JP2022547993A - 診断のための新規分子 - Google Patents
診断のための新規分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022547993A JP2022547993A JP2022515903A JP2022515903A JP2022547993A JP 2022547993 A JP2022547993 A JP 2022547993A JP 2022515903 A JP2022515903 A JP 2022515903A JP 2022515903 A JP2022515903 A JP 2022515903A JP 2022547993 A JP2022547993 A JP 2022547993A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- sequence
- amyloid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 1112
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 587
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 580
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 580
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 580
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 555
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 555
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 177
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 103
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 claims abstract description 81
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 947
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 138
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 114
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 95
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 95
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 95
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 58
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 52
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 37
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 101800001111 Soluble APP-alpha Proteins 0.000 claims description 27
- 102400000571 Soluble APP-alpha Human genes 0.000 claims description 27
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 23
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 17
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 14
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 14
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 55
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 34
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 31
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 6
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001303910 Erenna Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 2
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000823042 Mus musculus Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026466 POU domain, class 2, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710084413 POU domain, class 2, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008133 cognitive development Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003312 immunocapture Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007121 neuropathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007507 senile plaque formation Effects 0.000 description 1
- 208000022288 senile plaque formation Diseases 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- -1 succinimidyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4711—Alzheimer's disease; Amyloid plaque core protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、新規のアミロイドベータ（Ａベータ）結合分子、特にアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントならびに／あるいはその使用に関する。提供される分子はまた、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気に対する素因を決定し、疾患または病気の残存病変をモニターし、またはこのような疾患または病気に罹っている患者の一定の薬剤による治療に対する反応性を予測するために使用することができる。よって、本発明は、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用することができる新規分子に関する。サンドイッチイムノアッセイは、捕捉および検出アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントに基づきうるものであって、前記捕捉もしくは検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの１つまたはいずれかが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さないものである。もう一方のアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、可溶性ＡＰＰに対するアッセイの特異性を損なうことなく、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示す。【選択図】なし
Description
本発明は、新規アミロイドベータ（Ａベータ、Ａベータ、Ａβ）結合分子、特にアミロイドベータ抗体もしくはその抗原結合フラグメントおよび／またはその使用に関する。提供される分子はまた、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気に対する素因を決定し、疾患または病気の残存病変をモニターし、またはこのような疾患または病気に罹っている患者の一定の薬剤による治療に対する反応性を予測するために使用することができる。よって、本発明は、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用することができる新規分子に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中において推定１，５００万人で８５歳以上の人口の４０％が罹患している、高齢者の認知症の最も一般的な原因である。この病気は、患者が総合的に能力を失いつつ、記憶、発話、運動の進行性の喪失を特徴とし、最終的には死に至る。ＡＤは、この病気を患っている人だけでなく、その家族、友人、介護者にも大きな打撃を与える。
今日、治療法は、ＡＤの症状とその様々な段階を制御することに注目している。現在利用可能なＡＤ治療の選択肢は、ＡＤ症状が一定期間悪化することを遅らせるのに役立ちうる。しかしながら、これらの医療が病気の根本的な進行に何らかの影響を与えるという証拠はない。現在利用可能なＡＤの治療法はなく、それゆえ早期のＡＤ治療が必要である。現在利用可能な疾患修飾治療の選択肢がないため、早期診断のための優れたバイオマーカーの必要性がこれまでになく不可欠である。ＡＤの単一の最も顕著で初期の生化学的特徴は、脳内の細胞外アミロイドベータ（Ａβ）プラークの形成であり（Calderon-Garciduenas & Duyckaerts, 2017）、主に４２アミノ酸型のＡβを含む。Ａβプラークは、３９～４３アミノ酸長のＡβペプチド（アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の切断から生じる）によって形成され、これは、その天然の非病理学的形態においてランダムコイル立体構造になっている。病的状態への移行中に、それは主にβシートの二次構造に変化し、自発的に凝集して不溶性の沈着物になる。ＡＤの発症におけるＡβの正確な役割はまだ議論されているとしても、可溶性Ａβオリゴマーがシナプスの構造と機能を損ない、最小のシナプス毒性種が二量体または小さな可溶性多量体であるが、Ａβ単量体もプラークコアも神経の生存能力またはシナプス可塑性をあまり変化させないことが広く受け入れられている（Shankar et al., 2008）。
２１トリソミーとしても知られるダウン症候群（ＤＳ）は、知的障害の最も一般的な原因の１つであり、８００人に１人の新生児に影響を及ぼす。この状態は、最も一般的には２１番染色体の三重化に関する（Belichenko, 2016）。ＤＳに罹っている対象は、特徴的な顔の特徴、免疫系および内分泌系の欠陥、および認知発達の遅延を有する。ＤＳに罹っている成人対象の重要な特徴は、認知症の診断を示唆する特定の認知領域の低下によって特徴付けられる、アルツハイマー病（ＡＤ）と同様の臨床症状を発症するリスクの増加である。実際、４０歳を超えるＤＳの全ての対象は、老人斑の形成と神経原線維変化の形で、ＡＤと同様の神経病理学的変化を示す（Head, 2012）。ＡＤ様の認知機能低下の神経病理学は、β－アミロイド（Ａβ）ペプチド沈着とそれに続くプラーク形成、神経原線維変化、血管損傷、神経炎症、そして最終的には神経細胞死に関連することが広く認められている。Ａβの前駆体タンパク質をコードするアミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）の遺伝子は、２１番染色体上にある。ＤＳ対象では、２１番染色体の全体または少なくとも一部が３重に存在する。その結果、これはＡＰＰをコードする遺伝子の３つのコピーとなり、過剰量のＡβの生成をもたらす。Ａβタンパク質産生の増加は、ＤＳ対象およびＡＤを発症する一般集団におけるＡＤ様症状と相関することが示されている（Head, 2012）。これらの発見は、ＡＤ対象を説明するために用いられるアミロイドカスケード仮説と同様に、野生型ＡＰＰの生涯にわたる過剰発現がＤＳ対象の認知機能低下を引き起こすことを決定的に示している。ダウン症候群に関連するアルツハイマー病は、脳の病変が十分に進行すると、認知機能低下や機能障害などの臨床的症状の出現を引き起こしうるアルツハイマー病の脳の神経病理学的特徴（特に、脳の老人斑や神経原線維変化の蓄積を含む）の存在によって特徴付けられる。
アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気は、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経障害である。本発明によるアミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の他の例には、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィーおよび肝障害もしくは肝不全が含まれる。これらの病気の多くは、認知記憶能力の喪失によって特徴付けられるか、または関連する。よって、本発明による認知記憶能力の喪失によって特徴付けられるか、または関連する病気には、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、筋強直性ジストロフィー、肝障害もしくは肝不全、および封入体筋炎（ＩＢＭ）が含まれる。
現在、対象におけるアミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の進行または退縮を具体的に診断し、層別化し、またはモニターするために使用することができる患者試料（例えば、血液、脳脊髄液、尿など）の臨床的に検証されたバイオマーカーは存在しない。ＡＤバイオマーカー研究の大部分は、ＡＤ患者に由来の脳脊髄液中のタウおよびＡβタンパク質の量的変化とこれらのタンパク質レベルの改変に焦点を当てており、Ａベータレベルがより早い変化を示す（Buchhave et al., 2012）。ＡＤバイオマーカーおよび診断分野では、特定のバイオマーカーの使用および特定の診断技術プラットフォームに合わせて設計し、最適化することができるＡβ抗体が大いに必要とされている。
Ａβが病変に関連し、および／またはＡβレベルが疾患の進行のマーカーとして利用可能な体組織で変化するＡＤおよび他の病気の早期診断は、早期介入にとって不可欠である。ＡＤにおける生化学的変化の進行は遅く、病気の最初の臨床的兆候が見えるまでに比較的長い時間が経過する。ＡＤの信頼できる診断が下されるまでにはさらに長い時間が経過し、他の形態の認知症と区別可能となる（Knopman et al., 2001）。信頼できる診断による臨床症状が可能となる２０年またはそれ以上前に神経変性が開始し、軽度認知障害（ＭＣＩ）の症状が認められ、ＡＤの前駆段階を示唆しうる（Britt et al., 2011）。ＭＣＩは、前駆ＡＤ段階の特徴であるが、時間の経過とともに認知状態が変動する非常に変動性の高い自然経過を示すため、ＡＤ臨床診断に向けた進行の信頼性の低い予測因子となってしまう（Gauthier et al., 2006）。疾患の進行の代理として機能する利用可能な組織のバイオマーカーの変化は、ＡＤの前臨床前駆段階の初期に生じると考えらえる（Robb et al., 2017）。ここでは、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の早期診断および／または治療のためのＡβバイオマーカーアッセイで使用するために生成された抗体について説明する。
本発明の目的は、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気に関連する使用、例えば、診断で用いることができる結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することである。本発明の結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、溶液中、特に体液または緩衝液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、または捕捉しうる。驚くべきことに、本発明のアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、ならびに／あるいは可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対する交差反応性がなく、特にα－セクレターゼ（本明細書では「可溶性ＡＰＰアルファ」または「ｓＡＰＰアルファ」と称される）による切断から生じる可溶性ＡＰＰに対して交差反応性を示さず、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種にさらに選択的に結合し、または捕捉しうることが見出された。選択的な結合または選択的な捕捉による対象は、結合分子が、溶液（例えば、体液など）中に存在する他の種（立体構造状態に関係なくアミロイドベータを除く）に有意に結合しないことを意味する。このことは、インビトロとインビボの両方の状況で適用可能でありうる。選択性は、本明細書に記載される様々な診断用途における効果的な能力のために重要である。よって、好ましい実施態様において、本発明の結合分子は、血漿中に見られる他のタンパク質種（アポリポタンパク質、免疫グロブリン、アルブミン、フィブリノーゲンなどを含む）に有意に結合しない。すなわち、本発明の結合分子は、血漿試料中で結合され、または捕捉される場合、立体構造状態に関係なく、アミロイドベータに特異的である。本発明の結合分子、特にアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントの無関係の非アミロイドベータタンパク質への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されると、前記抗体のアミロイドベータへの結合の約１０％未満でありうる。ｓＡＰＰアルファへの「交差反応性なし」に言及する場合、これは、前記結合分子のｓＡＰＰアルファへの結合が感知できるほど存在しないことを意味するものとされる。これは、例えば、ｓＡＰＰアルファへの結合をＡベータ１－４２への結合と比較することによって測定されうる。Ａベータ１－４２結合に対して正規化すると、ｓＡＰＰアルファへの結合レベルは、Ａベータ１－４２への結合の１０％未満、好ましくは５％未満、またはより好ましくは３％未満でありうる。このような比較は、ＥＬＩＳＡ、例えば、間接ＥＬＩＳＡによって行うことができる。適切なアッセイが図８Ａを参照して実施例３に記載されている。これらの抗体は、特に、サンドイッチイムノアッセイ形式における捕捉および／または検出抗体として、本発明において特に有用である。用語「補足」および「検出」は、技術用語である。捕捉抗体は、抗原、典型的には、固体表面（捕捉抗体が結合している）に結合しそれを捕捉する。検出抗体はまた、抗原、典型的には、捕捉抗体と検出抗体が同時に結合するため、重複しないエピトープに結合する。検出抗体は、アッセイのためのシグナルを生成する。検出は、直接（例えば、酵素または蛍光標識などの直接標識された抗体を介して）または間接（例えば、順番に標識されている二次抗体を使用して）であってもよい。捕捉または検出抗体のうちの１つがｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有さない抗体である場合、サンドイッチイムノアッセイは、他の抗体がｓＡＰＰアルファと反応したとしても、ｓＡＰＰアルファに対して全体として特異的であり、シグナルを与えないことが知見されている。ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有さない特異的な抗体を表１に示す（最後の列、「－」は結合していないことを示す）。本発明のある態様において、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有さない抗体は、捕捉抗体および検出抗体の両方として用いられる。このようなアッセイは、ｓＡＰＰアルファを検出せずにＡベータの高感度検出（すなわち、優れた特異性もまた）を提供する。
よって、本発明のいくつかの結合分子は、ｓＡＰＰアルファとの低い交差反応性を示しうる。それらは、交差反応性を示さない本発明の結合分子と組み合わせて有用に用いられる。この場合もまた、低い交差反応性は、例えば、ｓＡＰＰアルファへの結合をＡベータ１－４２への結合と比較することによって測定されてもよい。Ａベータ１－４２結合に対して正規化されると、ｓＡＰＰアルファへの結合レベルは、Ａベータ１－４２への結合の１０～６０％（例えば、約５０％など）でありうる。このような比較は、ＥＬＩＳＡ、例えば、間接ＥＬＩＳＡによって行われてもよい。適切なアッセイは、図８Ａを参照して実施例３に記載されている。本発明の試験された抗体についての結果を表１に示す。ｓＡＰＰアルファに対する交差反応性のレベルが低い結合分子は、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有しない結合分子と組み合わせて用いられる場合に特に有利でありうることが調べられた。よって、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性のレベルが低い結合分子とｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有しない結合分子との組み合わせは、サンドイッチイムノアッセイを実施するための本発明に従って利用されてもよい。特に、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性のレベルが低い結合分子は、捕捉または検出抗体として用いられてもよく、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有しない結合分子は、検出または捕捉抗体として用いられてもよい。このタイプの本発明の適切なアッセイは、図８Ｂを参照して実施例３に記載されている。よって、例えば、抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２が捕捉抗体として用いられ、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２が検出抗体として用いられてもよい。
本発明のいくつかの結合分子は、ｓＡＰＰアルファとの高い交差反応性を示しうる。この場合もまた、このことは、例えば、ｓＡＰＰアルファへの結合をＡベータ１－４２への結合と比較することによって測定されてもよい。Ａベータ１－４２結合に対して正規化されると、ｓＡＰＰアルファへの結合レベルは、Ａベータ１－４２への結合の６０％以上、例えば、７０～９０％、例えば、約８０％でありうる。このような比較は、ＥＬＩＳＡ、例えば、間接ＥＬＩＳＡによって行われてもよい。適切なアッセイは、図８Ａを参照して実施例３に記載されている。本発明の試験された抗体についての結果を表１に示す。ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性のレベルが高い結合分子は、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有しない結合分子と組み合わせて用いられてもよい。よって、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性のレベルが高い結合分子とｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有さない結合分子との組み合わせは、サンドイッチイムノアッセイを実施するための本発明に従って利用されてもよく、Ａベータに対して高感度を与え、可溶性ＡＰＰアルファを検出しない（すなわち高い特異性）。このようなアッセイにおいて、選択性は、ｓＡＰＰアルファと交差反応しない本発明の結合分子によって提供される。特に、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性のレベルが高い結合分子は、捕捉または検出抗体として用いられてもよく、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有しない結合分子は、検出または捕捉抗体として用いられてもよい。ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性が高い本発明の抗体には、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２およびＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１が含まれる。ある実施態様において、結合分子、特に抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１－ＶＨ；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施形態において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、アミロイドベータ結合分子、特に、配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１３４の配列を含む可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または少なくとも配列番号４０のアミノ酸配列に対して９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特にアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施形態において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）：および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特にアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施形態において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特にアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。よって、本発明はまた、配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含むアミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；および配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。よって、本発明はまた、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、アミロイドベータ結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５６のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２３のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２５のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２８のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５７のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号２１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２２のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号２３のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号２５のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号２８のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号３９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号４９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号５１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５６のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号５７のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。ある実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号５８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）を含み、配列番号５９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に含まれ、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３で提供されるＣＤＲ配列と比較されるとＣＤＲ配列におけるアミノ酸変化をさらに、または加えて含んでいてもよい。特に、結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントに含まれるＣＤＲ配列は、本明細書で提供されるＣＤＲ配列に関して１、２、または３個のアミノ酸変化を含みうる。「アミノ酸変化」は、アミノ酸の変異、欠失、または付加に関連しうる。それはまた、アミノ酸の化学的変化、例えば、非天然アミノ酸の形成などに関連しうる。
