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JP2022552010A - 癌患者における免疫系活性を調節し、癌を治療するための装置及び方法 - Google Patents

癌患者における免疫系活性を調節し、癌を治療するための装置及び方法 Download PDF

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Abstract

本明細書中に記載されるのは、癌を有する被験者における免疫系をモニター又は調節するための方法及び装置、並びに被験者における癌を治療するための方法及び装置である。埋め込まれた装置は被験者の脾神経を電気的に刺激することができ、これは、癌の治療のために、炎症系を調節すること（例えば、被験者における炎症を増加又は減少させるための１つ以上の炎症誘発性サイトカイン、及び／又は抗炎症性サイトカインの血中レベルを増加又は減少させることにより）、及び／又は１つ以上の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の循環を活性化若しくは増加させることができる。埋め込まれた医療装置は脾神経を電気的に刺激するように構成された２つ以上の電極を含み、超音波を受信し、超音波からのエネルギーを、装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含んでもよい。

Description

［関連出願に関する相互参照］
本出願は２０１９年１０月１７日に出願された米国仮出願第６２／９１６，７０３号に対する優先権の利益を主張し、これは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本明細書に記載されるのは、脾神経を電気的に刺激するように構成される埋め込まれた装置を使用して、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法、及び癌を治療する方法である。このような方法を実行するための埋め込み可能な装置及びシステムがさらに記載される。
癌患者の炎症状態は、疾患の予後に重大な影響を及ぼす可能性がある。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む自然免疫系は、一般に癌細胞に応答して活性化し、これは身体の本来の炎症防御システムの一部である。同時に、癌を有する患者に投与される抗炎症剤は、癌を治療するための他の癌治療との組み合わせにおいて有効であることが見出されている（Ｒａｙｂｕｒｎら、Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、ｖｏｌ.１、ｎｏ.１、ｐｐ.２９－４３（２００９）を参照のこと）。このように、癌患者の炎症状態を慎重にコントロールすることは、疾患治療に役立つ。
癌を有する被験者への抗炎症薬の投与が癌治療を助けることが見出されている一方で、身体の自然免疫系が癌細胞を標的化し死滅させるよう機能できるように、ある程度の量の炎症があることが望ましい。患者間で、又は時間を跨いだ同じ患者においてさえも一貫しない薬物動態が原因となり、抗炎症薬の投与は、被験者の炎症状態を制御するには不正確な手順となっている。加えて、大部分の薬物は、投与後のピークの、及びトラフの生物学的利用能で機能し、これは一貫した炎症状態制御を妨げる。
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許、及び特許出願の開示は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる任意の参照が本開示と矛盾する場合、本開示が優先するものとする。
本明細書中に記載されるのは、癌を有する被験者の免疫系を（例えば、炎症を増加又は減少させることにより）調節する方法、及び被験者における癌を治療する方法である。また、被験者の免疫系を調節するように構成された埋め込み可能な装置、被験者における癌を治療するように構成された埋め込み可能な装置、及び癌を有する被験者における炎症を低減するように構成された埋め込み可能な装置、並びにそのような装置と通信し、及び／又はそのような装置に電力を供給するように構成されたインテロゲータを含むシステムも記載される。
癌を有する被験者の免疫系を調節する方法は、被験者の免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含み得る。この方法は、癌を有する被験者を同定することをさらに含み得る。
被験者における癌を治療する方法は、前記被験者の前記免疫系を調節し、前記癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含み得る。この方法は、癌を有する被験者を同定することをさらに含み得る。
上記の方法において、免疫系を調節することは、被験者における１つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含み得る。例えば、免疫系を調節することは、被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者におけるＮＫ細胞の循環及び／又は活性を増加させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者における細胞傷害性Ｔ細胞の循環を減少させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者におけるＮＫ細胞の循環及び／又は活性を増加させること、被験者における細胞傷害性Ｔ細胞の循環を減少させることを含み得る。
本方法は、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含むことができる。あるいは、この方法は、炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含み得る。炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカインは、炎症性サイトカイン（増加又は減少のいずれか）にあり得る。炎症性サイトカインは例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳであってもよい。炎症誘発性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）とすることができる。抗炎症性サイトカインは、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）とすることができる。
免疫系を調節することは、被験者における炎症を増加させることを含むことができる。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって増加させてもよい。被験者における炎症は、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）などの、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることによって増加させてもよい。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）などの被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させ、そしてインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）などの被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることによって増加させてもよい。炎症を増加させるために免疫系を調節することは、約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚなどの約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができ、炎症を増加させるために免疫系を調節することはアノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができる。
あるいは、免疫系を調節することは被験者における炎症を低減することを含むことができる。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させることによって減少させてもよい。被験者における炎症は、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）などの被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることによって減少させてもよい。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）などの被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）などの被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることによって減少させてもよい。炎症を低減するために免疫系を調節することは、約３Ｈｚ～約２０Ｈｚなどの２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができ、炎症を増加させるために免疫系を調節することはカソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができる。
癌を有する被験者における炎症を減少させる方法は、被験者における炎症を減少させるために免疫系を調節するのに十分な脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を含む、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含んでもよい。この方法は、癌を有する被験者を同定することをさらに含み得る。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられてもよい。
免疫系を調節することは、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含むことができる。炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳとすることができる。
免疫系を調節することは、被験者における１つ以上の免疫細胞の活性を減少させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞の活性を減少させることを含み得る。免疫系を調節することは、ＮＫ細胞の活性及び／又は循環を増加させることを含み得る。免疫系を調節することは、ＮＫ細胞の活性及び／又は循環を増加させること、並びに細胞傷害性Ｔ細胞の循環を減少させることを含み得る。
本方法は、装置において外部超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することとをさらに含むことができる。埋め込み装置に電力を供給する超音波は、外部装置を使用して送信することができる。
上記の方法において、脾神経は、約１ｍｓ以下の長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、約１００Ｈｚ以下の周波数の１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して電気的に刺激される。この二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含むことができる。あるいは、二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含むことができる。
上記の方法において、脾神経は、１つ以上の二相電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。上記の方法において、脾神経は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して電気的に刺激され得る。アノード相とそれに続いてカソード相とを含む二相電気パルスは、被験者における炎症を増加させるために、例えば、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるために有益であることが見出された。カソード位相とそれに続くアノード位相とを含む二相電気パルスは、被験者における炎症を低減するのに有益であることが見出された。この二相電気パルスは、好ましくは４００μｓ以下、例えば３００μｓ以下、好ましくは約２００μｓの持続時間を有する。二相電気パルスの持続時間は、カソード相とアノード相との間で均等に分割することができる。この二相電気パルスは、好ましくはアノード相とカソード相との間の位相間隔を含む。位相間隔は、好ましくは５０～６０μｓ、３０～７０μｓなど、１０～１００μｓの持続時間を有する。そのような二相電気パルス、又はそのような二相電気パルスを含むパルス列は、癌を治療するのに特に有用である。二相電気パルスは例えば、５～５０Ｈｚなど、１００Ｈｚ未満の速度で送出することができる。二相電気パルスの振幅は例えば、約２５０μＡ～約１．８ｍＡなど、１００μＡ～２．６ｍＡとすることができる。この二相パルスは、二相方形波パルスとすることができる。
上記の方法において、脾神経は、２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して電気的に刺激することができ、パルス列は約５０ｍｓ以上、例えば、約５００ｍｓ以上、又は約５０ｍｓ～約２分の滞留時間によって分離される。任意で、埋め込まれた装置は、滞留時間中に無線で電力供給される。
上記の方法において、脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、トリガ信号に応答して電気的に刺激され得る。トリガ信号は、装置が受信した超音波で符号化することができる。トリガ信号は脾神経活性に基づくことができる。トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの逸脱に基づくことができる。トリガ信号は、測定された生理学的状態に基づくことができる。生理学的状態は例えば、温度、脈拍数、又は血圧とすることができる。生理学的状態は、埋め込まれた装置によって測定することができる。この方法は、脾神経活性又は生理学的状態に関連する超音波後方散乱符号化情報を放出することを含むことができる。脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱は、外部装置によって受信することができる。超音波後方散乱は、装置の状態、又は装置によって放出される１つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化することができる。この方法は、外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを含むことができる。上記の方法において、脾神経活動は、埋め込まれた装置によってモニターされ得る。
上記の方法において、埋め込まれた装置は、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれ得る。
上記の方法において、方法は、この被験者に抗癌剤を投与することをさらに含むことができる。
上記の方法において、被験者はヒトとすることができる。
さらに、本明細書に記載されているのは、上記の方法のいずれか１つで使用するように構成された埋め込み可能な装置である。
埋め込み可能な装置は、例えば癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を含む。この装置は、脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに含むことができる。この神経カフは、脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状の神経カフであり得る。この装置は、神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに含むことができる。この本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置することができる。
この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における１つ以上の免疫細胞を活性化するように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の循環を活性化及び／又は増加させるように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の循環を活性化及び／又は増加させ、被験者における細胞傷害性Ｔ細胞の循環を減少させるように構成することができる。
この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。あるいは、この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者中の炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。この炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳとすることができる。この炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症誘発性サイトカインとすることができる。この炎症性サイトカインは、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）などの抗炎症性サイトカインとすることができる。
この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を増加させるように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。炎症誘発性サイトカインは例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。抗炎症性サイトカインは例えば、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を増加させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させるように構成することができる。被験者における炎症を増加させるために、この装置は、約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚなど、約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
あるいは、この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を低減するように構成することができる。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられ得る。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。炎症誘発性サイトカインは例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。抗炎症性サイトカインは例えば、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者において、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を減少させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を増加させるように構成することができる。被験者における炎症を低減するために、この装置は、約３Ｈｚ～約２０Ｈｚなど、２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、１つ以上の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、例えば癌を治療するために、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるためなどに、被験者における炎症を増加させるために、アノード相に続いてカソード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、例えば癌を治療するために、被験者におえる炎症を低減するために、カソード相に続いてアノード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。好ましくはこの装置は、３００μｓ以下、好ましくは約２００μｓなど、４００μｓ以下の持続時間を有する二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される。この装置は、二相電気パルスの持続時間がカソード相とアノード相との間で均等に分割されるように構成することができる。この装置は、二相電気パルスがアノード相とカソード相との間の位相間隔を含むように構成することができる。この位相間隔は、好ましくは５０～６０μｓ、３０～７０μｓなど、１０～１００μｓの持続時間を有する。この二相パルスは、二相方形波パルスとすることができる。
埋め込み可能な装置は、被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極と、脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、被験者の脾神経を刺激するために所定のパターンの複数の電気パルスが使用される場合に、被験者における癌の治療に関連付けられる所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように２つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路とを備えることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における細胞傷害性Ｔ細胞の循環の減少を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞の循環又は活性の増加及び細胞傷害性Ｔ細胞の循環の減少を引き起こすことに関連付けることができる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン）の血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けることができる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン）の血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の炎症の増加を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び／又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けることができる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の炎症の低減を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び／又は炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けることができる。
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第１の動作モードと、所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の減少を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第２の動作モードと、を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、上記埋め込み可能な装置が構成され得る場合に、コントローラ。この動作モードは、トリガ信号に基づいて選択されてもよい。このトリガ信号は、脾神経活性に基づいてもよい。埋め込み可能な装置は無線通信システムを含むことができ、トリガ信号を無線で受信するように構成することができる。
この装置は、超音波を受信するように構成された超音波変換器を備え、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することができる。
この装置は、約１ｍｓ以下の長さの１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、約１００Ｈｚ以下の周波数の１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この複数の二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含むことができる。この複数の二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含むことができる。
この装置は、２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができ、パルス列は約５０ｍｓ以上、例えば、約５０ｍｓ～約２分、又は約５００ｍｓ以上の滞留時間によって分離される。この装置は、滞留時間中に、超音波を介するなど、電力を無線で受信するように構成することができる。
この装置は、少なくとも第１のパルス列と、それに続く第２パルス列とを含む複数のパルス列を提供するように構成することができ、第１パルス列内の電気パルスは、第２パルス列内の電気パルスの振幅よりも低い振幅を有する。
上記の装置のいずれか１つにおいて、脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の装置のいずれにおいても、装置は、２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備えることができる。この神経カフは、脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状の神経カフであり得る。
上記の装置のいずれにおいても、装置は、無線通信システムをさらに備えることができる。この装置は、例えば、無線通信システムの一部として、超音波を受信するように構成された超音波変換器を含み、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することができる。
上記の装置のいずれか１つにおいて、装置は、トリガ信号に応答して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。トリガ信号は、装置が受信した超音波で符号化することができる。トリガ信号は脾神経活性に基づくことができる。トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの逸脱に基づくことができる。トリガ信号は、測定された生理学的状態に基づくことができる。この装置は、生理学的状態を測定するように構成されたセンサをさらに備えることができる。この生理学的状態は、温度、脈拍数、又は血圧とすることができる。
上記の装置のいずれか１つにおいて、装置は、脾神経活性をモニターするように構成することができる。
上記の装置のいずれか１つにおいて、装置は、脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波（例えば、超音波後方散乱波）を放出するように構成することができる。脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波は、外部装置によって受信されるように構成することができる。この後方散乱波は、装置の状態、又は装置によって放出された１つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化することができる。
上記の装置のいずれか１つにおいて、埋め込まれた装置は、約５ｍｍ３以下の体積を有し得る。
さらに、上記の装置のうちのいずれか１つと、装置を無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステムが提供される。
埋め込み可能な装置本体のための例示的な基板組立体を示す図であり、これは、ハウジング内に封入され、神経カフに取り付けられ得る。
２つの直交して配置された超音波変換器を含む装置の本体のための例示的な基板組立体を示す図。
留め具を使用して神経カフに取り付けられた例示的な本体ハウジングを示す図。
ハウジングの上部に取り付けることができる音響窓と、ハウジングに音響伝導性材料を充填するために使用され得るポートとを有する例示的なハウジングを示す図。
ハウジングの基部にフィードスルーポートを有する例示的なハウジングを示す図。 ハウジングに取り付けられたフィードスルーを有するハウジングを示す図。このフィードスルーはフィードスルーポートを通って嵌合し、気密シールを形成するために、ハウジングにろう付けされるか、はんだ付けされるか、又は他の方法で取り付けられる。 神経カフに取り付けられたハウジングを有する装置の断面図を示す図。このハウジングに取り付けられたフィードスルーは、神経カフ上の電極を、ハウジング内に収容された基板組立体に電気的に接続する。
屈曲構成の例示的な螺旋状神経カフを示す図であり、この螺旋状部分は部分的に解かれている。 螺旋状部分が屈曲構成から反跳した後に巻かれている、図６Ｂの螺旋状神経カフを弛緩構成で示す図。
任意で本明細書に記載される埋め込み可能な装置の一部となり得る、例示的な螺旋状神経カフを示す図である。 図７Ａに示される神経カフを異なる角度から示す図である。 図７Ａ及び図７Ｂに示される神経カフと同様の例示的な螺旋状神経カフを示すが、基板の第１の端部に近接する螺旋状基板に取り付けられた第１のハンドル部と、基板の第２の端部に近接する螺旋状基板に取り付けられた第２のハンドル部とをさらに含む図。 、及び ハウジングを有する本体に取り付けられた図７Ａ及び図７Ｂの螺旋状神経カフを示す図。 ハウジングを有する本体に取り付けられた図７Ｃの螺旋状神経カフを示す図。
、及び それぞれ、別の例示的な螺旋状神経カフの正面視点及び裏面視点を示す図。 ハウジングを有する本体に取り付けられた図８Ａ及び図８Ｂの螺旋状神経カフを示す図。
、及び それぞれ、別の例示的な螺旋状神経カフの正面視点及び底面視点を示す図。 ハウジングを有する本体に取り付けられた図９Ａ及び図９Ｂの螺旋状神経カフを示す図。
、及び それぞれ、螺旋状神経カフの別の例の下面視点及び上面視点を示す図。
、及び それぞれ、螺旋状神経カフの別の例の下面視点及び上面視点を示す図。
埋め込み可能な装置と共に使用することができる例示的なインテロゲータを示す図。
埋め込み可能な装置と通信する例示的なインテロゲータを示す図。このインテロゲータは、トリガ信号を符号化することができる超音波を送信可能である。この埋め込み可能な装置は、情報を符号化するため、埋め込み可能な装置によって変調され得る超音波後方散乱を放出する。
、 、及び 長さ３００μｓ、１．８ｍＡのパルス振幅、及び二相パルス間の２００ｍｓの滞留時間を用いた、単極性のカソード第１の二相性方形波パルス（１５０μｓのカソード相及び１５０μｓのアノード相、６０μｓの位相間隔を有する）を使用して、脾神経を２０分間刺激した、又は無刺激のラットにおけるＴＮＦ－α（図１４Ａ及び図１４Ｃ）及びＩＬ－１β（図１４Ｂ）血清濃度を示す図。免疫反応を誘発するため、ラットに６０μｇ／ｍｌの静脈ＬＰＳを時間０で注入した。
カソード第１の二相方形波パルスを使用して、様々な振幅範囲（５０μＡ～２．５ｍＡの範囲）で、２ｍｓ、１ｍｓ、４００μｓ、又は２００μｓ（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割された）の脾神経の刺激に対する誘発ピークトゥピーク（Ｐ２Ｐ）複合活動電位（ＣＡＰ）応答を示す図。より長いパルスは、同じピークトゥピークＣＡＰ応答を引き起こすために、より低いパルス振幅を必要とした。 ２ｍｓ、１ｍｓ、４００μｓ、又は２００μｓ(６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割された）の間の脾神経の刺激に対する誘発ピークトゥピーク（Ｐ２Ｐ）複合活動電位（ＣＡＰ）応答を、様々な電荷（印加電流振幅及びパルス長によって決定される）で示す図。これは、所与のＣＡＰ応答に対して電荷を送出する場合に、より低いパルス長がより効率的であることを実証する。
５Ｈｚで脾神経に印加された、３００μｓ(ｎ＝７）若しくは１ｍｓ(ｎ＝４）（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割された）、又は無刺激の（ｎ＝２４）カソード第１の二相１．８ｍＡパルスを使用した脾神経刺激（続いてＬＰＳ注入）の２０分間の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを示す。より短いパルス長は、被験者のＴＮＦ－αレベルを調節するのにより有効であった。
７５０μＡ(ｎ＝５）、１．０ｍＡ(ｎ＝６）、１．５ｍＡ(ｎ＝２）又は１．８ｍＡ(ｎ＝１２）の振幅を用いて、又は無刺激（ｎ＝２４）で、毎秒５パルス（５Ｈｚ）で適用されたカソード第１の二相３００μｓパルス（カソード及びアノード相間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）の列を用いて、２０分間の脾神経刺激（続いてＬＰＳ注入）の完了後の時間の関数として、血清ＴＮＦ－αレベルを示す図。血清ＴＮＦ－αレベルを低下させるのに全ての振幅が有効であった。
７５０μＡ（ｎ＝９）、１．０ｍＡ（ｎ＝６）、若しくは１．８ｍＡ（ｎ＝７）、又は無刺激（ｎ＝６８）の振幅を使用して、毎秒５パルス（５Ｈｚ）で印加された、一連のカソード第１の二相３００μｓパルス（カソード及びアノード相間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）の列を使用した、６０μｇ／ｍｌの静脈ＬＰＳの注入及び２０分間の脾神経刺激の完了後のラットにおける（９０分における）ピーク血清ＴＮＦ－αレベルを示す図。無刺激の偽と比較して、血清ＴＮＦ‐αレベルを低下させるのに全ての振幅が有効であった。
ＬＰＳ注入の直前（ベースライン）に開始する時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを示す図。ＬＰＳ投与に続く１０分間の休止期間の後、脾神経を、３００μｓ(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）パルス長を使用して（ｎ＝８）、又は無刺激で（ｎ＝２４）、３０／秒（３０Ｈｚ）の速度で、１．８ｍＡのアノード第１の二相方形波パルスの列を使用して、４０分間刺激した。
３グループのラットにおける血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入の直前に始まる時間（６０μｇ/ｍｌ、静脈、時間０）の関数として示す。ＬＰＳ投与後１０分間の休止期間の後、一グループの脾神経を、アノード第１二相１．８ｍＡ、３００μｓ(カソード相とアノード相との間で均等に分割し、６０μｓの位相間隔を有する）、３０／秒の速度（３０Ｈｚ、ｎ＝１４）の方形波パルスの列を用いて刺激した。第２のグループは、同じパルスであるが、カソード第１の二相であり、５／秒の速度（５Ｈｚ、ｎ＝２２）のパルスを用いて刺激した。最後のグループは無刺激（偽、ｎ＝６８）とした。アスタリスクは、偽グループと刺激グループの１つとの間の値の差が統計学的に有意であった時点を示す。
（１）１．８ｍＡ(ｎ＝７）の規則的に間隔を置いたカソード－第１二相パルス（５Ｈｚ）、（２）５００ｍｓ間の１０個のカソード－第１二相パルス（２０Ｈｚ）の列、続いて１．５秒の滞留時間（ｎ＝５）、又は（３）非刺激（ｎ＝２４）の何れかを使用して、１０分間の安静及びＬＰＳ注入が続く、脾神経刺激の２０分の完了後に開始する時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを示す図。滞留時間が続くパルス列は、被験者の血清ＴＮＦ－αレベルを調整する際に、規則的に間隔を置いたパルスと同じように有効であった。
、 、及び （１）５／秒（５Ｈｚ、ｎ＝２３）の速度で１．８ｍＡパルス振幅を有する、持続時間３００μｓの規則的に離間したカソード第１の二相方形波パルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割）、（２）５００ｍｓの間、２０／秒（２０Ｈｚ）の速度で１０パルスの列に編成された同一パルス、続いて１．５秒の滞留時間（「バースト刺激」、ｎ＝５）、又は（３）無刺激（ｎ＝６８）のいずれかを使用して、２０分の脾神経刺激の完了後の異なる時点でラットにおける血清ＴＮＦ－α（図１９Ｂ）、ＩＬ－１β（図１９Ｃ）、及びＩＬ－６（図１９Ｄ）レベルを開始した後、１０分間の休止及びＬＰＳ注入（６０μｇ/ｍｌ 静脈)を開始した後の異なる時点でのラットにおけるＩＬ－６（図１９Ｄ）レベルを示す。滞留時間が後に続くこのパルスの列は、被験者における血清ＴＮＦ－αレベルを調節する際に規則的に間隔を置いたパルスと同じように有効であったが、炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β（図１９Ｂ）及びＩＬ－６（図１９Ｃ）のレベルを増加させ、パルスパターンが種々のサイトカインにどのように差次的に影響を及ぼし得るかを実証した。アスタリスクは、偽に対してＰ＜０．０５を示す。
