ｍ，５Ｈ），１．９１－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．０６分。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（ペンタン－３－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝メチル、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000214
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝ペンタン－３－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000215
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．０８－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．３６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１－２．２５（ｍ，１２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），０．６３－０．８１（ｍ，３Ｈ），０．３１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），０．１９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［４－（ジメチルアミノ）－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝メチル、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000216
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000217
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９２－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．１３（ｍ，６Ｈ），１．９７－２．３３（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．４０（ｍ，６）。
製造例２２
フェニル４－｛４－［４－（２－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝プロパン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000218
 、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程２ａ）
Figure 2022554364000219
フェニル４－｛４－［４－（２－アミノプロパン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１当量）を１，４－ジオキサン（６ｍｌ）に溶解した。次に、この溶液に２－（メチルスルホニル）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１０４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，０．９当量）とＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍｌ，１．５当量）を順次加える。次に、反応混合物を６０℃に４８時間加熱した後、室温まで昇温する。反応混合物を冷水／ブラインにゆっくりと注ぐ。沈殿した固形物を濾過し、水洗し、減圧乾燥する。標記化合物が固体（１４４ｍｇ，７７％）として得られ、それ以上精製せずに供試した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．３４（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６５－１．７７（ｍ，６Ｈ），０．９１－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．３．９８分。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
フェニル４－｛４－［４－（１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝シクロプロピル）フェニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000220
 、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝シクロプロピル、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000221
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．９４－２．３１（ｍ，８Ｈ），１．０３－１．５４（ｍ，１０Ｈ）。
製造例２３
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000222
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成（工程２ａ）
Figure 2022554364000223
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、７－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－［１，６］ナフチリジン－２－オン（０．１７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５０ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、窒素下でジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（０．０６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に終夜加熱する。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルで溶出させる。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）により精製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－５．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．３０（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．２８（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．３９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ４２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９６．３２３２、実測値５９６．３２４４。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
ベンジル４－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000224
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000225
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３４（ｍ，７Ｈ），６．１７－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－５．０４（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．０９－１．６０（ｍ，９Ｈ）。
ベンジル４－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000226
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］
Figure 2022554364000227
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－５．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．３４（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．４４（ｍ，６Ｈ）。
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（ＶＩ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000228
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｒ６＝メチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000229
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．３１－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２１－１．４７（ｍ，９Ｈ）。
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（ＶＩ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000230
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｒ６＝アセチル、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、ＰＧ＝ベンジルカルボキシレート］
Figure 2022554364000231
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３８（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．２６－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－５．１３（ｍ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，３Ｈ），４．５１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．３４（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８９－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．５３（ｍ，９Ｈ）。
製造例２４
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［４－メチル－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000232
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、ＰＧ＝フェニルカルボキシレート］の合成
Figure 2022554364000233
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－（｛４－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。黄色の溶液を室温で終夜攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると、標記化合物１７０ｍｇが得られた。溶媒を蒸発させ、残渣を懸濁した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）で精製すると、白色固体が得られた（１７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０６（ｍ，７Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，３Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．３３－１．９８（ｍ，８Ｈ）。
製造例２５
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000234
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］（工程２ｂ）
Figure 2022554364000235
フェニル４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４９．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のｉ－プロパノール（４．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で８時間攪拌した後、濃縮乾固すると、５～１０％のイソプロピルカルバメートが混合物中にまだ存在している。粗生成物をＤＣＭと水（ｐＨ１０）に溶解し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発分を減圧除去すると、２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンが薄黄色油状物として得られる（１０９．０ｍｇ，９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９１－５．３５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．８５－２．２０（ｍ，８Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ ３Ｈ），１．２１－１．４３（ｍ，６Ｈ）。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000236
 、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000237
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．１５（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．４４（ｍ，６Ｈ）。
８－エチル－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000238
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000239
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛６－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－３－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000240
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリミジン－２－イル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000241
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９７－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，６Ｈ）。
４－メチル－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000242
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000243
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８９－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．４１（ｍ，６Ｈ）。
８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝ＣＭｅ、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000244
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000245
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．０１－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２９（ｓ，５Ｈ），１．９２－２．１７（ｍ，８Ｈ），１．６７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000246
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロフラン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000247
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８０－４．０５（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．３６（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
５－メチル－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＶＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｃ－Ｍｅ、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000248
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000249
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３－２．２４（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．４３（ｍ，６Ｈ）。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（ピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000250
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000251
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９４－５．３５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０６－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８２－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８２－１．５４（ｍ，１１Ｈ）。
