JP2022547452A - Ａｃｔｒｉｉ受容体拮抗薬を含む肝疾患または肝臓障害の治療 - Google Patents

Abstract

本開示は、肝疾患または肝障害の治療または予防をそれを必要とする対象に行うための、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブを提供する。本開示はまた、肝疾患または肝障害の治療または予防における、このようなＡｃｔＲＩＩ拮抗薬および少なくとも一つのさらなる治療薬を含む薬学的組み合わせに関する。【選択図】図１０

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年７月１４日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５８６８３－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは１０，８６４バイトである。

本開示は、肝疾患または肝障害を予防または治療する方法に使用するための、アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合に拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対するミオスタチン、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対する拮抗薬抗体、例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、例えば、ビマグルマブに関する。本開示はまた、治療有効量のＡｃｔＲＩＩ受容体拮抗薬を、それを必要とする対象に投与することによって、肝疾患または肝障害を予防または治療する方法に関する。

本開示はまた、任意選択的に、薬学的に許容可能な担体およびこれらを含む医薬組成物の存在下に、ａ）アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合に拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、ヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはミオスタチン、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、例えば、ビマグルマブならびにｂ）少なくとも一つのさらなる治療薬を含む、薬学的組み合わせに関する。さらに、本開示は、肝疾患または肝障害を治療または予防するためのこのような薬学的組み合わせの使用、ならびにこのような組み合わせを伴う組成物、方法、用途およびレジメンに関する。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、西洋世界において慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（ＲａｔｚｉｕらＪ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１０ Ａｕｇ；５３（２）：３７２－８４．）。ＮＡＦＬＤの主なステージは、１－単純脂肪肝（脂肪肝）、脂肪肝のプロセスを介して肝細胞に過剰な脂肪が蓄積すること（すなわち、細胞内における脂質の異常な保持）；２－非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＦＬＤのより深刻な形態であり、脂肪肝が脂肪性肝炎と呼ばれる肝臓の進行性炎症に移行すること（肝炎）；３－線維症、肝細胞および血管の周囲に線維性瘢痕組織が生成される肝臓における持続的な炎症；４－肝硬変、この損傷が永続的であり、肝不全および肝臓癌（肝細胞癌；ＨＣＣ）になる可能性があること、である。肝移植は、肝不全を伴う進行した肝硬変に対する唯一の治療であり、移植は、ＮＡＳＨに罹患している人において次第に実施されている。

脂肪肝、小葉の炎症、および肝細胞の風船様腫大はすべて、ＮＡＳＨの診断に必要な構成要素であり、線維症も一般的に観察される。ＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）は、治療的試行中のＮＡＦＬＤの変化を測定するためのツールとして開発された。スコアは、脂肪肝（０－３）、小葉の炎症（０－３）および風船様腫大（０－２）についてスコアの非加重和として計算される。

ＮＡＦＬＤの世界的な有病率の推定値は、母集団において２０％の中央値で６．３％～３３％の範囲である。ＮＡＳＨの推定有病率はより低く、３～５％の範囲である（Ｙｏｕｎｏｓｓｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．６４、Ｎｏ．１、２０１６）。ＮＡＳＨは、ここ数十年間にわたって有病率が増加している世界的な問題である。ＮＡＳＨは、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病にかなり関連している。