二相アノード第１の３００μｓパルス、又は二相カソード第１の３００μｓパルス（カソードとアノードの位相の間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）についての様々なパルス振幅でのピークトゥピーク（Ｐ２）誘発応答を示す図。
ラット末梢血ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の相対的変化を、いくつかの時間ビンにわたってサンプリングされた総リンパ球のパーセントとして示す図。 ラット末梢血細胞傷害性Ｔ細胞の相対的変化を、いくつかの時間ビンにわたってサンプリングされた総リンパ球のパーセントとして示す図。時間は、刺激開始に対応する。ラットを、（１）無刺激（偽、ｎ＝３８）と、（２）規則的に間隔を置いたパルス（強直性 ５Ｈｚ、ｎ＝３５）による２０分間の脾神経刺激と、（３）３０秒の滞留時間が続き、２０分間継続する（Ｂｕｒｓｔ ３０Ｈｚ、ｎ＝１４）、３０／秒（３０Ｈｚ）の速度で３０秒間の１０パルスの列、との３つの異なる条件に分類した。両方の刺激条件で使用されたパルスは、持続時間３００μｓのカソード第１の二相方形波パルス（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）及び３ｍＡパルス振幅であった。アスタリスクは、偽とは有意に異なる各条件についての値を示す。バーストパターンは、ナチュラルキラー細胞の細胞増多を刺激するのにより効果的であった。
、 、及び 動物が、活性慢性脾神経移植（刺激、ｎ＝１１）を受けた、不活性慢性脾神経移植（偽、ｎ＝１４）を受けた、又は移植を受けなかった（制御、ｎ＝３４）、マウス腫瘍増殖研究の結果を示す図。すべての動物にＣＴ２６結腸腫瘍を右側腹部に移植し、毎日測定した。刺激動物の脾神経を、毎日、５パルス／秒（５Ｈｚ）の周波数及び１．８ｍＡの振幅で、カソード第１の二相方形波パルスの列（３００μｓの持続時間で、６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される）で刺激した。偽動物は刺激動物と同様に処理したが、電気的に刺激はしなかった。コントロール動物は処理しなかった。図２２Ａは、各日についての各グループにおける平均腫瘍体積を個別に示す。アスタリスクは、刺激動物が偽動物よりも腫瘍体積が有意に少なかった日を示す。図２２Ｂは、全ての日について腫瘍体積を用いた各グループについての指数曲線あてはめを示す。図２２Ｃは、指数曲線あてはめの９５％信頼区間を示す。
、 、 、 、及び 収縮期血圧（図２３Ａ）、拡張期血圧（図２３Ｂ）、平均血圧（図２３Ｃ）、心拍数（図２３Ｄ）、及びパルス酸素化（図２３Ｅ）を含む、バイタルサインに対する脾神経刺激の効果を示す図。この脾神経を、３００μｓの持続時間（１００μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）を有する、５パルス／秒（５Ｈｚ）の周波数で、６ｍＡ（ｎ＝４）又は８ｍＡ（ｎ＝６）の振幅で、カソード第１の二相方形波パルスの１５分間連続列で刺激した。各パラメータの平均値を、脾神経刺激の前、間、及び後に１５分間の期間にわたって計算した。アスタリスクは刺激前エポックに対する有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。脾神経刺激は心拍数と同じく収縮期及び平均血圧の軽度変化を誘発した。
、 、 、及び 免疫反応を誘発するためにサンプルを１μｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ）と共にインキュベートした後の、全血炎症誘発性サイトカイン産生（ＴＮＦ－α、図２４Aと、ＩＬ－１β、図２４Ｂと、ＩＬ－６、図２４Ｃ）及び抗炎症性サイトカイン産生（ＩＬ－１０、図２４Ｄ）に対するヒト（ｎ＝９）脾神経刺激の結果を示す図。各患者のサイトカインレベルは、刺激前の時点で測定された濃度に対して正規化され、被験者内比較を可能にした。脾神経を、３００μｓの持続時間（１００μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）、５パルス／秒（５Ｈｚ）の周波数、及び６ｍＡ（ｎ＝４）又は８ｍＡ（ｎ＝６）の振幅で、１５分間、カソード第１の二相方形波パルスの連続列で刺激した（アスタリスクは、刺激前の時点と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０５）グループ差を示す）。脾神経刺激は、ヒト血液中の抗炎症プロファイルを誘発するのに有効であった。
、 、 、 、及び 末梢血ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に対する人間（ｎ＝１０）脾神経刺激（ＳＮＳ）の効果を示す図。脾神経を、３００μｓの持続時間（１００μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）、５パルス／秒（５Ｈｚ）の周波数、及び６ｍＡ（ｎ＝４）又は８ｍＡ（ｎ＝６）の振幅で、１５分間、３０個のカソード第１の二相方形波パルスの連続列で刺激した。図２５Ａは、刺激前の時点で測定された濃度に対して正規化された、各患者についての循環ＮＫ細胞レベルを（全リンパ球のパーセンテージとして）示す。図２５Ｂ、図２５Ｃ、図２５Ｄ、及び図２５Ｅは、脾神経刺激後のＩＦＮ－γポジティブ（図２５Ｂ）、ＴＮＦ－αポジティブ（図２５Ｃ）、ＭＩＰ－１ｂポジティブ（図２５Ｄ）、及びＣＤ１０７ａポジティブ（図２５Ｅ）ＮＫ細胞の総数をそれぞれ示す。これらのマーカーは、活性状態のＮＫ細胞によって発現される。これらのレベルは、各サンプル中のＮＫ細胞の割合に、所定のマーカーを発現するＮＫ細胞の割合を乗じることによって決定した。各被験者についての値を、刺激前の時点での値に正規化した。アスタリスクは、グループデータの刺激前の時点と比較したＰ＜０．０５を意味する。脾神経刺激は活性化マーカーを発現するＮＫ細胞の総数と同様、血液中のＮＫ細胞の画分を増加させるのに有効であった。
血清ＴＮＦ－αレベルに対する２つのタイプの脾神経刺激、又は無刺激の効果を示す図。ラットの１つのコホート（脾神経ＲＣ刺激、ｎ＝１３）において、神経を、３０パルスの計８列からなる「ＲＣ」パルス列で刺激し、各パルス列を２４秒の滞留時間で分離した。第１のパルス列は、３Ｈｚで送出された、３０個の連続したカソード第１の二相３００μｓパルス（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）から構成された。第１のパルス列は０．５２ｍＡの３０パルスからなり、各連続パルス列における全てのパルスの振幅は０．１２９ｍＡ増加した。このように、最後のパルス列は１．４２ｍＡで３０パルスからなっていた。第２のコホート（ｎ＝２３）において、この神経を、連続的なカソード第１の二相３００μｓパルスからなり、６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される「強直性」パルス列で、５Ｈｚで２０分間刺激した。ラットの最終コホート（偽刺激、ｎ＝６８）では、この神経は無刺激であった。アスタリスクは、偽値に関して統計的に有意な（Ｐ＜０．０５）差を示す。
、 、及び ラットの３つのコホートにおけるＴＮＦ－αレベル（図２７Ａ）、ＩＬ－６レベル（図２７Ｂ）、及びＩＬ－１β（図２７Ｃ）レベルにおける相順序の効果を示す図。第１のコホート（「カソード刺激」）では、脾神経を、５Ｈｚの一定速度及び１．８ｍＡの振幅で２０分間、一連のパルス（６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割され、カソード相が最初に生じる連続３００μｓパルス）で刺激した。このグループについては、免疫反応を誘発させるために、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中に６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入する２０分前に刺激を開始した。第２のグループ（「アノード刺激」、ｎ＝６）については、脾神経を、一連のパルス（６０μｓの位相間隔でアノード相とカソード相との間で均等に分割され、アノード相が最初に生じる連続３００μｓパルス）で、３０Ｈｚの速度及び１．８ｍＡの振幅で４０分間刺激した。このグループでは、静脈カテーテルを通して生理食塩水の５００μｌボーラス中に６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した１０分後に刺激を開始した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。水平バーは、各刺激タイプの開始及びオフセットを示す。
異なるパターンのパルスで刺激されたラットの２つのコホートにおける循環ナチュラルキラー（ＮＫ）のレベルを示す図。第１のグループ（ｎ＝２１）の脾神経を、平均６０パルスの平均１０列からなる「ＲＣ」パルス列で刺激し、各パルス列を２０～４０秒の滞留時間で分離した。全てのパルス列は、３Ｈｚで送出された、３００μｓパルス（６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される）から構成された。第１のパルス列は０．５ｍＡで始まるセットパルスからなり、各連続パルス列における全てのパルスの振幅は６ｍＡまで単調増加した。ラットの第２のグループにおいて、この神経を、３０秒の滞留時間（ｎ＝１４）が続く、一連のパルス（６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される、連続３００μｓパルス）からなる１．８ｍＡの「バースト」パルス列で、３０Ｈｚで３０秒間刺激した。このパターンを総計２０分間繰り返した。血液サンプルを、刺激の直前、及び刺激後５時間ビン以内に収集した。各サンプル中のナチュラルキラー細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて測定した。アスタリスクは、所与の時間ビンにおけるグループ間の統計的に有意な（Ｐ＜０．０５）差を表す。
本明細書に記載されるのは、脾神経を電気的に刺激するように構成される埋め込まれた装置を使用して、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法、及び癌を治療する方法である。さらに、そのような方法で使用するための埋め込み可能な装置と、１つ以上の埋め込み可能な装置、及びその１つ以上の埋め込み可能な装置と無線で通信するように構成されたインテロゲータを含むシステムと、について説明する。
標的効果を制限しながら身体の免疫系を調節するように構成された埋め込み可能な装置は、効果的な癌治療のために癌患者の炎症状態を制御するために使用され得る。脾神経は患者の脾臓につながり、脾神経を電気的に刺激することによる選択的脾神経調節は脾臓における免疫細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の活性を増加又は減少させることができ、又は１つ以上の炎症誘発性又は抗炎症性サイトカイン若しくはケモカインの血中濃度、ひいては被験者の炎症状態を増加又は減少させることができる。例えば、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節することを含むことができる。被験者における癌を治療する方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療することを含むことができる。
脾神経を電気的に刺激することにより、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞若しくは細胞傷害性Ｔ細胞などの免疫細胞の活性又は不活性化が生じる。例えばＮＫ細胞の循環を増加させるか、細胞傷害性Ｔ細胞の循環を減少させるか、又はその両方を同時に行うために、脾神経を電気的に刺激することができる。また、炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインの血中濃度は、脾神経を電気的に刺激することによって制御され得る。活性化されたＮＫ細胞や細胞傷害性Ｔ細胞、並びにある種のサイトカインは、全身の癌細胞を殺傷するのに重要な役割を果たしている。特定がん種は炎症環境の増加に対してより反応しやすく、一方、他がん種はより小さな炎症環境に対してより反応しやすい。さらに、炎症環境の減少は例えば、癌を有する被験者における疼痛、発熱、非癌性組織壊死、ショック又は他の条件をコントロールするのに有用であり得る。
脾神経の選択的電気刺激は、脾神経がどのように刺激されるかに依存した手法で免疫系を調節することができる。例えば、本明細書中にさらに記載されるように、特定の電気パルスパラメータを使用して脾神経を刺激することは、炎症の増加（例えば、炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１βなど）の血中濃度の増加、及び／又は抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度の減少）をもたらし得る。炎症は例えば、より高い周波数の電気パルス（例えば、約３０Ｈｚ以上、又は約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚなど、約２５Ｈｚ以上の周波数）を使用して、及び／又は複数のアノード第１の二相電気パルスを使用して脾神経を刺激することによって増加され得る。特定の他の電気パルスパラメータを用いて脾神経を刺激することにより、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１βなど）の血中濃度の減少及び／又は抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度の増加）の減少が生じ得る。炎症は例えば、より低い周波数の電気パルス（例えば、約１Ｈｚ～約２０Ｈｚ、又は約３Ｈｚ～約２０Ｈｚなど、２５Ｈｚ未満の周波数）を使用して、及び／又は複数のカソード第１の二相電気パルスを使用して脾神経を刺激することによって、減少され得る。循環の増加及び／又は免疫細胞（ＮＫ細胞など）の活性化はまた、被験者における炎症の増加又は減少のいずれかを伴う、脾神経を電気的に刺激することから生じ得る。
この埋め込み可能な装置は、脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を含む。この埋め込み可能な装置は、２つ以上の電極が脾神経と電気的に連絡するように、被験者に完全に埋め込まれてもよい。この装置は、脾神経を電気的に刺激するために、脾神経に複数の電気パルスを提供するように構成されることができる。例えば、この装置は、被験者における癌の治療、被験者における炎症の増加若しくは被験者における炎症の低減（又は癌の治療及び炎症の増加の両方、若しくは癌の治療及び炎症の低減の両方）に関連付けられる所定のパターンに従って、２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して複数の電気パルスを提供するように構成することができる。特定の例示的な構成では、この装置は、装置の動作モードを（例えば、炎症の増加を引き起こす第１のモードと炎症の低減を引き起こす第２のモードとの間で）選択可能であるコントローラを備えることができる。
腹腔は埋め込み可能な装置のためには限られた空間を有するため、この装置はサイズを縮小するように設計され得る。埋め込み可能な装置に電力を供給するための有効な方法は、超音波の送信を含む。例えばこの装置は、外部の超音波変換器から超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成することができる。また、超音波は、埋め込み可能な装置へ、又は埋め込み可能な装置から情報を送信するために使用されてもよい。例えば、埋め込み可能な装置によって受信された超音波は、脾神経をいつ及び／又はどのように刺激するかに関する情報を提供するトリガ信号を符号化してもよい。この埋め込み可能な装置は、脾神経によって伝達される電気信号を検出するように構成することができる。次いで埋め込み可能な装置は、検出された電気信号に関する情報を符号化する超音波後方散乱を放出してもよく、検出された電気信号に基づいて埋め込み可能な装置がトリガ信号自体を生成してもよい。
この装置は、（１つ以上の超音波変換器又は１つ以上の無線周波数アンテナなどの）無線通信システムと、超音波変換器と電気的に通信し、脾神経を電気的に刺激するように、及び／又は脾神経によって送信された電気信号を検出するように構成された２つ以上の電極とを有する本体を含むことができる。この埋め込み可能な装置は、任意で、身体に取り付けられた神経カフを含む。この脾神経カフは、装置を脾神経又は脾神経血管束に取り付け、電極を脾神経と電気的に連絡するように寸法決めされ、構成されている。
無線の埋め込まれた神経刺激装置では、エネルギー効率に何らかの考慮が払われる。無線電力送出は、被験者に不可逆的な損傷を引き起こし得る組織加熱に対する安全上の懸念によって制限される。さらに、刺激電極を介する高レベルの電荷注入は、水の電気分解及び電極材料への損傷をもたらし得る。したがって、最小量の電荷を使用して神経組織の最大活性化を達成するように構成された刺激パルスパラメータが一般に好ましい。例えば、いくつかの実施形態では、刺激電気パルスは、長さが１ｍｓ未満（例えば、長さが約１００μｓ～約４００μｓ）である。この長さのパルスは被験者におけるサイトカインレベル又は免疫細胞活性化を効果的に調節（すなわち、増加又は減少）し得る。埋め込み可能な装置は、被験者におけるレベルを効果的に調節するために脾神経を刺激し、一方で、組織を刺激するために電荷を効率的に放出してもよい。サイトカインレベルの調節又は免疫細胞活性化は患者における炎症状態制御を可能にし、癌治療に有用である。
いくつかの埋め込み可能な装置について、刺激のエネルギー要求が、次の刺激パルスを送出するために十分に再充電されることのできる前にエネルギー貯蔵装置を枯渇させるシナリオが存在し得る。これらの状況では、その組織に電気パルスを連続的に印加することは望ましくない場合がある。被験者におけるサイトカインレベルの有効な調整は、２つ以上の電気パルスを含むパルス列を適用することによって達成され得、ここで、パルス列は滞留時間によって分離されることが見出された。この滞留時間は装置時間が再充電することを可能にするが、依然として免疫系を効果的に調整する。
埋め込み可能な装置は被験者に埋め込まれるように構成され、それは哺乳動物であってもよい。いくつかの実施形態では、この被験者は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、又はげっ歯類（ネズミ又はマウスなど）である。
本明細書で提供される方法は、無線通信システムを有する埋め込まれた医療装置を使用して記載されるが、免疫系調整方法は完全に埋め込まれてもそうでなくてもよい他の適当な装置を使用して行われてもよいことが企図される。それにもかかわらず、記載される埋め込み可能な装置は、記載された免疫系調整方法を実装するために特によく適している。
［定義］
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、複数の参照を含む。
本明細書では、「約」若しくは「おおよそ」の値又はパラメータへの参照は、その値又はパラメータそれ自体に向けられた変動を含む（及び記載する）。例えば、「約Ｘ」を指す記載は「Ｘ」の記載を含む。
本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、「それからなる」及び／又は「本質的にそれからなる」態様及び変形を含むことが理解される。
「生理学的状態」という用語は、生理学的環境内で推定若しくは測定される１つ以上の生理学的状態又はパラメータ又は値を指す。したがって、「生理学的状態」は、体温、ｐＨ、ｐＯ２、心拍数、呼吸数、検体の有無、検体の量、歪み、又は生理学的環境内で測定される任意の他の数値を含むことができる。
本明細書では、用語「被験者」及び「患者」は、脊椎動物を指すために互換的に使用される。
本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」、及び「療法」は、少なくとも１つの症状の軽減、阻害、抑制、若しくは排除を介した異常の改善、疾患若しくは異常の進行の遅延、疾患若しくは異常の再発の遅延、又は疾患若しくは異常の阻害を含む、病状又は異常に苦しむ被験者に利益を提供する任意の行為を同義に指す。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、及びその明言された範囲内の任意の他の明言された値又は介在値は、本開示の範囲内に包含されることが理解されるべきである。明言された範囲が上限又は下限を含む場合、それらの何れかを除外する範囲もまた、本開示に含まれる。
本明細書で記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又はすべては、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わせられてもよいことは理解されるべきである。本明細書で使用される項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、記載される主題を制限すると解釈すべきではない。
「実施形態」に関連して上述した特徴及び選好は別個の選好であり、その特定の実施形態のみに限定されるものではなく、技術的に実現可能な他の実施形態からの特徴と自由に組み合わせられてもよく、特徴の好ましい組み合わせを形成してもよい。この記載は当業者が本発明を作成及び使用することを可能にするために提示され、特許出願及びその要件の文脈で提供される。記載された実施形態に対する種々の変形は当業者に容易に明らかであり、本明細書での一般的な原理は他の実施形態に適用されてもよい。したがって、本発明は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に記載された原理及び特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。
［免疫系調節及びがん治療］
癌を有する被験者の免疫系は例えば、被験者内の免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞）を活性化することによって、又は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、及び／又はＲＡＮＴＥＳのうちの１つ以上などの特定の炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインの血中濃度を調節する（例えば、増加又は減少させる）ことによって調節することができる。この免疫系は例えば、被験者中の癌を治療するために（例えば、１つ若しくは複数の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加又は減少させることによって、又は癌細胞を殺傷し得るＮＫ細胞及び／若しくは細胞傷害性Ｔ細胞などの特定の免疫細胞の循環を活性化並びに／又は増加させることによって）調節されてもよい。いくつかの例では、ＮＫ細胞の循環を活性化及び／又は増加させ、細胞傷害性Ｔ細胞の循環を減少させることによって、被験者中の癌を治療するために免疫系を調節することができる。癌、癌治療及び／又は炎症に関連付けられる１つ以上の有害な症状（例えば、１つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させることにより）を減少させるように免疫系を調節することができる。
患者の癌は、任意の種類、例えば、頭頸部癌、膵臓癌、乳癌、グリア癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、皮膚癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎臓癌、又は甲状腺癌のいずれでもよい（が、これらに限定はされない）。この埋め込み可能な装置が全身の免疫応答を調節するため、埋め込み可能な装置は脾神経を刺激して、癌に近接することなく癌を治療することができる。癌は切除不能癌である可能性もあれば、切除不能境界癌の可能性もある。例えば、癌は体内での腫瘍の位置が原因で手術によって除去できないこともあれば、周囲の重要な組織のために標的放射線によって治療できないこともある。免疫系を全身的に調節することによって、生来の抗癌系を使用して癌が治療され得る。
本明細書中に記載される方法を使用して調節（すなわち、血中濃度の増加又は減少）され得る例示的なサイトカイン又はケモカインは、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－３α、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯ／ＫＣ及びＩＦＮ－γのうちの１つ以上を含む。
被験者の脾神経は、例えば本明細書に記載される埋め込み可能な医療装置の使用を通じて、免疫系を調節するために電気的に刺激され得る。記載される埋め込み可能な医療装置は、被験者の脾神経と電気的に連絡している２つ以上の電極を含み、任意で、埋め込み可能な装置に電力を供給し動作させるエネルギー波（超音波など）を受信するように構成される無線通信システム（例えば、超音波変換器）を含むことができる。この埋め込み可能な装置は、例えば外部の超音波変換器（例えば、インテロゲータ）から超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを、埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換してもよい。
この埋め込み可能な医療装置は、脾神経を電気的に刺激する位置で（すなわち、装置の電極が脾神経と電気的に連絡するように）被験者に完全に埋め込まれてもよい。この装置は例えば、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれ得る。脾神経を脾動脈から分離する必要はない。本明細書でさらに説明されるように、埋め込み可能な装置は、装置を脾神経又は脾神経血管束（脾神経及び脾動脈の両方を含む）に取り付け、装置の１つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように寸法決めされ構成される、神経カフを含んでもよい。
脾神経の電気刺激は、脾臓内にある又は脾臓を通過する（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞などの）免疫細胞の活性を、並びに／又は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、及び／若しくはＲＡＮＴＥＳなどの炎症誘発性又は抗炎症性であり得る特定のサイトカインの放出を（減少又は増加させるなど）調節することによって、免疫系を調節することができる。この電気信号は例えば、脾神経によって伝達される神経信号を誘導するか、又は遮断することができ、脾臓機能を変化させる。
本明細書に記載される方法及び装置は、患者における癌を治療するために使用されてもよい。脾神経の電気刺激は、癌の治療に有用な、ＮＫ細胞及び／若しくは細胞傷害性Ｔ細胞などの特定の免疫細胞の活性化、並びに／又は１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、又はＩＬ－１βのよう）の血中濃度の増加をもたらし得る。脾神経の電気刺激は、ＮＫ細胞の活性化並びに／又は循環の増加及び／若しくは細胞傷害性Ｔ細胞の循環の減少、並びに／又は癌の治療に有用な１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、又はＩＬ－１βなど）及び／若しくは抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度の増加及び／若しくは減少をもたらしうる。
一例では、癌は、１つ以上の抗癌剤の投与などの、１以上の追加の癌治療法と組み合わせて、脾神経を電気的に刺激することによって治療される。この抗癌剤は例えば、小分子薬物又は生物学的薬物（抗体若しくは抗体断片など）であってもよい。脾神経を電気的に刺激するのと組み合わせて投与され得る例示的な抗癌剤は、アビラテロン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エンザルタミド、エルロチニブ、エロトポシド、エベロリウム、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、イブルチニブ、イマチニブ、メトトレキサート、ニボルマブ、ニロチニブ、パクリタキセル、パルボシクリブ、ペブロリズマブ、ペムテトレックスド、ペルツズマブ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、及びトラスツズマブなどを含むが、これらに限定はされない。
免疫系調整の方向（すなわち、サイトカイン放出及び／若しくは免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞）活性化の増加又は減少）は、（例えば、パルス長、パルス周波数、及び／又は電流振幅によって制御される）ような脾神経に送出される電荷の量及び／又はパルスの極性（又は二相パルスについての極性シーケンス）に依存し得る。例えば、脾神経に送達される少量の電荷はサイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α）血中レベル及び／又はＮＫ細胞活性を減少させることができるが、脾神経に送出されるより多量の電荷は被験者のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α）血中レベル及び／又はＮＫ細胞活性を増加させ得る。パルスの、カソード又はアノードのような極性（又はカソード第１又はアノード第１のような二相パルスにおけるパルスの極性のシーケンス）は、また、脾神経の誘発応答に影響を及ぼすこともでき、それによって、送出される電荷の効率（及び影響）を変更する。例えば、脾神経に投与されるカソード第１二相パルスは、脾神経に投与されるアノード第１二相パルスと同じ誘発応答を得るために、増加したパルス振幅を必要とする。
がん、がん治療、又は炎症に関連付けられる１つ以上の有害な症状は、特定の炎症性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／若しくはＩＬ－βなど）の血中濃度を低下させることによって軽減され得る。例示的な有害症状には、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、及びショックが含まれ得る。例えば、脾神経への電気シグナルは増加したノルアドレナリン放出を引き起こすことがあり、これはアセチルコリン放出を増加させるために脾臓内のＴ細胞を刺激する。アセチルコリンは脾臓マクロファージによるＴＮＦα及びＩＬ－６放出の下方制御をシグナル伝達し、それにより、被験者の炎症を低減する。免疫系の調整は、被験者の炎症を低減すること、被験者の炎症性サイトカインの放出を減少させること、又は被験者の炎症性サイトカインの濃度を減少させることを可能にし得る。
既知の方法、例えば、関節における腫脹の低減、被験者によって報告される低減された疼痛又は不快感、放射線学に基づく炎症のスコアの変化、炎症によって引き起こされる骨又は組織の損傷の反転、又はサイトカイン濃度などの１つ以上の血液マーカーの測定を使用して、炎症の増加又は低減を決定することができる。血液中のサイトカインは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、質量分析、又は任意の他の適切な方法などの公知の方法によって測定することができる。
免疫細胞活性化（例えば、ＮＫ細胞活性化若しくは細胞傷害性Ｔ細胞活性化）及び／又は循環は、１つ以上の活性化マーカーを検出するなど、公知の方法を使用して（例えば、フローサイトメトリー（蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）など）、イムノブロッティング、ＥＬＩＳＡ、又は他の公知の方法を使用することによって）、又は細胞媒介性細胞傷害性アッセイを使用して測定され得る。
脾神経を電気的に刺激するために、埋め込まれた装置は、１つ以上の電気パルスを放出する。装置によって放出される１つ以上の電気パルスは、１つ以上の直流パルス又は１つ以上の交流パルスを含むことができる。装置によって放出される１つ以上の電気パルスは、１つ以上の定電圧パルスを含むことができる。２つ以上の電気パルスは、滞留時間によって分離することができる。この装置はパルス列において複数の電気パルスを放出するように構成することができ、パルス列は滞留時間によって分離することができる。
脾神経の電気刺激は、免疫応答を増加又は減少させるように構成することができる。例えば、この電気刺激は、被験者における活性化免疫細胞（活性ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）のレベルを増加させるように構成することができる。この電気刺激は、被験者における活性化免疫細胞（活性ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）のレベルを減少させるように構成することができる。この電気刺激は、１つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。電気刺激は、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－３α、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯ／ＫＣ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、及びＩＬ－１０のうち１つ以上の血中濃度を増加させるように構成することができる。この電気刺激は、１つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。電気刺激は、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－３α、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯ／ＫＣ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、及びＩＬ－１０のうち１つ以上の血中濃度を増加させるように構成することができる。
例として、電気刺激は、ＮＫ細胞及び／若しくは細胞傷害性Ｔ細胞の活性を減少させるか、１つ以上の炎症誘発性サイトカインのレベルを減少させるか、又はより低い周波数の電気パルス（例えば、約０．１Ｈｚ～約２０Ｈｚ、約０．１Ｈｚ～約１５Ｈｚ、又は約３Ｈｚ～約２０Ｈｚなど、約２５Ｈｚ未満、又は約２０Ｈｚ未満）を使用して１つ以上の抗炎症性サイトカインのレベルを増加させるように構成されてもよい。刺激は、強直性であってもよく、複数のパルス列を含んでもよい。例として、強直性刺激は約３０秒～約３０分間（約３０秒～約１分間、約１分間～約２分間、約２分間～約５分間、約５分間～約１０分間、約１０分間～約２０分間、又は約２０分間～約３０分間など）持続し得る。パルス列は例えば、約５以上のパルス、又は約５～約５０パルス列（約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、又は約４０～約５０パルスなど）を含み得、パルス列は滞留時間によって分離され得る。パルス列を分離する滞留時間はパルス列間で同じであってもよく、パルス列間で異なるものであってもよい。このパルス列は、同じパルスパラメータ又は異なるパルスパラメータを有していてもよい。例えば、パルス列間のパルスの振幅は異なっていてもよい（すなわち、第１のパルス列内のパルスが第１の振幅を有し、第２のパルス列内のパルスが第２の振幅を有する）。パルス列内のパルスの振幅は、刺激の持続時間中の前のパルス列（例えば、直前のパルス列）内のパルスの振幅よりも高くすることができる。パルス列内のパルスの振幅は、直前のパルス列内のパルスの振幅と比較して、所定量だけ増加し得る。パルス列の持続時間は約３０秒～約３０分間（約３０秒～約１分間、約１分間～約２分間、約２分間～約５分間、約５分間～約１０分間、約１０分間～約２０分間、又は約２０分間～約３０分間など）持続し得る。炎症を増加させるために使用される電気パルスは、複数のアノード第１の二相電気パルスを含むことができる。
別の例では、電気刺激は、ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させるか、１つ以上の炎症誘発性サイトカインのレベルを増加させるか、及び／又はより高い周波数の電気パルス（約２０Ｈｚ～約１ｋＨｚなど約２０Ｈｚより高い周波数、約３０Ｈｚ～約１ｋＨｚなど約２５Ｈｚより高い周波数、又は約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚなど）を使用して１つ以上の抗炎症性サイトカインのレベルを減少させるように構成されてもよい。電気刺激は強直性であってよく、例えば、約３０秒～約３０分間（例えば、約３０秒～約１分間、約１分間～約２分間、約２分間～約５分間、約５分間～約１０分間、約１０分間～約２０分間、又は約２０分間～約３０分間）持続してよい。炎症を増加させるために使用される電気パルスは、複数のカソード第１の二相電気パルスを含むことができる。