４－アミノ－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000252
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000253
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｎａ］＋＠ｒ．ｔ．６．１６分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３８Ｎ７ＮａＯ２［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５１４．２９０７、実測値５１４．２９０７。
８－（ペンタン－３－イル）－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000254
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝ペンタン－３－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000255
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５３－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．８３－５．３９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，４Ｈ），１．７０－２．１８（ｍ，１２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６２－０．８１（ｍ，３Ｈ），０．３５（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
４－（ジメチルアミノ）－８－（ペンタン－３－イル）－２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000256
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000257
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．７７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ４２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５２０．３３９５、実測値５２０．３３９３。
製造例２６
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［アゼチジン－３－イル（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000258
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝メチル］（工程２ｂ）
Figure 2022554364000259
ベンジル３－［メチル（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で攪拌下にギ酸アンモニウム（２５％水溶液１．４ｍｌ）を加えた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を減圧下蒸発乾固すると、標記生成物（１５０ｍｇ，収率９６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５３－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．２７（ｍ，７Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０４－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．２８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７７．２９７３、実測値４７７．２９７１。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４，４－ジフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000260
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000261
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９６－５．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．００－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．５０（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．６３分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１１．２９９２、実測値５１１．２９８７。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４，４－ジフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（ＩＩ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000262
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２］
Figure 2022554364000263
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１９－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．４７（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－５．１６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．０２－２．２０（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．１５－１．５２（ｍ，９Ｈ）。
Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｄ－アラニンアミド［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000264
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝ＣＨ３、Ｒ９ｂ＝Ｈ、ｍ１＝１］
Figure 2022554364000265
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．６０分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１３．２７８４、実測値５１３．２７７４。
Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｌ－アラニンアミド［（ＩＩ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000266
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝ＣＨ３、Ｒ９ｂ＝Ｈ、ｍ１＝１］
Figure 2022554364000267
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．５８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１３．２７８４、実測値５１３．２７７２。
［実施例１］
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000268
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１、工程１ａ）
Figure 2022554364000269
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５７．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化アクリロイル（０．０１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に、反応液を水でクエンチする。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色油状物が得られる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、標記生成物が白色泡状物として得られる（４０ｍｇ，６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５０，１６．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｍ．１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．５４（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．２１（ｂｒ．ｍ．６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．０３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３１．３０７８、実測値５３１．３０６７。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000270
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝メチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２）
Figure 2022554364000271
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．４４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋ ｒ．ｔ．６．４９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２９７３、実測値４８９．２９７９。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）オキセタン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000272
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝オキセタン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３）
Figure 2022554364000273
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５１－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－６．００（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．４２（ｂｒ．，ｍ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．７５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９９－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．３２（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．７２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０３．２７６５、実測値５０３．２７５８。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ペンタン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000274
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝エチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４）
Figure 2022554364000275
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９１，１６．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９１，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．４２（ｂｒ．，ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４４（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ），０．７０（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．７３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．３２８６、実測値５１７．３２７１。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－アセチル－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000276
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝Ｎ－アセチルピペリジン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物６）
Figure 2022554364000277
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４８－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１６．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．４２（ｂｒ．，ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．５７（ｍ，８Ｈ），２．０８－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）， １．７４－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４４（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．７１分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７２．３３４４、実測値５７２．３３５６。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000278
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝プロパノイル］（化合物８）
Figure 2022554364000279
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．３２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４１，１０．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，６Ｈ），１．９３－２．２８（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４４（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ），０．８１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．３８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３３．３２３５、実測値５３３．３２３２。
２－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000280
 、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物９）
Figure 2022554364000281
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，１６．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，１０．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．４９（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４０（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．３６分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３１．３０７８、実測値５３１．３０７７。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛６－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－３－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000282
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－３－イル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１２）
Figure 2022554364000283
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５０－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，１６．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．３２（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．６９分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－メチル－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000284
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１３）
Figure 2022554364000285