結合分子、特に、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列の変異体が意図されている。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望まれうる。抗体のアミノ酸配列の変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または前記残基への挿入、および／または前記残基の置換が含まれる。欠失、挿入、および置換のいずれかの組み合わせは、最終構築物が所望される特徴、例えば抗原結合を有する限り、最終構築物に到達するために行うことができる。
特定の実施態様において、１つまたはそれ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換変異誘発の対象となる部位には、ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）が含まれる。保存的な置換は、表Ａの「好ましい置換」という見出しで示される。より実質的な変更は、「例示的な置換」という見出しで表Ａに供され、アミノ酸側鎖クラスに関して以下でさらに説明される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、生成物は、所望の活性、例えば、保持された／改善された抗原結合または改善された選択性などについてスクリーニングされる。
表Ａ
表Ａ
アミノ酸は、一般的な側鎖の特性に従ってグループ化されうる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的な置換では、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスに交換する必要がある。
置換変異体の１つのタイプは、親抗体の１つまたはそれ以上の超可変領域残基を置換することに関連する（例えば、ヒト化またはヒト抗体）。一般に、さらなる研究のために選択される生じる変異体は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低下）における改変（例えば、改善）を示し、および／または親抗体の実質的に維持された特定の生物学的特性を示す。例示的な置換変異体は、例えば、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を用いて利便的に作成されうる親和性成熟抗体である。簡単に説明すると、１つまたはそれ以上のＣＤＲ残基が変異を有し、変異抗体がファージ上に示され、特定の生物学的活性（結合親和性など）についてスクリーニングされる。
変更（例えば、置換）がＣＤＲにおいてなされて、例えば、抗体親和性が改善されうる。このような変更は、ＣＤＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照のこと）および／またはＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）で行われ、得られたバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験されうる。二次ライブラリーを構築し、再選択することによる親和性成熟は、例えば、Hoogenboom et al., in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)に記載されている。親和性成熟のある実施態様において、多様性は、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド特異的変異誘発）のいずれかによって成熟のために選択される可変遺伝子に導入される。次に、二次ライブラリーが作成される。続いて、前記ライブラリーがスクリーニングされて、所望される親和性を有する抗体変異体が同定される。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＣＤＲ残基（例えば、一度に４～６残基）がランダム化されるＣＤＲに対する（CDR-directed）方法に関する。抗原結合に関連するＣＤＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを用いて特異的に同定されうる。ＣＤＲＨ３およびうＣＤＲ－Ｌ３は特に標的となることが多い。
特定の実施態様において、置換、挿入、または欠失は、このような変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つまたはそれ以上のＣＤＲ内で起こりうる。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書で提供される保存的置換）は、ＣＤＲにおいてなされうる。このような変更は、ＣＤＲの「ホットスポット」またはＳＤＲ外であってもよい。上記で提供されるバリアントＶＨおよびＶＬ配列の特定の実施態様において、各ＣＤＲは、変更されていないか、または１つ、２つ、または３つ以下のアミノ酸置換を含む。
突然変異誘発の標的となりうる抗体の残基または領域を同定するための有用な方法は、Cunningham and Wells (1989) Science , 244: 1081-1085に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、およびＧｌｕなどの荷電残基）が同定され、中性または負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）に置き換えられて抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうか決定される。さらなる置換は、最初の置換に対して機能的に感受性を示すアミノ酸位置に導入されうる。あるいは、またはさらに、抗原－抗体複合体の結晶構造は、抗体と抗原との間の接触点を特定するために用いられる。このような接触残基および隣接する残基は、置換の候補として標的化され、または除去されうる。バリアントは、所望される特性を有するかどうかを決定するためにスクリーニングされうる。
アミノ酸配列の挿入には、１個の残基から１００個またはそれ以上の残基を含むポリペプチドまでの長さのアミノ末端および／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体のＮ末端またはＣ末端に対する酵素または他の標識（例えば、ＨＲＰまたはＡＰ）または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドの融合が含まれる。
本発明の範囲内において、アミロイドベータは、Ａベータ１－４３（配列番号３）、Ａベータ１－４２（配列番号１）、Ａベータ１－４１（配列番号４）、Ａベータ１－４０（配列番号５）またはＡベータ１－３９（配列番号６）、あるいはこれらのフラグメントの配列を有しうる。
用語「アミロイドベータペプチドまたは種」は、ベータおよびガンマセクレターゼ活性によるアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の切断によって生成されるアミロイドベータを意味する。よって、「アミロイドベータペプチドまたは種」は、アミロイド形成経路によって生成されるアミロイドベータを意味する。ただし、この用語は、合成により生成されたペプチドも含むものとされる。これらのペプチドは、同一のアミノ酸配列を有するが、インビボで生じるプロセスによって生成されていない。ペプチド合成の方法は、当該技術分野で周知であり、市販されている。アミロイドベータペプチドまたは種は、主にアミロイドベータ１－４２（Ａベータ１－４２）または１－４３（Ａベータ１－４３）およびこれらの（より短い）フラグメントを含みうる。アミロイドベータペプチドまたは種は、翻訳後修飾（ＰＴＭ）を含んでいてもよく、以下に限定されないが、リン酸化（例えば、アミロイドベータのアミノ酸残基８におけるセリンのリン酸化（ｐＳ８－Ａベータ）など）、グリコシル化、オリゴマー化、および／またはタンパク質切断を含みうる。合成方法は、いくつかのＰＴＭを付加するために使用することができる。これは、例えば、インビトロ環境下で用いられるキナーゼなどの天然成分に関連しうる。アミロイドベータペプチドまたは種には、下記のアミロイドベータペプチド（を含むが下記に限定されない）：Ａベータ１－３８、Ａベータ１－３９、Ａベータ１－４０、ｐＳ８－Ａベータ１－４０、Ａベータ１－４２、ｐＳ８－Ａベータ１－４２およびＡベータ１－４３、ならびにこれらの（より短い）フラグメントが含まれる。Ａベータペプチドフラグメントには、結合分子によって認識されるエピトープが含まれる。アミロイドベータペプチドまたは種は、異なる立体構造状態、例えば、モノマー、オリゴマー、または繊維状構造などを用いていてもよい。
内在性膜タンパク質であるアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）は、タンパク質分解プロセスを受けて複数のペプチドフラグメントを生成し、その一部が放出され、体液（本明細書では「生体液」と呼ばれうる）の試料中に存在する。生体液中で見出される最も顕著なＡＰＰペプチドフラグメントには、アミロイド形成経路のベータおよびガンマセクレターゼ活性によって放出されるＡベータファミリーのペプチド（Ａベータ１－４３、Ａベータ１－４２、Ａベータ１－４１、Ａベータ１－４０、およびＡベータ１－３９）が含まれる。体液中で見出されるＡＰＰの別の切断産物は、非アミロイド形成経路のアルファ－セクレターゼによって放出される可溶性ＡＰＰアルファ（ｓＡＰＰアルファ）である。組み合わせて使用される場合、例えば、サンドイッチアッセイにおいて二次Ａベータ抗体と対にされた場合、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性を有さない本発明の結合分子は、有利なことに、ｓＡＰＰアルファを検出しない。
よって、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を有さず、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種を選択的に結合し、または捕捉することができる。本発明のいくつかの結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、可溶性ＡＰＰアルファに対して反応性が低く、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、または捕捉することができる。本発明のいくつかの結合分子は、ｓＡＰＰアルファに対して高い交差反応性を示しうる。可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さず、交差反応性が低く、または交差反応性が高い結合分子は、サンドイッチ免疫測定法で使用するために、ｓＡＰＰアルファに対して交差反応性がないことを示すために本発明の結合分子の１つを使用するという条件で組み合わせられてもよい。この場合、前記アッセイは、Ａベータに対して全体的な対の特異的なシグナルを示し、ｓＡＰＰアルファに対してシグナルを示さない。好ましくは、溶液は、本明細書に記載される体液または緩衝液である。より好ましくは、溶液は、体液である。体液試料は、唾液、尿、鼻分泌物、血液、脳および／またはＣＳＦ、脳および／またはＩＳＦ、より具体的には、血液、脳および／またはＣＳＦ、あるいは脳および／またはＩＳＦとして定義される。血液試料は、例えば、全血、血清または血漿試料であってもよいが、好ましくは、血漿試料である。
本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列内のエピトープに結合する。配列番号１は、ヒトＡベータ１－４２のアミノ酸配列である。同等の結合領域は、非ヒトＡベータに存在することが理解される。よって、例えば、マウスＡベータ１－４２アミノ酸配列は、ヒト配列と９３％（３９／４２残基）同一である。本発明は、非ヒトＡベータ、特に、マウスＡベータにおいて配列番号１を参照して上記で特定されたものと同等の領域／ペプチドに結合する結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントを包含する。Ａベータ１－４２アミノ酸配列は、マウスとラット間で同一である。特定の実施態様において、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基１～８（配列番号２）内のエピトープに結合する。特定の実施態様において、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基１～８（配列番号２）、１～５（配列番号７）、１７～２３（配列番号９）、２２～３５（配列番号２９）または２６～３４（配列番号８）内のエピトープに結合する。ある実施態様において、Ａベータ１－４２のアミノ酸１および２は、特に、本明細書に記載される抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２および（例えば、一般的なＣＤＲおよび／またはＶＨ／ＶＬ配列による）その関連する抗体（配列番号１０～２５および関連する実施態様を参照のこと）のための抗体結合にとって必須である。理論に拘束されることを望まないが、この抗体は、可溶性ＡＰＰアルファでは利用できないエピトープに結合すると考えられる。可溶性ＡＰＰアルファには、Ａベータ１－４２のアミノ酸１～５および１～８が含まれているが、この抗体はｓＡＰＰアルファに対して高い親和性で結合しない。
特定の実施態様において、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書で提供されるように、特に、Ａベータ１－４２への結合に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍまたはそれ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある実施態様において、ヒトアミロイドベータに結合する結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントが提供され、ここで、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、２００ｐＭ未満、または１００ｐＭ未満のＫＤでＡベータに結合する。本発明の範囲内において、ＫＤは、本明細書で提供される実施例３に記載されるようなＥＬＩＳＡを用いて決定されることが好ましい。
本明細書で用いられる用語「結合分子」、「アミロイドベータ抗体」、「抗アミロイドベータ抗体」、「Ａベータ抗体」または単に「抗体」は、結合分子、より具体的には、結合分子、抗体またはその抗原結合フラグメントが、アミロイドベータを標的とする診断薬および／または治療薬として有用であるように十分な親和性をもってＡβモノマーおよび／または可溶性Ａβオリゴマーに結合することができる抗体を意味する。１の実施形態において、本発明の結合分子、特に、アミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントの、無関係の非アミロイドベータタンパク質に対する結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されると、抗体のアミロイドベータに対する結合の約１０％未満である。
一般に、用語「抗体」は、本明細書で最も広い意味で用いられ、以下に限定されないが、それらが所望される抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性、二パラトピック（biparatopic）抗体）、完全ヒト抗体および抗体フラグメントを含む様々な抗体構造を包含する。本発明内の抗体はまた、キメラ抗体、組換え抗体、組換え抗体の抗原結合フラグメント、ヒト化抗体、あるいはファージの表面上に提示され、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞上の表面に提示される抗体でありうる。
抗体の「抗原結合フラグメント」は、インタクトな抗体の一部を含み、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体以外の分子を意味する。抗体フラグメントの例には、以下に限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体フラグメントから形成される多特異性抗体が含まれる。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、前記集団を含む各抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。改変された「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団の中にあるという抗体の特徴を示し、特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler, Nature 256 (1975), 495に記載されるハイブリドーマ法によって調製されてもよい。
よって、本発明の文脈において、用語「抗体」は、完全な免疫グロブリン分子、ならびにこのような免疫グロブリン分子の一部（すなわち、「その抗原結合フラグメント」）に関する。さらに、前記用語は、上記のように、改変され、および／または変化された抗体分子に関する。前記用語はまた、組換えで、または合成で調製され／合成された抗体に関する。前記用語はまた、インタクトな抗体、ならびにその抗体フラグメント、例えば、分離された軽鎖および重鎖、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２などにも関する。抗体という用語はまた、以下に限定されないが、完全ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、および抗体構築物、例えば、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）または抗体融合タンパク質などを含む。
本明細書で用いられる用語「ＣＤＲ」は、当技術分野において周知である「相補性決定領域」に関する。ＣＤＲは、前記分子の特異性を決定し、特定のリガンドと接触する免疫グロブリンの一部である。ＣＤＲは、前記分子の最も変化しやすい部分であり、これらの分子に多様性を付与する。各Ｖドメインには、３つのＣＤＲ領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が存在する。ＶＨ－ＣＤＲまたはＣＤＲ－Ｈは、可変重鎖のＣＤＲ領域を示し、ＶＬ－ＣＤＲまたはＣＤＲ－Ｌは、可変軽鎖のＣＤＲ領域に関連する。ＶＨは、可変重鎖を意味し、ＶＬは、可変軽鎖を意味する。Ｉｇ由来領域のＣＤＲ領域は、Kabat "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th edit. NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services (1991); Chothia J., Mol. Biol. 196 (1987), 901-917、またはChothia, Nature 342 (1989), 877-883に記載されるように決定されてもよい。本明細書で供されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔに従って定義される。しかしながら、本発明は、いずれの有用な同定／番号付け方法に従ってＣＤＲ配列が定義される結合分子を包含することを意図していることが当業者によって理解されるであろう。例えば、Chothia（Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. Chothia C, Lesk AM. J Mol Biol. 1987 Aug 20; 196(4):901-17）、IMGT（IMGT, the international ImMunoGeneTics database. Giudicelli V, Chaume D, Bodmer J, Muller W, Busin C, Marsh S, Bontrop R, Marc L, Malik A, Lefranc MP. Nucleic Acids Res. 1997 Jan 1; 25(1):206-11 and Unique database numbering system for immunogenetic analysis. Lefranc MP. Immunol Today. 1997 Nov; 18(11):509）、MacCallum（MacCallum RM, Martin AC, Thornton JM, J Mol Biol. 1996 Oct 11; 262(5):732-45）、およびMartin（Abhinandan KR, Martin ACR. Analysis and improvements to Kabat and structurally correct numbering of antibody variable domains. Mol Immunol. (2008) 45:3832-9. 10.1016/j.molimm.2008.05.022）による番号付け方法がＣＤＲを定義するために用いられてもよい。
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む２つの重鎖フラグメントを含む。２つの重鎖フラグメントは、２つまたはそれ以上のジスルフィド結合によって、およびＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって結合されている。
「Ｆｖ領域」は、重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠く。
タンパク質の規定された領域内の「エピトープに結合する抗体」は、タンパク質に結合するためにその領域内に１つまたはそれ以上のアミノ酸の存在が必要とされる抗体である。
特定の実施態様において、１つまたはそれ以上のアミノ酸の改変が、本明細書で供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域変異体が生成されうる。Ｆｃ領域変異体は、１つまたはそれ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変（例えば、置換）を含むマウスＦｃ領域配列、抗体アイソタイプまたはクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂまたはＩｇＧ２ｃ）を含みうる。Ｆｃ領域変異体は、１つまたはそれ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（抗体アイソタイプまたはクラス、例えば、ヒトＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含みうる。抗体アイソタイプまたはクラスは、その重鎖に含まれる定常ドメイン、領域、または配列のタイプを意味する。抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラスまたはアイソタイプ、例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ（マウスのみ）、ＩｇＧ２ｂ（マウスのみ）、ＩｇＧ２ｃ（マウスのみ）、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４に分類することができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。抗体の軽鎖定常ドメイン、領域、または配列は、２つの主要なクラス；カッパ（κ）またはラムダ（λ）いずれかである。軽鎖クラスが特定されていない場合、より一般的なκ軽鎖であると考えられる。ある実施態様において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウスＩｇＧ２ａまたはキメラ（マウス／ヒト）ＩｇＧ１アイソタイプを含む。
ある実施態様において、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントは、組換えにより生成されてもよい。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、結合分子、特に、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。本明細書で用いられる用語「核酸」は、核酸分子を意味する。ある実施態様において、宿主細胞または無細胞発現系が提供され、前記宿主細胞または無細胞発現系は、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントをコードする（単離された）核酸を含む。ある実施態様において、宿主細胞は、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする（単離された）核酸を含むベクターでトランスフェクトされる。ある実施態様において、宿主細胞は、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）をコードする（単離された）核酸を含むベクターでトランスフェクトされる。ある実施態様において、宿主細胞は、ａ）本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖（ＨＣ）をコードする（単離された）核酸を含む第１のベクター、およびｂ）本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖（ＬＣ）をコードする（単離された）核酸を含む第２のベクターでトランスフェクトされる。ある実施態様において、宿主細胞は、以下に限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞でありうる。適切な宿主細胞は、原核生物、酵母、または高等真核生物細胞、特に、哺乳動物細胞でありうる。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７，ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６５１）；ヒト胚性腎臓株（浮遊培養での増殖のためにサブクローン化された２９３または２９３細胞，Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59 (1977)）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）；チャイニーズハムスター卵巣細胞／－ＤＨＦＲ（ＣＨＯ，Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４，Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)）；マウス骨髄腫細胞ＳＰ２／０－ＡＧ１４（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１５８１；ＡＴＣＣ ＣＲＬ８２８７）またはＮＳ０（ＨＰＡ培養採取番号８５１１０５０３）；サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ７０）；アフリカングリーンモンキー腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６，ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ，ＡＴＣＣ ＣＣＬ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ，ＡＴＣＣ ＣＣＬ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ，ＡＴＣＣ ＣＲＬ１４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８，ＡＴＣＣ ＣＣＬ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２，ＨＢ８０６５）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２，ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)）；ＭＲＣ５細胞；ＦＳ４細胞；ヒト肝細胞癌（Ｈｅｐ Ｇ２）、およびＤＳＭのＰＥＲＣ－６細胞株である。これらの宿主細胞のそれぞれでの使用に適する発現ベクターもまた、一般に当該技術分野で公知である。用途「宿主細胞」は、一般に、培養された細胞株を意味する。よって、本発明による抗原結合ポリペプチドをコードする発現ベクターが導入されたヒト全体は、「宿主細胞」の定義から明示的に除外される。無細胞発現系は、細胞溶解物または抽出物、例えば、ＣＨＯ細胞溶解物などの使用に基づいていてもよい（Stech, M., Nikolaeva, O., Thoring, L. et al. Cell-free synthesis of functional antibodies using a coupled in vitro transcription-translation system based on CHO cell lysates. Sci Rep 7, 12030 (2017)）。
ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、本明細書で提供される本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。ある実施態様において、宿主細胞が提供され、前記宿主細胞は、本明細書で提供される本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする（単離された）核酸を含む。ある実施態様において、本明細書で提供される本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする（単離された）核酸を生成するための方法であって、宿主細胞または無細胞発現系を、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するために適する条件下で培養することを含む方法が供される。ある実施態様において、本明細書で提供される本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする（単離された）核酸を生成するための方法であって、ａ）宿主細胞または無細胞発現系を、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するために適する条件下で培養し、次いでｂ）前記結合分子、特に、その抗体または抗原結合フラグメントを回収することを含む方法が供される。前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントの回収は、当業者によって理解されるであろういずれかの適切な方法によって行わされてもよい。回収は、所望される純度レベルまでの精製を含みうる。回収は、培養物からの抗体の単離を含みうる。回収には、例えば、クロマトグラフィーの使用が含まれうる。このような生成方法は、大規模で行われてもよく、それにより、本発明の結合分子の大規模な生成が可能となりうる。本発明の方法に従って生成された結合分子も提供され、この結合分子は、単離された結合分子と見なされうる。
本明細書で用いられるように、用語「単離された」は、分子、例えば、核酸または抗体が、その自然環境から分離され、および／または回収されたことを意味する。本発明において、前記分子は、好ましくは、化学的に合成されるか、またはそれが天然に由来する細胞とは異なる細胞系で合成され、それゆえ、その天然に関連する成分から「単離」される。前記分子は、例えば、精製によってその自然環境から単離されるか、または技術的な方法（遺伝子合成、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ベクター精製およびタンパク質（抗体）精製を含むが、これらに限定されない）によって生成されてもよい。このような分子は、特に、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはｃＤＮＡ配列などの核酸、またはペプチド、抗体もしくはタンパク質でありうる。
本発明は、上記の定義による単離された抗体または単離された核酸に限定されず、その起源に関係なく、抗体または核酸それ自体に関連する。
同一のことが、本発明によって提供されるペプチド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および／またはｃＤＮＡ配列に適用され、これらは、上記で定義されるような単離された形態、またはいずれか他の形態で包含される。ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、カラムクロマトグラフィー、濾過、等電点分画電気泳動、透析、再結晶、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、および免疫沈降を含む（がこれらに限定されない）当該技術分野における公知の異なる技術は、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体を、細胞の内側または細胞の外側（例えば、培地）から精製し、単離し、または分離するために用いることができる。
ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体をコードする配列番号１８またはその抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号５２を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号５３を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号５４を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号５５含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号６８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号６９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号７８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号７９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号８８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号８９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号９８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号９９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１０８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１０９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１１８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１１９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１２８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１２９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１３８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１３９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１４８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１４９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１５８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１５９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１６８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１６９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１７８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１７９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１８８を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１８９を含む。ある実施態様において、（単離された）核酸が提供され、前記（単離された）核酸は、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする配列番号１９９を含む。
ある実施態様において、本発明の（および本明細書で提供される）結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断用組成物が提供される。例えば、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、必要に応じて、許容される担体または媒体、例えば、滅菌水または生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁液、界面活性剤、安定剤、香味料、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、および結合剤などと組み合わされてもよく、診断用製剤に製剤化されてもよい。本発明の好ましい診断用組成物は、試験試料としての体液の使用と適合性がある。よって、診断用組成物は、体液試料のさらなる処理を必要とせずに、体液試料の直接使用を可能にしうる。細胞および／または組織の用途の場合、診断用組成物は、このような試料の使用を容易にするために、ある実施態様で同一にまたは異なって製剤化されてもよい。
ある実施態様において、本発明の少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断用組成物が提供される。
ある実施態様において、
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する第１のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、および
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する第２のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を含む診断用組成物が提供され、前記第１および第２の抗体の少なくとも１つまたは両方は、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない。
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する第１のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、および
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する第２のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を含む診断用組成物が提供され、前記第１および第２の抗体の少なくとも１つまたは両方は、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない。
１つまたは両方の抗体は、本発明の抗体でありうる。いずれの抗体も捕捉抗体として使用されうる。よって、それは、固相支持体への結合または接着のために提供されうる。他の抗体は、検出抗体として使用されうる。よって、適切な標識と抱合されうる。抱合された抗体は本明細書に記載されており、その説明は必要な変更を加えて適用される。
ある実施態様において、前記第１および第２の抗体の両方は、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない。他の実施形態において、前記第１および第２の抗体またはその抗原結合フラグメントの１つは、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示す。交差反応性は、低い場合も高い場合もある。他の抗体またはその抗原結合フラグメントは、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さない。ある実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断用組成物が提供され、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される。
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される。
特定の実施態様において、上記のａ）およびｂ）または上記のａ）およびｃ）を含む診断用組成物が提供される。
より好ましい実施形態において、少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断組成物が提供され、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される。
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される。
ある実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断組成物が提供され、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
特定の実施態様において、上記のａ）およびｂ）または上記のａ）およびｃ）を含む診断用組成物が提供される。
より好ましい実施形態において、少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断組成物が提供され、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
ある実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断組成物が提供され、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
特定の実施態様において、上記のａ）およびｂ）または上記のａ）およびｃ）を含む診断用組成物が提供される。
ある実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断組成物が提供され、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
から選択される。
ある実施態様において、本発明の少なくとも１つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、特に、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さない抗体またはその抗原結合フラグメントを、当該技術分野で公知の少なくとも１つのアミロイドベータ抗体ならびに許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて含む、診断組成物が提供される。ある実施態様において、当該技術分野で公知のアミロイドベータ抗体は、市販のＡベータ結合抗体である。ある実施態様において、抗体は、ＮＡＢ２２８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、６Ｅ１０（Ｃｏｖａｎｃｅ）、２Ｃ８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、４Ｇ８（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）、Ｗ０－２（Ｍｅｒｃｋ）およびＤＥ２（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）から選択される。このような抗体は、捕捉抗体として使用されてもよく、本発明の抗体は、検出抗体として使用されてもよい（またはその逆であってもよい）。
ある実施態様において、本明細書に記載の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抱合された分子を含む、抱合された結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントが提供される。本発明の抱合体は、免疫コンジュゲートと呼ばれうる。いずれかの適切な抱合された分子が本発明により用いられてもよい。適切な例には、以下に限定されないが、酵素（例えば、アルカリホスファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼ）、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、プロテインＡ／Ｇ、磁気ビーズ、フルオロフォア、放射性同位体（すなわち、放射性抱合体）、核酸分子、検出可能な標識、治療薬、毒素および血液脳関門浸透部分が含まれる。抱合方法は、当該技術分野で周知であり、いくつかの技術が抗体を標識または他の分子に抱合するために市販されている。抱合は、典型的に、本発明の結合分子内に含まれるアミノ酸残基（リジン、ヒスチジン、またはシステインなど）を介して行われる。それらは、ＮＨＳ（スクシンイミジル）エステル法、イソチオシアネート法、カルボジイミド法、および過ヨウ素酸塩法などの方法によりうる。抱合は、例えば、融合タンパク質の作成によって行われうる。これは、結合分子が別のタンパク質分子と抱合される場合に適している。よって、本発明の結合分子と標識または他の分子との融合の発現を可能にする適切な遺伝子構築物が形成されてもよい。抱合は、抗体と抱合された分子（例えば、検出可能な標識など）の適切な空間的分離を確実にするために、適切なリンカー部分を介して行うことができる。しかしながら、リンカーは、全ての場合に必要とされなくてもよい。
ある実施態様において、本明細書に記載の単離された結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断用組成物が提供される。
本発明の結合分子、特に、アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントは、多くの用途を有する。それらは、特に分析ツールまたは参照分子として研究用途に使用されうる。それらは、インビトロまたはインビボでプラークを含むアミロイドベータ凝集体の検出に使用されうる。結合分子は、アミロイドベータ凝集体を染色するために使用されうる。例えば、結合分子は、死後の脳組織における組織化学的検出に使用されうる。結合分子は、典型的には標識されており、本明細書で記載されるように、直接または間接に標識されてもよい。このような使用は、いずれかの適切な動物、特に、哺乳動物に関して行われうる。好ましい対象は、ヒトおよびマウスである。
ある実施態様において、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィー、および肝障害もしくは肝不全を診断するための方法が提供される。前記方法は、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメント、または本発明の診断用組成物を対象に投与することを含む。より具体的には、ある実施態様において、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気を診断する方法が提供され、前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、およびレビー小体病からなる群から選択される。対象は、典型的には、哺乳類動物対象、好ましくは、ヒトである。インビボの方法については、結合分子は、典型的に、視覚化のために適切な標識で標識されている。
特定の実施態様において、本発明の本明細書で提供される結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、生物学的試料中のＡベータの存在を検出するために有用である。特定の実施態様において、本発明の本明細書で提供される結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、体液試料中のＡベータの存在を検出するために有用である。用語「体液試料」は、濃縮、遠心分離、および緩衝液や防腐剤などのさらなる物質の添加などのさらなる処理によって体液から得られた試料を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供される本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、生物学的試料中の病理学的Ａベータの存在を検出するために有用である。本明細書で用いられる用語「検出」は、定量的および／または定性的検出を包含する。生物学的試料は、典型的に、哺乳動物、特にヒトから取得される。生物学的試料は、典型的に、本明細書に記載の方法のいずれかに従って、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が疑われるか、またはスクリーニングされている対象からの臨床試料である。試料の取得は、本発明の方法の必須の工程を構成するわけではなく、それゆえ、すでに単離された試料から開始されてもよい。試料の取得は、目的の試料によって決定されたいずれかの適切な技術により行われうる。特定の実施態様において、生物学的試料は、対象からの細胞、組織、および／または体液（鼻分泌物、尿、血液など）を含む。適切な生物学的試料の例には、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、脳の細胞または組織（例えば、大脳皮質または海馬）が含まれる。適切な体液の例には、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液（全血および血清や血漿などの誘導物を含む）、尿および鼻分泌物が含まれる。ある実施態様において、生物学的試料は、脳脊髄液（ＣＳＦ）または血液である。ある実施態様において、生物学的試料は、血漿である。
特定の実施態様において、生物学的試料中のＡベータを検出するための方法が提供され、前記方法は、前記生物学的試料を、本明細書に提供される本発明の結合分子、特に、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントと、前記結合分子、特に、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントのＡベータへの結合を可能する条件下で接触させ、次いで、前記結合分子、特に、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントとＡベータとの間に複合体が形成されるかどうかを検出することを含む。複合体の形成が検出される場合、試料がＡベータを含むことが決定されうる。複合体の形成がないか、または複合体の形成が所定の閾値以下である場合、試料がＡベータを含まないことが決定されうる。このような方法は、インビトロまたはインビボの方法であってもよい。さらに、試験生物学的試料中の結合分子、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントとＡベータとの間に形成される複合体は、対照生物学的試料（例えば、健常な対象からの生物学的試料）中で形成される複合体と比較することができる。試験生物学的試料中の結合分子、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントとＡベータとの間で形成される複合体の量もまた定量化し、対照生物学的試料（例えば、健常な対象からの生物学的試料）中で形成される複合体の量または健全な対象でで形成されることが公知である複合体の平均量と比較することができる。
特定の実施態様において、本発明の本明細書で提供される結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、生物学的試料中のＡベータの存在を検出するために有用である。特定の実施態様において、本発明の本明細書で提供される結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、（以下に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．，米国）、Ｌｕｍｉｎｅｘ（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐ．，米国）、Ａｌｐｈａｌｉｓａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，米国）、Ｇｙｒｏｌａｂ（Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＢ，スウェーデン）、Ｓｉｍｏａ（Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ Ｃｏｒｐ．，米国）、Ｇｙｒｏｓ（登録商標）（Given et al., 2012）、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ Ｅｒｅｎｎａ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃｏｒｐ．，米国）、ｉＲ－ＳＥＮＳＥ／Ｉｍｍｕｎｏ－ＩｎｆｒａＲｅｄアッセイ（Nabers et al., 2016）、ＭＩＴＯＭＩ（Piraino et al., 2016）、液体クロマトグラフィー質量分析と組み合わせた免疫沈降（ＩＰ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ドイツ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Ｃｙｔｉｖａ Ｅｕｒｏｐｅ，スイス）、原子力顕微鏡（ＡＦＭ）（Kiio and Park, 2020）、あるいは標的の免疫捕捉および／または検出のために抗体に基づく他のアッセイ技術またはキットを含む）イムノアッセイのためのアッセイ試薬、陽性対照、バイオマーカー検出試薬、および／またはキャリブレーターとして有用である。よって、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、結合分子、ＡベータまたはＡベータフラグメント、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを検証／スクリーニングするためのアッセイにおいて用いられうる。本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それらが試料中の全てのＡベータ種に選択的な方法で選択的に結合するため、検出ツールおよび／または陽性対照として用いられうる。１の実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記に記載されるイムノアッセイのためのアッセイ試薬、陽性対照、バイオマーカー検出試薬、および／またはキャリブレーターとして用いられうる。１の実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、イムノアッセイ、好ましくは、サンドイッチアッセイ（ＥＬＩＳＡ）において用いられて、抗体のサンドイッチペアリング（sandwich pairing）を生じうるものであって、好ましくは、前記抗体は、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、およびＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１、さらにより好ましくは、前記抗体は、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２である。１の実施態様において、少なくとも２つのアミロイドベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、サンドイッチアッセイ（ＥＬＩＳＡ）において用いられて、抗体のサンドイッチペアリングを生じうるものであって、１つの抗体またはその抗原結合フラグメントは、標的（Ａベータを含むがこれに限定されない）を捕捉するために用いられ、好ましくは、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２であり、別の抗体またはその抗原結合フラグメントは、捕捉された標的を検出するために用いられ、好ましくは、検出可能な標識に抱合されているＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、より好ましくは、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３である。
本発明は、対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合するアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、アミロイドベータを捕捉し、次いで
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合するアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、前記捕捉されたアミロイドベータを検出することを含み、
前記捕捉（ａ）および検出（ｂ）抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも１つまたは両方が、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、方法に関する。捕捉抗体および検出抗体の一方または両方は、本発明の抗体でありうる。捕捉抗体は、固体支持体への結合または接着のために提供されうる。検出抗体は、適切な標識と結合することができる。抱合された抗体は、本明細書に記載されており、その記載は必要な変更を加えて適用される。
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合するアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、アミロイドベータを捕捉し、次いで