埋め込み可能な装置によって放出される電気パルスのパターンは、所定のパルスパターンであってもよい。この所定のパターンは、装置上のメモリに格納されてもよく、埋め込み可能な装置に通信されてもよい。電気パルスの所定のパターンは、所望の効果に関連付けられる電気パルスのパラメータ（例えば、周波数、パルス形状、振幅、長さなどのうちの１つ以上）を含む。
例えば、この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療することに関連付けられてもよい。例えば、この所定のパターンは、ナチュラルキラー細胞の循環の増加及び／又は活性化に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療すること及びナチュラルキラー細胞の循環又は活性を増加させることに関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療すること及び炎症を増加させること（１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／若しくはＩＬ－１βなど）の血中濃度を増加させること、並びに／又は被験者における１つ以上の抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度を減少させることなど）に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における、癌を治療すること、ナチュラルキラー細胞の活性及び／若しくは循環を増加させること、又は炎症を増加させること（１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／若しくはＩＬ－１βなど）の血中濃度を増加させること、並びに／又は被験者における１つ以上の抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度を減少させることなど）に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療すること及び炎症を低減すること（１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／若しくはＩＬ－１βなど）の血中濃度を減少させること、並びに／又は被験者における１つ以上の抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度を減少させることなど）に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における、癌を治療すること、ナチュラルキラー細胞の活性及び／若しくは循環を増加させること、又は炎症を低減すること（１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び／若しくはＩＬ－１βなど）の血中濃度を減少させること、並びに／又は被験者における１つ以上の抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度を減少させることなど）に関連付けられてもよい。
この埋め込み可能な装置は、複数の動作モードから動作モードを選択できる集積回路を含んでもよい。例えば、この複数の動作モードは、所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する炎症誘発モードと、所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する抗炎症モードとを含んでもよい。この集積回路は、トリガ信号に基づいて動作モードを選択することができる。このトリガ信号は、例えば望ましい炎症状態より低いものが検出された場合に、炎症の増加を引き起こすために炎症誘発モードに入るように、埋め込み可能な装置に信号を送ることができる。又は、このトリガ信号は、望ましい炎症状態よりも高いものが検出された場合に、炎症の低減を引き起こすために抗炎症モードに入るように、埋め込み可能な装置に信号を送ることができる。この炎症状態は、例えば脾神経活性及び／又は他の生理学的状態に基づいて、埋め込み可能な装置自体によって検出されてもよい。又は、この炎症状態は、直接的又は間接的（すなわち、１つ以上の中間装置を介して）のいずれかで埋め込み可能な装置にトリガ信号を伝達可能な、異なる装置によって検出され得る。
この電気パルスは、約１マイクロ秒（μｓ）以上（約５μｓ以上、約１０μｓ以上、約２０μｓ以上、約５０μｓ以上、約１００μｓ以上、約１５０μｓ以上、約２５０μｓ以上、約５００μｓ以上、約１ミリ秒（ｍｓ）以上、約５ｍｓ以上、約１０ｍｓ以上、約２５ｍｓ以上、約５０ｍｓ以上、約１００ｍｓ以上、約２００ｍｓ以上、又は約５００ｍｓ以上など）であり得る。この１つ以上の電気パルスは、約１０００ｍｓ以下（約５００ｍｓ以下、約２００ｍｓ以下、約１００ｍｓ以下、又は約５０ｍｓ以下、約２５ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下、約５ｍｓ以下、約１ｍｓ以下、約５００μｓ以下、約２５０μｓ以下、約１５０μｓ以下、約１００μｓ以下、約５０μｓ以下、約２０μｓ以下、約１０μｓ以下、又は約５μｓ以下など）であり得る。この１つ以上の電気パルスは、長さが１ｍｓ未満、例えば、長さが約５０μｓ～約４５０μｓ、長さが約１００μｓ～約４００μｓ、又は長さが約２００μｓ～約４００μｓであり得る。
電気パルス間の滞留時間（すなわち、パルス間隔）は、約１マイクロ秒（μｓ）以上（約５μｓ以上、約１０μｓ以上、約２０μｓ以上、約５０μｓ以上、約１００μｓ以上、約２５０μｓ以上、約５００μｓ以上、約１ミリ秒（ｍｓ）以上、約５ｍｓ以上、約１０ｍｓ以上、約２５ｍｓ以上、又は約５０ｍｓ以上など）であり得る。この滞留時間は、約１００ｍｓ以下（約５０ｍｓ以下、約２５ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下、約５ｍｓ以下、約１ｍｓ以下、約５００μｓ以下、約２５０μｓ以下、約１００μｓ以下、約５０μｓ以下、約２０μｓ以下、約１０μｓ以下、又は約５μｓ以下など）であり得る。
この１つ以上の電気パルスは、約１マイクロアンペア（μＡ）以上（約５μＡ以上、約１０μＡ以上、約２５μＡ以上、約５０μＡ以上、約１００μＡ以上、約２５０μＡ以上、約５００μＡ以上、約１ミリアンペア（ｍＡ）以上、約５ｍＡ以上、約１０ｍＡ以上、又は約２５ｍＡ以上など）であり得る。この１つ以上の電気パルスは、約５０ｍＡ以下（約２５ｍＡ以下、約１０ｍＡ以下、約５ｍＡ以下、約１ｍＡ以下、約５００μＡ以下、約２５０μＡ以下、約１００μＡ以下、約５０μＡ以下、約２５μＡ以下、約１０μＡ以下、約５μＡ以下、又は約１μＡ以下など）であり得る。例として、１つ以上の電気パルスの振幅は、約５００μＡ～約１０ｍＡ(約７５０μＡ～約５ｍＡ、又は約１ｍＡ～約１．８ｍＡなど）であり得る。
この１つ以上の電気パルスは、約０．１Ｈｚ以上（約０．５Ｈｚ以上、約１Ｈｚ以上、約３Ｈｚ以上、約５Ｈｚ以上、約１０Ｈｚ以上、約２５Ｈｚ以上、約３０Ｈｚ以上、約５０Ｈｚ以上、約１００Ｈｚ以上、約２００Ｈｚ以上、約３００Ｈｚ以上、約４００Ｈｚ以上、約５００Ｈｚ以上、約６００Ｈｚ以上、約７００Ｈｚ以上、約８００Ｈｚ以上、約１ｋＨｚ以上、約２ｋＨｚ以上、又は約５ｋＨｚ以上など）の周波数を有し得る。この１つ以上の電気パルスは、約１０ｋＨｚ以下（約５ｋＨｚ以下、約２ｋＨｚ以下、約１ｋＨｚ以下、約８００Ｈｚ以下、約７００Ｈｚ以下、約６００Ｈｚ以下、約５００Ｈｚ以下、約４００Ｈｚ以下、約３００Ｈｚ以下、約２００Ｈｚ以下、約１００Ｈｚ以下、約５０Ｈｚ以下、約３０Ｈｚ以下、約２５Ｈｚ以下、約１０Ｈｚ以下、約５Ｈｚ以下、約３Ｈｚ以下、約１Ｈｚ以下、又は約０．５Ｈｚ以下など）の周波数を有し得る。
この埋め込まれた装置は、脾神経に電圧パルスを生成するように構成することができる。その電圧は、約５０ｍＶ以上（約１００ｍＶ以上、約２５０ｍＶ以上、約５００ｍＶ以上、約１Ｖ以上、約２．５Ｖ以上、約５Ｖ以上、又は約１０Ｖ以上など）であり得る。この電圧は、約２０Ｖ以下（約１５Ｖ以下、約１０Ｖ以下、約５Ｖ以下、約２．５Ｖ以下、約１Ｖ以下、約５００ｍＶ以下、約２５０ｍＶ以下、又は約１００ｍＶ以下など）であり得る。
脾神経に投与される電気パルスは、正弦波、正方形、鋸歯状、又は任意の他の適切な形状であってもよい。電気パルスは単相（すなわち、カソード相のみ又はアノード相のみを有する）又は二相（すなわち、カソード相及びアノード相の両方を有する）であってもよい。本明細書で使用される「二相パルス」は、アノード相及びカソード相を有する単一パルスを指す。二相パルスにおけるカソード相及びアノード相の順序はいずれの順序（すなわち、アノード優先又はカソード優先）であってもよい。二相パルスのアノード相及びカソード相は位相間隔（例えば、約１０μｓ～約１５０μｓの長さ、例えば、約１０μｓ～約２０μｓ、約２０μｓ～約４０μｓ、約４０μｓ～約６０μｓ、約６０μｓ～約８０μｓ、約８０μｓ～約１００μｓ、又は約１００μｓ～約１５０μｓの長さ）によって分離されてもよい。この位相間隔は一般に、偶発的な酸化還元反応の反転を可能にするのに十分に短く、電荷が反転する前に神経の実質的な脱分極を可能にするのに十分に長い。二相パルスの長さは、アノード相及びカソード相の長さを指し、二相パルスの任意選択的に存在する位相間隔の長さを除外する。
この装置はパルス列において複数の電気パルスを放出するように構成することができ、パルス列は滞留時間によって分離することができる。埋め込み可能な装置は、滞留時間の間電力回路を充電することができる。例えば、この装置は、滞留時間の間、電力回路に蓄積することができる超音波又は高周波を介して無線エネルギーを受信することができる。パルス列間の滞留時間は、約５０ミリ秒（ｍｓ）以上、約１００ｍｓ以上、約２００ｍｓ以上、約３００ｍｓ以上、約４００ｍｓ以上、約５００ｍｓ以上約６００ｍｓ以上、約７００ｍｓ以上、約１秒以上、約１．５秒以上、約２秒以上、約５秒以上、又は約１０秒以上であり得る。パルス列間の滞留時間は、約２分以下、約９０秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下、約１５秒以下、約１０秒以下、約４秒以下などの約５秒以下、約３秒以下、約２秒以下、約１．５秒以下、又は約１．５秒以下であり得る。例として、パルス列間の滞留時間は、約０．５秒～約１５秒、又はそれらの間の任意の値であり得る。別の例では、パルス列間の滞留時間は、約５０ｍｓ～約２分の間とし得る。
パルス列間の滞留時間を含む電気パルスパターンは、無線で電力供給される埋め込み可能な装置にとって特に有利であり得る。腹腔内の利用可能な空間が限られているため、埋め込み可能な装置は小さいことが好ましい。一般に電池はかさばり、埋め込み可能な装置は無電池であることが一般には好ましい（ただし、１つ以上のエネルギー記憶コンデンサを短期間、又は一次的なエネルギー貯蔵装置を含んでもよい）。しかしながら、装置からの電気パルスの放出は、多くの場合かなりの電力を消費する。したがって、埋め込み可能な装置は電気パルス列の間の滞留期間中に（例えば、装置に電力を供給する超音波を介して）エネルギーを受信するように構成することができる。
例として、埋め込み可能な装置は、例えば癌を治療するために、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるためなどに、被験者における炎症を増加させるために、アノード相に続いてカソード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。埋め込み可能な装置は、例えば癌を治療するために、被験者におえる炎症を低減するために、カソード相に続いてアノード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。好ましくは、この装置は、３００μｓ以下、好ましくは約２００μｓなど、４００μｓ以下の持続時間を有する二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される。この装置は、二相電気パルスの持続時間がカソード相とアノード相との間で均等に分割されるように構成することができる。この装置は、二相電気パルスがアノード相とカソード相との間の位相間隔を含むように構成することができる。位相間隔は、好ましくは５０～６０μｓ、３０～７０μｓなど、１０～１００μｓの持続時間を有する。二相パルスは、二相方形波パルスとすることができる。
脾神経の電気刺激は、埋め込み可能な装置によって受信されるか、又は埋め込み可能な装置によって生成されるトリガ信号に応答して生じ得る。例えば、埋め込み可能な医療装置によって受信された超音波が、脾神経を電気的に刺激するように埋め込み可能な医療装置に命令するトリガ信号を符号化することができる。トリガ信号は、埋め込み可能な装置によって放出される電気パルスの周波数、振幅、持続時間、パルスパターン、パルス形状、又は滞留時間を含む命令を含んでもよい。例えば、トリガ信号は埋め込み可能な装置に、神経活性を刺激するために第１の周波数で脾神経を刺激し、神経活性を遮断するために第２の周波数で脾神経を刺激するように命令することができる。
トリガ信号は、脾神経の活性、免疫系状態の変化、炎症の増加若しくは低減、又は炎症応答に基づくことができる。本明細書でさらに記載するように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出し、その脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成することができる。この超音波後方散乱は、脾神経活性に関連する情報を得るために超音波後方散乱を復号することのできるインテロゲータによって受信することができる。この情報は、インテロゲータによって分析されるか、又はその情報を分析するために別のコンピュータシステムに中継されることができる。脾神経の活性に基づいて、インテロゲータは埋め込み可能な医療装置にトリガ信号を送信し、装置に脾神経を電気的に刺激するよう命令することができる。トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性と比較した脾神経活性の増加に基づいていてもよい。ベースラインの脾神経活性は例えば、個々の被験者において確立することができ、そのトリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの逸脱に基づくことができる。
トリガ信号は例えば、ある期間にわたって脾神経から測定された電圧電位変化又は電圧電位変化パターンに基づくことができる。電圧変化（例えば、電圧スパイク）は脾神経を通過する活動電位を示すものであり、これは、埋め込まれた装置上の電極によって検出される。電圧スパイクの周波数及び／又は振幅の差（活動電位の単一電圧スパイク又は複合電圧スパイク）は、１つ以上の電気パルスを脾神経に放出することによって調整される場合のある免疫活性の変化を示し得る。
トリガシステムはまた、埋め込み可能な医療装置又は任意の他の装置若しくは方法によって測定される場合のある、生理学的条件などの１つ以上の追加の因子又は代わりの因子に基づいてもよい。トリガ信号が基礎とすることができる例示的な生理学的条件は温度、血圧、又は脈拍数を含むが、これらに限定されない。生理学的条件は、例えば被験者が発熱を有する場合には、免疫系が調整されるべきでない、又は急性疾患などの何らかの理由で、異なる電気パルスパターンを使用して調整されるべきでないことを実証する場合がある。
トリガ信号は、脾神経活動パターンの分析、及び温度、脈拍、又は血圧などの検出された生理学的状態に基づくことができる。脾神経活性は、埋め込み可能な医療装置、又は他の何らかの装置若しくは方法によって検出されてもよい。
トリガ信号は、過去の期間にわたって、例えば、数分、数時間、又は数日間にわたって検出された集計情報（例えば、脾神経活性及び／又は生理学的条件）に関連する情報に基づくことができる。例えば、トリガが約３０秒、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約４日、又は約７日以内から検出される脾神経活性に関連する情報に基づき得る。
埋め込み可能な医療装置は、その埋め込み可能な装置に電力を供給し動作させる超音波を送信することができるインテロゲータを使用して動作させることができる。本明細書でさらに説明するように、このインテロゲータは超音波を埋め込み可能な装置に送信し、及び／又は埋め込み可能な装置から放射された超音波後方散乱を受信することができる超音波変換器を含む装置である。インテロゲータは、被験者の外部の装置であってもよく、被験者が着用することができる。インテロゲータによって送信される超音波は、トリガ信号を符号化することができる。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の免疫系を調節する例示的な方法では、その方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節することを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の免疫系を調節する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者における１つ以上の免疫細胞（えば、ナチュラルキラー細胞）を活性化することを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の免疫系を調節する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって（被験者における１つ以上の炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β））の血中濃度を増加させることなどによって）被験者における炎症を増加させることを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の免疫系を調節する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって、（ｉ）被験者における１つ以上の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）を活性化すること、及び／又は（ｉｉ）（被験者における１つ以上の炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β））の血中濃度を増加させることなどによって）被験者における炎症を増加させることを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
被験者（例えばヒト）における癌を治療する例示的な方法では、その方法が、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
被験者（例えばヒト）における癌を治療する例示的な方法では、その方法が、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって１つ以上の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞など）を活性化し、被験者における癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の願を治療する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって（被験者における１つ以上の炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β））の血中濃度を増加させることなどによって）被験者における炎症を増加させ、癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の願を治療する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって１つ以上の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞など）を活性化し、（例えば、１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β）の血中濃度を増加させることによって）被験者における炎症を増加させ、癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の炎症を低減する例示的な方法では、その方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の炎症を低減するように免疫系を調節することを含む。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられ得る。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）における炎症を低減する例示的な方法では、その方法が、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって１つ以上の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）を不活性化することを含む。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられ得る。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激する。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づき得る。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の炎症を低減する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって、被験者における１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β））の血中濃度を減少させることを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者（例えば、ヒト）の炎症を低減する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって、（ｉ）被験者における１つ以上の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）を不活性化すること、及び（ｉｉ）（被験者における１つ以上の炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β））の血中濃度を減少させることなどによって）被験者における炎症を低減させることを含む。本方法は任意に、装置において、（例えば、外部超音波変換器から）超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び／又は測定された生理学的状態（例えば、温度、脈拍数、又は血圧）に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び／又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
［被験者の免疫系状態又は炎症をモニターする方法］
埋め込み可能な医療装置は、個体の免疫系状態又は炎症をモニターするよう構成することができる。前述したように、脾神経活性は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、又はＩＬ－１βなどの炎症誘発性サイトカインを含む脾臓サイトカイン放出に加え、脾臓内に存在するかは脾臓を通過する免疫細胞の活性に関連付けられている。したがって、脾神経活性をモニターすることで、免疫系及び炎症のモニターが可能となり、癌治療に情報を提供することができる。例えば、被験者の炎症状態の減少が、例えば埋め込み可能な装置によって（例えば、標的状態に対して）検出される場合、その埋め込み可能な装置は、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞）の循環を活性化及び／若しくは増加させ、並びに／又は（例えば、１つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって）炎症を増加させるために、脾神経を電気的に刺激してもよい。被験者の炎症状態の増加が、例えば埋め込み可能な装置によって（例えば、標的状態に対して）検出される場合、その埋め込み可能な装置は、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞）を不活性化させ、及び／又は（例えば、１つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって）炎症を低減するために、脾神経を電気的に刺激してもよい。本明細書でさらに記載されるように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出するように構成された１つ以上の電極を含むことができる。脾神経活性を検出するように構成された１つ以上の電極は、脾神経を電気的に刺激するように構成された１つ以上の電極と同じであっても異なっていてもよい。
脾神経活性を介して免疫系状態をモニターすることで、炎症応答などの免疫応答の開始、オフセット、又は規模のモニターが可能となる。免疫系の状態の変化は、ベースライン脾神経活性と比較して、脾神経活性の増加、脾神経活性の減少、又は脾神経活性のパターンの変化によって検出されてもよい。例えば、炎症の増加は、脾神経活性の減少又は脾神経活性のパターンの変化によって示され得る。
この埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成された超音波変換器を含むことができる。この情報は、例えば、周波数、電圧、形状、又はパルスパターンなど、脾神経によって送信される電気生理学的パルスに関連する情報を含むことができる。情報を符号化する超音波後方散乱波は、インテロゲータによって受信され、情報を復号するために分析されることができる。埋め込み可能な医療装置の超音波変換器はまた、埋め込み可能な装置に電力を供給する超音波を受信することができ、この超音波は、超音波後方散乱を受信するように構成されたインテロゲータ又は別個のインテロゲータによって送信されてもよい。埋め込み可能な医療装置の超音波変換器は、外部変換器から超音波を受信し、超音波からのエネルギーを埋め込み可能な医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。
電流は超音波変換器を通って流れ、この電流は脾神経活性に関連する情報を符号化するように変調され得る。例えば、埋め込み可能な医療装置は、超音波変換器に電気的に接続された集積回路と、脾神経活性を検出するように構成された電極とを含むことができる。この集積回路は、脾神経活性に関連する情報を符号化するために電流を変調する変調回路を含むことができる。超音波後方散乱は超音波変換器を介して流れる電流によって影響されるので、超音波変換器によって放出される超音波後方散乱は変調された電流へと符号化された脾神経活性情報を符号化する。
埋め込まれた医療装置によって検出された電気信号の逸脱は、免疫系の状態の変化を示す。例えば、ある期間にわたる脾神経の電圧電位の上昇は、被験者の炎症の増加を示す。脾神経活性のベースライン信号の逸脱から、炎症応答の開始、オフセット、及び規模を決定することが可能である。
埋め込み可能な医療装置によって放出された超音波後方散乱は外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信され得、超音波後方散乱に符号化された情報は、免疫系の状態、又は炎症応答などの免疫系の状態の変化を決定するために分析され得る。
炎症の増加などの免疫応答の変化は、抗癌治療（例えば、脾神経を電気的に刺激すること、及び／又は抗癌剤の投与）などの治療が被験者に実施されるべきであることを示すことができる。したがって、抗癌治療は、免疫系状態の変化に応答して被験者に実施され得る。例えば、薬物療法は、免疫系の状態の変化に応答して被験者に実施される。別の例では、この治療は脾神経の電気刺激である。
［埋め込み可能な装置］
この埋め込み可能な装置は、脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を含み、この装置は、被験者の免疫系を調節し及び／又は癌を治療するために、癌を有する被験者における脾神経を電気的に刺激するように構成される。この埋め込み可能な装置は、１つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフ（例えば、螺旋状神経カフであってもよい）を含むことができる。例えば、この神経カフは１つ以上の電極を含むことができ、脾神経又は脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成することができる。埋め込まれた装置は、無線通信システム（例えば、１つ以上の超音波変換器又は１つ以上の無線周波数アンテナ）と、装置を動作させる集積回路とを収容する本体を含むことができる。例えば、この超音波変換器は超音波を受信し、受信した超音波を装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成することができる。この装置の本体は、超音波変換器と（例えば、集積回路を介して）電気で連絡する２つ以上の電極又はセンサを含むか、又はそれらに接続され得る。無線通信システムを流れる電流は、無線通信システムによって放出される後方散乱波中の情報を符号化するために調節され得る。符号化された情報は、例えば、センサによって検出された（温度、パルス、及び／又は血圧などの）生理学的条件、電極によって検出された電気生理学的信号、装置の状態（例えば、装置が超音波に符号化された信号を受信していることを確認している状態、集積回路の動作を確認している状態、又は装置が電力供給されていることを確認している状態）、又は埋め込み可能な装置によって放出された電気パルスに関連する情報を含んでいてもよい。
埋め込み可能な装置キャブは、装置を脾神経又は脾神経動脈に取り付けるように寸法決めされ構成された、本体に取り付けられた神経カフを備える。この本体は例えば、本体（ハウジングを含んでいてもよい）を神経カフの外面上に配置することによって、神経カフに取り付けられてもよい。この神経カフはさらに、電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するよう寸法決めされ構成される。この神経カフは脾神経を少なくとも部分的に取り囲み、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成することができる。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節するように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者における１つ以上の免疫細胞（ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の循環を活性化及び／又は増加させるように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、（１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症性サイトカイン）の血中濃度を増加させること、及び／又は１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させることによって）被験者における炎症を増加させるように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、被験者において、１つ以上の免疫細胞（ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の循環を活性化及び／又は増加させ、（１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症性サイトカイン）の血中濃度を増加させること、及び／又は１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させることによって）炎症を増加させるように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって１つ以上の免疫細胞（ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の循環を活性化及び／又は増加させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、（１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症性サイトカイン）の血中濃度を増加させること、及び／又は１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させることによって）被験者における炎症を増加させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、１つ以上の免疫細胞（ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の循環を活性化及び／又は増加させ、（１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症性サイトカイン）の血中濃度を増加させること、及び／又は１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させることによって）炎症を増加させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、１つ以上の免疫細胞（ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の循環を活性化及び／又は増加させ、（１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症性サイトカイン）の血中濃度を減少させること、及び／又は１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させることによって）炎症を低減させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は、超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、被験者の炎症を低減するために被験者の免疫系を調節するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられてもよい。この装置は、１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、及び／若しくはインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症誘発性サイトカイン）の血中濃度を低下させ、並びに／又は抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０など）の血中濃度を上昇させるように構成することができる。被験者において、脾神経を電気的に刺激する際。この装置は、脾神経を電気的に刺激する被験者における１つ以上の免疫細胞（ＮＫ細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞など）の活性を減少させるように構成することができる。
［埋め込み可能な装置の本体］
神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するために、又は神経に電気パルスを放出するために使用され得る埋め込み可能な装置は、脾神経又は脾神経血管束と係合するように構成された神経カフに取り付けられた本体を含むことができる。この本体は、例えば本体と神経カフとの間の介在リードを伴わずに神経カフに取り付けられている。例えば、この本体は、身体に埋め込まれたときに本体と神経カフとが同時に配置されるように、神経カフの外面上に配置されてもよい。この本体は、２つ以上の電極に電気的に接続された無線通信システムを含んでもよい。この２つ以上の電極は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成することができ、この電極のうちの少なくとも１つは神経カフ上に含まれる。神経カフは例えば、本明細書でさらに詳細に説明されるように、螺旋状神経カフであってもよい。埋め込み可能な装置は完全に埋め込み可能であり、すなわち、埋め込み後に被験者の体外に有線又はリードが接続されない。
この装置の２つ以上の電極は神経カフ上の１つ以上の電極を含み、無線通信システムと電気的に接続される。この装置の本体は集積回路をさらに含んでもよく、その集積回路を介して無線通信システムに電極が接続される。集積回路は、装置本体の無線通信システムを動作させるように構成することができ、電気生理学的信号を検出する、及び／又は、電気パルスを放出するために埋め込み可能な装置の２つ以上の電極を動作させることができる。任意で、この埋め込み可能な装置は、生理学的状態を検出するように構成された１つ以上のセンサ（温度センサ、酸素センサ、ｐＨセンサ、歪みセンサ、圧力センサ、インピーダンスセンサ、又は検体の濃度を検出することができるセンサなど）を含む。