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１０．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０－２．１８（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．６９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４５．３２３５、実測値５４５．３２３２。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－エチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000286
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１４）
Figure 2022554364000287
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１３，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，６Ｈ），１．９４－２．２４（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．９３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．３０７８、実測値５１７．３０７７。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝ＣＭｅ、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000288
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１５）
Figure 2022554364000289
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．６４－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４５（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．０分。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000290
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１１）
Figure 2022554364000291
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．００－２．２１（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．７２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３０．３１２６、実測値５３０．３１２８。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000292
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロフラン－３－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１７）
Figure 2022554364000293
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５１－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．６０－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９３－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．４２（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．７７分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000294
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１６）
Figure 2022554364000295
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．９１，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９１－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３１－１．５１（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．０１分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－５－メチル－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｃ－Ｍｅ、Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000296
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１８）
Figure 2022554364000297
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５７，１１．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，８Ｈ），１．４７（ｄ Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．８１分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－アミノ－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000298
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物１９）
Figure 2022554364000299
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，１６．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－６．０６（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．３２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．２７（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．３５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．８８分。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２－メチルアクリロイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000300
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝２－メチルアクリロイル］（化合物２１）
Figure 2022554364000301
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３３（ｍ，６Ｈ），１．９４－２．３３（ｍ，８Ｈ），１．６２－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．９３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４５．３０７８、実測値５４５．３０６。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000302
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝クロロアセチル］（化合物２２）
Figure 2022554364000303
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３３（ｍ，６Ｈ），１．９４－２．２９（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６４分。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（３－クロロプロパノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000304
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝３－クロロプロパノイル］（化合物２３）
Figure 2022554364000305
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３３－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．２９（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．２１－１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．９３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６７．２８４５、実測値５６７．２８５２。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000306
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２０）
Figure 2022554364000307
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１６．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９５－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．８５－２．２５（ｍ，１０Ｈ），１．５８－１６８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．４４（ｍ，１０Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．２８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２９．３２８６、実測値５２９．３２８２。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、
Figure 2022554364000308
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２４）
Figure 2022554364000309
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ），３．３６－３．４８（ｍ，６Ｈ），１．９９－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．０６分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２１．２８７１、実測値５２１．２８６７。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、
Figure 2022554364000310
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２５）
Figure 2022554364000311
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６５分。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、
Figure 2022554364000312
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４４）
Figure 2022554364000313
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－６．０７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４４，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５０（ｍ，６Ｈ），２．００－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．２．４９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２０．２９１９、実測値５２０．２９２４。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000314
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２６）
Figure 2022554364000315
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．４０（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１６．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），０．９－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．６０分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６５．３０９７、実測値５６５．３０８６。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000316
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４７）
Figure 2022554364000317
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５－６．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６４．３１４５、実測値５６４．３１５７。
７－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000318
 、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝メチル、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物６３）
Figure 2022554364000319
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６４．３１４５、実測値５６４．３１５０。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４，４－ジフルオロ－１－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000320
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝プロパノイル］（化合物６７）
Figure 2022554364000321
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．６７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４２Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６６．６９７０、実測値５６６．６９６８。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛５－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－２－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000322
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２７）
Figure 2022554364000323
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．２６（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．５４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３２．３０３１、実測値５３２．３０３５。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000324
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝メチル、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２８）
Figure 2022554364000325
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．９７，９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４３（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．００－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，３Ｈ）， １．１５－１．４４（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．２５分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３１．３０７８、実測値５３１．３０７７。
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000326
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝メチル、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４８）
Figure 2022554364000327
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６７，９．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．５２（ｍ，５Ｈ），５．８６－６．１３（ｍ，３Ｈ），５．４４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９３ ａｎｄ ８．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．６２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３０．３１２６、実測値５３０．３１２７。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000328