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合するアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、前記捕捉されたアミロイドベータを検出することを含み、
前記捕捉（ａ）および検出（ｂ）抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも１つまたは両方が、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、方法に関する。捕捉抗体および検出抗体の一方または両方は、本発明の抗体でありうる。捕捉抗体は、固体支持体への結合または接着のために提供されうる。検出抗体は、適切な標識と結合することができる。抱合された抗体は、本明細書に記載されており、その記載は必要な変更を加えて適用される。
ある実施態様において、捕捉抗体および検出抗体の両方は、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない。他の実施態様において、捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントの１つは、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示す。交差反応性は、低くてもよく、高くてもよい。もう一方の抗体またはその抗原結合フラグメントは、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さない。
ある実施態様において、捕捉抗体または抗原結合フラグメントは、ウェルの表面上（例えば、マルチウェルプレート内）などの固体支持体上に固定化されている。ある実施態様において、検出抗体または抗原結合フラグメントは、検出可能な標識で標識されている。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、検出）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、検出）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、検出）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、捕捉）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
好ましい捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、上記のａ）を含む。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、捕捉）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、捕捉）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
本発明はまた、対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって：
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対する交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性が高くないアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、アミロイドベータを捕捉し、次いで
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して（低いか、または高い）交差反応性を示し、特に、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対する交差反応性がないアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、捕捉されたアミロイドベータを検出すること
を含む方法に関する。
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対する交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性が高くないアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、アミロイドベータを捕捉し、次いで
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して（低いか、または高い）交差反応性を示し、特に、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対する交差反応性がないアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて、捕捉されたアミロイドベータを検出すること
を含む方法に関する。
ある実施態様において、捕捉抗体または抗原結合フラグメントは、ウェルの表面上（例えば、マルチウェルプレート内）などの固体支持体上に固定化されている。ある実施態様において、捕捉および／または検出抗体または抗原結合フラグメントは、Ａベータに対して高い親和性を有する。ある実施態様において、検出抗体または抗原結合フラグメントは、検出可能な標識で標識されている。ある実施態様において、捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
好ましい捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、上記のａ）を含む。
ある実施態様において、捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある実施態様において、捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある実施態様において、本発明は、対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、第１のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントでアミロイドベータを捕捉する工程、次いで第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで試料中の捕捉されたアミロイドベータを検出する工程を含む方法であって、各アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、およびＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１から独立して選択され、好ましくは、抗体は、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２であり、より好ましくは、検出可能な標識に抱合されたＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３である方法を含む。本発明の別の実施形態において、アミロイドベータを捕捉する工程は、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、およびＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１から選択される第１のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントを用いて行われ、好ましくは、抗体は、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２であり、より好ましくは、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２である。本発明の別の実施形態において、捕捉されたアミロイドベータを検出する工程は、検出可能な標識に抱合され、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、およびＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１から選択される第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントを用いて行われ、好ましくは、抗体は、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、より好ましくは、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３である。試料中の捕捉されたアミロイドベータを検出する工程は、第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントを用いて行われ、各アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントは、当該技術分野で公知の検出可能な標識に抱合されている。
よって、本発明は、対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、前記試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記抗体またはその抗原結合フラグメントの結合を検出して、試料中のアミロイドベータを検出することを含む方法を提供する。同様に、本発明は、対象から取得された試料中のアミロイドベータを定量化するための方法であって、前記試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記結合分子のアミロイドベータへの結合に基づいて定量化を行うことを含む方法を提供する。この方法は、試料中のアミロイドベータレベルを対照試料中のアミロイドベータレベルと比較することを含みうる。対照試料のレベルは、試験試料のレベルを決定できる公知のレベルを示す。よって、対照試料は、必ずしも定量化の方法を行うと同時に試験されるわけではない。しかしながら、ある実施態様において、対照のレベルは、試験試料と並行して決定される。例えば、定量ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＳＡ、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．，米国）、Ｌｕｍｉｎｅｘ（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐ．，米国）、Ａｌｐｈａｌｉｓａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，米国）、Ｇｙｒｏｌａｂ（Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＢ，スウェーデン）、Ｓｉｍｏａ（Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ Ｃｏｒｐ．，米国）、Ｇｙｒｏｓ（登録商標）（Given et al., 2012）、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ Ｅｒｅｎｎａ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃｏｒｐ．，米国）、ｉＲ－ＳＥＮＳＥ／Ｉｍｍｕｎｏ－ＩｎｆｒａＲｅｄアッセイ（Nabers et al., 2016）、ＭＩＴＯＭＩ（Piraino et al., 2016）、液体クロマトグラフィー質量分析と組み合わせた免疫沈降（ＩＰ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ドイツ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Ｃｙｔｉｖａ Ｅｕｒｏｐｅ，スイス）、原子力顕微鏡（ＡＦＭ）（Kiio and Park, 2020）が行われてもよい。標準曲線は、Ａベータの希釈系列（段階希釈）に基づく定量化を可能にするために作成されうる。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられうる。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、対象から取得された試料中のアミロイドベータを定量化するための方法で使用されうる。
本発明はまた、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を診断するための方法であって、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させ、次いで試料中のアミロイドベータレベルを対照試料中の前記レベルと比較することを含む方法を提供する。健常な対象に基づく対照レベルと比較して、試料中のアミロイドベータの高いレベルは、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す。さらに、または代替的に、罹患した対照（すなわち、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気に罹っている対象からの１つまたはそれ以上の試料）と比較して、試料中のアミロイドベータの同等または高いレベルは、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられてもよい。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を診断するための方法で用いられうる。
本発明の結合分子はまた、例えば、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の相対的な段階を示すための分類方法においても有用である。それゆえ、本発明はまた、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を分類するための方法であって、対象からの試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記試料中のアミロイドベータレベルを対照試料中の前記レベルと比較して、前記疾患を分類することを含む方法を提供する。異なる疾患クラスを示す対照の範囲が、前記試料を分類するために用いられてもよい。健常な対象に基づく対照レベルと比較して、試料中のアミロイドベータの高いレベルは、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す。疾患の特定の段階における罹患した対照と比較して、試料中のアミロイドベータの同等または高いレベルは、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の前記段階を示す。このような方法は、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気に罹っていることが知られている対象に対して、および／またはアミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気に罹っていることがまだ知られていない対象に対して行われうる。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられうる。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、本発明の分類方法において用いられうる。
本発明はまた、対象からの試料を用いて２つまたはそれ以上の時点でのアミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気をモニターするための方法であって、前記試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記試料中のアミロイドベータレベルを比較することを含み、１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料中のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行を示す方法を提供する。同様に、対象からの試料を用いて２つまたはそれ以上の時点でのアミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気をモニターするための方法であって、前記試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記試料中のアミロイドベータレベルを比較することを含み、１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の退縮を示す方法を提供する。これらの方法はまた、１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータのレベルに有意に変化がない場合、疾患の進行がないこをモニターすることを可能にする。このような方法は、典型的には、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気に罹っていることが知られている対象に対して行われうる。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられてもよい。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、本発明のモニターするための方法で用いられうる。
モニターするための方法は、特定の治療法が成功したかどうかを決定するために有用である。よって、本発明はまた、対象からの試料を用いて２つまたはそれ以上の時点でのアミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気をモニターするための方法であって、前記試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させることを含み、１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示す方法を提供する。治療法は、抗体または小分子治療薬などのいずれかの適切な候補治療薬でありうる。これらの方法はまた、１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータのレベルに有意に変化がない場合に、疾患の進行がないことをモニターすることを可能にする。これは、状況によっては治療の成功と見なされる場合もある。実際、治療前の増加率と比較して、試料間のＡベータレベルの増加率の低下もまた、治療の成功を示すと見なされうる。このような方法は、典型的には、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気に罹っていることが知られている対象に対して行われうる。治療の失敗は、治療前の増加率と比較して、治療が試料間のＡベータレベルの増加率の低下をもたらさない場合に決定されうる。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられうる。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、本発明の治療をモニターするための方法で用いられうる。
本発明の結合分子はまた、治療法の選択を助けるために用いられうる。よって、本発明は、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療のための治療法を選択するための方法であって、治療の前後に採取された試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原と接触させることを含み、治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示し、それにより前記治療法が、治療のために選択される方法を提供する。治療法は、抗体または小分子治療薬などのいずれかの適切な候補治療薬でありうる。１つまたはそれ以上の前の試料と比較して、後の試料のアミロイドベータのレベルが有意に変化しない場合、疾患の進行を停止させる治療法が選択されうる。これは、状況によっては治療の成功と見なされる場合もある。実際、治療前の増加率と比較して、試料間のＡベータレベルの増加率の低下もまた、治療の成功を示すと見なされうる。このような方法は、典型的には、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気に罹っていることが知られている対象に対して行われうる。治療の失敗は、治療前の増加率と比較して、治療が試料間のＡベータレベルの増加率の低下をもたらさない場合に決定されうる。このような治療法は、治療のために選択されていない。あるいは、前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータの高いレベルは、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の失敗を示し得、それにより前記治療法は、治療のために選択されない。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられうる。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、（個々の対象に適用されるように）本発明の治療法の選択方法で用いられうる。
本発明の方法はまた、特定の治療法が成功するかどうか、または臨床試験などのより大規模な対照試験の文脈においてそうでないかどうかを決定するために有用である。よって、これらの方法は、典型的には、前記治療方法で治療を受けていない対象群と比較される対象の治療群に適用される。このような状況において、前記治療法で治療されていない対照試料もまた、比較のために利用可能である（プラセボ群）。よって、本発明はまた、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の候補治療を評価するための方法であって、１人またはそれ以上の対象の治療後、治療された１人またはそれ以上の対象からの試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと接触させることを含み、前記治療法で治療を受けていない対象からの対応する試料中のレベルと比較して前記試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示す方法を提供する。この方法は、典型的には、複数の（すなわち、少なくとも２人の）治療された対象および複数の対照対象に対して行われる。治療群と対照群は、同一の大きさであってもよく、そうでなくてもよい。それらはそれぞれ、ある実施態様において、３人またはそれ以上、４人またはそれ以上、５人またはそれ以上、１０人またはそれ以上、１０人またはそれ以上、５０人またはそれ以上の対象を含みうる。治療法は、いずれかの適切な候補治療薬、例えば、生物学的製剤、特に、抗体、ワクチンまたは小分子治療薬などでありうる。前記方法は、所定期間における候補治療法の有効性をモニターするために、治療群とプラセボ群との間の一致した試料において複数の時点で行われうる。典型的には、最初の治療前の試料も採取される。よって、前記方法は、１つまたはそれ以上の治療された対象および治療法で治療されていない対象からの試料を、本発明の結合分子、特に、抗体または抗原結合フラグメントと治療前に接触させて、アミロイドベータの基礎レベルを決定することを含みうる。「治療前」は、対象群による前記治療法またはプラセボの投与前を意味する。よって、本発明の結合分子はまた、臨床試験の文脈における候補治療法の評価を支援するために用いられうる。治療の成功をもたらす候補治療法が選択され、最終的には、販売が承認されうる。本発明の診断用組成物は、このような方法で用いられうる。適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを組み込んだ本明細書に記載のサンドイッチイムノアッセイは、（臨床試験に適用されるように）本発明の治療法の選択方法で用いられうる。
関連する全ての方法によれば、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィー、および肝障害もしくは肝不全からなる群から選択されうる。特定の実施態様において、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、またはレビー小体病である。
様々な方法で用いられる適切な試料は、典型的には、本明細書で記載される生物学的試料、特に、体液である。適切なイムノアッセイ方法は、当業者に公知であり、以下に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．，米国）、Ｌｕｍｉｎｅｘ（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐ．，米国）、Ａｌｐｈａｌｉｓａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，米国）、Ｇｙｒｏｌａｂ（米国）、Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＢ，スウェーデン）、Ｓｉｍｏａ（Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ Ｃｏｒｐ．，米国）、Ｇｙｒｏｓ（登録商標）（Given et al., 2012）、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ Ｅｒｅｎｎａ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃｏｒｐ．，米国）、ｉＲ－ＳＥＮＳＥ／Ｉｍｍｕｎｏ－ＩｎｆｒａＲｅｄアッセイ（Nabers et al., 2016）、ＭＩＴＯＭＩ（Piraino et al., 2016）、液体クロマトグラフィー質量分析と組み合わせた免疫沈降（ＩＰ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ドイツ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Ｃｙｔｉｖａ Ｅｕｒｏｐｅ，スイス）、原子力顕微鏡（ＡＦＭ）（Kiio and Park., 2020）を含む。
ある実施態様において、本発明の結合分子、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、このような結合分子、Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む診断キットの一部である。このようなキットは、本明細書で提供される方法および／またはアッセイを実施するために必要な全ての構成要素、例えば、緩衝液、検出可能な色素、実験装置、反応容器、説明書などを含みうる。結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書で記載される標識または他の分子と抱合されていてもよい。それらは、対応する各アッセイ技術の必要に応じて、フルオロフォアや蛍光色素などの色素またはタグで標識され、または発現させるか、あるいは酵素または固体支持体（アッセイチップなど）に結合させることができる。さらなる実施形態において、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合フラグメントは、放射性同位体（すなわち、放射性コンジュゲート）、核酸分子、検出可能な標識、治療薬、毒素、または血液脳関門浸透部分、形成する免疫抱合体に抱合されていてもよい。キットは、本発明の方法のいずれかを行うために用いられてもよく、それゆえこれらの方法を行うために必要な試薬を含むいずれかの適切な構成要素を含むことができる。本発明はさらに、本発明のＡベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを含むキットに関する。キットは、典型的には、適切な容器内に本発明のＡベータ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。Ａベータ抗体またはその抗原結合フラグメントは、適用が準備されている診断用組成物の形態で提供されてもよく、または生理食塩水などの生成物の再構成に適した薬剤とともにキットで提供されてもよい。キットは、使用のための説明書とともに提供されてもよい。よって、本発明の方法の記載は、必要な変更を加えて適用される。本発明のサンドイッチイムノアッセイを実施するためのキットも提供される。それらは、適切な捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。よって、本発明は、対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するためのキットであって、
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する捕捉アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント；および
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する検出アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を含み、
捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも１つが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さないキットに関する。
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する捕捉アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント；および