埋め込み可能な装置の本体は、別個の装置（外部インテロゲータ又は別の埋め込み可能な装置など）と通信することができる無線通信システムを含むことができる。例えば、この無線通信は、神経に１つ以上の電気パルスを放出するための命令を受信するように、並びに／又は神経によって送信される検出された電気生理学的信号に関連付けられるデータ、及び／若しくは１つ以上の生理学的条件（例えば、検体のパルス、温度、圧力、存在又は濃度など）に関連付けられるデータなどの情報を送信するように構成されてもよい。無線通信システムは、例えば１つ以上の超音波変換器又は１つ以上の無線周波数アンテナを含むことができる。また、無線通信システムは、別の装置から（例えば、超音波又は無線周波数（ＲＦ）を介して）、埋め込み可能な装置に電力を供給するために使用され得るエネルギーを受信するように構成されてもよい。
検出された電気生理学的信号又は生理学的状態に関する情報は、無線通信システムを使用して受信装置に送信されてもよい。例えば、無線通信システムは、超音波後方散乱波又は無線周波数後方散乱波を使用して、検出された電気生理学的信号又は生理学的状態に関する情報を符号化するように動作することができる、２つ以上の超音波変換器を含んでもよい。電気生理学的信号を検出し、検出されたその電気生理学的信号に関連する情報を符号化することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９１０Ａ２号に記載される。電気パルスを放出するために超音波を使用して動作できる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９１２Ａ２号に記載される。超音波によって電力供給され、検出された生理学的条件を符号化する超音波後方散乱を放出することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９０５Ａ２号及び国際公開第２０１８／００９９１１Ａ２号に記載される。
この装置本体に含まれる集積回路は電極又はセンサと無線通信システム（例えば、１つ以上の超音波変換器又は１つ以上のＲＦアンテナ）との間を電気的に接続し、通信することができる。この集積回路は、電流中の情報を符号化するために無線通信システム（例えば、１つ以上の超音波変換器又は１つ以上の無線周波数アンテナ）を通って流れる電流を変調する、無線通信システム内の変調回路を含むか、又は動作させることができる。変調された電流は無線通信システムが放出する後方散乱波（例えば、超音波後方散乱波又は高周波後方散乱波）に影響し、後方散乱波は情報を符号化する。
図１は、ハウジングによって取り囲まれてもよく、神経カフに取り付けられ得る、埋め込み可能な装置本体のための例示的な基板組立体の側面図を示す。この基板組立体は無線通信システム（例えば、超音波変換器）１０２及び集積回路１０４を含む。この例では、集積回路１０４はコンデンサ１０６を含む電力回路を含む。この例ではコンデンサは、（集積回路チップ上にはないという点で）「オフチップ」コンデンサであるが、依然として回路に電気的に集積されている。コンデンサは、無線通信システムによって受信されたエネルギー（例えば、超音波）から変換された電気エネルギーを一時的に蓄積することができ、エネルギーを蓄積又は放出するために集積回路１０４によって動作させることができる。任意で、本体は、生理学的状態を検出するように構成されたセンサ１０８をさらに含む。超音波変換器１０２、集積回路１０４、コンデンサ１０６、及びオプションのセンサ１０８は、この例では、プリント回路基板であってもよい回路基板１１０上に据えられている。回路基板１１０は、回路基板及び／又は集積回路を神経カフの１つ以上の電極に電気的に接続する１つ以上のフィードスルー１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、並びに１１２ｄをさらに含んでいてもよい。無線通信システム１０２は、集積回路１０４と電気的に接続され、集積回路１０４はここではフィードスルー１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、及び１１２ｄを介して電極に電気的に接続され、それによって、無線通信システム１０２を電極に電気的に接続する。
無線通信システムは、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を受信するように構成することができる。この命令は例えば、インテロゲータなどの別個の装置によって送信されてもよい。例として、埋め込み可能な装置によって受信された超音波（例えば、インテロゲータによって送信されたもの）は、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。別の例では、埋め込み可能な装置によって受信されたＲＦ波が、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。この命令は例えば、埋め込み可能な装置に、装置の電極を通して電気パルスを放出するように命令するトリガ信号を含んでいてもよい。トリガ信号は例えば、電気パルスがいつ放出されるべきか、パルス周波数、パルス電力若しくは電圧、パルス形状、及び／又はパルス持続時間に関する情報を含んでいてもよい。
埋め込み可能な装置は任意で、無線通信システムを介して、インテロゲータによって受信され得る情報（すなわち、アップリンク通信）を送信するように構成され、動作され得る。無線通信システムは、情報を符号化する通信信号（例えば、超音波又は無線周波数波）を能動的に生成するように構成することができる。無線通信システムは、後方散乱波（例えば、超音波後方散乱波又はＲＦ後方散乱波）上で符号化された情報を送信するように構成することができる。後方散乱通信は情報を送信するより低電力の方法を提供し、これは、使用されるエネルギーを最小化するための小型装置にとって特に有益である。例として、無線通信システムは超音波を受信し、埋め込み可能な装置によって送信された情報を符号化することができる超音波後方散乱を放出するように構成された１つ以上の超音波変換器を含んでいてもよい。電流は超音波変換器を通して流れ、情報を符号化するために変調され得る。この電流は、例えば電流を変調するセンサに電流を通すことによって直接的に変調されてもよく、例えば検出された生理学的条件又は電気生理学的パルスに基づいて変調回路を使用して電流を変調することによって間接的に変調されてもよい。
無線通信システムによって送信される情報は、検出された生理学的状態又は埋め込み可能な装置によって検出された電気生理学的パルスに関連しない情報を含むことができる。例えば、この情報は、埋め込み可能な装置の状態に関連する情報、又は電気パルスが放出されたことを確認する確認信号、電力、周波数、電圧、持続時間、若しくは放出された電気パルスに関連する他の情報、及び／又は埋め込み可能な装置の識別コードのうちの１つ以上を含むことができる。任意で、集積回路は情報をデジタル化するように構成され、無線通信システムはデジタル化された情報を送信することができる。
無線通信システムを使用して無線で送信された情報は、インテロゲータで受信することができる。この情報は後方散乱波（例えば、超音波後方散乱又は高周波後方散乱）で符号化されることによって送信することができる。この後方散乱は、インテロゲータによって受信され、例えば符号化された情報を決定するために解読され得る。後方散乱通信に関するさらなる詳細は本明細書で提供され、追加の例はＷＯ２０１８／００９９０５、ＷＯ２０１８／００９９０８、ＷＯ２０１８／００９９１０、ＷＯ２０１８／００９９１１、ＷＯ２０１８／００９９１２、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２８３８１号、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２８３８５号、及び国際特許出願第ＰＣＴ／２０１９／０４８６４７号で提供され、これらの各々はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。この情報は、変調回路を使用して集積回路により符号化することができる。この変調回路は無線通信システムの一部であり、集積回路によって動作させることも、集積回路内に収容することもできる。
インテロゲータは、エネルギー波（例えば、超音波又は無線周波数波）を送信することができ、このエネルギー波は、無線通信システムを通って流れる電流を生成する（例えば、超音波変換器又は無線周波数アンテナを通って流れる電流を生成する）ために、装置の無線通信システムによって受信される。次いで、流れる電流は、無線通信システムによって放出される後方散乱波を発生させることができる。この変調回路は、情報を符号化するために、無線通信システムを流れる電流を変調するように構成することができる。例えば、この変調回路は、インテロゲータから超音波を受信する超音波変換器に電気的に接続されてもよい。受信した超音波によって生成された電流は、情報を符号化するために、変調回路を使用して変調することができ、その結果、情報を符号化するために超音波変換器によって超音波後方散乱波が放出される。同様のアプローチは、無線周波数波を受信する無線周波数アンテナを用いてとることができる。変調回路は、オン／オフスイッチ又は電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）などの１つ以上のスイッチを含む。埋め込み可能な装置と共に使用することができる例示的なＦＥＴは、金属－酸化物－半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）である。変調回路は、無線通信システムを流れる電流のインピーダンスを変更することができ、この無線通信システムを流れる電流の変動は情報を符号化する。後方散乱波で符号化された情報は、神経により伝達された電気生理学的信号、埋め込み可能な装置によって放出された電気パルス、又は埋め込み可能な装置のセンサによって検出された生理学的状態に関連する情報を含むことができる。後方散乱波で符号化された情報は、埋め込み可能な装置についての一意の識別子を含むことができる。これは、例えば、複数の埋め込み可能な装置が被験者に埋め込まれたときに、インテロゲータが正しい埋め込み可能な装置と連絡することを確実にするために有用であり得る。後方散乱波で符号化された情報は、埋め込み可能な装置によって放出された電気パルスを検証する検証信号を含むことができる。後方散乱波で符号化された情報は、エネルギー蓄積回路（又はエネルギー蓄積回路内の１つ以上のコンデンサ）に蓄積されたエネルギー量又は電圧を含むことができる。後方散乱波で符号化された情報は、検出されたインピーダンスを含むことができる。インピーダンス測定値の変化は、瘢痕組織又は電極の経時的な劣化を識別することができる。
変調回路は、情報をデジタル化信号若しくはアナログ信号で能動的に符号化することができるデジタル回路又は混合信号集積回路（集積回路の一部であってもよい）を使用して動作させてもよい。デジタル回路又は混合信号集積回路は、メモリと、埋め込み型装置を動作させるための１つ以上の回路ブロック、システム、又はプロセッサとを含んでいてもよい。このメモリは例えば、埋め込み可能な装置によって放出され得る電気パルスの１つ以上の所定のパターンを格納してもよい。これらのシステムは、例えば、埋め込み可能な装置上に格納されるか、又はインテロゲータと埋め込み可能な装置との間の超音波通信を介して提供される、１つ以上のプログラムを実行可能なオンボードコントローラ（例えば、マイクロコントローラ若しくはプロセッサ、有限状態機械実装、又はデジタル回路）を含み得る。デジタル回路又は混合信号集積回路は、アナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）を含むことができ、これは、デジタル回路又は混合信号集積回路によって信号が処理され得るように、インテロゲータから放出される超音波に符号化されたアナログ信号を変換することができる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、例えば組織を刺激するための電気パルスを生成するように、電力回路を動作させることもできる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、インテロゲータによって送信された超音波に符号化されたトリガ信号を受信するように構成することができ、そのトリガ信号に応答して電気パルスを放電するように電力回路を動作させる。
無線通信システムは、１つ、２つ、又は３つ以上の超音波変換器などの１つ以上の超音波変換器を含んでいてもよい。無線通信システムは、例えば第１の偏波軸を有する第１の超音波変換器と、第２の偏波軸を有する第２の超音波変換器とを含むことができ、ここで第２の超音波変換器は第２の偏波軸が第１の偏波軸と直交するように配置され、第１の超音波変換器及び第２の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放出する超音波を受信するように構成される。無線通信システムは、第１の偏波軸を有する第１の超音波変換器と、第２の偏波軸を有する第２の超音波変換器と、第３の偏波軸を有する第３の超音波変換器とを含んでもよく、第２の超音波変換器は、第２の偏波軸が第１の偏波軸及び第３の偏波軸に直交するように配置され、第３の超音波変換器は、第３の偏波軸が第１の偏波及び第２の偏波軸に直交するように位置決めされ、第１の超音波変換器及び第２の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放出する超音波を受信するように構成される。図２は、２つの直交して配置された超音波変換器を含む装置の本体のための基板組立体の一例を示す。この基板組立体は、プリント回路基板などの回路基板２０２と、コンデンサ２０６を含む電力回路である集積回路２０４とを含む。本体は、集積回路２０８に電気的に接続された第１の超音波変換器２０８と、集積回路２０４に電気的に接続された第２の超音波変換器２１０とをさらに含む。第１の超音波変換器２０８は第１の偏波軸２１２を含み、第２の超音波変換器２１０は第２の偏波軸２１４を含む。第１の超音波変換器２０８及び第２の超音波変換器は、第１の偏波軸２１２が第２の偏波軸２１４に直交するように配置される。
超音波変換器は、無線通信システムに含まれる場合、容量型微細加工超音波変換器（ＣＭＵＴ）若しくは圧電微細加工超音波変換器（ＰＭＵＴ）などの微細加工超音波変換器とすることができ、又はバルク圧電変換器とすることができる。バルク圧電変換器は、結晶、セラミック、又はポリマーなどの任意の天然又は合成材料とすることができる。例示的なバルク圧電変換器データは、チタン酸バリウム（ＢａＴｉＯ３）、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）、酸化亜鉛（ＺＯ）、窒化アルミニウム（ＡｌＮ）、水晶、ベルリナイト（ＡｌＰＯ４）、トパズ、ランガサイト（Ｌａ３Ｇａ５ＳｉＯ１４）、オルトリン酸ガリウム（ＧａＰＯ４）、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ３）、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ３）、ニオブ酸カリウム（ＫＮｂＯ３）、タングステン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｗｏ３）、ビスマスフェライト（ＢｉＦｅＯ３）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びニオブ酸鉛マグネシウム－チタン酸鉛（ＰＭＮ－ＰＴ）を含む。
バルク圧電変換器はほぼ立方体（すなわち、約１：１：１（長さ：幅：高さ）のアスペクト比）であってもよい。圧電変換器は、長さ又は幅アスペクトの何れかにおいて、約７：５：１以上、又は約１０：１０：１以上など、約５：５：１以上のアスペクト比を有する板状であってもよい。バルク圧電変換器は、約３：１：１以上のアスペクト比で長く狭く、その最長寸法は超音波後方散乱波の方向（すなわち、分極軸）に整列される。バルク圧電変換器の１寸法は、変換器の駆動周波数又は共振周波数に対応する波長（λ）の１／２に等しくすることができる。この共振周波数において、変換器の何れかの面に衝突する超音波は、逆位相に達するために１８０°の位相シフトを受け、２つの面の間で最大の変位を引き起こすだろう。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは(約４０μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約２５０μｍ、約２５０μｍ～約５００μｍ、又は約５００μｍ～約１０００μｍなど）約１０μｍ～約１０００μｍである。圧電変換器の高さは（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、２５０μｍ以下、約１００μｍ以下、又は約４０μｍ以下など）約５ｍｍ以下であり得る。圧電変換器の高さは、長さが（約４０μｍ以上、約１００μｍ以上、約２５０μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４ｍｍ以上など）約２０μｍ以上であり得る。超音波変換器８３０は、最長寸法において（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、２５０μｍ以下、約１００μｍ以下、又は約４０μｍ以下など）約５ｍｍ以下の長さを有することができる。超音波変換器８３０は、最長寸法において（約４０μｍ以上、約１００μｍ以上、約２５０μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４ｍｍ以上など）約２０μｍ以上の長さを有することができる。
この超音波変換器は、無線通信システムに含まれる場合、集積回路との電気通信を可能にするために、２つの電極と接続することができる。第１の電極は変換器の第１の面に取り付けられ、第２の電極は変換器の第２の面に取り付けられ、ここで第１の面及び第２の面は、１つの寸法に沿って変換器の対向する側面である。電極は例えば、銀、金、白金、白金黒、ポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））、導電性ポリマー（導電性ＰＤＭＳ又はポリイミドなど）、又はニッケルを含むことができる。変換器の電極間の軸は、変換器の動きと直交してもよい。
埋め込み可能な装置は。エネルギーを無線で受信し、そのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成されてもよく、この電気エネルギーは、装置に電力を供給するために使用されてもよい。無線通信システムがエネルギーを無線で受信するために使用されてもよく、別個のシステムがエネルギーを受信するように構成されてもよい。例えば、超音波変換器（無線通信システム内に収容される超音波変換器又は異なる超音波変換器であってもよい）は超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成することができる。任意で、ＲＦアンテナ（無線通信システム内に包含されるＲＦアンテナ又は異なるＲＦアンテナであってもよい）はＲＦ波を受信し、そのＲＦ波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成される。電気エネルギーは、装置に電力を供給するために集積回路に送信される。電気エネルギーが装置に直接電力を供給してもよく、集積回路が後の使用のためにエネルギーを蓄積するために電力回路を動作させてもよい。
この集積回路は、エネルギー蓄積回路を含むことのできる電力回路を含むことができる。エネルギー蓄積回路は、蓄電池、又は１つ以上のコンデンサなどの代替エネルギー蓄積装置であってもよい。埋め込み可能な装置は好ましくは無電池であり、代わりに、１つ以上のコンデンサに依存してもよい。一例として、埋め込み可能な装置が（例えば、無線通信システムを通して）受信した超音波又は高周波からのエネルギーは、電流に変換され、エネルギー蓄積回路に蓄積され得る。このエネルギーは、デジタル回路、変調回路、又は１つ以上の増幅器に電力を供給するなど、埋め込み型装置を動作させるために使用することができ、又は組織を刺激するために使用される電気パルスを生成するために使用することができる。電力回路は例えば、整流器及び／又はチャージポンプをさらに含んでもよい。
集積回路は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出すよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成された装置の２つ以上の電極を動作させるように構成されてもよく、この電極のうちの少なくとも１つは神経カフ上に含まれる。電極は神経カフ上、装置の本体上、又はその両方に配置されてもよい（例えば、１つ以上の電極が装置の本体上にあってもよく、１つ以上の電極が神経カフ上にあってもよい）。いくつかの実施形態では、本体のハウジングが電極として動作する。例えば、装置が神経カフ上に１つ以上の作用電極を含んでもよく、ハウジングが対電極として構成されてもよい。従って、装置のハウジングが集積回路に電気的に接続されてもよい。神経カフ上の１つ以上の電極は、例えば１つ以上のフィードスルーを介して、集積回路に電気的に接続される。
この埋め込み可能な装置は、生理学的状態を検出するように構成された１つ以上のセンサを含むことができる。このセンサは、例えば装置の本体の一部として、又は神経カフ上に含まれてもよい。このセンサは、温度、酸素濃度、ｐＨ、（グルコースなどの）検体、歪み、又は圧力などの生理学的条件を検出するように構成される。生理学的条件の変動はインピーダンスを変調し、次に、集積回路に電気的に接続される検出回路、又は集積回路の一部を介して流れる電流を変調する。埋め込み型装置は、例えば同じ生理学的条件又は異なる生理学的条件を検出する場合のある（２、３、４、５つ又はそれ以上など、）１つ以上のセンサを備えていてもよい。埋め込み可能な装置は例えば、１０、９、８、７、６、又は５つ以下のセンサを備えることができる。例えば、埋め込み可能な装置は、体温を検出するように構成された第１のセンサと、ｓｐＯ２などの酸素を検出するように構成された第２のセンサとを備えていてもよい。両方の生理学的条件の変化は無線通信システムによって放出される後方散乱波で符号化することができ、この後方散乱波は、外部コンピューティングシステム（インテロゲータなど）によって解読することができる。
埋め込み可能な装置の本体は、神経カフに、例えば、螺旋状神経カフの外面に取り付けられる。この本体は、神経カフの末端、又は神経カフの中央部分に取り付けられてもよい。必要に応じて、ハンドル部は、神経カフに取り付けられ、身体に近接する位置に取り付けられてもよい。埋め込み可能な装置は、例えば、神経カフに取り付けられた身体に近接する位置で螺旋状神経カフに取り付けられたハンドル部と、神経カフの端部などの末端の位置で神経カフに取り付けられた第２のハンドル部とを含むことができる。螺旋状神経カフに取り付けられた埋め込み可能な装置本体の例が、図７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、８Ｃ、及び９Ｃに示されている。ハンドル部は、任意で、埋め込み可能な装置の本体に取り付けることができる。
埋め込み可能な装置の本体は接着剤（例えば、エポキシ、糊、セメント、はんだ、又は他の結合剤）、１つ以上の留め具（例えば、ステープル、ねじ、ボルト、クランプ、リベット、ピン、ロッドなど）によって、又は埋め込み後に神経カフから分離しないことを確実にするために神経カフに本体をしっかりと取り付けるための任意の他の適切な手段によって、神経カフに取り付けられてもよい。図３は、留め具（３０６及び３０８）を使用して神経カフ３０４に取り付けられた例示的な本体３０２を示す。この本体は細長い形状を有していてもよく、本体の端部（すなわち、取り付け端部）は神経カフに取り付けることができ、その反対側の端部（すなわち、延長端部）は神経カフから延びることができる（例えば、図７Ｅの神経カフに取り付けられた本体を参照されたい）。本体は、この例では、神経カフの外面に直接（すなわち、本体と神経カフとの間にリードを介在させることなく）取り付けられる。
本体はハウジングを含むことができ、このハウジングは基部、１つ以上の側壁、及び頂部を含むことができる。ハウジングは、任意で導電性材料から作製され、神経により伝達された電気生理学的信号を検出するよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成された埋め込み可能な装置の１つ以上の電極のうちの１つとして構成されてもよい。例えば、本体のハウジングは対電極として構成されてもよく、神経カフ上の１つ以上の電極は操作電極として構成されてもよい。ハウジングは、生体不活性金属（例えば、鋼又はチタン）又は生体不活性セラミック（例えば、チタニア又はアルミナ）などの生体不活性材料から作成され得る。このハウジングは、好ましくは密閉されており、体液が本体に入るのを防止する。
図４を参照すると、音響窓４０６は、本体のハウジング４０２に、例えばハウジングの上部に含まれ得る。この音響窓は、音響波が埋め込み可能な装置の本体内の１つ以上の超音波変換器によって受信され得るように、音響波がハウジングを貫通することを可能にする、より薄い材料（箔など）である。ハウジングは、（又はハウジングの音響窓）は、超音波がハウジングを貫通することを可能にするために薄くあってもよく、例えば約７５μｍ以下、約５０μｍ以下、約２５μｍ以下、約１５μｍ以下、又は約１０μｍ以下など、厚さが約１００マイクロメートル（μｍ）以下である。ハウジング（又はハウジングの音響窓）の厚さは、約５μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１５μｍ～約２５μｍ、約２５μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約７５μｍ、又は約７５μｍ～約１００μｍの厚さであってもよい。
ハウジング４０２は、ポリマー又はオイル（シリコーンオイルなど）などの音響伝導性材料で充填されてもよい。この素材はハウジングの外部の組織とハウジング内の組織との間の音響インピーダンス不整合を低減するために、ハウジング内の空きスペースを埋めることができる。したがって、装置の本体は、好ましくは空気がない、又は真空である。ハウジングに、例えばハウジングの側壁（図４参照）に、ハウジングを音響伝導性材料で充填することを可能にするために、ポート４０４をハウジングに含めることができる。ハウジングが材料で充填されると、埋め込み後の材料の漏れを回避するために、ポートを密閉することができる。
埋め込み可能な装置のハウジングは比較的小さく、これは、埋め込み可能な装置にしばしば関連付けられる組織炎症を制限する一方で、快適かつ長期間の埋め込みを可能にする。装置のハウジングの最長寸法は、長さが約８ｍｍ以下、約７ｍｍ以下、約６ｍ以下、約５ｍｍ以下、約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約０．５ｍｍ以下、約０．３ｍｍ以下、約０．１ｍｍ以下であってもよい。装置のハウジングの最長寸法は、装置の最長寸法において、約０．０５ｍｍ以上、約０．１ｍｍ以上、約０．３ｍｍ以上、約０．５ｍｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、約４ｍｍ以上、約５ｍｍ以上、約６ｍｍ以上、又は約７ｍｍ以上であってもよい。例えば、装置のハウジングの最長寸法は、長さ約０．３ｍｍ～約８ｍｍ、長さ約１ｍｍ～約７ｍｍ、長さ約２ｍｍ～約６ｍｍ、又は長さ約３ｍｍ～約５ｍｍとすることができる。埋め込み可能な装置のハウジングは（約８ｍｍ３以下、６ｍｍ３以下、４ｍｍ３以下、又は３ｍｍ３以下など）約１０ｍｍ３以下の容積を有することができる。いくつかの実施態様において、埋め込み可能な装置のハウジングは、約０．５ｍｍ３～約８ｍｍ３、約１ｍｍ３～約７ｍｍ３、約２ｍｍ３～約６ｍｍ、又は約３ｍｍ３～約５ｍｍ３の容積を有する。
ハウジング（ハウジングの底部など）は貫通ポートを含むことができ、この貫通ポートは神経カフの貫通ポートと整列してもよい。フィードスルーは、神経カフの１つ以上の電極をハウジング内の本体の構成要素に電気的に接続することができる。例えば、このフィードスルーは、集積回路及び／又は装置本体の無線通信システムに電気的に接続されてもよい。図５Ａはフィードスルーポート５０４を有するハウジング５０２を示し、図５Ｂは、身体構成要素を神経カフの１つ以上の電極に電気的に接続するように配置されたフィードスルー５０６を有するハウジングを示す。図５Ｃは例示的な装置の断面図を示し、ここで、フィードスルー５０６は、神経カフ上の電極５０８を、本体ハウジング５０２内に配置された電子回路５１０（集積回路、無線通信システムなど）に電子的に接続する。このフィードスルーは例えば、（銀、銅、金、白金、白金黒、又はニッケルを含む金属などの）金属、サファイア、又は導電性セラミック（例えば、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ））を含んでもよい。電極は、はんだ付け、レーザ溶接、又はフィードスルーを電極に圧着するなどの任意の適切な手段を使用してフィードスルーと接続されてもよい。
埋め込み可能な装置は被験者に埋め込むことができる。被験者は例えば、哺乳動物とすることができる。被験者は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、又はげっ歯類（ネズミ又はマウスなど）とすることができる。神経カフは、これらの動物、又は他の動物のいずれかのうちで、糸状組織（脾神経、又は脾神経血管束など）を少なくとも部分的に包むように構成され得る。
［埋め込み可能な装置の神経カフ］
埋め込み可能な装置は、装置を脾神経及び／又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを脾神経と電気的に連絡するように位置するよう寸法決めされ構成された神経カフを含むことができる。脾神経カフは螺旋状神経カフとすることができる。
脾神経カフは、埋め込み可能な装置を脾神経及び／又は脾動脈上の所定の位置に保持するように構成される。脾神経カフは、脾神経及び／又は脾臓動脈上での埋め込み可能な装置の何らかの回転運動を可能にするように構成することができる。脾神経カフは、脾神経及び／又は脾動脈に内向きの圧力を働かせることによって、その神経及び／又は動脈を把持することができる。脾神経カフによって働く内向きの圧力の量は、脾神経カフのバネ定数に加えて、脾神経カフのサイズ及び曲率に基づいて決定することができる。この内向きの圧力は、挿入後に組織が治癒する間、埋め込み型装置を所定の位置に保持するのに十分であるべきであるが、脚部に接触する神経上膜又は血管壁が損傷されるほど高くはないべきである。脾神経又は神経血管束に対する内向きの圧力は、（約０．７ＭＰａ以下、約０．５ＭＰａ以下、又は約０．３ＭＰａ以下など）約１ＭＰａ以下であり得る。脾神経又は神経血管束に対する内向きの圧力は、(約０．１ＭＰａから約０．３ＭＰａ、約０．３ＭＰａから約０．５ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約０．７ＭＰａ、又は約０．７ＭＰａから約１ＭＰａなど、）約０．１ＭＰａから約１ＭＰａであり得る。
神経カフは、神経を含む糸状組織の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状基板と、その基板の長さに沿って配置された１つ以上の電極とを含む。神経カフは任意で、１つ以上のハンドル部、例えば、基板の端部に取り付けられたハンドル部を含んでもよい。神経カフは螺旋状神経カフであってもよい。
神経カフの内径は、被験者の種又は被験者内の他の解剖学的差異（例えば、特定の被験者内の神経のサイズ。例として、その内径は、直径で（約１ｍｍ～約２ｍｍ、約２ｍｍ～約３ｍｍ、約３ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約５ｍｍ、約５ｍｍ～約６ｍｍ、約６ｍｍ～約７ｍｍ、又は約７ｍｍ～約８ｍｍなど）約１ｍｍ～約８ｍｍであり得る）に依存して異なり得る糸状組織の直径に基づいて選択されてもよい。
神経カフは、少なくとも１回転だけ神経の周りを包むように構成されてもよい。例えば、神経カフは、約１～約１．３回転、約１．３～約１．７回転、約１．７～約２回転、約２～約２．５回転、約２．５～約３回転、又は約３～約４回転など、約１～約４回転だけ神経の周りを包むことができる。神経カフは、約１．５回転だけ神経の周りを包むように構成されてもよい。
任意で、神経カフの基材は、螺旋形状に巻かれた細長い材料である。螺旋状基板は、実質的に平坦な内面及び／又は実質的に平坦な外面を有していてもよい。この基板の幅は、実質的に均一であってもよく、任意で、テーパ状又は丸みを帯びた端部を有する可能性がある。基板の幅は縁部を定義し、縁部は神経カフが弛緩位置にあるとき、基板が螺旋形状に巻きつくにつれて、互いに接触してもよく、接触しなくてもよい。例えば、ギャップは、基板の回転を分離してもしなくてもよい。基板は、内面、基板の第１の縁部、及び基板の第２の縁部を定義する幅を有することができ、ここで第１の縁部の少なくとも一部は、神経カフが弛緩位置にある場合に第２の縁部の少なくとも一部と接触する。あるいは、基板は、内面、基板の第１の縁部、及び基板の第２の縁部を定義する幅を有することができ、ここで第１の縁部は、神経カフが弛緩位置にある場合に第２の縁部に接触しない。
神経カフの基板は、生体適合性及び／又はエラストマー材料であり得る電気絶縁材料から作製される。例示的な基板材料にはシリコーン、シリコーンゴム、ポリジメチルシオロキサン（ＰＤＭＳ）、ウレタンポリマー、ポリ（ｐ－キシリレン）ポリマー（ＰＡＲＹＬＥＮＥ（登録商標）の商品名で販売されているポリ（ｐ－キシリレン）ポリマーなど）、又はポリイミドが含まれるが、これらに限定されない。
神経カフの基板は２つ以上の層を含んでもよく、これらの層は同じ材料であっても、異なる材料であってもよい。これらの層は神経カフの内面を形成し、線維組織に接触する内層と、神経カフの外面を形成する外層とを含むことができる。導電性材料は、神経カフの電極を形成することができる内層と外層との間に配置することができる。例えば、内層は電極を規定する導電性材料を露出させるために、内面上に１つ以上の開口部を含むことができる。別個の内層及び外層は、基板の螺旋形状をさらに規定することができる。例えば、内層は、螺旋状神経カフが屈曲構成にあるときに外層よりも高い張力下にあってもよく、これは螺旋状神経カフが弛緩構成にあるときに基板を内側に強制的に丸くさせる。
神経カフの幅は神経カフの長さ（すなわち、神経カフの両端間の螺旋の中央を走る軸に沿った最大距離）、基板の回転数、及び（もしあれば）基板回転間のギャップの大きさに依存することができる。神経カフの長さは、約４ｍｍ～約２０ｍｍ(約４ｍｍ～約７ｍｍ、約７ｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１３ｍｍ、約１３ｍｍ～約１６ｍｍ、又は約１６ｍｍ～約２０ｍｍなど）とすることができる。基板の幅（又は内側幅）は、約２ｍｍ～約８ｍｍ(約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、又は約６ｍｍ～約８ｍｍなど）とすることができる。
神経カフは可撓であってもよく、埋め込み時に神経カフの操作を可能にする。例えばいくつかの実施形態では、螺旋状神経カフは、螺旋状神経カフを少なくとも部分的に巻き戻すことによって屈曲位置に構成し、螺旋構成の螺旋状神経カフを用いて弛緩位置に構成することができる。図６Ａは、屈曲位置にある例示的な螺旋状神経カフを示し、ここでは神経カフの右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分の両方が一緒に接合され、右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分のいずれかの端部に一方向に取り付けられた第１のハンドル部及び第２のハンドル部を引っ張り、接合部材に取り付けられた第３のハンドル部を反対方向に引っ張ることによって、部分的に巻き戻される。図６Ｂは、弛緩位置にある、図６Ａに示されるのと同じ螺旋状神経カフを示す。
神経カフには、右巻き螺旋部分、左巻き螺旋部分、又は右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分の両方が含まれることがある。例えば神経カフは、直接的に、又は接続部材（線形、湾曲状、又はヒンジ式であってもよい）を介して、左巻き螺旋部分に接合された右巻き螺旋部分を含んでもよい。
神経カフの１つ以上の電極は、神経カフ基板の内側表面上に配置されてもよく、コーティングされなくてもよく、又は導電性材料でコーティングされてもよい（例えば、電極の電気特性を改善するためにポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン）（ＰＥＤＯＴ）ポリマー又は他の導電性ポリマー若しくは金属で電気メッキされてもよい）。この電極のうちの１つ以上は、点電極であり得る。１つ以上の電極は細長くすることができ、例えば基板の長さに沿って配置することができる。この電極は、基板の端部の前、基板の端部、又は基板の端部を越えて終端することができる。１つ以上の電極は神経カフ上のフィードスルーに接続され得、これは電極が基板の外面又は神経カフの外面に取り付けられた本体に電気的に接続されることを可能にする。