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝メチル、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５０）
Figure 2022554364000329
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４３（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１９．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．５７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３９Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６５．３０９７、実測値５６５．３０７７。
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000330
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝メチル、Ｅ＝アクリロイル］（化合物６１）
Figure 2022554364000331
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．１８－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．０４－６．１６（ｍ，２Ｈ），５．８９－６．０３（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８４－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１３－１．５７（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．１２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６４．３１４５、実測値５６４．３１４０。
Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド［（Ｉ）、Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000332
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝アセチル、Ｅ＝アクリロイル］（化合物６２）
Figure 2022554364000333
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．３３－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．１４（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８６－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．７３（ｍ，Ｊ＝５．２６，９．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．１１（ｍ，７Ｈ），１．６５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．５９（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．７９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９２．３０９４、実測値５９２．３０９２。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000334
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝ピリジン－２－イル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｏ、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｅ＝アクリロイル］（化合物２９）
Figure 2022554364000335
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．２８分。
２－［（１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000336
 、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３０）
Figure 2022554364000337
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．４３，７．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，４Ｈ），３．１９－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．２３（ｍ，８Ｈ），１．０１－１．５２（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．３１分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４３．３０７８、実測値５４３．３０８７。
２－（｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ベンジル｝アミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000338
 、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３１）
Figure 2022554364000339
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．５３（ｂｒ．ｓ １Ｈ），４．５６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１８（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．５４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．２９２２、実測値５１７．２９２１。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－メチルピペリジン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000340
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝１－メチルピペリジン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３２）
Figure 2022554364000341
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．９６－２．２２（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）， １．２３－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．１８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４４．３３９５、実測値５４４．３４０５。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｒ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000342
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝メチル、Ｒ５ｂ＝エチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３３）
Figure 2022554364000343
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．０２分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000344
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝エチル、Ｒ５ｂ＝メチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３４）
Figure 2022554364000345
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．０２分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000346
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝エチル、Ｒ５ｂ＝メチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４６）
Figure 2022554364000347
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８１，１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．４７（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．４５－０．５２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．０２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０３．３１２９、実測値５０３．３１０９。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（ペンタン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000348
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝ペンタン－３－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３５）
Figure 2022554364000349
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－５．３１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２９－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６９－２．２５（ｍ，１２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），０．６３－０．７８（ｍ，３Ｈ），０．１２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．０２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５９．３３９１、実測値５５９．３３９２。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－（ジメチルアミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000350
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３６）
Figure 2022554364000351
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．５９－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．８４－６．０４（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９３－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１１，６．９４Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．００－２．２４（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．５７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７４．３５、実測値５７４．３４８９。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－（メチルアミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000352
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＮＨＭｅ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝エチル、Ｒ５ｂ＝メチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３７）
Figure 2022554364000353
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－６．０４（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．９４－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．２１－１．６３（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．９８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６０．３３４４、実測値５６０．３３５９。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000354
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３８）
Figure 2022554364000355
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．２５分。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000356
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝Ｏ、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物３９）
Figure 2022554364000357
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．８２分。
２－［（２－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝プロパン－２－イル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000358
 、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｍｅ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４０）
Figure 2022554364000359
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．４８（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．５９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４５．３２３５、実測値５４５．３２４６。
２－［（２－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝プロパン－２－イル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000360
 、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｍｅ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５２）
Figure 2022554364000361
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９１，１０．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．９６分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４１Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７９．３２５４、実測値５７９．３２５５。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－５－アミノ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、
Figure 2022554364000362
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４１）
Figure 2022554364000363
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．７８分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（モルホリン－４－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000364
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝メチル、Ｒ５ｂ＝モルホリン－４－イルメタニル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４２）
Figure 2022554364000365
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．９８分。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（モルホリン－４－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000366
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝モルホリン－４－イルメタニル、Ｒ５ｂ＝メチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４３）
Figure 2022554364000367