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する検出アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を含み、
捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも１つが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さないキットに関する。
１つまたは両方の抗体は、本発明の抗体でありうる。
ある実施態様において、捕捉抗体または抗原結合フラグメントは、（例えば、マルチウェルプレート内の）ウェルの表面上などの固体支持体上に固定化されるか、あるいは固体支持体および／または固体支持体上に捕捉抗体または抗原結合フラグメントを固定化するための方法とともに提供される。ある実施態様において、検出抗体または抗原結合フラグメントは、直接または間接的に、検出可能な標識で標識されるか、または標識または抗体を標識に結合させるための手段とともに提供される。
ある実施態様において、捕捉抗体および検出抗体の両方は、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない。他の実施態様において、捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントの１つは、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示す。交差反応性は低くてもよく、あるいは高くてもよい。もう一方の抗体またはその抗原結合フラグメント（捕捉抗体または検出抗体のいずれか）は、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さない。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、検出）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、検出）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、検出）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、捕捉）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
好ましい捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、上記のａ）を含む。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、捕捉）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある実施態様において、捕捉または検出（好ましくは、捕捉）アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
本発明はまた、対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するためのキットであって：
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性が高い、捕捉アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低いか、または高い）を示し、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、検出アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、キットに関する。
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性が高い、捕捉アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低いか、または高い）を示し、特に、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、検出アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、キットに関する。
ある実施態様において、捕捉抗体または抗原結合フラグメントは、（例えば、マルチウェルプレート内の）ウェルの表面上などの固体支持体上に固定化されるか、あるいは固体支持体および／または固体支持体上に捕捉抗体または抗原結合フラグメントを固定化するための方法とともに提供される。ある実施態様において、検出抗体または抗原結合フラグメントは、Ａベータに対して高い親和性を有する。ある実施態様において、検出抗体または抗原結合フラグメントは、検出可能な標識で標識されるか、または直接または間接的に抗体を標識に抱合するための標識および方法とともに提供される。ある実施態様において、捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
ａ．配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｂ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
好ましい捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、上記のａ）を含む。
ある実施態様において、捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある実施態様において、捕捉アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは：
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ａ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；ならびに／あるいは
ｂ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、検出アミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
本発明は、以下の番号が付けられた項でさらに定義されてもよい。
１．配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体または抗原結合フラグメントが、アミロイドベータに結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
２．前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒトアミロイドベータ配列番号１のアミノ酸残基１～８（配列番号２）に結合する、項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
３．前記抗体が、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、項１～２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
４．前記抗体が、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
５．前記抗体が、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
６．前記抗体が、配列番号２０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）、配列番号２１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
７．前記抗体が、配列番号２２のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２３のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
８．前記抗体が、配列番号２４のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）、配列番号２５のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
９．対象におけるアミロイドベータに関連する疾患または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１０．試料中のアミロイドベータの検出に使用するための、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１１．前記試料が、唾液、尿、血液、脳および／またはＣＳＦ試料、より具体的には、血液および／またはＣＳＦ試料である、試料中のアミロイドベータの検出に使用するための、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１２．前記アミロイドベータに関連する疾患または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィーおよび視神経炎からなる群から選択される、アミロイドベータに関連する疾患または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１３．前記アミロイドベータに関連する疾患または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、ダウン症候群関連アルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、レビー小体病である、アミロイドベータに関連する疾患または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１４．前記アミロイドベータに関連する疾患または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、アミロイドベータに関連する疾患または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１５．前記アミロイドベータに関連する疾患または病気が、ダウン症候群である、アミロイドベータに関連する疾患または病気の診断に使用するための、項１～１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
１６．前記項のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む、診断用組成物。
１７．項１～１５のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
１８．配列番号１８または配列番号１９で提供されるヌクレオチド配列を含む、核酸。
１９．項１７または１８に記載の核酸を含む、組換えベクター。
２０．項１７または１８に記載の核酸および／または項１９に記載のベクターを含む、宿主細胞。
２１．項１～１５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを発現する、単離された宿主細胞。
２２．単離された結合分子、特に、抗体を生成するための方法であって、ａ）項２０または２１に記載の宿主細胞を、抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するために適した条件下で培養し、次いでｂ）前記抗体またはその抗原結合フラグメントを単離する工程を含む、方法。
本発明は、以下の番号が付けられた項でさらに定義されてもよい。
１．
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含むアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１．
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含むアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
２．前記抗体またはその抗原結合フラグメントが：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む、項１に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む、項１に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
３．前記抗体またはその抗原結合フラグメントが：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
４．前記抗体またはその抗原結合フラグメントが：
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
５．前記抗体が：
ａ）配列番号２０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｂ）配列番号２２のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２３のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｃ）配列番号２４のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２５のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｄ）配列番号２７のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２８のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｅ）配列番号３８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号３９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｆ）配列番号４８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号４９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；または
ｇ）配列番号５０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号５１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）
を含む、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
ａ）配列番号２０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｂ）配列番号２２のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２３のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｃ）配列番号２４のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２５のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｄ）配列番号２７のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２８のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｅ）配列番号３８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号３９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｆ）配列番号４８のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号４９のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）；または
ｇ）配列番号５０のアミノ配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号５１のアミノ配列を含む軽鎖（ＬＣ）
を含む、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
６．配列番号１のアミノ酸残基１～５（配列番号７）、１～８（配列番号２）、２２～３５（配列番号２９）または２６～３４（配列番号８）内のエピトープ、または非ヒトアミロイドベータにおける同等のエピトープに結合する、前記項いずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
７．マウス、キメラ、ヒト化またはヒト抗体、またはその抗原結合フラグメントである、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
８．ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体、またはその抗原結合フラグメントである、前記項のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
９．別の分子、特に、検出可能な標識に抱合されている、前記項のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１０．対象におけるアミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１１．生物学的試料中のアミロイドベータの検出に使用するための、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１２．前記生物学的試料が、体液試料または緩衝液である、項１１に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１３．前記体液試料が、唾液、尿、鼻分泌物、血液（全血、血漿および血清、好ましくは、血漿を含む）、脳および／またはＣＳＦ試料、脳および／またはＩＳＦ試料、より具体的には、血液、脳、ＣＳＦおよび／またはＩＳＦ試料である、項１～１２のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１４．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィー、および肝障害もしくは肝不全からなる群から選択される、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１５．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、またはレビー小体病である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１６．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１７．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、ダウン症候群（ＤＳ）である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、項１～１５のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１８．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、ダウン症候群関連アルツハイマー病である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、項１～１５のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
１９．対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、前記試料を、前記項のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記抗体またはその抗原結合フラグメントの結合を検出して、前記試料中のアミロイドベータを検出することを含む、方法。
２０．対象から取得された試料中のアミロイドベータを定量化するための方法であって、前記試料を、項１～１８のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記抗体またはその抗原結合フラグメントのアミロイドベータへの結合レベルに基づいて試料中のアミロイドベータを定量化することを含む、方法。
２１．アミロイドベータに関連する障害、および／または病気を診断するための方法であって、項１９または項２０に記載の方法を行うことを含み、健常な対象に基づく対照レベルと比較して試料中のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す、方法。
２２．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を診断するための方法であって、項１９または項２０に記載の方法を実施することを含み、疾患のある対照レベルと比較して試料中のアミロイドベータの同一または高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す、方法。
２３．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を分類するための方法であって：
ａ．項２１および／または項２２に記載の方法を実施し、
ｂ．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を分類すること
を含む、方法。
ａ．項２１および／または項２２に記載の方法を実施し、
ｂ．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を分類すること
を含む、方法。
２４．対象からの試料を用いて、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を２つまたはそれ以上の時点でモニターするための方法であって、前記試料を、項１～１８のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含み；
ａ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行を示し；
ｂ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の退縮を示し；ならびに／あるいは
ｃ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータのレベルに有意な変化がないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行がないことを示す、方法。
ａ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行を示し；
ｂ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の退縮を示し；ならびに／あるいは
ｃ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料のアミロイドベータのレベルに有意な変化がないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行がないことを示す、方法。
２５．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療のための治療法を選択するための方法であって、前記治療法による治療の前後に採取された試料を、項１～１８のいずれかに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含み；
ａ．治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が成功したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択され；
ｂ．治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータのレベルに有意な変化がないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が成功したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択され；
ｃ．治療前に採取された試料と比較して治療中に採取された試料間のアミロイドベータのレベルの増加率の低下が、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示し、それにより前記治療法が治療のために選択され；
ｄ．治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が失敗したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択されず、あるいは
ｅ．治療前に採取された試料と比較して治療中に採取された試料間でアミロイドベータのレベルの増加率が低下しないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が失敗したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択されない、方法。
ａ．治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が成功したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択され；
ｂ．治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータのレベルに有意な変化がないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が成功したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択され；
ｃ．治療前に採取された試料と比較して治療中に採取された試料間のアミロイドベータのレベルの増加率の低下が、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示し、それにより前記治療法が治療のために選択され；
ｄ．治療前に採取された試料と比較して治療後に採取された試料中のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が失敗したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択されず、あるいは
ｅ．治療前に採取された試料と比較して治療中に採取された試料間でアミロイドベータのレベルの増加率が低下しないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療が失敗したことを示し、それにより前記治療法が治療のために選択されない、方法。
２６．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気のための候補の治療法を評価するための方法であって、１人またはそれ以上の対象の治療後、治療された１人またはそれ以上の対象からの試料を、項１～１８のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させることを含み、前記治療法で治療を受けていない対象からの対応する試料中のレベルと比較して前記試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示す方法。
２７．所定期間における候補治療法の有効性をモニターするために、治療群とプラセボ群との間の一致した試料において複数の時点で行われる、項２６に記載の方法。
２８．１人またはそれ以上の治療された対象および治療法で治療されていない対象からの試料を、前記治療法またはプラセボそれぞれによる治療前に、項１～１８のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させて、アミロイドベータの基礎レベルを決定することを含む、項２６または項２７に記載の方法。
２９．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィー、および肝障害もしくは肝不全からなる群から選択される、項１９～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、またはレビー小体病である、項２９に記載の方法。
３１．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、項２９または３０に記載の方法。
３２．前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、ダウン症候群（ＤＳ）である、項２９または３０に記載の方法。
３３．項１～１８のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、および許容される担体および／または賦形剤を含む、診断用組成物。
３４．項１～１８のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、核酸。
３５．配列番号１８、配列番号１９、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、または配列番号５５で提供されるヌクレオチド配列を含む、核酸。
３６．項３４または３５に記載の核酸を含む、組換えベクター。
３７．項３４または３５に記載の核酸および／または項３６に記載のベクターを含む、宿主細胞。