神経カフは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれ以上の電極など、１つ以上の電極を含むことができる。この電極のうちの１つ以上は、神経に電気パルスを放出するように構成することができる。神経カフは、神経に電気パルスを放出するように構成された１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上の電極を含むことができる。この電極のうちの１つ以上は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成することができる。神経カフは、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成された１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上の電極を含むことができる。１つ以上の電極は神経に電気パルスを放出するように構成することができ、この１つ以上の電極は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成することができる。電気パルスを放出するように構成された電極は、電気生理学的信号を検出するように構成された電極よりも幅が広くてもよい。神経カフの電極（２つ以上の電極を有する）は、神経カフの長さに沿って、互いに並んで、又は異なる方向に配置されてもよい。
任意のハンドル部は、外科用把持ツール（例えば、鉗子、フック、又は他の把持若しくはグリップ器具）によって把持されるように構成され、埋め込み中に神経カフを操作するために有用であり得る。このハンドル部は、基板から延びる、又は基板内に部分的に埋め込まれてもよく、ハンドル部の把持及び神経カフの操作を容易にするために、基板よりも可撓及び／又は薄くてもよい。ハンドル部は、例えばハンドル部内に、又はハンドル部のいずれかの端部が基板に取り付けられることによってループを形成することによって、ループを含むことができる。ハンドル部は可撓性フィラメント（糸、紐、コード、縫合糸、又はワイヤなど）を備えることができ、これは、被験者内に埋め込まれると任意で生分解性となる。ハンドル部は、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、又はそれらのコポリマーなどの生体吸収性材料を含むことができる。
任意のハンドル部は神経カフの端部に近接して（例えば、神経カフの先端で）神経カフに取り付けられてもよい。神経カフは、任意で１つより多いハンドル部を含む。例えば、基板は、基板の反対側の端部に近接する追加のハンドル部、及び／又は基板の中間部分に近接する追加のハンドル部を含んでもよい。神経カフが本体に取り付けられる場合、本明細書でさらに議論されるように、ハンドル部のうちの１つは、本体に対して近位であっても、本体に対して遠位であってもよい。例として、本体は神経カフの第１の端部に近位に取り付けることができ、ハンドル部は、螺旋状神経カフの第２の端部に近位に取り付けられる。本体は神経カフの第１の端部の近位に取り付けることができ、ハンドル部は神経カフの第１の端部の近位に取り付けられる。いくつかの実施形態では本体が神経カフの第１の端部に近位に取り付けられ、第１のハンドル部は本体に近位に取り付けられ、第２のハンドル部は神経カフの第２の端部に近位に取り付けられる。あるいは、本体は神経カフの中間部分に取り付けることができ、第１のハンドル部は神経カフの第１の端部に近位に取り付けられ、第２のハンドル部は本体に近位に取り付けられ、任意で、第３のハンドル部は神経カフの第２の端部に近位に取り付けられる。
任意で、神経カフに取り付けられた２つ以上のハンドル部が互いに接合される。例えば、第１のハンドル部は螺旋状神経カフの第１の端部に近位に取り付けられた第１の端部を含み、第２のハンドル部は神経カフの第２の端部に近位に取り付けられた第１の端部を含み、第１のハンドル部の第２の端部及び第２のハンドル部の第２の端部は互いに接合される。
図７Ａは、任意で本明細書に記載される埋め込み可能な装置の一部となり得る、例示的な螺旋状神経カフを示す。図７Ｂは、図７Ａに示される神経カフを異なる角度から示す。神経カフ７００は、外層７０４及び内層７０６を含む螺旋状基板７０２を含む。神経カフは約１．５回転だけ神経の周りを包むように構成され、ギャップ７１４は基板の回転を分離する。基板７０２は左巻き螺旋として構成されるが、右巻き螺旋状基板を有する実施形態も考えられる。細長い電極７０８は、螺旋状基板７０２の内面に配置される。細長い電極７０８はフィードスルーポート７１０からかかり、螺旋状基板７０２の端部７１２の前の位置で終端する。電極７０８は外層７０４と内層７０６との間にあり、内層１０６は、電極７０８を神経カフ７００の内面に露出させる細長いカットアウトを含む。代替的な実施形態では、電極が内層７０６の上に配置される。図７Ｄ及び図７Ｅは、ハウジング７２２を有する本体に取り付けられた図７Ａ及び図７Ｂの螺旋状神経カフを示す。ハウジング７２２は、螺旋状神経カフ基板７０２の外面に取り付けられる。フィードスルー７２４は、細長い電極７０８を本体に電気的に接続するフィードスルーポート７１０を通過する。
図７Ｃは、図７Ａ及び図７Ｂに示される神経カフと同様の例示的な螺旋状神経カフを示すが、基板７０２の第１の端部７１２に近接する螺旋状基板７０２に取り付けられた第１のハンドル部７１８と、基板７０２の第２の端部７１６に近接する螺旋状基板７０２に取り付けられた第２のハンドル部７２０とをさらに含む。第１のハンドル部７１８及び第２のハンドル部７２０はそれぞれ、ループを形成する可撓性フィラメントであり、フィラメントの各端部は基板７０２に取り付けられる。フィラメントの端部は、内層７０６と外層７０４との間の基板７０２内に埋め込まれている。図７Ｆは、ハウジング７２２を有する本体に取り付けられた図７Ｃの螺旋状神経カフを示す。ハウジング７２２は、螺旋状神経カフ基板７０２の外面に取り付けられる。
図８Ａ及び図８Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ８００の別の例の正面視点及び裏面視点を示す。神経カフ８００は、接続部材８０８を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント８０４及び右巻き螺旋セグメント８０６を有する基板８０２を含む。図示された神経カフ８００の接続部材８０８は、神経の周りを３６０度回転一回よりもわずかに少ない回転をする、基板８０２の湾曲した細長い部分である。フィードスルーポート８１０は接続部材８０８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。基板８０２は外層８１２及び内層８１４を含み、外層８１２と内層８１４との間に導電性中間層８１６を挟む。螺旋状神経カフは、この例では、左巻き螺旋セグメント２０４で基板８０２の内面上の神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成される３つの並列の細長い電極（８１８、８２０、及び８２２）と、右巻き螺旋セグメント２０６で基板８０２の内面上の神経に電気パルスを放出するように構成される第４の細長い電極８２４とを含む。電極は、内層８１４の開口部によって画定される。図示の例では、第４の細長い電極８２４は電極８１８、８２０、及び８２２よりも幅広である。図８Ｃは、ハウジング８２６を有する本体に取り付けられた図８Ａ及び図８Ｂの螺旋状神経カフを示す。ハウジング８２６は、接続部材８０８において螺旋状神経カフ基板８０２の外面に取り付けられる。フィードスルー８２８は、電極８１８、８２０、８２２、及び８２４を本体に電気的に接続するフィードスルーポート８１０を通過する。
図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ９００の別の例の正面視点及び底面視点を示す。神経カフ９００は、接続部材９０８を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント９０４及び右巻き螺旋セグメント９０６を有する基板９０２を含む。図示された神経カフ９００の接続部材９０８は、基板９０２の湾曲した細長い部分であり、図８Ａ及び図８Ｂに示された神経カフの接続部材よりもより短い。フィードスルーポート９１０は接続部材９０８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ９００の基板９０２は、基板９０２の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、この例では、左巻き螺旋セグメント９０４における基板９０２の内面上の３つの細長い電極（９１２、９１４、及び９１６）と、右巻き螺旋セグメント９０６における基板９０２の内面上の第４の細長い電極９１８とを含む。図９Ｃは、ハウジング９２０を有する本体に取り付けられた図９Ａ及び図９Ｂの螺旋状神経カフを示す。ハウジング９２０は、螺旋状神経カフ基板９０２の外面に取り付けられる。
図１０Ａ及び図１０Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ１０００の別の例の下面視点及び上面視点を示す。神経カフ１０００は、接続部材１００８を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント１００４及び右巻き螺旋セグメント１００６を有する基板１００２を含む。図示された神経カフ１０００の接続部材１００８は、細長く直線状の接続部材である。フィードスルーポート１０１０は接続部材１００８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ１０００の基板１００２は、基板１００２の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、この例では、左巻き螺旋セグメント１００４における基板１００２の内面上に３つの並列の細長い電極（１０１２、１０１４、及び１０１６）を含み、神経カフ１０００の端部１０１８を越えて延びる。図示の例では、接合端部１０２０で互いに接合されている電極１０１２、１０１４、及び１０１６。この神経カフはさらに、右巻き螺旋セグメント１００６における基板１００２の内面上に第４の細長い電極１０２２を含み、これは、神経カフ１０００の反対側の端部１０２４を越えて延びる。
図１１Ａ及び図１１Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ１１００の別の例の下側視点及び上側視点を示す。神経カフ１１００は、接続部材１１０８を介して互いに接合された第１の左巻き螺旋セグメント１１０４及び第２の左巻き螺旋セグメント１１０６を有する基板１１０２を含む。図示された神経カフ１１００の接続部材１１０８は、細長く直線状の接続部材である。フィードスルーポート１１１０は接続部材１１０８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ１１００の基板１１０２は、基板１１０２の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、この例では、第１の左巻き螺旋セグメント１１０４における基板１１０２の内面上に３つの並列の細長い電極（１１１２、１１１４、及び１１１６）を含み、神経カフ１１００の端部１１１８を越えて延びる。この神経カフはさらに、第２の左巻き螺旋セグメント１１０６における基板１１０２の内面上に第４の細長い電極１１２０を含み、これは、神経カフ１１００の反対側の端部１１２２を越えて延びる。
［インテロゲータ］
インテロゲータは、埋め込み型装置に電力を供給する及び／又は動作させるために使用される超音波を使用して、１つ以上の埋め込み型装置と無線で通信するよう構成されている。例えば、インテロゲータは、埋め込み型装置に電気パルスを放出するように命令するトリガ信号などの、装置を動作させるための命令を符号化する超音波を送信することができる。インテロゲータは、埋め込み型装置によって送信された情報を符号化する、埋め込み型装置からの超音波後方散乱をさらに受信することができる。この情報は例えば、検出された電気生理学的パルス、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、及び／又は測定された生理学的条件に関連する情報を含んでいてもよい。インテロゲータは、超音波送信機及び／又は超音波受信機として（又は超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができるトランシーバとして）動作することができる１つ以上の超音波変換器を含む。１つ以上のこの変換器は変換器アレイとして配置することができ、インテロゲータは１つ以上の変換器アレイを任意に含むことができる。この超音波送信機能は、別個の装置上の超音波受信機能から分離され得る。すなわち、任意に、インテロゲータは、超音波を埋め込み可能な装置に送信するよう構成される第１の装置と、埋め込み可能な装置から超音波後方散乱を受信するよう構成される第２の装置とを備える。アレイ内の変換器は、規則的な間隔、不規則な間隔を有する、又は疎に位置づけることができる。任意で、アレイは可撓性である。アレイは、平面又は非平面であってもよい。
例示的なインテロゲータが図１２に示されている。図示されたインテロゲータは、複数の超音波変換器を有する変換器アレイを示す。この変換器アレイは、１個以上、２個以上、３個以上、５個以上、７個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、５０個以上、１００個以上、２５０個以上、５００個以上、１０００個以上、２５００個以上、５０００個以上、又は１００００個以上の変換器を含むことができる。この変換器アレイは、１０００００個以下、５００００個以下、２５０００個以下、１００００個以下、５０００個以下、２５００個以下、１０００個以下、５００個以下、２００個以下、１５０個以下、１００個以下、９０個以下、８０個以下、７０個以下、６０個以下、５０個以下、４０個以下、３０個以下、２５個以下、２０個以下、１５個以下、１０個以下、７個以下、又は５個以下の変換器を含むことができる。変換器アレイは、例えば５０個以上の超音波変換器画素を備えるチップとすることができる。
図１２に示されるインテロゲータは単一の変換器アレイを図示するが、このインテロゲータは１つ以上、２つ以上、又は３つ以上の別個のアレイを含むことができる。インテロゲータは、例えば１０個以下の変換器アレイ（９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個の変換器アレイなど）を含むことができる。この別個のアレイは例えば、被験者の異なる地点に位置づけることができ、同じ又は異なる埋め込み可能な装置と通信することができる。アレイは、埋め込み可能な装置の対向側に配置することができる。インテロゲータは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含むことができ、ＡＳＩＣは、変換器アレイ内の各変換器のためのチャネルを含む。チャネルは、（「Ｔ／Ｒｘ」によって図１２に示される）スイッチを含むことができる。このスイッチは、代替的に、超音波を送信するか又は超音波を受信するように、チャネルに接続された変換器を構成することができる。このスイッチは、超音波受信回路を、より高電圧の超音波送信回路から分離することができる。
チャネルに接続された変換器は、超音波を受信するためだけに、又は超音波を送信するためだけに構成されてもよく、スイッチはチャネルから任意に省略される。チャネルは、送信された超音波を制御するように動作する遅延制御部を含むことができる。遅延制御部は例えば、位相シフト、時間遅延、パルス周波数及び／又は波形（振幅及び波長を含む）を制御することができる。遅延制御部は、超音波を送信するために変換器によって使用されるより高い電圧に遅延制御からの入力パルスをシフトする、レベルシフタに接続することができる。各チャネルの波形及び周波数を表すデータが、「波テーブル」に格納され得る。これは、各チャネルの送信波形を異ならせることを可能にする。次いで、このデータを変換器アレイへの実際の送信信号へと「流れ」ださせるために、遅延制御及びレベルシフタを使用することができる。いくつかの実施形態では、各チャネルに対する送信波形は、マイクロコントローラ又は他のデジタルシステムの高速シリアル出力によって直接生成され、レベルシフタ又は高電圧増幅器を介して変換器素子に送られることができる。ＡＳＩＣは、ＡＳＩＣに供給される第１の電圧を、チャネルに印加されるより高い第２の電圧に変換するために、チャージポンプ（図１２に図示）を含むことができる。チャネルは、遅延制御部を動作させるデジタルコントローラなどのコントローラによって制御することができる。
超音波受信回路では、受信した超音波は変換器（受信モードに設定）によって電流に変換され、データ取り込み回路に送信される。増幅器、アナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）、可変利得増幅器、若しくは組織損失を補償する時間利得制御可変利得増幅器、及び／又は帯域通過フィルタが受信回路に含まれ得る。ＡＳＩＣは、（インテロゲータの着用可能な実施形態に好ましい）電池などの電源から電力を引き出すことができる。図１２に図示される例では、ＡＳＩＣに１．８Ｖの電源が供給され、これはチャージポンプによって３２Ｖに増加されるが、任意の適切な電圧を使用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、プロセッサと非一時的コンピュータ可読メモリとを含む。いくつかの実施形態では、上述のチャネルがＴ／Ｒｘスイッチを含まず、代わりに、良好な飽和回復を有する低ノイズ増幅器の形態の高電圧Ｒｘ(受信器回路）を有する独立したＴｘ（送信）及びＲｘ（受信）を包含する。Ｔ／Ｒｘ回路は、循環装置を含むことができる。変換器アレイは、インテロゲータ送信／受信回路内の処理チャネルよりも多くの変換器素子を包含することができ、マルチプレクサはパルスごとに送信素子の異なるセットを選択する。例えば、３：１マルチプレクサを介して１９２個の物理変換器素子に接続された６４個の送信受信チャネルであって、６４個の変換器素子のみが所与のパルス上でアクティブである。
インテロゲータは、埋め込み可能となるように構成することができる。あるいは、インテロゲータは外部にある（すなわち、埋め込まれていない）ように構成される。例として、外部インテロゲータは、着用可能であり得、ストラップ又は接着剤によって本体に固定されてもよい。別の例では、外部インテロゲータは、ワンドであり得、（医療専門家などの）ユーザに保持されてもよい。インテロゲータは、縫合糸、単純な表面張力や、布ラップ、スリーブ、弾性バンドなどの衣類ベースの固定装置を介して、又は皮下固定によって本体に保持することができる。インテロゲータの変換器又は変換器アレイは、変換器の残りの部分とは別個に配置されてもよい。例えば、変換器アレイは、第１の位置（例えば、１つ以上の埋め込まれた装置の近位）で被験者の皮膚に固定され得、インテロゲータの残りは、第２の位置に配置されてよく、ワイヤは変換器又は変換器アレイをインテロゲータの残りに繋ぐ。
変換器アレイの具体的な設計は、アレイ内の個々の変換器の所望の貫通深さ、開口サイズ、及びサイズに依存する。変換器アレイのレイリー距離Ｒは、次のように計算される。
Figure 2022552010000002
 ここで、Ｄは開口部のサイズであり、λは伝播媒体（すなわち組織）内の超音波の波長である。当技術分野で理解されるように、レイリー距離は、アレイによって放出されるビームが完全に形成される距離である。すなわち、受信電力を最大にするために、その圧力場は、レイリー距離での自然焦点に収束する。したがって、埋め込み可能な装置は、変換器アレイからレイリー距離とほぼ同じ距離にあってもよい。
変換器アレイ内の個々の変換器は、ビームフォーミング又はビームステアリングのプロセスを通して、レイリー距離と、変換器アレイによって放出される超音波のビームの位置とを制御するように調整することができる。線形拘束最小分散（ＬＣＭＶ）ビームフォーミングなどの技術は、複数の埋め込み可能な装置を外部の超音波トランシーバと通信させるために使用することができる。例えば、Ｂｅｒｔｒａｎｄらの、Beamforming Approaches for Untethered、Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording（a Simulation Study、IEEE EMBC，２０１４年８月）を参照されたい。ビームステアリングは、アレイ内の変換器によって放出される超音波の電力又は位相を調整することによって行われてもよい。
インテロゲータは、１つ以上の変換器を使用して超音波をビームステアリングするための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対位置を決定するための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動をモニターするための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動を記録するための命令、及び複数の埋め込み可能な装置からの後方散乱を逆畳み込みするための命令のうちの１つ以上を含むことができる。
任意に、インテロゲータは、モバイル装置（例えば、スマートフォン又はタブレット）などの別個のコンピュータシステムを使用して制御される。コンピュータシステムは、例えばネットワーク接続、無線（ＲＦ）接続、又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）を介して、インテロゲータに無線通信することができる。コンピュータシステムは例えば、インテロゲータをオン又はオフしてもよく、又はインテロゲータによって受信された超音波に符号化された情報を分析してもよい。
［埋め込み型装置とインテロゲータとの間の通信］
埋め込み型装置とインテロゲータとは、超音波を使用して互いに無線で通信する。埋め込み型装置は、埋め込み型装置上の１つ以上の超音波変換器を介してインテロゲータから超音波を受信し、この超音波は、埋め込み型装置を動作させるための命令を符号化することができる。埋め込み型装置上の超音波変換器の振動は、この変換器の電気端子間に電圧を生成し、集積回路を含む装置を通して電流が流れる。電流はエネルギ蓄積回路を充電するために使用することができ、このエネルギ蓄積回路は、例えばトリガ信号を受信した後に電気パルスを放出するために使用されるエネルギを格納することができる。このトリガ信号は、インテロゲータから埋め込み型装置に送信され、電気パルスが放出されるべきであるということを知らせることができる。トリガ信号は、周波数、振幅、パルス長、又はパルス形状（例えば、交流、直流、又はパルスパターン）など、放出されるべき電気パルスに関する情報を含むことができる。デジタル回路はトリガ信号を解読し、パルスを放出するために電極及び電気蓄積回路を動作させることができる。
超音波後方散乱が埋め込み型装置から放射されてもよく、これは、埋め込み型装置、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、埋め込み型装置によって検出された電気生理学的パルス、又は検出された生理学的条件に関する情報を符号化することができる。例えば、超音波後方散乱は、電気パルスが放出されたことを検証する検証信号を符号化することができる。埋め込み型装置は電気生理学的信号を検出するように構成することができ、検出された電気生理学的信号に関する情報は超音波後方散乱によってインテロゲータに送信されることができる。超音波後方散乱で信号を符号化するために、埋め込み型装置の超音波変換器を通して流れる電流は、検出された電気生理学的信号又は測定された生理学的条件などの符号化された情報の関数として変調される。電流の変調はアナログ信号であり得、これは、例えば、検出された脾神経活性によって直接変調され得る。代替的には、電流の変調はデジタル化された信号を符号化し、これは集積回路内のデジタル回路によって制御され得る。後方散乱は、外部の超音波トランシーバ（初期超音波を送信した外部の超音波トランシーバと同じであっても、異なっていてもよい）によって受信される。したがって、電気生理学的信号からの情報は、後方散乱超音波の振幅、周波数、又は位相の変化によって符号化することができる。
図１３は、埋め込み型装置と通信するインテロゲータを示す。外部の超音波トランシーバは、組織を通過することができる超音波（「搬送波」）を放出する。搬送波は、小型化された超音波変換器（例えば、小型化されたバルク圧電変換器、ＰＵＭＴ、又はＣＭＵＴ）に機械的振動を生じさせる。超音波変換器の両端に電圧が生成され、これは、埋め込み可能な装置上の集積回路を通して流れる電流を付与する。超音波変換器を通して流れる電流は、埋め込み可能な装置上の変換器に、後方散乱超音波を放出させる。集積回路は、情報を符号化するために超音波変換器を通して流れる電流を変調することができ、結果としてもたらされた超音波後方散乱波が情報を符号化することができる。後方散乱波は、インテロゲータによって検出することができ、超音波後方散乱に符号化された情報を解釈するために分析することができる。
インテロゲータと埋め込み可能な装置との間の通信は、超音波を送受信するパルスエコー法を使用することができる。パルスエコー法では、インテロゲータが所定の周波数で一連のインテロゲーションパルスを送信し、次いで、埋め込まれた装置から後方散乱エコーを受信する。パルスは、正方形、長方形、三角形、鋸歯状、又は正弦波であり得る。出力されるパルスは、２レベル（ＧＮＤ及びＰＯＳ）、３レベル（ＧＮＤ、ＮＥＧ、ＰＯＳ）、５レベル、又は任意の他の複数レベル（例えば、２４ビットＤＡＣを使用する場合）とすることができる。このパルスは、動作中にインテロゲータによって連続的に送信することができる。パルスがインテロゲータによって連続的に送信されるとき、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を受信するように構成することができ、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を送信するように構成することができる。超音波を受信するように構成される変換器と、超音波を送信するように構成される変換器とは、インテロゲータの同じ変換器アレイ上にあることができ、異なる変換器アレイ上にあることもできる。インテロゲータ上の変換器が超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができる。例えば、変換器は、１つ以上のパルスを送信することと、休止期間との間をサイクルすることができる。この変換器は、１つ以上のパルスを送信するときに超音波を送信するように構成され、次いで、休止期間中に受信モードに切り替えることができる。
後方散乱超音波は、埋め込み可能な装置によってデジタル化することができる。例えば埋め込み可能な装置は、オシロスコープ又はアナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）及び／又はメモリを含むことができ、これらは、電流（又はインピーダンス）変動における情報をデジタル的に符号化することができる。情報を符号化することができるデジタル化された電流変動は、超音波変換器によって受信され、これは、次いでデジタル化された音波を送信する。デジタル化されたデータは、例えば特異値分解（ＳＶＤ）と最小二乗法に基づく圧縮とを使用することによって、アナログデータを圧縮することができる。この圧縮は、相関器又はパターン検出アルゴリズムによって行われることができる。後方散乱信号は、単一の時点で再構成データポイントを生成するために、後方散乱領域の第４順のバターワースバンドパスフィルタ整流積分などの、一連の非線形変換を経てもよい。このような変換は、ハードウェア（すなわち、ハードコーディングされた）又はソフトウェアの何れかで行うことができる。
デジタル化されたデータは一意の識別子を含むことができる。この一意の識別子は、例えば、複数の埋め込み型装置及び／又は複数の電極対を備える埋め込み型装置を備えるシステムにおいて有用であり得る。例えば一意の識別子は、複数の埋め込み型装置からのものであるとき、例えば埋め込み型装置から（検証信号などの）情報を送信するときに、発端の埋め込み型装置を識別することができる。埋め込み型装置は複数の電極対を備えることができ、これらの電極対は、単一の埋め込み型装置によって同時に又は代替的に電気パルスを放射してもよい。電極の異なる対は例えば、異なる組織（例えば、異なる神経若しくは異なる筋肉）又は同じ組織の異なる領域において電気パルスを放出するように構成することができる。デジタル化された回路は、どの電極対が電気パルスを放射したかを識別及び／又は検証するために、一意の識別子を符号化することができる。
デジタル化された信号は、アナログ信号のサイズを圧縮することができる。デジタル化された信号の減少したサイズは、超音波後方散乱で符号化された情報のより効率的な報告を可能にすることができる。デジタル化を通じて送信される情報のサイズを圧縮することによって、潜在的に重複する信号を正確に送信することができる。
インテロゲータは、複数の埋め込み可能な装置と通信することができる。これは、例えば、多入力多出力（ＭＩＭＯ）システム理論を使用して行うことができる。例えば、時分割多重化、空間多重化、又は周波数多重化を使用した、インテロゲータと複数の埋め込み可能な装置との間の通信。インテロゲータは、逆畳み込みされ得る複数の埋め込み可能な装置からの結合された後方散乱を受信することができ、それによって、各埋め込み可能な装置から情報を抽出する。インテロゲータは、変換器アレイからの送信された超音波を、ビームステアリングを介して特定の埋め込み可能な装置へと集束させることができる。このインテロゲータは、送信された超音波を第１の埋め込み可能な装置に集束させ、第１の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信し、送信された超音波を第２の埋め込み可能な装置に集束させ、第２の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信する。インテロゲータは、超音波を複数の埋め込み可能な装置に送信することができ、次いで、複数の埋め込み可能な装置から超音波を受信する。
［例示的な実施形態］
以下の実施形態は例示的なものであり、本出願の範囲を限定することを意図するものではない。
［実施形態１］
癌を有する被験者の免疫系を調整する方法であって、
被験者の免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
［実施形態２］
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態３］
被験者における癌を治療する方法であって、
被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
［実施形態４］
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態３に記載の方法。
［実施形態５］
免疫系を調節することが、被験者における１つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含む、実施形態１乃至４のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態６］
免疫系を調節することが、被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させることを含む、実施形態５に記載の方法。
［実施形態７］
免疫系を調節することが、被験者におけるＮＫ細胞の循環又は活性を増加させることを含む、実施形態１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態８］
免疫系を調節することが、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態９］
免疫系を調節することが、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、実施形態１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１０］
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳである、実施形態８又は９に記載の方法。
［実施形態１１］
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態８又は９に記載の方法。
［実施形態１２］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態１１に記載の方法。
［実施形態１３］
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態８又は９に記載の方法
［実施形態１４Ａ］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態１３に記載の方法。
［実施形態１４Ｂ］
免疫系を調節することが、被験者における炎症を増加させることを含む、実施形態１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１５］
免疫系を調節することが、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態１４Ｂに記載の方法。
［実施形態１６］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態１７］
免疫系を調節することが、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を低下させることを含む、実施形態１４Ｂ乃至１６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１８］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態１７に記載の方法。
［実施形態１９］
免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を上昇させること、及びインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を低下させることを含む、実施形態１４Ｂ乃至１８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２０］
脾神経が、約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態１４Ｂ乃至１９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２１］
脾神経が、約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態１４Ｂ乃至２０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２２］
脾神経が、アノード相と、それに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１４Ｂ乃至２１のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２３］
免疫系を調節することが、被験者における炎症を低減することを含む、実施形態１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２４］
免疫系を調節することが、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態２５］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態２４に記載の方法。
［実施形態２６］
免疫系を調節することが、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させることを含む、実施形態２３乃至２５のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２７］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態２６に記載の方法。
［実施形態２８］
免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を低下させること、及びインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を上昇させることを含む、実施形態２３乃至２７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２９］
脾神経が、２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態２３乃至２８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３０］
脾神経が、約３Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態２３乃至２９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３１］
カソード相に続くアノード相を含む複数の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激する、実施形態２３乃至３０のいずれか一つに記載の方法。
［実施形態３２］
癌を有する被験者における炎症を低減する方法であって、
被験者における炎症を低減するために免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
［実施形態３３］
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３４］
炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、実施形態３２又は３３に記載の方法。