さらに、心血管死亡率は、ＮＡＳＨ患者における死亡の重要な原因である。

アクチビン２型受容体（ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩと総称される）は、ミオスタチン、ＧＤＦ－１１およびアクチビンなどのトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）スーパーファミリーに属しているリガンドのシグナルを調節する。ミオスタチン、アクチビンＡおよびＧＤＦ－１１は、骨格筋成長の負の調節因子であり、ＡｃｔＲＩ受容体シグナル伝達経路を介して作用して、筋タンパク質合成および筋細胞分化および増殖を阻害する。
ビマグルマブ（国際一般名称（ＩＮＮ）９７１１、ＢＹＭ３３８またはＭＯＲ０８１５９としても知られる）は、組換えヒトモノクローナル抗体であり、その天然リガンドであるミオスタチンまたはアクチビンよりも高い親和性でＡｃｔＲＩＩに競合的に結合する。ビマグルマブは、ＷＯ２０１０／１２５００３に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１０／１２５００３に開示されているビマグルマブの配列を表１に列挙する。ビマグルマブは、健康なボランティア、孤発性封入体筋炎（ｓＩＢＭ）を有する患者およびサルコペニアを有する患者において骨格筋量の著しい増加を示している。これまでの研究において、ビマグルマブの単回投与は、プラセボと比較して、健康な細身の成人において１０週間後に磁気共鳴撮像法によって測定した場合、大腿筋量の約６％の増加をもたらし、脂肪量が同程度に減少した（Ｒｏｕｂｅｎｏｆｆ ａｎｄ Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ｗａｓｔｅｔｉｎｇ：ａ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｂｉｍａｇｒｕｍａｂ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ａｔ ＩＣＦＳＲ ２０１５。）ビマグルマブの単回投与は、過体重／肥満の前糖尿病患者において、約８％の脂肪量の最大減の減少および約３％の除脂肪量の増加（ＤＸＡ）を伴う体組成に多大な影響をもたらした（Ｇａｒｉｔｏら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．２０１８ Ｊａｎ；２０（１）：９４－１０２）。

現在、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの予防または治療のための承認された薬は存在しない。肝関連疾患または障害、特にＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨなどの特定の肝疾患の治療は、したがって、実質的なアンメットメディカルニーズを表している。

本開示は、部分的には、ＡｃｔＲＩ結合抗体の投与によって、その受容体ＡｃｔＲＩＩ（好ましくは、ＡｃｔＲＩＩＢおよびＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＡもしくはＡｃｔＲＩＩＢのどちらか一方のみ）へのミオスタチンまたはアクチビン結合の直接的な阻害が肝脂肪を著しく減少させるという所見に関する。

したがって、本開示は、肝疾患または肝障害の予防または治療に使用するための、アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合に拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対するミオスタチン、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対する拮抗薬抗体、最も好ましくはビマグルマブに関する。本開示はまた、治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合に拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対するミオスタチン、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対する拮抗薬抗体、最も好ましくはビマグルマブを、それを必要とする対象に投与することによって、肝疾患または肝障害を予防または治療する方法に関する。

ＡｃｔＲＩＩの強力な阻害剤として、ビマグルマブは、ミオスタチン、アクチビンＡ、ＧＤＦ１１およびおそらくこれらの受容体を介して作用する他のリガンドの影響を遮断する。（Ｌａｃｈ－Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、２０１４年２月；３４（４）：６０６－１８）。

したがって本開示は、肝脂肪の減少に使用するために、アクチビン受容体ＩＩ型拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。

したがって本開示は、肝疾患または肝障害の治療または予防に使用するために、アクチビン受容体ＩＩ型拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。

同様の態様において、本開示は、患者における肝疾患または肝障害の治療または予防に使用するために、アクチビン受容体ＩＩ型拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供し、それにより肝脂肪が減少する。

同様の態様において、本開示は、肝疾患または肝障害、特に肝脂肪量に関連する合併性の治療、予防または減少に使用するために、アクチビン受容体ＩＩ型拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。

本開示は、本明細書で使用するために、ミオスタチン受容体拮抗薬ビマグルマブに対する特定の用量レジメンをさらに提供する。

本開示はまた、任意選択的に、薬学的に許容可能な担体の存在下で、肝疾患または肝障害の治療または予防に使用するために、ａ）アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合に拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、ヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはミオスタチン、好ましくは、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブ、およびｂ）少なくとも一つのさらなる治療薬ならびにこれらを含む医薬組成物を含む薬学的組み合わせに関する。
本開示のさらなる特徴および利点は、本開示の以下の詳細な説明から明らかになる。