３８．項１～１８のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントを発現する、単離された宿主細胞。
３９．アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するための方法であって：
ａ．項３７または項３８に記載の宿主細胞を、アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するために適した条件下で培養し、次いで
ｂ．前記アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを回収すること
を含む、方法。
ａ．項３７または項３８に記載の宿主細胞を、アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するために適した条件下で培養し、次いで
ｂ．前記アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを回収すること
を含む、方法。
４０．アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気を診断するためのキット、または項１９～３２のいずれか１つに記載の方法で使用するためのキットであって、項１～１８のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、キット。
４１．研究使用のため、特に、分析ツールまたは参照分子としての、項１～１８のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
４２．インビトロまたはインビボでのプラークを含むアミロイドベータ凝集体の検出に使用するための、項１～１８のいずれか１つに記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
４３．脳組織における組織化学的検出に用いられる、項４２に記載の使用のためのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
図と表の簡単な説明
図１．ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、６６ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合する。ＢＳＡタンパク質への結合は観察されなかった。データをＯ．Ｄ．として表し、１回の２点測定の平均±ＳＤとして示す。
図２．抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、４１ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合する。ＢＳＡタンパク質への結合は観察されなかった。データをＯ．Ｄ．として表す。
図３．抗体ＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、１９６ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合する。ＢＳＡタンパク質への結合は観察されなかった。データをＯ．Ｄ．として表す。
図４．抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、３１２ｐＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図５．抗体ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、３４３ｐＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図６．抗体ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、１．１ｎＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図７．抗体ＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、２．６ｎＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図８．Ａ）各抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ／ラムダアイソタイプ）のｓＡＰＰアルファへの結合を比較した間接ＥＬＩＳＡであった、Ａベータ１－４２結合に正規化した。スクランブルされたＡベータ１－４２を対照として使用し、結合を示さなかった。抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３は、ｓＡＰＰアルファへの結合を示すが、抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２では結合は観察されない。Ｂ）抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（検出）およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（捕捉）のサンドイッチペアリングは、スクランブルされたＡベータ１－４２またはｓＡＰＰアルファよりも、Ａベータ１－４２の選択性について９．７ｎＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を検出する。データをＯ．Ｄ．として、またはＡベータ１－４２結合の％として表す。
図１．ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、６６ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合する。ＢＳＡタンパク質への結合は観察されなかった。データをＯ．Ｄ．として表し、１回の２点測定の平均±ＳＤとして示す。
図２．抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、４１ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合する。ＢＳＡタンパク質への結合は観察されなかった。データをＯ．Ｄ．として表す。
図３．抗体ＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、１９６ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合する。ＢＳＡタンパク質への結合は観察されなかった。データをＯ．Ｄ．として表す。
図４．抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、３１２ｐＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図５．抗体ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、３４３ｐＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図６．抗体ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、１．１ｎＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図７．抗体ＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、２．６ｎＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を捕捉する。データをＯ．Ｄ．として表す。
図８．Ａ）各抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ／ラムダアイソタイプ）のｓＡＰＰアルファへの結合を比較した間接ＥＬＩＳＡであった、Ａベータ１－４２結合に正規化した。スクランブルされたＡベータ１－４２を対照として使用し、結合を示さなかった。抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３は、ｓＡＰＰアルファへの結合を示すが、抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２では結合は観察されない。Ｂ）抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（検出）およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（捕捉）のサンドイッチペアリングは、スクランブルされたＡベータ１－４２またはｓＡＰＰアルファよりも、Ａベータ１－４２の選択性について９．７ｎＭのＫｄで可溶性Ａベータ１－４２を検出する。データをＯ．Ｄ．として、またはＡベータ１－４２結合の％として表す。
表１．Ａベータ１－４２結合領域とエピトープ、およびｓＡＰＰアルファとの相互作用。
表２．重鎖および軽鎖可変ドメイン（ＶＨおよびＶＬ）のヌクレオチド配列。
表３．重鎖および軽鎖可変ドメイン（ＶＨおよびＶＬ）のアミノ酸配列。
表４．重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の可変および定常領域のアミノ酸配列。
表５．重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）定常領域のアミノ酸配列。
表２．重鎖および軽鎖可変ドメイン（ＶＨおよびＶＬ）のヌクレオチド配列。
表３．重鎖および軽鎖可変ドメイン（ＶＨおよびＶＬ）のアミノ酸配列。
表４．重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の可変および定常領域のアミノ酸配列。
表５．重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）定常領域のアミノ酸配列。
本発明は、以下の非限定的な例を参照してさらに説明される。
方法
実施例１．抗体の生成
１．１．Ａベータリポソームワクチン組成物の調製
リポソームに基づく抗原構築物を、ＷＯ２０１２／０５５９３３で公開されているプロトコルに従って調製した。抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ１－１５ペプチドを含むリポソームワクチンを、抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ｂ）およびＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプおよびキメラマウス／ヒトＩｇＧ１アイソタイプ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ２２－３５ペプチドを、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ｂ／ラムダ、マウスＩｇＧ２ａ／ラムダおよびキメラマウス／ヒトＩｇＧ１アイソタイプ）およびＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ｂ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ１－２３ペプチドを、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ）およびＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ５－２３ペプチドを、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ）、およびＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ１０－２９ペプチドを、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、およびＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）を生成するために用いた。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、９週齢、雌）に、各免疫化の間に２週間の間隔（０、１４、および２８日目）で３回皮下注射（ｓｃ）によりワクチンを注射した。血液試料を採取し、血漿を、最初の免疫の７日前と各免疫の７日後（７、２１、３５日目）に調製した。最後の採血後、マウスをワクチン反応に基づいて選択し、研究開始６５日後に、脾細胞をマウス骨髄腫細胞との融合のために使用した。標的に結合するハイブリドーマを選択し、サブクローン化してモノクローナル抗体を得て、続いて標的結合特性についてランク付けして、配列決定および組換え抗体生成のためのハイブリドーマクローンを選択した。以下のデータは、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２（ハイブリドーマ由来のマウスＩｇＧ２ｂ／カッパ抗体）、およびＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２と同一の可変重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）配列、および結合特性（データは示されていない）を有する組換えマウスＩｇＧ２ａ／カッパ抗体（以下、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（ＩｇＧ２ａアイソタイプ）と称する）および組換えキメラマウス／ヒトＩｇＧ１アイソタイプ（以下、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（ｈＩｇＧ１アイソタイプ）と称する）の特性を記載する。以下のデータは、マウスＩｇＧ２ａ／ラムダの形のＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、ならびにマウスＩｇＧ２ａアイソタイプ定常領域の重鎖およびカッパ定常領域軽鎖を有するＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１、およびＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１のいくつかの特性をさらに記載する（表５）。
実施例１．抗体の生成
１．１．Ａベータリポソームワクチン組成物の調製
リポソームに基づく抗原構築物を、ＷＯ２０１２／０５５９３３で公開されているプロトコルに従って調製した。抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ１－１５ペプチドを含むリポソームワクチンを、抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ｂ）およびＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプおよびキメラマウス／ヒトＩｇＧ１アイソタイプ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ２２－３５ペプチドを、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ｂ／ラムダ、マウスＩｇＧ２ａ／ラムダおよびキメラマウス／ヒトＩｇＧ１アイソタイプ）およびＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ｂ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ１－２３ペプチドを、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ）およびＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ５－２３ペプチドを、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ）、およびＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ）を生成するために用い、抗原としてテトラパルミトイル化ヒトＡベータ１０－２９ペプチドを、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）、およびＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａ）を生成するために用いた。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、９週齢、雌）に、各免疫化の間に２週間の間隔（０、１４、および２８日目）で３回皮下注射（ｓｃ）によりワクチンを注射した。血液試料を採取し、血漿を、最初の免疫の７日前と各免疫の７日後（７、２１、３５日目）に調製した。最後の採血後、マウスをワクチン反応に基づいて選択し、研究開始６５日後に、脾細胞をマウス骨髄腫細胞との融合のために使用した。標的に結合するハイブリドーマを選択し、サブクローン化してモノクローナル抗体を得て、続いて標的結合特性についてランク付けして、配列決定および組換え抗体生成のためのハイブリドーマクローンを選択した。以下のデータは、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２（ハイブリドーマ由来のマウスＩｇＧ２ｂ／カッパ抗体）、およびＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２と同一の可変重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）配列、および結合特性（データは示されていない）を有する組換えマウスＩｇＧ２ａ／カッパ抗体（以下、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（ＩｇＧ２ａアイソタイプ）と称する）および組換えキメラマウス／ヒトＩｇＧ１アイソタイプ（以下、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（ｈＩｇＧ１アイソタイプ）と称する）の特性を記載する。以下のデータは、マウスＩｇＧ２ａ／ラムダの形のＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、ならびにマウスＩｇＧ２ａアイソタイプ定常領域の重鎖およびカッパ定常領域軽鎖を有するＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１、およびＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１のいくつかの特性をさらに記載する（表５）。
実施例２．アッセイ用のＡベータ１－４２の調製
Ａベータ１－４２凍結乾燥粉末（Ｂａｃｈｅｍ）をヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ，Ｓｉｇｍａ）で１ｍＭに再構成した。前記ペプチド溶液を室温で１５分間超音波処理し、終夜撹拌し、次いで一定分量を非シリコン化マイクロ遠心チューブに入れた。次に、前記ＨＦＩＰをアルゴン流下で蒸発させた。得られたペプチドフィルム状物を１０分間真空乾燥し、使用するまで－８０℃で保存した。あるいは、溶液中の標的捕捉物をアッセイするために、Ａベータ１－４２ペプチドのビオチン化形態を用いた。これは、上記と同様の方法で調製した。
Ａベータ１－４２凍結乾燥粉末（Ｂａｃｈｅｍ）をヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ，Ｓｉｇｍａ）で１ｍＭに再構成した。前記ペプチド溶液を室温で１５分間超音波処理し、終夜撹拌し、次いで一定分量を非シリコン化マイクロ遠心チューブに入れた。次に、前記ＨＦＩＰをアルゴン流下で蒸発させた。得られたペプチドフィルム状物を１０分間真空乾燥し、使用するまで－８０℃で保存した。あるいは、溶液中の標的捕捉物をアッセイするために、Ａベータ１－４２ペプチドのビオチン化形態を用いた。これは、上記と同様の方法で調製した。
実施例３．標的結合
抗体標的結合は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）によって評価した。簡単に説明すると、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）を、ＰＢＳで希釈した５０μＬの１０μｇ／ｍＬのＡベータ１－４２またはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｓｉｇｍａ）で４℃にて１８時間コーティングした。選択したアッセイでは、全長ｓＡＰＰアルファフラグメント（Ｓｉｇｍａ）を、４μｇ／ｍＬ（０．０４μＭ）であることを除き上記のようにウェルをコーティングすることによりさらに含ませた。次に、プレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。前記プレートへの非特異的結合をブロックするために、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０と１％ＢＳＡを含むＰＢＳの新たに調製した溶液を各ウェルに添加し（１００μＬ／ウェル）、該プレートを３７℃で１時間インキュベートした。一次抗体を、１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで１００ｎＭに希釈し、２回三倍段階希釈した。溶液を５０μＬ／ウェルでプレートに加え、３７℃で１時間インキュベートした。続いて、該プレートを、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。次に、プレートを、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を抱合したヤギ抗マウス二次ＩｇＧ（Ａｂｃａｍ）と３７℃で１時間インキュベートした。最終洗浄工程（０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回）後、プレートを３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とインキュベートし、反応を停止溶液（Ｓｉｇｍａ）で停止した。最後に、光学密度（ＯＤ）を、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅプレートリーダーを使用して４５０ｎｍの吸収波長で読み取った。測定値は、２回測定±１平均標準偏差（Ｓ．Ｄ．）からの平均Ｏ．Ｄ．として表す。
抗体標的結合は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）によって評価した。簡単に説明すると、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）を、ＰＢＳで希釈した５０μＬの１０μｇ／ｍＬのＡベータ１－４２またはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｓｉｇｍａ）で４℃にて１８時間コーティングした。選択したアッセイでは、全長ｓＡＰＰアルファフラグメント（Ｓｉｇｍａ）を、４μｇ／ｍＬ（０．０４μＭ）であることを除き上記のようにウェルをコーティングすることによりさらに含ませた。次に、プレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。前記プレートへの非特異的結合をブロックするために、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０と１％ＢＳＡを含むＰＢＳの新たに調製した溶液を各ウェルに添加し（１００μＬ／ウェル）、該プレートを３７℃で１時間インキュベートした。一次抗体を、１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで１００ｎＭに希釈し、２回三倍段階希釈した。溶液を５０μＬ／ウェルでプレートに加え、３７℃で１時間インキュベートした。続いて、該プレートを、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。次に、プレートを、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を抱合したヤギ抗マウス二次ＩｇＧ（Ａｂｃａｍ）と３７℃で１時間インキュベートした。最終洗浄工程（０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回）後、プレートを３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とインキュベートし、反応を停止溶液（Ｓｉｇｍａ）で停止した。最後に、光学密度（ＯＤ）を、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅプレートリーダーを使用して４５０ｎｍの吸収波長で読み取った。測定値は、２回測定±１平均標準偏差（Ｓ．Ｄ．）からの平均Ｏ．Ｄ．として表す。
ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（組換えマウスＩｇＧ２ａアイソタイプ、ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３－ｒｅｃ１としても公知）、抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（マウスＩｇＧ２ａ／ラムダアイソタイプ）、および抗体ＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１（マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ）のＡベータ１－４２に対する結合を評価した。抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３は、６６ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合し、同一のタンパク質濃度でＢＳＡに対して交差反応性は観察されなかった（図１）。前記アッセイを少なくとも４回独立して繰り返し、同等の結果が得られた。抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２は、４１ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２に結合し（図２）、抗体ＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１は、１９６ｐＭのＫｄで結合し（図３）、ＢＳＡに対して交差反応性を示さなかった。
ＥＬＩＳＡによる標的捕捉アッセイを用いて、生物学的液中の可溶性標的捕捉の指標として、抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１およびＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１の溶液中でのＡベータ１－４２への結合をさらに評価した。簡単に説明すると、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）を、炭酸－重炭酸緩衝液で希釈した５μｇ／ｍＬのヤギ抗マウスＩｇＧ、Ｆｃ－ガンマフラグメント特異的抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の５０μＬで４℃にて１８時間コーティングした。次に、該プレートを、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。プレートへの非特異的結合をブロックするために、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０と１％のＢＳＡを含むＰＢＳの新たに調製した溶液を各ウェルに添加し（１００μＬ／ウェル）、該プレートを３７℃で１時間インキュベートした。一次抗体を、１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで５μｇ／ｍＬ（３３．３ｎＭ）に希釈し、５０μＬ／ウェルを各ウェルに添加し、該プレートを３７℃で１時間インキュベートした。続いて、該プレートを、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。ペプチドＣ末端がビオチン化されたヒトＡベータ１－４２を、１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで１０μｇ／ｍＬ（２．２μＭ）に希釈し、続いて三倍段階希釈し、５０μＬを各ウェルに添加し、該プレートを３７℃で１時間インキュベートした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄した後、該プレートを、１％のＢＳＡと０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで１：２００に希釈した５０μＬ／ウェルのストレプトアビジン－ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）とともに周囲温度で４５分間インキュベートした。プレートを再度０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む３００μＬのＰＢＳで４回洗浄し、次いで５０または１００μＬ／ウェルの３，３’、５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）酵素基質（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）とともに周囲温度で２０または３０分間インキュベートした。１．２Ｍ ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）溶液で反応を停止させた。最後に、光学密度（ＯＤ）を、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅプレートリーダーを使用して４５０ｎｍの吸収波長で読み取った。測定値は、Ｏ．Ｄ．で表す。抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２は、溶液中で３１２ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２を捕捉し（図４）、抗体ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１は、溶液中で３４３ｐＭのＫｄでＡベータ１－４２を捕捉し（図５）、抗体ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１は、溶液中で１．１ｎＭのＫｄでＡベータ１－４２を捕捉し（図６）、抗体ＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１は、溶液中で２．６ｎＭのＫｄでＡベータ１－４２を捕捉した（図７）。抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、ＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１、およびＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１もまた、溶液中でＡベータ１－４２を捕捉した（データは示していない）。