［実施形態３５］

装置において外部超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、
を含む、実施形態１乃至３４のいずれか１つに記載の方法
［実施形態３６］
外部装置を使用して、埋め込まれた装置に電力を供給する超音波を送信することを含む、実施形態３５に記載の方法。
［実施形態３７］
脾神経が、約１ｍｓ以下の長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至３６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３８］
脾神経が、約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至３７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３９］
脾神経が、約１００Ｈｚ以下の周波数の１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至３８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４０］
脾神経が、複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至２１、２３乃至３０、及び３２乃至３９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４１］
二相電気パルスは、カソード相が続くアノード相を備える、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態４２］
二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態４３］
脾神経が、２つ以上の電気パルスを備える複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、そのパルス列は約５００ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、実施形態１乃至４２の何れか１つに記載の方法。
［実施形態４４］
滞留時間が約５０ミリ秒～約２分、又は約５００ミリ秒以上である、実施形態４３に記載の方法。
［実施形態４５］
複数のパルス列は、少なくとも第１のパルス列と、それに続く第２のパルス列とを含み、第１のパルス列内の電気パルスは、第２のパルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、実施形態４３又は４４に記載の方法。
［実施形態４６］
脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至４２のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４７］
脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して起こる、実施形態１乃至４６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４８］
トリガ信号が、装置が受信する超音波で符号化される、実施形態４７に記載の方法。
［実施形態４９］
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態４７又は４８に記載の方法。
［実施形態５０］
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、実施形態４７乃至４９の何れか１つに記載の方法。
［実施形態５１］
脾神経活性が、埋め込まれた装置によってモニターされる、実施形態４９又は５０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５２］
トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、実施形態４７乃至５１のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５３］
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態５２に記載の方法。
［実施形態５４］
生理学的条件が埋め込まれた装置によって測定される、実施形態５２又は５３に記載の方法。
［実施形態５５］
脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出することを備える、実施形態５１乃至５３の何れか１つに記載の方法。
［実施形態５６］
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、実施形態５５に記載の方法。
［実施形態５７］
超音波後方散乱は、装置のステータスに関連する情報、又は装置によって放出される１つ以上の電気パルスをさらに符号化する、実施形態５５又は５６に記載の方法。
［実施形態５８］
外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える、実施形態５６又は５７に記載の方法。
［実施形態５９］
埋め込まれた装置が、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる、実施形態１乃至５８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態６０］
抗癌剤を被験者に投与することをさらに含む、実施形態１乃至５９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態６１］
被験者がヒトである、実施形態１乃至６０の何れか１つに記載の方法。
［実施形態６２］
実施形態１乃至６１のいずれか１つに記載の方法を実行するように構成された埋め込み可能な装置。
［実施形態６３］
被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置。
［実施形態６４］
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
［実施形態６５］
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
［実施形態６６］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における１つ以上の免疫細胞を活性化するように構成される、実施形態６３乃至６５のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態６７］
装置が、脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するように構成される、実施形態６に記載の装置。
［実施形態６８］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の循環を増加させるか、又は活性化するように構成される、実施形態６７に記載の装置。
［実施形態６９］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態６３乃至６８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態７０］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態６３乃至６８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態７１］
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳである、実施形態６９又は７０に記載の方法。
［実施形態７２］
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態６９又は７０に記載の方法。
［実施形態７３］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態７２に記載の方法。
［実施形態７４］
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態６９又は７０に記載の方法
［実施形態７５］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態７４に記載の方法。
［実施形態７６］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症を増加させるように構成される、実施形態６３乃至６８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態７７］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態７６に記載の装置。
［実施形態７８］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態７７に記載の方法。
［実施形態７９］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態７７又は７８に記載の装置。
［実施形態８０］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態７９に記載の方法。
［実施形態８１］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を増加させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させるように構成される、実施形態７６乃至８０のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態８２］
約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態７６乃至８１のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態８３］
約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態７６乃至８２のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態８４］
アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態７６乃至８３のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態８５］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を減少させるように構成される、実施形態６３乃至６８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態８６］
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、被験者の炎症を低減するために被験者の免疫系を調節するのに十分に脾神経を電気的に刺激するように構成される、装置。
［実施形態８７］
炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、実施形態８５又は８６に記載の方法。
［実施形態８８］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態８５乃至８７のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態８９］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態８８に記載の方法。
［実施形態９０］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態８５乃至８９のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態９１］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態９０に記載の方法。
［実施形態９２］
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を減少させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を増加させるように構成される、実施形態８５乃至９１のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態９３］
２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態８５乃至９２のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態９４］
約３Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態８５乃至９３のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態９５］
カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態８５乃至９４のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態９６］
被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極と、
脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、
所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の癌の治療に関連する所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように２つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路と、
を備える、埋め込み可能な装置。
［実施形態９７］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞若しくは細胞傷害性Ｔ細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６に記載の装置。
［実施形態９８］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６に記載の装置。
［実施形態９９］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６乃至９８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１００］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６乃至９８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１０１］
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態９９又は１００に記載の方法。
［実施形態１０２］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態１０１に記載の方法。
［実施形態１０３］
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態９９又は１００に記載の方法
［実施形態１０４］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態１０３に記載の方法。
［実施形態１０５］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６乃至９８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１０６］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び／又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態１０５に記載の装置。
［実施形態１０７］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６乃至９８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１０８］
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び／又は炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態９６乃至９８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１０９］
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、実施形態１０６又は１０８に記載の方法。
［実施形態１１０］
抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、実施形態１０６、１０８、及び１０９のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１１１］
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第１の動作モードと、
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第２の動作モードと、
を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、コントローラが構成される、実施形態９６乃至１１０のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１１２］
動作モードは、トリガ信号に基づいて選択される、実施形態１１１に記載の装置。
［実施形態１１３］
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態１１２に記載の方法。
［実施形態１１４］
無線通信システムを備え、トリガ信号を無線で受信するように構成される、実施形態１１２に記載の装置。
［実施形態１１５］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至８１、９６乃至１０６、及び１１１乃至１１４のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１１６］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約３０Ｈｚと約１００Ｈｚとの間の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至８１、９６乃至１０６、及び１１１乃至１１５のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１１７］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至８１、９６乃至１０６、及び１０９乃至１１６のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１１８］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至７１、８５乃至９２、９６乃至１０４、及び１０７乃至１１４のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１１９］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約３Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至７１、８５乃至９２、９６乃至１０４、１０７乃至１１４、及び１１８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２０］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二位相電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至７１、８５乃至９２、９６乃至１０４、１０７乃至１１４、１１８及び１９のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２１］
長さ約１ｍｓ以下の１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態６３乃至１２０のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２２］
長さ約１ｍｓ以下の１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態６３乃至１２０のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２３］
約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態６３乃至１２１のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２４］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至１２２のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２５］
約１００Ｈｚ以下の周波数の１つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態６３乃至１２４のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２６］
複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態６３乃至１２５のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１２７］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、複数の二相電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至１２５のいずれか１つに記載の装置
［実施形態１２８］
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態１２６又は１２７に記載の装置。
［実施形態１２９］
二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、実施形態１２６又は１２７に記載の方法。
［実施形態１３０］
装置は２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激し、パルス列が約５００ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、実施形態６３乃至１２９の何れか１つに記載の装置。
［実施形態１３１］
装置が２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を提供するように構成され、パルス列は約５０ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、実施形態６３乃至１２９のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１３２］
滞留時間が約５０ミリ秒～約２分である、実施形態１３１又は１３２に記載の装置。
［実施形態１３３］
滞留時間が約５００ｍｓ以上である、実施形態１３０乃至１３２のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１３４］
複数のパルス列は、少なくとも第１パルス列と、それに続く第２パルス列とを含み、第１パルス列内の電気パルスは、第２パルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、実施形態１３０乃至１３３のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１３５］
脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態６３乃至１２９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１３６］
、２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、強直性電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至１２９のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１３７］
２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備える、実施形態６３乃至１３６のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１３８］
神経カフが、脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状神経カフである、実施形態１３７に記載の装置。
［実施形態１３９］
神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、実施形態６３乃至１３８のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４０］
本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置される、実施形態１３９に記載の装置。
［実施形態１４１］
無線通信システムをさらに備える、実施形態６３乃至１４０のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４２］
超音波を受信し、
超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する
ように構成される超音波変換器を備える、実施形態６３乃至１４１のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４３］
トリガ信号に応答して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態６３乃至１４２のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４４］
トリガ信号に応答して、２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態６３乃至１４３のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４５］
トリガ信号が装置によって無線で受信される、実施形態１４３又は１４４に記載の装置。
［実施形態１４６］
トリガ信号が、装置によって受信された超音波で符号化される、実施形態１４３乃至１４５のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４７］
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態１４３乃至１４６のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１４８］
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、実施形態１４３乃至１４７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１４９］
トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、実施形態１４３乃至１４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１５０］
生理学的状態を測定するように構成されたセンサを備える、実施形態６３乃至１４９のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１５１］
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態１５０に記載の方法。
［実施形態１５２］
脾神経活性をモニターするように構成されている、実施形態６３乃至１５１のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１５３］
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波を放出するように構成される、実施形態６３乃至１５２のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１５４］
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波が、外部装置によって受信されるように構成される、実施形態１５３に記載の装置。
［実施形態１５５］
後方散乱波が、装置の状態、又は装置によって放出された１つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、実施形態１５３又は１５４に記載の装置。
［実施形態１５６］
後方散乱波が超音波後方散乱波である、実施形態１５３乃至１５５のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１５７］
埋め込まれた装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、実施形態６２乃至１５６のいずれか１つに記載の装置。
［実施形態１５８］
実施形態６２乃至１５７のいずれか１つに記載の装置と、装置に無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステム。
［実施例］
本出願は、以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解され得る。以下の実施例は、出願をより完全に説明するために提示され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の特定の例を本明細書に示し説明したが、そのような例が単なる例として提供されることは明らかだろう。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に想起されてもよい。本明細書に記載された方法を実施する際に、本明細書に記載された例の様々な代替形態が採用されてもよいことは理解されたい。
［実施例１：免疫系を調整する脾神経の刺激］
この実施例では、脾神経刺激は、リポ多糖類（ＬＰＳ）の静脈内注入によってトリガされる急性免疫チャレンジに対する炎症応答を低減させるための方法として使用された。体重がおよそ２５０～４００グラムである成体の雌雄のルイス・ラットは、ＭＡのウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ社から調達した。ラットを１２時間の光／暗サイクルでペアで飼育し、自由に給餌した。すべての実験は、地域の動物実験委員会のガイドラインに従って行われた。
動物を、デジタル気化器（Kent Scientific、Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＣＴ）を使用して純酸素と混合したイソフルランガスを用いて完全に麻酔した。動物を仰臥位に置き、中心温度をモニターし赤外線加熱パッドを制御するために直腸体温計を挿入し、酸素飽和度をモニターするためにパルスオキシメーター（Kent Scientific、Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＣＴ）を右前足にクリップした。左側側面と腹部との毛皮を刈り込んだ。左大腿動脈及び静脈は、医療グレードのマイクロウレタンチューブ（Scientific Commodities、Ｉｎｃ．、Lake Havasu City、ＡＺ）を使用してカテーテル処理され、ブタ腸粘膜由来の５０Ｕ／ｍｌヘパリンナトリウム溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）でカテーテルを固定した。動脈圧波形を取り込むために、動脈ラインを圧力変換器（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Wood Dale、ＩＬ）に接続し、静脈ラインを、後の工程における注入及び回収点として使用した。
腹腔へのアクセスを得るために正中開腹術を施行した。脾神経血管束を同定し、腹腔動脈からの近位起始部と、脾門部に入る前に動脈が分岐する遠位点の間で区域を選択した。動脈のおよそ３ｍｍの断片を、その付随する脾神経枝と共に静脈及び周囲組織から穏やかに単離し、１ｍｍ間隔で位置づけられた３×５０μｍ幅の白金電極（Ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を包含する神経カフに入れた。３ｍｍ×３ｍｍの正方形の０．００４インチの白金シートから作成された特注の対電極を、カフから数ミリメートル離れて膵臓組織と接触して近くに位置づけた。最後に、Ａｇ／Ｃｌペレット接地電極（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を腹腔内に位置づけた。
神経カフ電極が脾神経と電気的に接触していることを検証するために、カフの３つの電極及び接地電極は、疑似三極構成で差動増幅器（Ａ－Ｍシステム、Ｓｅｑｕｉｍ、ＷＡ）に接続された。信号を１０００倍に増幅し、１００Ｈｚと５ｋＨｚの間で帯域通過フィルタをかけ、デジタルオシロスコープ（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ、Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ、ＯＲ）で見た。自発的交感神経活性の存在は、カフが正しく位置づけられており、外科手技によって神経が損傷されていなかったことを示す指標として用いられた。手技の次の段階に進む前に、安定な神経活性を１５分間モニターした。
適切な電極配置の検証に続いて、定電流絶縁パルス刺激器（Ａ－Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｅｑｕｉｍ、ＷＡ）を使用して脾神経を刺激した。刺激装置の正端子を対電極に接続し、負端子を神経カフの中央電極に接続した。パルスは、以下のパラメータ、３００μｓパルス長（１５０μｓカソード相、６０μｓ位相間隔、１５０μｓアノード相）、１ｍＡと１．８ｍＡとの間のパルス振幅、及び２０分間にわたる５Ｈｚの平均周波数で、を有する単極のカソード第１の二相方形波パルスであった。合計２７匹のラットは刺激パルスを受け（２３匹のラットは強直性５Ｈｚパルスを受け、４匹のラットは平均周波数５Ｈｚの滞留時間によって分離されたパルス列を有する「バースト」シミュレーションを受けた）、２４匹のラットは刺激パルスを受けなかった（コントロール）。
先天性免疫反応をトリガするために、Ｅ． ｃｏｌｉ由来の致死量未満のリポ多糖（ＬＰＳ）(Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、刺激の終了の１０分後に、５００μｌの生理食塩水ボーラス中に６０μｇ／ｋｇの濃度で静脈カテーテルを通して注入した。ＬＰＳは、－２０℃で凍結した１ｍｇ／ｍｌアリコートから毎日新鮮に調製した。
約２００μｌの血液を、以下の間隔、１５分間の自然記録期間の終了に対応し、刺激の開始の直前である「ベースライン」、次いで、ＬＰＳの注入の４５、９０、１３５、及び１８０分後で、静脈カテーテルから採取した。血液を室温で３０分間凝固させ、次いで２０分間遠心分離し、その後、血清を直ちに抽出し、さらなる分析まで－２０℃で凍結した。
血清サイトカイン（ＴＮＦ－α及びＩＬ－１β）レベルは、製造業者の指示に従って定量的ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステム、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して決定した。蛍光吸収は、９６ウェルプレートリーダ（Thermo-Fisher Scientific、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して測定した。４パラメーターロジスティック回帰曲線が、製造業者によって供給された既知の標準サンプルに曲線を適合させることによって、サンプル中のサイトカイン濃度を計算するために使用された。