図１Ａ～Ｄ。２０週間、正常な食事（ＮＤ）をしているマウス（群＃３）、ＮＡＳＨ（ＨＦ／ＮＡＳＨ）を誘発する（＋ＣＤＤ８６６）を有する食事をしているマウス（群＃１）、ＣＤＤ８６６による処置のないマウス（＋対照（Ｃｔｒｌ）（群＃２）における体重（図１Ａ）、除脂肪量（図１Ｂ）、総脂肪量（図１Ｃ）および％肝脂肪（図１Ｄ）である。 同上。 図２Ａ～Ｃ。正常な食事（ＮＤ）をしているマウス、ＮＡＳＨ（ＨＦ／ＮＡＳＨ）を誘発する（＋ＣＤＤ８６６）を有する食事をしているマウスおよびＣＤＤ８６６による処置のないマウス（＋対照（Ｃｔｒｌ）（マウス化ＢＹＭ３３８）における２０週目の肝切片のピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）染色である。パネルＡ）ＰＳＲ染色面積（ｍｍ２）、パネルＢ）ＰＳＲ染色されている肝切片の代表的な画像、パネルＣ）病理組織学的スコアである図２Ｄ～Ｅ。正常な食事（ＮＤ）をしているマウス、ＮＡＳＨを誘発する食事をしているマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置のある場合とない場合における炎症（ＩＢＡ１）および線維症（抗平滑筋抗体（ａＳＭＡ））についての免疫組織学的分析である。パネルＤ）ａＳＭＡ染色されている総組織面積およびａＳＭＡ染色されている肝切片の代表的な画像、パネルＥ）ＩＢＡ１陽性肝王冠様構造の総数である。図２Ｆ。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色されている肝切片における小滴性および大滴性の脂肪肝である。病理組織学的スコアおよび代表的なＨ＆Ｅ画像である。 同上。 同上。 図３Ａ～Ｄ。正常な食事（ＮＤ）をしているマウス、ＮＡＳＨを誘発する食事をしているマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置のある場合とない場合の遺伝子発現および血清分析である。パネルＡ）線維症のマーカーにおける遺伝子発現のレベル、パネルＢ）炎症のマーカーにおける遺伝子発現のレベル、パネルＣ）ＴＩＭＰ１の血清レベル、パネルＤ）ＰＩＩＩＮＰの血清レベルである。 同上。 同上。 図４。正常な食事（ＮＤ）をしているマウス、ＮＡＳＨを誘発する食事をしているマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置のある場合とない場合のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）のレベルおよびγグルタミン酸転移酵素（ＧＧＴ）のレベルである。 図５Ａ～Ｅ。２８日間、対照のマウス（群＃３）、ＣＣｌ４誘発肝線維症を有するマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置がある場合（＋ＣＤＤ８６６）（群＃１）とない場合（＋ビヒクル）（群＃２）における、体重（図５Ａ）、除脂肪量（図５Ｂ）、総脂肪量（図５Ｃ）、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の重量（図５Ｄ）および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の重量（図５Ｅ）である。 同上。 同上。 図６Ａ～Ｂ。対照のマウス、ＣＣｌ４誘発肝線維症を有するマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置がある場合（＋ＣＤＤ８６６）とない場合（＋ビヒクル）における４週目の肝切片のピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）染色である。パネルＡ）ＰＳＲ染色面積（ｍｍ２）、パネルＢ）ＰＳＲ染色肝切片の代表的な画像である。 図６Ｃ～Ｄ。対照のマウスおよびＣＣｌ４誘発肝線維症を有するマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置がある場合（＋ＣＤＤ８６６）とない場合（＋ビヒクル）における４週目の線維症（抗平滑筋抗体（ａＳＭＡ））の免疫組織学的分析である。Ｃ）ａＳＭＡ染色層組織面積、パネルＤ）ａＳＭＡ染色されている肝切片の代表的な画像である。 図６Ｅ。対照のマウスおよびＣＣｌ４誘発肝線維症を有するマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置がある場合（＋ＣＤＤ８６６）とない場合（＋ビヒクル）における４週目のＴＩＭＰ－１およびＰＩＩＩＮＰの血清分析である。 図７。対照のマウスおよびＣＣｌ４誘発肝線維症を有するマウスであって、ＣＤＤ８６６による処置がある場合（＋ＣＤＤ８６６）とない場合（＋ビヒクル）における４週目の線維症のマーカーにおける遺伝子発現のレベルである。 図８。５６週目に試験終了（ＥＯＳ）に対するベースラインから１０ｍｇ／ｋｇのＢＹＭ３３８を投与された対象またはプラセボを投与された対象におけるＤＸＡによって評価された総体脂肪量である。 図９Ａ～Ｂ。５６週目に試験終了（ＥＯＳ）に対するベースラインから１０ｍｇ／ｋｇのＢＹＭ３３８を投与された対象またはプラセボを投与された対象における身体測定値である。パネルＡ）体重（ｋｇ）、パネルＢ）ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）である。 図１０。ベースライン、２４週目および４８週目に１０ｍｇ／ｋｇのＢＹＭ３３８を投与された対象またはプラセボを投与された対象における肝脂肪率（％）である。