さらに、選択した抗体は、ペアリングまたはサンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡベータ１－４２に対する結合と選択性を確認するために測定した。簡単に説明すると、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）を、炭酸－重炭酸緩衝液で希釈した５μｇ／ｍＬの捕捉抗体５０μＬで４℃にて１８時間コーティングした。次に、前の段落で説明したように、プレートを洗浄しブロックした。続いて、分析物タンパク質を、１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで、Ａベータ１－４２（Ｂａｃｈｅｍ）およびスクランブルＡベータ１－４２（Ａｎａｓｐｅｃ）の場合は６６６ｎＭ、ｓＡＰＰアルファ（Ｓｉｇｍａ）の場合は１６５ｎＭに希釈し、続いて三倍段階希釈し、５０μＬを各ウェルに加えた。該プレートを３７℃で２時間インキュベートし、前記のように洗浄し、１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで２μｇ／ｍＬに希釈したビオチン化検出抗体の５０μＬ／ウェルとともに３７℃で１時間インキュベートした。後の工程は、ＴＭＢとのインキュベーションが１００μＬ／ウェルで３０分間行われたことのみを除いて、Ａベータ１－４２標的捕捉について前の段落で説明したものと同一である。
選択された抗体ペアによるサンドイッチＥＬＩＳＡの実施は、溶液中で１００ｐＭの範囲のＫｄｓでＡベータ１－４２を検出した。抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３、ｓＡＰＰアルファと交差反応するＮ末端Ａベータ１－４２結合物、およびｓＡＰＰアルファに結合しない１つの中間ドメイン結合物を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡの例の結果を図８Ａに示す。これは、ｓＡＰＰアルファよりも可溶性Ａベータ１－４２のアッセイ選択性、および可溶性Ａベータ１－４２に対して９．７ｎＭのＫｄであることを示す（図８Ｂ）。抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ３（検出）およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２（捕捉）のサンドイッチペアリングは、可溶性Ａベータ１－４２を検出する。さらに、可溶性Ａベータ１－４２に対する選択性は、ヒトＡベータ１－４２ペプチドに存在する全て同一の４２個のアミノ酸からなるスクランブルＡベータ１－４２をアッセイ分析物として使用した場合にシグナルが全くないことでさらに確認した。
実施例４．エピトープマッピング
ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、およびＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１のエピトープマッピングは、それぞれ８、９、または１０残基の３３個の重複するビオチン化ペプチドからなるＡベータ１－４２のアミノ酸配列に及ぶペプチドライブラリー（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｌｔｄ．，オーストラリアのメルボルン）を用いてＥＬＩＳＡによって行った。ビオチン化Ａベータ１－４２（Ｂａｃｈｅｍ）を対照ペプチドとして用いた。エピトープマッピングＥＬＩＳＡを、製造業者の説明書に従って行った。簡単に説明すると、ストレプトアビジンでコーティングされたプレート（Ｎｕｎｃ）を、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡを用いて、５０ｒｐｍの水平シェーカー上で４℃にて１８時間ブロックした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで洗浄し、プレートを、ライブラリーからの各ペプチドでコーティングし、ＰＢＳ中の０．１％のアジ化ナトリウムを含む０．１％のＢＳＡで１０μＭの最終濃度に周囲温度で１時間希釈した。洗浄後、プレートを、ＰＢＳ中で０．１％のアジ化ナトリウムを含む２％のＢＳＡで１μｇ／ｍＬに希釈したＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、またはＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１と周囲温度で１時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）を抱合させたヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）と周囲温度で１時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをホスファターゼ基質（ｐＮＰＰ，Ｓｉｇｍａ）と２時間インキュベートし、プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用して４０５ｎｍで吸光度を読み取った。
ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、およびＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１のエピトープマッピングは、それぞれ８、９、または１０残基の３３個の重複するビオチン化ペプチドからなるＡベータ１－４２のアミノ酸配列に及ぶペプチドライブラリー（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｌｔｄ．，オーストラリアのメルボルン）を用いてＥＬＩＳＡによって行った。ビオチン化Ａベータ１－４２（Ｂａｃｈｅｍ）を対照ペプチドとして用いた。エピトープマッピングＥＬＩＳＡを、製造業者の説明書に従って行った。簡単に説明すると、ストレプトアビジンでコーティングされたプレート（Ｎｕｎｃ）を、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡを用いて、５０ｒｐｍの水平シェーカー上で４℃にて１８時間ブロックした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで洗浄し、プレートを、ライブラリーからの各ペプチドでコーティングし、ＰＢＳ中の０．１％のアジ化ナトリウムを含む０．１％のＢＳＡで１０μＭの最終濃度に周囲温度で１時間希釈した。洗浄後、プレートを、ＰＢＳ中で０．１％のアジ化ナトリウムを含む２％のＢＳＡで１μｇ／ｍＬに希釈したＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、またはＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１と周囲温度で１時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）を抱合させたヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）と周囲温度で１時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをホスファターゼ基質（ｐＮＰＰ，Ｓｉｇｍａ）と２時間インキュベートし、プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用して４０５ｎｍで吸光度を読み取った。
ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２およびＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２のエピトープを決定するために、Ａベータ１－４２で、Ａベータ１－４２の全配列を網羅する３３個の重複する８、９、または１０－ｍｅｒペプチドに対する前記抗体の結合を、ストレプトアビジンプレートと末端ビオチンで標識されたペプチドを用いたＥＬＩＳＡによって分析した（表１）。エピトープがマッピングされていない場合、結合領域は、前記抗体を生成するために用いた異なるワクチン抗原配列に対応する標的ペプチドを使用したこと以外、上記と同一のアッセイを用いて調べた。全長Ａベータ１－４２に対する結合をポジティブコントロールとして使用した。ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２のエピトープを、Ｎ末端領域にマッピングし、Ａベータ１－４２ペプチド配列の残基番号１～８内（より正確には、アミノ酸残基１～５内であって、Ａベータ１－４２のアミノ酸１および２が抗体結合には必須である）にあることを同定した。Ａベータ１－４２ペプチド配列の抗体結合に不可欠である）。ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２のエピトープを、中間ドメイン領域にマッピングし、Ａベータ１－４２ペプチド配列の残基２２－３５内、より正確には、アミノ酸残基２６－３４内にあることを同定した（表１）。Ａベータ１－４２結合領域は、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２およびＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１については、Ａベータ１－５、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１については、Ａベータ１７－２３、ならびにＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１については、Ａベータ２２－３５であった。残基１と１６の間でヒトＡベータ１－４２と同一のアミノ酸配列を共有するｓＡＰＰアルファに対する交差反応性を、さらに表１に示す。交差反応性は、抗体ＡＣＩ－２４－４１Ｆ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３７－１０３Ｈ５－Ａｂ２、およびＡＣＩ－８０３７－１０９Ｆ４－Ａｂ１について決定した。抗体ＡＣＩ－３１－２５Ｂ１－Ａｂ２、ＡＣＩ－３１－３０Ｃ１１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０６Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３９－３０７Ｆ７－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０３９－３０９Ｄ９－Ａｂ２、ＡＣＩ－８０４１－１Ｆ１１Ｂ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－２Ｂ９Ｈ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－３Ｇ１１Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－４Ｇ６Ｄ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ２Ｄ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－５Ａ６Ｈ９－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－６Ｃ３Ｃ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０４１－９Ｄ７Ｅ１－Ａｂ１およびＡＣＩ－８０４１－１０Ｈ３Ｂ１１－Ａｂ１の交差反応性は決定しなかった。
表１．Ａベータ１－４２結合領域とエピトープ、およびｓＡＰＰアルファとの相互作用：
実施例５．抗体可変領域遺伝子の配列決定
マウスハイブリドーマ細胞を回収し、ＲＮａｓｅを不活性化するグアニジニウム塩を含む溶解緩衝液を用いて溶解した。次に、ゲノムＤＮＡを、ＲＮａｓｅフリーのＤＮａｓｅを前記試料に加えることにより除去した。細胞を破壊しゲノムＤＮＡを除去した後、前記ＲＮＡを、複数回の洗浄を用いてシリカに基づくアフィニティーカラムにより精製し、ＲＮａｓｅフリー水を用いて前記カラムから溶出した。ＲＮＡを抽出したら、その純度と濃度を分光光度法で測定した。前記ＲＮＡの完全性を変性アガロースゲルで評価し、ＲＮＡを、逆転写酵素（ＲＴ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。該反応混合物を加える前に、前記ＲＮＡを７０℃で１０分間加熱して、ＲＮＡの二次構造を破壊した。該ＲＴ産物をＰＣＲ増幅のためにそのまま使用した。ｃＤＮＡの高い正確性のＰＣＲ増幅のために、抗体をコードする異なる遺伝子ファミリーに対応する可変領域プライマーの各々を、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）および可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）について別々に、定常プライマーとそれぞれ混合した。最初に、縮重プライマープール（ＶＨのために１２、ＶＬのために１２）を使用し、結果に応じて、２番目のプールを用いてＰＣＲ産物を得た。ＰＣＲ反応後、該産物をエチジウムブロマイドで染色した２％のアガロースゲルによるゲル電気泳動により分析した。ＶＬおよびＶＨのためのＰＣＲ産物を、トリス－酢酸－ＥＤＴＡ（ＴＡＥ）を用いてアガロースゲルでそれぞれ精製した。次に、ゲルから切り出された精製した断片を、ダイターミネーター配列決定法を用いて配列決定した。ＰＣＲに使用したものと同一のプライマーを、前記配列決定反応に用いた。配列決定は、両末端で重複する両方向で行った。配列決定データを、Ｉｇ Ｂｌａｓｔ／Ｋａｂａｔデータベースで分析した。ＶＨおよびＶＬのヌクレオチド配列を表２に示す。ＶＨとＶＬのタンパク質配列、およびそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を表３に示す。マウスＩｇＧ２ｂ、マウスＩｇＧ２ａ、およびマウス／ヒトキメラＩｇＧ１のＨＣおよびＬＣのタンパク質配列を表４に示す。
マウスハイブリドーマ細胞を回収し、ＲＮａｓｅを不活性化するグアニジニウム塩を含む溶解緩衝液を用いて溶解した。次に、ゲノムＤＮＡを、ＲＮａｓｅフリーのＤＮａｓｅを前記試料に加えることにより除去した。細胞を破壊しゲノムＤＮＡを除去した後、前記ＲＮＡを、複数回の洗浄を用いてシリカに基づくアフィニティーカラムにより精製し、ＲＮａｓｅフリー水を用いて前記カラムから溶出した。ＲＮＡを抽出したら、その純度と濃度を分光光度法で測定した。前記ＲＮＡの完全性を変性アガロースゲルで評価し、ＲＮＡを、逆転写酵素（ＲＴ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。該反応混合物を加える前に、前記ＲＮＡを７０℃で１０分間加熱して、ＲＮＡの二次構造を破壊した。該ＲＴ産物をＰＣＲ増幅のためにそのまま使用した。ｃＤＮＡの高い正確性のＰＣＲ増幅のために、抗体をコードする異なる遺伝子ファミリーに対応する可変領域プライマーの各々を、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）および可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）について別々に、定常プライマーとそれぞれ混合した。最初に、縮重プライマープール（ＶＨのために１２、ＶＬのために１２）を使用し、結果に応じて、２番目のプールを用いてＰＣＲ産物を得た。ＰＣＲ反応後、該産物をエチジウムブロマイドで染色した２％のアガロースゲルによるゲル電気泳動により分析した。ＶＬおよびＶＨのためのＰＣＲ産物を、トリス－酢酸－ＥＤＴＡ（ＴＡＥ）を用いてアガロースゲルでそれぞれ精製した。次に、ゲルから切り出された精製した断片を、ダイターミネーター配列決定法を用いて配列決定した。ＰＣＲに使用したものと同一のプライマーを、前記配列決定反応に用いた。配列決定は、両末端で重複する両方向で行った。配列決定データを、Ｉｇ Ｂｌａｓｔ／Ｋａｂａｔデータベースで分析した。ＶＨおよびＶＬのヌクレオチド配列を表２に示す。ＶＨとＶＬのタンパク質配列、およびそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を表３に示す。マウスＩｇＧ２ｂ、マウスＩｇＧ２ａ、およびマウス／ヒトキメラＩｇＧ１のＨＣおよびＬＣのタンパク質配列を表４に示す。
表２．重鎖および軽鎖可変ドメイン（ＶＨおよびＶＬ）のヌクレオチド配列
表３．重鎖および軽鎖可変ドメイン（ＶＨおよびＶＬ）のアミノ酸配列
表４．重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の可変および定常領域のアミノ酸配列
表５．重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）マウスＩｇＧ２ａ／カッパアイソタイプ定常領域のアミノ酸配列。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書で具体的に言及されている全ての刊行物および特許は、本発明に関連する全ての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて本発明の様々な改変が、前記の明細書および添付の図面から当業者には明らかになるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本明細書に記載の本発明の全ての態様および実施形態は、広く適用可能であり、必要に応じて本発明の他の態様から取得されるものを含む、全ての他の一貫した実施形態と組み合わせることができるものとされる。
参考文献
Belichenko PV, Madani R, Rey-Bellet L, et al. An Anti-β-Amyloid Vaccine for Treating Cognitive Deficits in a Mouse Model of Down Syndrome. PLOS ONE. 2016;11(3):e0152471.
Britt, W. G., 3rd, Hansen, A. M., Bhaskerrao, S., Larsen, J. P., Petersen, F., Dickson, A., . . . Kirsch, W. M. (2011). Mild cognitive impairment: prodromal Alzheimer's disease or something else? J Alzheimers Dis, 27(3), 543-551. doi:10.3233/JAD-2011-110740
Buchhave, P., Minthon, L., Zetterberg, H., Wallin, A. K., Blennow, K., & Hansson, O. (2012). Cerebrospinal fluid levels of beta-amyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia. Arch Gen Psychiatry, 69(1), 98-106. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.155
Calderon-Garciduenas, A. L., & Duyckaerts, C. (2017). Alzheimer disease. Handb Clin Neurol, 145, 325-337. doi:10.1016/B978-0-12-802395-2.00023-7
Gauthier, S., Reisberg, B., Zaudig, M., Petersen, R. C., Ritchie, K., Broich, K., . . . International Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive, i. (2006). Mild cognitive impairment. Lancet, 367(9518), 1262-1270. doi:10.1016/S0140-6736(06)68542-5
Given, AM, Whalen, PM, O'Brien, PJ and Ray, CA (2012). Development and validation of an alpha fetoprotein immunoassay using Gyros technology. J Pham Biomed Anal., 64-65: 8-15. doi: 10.1016/j.jpba.2012.02.001
Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59 (1977)
Head E, Powell D, Gold BT, Schmitt FA. Alzheimer's Disease in Down Syndrome. European journal of neurodegenerative disease. 2012;1(3):353-364.
Knopman, D. S., DeKosky, S. T., Cummings, J. L., Chui, H., Corey-Bloom, J., Relkin, N., . . . Stevens, J. C. (2001). Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 56(9), 1143-1153. doi:10.1212/wnl.56.9.1143
Kiio and Soyeun Park. Nano-scientific Application of Atomic Force Microscopy in Pathology: from Molecules to Tissues. International Journal of Medical Sciences (2020); 17(7): 844-858. doi: 10.7150/ijms.41805
Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)
Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)
Nabers A, Ollesch J, Schartner J, Kotting C, Genius J, Haubmann U, Klafki H, Wiltfang J, Gerwert K. J. An infrared sensor analysing label-free the secondary structure of the Abeta peptide in presence of complex fluids. Biophotonics. 2016 Mar;9(3):224-34. doi: 10.1002/jbio.201400145. Epub 2015 Mar 23. PMID: 25808829
Piraino F, Volpetti F, Watson C, Maerkl SJ. A Digital-Analog Microfluidic Platform for Patient-Centric Multiplexed Biomarker Diagnostics of Ultralow Volume Samples. ACS Nano. 2016 Jan 26;10(1):1699-710. doi: 10.1021/acsnano.5b07939. Epub 2016 Jan 12. PMID: 26741022
Robb, C., Udeh-Momoh, C., Wagenpfeil, S., Schope, J., Alexopoulos, P., Perneczky, R., & Alzheimer's Disease Neuroimaging, I. (2017). Biomarkers and Functional Decline in Prodromal Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, 58(1), 69-78. doi:10.3233/JAD-161162
Shankar, G. M., Li, S., Mehta, T. H., Garcia-Munoz, A., Shepardson, N. E., Smith, I., . . . Selkoe, D. J. (2008). Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med, 14(8), 837-842. doi:10.1038/nm1782
Stech, M., Nikolaeva, O., Thoring, L. et al. Cell-free synthesis of functional antibodies using a coupled in vitro transcription-translation system based on CHO cell lysates. Sci Rep 7, 12030 (2017)
Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)
Belichenko PV, Madani R, Rey-Bellet L, et al. An Anti-β-Amyloid Vaccine for Treating Cognitive Deficits in a Mouse Model of Down Syndrome. PLOS ONE. 2016;11(3):e0152471.
Britt, W. G., 3rd, Hansen, A. M., Bhaskerrao, S., Larsen, J. P., Petersen, F., Dickson, A., . . . Kirsch, W. M. (2011). Mild cognitive impairment: prodromal Alzheimer's disease or something else? J Alzheimers Dis, 27(3), 543-551. doi:10.3233/JAD-2011-110740
Buchhave, P., Minthon, L., Zetterberg, H., Wallin, A. K., Blennow, K., & Hansson, O. (2012). Cerebrospinal fluid levels of beta-amyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia. Arch Gen Psychiatry, 69(1), 98-106. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.155
Calderon-Garciduenas, A. L., & Duyckaerts, C. (2017). Alzheimer disease. Handb Clin Neurol, 145, 325-337. doi:10.1016/B978-0-12-802395-2.00023-7
Gauthier, S., Reisberg, B., Zaudig, M., Petersen, R. C., Ritchie, K., Broich, K., . . . International Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive, i. (2006). Mild cognitive impairment. Lancet, 367(9518), 1262-1270. doi:10.1016/S0140-6736(06)68542-5
Given, AM, Whalen, PM, O'Brien, PJ and Ray, CA (2012). Development and validation of an alpha fetoprotein immunoassay using Gyros technology. J Pham Biomed Anal., 64-65: 8-15. doi: 10.1016/j.jpba.2012.02.001
Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59 (1977)
Head E, Powell D, Gold BT, Schmitt FA. Alzheimer's Disease in Down Syndrome. European journal of neurodegenerative disease. 2012;1(3):353-364.