各サンプルにおいて測定されたＴＮＦ－α及びＩＬ－１βの血清濃度を、ＬＰＳ注入の開始に対して、それぞれ図１４Ａ及び図１４Ｂに示す。図１４Ｂでは、より低い振幅の刺激はＩＬ－１βレベルに影響を及ぼさないように見えたので、１．５ｍＡと１．８ｍＡとの間の強直性刺激パルスを受けた動物のみが示されている。両コホートのＴＮＦ－α血清濃度はＬＰＳ投与に続いて約９０分でピークに達した。免疫抑制神経刺激は、免疫抑制神経刺激を受けなかったラットの血清濃度と比較して、ピークＴＮＦ－α血清濃度の大幅な減少をもたらした（それぞれ３８７２ｐｇ／ｍｌ対１４２４ｐｇ／ｍｌ）。免疫抑制神経刺激を受けたラットのＩＬ－１β血清濃度は、免疫抑制神経刺激を受けなかったラットのＩＬ－１β血清濃度よりも低かった（１８０分後、それぞれ２９２ｐｇ／ｍｌ対２９６ｐｇ／ｍｌ）が、ＩＬ－１β血清濃度は１８０分の実験の間、増加し続けた。
強直性５Ｈｚ電気パルスを受けた２３匹のラットについて、さらなる分析を行った。４４匹の追加のコントロールラットについてもデータを収集した（合計ｎ＝６８）。ラットのこの選択のために各サンプルにおいて測定されたＴＮＦ－αの血清濃度を、ＬＰＳ注入の開始と比較して図１４Ｃに示す。両コホートのＴＮＦ－α血清濃度はＬＰＳ投与に続いて約９０分でピークに達した。免疫抑制神経刺激は、免疫抑制神経を受けなかったラットの血清濃度と比較して、ピークＴＮＦ－α血清濃度の大幅な減少をもたらした。刺激グループのＴＮＦ－αレベルは、４５分、９０分、１３５分、及び１８０分の時点で、偽動物と比較して有意に低かった（Ｐ＜０．０５、スチューデントのＴ検定）。
［実施例２：脾神経刺激－反応曲線と刺激反応効率］
脾神経における誘発化合物活動電位（ＣＡＰ）を引き出すための異なる刺激パルスパラメータの有効性をテストするために、脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。２つの約３ｍｍの長さの神経／動脈複合体が電極配置のために同定される。近位位置は、腹腔動脈からの脾神経及び動脈の分岐点のすぐ遠位になるように選択した。遠位位置は、脾門に入る前に脾動脈がいくつかの分岐に分裂する点のすぐ近位になるように選択した。これは、神経応答が刺激アーチファクトによって不明瞭にならないであろうことを確実にするために、記録電極と刺激電極との間の距離を最大にするために行われた。近位位置と遠位位置との間の典型的な間隔は、１０ｍｍと１５ｍｍとの間であった。刺激のためのカフ電極を近位位置に位置づけ、記録のためのカフ電極を遠位位置に位置づけた。様々なパラメータ（パルス長及び／又は振幅）の刺激カソード第１の二相方形波パルスを刺激電極に送出し、誘発されたＣＡＰを測定し、記録電極で記録した。パラメータの各セットについて、測定可能なＣＡＰを（μＶで）誘発するために必要な最小振幅パルスを（ｍＡで）決定し、次いで、刺激パルスが神経内の軸索の全てを活性化していたパルス振幅飽和点の増加に伴って、ＣＡＰのピークトゥピーク点がもはや成長しなくなるまで、振幅を段階的に増加させることによって、補充曲線を生成した。各パルス振幅レベルについて、脾神経を１００のパルスで刺激し、ピークトゥピーク応答を計算するために、これらの１００回の試行の平均ＣＡＰが使用された。方形電流パルスによって送出される電荷は振幅と持続時間との積であるので、神経から所与の振幅ＣＡＰを誘発するために必要な電荷量に関して、パラメータの各セットの効率の直接比較がこのようにして比較され得る。
異なるパルス幅が異なる充電効率を有するかどうかを決定するために、様々なパルス幅に対する電荷送出の関数として誘発された脾神経応答の振幅をプロットする補充曲線を生成した。所与のパルス振幅に対して、より長いパルスは、脾神経からより大きな複合活動電位（ＣＡＰ）を引き出すことが見出された。５０μＡから２．５ｍＡの範囲の変動振幅の２００μｓ、４００μｓ、１ｍｓ、又は２ｍｓ（カソード相とアノード相の間で、６０μｓの位相間隔で均等に分割）のカソード第１の二相方形波パルスを刺激電極で送出し、誘発ＣＡＰを記録電極で測定及び記録した。所与のパルス振幅について、より長いパルスは、脾神経からより大きなＣＡＰを引き出した（例示的な結果については図１５Ａを参照のこと）。しかしながら、所与のパルスで注入された全電荷の関数として誘発応答をプロットすることによって、検出された信号におけるより大きなピークトゥピーク誘発応答によって決定されるように、２００μｓパルスがより長いパルス幅より優れていることがわかる。例示的な結果については図１５Ｂを参照されたい。したがって、刺激パルスの送出は、より短いパルス幅を使用してより効率的である。図１５Ａ及び図１５Ｂに示される結果は、それぞれ単一の動物から得られたが、異なるパルス長及び／又は振幅で異なる動物について同様の結果が観察された。
２００μｓのパルス長を有する刺激パルスについて、脾神経応答を引き出すためのパルス振幅閾値は、およそ１ｍＡであり、およそ１．８ｍＡで飽和し、より大きな振幅パルスは誘発応答に関して減少するリターンを生成した。
［実施例３：サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス長］
脾神経刺激パルス長が脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ－αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、３００μｓ(ｎ＝７）又は１ｍｓパルス長（ｎ＝４）（カソード相とアノード相の間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）を使用して、５パルス／秒（５Ｈｚ）で印加された１．８ｍＡのカソード第１の二相方形波パルスの列を使用して２０分間刺激し、その後、１０分間休止し、続いてラットに、免疫応答を誘発させるために、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入に続いて０分、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図１６に示す。１．８ｍＡパルス振幅を用いた刺激は、２００μｓパルス長で送出された場合、ＬＰＳチャレンジ後のＴＮＦ－α放出を減少させるのに有効であったが、１ｍｓパルス長を使用した場合には有効ではなかった。したがって、パルス長は、必要な電力を低減するために、及び有効な刺激を生成するために選択された。
［実施例４：サイトカイン放出の調整のための脾神経刺激パルス振幅］
脾神経刺激パルス振幅が脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ－αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、１０分間安静の前に７５０μＡ（ｎ＝５）、１．０ｍＡ（ｎ＝４）、１．５ｍＡ（ｎ＝２）又は１．８ｍＡ（ｎ＝７）の振幅を使用して、５パルス／秒（５Ｈｚ）で印加された３００μｓの（カソード相とアノード相の間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）カソード第１の二相方形波パルスの列を用いて２０分間刺激し、その後１０分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入に続いて０分、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図１７Ａに示す。ＬＰＳ注入後の血清ＴＮＦ－αレベルを減少させるのに全てのパルス振幅が有効であり、１ｍＡ以上の電流が最も有効なＴＮＦ－α減少を生じた。
７５０μＡパルスを使用して刺激されている４匹の追加のラット（合計ｎ＝９）、１．０ｍＡパルスを使用して刺激されている２匹の追加のラット（合計ｎ＝６）、及び追加の４４匹のコントロールラット（合計ｎ＝６）を用いて、同じプロトコルを使用して追加のデータを収集した。ＬＰＳ注入の９０分後の血清ＴＮＦ－αレベルを、無刺激（コントロール）動物と比較して、図１７Ｂに示す。１．５ｍＡパルスを使用して刺激した動物のデータは、コホートサイズが小さいため、図１７Ｂから省略した。より高い振幅のパルスはより低い振幅のパルスよりもＴＮＦ－αレベルを減少させる際により効果的であり、この効果の強度が、変化したパルス振幅で変調され得ることを実証している。
［実施例５：サイトカイン放出増加又は減少のための脾神経刺激］
刺激パラメータ（例えば、パルス周波数及び／又はパルス極性）を変更することによってサイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ－αレベル）を増加させることもできることを実証するために、実験も行った。本実験では、ＬＰＳの静脈注入によってトリガされた急性免疫攻撃に対する炎症応答を増加させる方法として、脾神経刺激を用いた。ラットのコホートに、実施例１に記載したように、脾神経血管束の周囲にカフを配置することにより、脾神経刺激電極カフを埋め込んだ。ラットの脾神経を、３００μｓのパルス長（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）を使用して（ｎ＝８）、３０／秒（３０Ｈｚ）の速度の３１．８ｍＡのアノード第１の二相方形波パルスの列を使用して４０分間刺激した。刺激期間は、静脈カテーテルを通して生理食塩水の５００μｌボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳをラットに注入した１０分後に開始した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン（ＬＰＳ投与直前）、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されているように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図１８Ａに示す。これらのパラメーターを使用して脾神経刺激を受けたラットは、コントロールの動物と比較して有意に高いＴＮＦ－α濃度を、４５分の時点（それぞれ６８６ｐｇ／ｍｌと比較して１５３６ｐｇ／ｍｌ）に加え、９０分の時点（それぞれ３８６９ｐｇ／ｍｌと比較して７１２３ｐｇ／ｍｌ）で有した。これらのデータは、脾神経刺激が免疫応答を増強する可能性を実証している。
追加の６匹のラットについてのデータを、上記のプロトコルを用いて収集した（合計ｎ＝１４）。比較のために、第２のコホートを、３００μｓのパルス長（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する、ｎ＝２２）を使用して、５／秒（５Ｈｚ）の速度の３１．８ｍＡのカソード第１の二相方形波パルスの列を使用して２０分間刺激した。このグループの刺激期間は、６０μｇ／ｋｇのＬＰＳをラットに注入する１０分前に開始した。追加のコントロール動物についてのデータも収集した（合計ｎ＝６８）。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図１８Ｂに示す。３０Ｈｚパラメーターを使用して脾神経刺激を受けたラットは、コントロールの動物と比較して有意に高いＴＮＦ－α濃度を、４５分の時点に加え、９０分の時点で有した。対照的に、５Ｈｚパルスパラメータで刺激された動物は、コントロールと比較してＴＮＦ－αの血清濃度の減少を示し、４５、９０及び１３５分で有意差が生じた。これらのデータは、使用する刺激パラメータの選択に依存して、脾神経刺激が免疫応答を増大させるだけでなく、それらを減少させる可能性を実証している。
［実施例６：サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルスパターン］
脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ－αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間（すなわち静止期）を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出する強直性刺激パラダイムと比較した。２秒間に送出されるパルスの総数を、研究群間で制御した。
脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。脾神経を、１．８ｍＡの「バースト」パルス列（１０のカソード第１の二相３００μｓパルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）を２０Ｈｚで５００ｍｓ、続いて１．５秒の滞留時間、ｎ＝５）又は１．８ｍＡの「強直性」パルス列（連続するカソード第１の二相３００μｓパルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）で５Ｈｚ、ｎ＝７）で２０分間刺激し、その後１０分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図１９Ａに示す。バーストパターンは強直パターンと比較してＴＮＦ－α放出を低減するのに等しく有効であり、したがって、装置が滞留時間中に充電できるように、無線で充電された埋め込み装置を使用して刺激を送出する場合に最適な方法である場合があることが見出された。
追加の１６匹の動物についてのデータを、３００μｓのパルス長（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）（合計ｎ＝２３）を使用して、５／秒（５Ｈｚ）の速度の３１．８ｍＡのカソード第１の二相方形波パルスの列を使用して、２０分間連続的に刺激する（強直性刺激）ことによって収集した。追加のコントロール動物についてのデータも収集した（合計ｎ＝６８）。血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン、４５分、９０分、及び１８０分の時点で測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図１９Ｂに示す。これは、バーストパターンが、強直性パターンと比較してＴＮＦ－α放出を減少させるために等しく有効であることをさらに確認した。炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β（図１９Ｃ）及びＩＬ－６（図１９Ｄ）放出に対するバースト刺激の効果もまた、ＴＮＦ－αを試験するために使用したのと同じ血清サンプルを使用して試験した。ＴＮＦ－αとは異なり、ＩＬ－１β及びＩＬ－６のレベルは、初期の時点で偽レベルよりも有意に増加した。この効果は、強直性刺激パルスを用いて観察されたものとは異なる（図１４Ｂ参照）。これらのデータは、刺激パターンが種々のサイトカインに同時に差次的に影響を及ぼすために使用され得ることを実証する。
［実施例７：脾神経活性の調整のための脾神経刺激パルス極性］
この実施例では、より低いパルス振幅で脾神経応答をトリガし、したがってエネルギー効率を改善するアノード第１パルスの能力を実証するために、二相パルスの順序を変えた。ラットのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例２に記載されるように神経／動脈複合体上に埋め込んだ。近位電極に刺激を送出し、遠位電極でＣＡＰを記録することによって、１００μＡ～２．６ｍＡの範囲の変動振幅の、３００μｓの長さのアノード又はカソード第１の二相方形波パルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）について、補充曲線を生成した。代表的な動物からのデータを図２０に示す。各点は、１００の誘発応答の平均である。ＣＡＰを引き出すための閾値は、その閾値及び中間範囲応答ゾーンにおけるアノード第１パルスについてより低く、アノード第１パルスがカソード第１パルスより少ない電流でＣＡＰ応答をトリガすることができることを実証した。
［実施例８：免疫細胞の抗腫瘍細胞傷害性の測定］
この実施例では、免疫細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）及び／又は細胞傷害性Ｔ細胞を含む）の細胞傷害活性は、末梢血から及び／又は脾臓から単離された細胞を使用して測定される。ラット、マウス、又は他の実験動物のコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例２に記載されるように神経／動脈複合体上に埋め込む。細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞の活性を増加させるため、又は細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞の活性を減少させるために、脾神経を電気的に刺激する（コントロール動物に対しては刺激しない）。末梢血サンプルを、刺激前、刺激後、並びに動物を屠殺する及び／又は脾臓を摘出する前に、動物から採取する。
末梢血では、密度勾配遠心分離を用いて白血球を単離する。脾臓をホモジナイズし、密度勾配遠心分離によって白血球を単離する前に、溶解緩衝液（例えば、塩化アンモニウム－カリウム緩衝液）を使用してＲＢＣを溶解することによって脾臓からの白血球を単離する。白血球画分は、ナイロンウールカラム中での１時間のインキュベーションを用いてＢ細胞を枯渇させる。得られたフロースルー懸濁液はＴ細胞及びＮＫ細胞を含有し、アッセイの残りの工程に使用される。必要に応じて、ＮＫ細胞及びＴ細胞は、磁気細胞選別手順を使用して、この懸濁液から個別に精製することができる。この工程の間、磁気ビーズに共有結合した抗体で不要な細胞が標識されるネガティブ選択を使用することができる。次いで、この細胞懸濁液を、不要な細胞を結合する磁気カラムに通し、目的の細胞（すなわち、Ｔ細胞及び／又はＮＫ細胞）を自由に流し、そして収集する。
培養ＹＡＣ－１リンパ腫細胞を、アッセイの日にそれらが指数増殖期にあることを確実にするため、アッセイの前日に継代することにより調製する。ＹＡＣ－１細胞（「標的」細胞）並びに単離された免疫細胞（「エフェクター」細胞）を、異なるエフェクター：標的比、１０：１、２０：１、４０：１、及び１００：１で４時間同時インキュベートする。培養後、市販の細胞毒性試験キット（例えば、５１クロム放出キット又はＬＤＨ放出キット）を使用して、製造者の説明書に従って細胞毒性を測定する。次いで、標的細胞溶解の量を、コントロール条件と刺激条件との間で比較することができる。
［実施例９：循環末梢免疫細胞レベルの測定］
マウスのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例２に記載されるように神経／動脈複合体上に埋め込む。細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞の循環を増加させるため、又は細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞の循環を減少させるために、脾神経を電気的に刺激する（コントロール動物に対しては刺激しない）。新鮮な全血を、神経刺激の前及び２０分後までの動物から収集する。
刺激の影響の大きさを決定するため、刺激前と刺激後のサンプルで、循環ＮＫ、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞のレベルを比較する。サンプルあたり少なくとも１００μＬの全血を抗凝固剤チューブに収集する。ＮＫ細胞（ＣＤ３３５）、Ｔ細胞（ＣＤ３）及び細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８ａ）に対する蛍光抗体を全血サンプルに添加し、室温で２０～３０分間インキュベートする。インキュベーション後、赤血球溶解を、ＲＢＣ溶解緩衝液（例えば、塩化アンモニウム－カリウム緩衝液）を使用して５～１０分間果たす。次いで、１０ｍＬのＰＢＳを添加して反応を停止させ、細胞を遠心分離によってペレット化し、２ｍＬのＦＣＳ緩衝液に再懸濁する。血球計を用いて懸濁液の細胞密度を測定する。細胞を再度遠心分離によりペレット化し、次いで１×１０7細胞／ｍＬの濃度でＦＣＳ緩衝液に再懸濁する。最後に、７ＡＡＤを添加してアポトーシス細胞を標識する。次いで、この懸濁液をフローサイトメーターに通して、全細胞集団中の各標識細胞型のパーセンテージを決定する。
［実施例１０：多重サイトカイン／ケモカイン測定］
マウスのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例２に記載されるように神経／動脈複合体上に埋め込む。血清を神経刺激の前後の動物から収集し、サイトカイン／ケモカインレベルを決定するために市販のマルチプレックスアッセイで使用する（例えば、Ｂｉｏ－ｐｌｅｘ（登録商標）２００ Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ａｒｒａｙ Ａｎａｌｙｚｅｒによって読み取られる、Ｂｉｏ－ｐｌｅｘ Ｐｒｏ（商標）Ｒａｔ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２３－Ｐｌｅｘ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）であり、これは、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－３α、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＯ／ＫＣ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、及びＩＬ－１０のレベルを決定するために使用される）。相対レベルは、刺激前及び刺激後の条件において比較される。腫瘍学的治療に特に関心の高いサイトカイン及びケモカインは、抗癌活性を有するナチュラルキラー細胞の活性化因子であるＩＬ－２と、腫瘍における血管系増殖の刺激因子であるＶＥＧＦと、活性化ＮＫ細胞によって分泌されるＩＦＮ－γと、炎症誘発性表現型に感受性を示す癌に関連性を有する炎症誘発性サイトカインであることがそれぞれ知られているＴＮＦα、ＩＬ－６及びＩＬ－１βと、化学療法治療後の白血球の回復を刺激可能なＧ－ＣＳＦと、炎症誘発性表現型に感受性を示す癌に関連性を有する抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１０とを含む。
［実施例１１：インビボ腫瘍のモニター］
マウスの２つのコホートは、以下の手順のために使用されるだろう。脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例２に記載されるように神経／動脈複合体上に埋め込む。この電極は、マウスの腹腔内に配置される埋め込み可能なパルス発生器に接続される。次に、創傷を縫合糸で閉じ、動物に回復の時間を与える。回復期間の後、癌細胞（ＹＡＣ－１細胞又はＭＣ３８細胞など）を、動物の脇腹の近くに皮下注射し、そして一定期間増殖させる。腫瘍細胞移植後の所定の間隔で、マウスの１つのコホートを、埋め込み可能なパルス発生器を活性化させることにより、毎日脾神経刺激に供する。このパルス発生器は、ＮＫ細胞及び細胞傷害性Ｔ細胞活性を増加させるように設計された刺激を送出するように予めプログラムされる。第２のコホート（コントロール）は第１のコホートと同様に処理されるが、パルス発生器が非アクティブのままである。このプロトコルは、両方のコホートにおいて一定期間の間継続する。さらに、動物はこの期間中に血液サンプリングを受け、血清サンプルがサイトカイン濃度を測定するよう試験される。この期間の終了時、動物を屠殺し、埋め込んだ腫瘍を切除する。腫瘍を測定し秤量して、それらのサイズ及び質量を決定する。腫瘍増殖の差を評価するため、刺激コホートから摘出した腫瘍のサイズをコントロールコホートから摘出した腫瘍のサイズと比較する。
［実施例１２：脾神経刺激後の循環末梢免疫細胞レベルの測定］
脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。脾神経を、３０Ｈｚで３０秒間、３００μｓの持続時間（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）のカソード第１の二相方形波パルスからなる３ｍＡの「バースト」パルス列（２０分間継続する３０秒の滞留時間（ｎ＝１４）が続く）を用いて、又は同一のパルスからなる３ｍＡの「強直」パルス列であるが、５／秒の連続速度（強直性 ５Ｈｚ、ｎ＝３５）で２０分間繰り返すパルス列を用いて刺激した。ＬＰＳ又は他の物質は注入しなかった。コントロールのコホート（ｎ＝３８）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。新鮮な全血を、神経刺激の前及び１２０分後までのいくつかの時間ビンにおいて、動物から収集した。
刺激の効果の大きさを決定するため、刺激前と刺激後に採取したサンプルで、循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び細胞傷害性Ｔ細胞のレベルを比較した。サンプルあたり少なくとも１００μＬの全血を抗凝固剤チューブに収集した。ＮＫ細胞（ＣＤ３３５）、Ｔ細胞（ＣＤ３）及び細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８ａ）に対する蛍光抗体を全血サンプルに添加し、室温で２０～３０分間インキュベートした。インキュベーション後、赤血球溶解を、ＲＢＣ溶解緩衝液（例えば、塩化アンモニウム－カリウム緩衝液）を使用して１０～２０分間果たした。次いで、１０ｍＬのＰＢＳを添加して反応を停止させ、細胞を遠心分離によってペレット化し、２ｍＬのＦＣＳ緩衝液に再懸濁した。血球計を用いて懸濁液の細胞密度を測定した。細胞を再度遠心分離によりペレット化し、次いで１×１０7細胞／ｍＬの濃度でＦＣＳ緩衝液に再懸濁した。最後に、色素を添加してアポトーシス細胞を標識した。次いで、この懸濁液をフローサイトメーターに通して、全細胞集団中の各標識細胞型のパーセンテージを決定した。
強直性５Ｈｚ刺激は、刺激前の時点と比較して末梢ＮＫ細胞のレベル（リンパ球のパーセントとして測定）を増加させた。これらの効果は、図２１Ａに示すように、５０分及び８０分の時点で偽動物において有意であった。バースト刺激を用いて治療した動物はＮＫ細胞のより強い放出を示し、これは、１５、３５、５０、８０、及び１２０分の時点で偽レベルにおいて有意であった。さらに、強直性刺激は、偽刺激と比較して、３５、８０、及び１２０分の時点で細胞傷害性Ｔ細胞のレベルを減少させた（図２１Ｂ）。この効果は、バースト刺激を用いて治療した動物では観察されなかった。これらのデータは、脾神経刺激がナチュラルキラー細胞の細胞増多を誘導し、細胞傷害性Ｔ細胞の細胞増多を阻害することができることと、パターン化された刺激は、強直性刺激と比較してこれらの効果を調節することができることとを実証している。
［実施例１３：マウスの腫瘍増殖に及ぼす脾神経刺激の影響］
マウスの３つのコホートをこの実施例のために使用した。２つのコホート（刺激及び偽）について、脾神経血管束を無菌技術を使用して露出させ、１対のワイヤ電極は腹腔に（実施例１に記載されるように、１つは神経／動脈複合体上に）埋め込み、第２の電極は近くに配置したが、特定の構造には固定しなかった。この電極は、電極のためのコネクタを外部化した、埋め込まれた背側台座に接続された。次に、創傷を縫合糸で閉じ、動物に回復の時間を与えた。２～４日間の回復期間後、ＣＴ２６結腸癌細胞を動物の脇腹近くに皮下注射した。この時、第３のナイーブ型コホート（コントロール）にも腫瘍細胞を注入した。腫瘍細胞移植の１日後から、マウスの最初のコホート（刺激、ｎ＝１１）を、電極をパルス発生器に接続することにより、毎日脾神経刺激に供した。パルス発生器は、１．８ｍＡの「強直性」パルス列（連続するカソード第一の二相３００μｓパルス（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される））を５Ｈｚで２０分間送出するようにプログラムされた。移植を用いた第２コホート（偽、ｎ＝１４）は第１コホートと同様の方法で処理されるが、パルス発生器は一度もアクティブにならなかった。最終コホート（コントロール、ｎ＝３４）は処理しなかった。このプロトコルを、全てのコホートにおいて１６日間継続し、その間、腫瘍体積を決定するために、デジタルカリパスを使用して腫瘍サイズを２軸で測定した。偽グループグループとコントロールグループとの間で腫瘍増殖に有意差はなかったが、刺激グループの腫瘍はよりゆっくり増殖した。全体として、この効果は、個々の１３日目、１４日目、及び１５日目に有意であった（図２２Ａ、＊はｐ値＜０．０５を示す）。指数増殖曲線を、３つのコホートについてすべての日にわたるデータを使用して計算した（図２２Ｂ）。これらの指数関数的適合からの９５％信頼区間（図２２Ｃ）を使用して、偽グループとコントロールグループとの間に有意差は観察されなかったが、より遅い腫瘍増殖を示した刺激グループについて有意な効果が存在した。これらのデータは、毎日の脾神経刺激がマウスにおける固形腫瘍の成長速度を低下させることができることを実証する。
［実施例１４：脾神経刺激が人間のサイトカイン産生及び循環ＮＫ細胞レベルに及ぼす影響］
ヒト患者１０例の１コホートを以下の例で検討した。全患者が、腫瘍切除術の一環として開腹術が施行されていた。開腹後だが腫瘍切除に先立って、脾臓神経刺激を行った。サイトカインレベルをアッセイするために、以下の時点で、すなわち開腹後だが刺激に先立って、刺激直後に（ｔ＝０）、並びに刺激後６０分及び１２０分（ｔ＝６０及びｔ＝１２０）に、血液サンプルを採取した。腹腔にアクセスした後に刺激電極を配置するため、外科チームは腹腔動脈からの分岐点の近くの近位脾神経血管束（脾動脈及び関連神経）の２ｃｍ以下のセグメントを分離した。個々の神経はサイズが小さいため、また神経損傷のリスクを回避するために、それ以上分離されなかった。浮動対向電極を有する２つの特注設計の４極神経カフ(Cortec Neuro GMBH)を、分離した脾動脈に沿って連続的に配置した。
一度カフが配置されると、様々な振幅で誘発された脾神経応答の存在を検出するように設計された固定刺激プロトコルが開始された。近位のカフでは、１相あたり１５０μｓの持続時間、及び５Ｈｚの周波数で１００μｓの位相間隔を有する二相パルスが送出された。刺激の第１の位相の間、パルスは、１つのセットの開始から次のセットの開始までの２４秒周期で、３０パルスの８セット（パルス列）で送出された。３０パルスの各セット内で、パルス振幅を固定し、セット間で単調に増加させ、最初のセットでは３０パルスを１ｍＡで開始し、次いで次のセットでは３０パルスを２ｍＡで開始し、最後のセットでは３０パルスを８ｍＡで終了した。この間、遠位のカフは、増幅された電圧信号を記録する増幅器に接続された。５分間の休止期間の後、脾神経を、６ｍＡ（ｎ＝４）又は８ｍＡ（ｎ＝６）の単一パルス振幅を用いて、５Ｈｚで１５分間連続的に再び刺激した（カソード第１、１相あたり１５０μｓの持続時間、１００μｓの位相間隔を有する二相パルス）。
１０例中８例で、脾神経刺激前、刺激中、並びに刺激後に、収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧、心拍数、及びパルス酸素化などのバイタルサインを連続的にモニターした。これらのパラメータに対する刺激の効果を決定するため、各パラメータの平均値を、刺激前１５分間、５Ｈｚの連続する強直性刺激中１５分間、刺激後１５分間にわたって算出した。収縮期血圧（図２３Ａ）、平均血圧（図２３Ｂ）、及び心拍数（図２３Ｃ）は脾神経刺激の間、わずかであるが統計的に有意な減少を受けたが、一方、拡張期血圧（図２３Ｄ）及びパルス酸素化（図２３Ｅ）は有意に変化しなかった。これらの影響は軽度であったことから、脾神経刺激はヒトにおいて危険な心血管系への影響を引き起こさないことが示唆された。
脾神経刺激の終了前及び終了後０分、６０分、及び１２０分に全血サンプルを採取し、血液サンプルを異なる分析のために複数の画分に分割した。
［サイトカイン分析］９／１０の患者については、１つの画分は１．０μｇ／ｍＬのＬＰＳと共に４時間インキュベートし、一方で他の画分は５．０μｇ／ｍＬのＬＰＳと共に４時間インキュベートした。１人の患者について、血液をわずか０．０１μｇ／ｍｌのＬＰＳと共に４時間インキュベートした。血漿を各血液サンプルから単離し、サイトカインレベルをサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐６、ＩＬ‐１β）のレベルを、１つの抗炎症性サイトカイン（ＩＬ‐１０）のレベルとともに測定した。この研究設計により、刺激前の血液サンプルによって産生されたサイトカインを刺激後に採取した血液サンプルと比較することにより、被験者内解析が可能となった。１μｇ／ｍＬのＬＰＳと共にインキュベートした血液サンプルでは、刺激後に全ての炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１β）レベルが減少したが（図２４Ａ、図２４Ｂ、及び図２４Ｃ）、ＩＬ－１０レベルは増加した（図２４Ｄ）。これらの効果は、刺激後１２０分の時点で最も強く、測定されたサイトカインの各々について有意であった。これらのデータは、脾神経刺激がヒト循環免疫細胞において抗炎症状態を誘導することを示唆する。５μｇ／ｍｌのＬＰＳに対する全血のサイトカイン応答は１μｇ／ｍｌに対する応答より大きさが大きかったが、サンプル間の相対的効果は有意には異ならなかった。０．０１μｇ／ｍｌのＬＰＳと共にインキュベートしたサンプルについては、サイトカインレベルの最小限の変化のみが検出された。
［ナチュラルキラー細胞分析］最初に、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Paque Plusにおける密度勾配遠心分離を用いて単離した。次いで、ＰＢＭＣをＰＢＳで洗浄し、次いで、１０％ＤＭＳＯを添加して、ウシ胎仔血清中で－８０℃で凍結した。解析の日に、細胞を３７℃の水浴中で解凍し、そしてＰＢＭＣを再びＰＢＳ中で洗浄し、そしてｃＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ １６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ + １％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ + １％ ＮＥＡＡ + １％ ＮａＰｙｒｕｖａｔｅ）及び２ＩＵ／ｍＬ ＤＮｎａｓｅ中に再懸濁した。１時間のインキュベーション後、細胞を再び洗浄し、ｃＲＰＭＩに再懸濁した。細胞をプライミングするために、ＰＢＭＣを、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１５と共に、１ｍＬ／ウェルの容量で４８ウェルプレート中に１０６細胞／ウェルでプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートした。
刺激前後の異なる時点でサンプリングしたＮＫ細胞の特性を、プライミングしたＰＢＭＣを標的細胞株（７２１．２２１ａｎ ＥＢＶトランスフェクトＢ細胞株）と１：１の比で組み合わせることによって試験した。タンパク質輸送阻害剤モネンシン及びブレフェルジンＡを添加する前に、細胞表面マーカーＣＤ１０７Ａに対する抗体を添加し、細胞と共に１時間インキュベートし、さらに６時間インキュベートした。次いで、細胞を、生存色素及び細胞外マーカーＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１９及びＣＤ５６に対する抗体で染色した。最後に、透過化ステップを完了し、続いて細胞内マーカーＴＮＦ－α、ＭＩＰ－１β、及びＩＦＮ－γについて染色した。
末梢血中で測定された（フローサイトメトリーを用いた全リンパ球のパーセンテージとしての）ＮＫ細胞の個数は、刺激前の時点と比較して、全ての患者について増加した（図２５Ａ）。この効果は刺激後１時間及び２時間の時点で有意であり、脾神経刺激がヒト癌患者において循環ナチュラルキラー細胞の増加を誘発することが実証された。さらに、活性化マーカーＩＦＮ－γ（図２５Ｂ）、ＴＮＦ－α（図２５Ｃ）、ＭＩＰ－１β（図２５Ｄ）、及びＣＤ１０７ａ（図２５Ｅ）を発現するＮＫ細胞の個数を、末梢ＮＫ細胞の割合に目的のマーカーを発現する細胞の割合を乗じることによって決定した。試験したすべての活性化マーカーについて、脾神経刺激後に末梢サンプル中の活性化ＮＫ細胞数の増加が認められ、刺激後の少なくとも１時点では刺激前サンプルに対して有意な効果が示された。これらのデータは、脾神経刺激がヒト癌患者の末梢血中のアクティブＮＫ細胞数を増加させ得ることを実証する。
［実施例１５：サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス及び振幅パターン］
振幅変調を含む脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ－αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間（すなわち静止期）を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。加えて、刺激パルスの振幅は各々の新しいパルス列の開始時に単調に増加し、その結果、各パルス列は固定された振幅で多数のパルスから成るが、後続パルス列は「ＲＣ刺激」と呼ばれる、前の列よりも高い振幅でのパルスから成っていた。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出する「強直性」刺激パラダイムと比較した。ＲＣ刺激中に送出されたパルスの総数は、強直刺激中に送出されたパルスの総数未満であった。
脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。第１のグループ（ｎ＝１３）の脾神経を、平均３０パルスの合計８列からなる「ＲＣ」パルス列で刺激し、各パルス列を２４秒の滞留時間で分離した。第１のパルス列は、３Ｈｚで送出された、３０個の連続したカソード第１の二相３００μｓパルス（６０μｓの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される）から構成された。第１のパルス列は０．５２ｍＡの３０パルスからなり、各連続パルス列における全てのパルスの振幅は０．１２９ｍＡ増加した。このように、最後のパルス列は１．４２ｍＡで３０パルスからなっていた。あるいは、この神経を、（連続的な３００μｓパルスからなり、６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される）「強直性」パルス列で、５Ｈｚ（ｎ＝２３）で２０分間刺激した。コントロールのコホート（ｎ＝６８）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。全てのラットについて、刺激後１０分間の休止の後、ラットに、静脈カテーテルを通して生理食塩水の５００μｌボーラス中に６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。血清ＴＮＦ－αレベルを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ－αレベルを図２６に示す。バーストパターンは、送出されるパルスがより少ないにも関わらず、強直パターンと比較してＴＮＦ－α放出を低減するのに等しく有効であり、したがって、使用時間、電力消費を最小限に抑えるように、及び装置が滞留時間中に充電できるように、無線で充電された埋め込み装置を使用して刺激を送出する場合に最適な方法である場合があることが見出された。
［実施例１６：サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス極性］
脾臓に送出される二相刺激パルスの陰極及びアノード相の順序が脾神経の刺激後の被験者における血清サイトカインレベルの変調にどのように影響するかを試験するために、脾神経を、２つの異なるタイプの刺激パルスを使用して刺激した（第１の刺激パルスは先行カソード相を有するパルスを含み、その後、滞留時間後にアノード相を有するパルスを含み（「カソード相刺激」）、第２の刺激パルスは先行アノード相を有するパルスを含み、その後、滞留時間後にカソード相を有するパルスを含んだ（「アノード相刺激」））。これは、動物が刺激電極の配置を受けたが刺激されない偽刺激と比較された。
脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。第１のグループの脾神経（「カソード刺激」、ｎ＝７）を、５Ｈｚの一定速度及び１．８ｍＡの振幅で２０分間、一連のパルス（６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割され、カソード相が最初に生じる連続３００μｓパルス）で刺激した。このグループについては、免疫反応を誘発させるために、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中に６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入する２０分前に刺激を開始した。第２のグループ（「アノード刺激」、ｎ＝６）については、脾神経を、一連のパルス（６０μｓの位相間隔でアノード相とカソード相との間で均等に分割され、アノード相が最初に生じる連続３００μｓパルス）で、３０Ｈｚの速度及び１．８ｍＡの振幅で４０分間刺激した。このグループでは、静脈カテーテルを通して生理食塩水の５００μｌボーラス中に６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した１０分後に刺激を開始した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及びＩＬ－１βを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。カソード第１パルスパターンを含む刺激パルスはＴＮＦ－αレベル（図２７Ａ）及びＩＬ－１βレベル（図２７Ｂ）を減少させたが、ＩＬ－６レベルは変化しなかった（図２７Ｃ）ことが見出された。逆に、アノード第一パルスを含む刺激は、測定したサイトカインの３つすべてにおいて増加をもたらした。これは、刺激の間に放出されるパルスの性質、特にパルス極性の順序がサイトカイン放出に異なる効果を有するために調節され得ることを実証する。
［実施例１７：２パルスパターンを用いた脾神経刺激後の循環末梢免疫細胞レベルの測定］
振幅変調を含む脾神経刺激パルスパターンが脾神経刺激後の被験者の循環ナチュラルキラー細胞レベルにどのように影響するかを試験するために、２つの異なる刺激パターンを用いて脾神経を刺激した。ラットの１つのコホートにおいて、脾神経はパルス列間の滞留時間（すなわち、休止期間）（「バースト刺激」）を有するラットのコホートにおける一連の電気パルスを使用して刺激された。他方のコホートにおいて、脾神経がパルス列間の滞留時間（すなわち、休止期間）を有する一連の電気パルスを用いて再び刺激された。しかしながら、このラットのコホートにおいて、刺激パルスの振幅は各々の新しいパルス列の開始時に単調に増加し、その結果、各パルス列は固定された振幅で多数のパルスから成るが、後続パルス列は「ＲＣ刺激」と呼ばれる、前の列よりも高い振幅でのパルスから成っていた。
循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のレベルを、刺激前と刺激後に採取したサンプルで、いくつかの時点で比較した。脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。第１のグループ（ｎ＝２１）の脾神経を、平均６０パルスの平均１０列からなる「ＲＣ」パルス列で刺激し、各パルス列を２０～４０秒の滞留時間で分離した。全てのパルス列は、３Ｈｚで送出された、３００μｓパルス（６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される）から構成された。第１のパルス列は０．５ｍＡで始まるセットパルスからなり、各連続パルス列における全てのパルスの振幅は６ｍＡまで単調増加した。代替的に、この神経を、３０秒の滞留時間（ｎ＝１４）が続く、一連のパルス（６０μｓの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される、連続３００μｓパルス）からなる１．８ｍＡの「バースト」パルス列で、３０Ｈｚで３０秒間刺激した。このパターンを総計２０分間繰り返した。血液サンプルを、刺激の直前、及び刺激後５時間ビンで収集した。各サンプル中のナチュラルキラー細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて測定した。各コホートのＮＫ細胞レベルは刺激開始後に増加した。しかしながら、これらの増加の大きさは異なっていた。ＲＣ刺激では、刺激開始２１分後から１１５分後の間に効果が強く、３６分後と７０分後の間に統計学的有意差（Ｐ＜０．０５）が認められた。しかしながら、この効果は、１１５～１５０分の間のバースト刺激に対してより強かった（図２８）。この実施例は、パルス列のタイミング及びパルス振幅の変調を含むパルスのパターンが被験者における循環免疫細胞のレベルに差次的に影響を及ぼし得ることを実証する。

Claims (153)

  1. 癌を有する被験者の免疫系を調節する方法であって、前記被験者の前記免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
  2. 癌を有する被験者を同定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 被験者における癌を治療する方法であって、前記被験者の免疫系を調節し、前記被験者における前記癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
  4. 癌を有する被験者を同定することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における１つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記免疫系を調節することが、前記被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させることを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳである、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、請求項７又は８に記載の方法。
  11. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項１０記載の方法。
  12. 前記炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、請求項７又は８に記載の方法。
  13. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症を増加させることを含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項１５記載の方法。
  17. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を増加させること、及びインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させることを含む、請求項１４乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記脾神経が、約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項１４乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記脾神経が、約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項１４乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記脾神経が、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１４乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症を低減することを含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、請求項２３乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を減少させること、及びインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を増加させることを含む、請求項２３乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記脾神経が、２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項２３乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記脾神経が、約３Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項２３乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記脾神経は、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項２３乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 癌を有する被験者における炎症を低減する方法であって、前記被験者における炎症を低減するために免疫系を調節するのに十分な脾神経と電気的に連絡する１つ以上の電極を含む、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
  33. 癌を有する前記被験者を同定することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、請求項３２又は３３に記載の方法。
  35. 前記装置において外部超音波変換器からの超音波を受信することと、
    前記超音波からのエネルギーを前記装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、
    を含む、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 外部装置を使用して、前記埋め込まれた装置に電力を供給する前記超音波を送信することを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記脾神経が、約１ｍｓ以下の長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記脾神経が、約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記脾神経が、約１００Ｈｚ以下の周波数の１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記脾神経が、複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して電気的に刺激される、請求項１乃至２１、２３乃至３０、及び３２乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 二相電気パルスが、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、請求項２３に記載の方法。
  42. 二相電気パルスが、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、請求項２３に記載の方法。
  43. 前記脾神経は、２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、前記パルス列は約５０ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、請求項１乃至４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記滞留時間が約５０ミリ秒～約２分、又は約５００ミリ秒以上である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記複数のパルス列は、少なくとも第１のパルス列と、それに続く第２のパルス列とを含み、前記第１のパルス列内の電気パルスは、前記第２のパルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、請求項４３又は４４に記載の方法。
  46. 前記脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至４２のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して起こる、請求項１乃至４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記トリガ信号が、前記装置が受信する超音波で符号化される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記トリガ信号が脾神経活性に基づく、請求項４７又は４８に記載の方法。
  50. 前記トリガ信号がベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、請求項４７乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記脾神経活性が前記埋め込まれた装置によってモニターされる、請求項４９又は５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、請求項４７乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記生理学的状態が、温度、脈拍数、又は血圧である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記生理学的状態が前記埋め込まれた装置によって測定される、請求項５２又は５３に記載の方法。
  55. 脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出することを含む、請求項５１乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記脾神経活性又は前記生理学的状態に関連する前記情報を符号化する前記超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記超音波後方散乱は、前記装置の状態、又は前記装置によって放出される１つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、請求項５５又は５６に記載の方法。
  58. 外部装置において、前記トリガ信号を符号化する超音波を送信することを含む、請求項５６又は５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記埋め込まれた装置が、前記脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる、請求項１乃至５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 抗癌剤を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記被験者がヒトである、請求項１乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 請求項１乃至６１のいずれか１項に記載の方法を実行するように構成された埋め込み可能な装置。
  63. 被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置。
  64. 癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、前記被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
  65. 癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、前記癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
  66. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における１つ以上の免疫細胞を活性化するように構成される、請求項６３乃至６５のいずれか１項に記載の装置。
  67. 前記装置が、前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するように構成される、請求項６６に記載の装置。
  68. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の循環を増加させるか、又は活性化するように構成される、請求項６７に記載の装置。
  69. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、請求項６３乃至６８のいずれか１項に記載の装置。
  70. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、請求項６３乃至６８のいずれか１項に記載の装置。
  71. 前記炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＳＣＦ）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、又はＲＡＮＴＥＳである、請求項６９又は７０に記載の装置。
  72. 前記炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、請求項６９又は７０に記載の装置。
  73. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項７２に記載の装置。
  74. 前記炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、請求項６９又は７０に記載の装置。
  75. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項７４に記載の装置。
  76. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症を増加させるように構成される、請求項６３乃至６８のいずれか１項に記載の装置。
  77. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、請求項７６に記載の装置。
  78. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項７７に記載の装置。
  79. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、請求項７７又は７８に記載の装置。
  80. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項７９に記載の装置。
  81. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を増加させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を減少させるように構成される、請求項７６乃至８０のいずれか１項に記載の装置。
  82. 約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項７６乃至８１のいずれか１項に記載の装置。
  83. 約３０Ｈｚ～約１００Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項７６乃至８２のいずれか１項に記載の装置。
  84. アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項７６乃至８３のいずれか１項に記載の装置。
  85. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者の炎症を低減するように構成される、請求項６３乃至６８のいずれか１項に記載の装置。
  86. 癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、前記被験者の炎症を低減するために前記被験者の免疫系を調節するのに十分に前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、装置。
  87. 前記炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、請求項８５又は８６に記載の装置。
  88. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、請求項８５乃至８７のいずれか１項に記載の装置。
  89. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項８８に記載の装置。
  90. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、請求項８５乃至８９のいずれか１項に記載の装置。
  91. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項９０に記載の装置。
  92. 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の血中濃度を減少させ、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の血中濃度を増加させるように構成される、請求項８５乃至９１のいずれか１項に記載の装置。
  93. ２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項８５乃至９２のいずれか１項に記載の装置。
  94. 約３Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項８５乃至９３のいずれか１項に記載の装置。
  95. カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項８５乃至９４のいずれか１項に記載の装置。
  96. 被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された２つ以上の電極と、
    前記脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、
    前記被験者の前記脾神経を刺激するために所定のパターンの複数の電気パルスが使用される場合に、被験者における癌の治療に関連付けられる前記所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように前記２つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路と、
    を含む、埋め込み可能な装置。
  97. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞若しくは細胞傷害性Ｔ細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６に記載の装置。
  98. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるＮＫ細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６に記載の装置。
  99. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の装置。
  100. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の装置。
  101. 前記炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、請求項９９又は１００に記載の装置。
  102. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項１０１に記載の装置。
  103. 前記炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、請求項９９又は１００に記載の装置。
  104. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項１０３に記載の装置。
  105. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の装置。
  106. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び／又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、請求項１０５に記載の装置。
  107. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の装置。
  108. 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び／又は炎症誘発性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、請求項９６乃至９８のいずれか１項に記載の装置。
  109. 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）である、請求項１０６又は１０８に記載の装置。
  110. 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である、請求項１０６、１０８、及び１０９のいずれか１項に記載の装置。
  111. 所定の炎症パターンの複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、前記所定の炎症パターンの前記複数の電気パルスを提供する第１の動作モードと、
    前記所定の炎症パターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第２の動作モードと、
    を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、コントローラが構成される、請求項９６乃至１１０のいずれか１項に記載の装置。
  112. 前記動作モードは、トリガ信号に基づいて選択される、請求項１１１に記載の装置。
  113. 前記トリガ信号は脾神経活性に基づく、請求項１１２に記載の装置。
  114. 無線通信システムを備え、前記トリガ信号を無線で受信するように構成される、請求項１１２に記載の装置。
  115. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約２５Ｈｚ以上の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至８１、９６乃至１０６、及び１１１乃至１１４のいずれか１項に記載の装置。
  116. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約３０Ｈｚと約１００Ｈｚとの間の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至８１、９６乃至１０６、及び１１１乃至１１５のいずれか１項に記載の装置。
  117. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至８１、９６乃至１０６、及び１０９乃至１１６のいずれか１項に記載の装置。
  118. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、２５Ｈｚ未満の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至７１、８５乃至９２、９６乃至１０４、及び１０７乃至１１４のいずれか１項に記載の装置。
  119. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、約３Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至７１、８５乃至９２、９６乃至１０４、１０７乃至１１４、及び１１８のいずれか１項に記載の装置。
  120. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至７１、８５乃至９２、９６乃至１０４、１０７乃至１１４、１１８及び１１９のいずれか１項に記載の装置。
  121. 長さ約１ｍｓ以下の１つ以上の電気パルスを使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項６３乃至１２０のいずれか１項に記載の装置。
  122. 約２５０μＡ～約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項６３乃至１２１のいずれか１項に記載の装置。
  123. 約１００Ｈｚ以下の周波数の１つ以上の電気パルスを使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項６３乃至１２２のいずれか１項に記載の装置。
  124. 複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項６３乃至１２３のいずれか１項に記載の装置。
  125. 前記二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、請求項１２４に記載の装置。
  126. 前記二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、請求項１２４に記載の装置。
  127. 前記装置は２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して前記脾神経を電気的に刺激し、前記パルス列が約５０ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、請求項６３乃至１２６の何れか一項に記載の装置。
  128. 前記滞留時間が約５０ミリ秒～約２分である、請求項１２７に記載の装置。
  129. 前記滞留時間が約５００ｍｓ以上である、請求項１２７又は１２８に記載の装置。
  130. 前記複数のパルス列は、少なくとも第１パルス列と、それに続く第２パルス列とを含み、前記第１パルス列内の電気パルスは、前記第２パルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、請求項１２７乃至１２９のいずれか一項に記載の装置。
  131. 前記脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項６３乃至１２６のいずれか１項に記載の装置。
  132. 前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを前記脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備える、請求項６３乃至１３１のいずれか１項に記載の装置。
  133. 前記神経カフが、脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状神経カフである、請求項１３２に記載の装置。
  134. 神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、請求項６３乃至１３３のいずれか１項に記載の装置。
  135. 前記本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置される、請求項１３４に記載の装置。
  136. 無線通信システムをさらに備える、請求項６３乃至１３５のいずれか１項に記載の装置。
  137. 超音波を受信し、
    前記超音波からのエネルギーを前記装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する
    ように構成された超音波変換器を備える、請求項６３乃至１３６のいずれか１項に記載の装置。
  138. トリガ信号に応答して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項６３乃至１３７のいずれか１項に記載の装置。
  139. トリガ信号に応答して、前記２つ以上の電極のうちの少なくとも１つを使用して、複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項６３乃至１３８のいずれか１項に記載の装置。
  140. 前記トリガ信号が前記装置によって無線で受信される、請求項１３８又は１３９に記載の装置。
  141. 前記トリガ信号が、前記装置によって受信された超音波で符号化される、請求項１３８乃至１４０のいずれか一項に記載の装置。
  142. 前記トリガ信号が脾神経活性に基づく、請求項１３８乃至１４１のいずれか１項に記載の装置。
  143. 前記トリガ信号がベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、請求項１３８乃至１４２のいずれか１項に記載の装置。
  144. 前記トリガ信号が測定された生理学的状態に基づく、請求項１３８乃至１４３のいずれか１項に記載の装置。
  145. 生理学的状態を測定するように構成されたセンサを備える、請求項６３乃至１４４のいずれか１項に記載の装置。
  146. 前記生理学的状態が、温度、脈拍数、又は血圧である、請求項１４５に記載の装置。
  147. 脾神経活性をモニターするように構成されている、請求項６３乃至１４６のいずれか１項に記載の装置。
  148. 脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波を放出するように構成される、請求項６３乃至１４７のいずれか１項に記載の装置。
  149. 前記脾神経活性又は前記生理学的状態に関連する前記情報を符号化する前記後方散乱波が、外部装置によって受信されるように構成される、請求項１４８に記載の装置。
  150. 前記後方散乱波が、前記装置の状態、又は前記装置によって放出された１つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、請求項１４８又は１４９に記載の装置。
  151. 前記後方散乱波が超音波後方散乱波である、請求項１４８乃至１５０のいずれか一項に記載の装置。
  152. 前記埋め込まれた装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、請求項６２乃至１５１のいずれか１項に記載の装置。
  153. 請求項６２乃至１５２のいずれか１項に記載の装置と、前記装置に無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステム。
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