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４７－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１６．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９６－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．１４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７４．３５、実測値５７４．３４７９。
２－［（１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000368
 、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝シクロペンチル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物４９）
Figure 2022554364000369
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，１０．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９３－１．１（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．６３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２７．３１２９、実測値５２７．３１３２。
８－（プロパン－２－イル）－２－（｛（１Ｓ）－１－［４－（４－｛４－［（２Ｈ３）プロぺ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000370
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝－［（２Ｈ３）アクリロイル］（化合物５１）
Figure 2022554364000371
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．６０分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３４．３２６７、実測値５３４．３２６５。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－［（２Ｈ７）プロパン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000372
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝－（２Ｈ７）プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５５）
Figure 2022554364000373
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６２，１６．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．７４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３８．７０７３、実測値５３８．７０７２。
［実施例２］
Ｎ－｛２－［（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝プロぺ－２－エンアミド［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000374
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝Ｒ９ｂ＝Ｈ、ｍ１＝１、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５６、工程１ａ）
Figure 2022554364000375
Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）グリシンアミド（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１００ｕＬ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、－１０℃にて塩化アクリロイル（２７ｕＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に、水を加えて反応をクエンチする。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色油状物が得られる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、標記生成物が白色泡状物として得られる（９９ｍｇ，収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２２，１７．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１７．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１０．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７８－２．１４（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．５２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．１１．０８分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５３．２７３３、実測値５５３．２７２６。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
Ｎ２－アクリロイル－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｄ－アラニンアミド［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000376
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝ＣＨ３、Ｒ９ｂ＝Ｈ、ｍ１＝１、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５７）
Figure 2022554364000377
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３４（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，１７．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，１７．２３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１０．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｑ，Ｊ＝８．１３ ａｎｄ ６．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７７－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．５２（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．１１．２７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６７．２８９０、実測値５６７．２８８７。
Ｎ２－アクリロイル－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｌ－アラニンアミド［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000378
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＯ、Ｚ１＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、Ｒ９ａ＝Ｈ、Ｒ９ｂ＝ＣＨ３、ｍ１＝１、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５８）
Figure 2022554364000379
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，１７．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１７．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．７４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６９－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．０３－１．５８（ｍ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．１１．３０分。
Ｎ－｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝プロぺ－２－エンアミド［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000380
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｒ６＝トリフルオロアセチル、Ｇ１＝－ＣＨ２、Ｚ１＝－ＣＨ２、ｍ１＝１、Ｅ＝アクリロイル］（化合物６６）
Figure 2022554364000381
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．５９分。
Ｎ－｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］エチル｝プロぺ－２－エンアミド［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000382
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝ＮＨ、Ｇ１＝ＣＨ２、Ｚ１＝－ＣＨ２、ｍ１＝１、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５９）
Figure 2022554364000383
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．８．２５分。
［実施例３］
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（ブチ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000384
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝ブチ－２－イノイル］（化合物５）
Figure 2022554364000385
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１６６．０ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ，０．８０３ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（３６ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１～５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、標記生成物が白色固体として得られた（８４．６ｍｇ，収率４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，１０．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４０（ｂｒ．，ｍ，４Ｈ），１．９９－２．２７（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．４５（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．９２分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４３．３０７８、実測値５４３．３０６。
［実施例４］
２－｛［４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］メチル｝プロぺ－２－エン酸［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000386
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝メチルプロぺ－２－エン酸］（化合物７）
Figure 2022554364000387
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（６０．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）の存在下で室温にて２－ブロモメチルアクリル酸（２８ｕＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加える。２時間後に、反応液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。有機部分を減圧蒸発させると、黄色油状物が得られる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％水）により精製すると、標記生成物が白色泡状物として得られる（４４ｍｇ，収率５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２７－５．５０（ｂｒ．，ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ．，ｍ，４Ｈ），１．９０－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．４５（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．４４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６１．３１８４、実測値５６１．３１８１。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｏ、
Figure 2022554364000388
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝エチル］（化合物４５）
Figure 2022554364000389
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５４－４．０３（ｍ，６Ｈ），１．９１－２．３２（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．５７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９５．３０７８、実測値４９５．３０７９。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４，４－ジフルオロ－１－［４－（４－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000390
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝４－ヒドロキシブチル］（化合物６４）
Figure 2022554364000391
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９０－２．４８（ｍ，１４Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），０．９２－１．５５（ｍ，１３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．９．３６分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４５Ｆ２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８３．３５６７、実測値５８３．３５６６。
［実施例５］
４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニトリル［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000392
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝カルボニトリル］（化合物６５）
Figure 2022554364000393
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５４．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９ｕＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）の存在下で０℃にて臭化シアン（１２ｕＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に、反応液を室温まで２時間放置した後、水とＤＣＭで希釈する。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させると、黄色油状物が得られる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１～７％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ２／９８～１０／９０）により精製すると、標記生成物が白色泡状物として得られる（３０ｍｇ，収率５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１３（ｍ，４Ｈ），１．９９－２．２７（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．６．９４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０２．２９２５、実測値５０２．２９１７。
［実施例６］
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000394
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝２，３－ジヒドロキシプロパノイル］（化合物１０）
Figure 2022554364000395
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔ－ＢｕＯＨ中２．５重量％，１．５２ｍＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（９ｕＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（１．５ｍＬ）で後処理し、更に１時間攪拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、１５ｍＬ及び５ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（３４ｍｇ，収率６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．９６－２．３３（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．４３（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．８４分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６５．３１３３、実測値５６５．３１４１。