Knopman, D. S., DeKosky, S. T., Cummings, J. L., Chui, H., Corey-Bloom, J., Relkin, N., . . . Stevens, J. C. (2001). Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 56(9), 1143-1153. doi:10.1212/wnl.56.9.1143
Kiio and Soyeun Park. Nano-scientific Application of Atomic Force Microscopy in Pathology: from Molecules to Tissues. International Journal of Medical Sciences (2020); 17(7): 844-858. doi: 10.7150/ijms.41805
Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)
Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)
Nabers A, Ollesch J, Schartner J, Kotting C, Genius J, Haubmann U, Klafki H, Wiltfang J, Gerwert K. J. An infrared sensor analysing label-free the secondary structure of the Abeta peptide in presence of complex fluids. Biophotonics. 2016 Mar;9(3):224-34. doi: 10.1002/jbio.201400145. Epub 2015 Mar 23. PMID: 25808829
Piraino F, Volpetti F, Watson C, Maerkl SJ. A Digital-Analog Microfluidic Platform for Patient-Centric Multiplexed Biomarker Diagnostics of Ultralow Volume Samples. ACS Nano. 2016 Jan 26;10(1):1699-710. doi: 10.1021/acsnano.5b07939. Epub 2016 Jan 12. PMID: 26741022
Robb, C., Udeh-Momoh, C., Wagenpfeil, S., Schope, J., Alexopoulos, P., Perneczky, R., & Alzheimer's Disease Neuroimaging, I. (2017). Biomarkers and Functional Decline in Prodromal Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, 58(1), 69-78. doi:10.3233/JAD-161162
Shankar, G. M., Li, S., Mehta, T. H., Garcia-Munoz, A., Shepardson, N. E., Smith, I., . . . Selkoe, D. J. (2008). Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med, 14(8), 837-842. doi:10.1038/nm1782
Stech, M., Nikolaeva, O., Thoring, L. et al. Cell-free synthesis of functional antibodies using a coupled in vitro transcription-translation system based on CHO cell lysates. Sci Rep 7, 12030 (2017)
Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)
Claims (70)
- ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｅ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｇ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｈ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｊ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｋ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｌ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｍ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｎ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｏ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｐ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；あるいは
ｑ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む、アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１０のアミノ酸に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｄ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｅ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｆ）配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｇ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号９０のアミノ酸配列９０に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｈ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｉ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｊ）配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｋ）配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｌ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｍ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｎ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｏ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｐ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む、請求項１に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｄ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｅ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）または配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）または配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｆ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｇ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｈ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｉ）配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｊ）配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｋ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｌ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｍ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｎ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｏ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｐ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、請求項１または２に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｄ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｅ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｆ）配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｇ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｈ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｉ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｊ）配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｋ）配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｌ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｍ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｎ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｏ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｐ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｑ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体が、
ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｄ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｆ）配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号４９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｈ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；あるいは
ｉ）配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）
を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。 - アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、または前記アミロイドベータペプチドまたは種を捕捉する、請求項１～５のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号１のアミノ酸残基１～５（配列番号７）、１～８（配列番号２）、１７～２３（配列番号９）、２２～３５（配列番号２９）または２６～３４（配列番号８）内のエピトープ、あるいは非ヒトアミロイドベータにおける同等のエピトープに結合する、請求項１～６のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- マウス、キメラ、ヒト化またはヒト抗体、あるいはその抗原結合フラグメントである、請求項１～７のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体、あるいはこれらの抗原結合フラグメントである、請求項１～８のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 別の分子、特に検出可能な標識にコンジュゲートされている、請求項１～９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 対象におけるアミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 生物学的試料中のアミロイドベータの検出に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記生物学的試料が、体液試料または緩衝液である、請求項１２に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記体液試料が、唾液、尿、鼻分泌物、血液（全血、血漿および血清、好ましくは血漿を含む）、脳および／またはＣＳＦ試料、脳および／またはＩＳＦ試料、より具体的には、血液、脳、ＣＳＦおよび／またはＩＳＦ試料である、体液試料中のアミロイドベータの検出に使用するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィー、および肝障害もしくは肝不全からなる群から選択される、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連のアルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、またはレビー小体病である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、ダウン症候群（ＤＳ）である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、ダウン症候群関連アルツハイマー病である、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気の診断に使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、前記試料を、請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記抗体またはその抗原結合フラグメントの結合を検出して、前記試料中のアミロイドベータを検出することを含む、方法。
- 対象から取得された試料中のアミロイドベータを定量化するための方法であって、前記試料を、請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させ、次いで前記抗体またはその抗原結合フラグメントのアミロイドベータへの結合レベルに基づいて試料中のアミロイドベータを定量化することを含む、方法。
- 請求項２０または２１に記載の方法を実施することを含む、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を診断するための方法であって、健常な対象に基づく対照レベルと比較して前記試料中のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す、方法。
- 請求項２０または２１に記載の方法を実施することを含む、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を診断するための方法であって、疾患のある対照レベルと比較して前記試料中のアミロイドベータの同一または高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を示す、方法。
- アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を分類するための方法であって、
ａ．請求項２２および／または２３に記載の方法を実施し、
ｂ．アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気を分類すること
を含む、方法。 - 対象からの試料を用いて、２つまたはそれ以上の時点においてアミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気をモニターするための方法であって、前記試料を、請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含み、
ａ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料におけるアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行の指標であり、
ｂ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料におけるアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の退縮を示し、ならびに／あるいは
ｃ．１つまたはそれ以上の前の試料と比較して後の試料におけるアミロイドベータのレベルに有意な変化がないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の進行がないことを示す、方法。 - アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療のための治療法を選択するための方法であって、前記治療法による治療の前後に採取された試料を、請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含み、
ａ．治療前に採取された前記試料と比較して治療後に採取された前記試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示し、それにより前記治療法が治療のために選択され、
ｂ．治療前に採取された前記試料と比較して治療後に採取された前記試料中のアミロイドベータのレベルの有意な変化がないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示し、それにより前記治療法が治療のために選択され、
ｃ．治療前に採取された前記試料と比較して、治療中に採取された試料間のアミロイドベータのレベルの増加率の低下が、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示し、それにより前記治療法が治療のために選択され、
ｄ．治療前に採取された前記試料と比較して治療後に採取された前記試料中のアミロイドベータの高いレベルが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の失敗を示し、それにより前記治療法が治療のために選択されず、あるいは
ｅ．治療前に採取された前記試料と比較して、治療中に採取された試料間のアミロイドベータのレベルの増加率が低下しないことが、アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の治療の失敗を示し、それにより前記治療法が治療のために選択されない、方法。 - アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気の候補治療法を評価するための方法であって、１人またはそれ以上の対象の治療後、１人またはそれ以上の治療された対象からの試料を、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させることを含み、前記治療法で治療されていない対象からの対応する試料のレベルと比較して、前記試料中のアミロイドベータの低いレベルが、アミロイドに関連する疾患、障害および／または病気の治療の成功を示す、方法。
- 候補治療法の有効性を一定期間モニターするために、治療群とプラセボ群との間の一致した試料において複数の時点で行われる、請求項２７に記載の方法。
- １人またはそれ以上の治療された対象および前記治療法で治療されていない対象からの試料を、前記治療法またはプラセボそれぞれの治療前に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させて、アミロイドベータの基礎レベルを決定することを含む、請求項２７または２８に記載の方法。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害および／または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、心アミロイドーシス、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、多発性硬化症、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、成人発症型糖尿病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、眼アミロイドーシス、緑内障、黄斑変性症、格子状ジストロフィー、視神経炎、筋強直性ジストロフィー、および肝障害もしくは肝不全からなる群から選択される、請求項２０～２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、ダウン症候群関連アルツハイマー病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、筋強直性ジストロフィー、またはレビー小体病である、請求項３０に記載の方法。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項３０または３１に記載の方法。
- 前記アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気が、ダウン症候群（ＤＳ）である、請求項３０または３１に記載の方法。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む、診断用組成物。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸。
- 配列番号１８、配列番号１９、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４８、配列番号番号１４９、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８８、配列番号１８９、または配列番号１９９で提供されるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項３５または３６に記載の核酸を含む、組換えベクター。
- 請求項３５または３６に記載の核酸および／または請求項３７に記載の組換えベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントを発現する、単離された宿主細胞。
- アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するための方法であって、
ａ．アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するのに適した条件下で請求項３８または３９に記載の宿主細胞を培養し、次いで
ｂ．アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを回収する
工程を含む、方法。 - 請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントおよび容器を含む、アミロイドベータに関連する疾患、障害または病気を診断するためのキット、あるいは請求項２０～３３のいずれか１項に記載の方法で使用するためのキット。
- 特に分析ツールまたは参照分子としての研究使用のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- インビトロまたはインビボにおけるプラークを含むアミロイドベータ凝集体の検出に使用するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 脳組織における組織化学的検出に用いられる、請求項４３に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載の少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む、診断用組成物。
- ２つのアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントが、アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、または前記アミロイドベータペプチドまたは種を捕捉し、前記２つのアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントの少なくとも１つが、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、請求項４５に記載の診断用組成物。
- ２つのアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメントを含む診断用組成物であって、請求項１～１９に記載の第１のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項１～１９に記載の抗体ではない第２のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む、診断用組成物。
- 請求項４６または４７に記載の少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断用組成物であって、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原の少なくとも１つまたは２つが、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される、診断用組成物。 - 請求項４６または４７に記載の少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに許容される担体および／または賦形剤を含む診断用組成物であって、前記アミロイドベータ結合抗体または抗原の少なくとも１つまたは２つが、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される、診断用組成物。 - 少なくとも２つのアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを含むイムノアッセイで使用するための、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択されるアミロイドベータ結合抗体または抗原結合フラグメント。 - 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、アミロイドベータを、第１のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで捕捉する工程、次いで前記試料中の捕捉されたアミロイドベータを、第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで検出する工程を含み、
ａ）各アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項１～１９に記載の抗体または抗原結合フラグメントから選択されるか、あるいは
ｂ）１つが、請求項１～１９に記載のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントであり、もう１つが、請求項１～１９に記載の抗体とは異なるアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントである、方法。 - 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、アミロイドベータを、第１のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで捕捉する工程、次いで前記試料中の捕捉されたアミロイドベータを、第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで検出する工程を含み、前記第１および第２のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項１～１９から選択され、ならびに前記第１および第２の抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも１つが、可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、方法。
- 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、アミロイドベータを、第１のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで捕捉する工程、次いで前記試料中の捕捉されたアミロイドベータを、第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで検出する工程を含み、
各アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、独立して、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに／あるいは
ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される、方法。 - 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、アミロイドベータを、第１のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで捕捉する工程、次いで前記試料中の捕捉されたアミロイドベータを、第２のアミロイドベータ結合抗体またはそのフラグメントで検出する工程を含み、
各アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、独立して、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３；ならびに
ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３；配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２；および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
から選択される、方法。 - ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する第１のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント、および
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する第２のアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を含む、診断用組成物であって、
前記第１および第２の抗体の少なくとも１つまたは両方が、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、診断用組成物。 - 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない前記第１および第２の抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも１つが、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項５５に記載の診断用組成物。
- 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない前記第１および第２の抗体またはその抗原結合フラグメントが、
ｉ．配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｉｉ．配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、請求項５６に記載の診断用組成物。 - 前記第１および第２の抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの１つが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の診断用組成物。
- 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項５８に記載の診断用組成物。
- 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項５９に記載の診断用組成物。
- 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するための方法であって、
ａ．アミロイドベータを、アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合するアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて捕捉し、次いで
ｂ．捕捉されたアミロイドベータを、アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合し、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性がないか、低いか、または高いこと、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性がないか、低いか、または高いことを示すアミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメントで検出すること
を含み、
捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも１つまたは両方が、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、方法。 - 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない前記捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも１つが、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６１に記載の方法。
- 前記捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの１つが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す、請求項６１または６２に記載の方法。
- 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６３に記載の方法。
- 対象から取得された試料中のアミロイドベータを検出するためのキットであって、
ａ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する捕捉アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
ｂ．アミロイドベータペプチドまたは種の立体構造状態とは無関係に、溶液中のいずれかのアミロイドベータペプチドまたは種に選択的に結合する検出アミロイドベータ結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を含み、前記捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも１つが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない、キット。 - 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性を示さず、特に可溶性ＡＰＰアルファに対して交差反応性を示さない前記捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも１つが、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６５に記載のキット。
- 前記捕捉および検出抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの１つが、可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す、請求項６５または６６に記載のキット。
- 可溶性アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）に対して交差反応性（低くてもよく、または高くてもよい）を示す前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６７に記載のキット。
- 前記試料が、体液試料であって、好ましくは、前記体液試料が、唾液、尿、鼻分泌物、血液（全血、血漿および血清、好ましくは血漿を含む）、脳および／またはＣＳＦ試料、脳および／またはＩＳＦ試料、より具体的には、血液、脳、ＣＳＦおよび／またはＩＳＦ試料である、請求項２０～３３、５１～５４または６１～６４のいずれか１項に記載の方法、あるいは請求項６５～６８のいずれか１項に記載のキット。
- 試料、特に体液試料をさらに含み、好ましくは、前記体液試料が、唾液、尿、鼻分泌物、血液（全血、血漿および血清、好ましくは血漿を含む）、脳および／またはＣＳＦ試料、脳および／またはＩＳＦ試料、より具体的には、血液、脳、ＣＳＦおよび／またはＩＳＦ試料である、請求項４５～４９または５５～６０のいずれか１項に記載の診断用組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19196512 | 2019-09-10 | ||
| EP19196512.8 | 2019-09-10 | ||
| EP20184340 | 2020-07-06 | ||
| EP20184340.6 | 2020-07-06 | ||
| PCT/EP2020/075420 WO2021048324A1 (en) | 2019-09-10 | 2020-09-10 | Novel molecules for diagnosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022547993A true JP2022547993A (ja) | 2022-11-16 |
| JPWO2021048324A5 JPWO2021048324A5 (ja) | 2023-09-19 |
Family
ID=72356005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022515903A Pending JP2022547993A (ja) | 2019-09-10 | 2020-09-10 | 診断のための新規分子 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230034474A1 (ja) |
| EP (1) | EP4028127A1 (ja) |
| JP (1) | JP2022547993A (ja) |
| KR (1) | KR20220087439A (ja) |
| CN (1) | CN114650866A (ja) |
| AU (1) | AU2020347483A1 (ja) |
| CA (1) | CA3149837A1 (ja) |
| IL (1) | IL291224A (ja) |
| MX (1) | MX2022002873A (ja) |
| WO (1) | WO2021048324A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240262899A1 (en) * | 2023-01-12 | 2024-08-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Anti-cith3 antibodies and uses thereof |
| CN117567635B (zh) * | 2024-01-16 | 2024-05-14 | 恺佧生物科技(上海)有限公司 | 抗Cas9酶的抗体及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030068316A1 (en) * | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Klein William L. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
| JP5173426B2 (ja) * | 2004-10-25 | 2013-04-03 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 抗ａｄｄｌ抗体およびこの使用 |
| NZ581835A (en) * | 2007-06-12 | 2012-09-28 | Ac Immune Sa | Monoclonal anti beta amyloid antibody |
| JP2011500059A (ja) * | 2007-10-15 | 2011-01-06 | セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド | ヒト抗アミロイド抗体、組成物、方法及び使用 |
| JPWO2009051220A1 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-03-03 | イムナス・ファーマ株式会社 | Ａβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用 |
| US8613924B2 (en) * | 2009-08-06 | 2013-12-24 | Immunas Pharma, Inc. | Antibodies that specifically bind to A beta oligomers and use thereof |
| US9687447B2 (en) | 2010-10-26 | 2017-06-27 | Ac Immune S.A. | Method for preparing liposome-based constructs |
-
2020
- 2020-09-10 JP JP2022515903A patent/JP2022547993A/ja active Pending
- 2020-09-10 CA CA3149837A patent/CA3149837A1/en active Pending
- 2020-09-10 KR KR1020227011571A patent/KR20220087439A/ko active Search and Examination
- 2020-09-10 AU AU2020347483A patent/AU2020347483A1/en active Pending
- 2020-09-10 WO PCT/EP2020/075420 patent/WO2021048324A1/en unknown
- 2020-09-10 MX MX2022002873A patent/MX2022002873A/es unknown
- 2020-09-10 US US17/640,656 patent/US20230034474A1/en active Pending
- 2020-09-10 CN CN202080077792.6A patent/CN114650866A/zh active Pending
- 2020-09-10 EP EP20767586.9A patent/EP4028127A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-09 IL IL291224A patent/IL291224A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2022002873A (es) | 2022-03-25 |
| IL291224A (en) | 2022-05-01 |
| WO2021048324A1 (en) | 2021-03-18 |
| EP4028127A1 (en) | 2022-07-20 |
| KR20220087439A (ko) | 2022-06-24 |
| CN114650866A (zh) | 2022-06-21 |
| CA3149837A1 (en) | 2021-03-18 |
| US20230034474A1 (en) | 2023-02-02 |
| AU2020347483A1 (en) | 2022-03-31 |
| WO2021048324A9 (en) | 2022-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7431289B2 (ja) | ユビキチンｃ末端ヒドロラーゼｌ１（ｕｃｈ－ｌ１）およびグリア線維酸性タンパク質（ｇｆａｐ）に対する抗体および関連する方法 | |
| JP7399096B2 (ja) | 神経変性を検出するためのアッセイ | |
| JP2017512056A (ja) | ヒト・タウに結合する抗体および該抗体を使用してヒト・タウを定量するためのアッセイ | |
| US20220106387A1 (en) | Antibodies to pyroglutamate amyloid-b and uses thereof | |
| SG188116A1 (en) | Antibody capable of binding specifically to ab-oligomer, and use thereof | |
| KR20140070658A (ko) | 타우를 인식하는 포스포특이적 항체 | |
| CN112236452A (zh) | 检测和治疗阿尔茨海默氏病的基于抗体的方法 | |
| KR20100097651A (ko) | 베타-아밀로이드 펩티드에 특이적인 신규 항체 및 진단제 또는 진단약으로서의 그 용도 | |
| JP2024001208A (ja) | 認知症の診断および／または予測のためのアドレノメデュリン（ａｄｍ）、ならびに認知症の治療または予防における使用のための抗アドレノメデュリンバインダー | |
| US20230034474A1 (en) | Novel Molecules for Diagnosis | |
| US9310383B2 (en) | Antibodies, kit and method for detecting amyloid beta oligomers | |
| TW201927820A (zh) | 抗ｐｄ-ｌ１抗體及使用其來偵測ｐｄ-ｌ１之方法 | |
| JP5605879B2 (ja) | ｓＡＰＰβに対する抗体 | |
| EA045911B1 (ru) | АНТИТЕЛА К ПИРОГЛУТАМАТ-β-АМИЛОИДУ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| KR20160093502A (ko) | 항 eprs 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230908 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230908 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20240502 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240903 |