本開示は、有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合を拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはミオスタチンをヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対して、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対して拮抗薬抗体、最も好ましくはビマグルマブを肝疾患または肝障害の治療または予防を必要とする対象に投与することによって、肝疾患または肝障害を治療または予防する方法に関する。したがって、一態様では、有効量のビマグルマブをそれを必要とする対象に投与することを含む、肝疾患または肝障害を予防または治療する方法が提供される。また、肝疾患または肝障害の治療に使用するために、有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合を拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはミオスタチンをヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対して、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対して拮抗薬抗体、最も好ましくはビマグルマブが提供される。本開示の任意の方法または使用の一実施形態では、前述のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬は、ＡｃｔＲＩＩＡ結合抗体および／またはＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体である。本明細書に記載される方法または用途のいずれかおよび／またはすべての一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＡ結合抗体および／またはＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体は、中和抗体である。

定義
本開示をより容易に理解することができるように、特定の用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明全体を通して記載される。

本明細書に参照される全ての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献およびその他の資料は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「～を含むこと」および「～からなること」を含み、例えば、Ｘを「含む」組成物は、排他的にＸからなり得るまたは追加の何か、例えばＸ＋Ｙを含み得る。

本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法的事物の一つ以上（例えば少なくとも一つ）を指す。

文脈が別途明確に示さない限り、「または」という用語は本明細書では、「および／または」という用語を意味し、同義に使用される。

参照数値に関して「約」という用語および本明細書に使用される場合のその文法的等価物は、数値それ自体およびその数値からプラスまたはマイナス１０％の値の範囲を含むことができる。例えば、「約１０」という量は、１０および９～１１までの任意の量を含む。例えば、参照数値に関して「約」という用語は、その値から、プラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の値の範囲も含むことができる。一部の事例では、全体で開示される数値は、「約」という用語を特に言及しなくても、その数値の「約」であることができる。

本明細書で使用される場合、「ベースライン」という用語は、対象の状態または状態の程度を指し、例えば、処置前、例えば化合物を投与する前、例えば、任意選択的に本開示の記載の少なくとも一つのさらなる治療薬と組み合わせて、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬を投与する前に観察されていた患者の状態に関連する疾患、または一つ以上のパラメータを指す。

本明細書で使用される場合、任意選択的に少なくとも一つのさらなる治療薬と組み合わせて、化合物、例えばＡｃｔＲＩＩ拮抗薬に関連して「投与すること」という用語は、任意の送達経路によってその化合物の送達を示すために使用される。

本明細書で使用される場合、「実質的に」という言葉は、「完全に」を除外せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙをまったく含まなくてもよい。必要な場合、「実質的に」という言葉は本開示の定義から省略されてもいてもよい。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、有効成分の生物活性の有効性に実質的に干渉しない非毒性物質を意味する。

「ＡｃｔＲＩＩＡ」および「ＡｃｔＲＩＩＢ」という用語は、アクチビン受容体を指す。アクチビンは、少なくとも二つのＩ型（Ｉ型およびＩＢ型）および二つのＩＩ型（ＩＩＡおよびＩＩＢ、別名ＡＣＶＲ２ＡおよびＡＣＶＲ２Ｂ）受容体を含む、受容体セリンキナーゼのヘテロ二量体複合体を介してシグナル伝達する。これらの受容体はすべて膜貫通タンパク質であり、システインリッチ領域を有するリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび予測されるセリン／スレオニン特異性を有する細胞質ドメインから構成される。Ｉ型受容体はシグナル伝達に不可欠であり、ＩＩ型受容体はリガンドの結合とＩ型受容体の発現／漸増に必要とされる。Ｉ型およびＩＩ型受容体は、リガンド結合後に安定的な複合体を形成し、ＩＩ型受容体によるＩ型受容体のリン酸化をもたらす。アクチビン受容体ＩＩ Ｂ（ＡｃｔＲＩＩＢ）は、ミオスタチンの受容体である。アクチビン受容体ＩＩ Ａ（Ａｃｔ ＲＩＩＡ）もミオスタチンの受容体である。ＡｃｔＲＩＩＢまたはＡｃｔＩＩＢ受容体という用語は、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ（ＡＡＣ６４５１５．１、ＧＩ：３７６９４４３）を指す。研究グレードのポリクローナルおよびモノクローナル抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、ＭＮ、ＵＳＡによって作製されたものなど、当該技術分野で公知である。もちろん、抗体は他の種からのＡｃｔＲＩＩＢに対して産生することができ、これらの種における病理学的状態を治療するために使用することができる。