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン［Ｘ＝ＣＨ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000396
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝２，３－ジヒドロキシプロパノイル］（化合物６０）
Figure 2022554364000397
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．９０，７．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９６－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．１１－１．５１（ｍ，６Ｈ），０．９９－１．０７（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．８３分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ４２Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９８．３２、実測値５９８．３１９２。
［実施例７］
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［｛１－［クロロ（フルオロ）アセチル］アゼチジン－３－イル｝（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000398
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝４，４－ジフルオロシクロヘキシル、Ｍ＝ＮＲ６、Ｇ１＝ＣＨ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝１、Ｒ６＝メチル、Ｅ＝アクリロイル］（化合物５３）
Figure 2022554364000399
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［アゼチジン－３－イル（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１５０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）とクロロフルオロ酢酸ナトリウム（８０ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、周囲温度で攪拌下にＤＩＰＥＡ（５０．０μＬ，０．２９４ｍｍｏｌ）とＴ３Ｐ（ＡｃＯＥｔ中５０重量％，２６２．０μＬ，０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後に、反応混合物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝９８：２～９：１）により精製すると、標記化合物（７９．２ｍｇ，収率４５％）がオフホワイト固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ），６．５８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４－４．００（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．１０．９７分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０５．２６１３、実測値６０５．２６１７。
２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンと、２－フルオロアクリル酸を利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［（Ｉ）、Ｘ＝Ｎ、Ｕ＝Ｙ＝ＣＨ、
Figure 2022554364000400
 、Ｒ１ａ＝メチル、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ａ＝フェニル、Ｒ２＝プロパン－２－イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ＝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、Ｍ＝結合、Ｇ１＝Ｎ、Ｚ１、Ｚ２＝－ＣＨ２－、ｍ１＝ｍ２＝２、Ｅ＝２－フルオロアクリロイル］（化合物５４）
Figure 2022554364000401
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．９７，１８．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－５．０８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．３１（ｍ，８Ｈ），１．２６－１．６１（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．７．１９分。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３８ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２９８４、実測値５４９．２９８４。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022554364000402
     ［式中、
    Ｘは、窒素又は－ＣＨ－であり；
    Ｕは、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＭｅであり；
    Ｙは、ＣＨ、ＣＦ又はＯであり；
    Figure 2022554364000403
     は、単結合又は二重結合を表し；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、各々独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、又は、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく；
    Ａは、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７員シクロアルキル基又はＯ、Ｓ、Ｎ－Ｒ６から選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよく；
    Ｒ６は、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯＲ７又は－ＣＯＲ８であり；
    Ｒ７及びＲ８は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｍは、結合、ＮＨ、ＮＲ６又はＯであり、Ｒ６は上記の通りであり；
    Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＯであり；
    Ｚ１は、ＣＲ９ａＲ９ｂであり；
    Ｚ２は、ＣＲ１０ａＲ１０ｂであり；
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    ｍ１は、１、２又は３であり；
    ｍ２は、０、１、２又は３であり；
    Ｅは、ＣＮ、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル又は式－ＣＯＲ１１の基であり；
    Ｒ１１は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ２－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルであり；
    Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びヘテロシクリル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
    Ｒ３は、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ１３は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｙが、ＣＨ又はＯであり；
    Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ＯＲ１３、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ１３が、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    ｍ１が、１又は２であり；
    ｍ２が、０、１又は２であり；
    Ｘ、Ｕ、
    Figure 2022554364000404
     、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｅ及びＲ２が、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ａが、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、水素、ハロゲン又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000405
     、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、Ｅ及びＲ２が、請求項２で定義した通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000406
     、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、Ｅ及びＲ２が、請求項３で定義した通りである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、各々独立して水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、又は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
    Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７員シクロアルキル基又はＯ若しくはＮ－Ｒ６から選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよく；
    Ｒ６が、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はＣＯＲ８であり；
    Ｒ８が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２が、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ３が、水素、クロロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000407
     、Ｒ４、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、Ｅ、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、請求項４で定義した通りである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、各々独立して水素、メチル、エチルであり、又は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
    Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立してメチル又はエチルから選択される基であり、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルから選択される任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基を形成してもよく、又はピラニル、オキセチル、Ｎ－メチルピペリジニル、Ｎ－アセチルピペリジニルから選択されるヘテロシクリル基を形成してもよく；
    Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロペンチルであり；
    Ｒ３が、水素、シアノ、メチル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ又はＮ（Ｍｅ）２であり；
    Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000408
     、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＥが、請求項５で定義した通りである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）オキセタン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ペンタン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（ブチ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－アセチル－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６）；
    ２－｛［４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］メチル｝プロペ－２－エン酸（化合物７）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物８）；
    ２－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物９）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１０）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１１）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛６－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－３－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１２）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－メチル－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１３）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－エチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１４）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１５）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１６）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１７）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－５－メチル－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１８）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－アミノ－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１９）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２０）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２－メチルアクリロイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２１）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２２）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（３－クロロプロパノイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２３）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物２４）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物２５）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２６）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛５－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリジン－２－イル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２７）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２８）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２９）；
    ２－［（１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３０）；
    ２－（｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ベンジル｝アミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３１）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－メチルピペリジン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３２）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｒ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３３）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３４）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（ペンタン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３５）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－（ジメチルアミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３６）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－４－（メチルアミノ）－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３７）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル（化合物３８）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３９）；