「ＡｃｔＲＩＩ結合分子」は、ヒトＡｃｔＲＩＩ受容体ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに、単独でまたは他の分子と結合することのいずれかで結合することができる任意の分子を意味する。結合反応は、標準的方法（定性分析法）によって示されてもよく、例えば、無関係な特異性であるが、同じアイソタイプであることを理想とする抗体、例えば抗ＣＤ２５抗体を使用する陰性対照試験に関連して、ミオスタチンに結合しているＡｃｔＲＩＩ受容体の阻害を決定するための結合アッセイ、競合アッセイもしくは生物検定または任意の種類の結合アッセイを含む。ＡｃｔＲＩＩ受容体結合分子の非限定的な例として、アプタマーまたは受容体に結合するように設計されおよび／または共されるその他の核酸分子などの小分子、リガンドデコイ、Ｂ細胞またはハイブリドーマおよびキメラによって産生されるＡｃｔＲＩＩ受容体に対する抗体、ＣＤＲ移植抗体またはヒト抗体またはその任意の断片、例えばＦ（ａｂ’）２およびＦａｂ断片、ならびに一本鎖または単一ドメイン抗体が挙げられる。好ましくは、ＡｃｔＲＩＩ受容体結合分子は、ＡｃｔＲＩ受容体に対する天然リガンドの結合を拮抗する（例えば、減少、阻害、減少、遅延する）。本開示の方法、レジメン、キット、プロセスおよび用途の一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢ受容体結合分子が採用される。

「シグナル伝達活性」は、一般的に、細胞の一部分から細胞の別の部分へのシグナルの伝達をもたらす、受容体に対する成長因子の結合などのタンパク質－タンパク質相互作用によって開始される生化学的因果関係を指す。概して、伝達は、シグナル伝達を引き起こす一連の反応において、一つ以上のタンパク質上の一つ以上のチロシン残基、セリン残基またはトレオニン残基の特異的リン酸化を伴う。最後から二番目のプロセスは、一般的には核事象を含み、遺伝子発現の変化をもたらす。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、「対象」という用語と同義に使用され、ヒト患者を指す。

本明細書で使用される場合、対象が目的の状態（すなわち、疾患または障害）に罹患しており、かかる治療から生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得ると思われる場合、この対象は治療を「必要とする」。

「治療または予防すること」という用語は、疾患（例えば、肝疾患または肝障害）の症状、合併症、または生化学的兆候の発症を予防または遅延させるために、化合物、例えば、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、適切にはビマグルマブを、任意選択的に少なくとも一つのさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含み、症状を緩和し、または疾患、状態もしくは障害のさらなる発現を停止または阻害する。治療は、予防的（疾患の発症を予防または遅延するため、またはその臨床症状もしくは無症候性の症状の発現を予防するため）、または疾患の発現後の症状の治療的抑制もしくは軽減であってもよい。

本明細書で使用される場合、疾患または障害に関連した「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語は、状態（例えば、肝疾患または肝障害などの特定の疾患または障害またはその臨床症状）を発症するリスクがある対象の、当該状態が発症する可能性の低減をもたらす、予防的治療を指す。

「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、治療的治療および予防的または予防的な措置の両方を指し、目的は、患者が識別できないものを含む少なくとも一つの物理パラメータを緩和または改善することによって、疾患または障害を改善することである（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも一つの発症を遅延または停止または減少させることである）。「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語はまた、疾患または障害を、物理的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理パラメータの安定化）、またはこれらの両方を調節すること、ならびに／または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させることを指す。