    ２－［（２－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝プロパン－２－イル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４０）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－５－アミノ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４１）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｓ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（モルホリン－４－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４２）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［（２Ｒ）－２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（モルホリン－４－イル）プロパン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４３）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４４）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－エチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４５）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４６）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４７）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４８）；
    ２－［（１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物４９）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５０）；
    ８－（プロパン－２－イル）－２－（｛（１Ｓ）－１－［４－（４－｛４－［（２Ｈ３）プロペ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５１）：
    ２－［（２－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝プロパン－２－イル）アミノ］－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５２）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［｛１－［クロロ（フルオロ）アセチル］アゼチジン－３－イル｝（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５３）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－［４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５４）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］フェニル｝エチル］アミノ｝－８－［（２Ｈ７）プロパン－２－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物５５）；
    Ｎ－｛２－［（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝プロペ－２－エンアミド（化合物５６）；
    Ｎ２－アクリロイル－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｄ－アラニンアミド（化合物５７）；
    Ｎ２－アクリロイル－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）－Ｌ－アラニンアミド（化合物５８）；
    Ｎ－｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］エチル｝プロペ－２－エンアミド（化合物５９）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）ピペラジン－１－イル］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６０）；
    ７－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛１－［（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）（メチル）アミノ］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６１）；
    Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド（化合物６２）；
    ７－｛［（１Ｒ）－１－｛４－［１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６３）；
    ２－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４，４－ジフルオロ－１－［４－（４－ヒドロキシブチル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝フェニル）エチル］アミノ｝－８－（プロパン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６４）；
    ４－（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニトリル（化合物６５）；
    Ｎ－｛２－［（４－｛４－［（１Ｓ）－１－｛［７－オキソ－８－（プロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝プロペ－２－エンアミド（化合物６６）；及び
    ７－｛［（１Ｓ）－１－｛４－［４，４－ジフルオロ－１－（４－プロパノイルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］フェニル｝エチル］アミノ｝－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６７）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程：
    工程１ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2022554364000409
     （式中、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000410
     、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１及びＺ２は、請求項１で定義した通りである。）
    の化合物を、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000411
     （式中、Ｅは、請求項１で定義した通りであり、Ｑは、ヒドロキシ又はクロロ又はブロモである。）
    の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物
    （式中、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000412
     、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２及びＥが上記の通りである。）
    を得る工程；
    を含み、
    前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、以下の工程：
    工程２ａ）式（ＩＶ）：
    Figure 2022554364000413
     （式中、Ｇは、クロロ、ＭｅＳ（Ｏ）２－、ＭｅＳ（Ｏ）－又はＯＴｒｉｆであり、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000414
     、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りである。）
    の化合物を、式（Ｖ）：
    Figure 2022554364000415
     （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２は、請求項１で定義した通りであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート、ベンジルカルボキシレート、フェニルカルボキシレートから選択される保護基である。）
    の化合物と反応させる工程；
    工程２ｂ）式（ＶＩ）：
    Figure 2022554364000416
     （式中、ＰＧは、工程２ａで上記に定義した通りである。）
    の化合物を、適切な脱保護剤と反応させ、式（ＩＩ）の化合物
    （式中、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000417
     、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が、工程２ａで上記に定義した通りである。）
    を得る工程；
    を含む方法に従って製造することができ；
    前記式（ＩＶ）：
    Figure 2022554364000418
     （式中、Ｇは、ＭｅＳ（Ｏ）２－又はＭｅＳ（Ｏ）－であり、ＸはＮであり、Ｒ３は、水素又はクロロであり、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000419
     及びＲ２は、請求項１で定義した通りである。）
    の化合物は、以下の工程：
    工程３ａ）式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022554364000420
     （式中、Ｒ３は、水素、クロロ、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。）
    の中間体化合物の塩素を、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000421
     （式中、Ｒ２は、請求項１で定義した通りである。）
    のアミン中間体化合物で置換する工程；
    工程３ｂ）式（ＩＸ）：
    Figure 2022554364000422
     （式中、Ｒ２及びＲ３は、工程３ａで上記に定義した通りである。）
    の化合物を還元剤と反応させる工程；
    工程３ｃ）得られた式（Ｘ）：
    Figure 2022554364000423
     （式中、Ｒ２及びＲ３は、工程３ａで上記に定義した通りである。）
    の化合物を適切な酸化剤試薬と反応させる工程；
    工程３ｄ）得られた式（ＸＩ）：
    Figure 2022554364000424
     （式中、Ｒ２及びＲ３は、工程３ａで上記に定義した通りである。）
    の化合物を、式Ｔ－ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（ＸＩＶ）（式中、Ｔは、水素又はフルオロである。）の試薬と反応させる工程：
    工程３ｅ）得られた式（ＸＩＩ）：
    Figure 2022554364000425
     （式中、Ｕ、Ｙ及び
    Figure 2022554364000426
     は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、工程３ａで上記に定義した通りである。）
    の中間体化合物を酸化剤試薬と混合し、式（ＩＶ）の化合物
    （式中、ＧがＭｅＳ（Ｏ）２－又はＭｅＳ（Ｏ）－であり、ＸがＮであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｙ及び
    Figure 2022554364000427
     が上記の通りである。）
    を得る工程；
    を含む方法に従って製造することができ、
    または
    工程３ｆ）式（Ｘ）：
    Figure 2022554364000428
     （式中、Ｒ２及びＲ３は、工程３ｅで上記に定義した通りである。）
    の化合物を、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンと反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物
    （式中、ＵがＣＨ２であり、ＹがＯであり、
    Figure 2022554364000429
     が単結合であり、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである。）
    を得る工程；
    または
    工程３ｇ）式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000430
     （式中、Ｒ３、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000431
     は、工程３ｅで上記に定義した通りである。）
    の中間体化合物を、式Ｒ２－Ｌｇ（ＸＶ）（式中、Ｌｇは、臭素、ヨウ素、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ又はヒドロキシであり、Ｒ２は、工程３ｅで上記に定義した通りである。）
    のアルキル化剤でアルキル化し、式（ＸＩＩ）の化合物
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｙ及び
    Figure 2022554364000432
     が上記の通りである。）
    を得る工程；
    を含み；
    前記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｇがクロロであり、Ｒ３、Ｘ、Ｕ、Ｙ及びＲ２が請求項１で定義した通りである。）は、以下の工程：
    工程４ａ）式（ＸＶＩ）：
    Figure 2022554364000433
     （式中、Ｘ及びＲ３は、請求項１で定義した通りである。）
    の中間体化合物の塩素を、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000434
     （式中、Ｒ２は、請求項１で定義した通りである。）
    のアミン中間体化合物で置換する工程；
    工程４ｂ）式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2022554364000435
     （式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ２は、工程４ａで上記に定義した通りである。）
    の化合物を還元剤と反応させる工程；
    工程４ｃ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000436
     （式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ２は、工程４ｂで上記に定義した通りである。）
    の化合物を、適切な酸化剤試薬と反応させる工程；
    次いで
    工程４ｄ）得られた式（ＸＩＸ）：
    Figure 2022554364000437
     （式中、Ｘ、Ｒ２及びＲ３は、工程４ｃで上記に定義した通りである。）
    の化合物を、式Ｔ－ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（ＸＩＶ）（式中、Ｔは、水素又はフルオロである。）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｇがクロロであり、Ｕ、Ｙ、Ｘ、
    Figure 2022554364000438
     、Ｒ３及びＲ２が請求項１で定義した通りである。）を得る工程；
    を含む方法に従って製造することができ、
    または工程４ｅ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000439
     （式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ２は、工程４ｃで上記に定義した通りである。）
    の化合物を、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンと反応させ、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｇがクロロであり、ＵがＣＨ２であり、ＹがＯであり、
    Figure 2022554364000440
     が単結合であり、Ｘ及びＲ２が上記の通りである。）を得る工程；
    を含む方法に従って製造することができ；
    所望により、式（ＸＩＩ）の第１の化合物を式（ＸＩＩ）の第２の化合物に、以下の変換：
    変換Ａ）：
    Figure 2022554364000441
     シアン化物源と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＣＮである式（ＸＩＩ）の化合物に変換すること；

    変換Ｂ）：
    Figure 2022554364000442
     アミンＰＧ－ＮＨ２と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＮＨＰＧである式（ＸＩＩ）の化合物に変換すること；
    変換Ｃ）：
    Figure 2022554364000443
     アミンＨＮＲ１２ａＲ１２ｂ（式中、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、各々独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される。）と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＮＲ１２ａＲ１２ｂである式（ＸＩＩ）の化合物に変換すること；
    変換Ｄ）：
    Figure 2022554364000444