例えば、「ＮＡＳＨを治療すること」または「ＮＡＦＬＤ」を治療することは、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤに関連する症状または病理学的特徴、例えば、脂肪肝、肝細胞の風船様腫大、肝の炎症および線維症の少なくとも一つを改善し、軽減しまたは調節することを指し、例えば、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤに関連する症状または病理学的特徴、例えば、脂肪肝、肝細胞の風船様腫大、肝の炎症および線維症の少なくとも一つの進行を遅延すること、減少させることまたは停止することを指してもよい。「ＮＡＳＨを治療すること」または「ＮＡＦＬＤ」を治療することはまた、肝硬変または肝移植の必要を防ぐことまたは遅延させること、例えば、疾患の進行を遅らせる、疾患の進行を停止または逆転する、臨床転帰を改善する（すなわち、肝硬変および肝硬変合併症に対する進行を防ぐ、肝移植の必要性を少なくする、生存率を改善する）を指してもよい。

本明細書で使用される場合、ＮＡＦＬＤという用語は、疾患、脂肪肝または非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、ＮＡＳＨ、線維症を有するＮＡＳＨ、および肝硬変を有するＮＡＳＨの異なるステージを含んでいてもよい。ＮＡＳＨは通常、脂肪肝、肝細胞の風船様腫大および小葉の炎症を特徴とする。ＮＡＦＬは、肝臓におけるトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の蓄積を特徴とする。脂肪肝は、過剰なアルコール摂取、ウイルス感染または薬物治療などの二次的要因の非存在下で、脂質胞を含有する肝重量の少なくとも５％または肝細胞の少なくとも５％の肝内ＴＡＧとして定義される。

また、ＮＡＳＨを「治療すること」は、疾患の進行を遅らせる、疾患の進行を停止または逆転する、臨床転帰を改善する、すなわち、ＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク（ＣＲＮ）組織学的スコアにおいて、肝硬変に対する進行を防ぐこと、脂肪性肝炎の回復、肝線維症を悪化させないことを指してもよい。

ＮＡＳＨの治療は、以下を含む：
－「脂肪性肝炎の回復」は、脂肪肝疾患の非存在または脂肪性肝炎のない単離したもしくは単純脂肪肝として定義され、ＮＡＳスコアは、炎症については０～１であり、風船様腫大については０であり、脂肪肝については任意の値であり、肝硬変の合併症、肝移植の必要性を少なくする、生存率を改善すること、
－または１段階以上の肝線維症の改善（ＮＡＳＨ ＣＲＮ組織学的スコア）および脂肪性肝炎の悪化なし（例えば、風船様腫大、炎症または脂肪肝についてＮＡＳの増加なしとして定義）、
－または脂肪性肝炎の回復と線維症の改善（上記に定義）の両方。

ヒトにおけるＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの「治療すること」または「治療」は、以下のうちの一つ以上を含む：
ａ）ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを発症するリスクの低減、すなわち、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨにかかりやすい対象において、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの臨床症状が発症しないこと、
ｂ）ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの阻害、すなわち、ＮＡＬＦＤまたはＮＡＳＨまたはその臨床症状の発症の停止または減少、
ｃ）ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの緩和、すなわち、ＮＡＦＬＤもしくはＮＡＳＨの退縮、逆転、または改善を引き起こすか、またはその臨床症状の数、頻度、期間もしくは重症度を減少させること。

本明細書で使用する場合、「ＮＡＳスコア」は、ＮＡＦＬＤについての組織学的類別およびステージ分類システムとして広く使用されているＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅを指す（Ｋｌｅｉｎｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５ Ｊｕｎ；４１（６）：１３１３－２１）。

「有効量」は、有益または所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成する量である。この量は、疾患または疾患症状の発症を予防するために必要な量である、予防的有効量と同じであっても、異なっていてもよい。有効量は、１回以上の投与、適用または一つ以上の用量で投与することができる。治療化合物の「治療有効量」（すなわち、有効用量）は、選択される治療化合物に依存する。組成物は、１日１回以上～１週間に１回以上投与することができ、例えば、本明細書に記載されるように、より少ない頻度での投与も含む。当業者は、疾患または障害の重症度、過去の治療、対象の全般的な健康および／または年齢ならびに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない特定の要因が、対象を効果的に治療するために必要とされる用量およびタイミングに影響を与え得ることを理解する。さらに、治療有効量の本明細書に記載の治療用化合物を用いた対象の治療は、単一の治療または一連の治療を含み得る。