     アルコールＲ１３－ＯＨ（式中、Ｒ１３は、任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。）と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＯＲ１３である式（ＸＩＩ）の化合物に変換すること；
    変換Ｅ）：
    Figure 2022554364000445
     適切な試薬で加水分解することにより、Ｒ３がシアノである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ３がＣＯＮＨ２である式（ＸＩＩ）の化合物に変換すること；
    を含む方法に従って変換し；
    所望により、式（ＩＶ）の第１の化合物を式（ＩＶ）の第２の化合物に、以下の変換：
    変換Ａ１）：
    Figure 2022554364000446
     適切な試薬を用いた２段階シーケンスにより、ＧがＭｅＳ（Ｏ）２－である式（ＩＶ）の化合物を、Ｇが－ＯＴｒｉｆ（トリフラート）である式（ＩＶ）の化合物に変換すること；
    を含む方法に従って変換し；
    前記式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が請求項１で記載した通りであり、ＰＧが保護基である。）は、以下の工程：
    工程５ａ）式（ＸＸ）：
    Figure 2022554364000447
     （式中、Ｗ１は、ブロモ、シアノ、ＣＯＲ１ａであり、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ１ａは、請求項１で定義した通りである。）
    の化合物をＣｌＣＨ２ＣＮと反応させた後、酸性条件、塩基性条件又はチオ尿素でアミド中間体を脱保護し、式（ＸＸＩ）の化合物を得る工程；
    工程５ｂ）式（ＸＸＩ）：
    Figure 2022554364000448
     （式中、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、工程５ａで上記に定義した通りである。）
    のアミノ中間体を、式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2022554364000449
     （式中、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２は、請求項１で記載した通りであり、ＰＧは、保護基であり、Ｈａｌは、ハロゲンである。）
    の化合物と反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、Ｚ２及びＰＧが上記の通りであり、ｍ１及びｍ２が１、２又は３であり、Ｇ１がＮであり、Ｍが結合である。）を得る工程；
    または
    工程５ｂ’）式（ＸＸＩ）のアミノ中間体を、式（ＸＸＩＩａ）
    Figure 2022554364000450
     （式中、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂで上述した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンである。）
    のハロゲン化ヘテロシクリルと反応させた後、得られた中間体を、ホルムアルデヒド若しくは適切なアルキルアルデヒド誘導体による還元的アミノ化又は適切なハロアシル誘導体Ｒ８ＣＯ－ｈａｌによるアシル化又はクロロギ酸アルキル誘導体Ｒ７ＯＣＯ－Ｃｌ（式中、Ｒ７及びＲ８は、請求項１で定義した通りである。）との反応により反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧが上記の通りであり、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が請求項１で定義した通りであり、Ｇ１がＣＨであり、ＭがＮＲ６（式中、Ｒ６は請求項１で定義した通りである。）である。）を形成する工程；
    または
    工程５ｂ”）式（ＸＸＩ）のアミノ中間体を、式（ＸＸＩＩｂ）
    Figure 2022554364000451
     （式中、Ｚ１、ｍ１及びＰＧは、工程５ｂで上述した通りであり、ＦＧは、アルデヒド（－ＣＨＯ）又はカルボン酸（－ＣＯＯＨ）から選択される官能基である。）の保護アミノアルキルと反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、ｍ２が０であり、Ｇ１がＣＨ２又はＣＯであり、ＭがＮＨ又はＮＲ６であり、ＰＧが工程５ｂで上記に定義した通りであり、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、ｍ１及びＲ６が請求項１で定義した通りである。）を得る工程；
    または
    工程５ａ’）式（ＸＸ）：
    Figure 2022554364000452
     （式中、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、工程５ａで上記に定義した通りである。）の化合物を、式（ＸＸＩＩａ）
    Figure 2022554364000453
     （式中、Ｈａｌ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂ’で定義した通りである。）のハロゲン化ヘテロシクリルと反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗ１、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが工程５ａで定義した通りであり、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧが工程５ｂ’で上記に定義した通りであり、Ｇ１がＣＨであり、ＭがＯである。）を形成する工程；
    次いで
    工程５ｃ）工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000454
     （式中、Ｗ１はシアノであり、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で記載した通りである。）の化合物を、臭化エチルマグネシウム及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、式（Ｖ）の目的化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧが工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが同一であり、請求項１で定義した通りであり、又はＲ１ａとＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成する。）を得る工程；
    を含む方法に従って製造することができ、
    または
    工程５ｃ’）工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000455
     （式中、Ｗ１は、ＣＯＲ１ａであり、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、ＰＧ及びＲ１ａは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りである。）の化合物を、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドと反応させ、式（ＸＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、ＰＧ及びＲ１ａが上記の通りである。）を得る工程；
    または
    工程５ｃ”）工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2022554364000456
     （式中、Ｗ１は、ＣＯＲ１ａであり、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２、ＰＧ及びＲ１ａは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りである。）の化合物を、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドと反応させ、式（ＸＸＶ）の化合物を得る工程；
    次いで
    工程５ｅ）得られた式（ＸＸＶ）：
    Figure 2022554364000457
     （式中、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’で上記に定義した通りである。）の化合物を、アルキルグリニャール試薬と反応させ、式（ＸＸＩＶ）の目的化合物を得る工程；
    最後に
    工程５ｄ）工程５ｃ’又は５ｅで記載したように得られた式（ＸＸＩＶ）：
    Figure 2022554364000458
     （式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１、ｍ２及びＰＧは、工程５ｃ’又は５ｅで上記に定義した通りである。）の化合物を、酸性脱保護試薬又はヨウ素と反応させ、式（Ｖ）の目的化合物（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が請求項１で定義した通りであり、ＰＧが保護基である。）を得る工程；
    を含む方法に従って製造することができ；
    あるいは、以下の変換に従って、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）の別の化合物の変換により、得ることもでき：
    変換Ｆ）：
    Figure 2022554364000459
     式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗ１がシアノである。）を、パラジウム触媒によるハロゲン化アリールのシアノ化に関して当技術分野で公知の条件に従い、シアン化物源を使用し、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ１は、ブロモである。）の対応する化合物の変換すること；
    変換Ｇ）：
    Figure 2022554364000460
     式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗ１がＣＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは請求項１で定義した通りである。）である。）を、適切なエノールエーテル有機金属誘導体を使用して、工程５ｂ又は５ｂ’又は５ｂ”又は５ａ’から得られた式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ１は、ブロモである。）の化合物を変換した後に加水分解すること；
    工程１ａに従って製造した式（Ｉ）の化合物を、更に式（Ｉ）の別の化合物に、以下の変換：
    変換１）：
    Figure 2022554364000461
     Ｅがアクリルアミド基である式（Ｉ）の化合物を、Ｅがジヒドロキシプロピオン酸基であり、Ｘ、Ｕ、Ｙ、
    Figure 2022554364000462
     、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｍ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、ｍ１及びｍ２が請求項１で定義した通りである化合物に変換すること；
    を含む方法に従って変換してもよい、方法。
  9. ２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 突然変異型ＩＤＨ酵素に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記疾患が、がん、細胞増殖性疾患及び免疫関連疾患からなる群から選択される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の用途の化合物。
  13. 前記疾患が、がんである、請求項１２に記載の用途の化合物。
  14. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、前立腺がん、及び扁平上皮癌を含む皮膚がん等の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫等のリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病等の骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫等の間葉系細胞由来腫瘍；グリオーマ、膠芽腫、多形性膠芽腫、星細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、神経芽腫及び神経鞘腫等の中枢及び末梢神経系腫瘍；並びにメラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌や甲状腺髄様癌等の甲状腺がん、カポジ肉腫、軟骨肉腫及び胆管癌等の他の腫瘍からなる群から選択される、請求項１３に記載の用途の化合物。
  15. 医薬用としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. ２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法。
  17. 突然変異型ＩＤＨ酵素に起因及び／又は関連する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法。
  18. 野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法。
  19. 前記疾患が、がん、細胞増殖性疾患及び免疫関連疾患からなる群から選択される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記疾患が、がんである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、前立腺がん、及び扁平上皮癌を含む皮膚がん等の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫等のリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病等の骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫等の間葉系細胞由来腫瘍；グリオーマ、膠芽腫、多形性膠芽腫、星細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、神経芽腫及び神経鞘腫等の中枢及び末梢神経系腫瘍；並びにメラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌や甲状腺髄様癌等の甲状腺がん、カポジ肉腫、軟骨肉腫及び胆管癌等の他の腫瘍からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 薬学的に許容される賦形剤、基剤又は希釈剤と共に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  23. 更に１種以上の化学療法剤を含有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の化学療法剤を含む製品又はキットであって、抗がん療法で同時、別々又は逐次使用するための併用製剤としての前記製品又はキット。
  25. 抗がん活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  26. 放射線療法又は化学療法レジメンと併用する、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  27. ２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  28. 突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  29. 前記疾患が、がん、細胞増殖性疾患及び免疫関連疾患からなる群から選択される、請求項２７～２８のいずれか一項に記載の使用。
  30. 前記疾患が、がんである、請求項２９に記載の使用。
  31. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、前立腺がん、及び扁平上皮癌を含む皮膚がん等の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫等のリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病等の骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫等の間葉系細胞由来腫瘍；グリオーマ、膠芽腫、多形性膠芽腫、星細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、神経芽腫及び神経鞘腫等の中枢及び末梢神経系腫瘍；並びにメラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌や甲状腺髄様癌等の甲状腺がん、カポジ肉腫、軟骨肉腫及び胆管癌等の他の腫瘍からなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
  32. ２－ヒドロキシグルタル酸濃度の上昇に起因及び／又は関連する疾患に罹患している哺乳動物を治療するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する前記医薬組成物。
  33. 突然変異型ＩＤＨ酵素又は野生型ＩＤＨ機能過剰に起因及び／又は関連する疾患に罹患している哺乳動物を治療するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する前記医薬組成物。
  34. 前記疾患が、がん、細胞増殖性疾患及び免疫関連疾患からなる群から選択される、請求項３２～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 前記疾患が、がんである、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、前立腺がん、及び扁平上皮癌を含む皮膚がん等の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫等のリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病等の骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫等の間葉系細胞由来腫瘍；グリオーマ、膠芽腫、多形性膠芽腫、星細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、神経芽腫及び神経鞘腫等の中枢及び末梢神経系腫瘍；並びにメラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌や甲状腺髄様癌等の甲状腺がん、カポジ肉腫、軟骨肉腫及び胆管癌等の他の腫瘍からなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
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