本明細書で使用される場合、本開示の化合物「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、症状の改善、状態の軽減、疾患の進行の遅発もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発する本開示の化合物の量を指す。一つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されたとき、肝疾患または肝障害に関連する状態を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、および／または改善するのに有効である、本開示の化合物の量を指す。

本明細書で定義されるように、「組み合わせ」は、一つの単位剤形（例えば、カプセル、タブレット、サシェまたはバイアル）、遊離（すなわち、非固定）結合、または、ビマグルマブなどのＡｃｔＲＩＩ拮抗薬および一つ以上の追加の治療薬が同時に独立してまたは時間間隔内に別々に投与されてもよく、特に、これらの時間間隔によって、組み合わせパートナーが協力的であり、例えば、相乗効果を示す併用投与のための部分のキットを指す。

本明細書で使用される「同時投与」または「併用投与」等は、それを必要とする単一の対象（例えば、対象）への追加の治療薬の投与を包含することを意味し、追加の治療薬は、ビマグルマブなどのＡｃｔＲＩＩ拮抗薬および追加の治療薬が、必ずしも同じ投与経路および／または同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことが意図されている。本開示の組み合わせの構成要素の各々は、同時または順次および任意の順序で投与されてもよい。同時投与は、同時投与、連続投与、重複投与、間隔投与、連続投与およびこれらの任意の組み合わせを含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的組み合わせ」という用語は、一つ以上の活性成分の組み合わせ（例えば、混合）から生じる医薬組成物を意味し、活性成分の固定された組み合わせと自由な組み合わせの両方を含む。

「固定組み合わせ」という用語は、活性成分が、単一の実体または用量の形態で同時に対象に投与されることを意味する。

「自由な組み合わせ（非固定的組み合わせ）」という用語は、本明細書に定義される活性成分が、特定の時間制限なく、同時に、同時にまたは順次のいずれかで、かつ任意の順序で、別個の実体として対象に投与され、このような投与は、対象の体内で治療有効レベルの化合物を提供することを意味する。特にａ）アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビン、増殖分化因子（ＧＤＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはミオスタチンのヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対する結合を拮抗することができる分子、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対する拮抗薬抗体、最も好ましくはビマグルマブ、ならびにｂ）本明細書で使用される（例えば、実施形態のいずれかにおいてまたは本明細書の請求項のいずれかにおいて）少なくとも一つの追加の治療薬を含む組み合わせに対する言及は、「非固定的組み合わせ」を指し、時間間隔内に同時にまたは別々に独立して投与されてもよい。

「同時投与」とは、本明細書に定義される活性成分が同日に投与されることを意味する。活性成分は、（固定または自由な組合せについて）同時に、または（自由な組合せについて）一度に１回で投与することができる。

本開示によれば、「連続投与」は、本明細書に定義される活性成分のうちの一種類のみを、２日以上の連続同時投与の期間中、任意の所与の日に投与することを意味し得る。

「重複投与」とは、２日以上の連続同時投与の期間中、少なくとも１日の同時投与と、本明細書に定義される活性成分のうちの一種類のみを投与する少なくとも１日があることを意味する。

「連続投与」とは、無投与日のない同時投与の期間を意味する。連続投与は、上述のように、同時、連続または重複であってもよい。

「用量」という用語は、一度に投与される薬剤の指定された量を指す。用量は、例えば、製品パッケージまたは製品情報のパンフレットで公表されている。

「肥満」という用語は、青年と成人の両方のＢＭＩに基づいているが、その定義を直接的に比較することはできない。成人においては健康リスクに基づく一定のカットポイントがあり、小児においてはその定義は統計学的であり、参照集団との比較に基づく。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割り、小数第１位まで四捨五入して計算される。成人の肥満は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩとして定義される。

青年の肥満は、２０００ ＣＤＣ成長曲線の年齢および性別に特異的な９５パーセンタイル以上のＢＭＩとして定義される。

「過体重状態」という用語は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ^２以上～３０ｋｇ／ｍ^２未満に基づいている。

過体重状態はまた、糖尿病、高血圧、若年性冠動脈疾患の家族歴などの致命的な疾患（脳卒中、ＭＩ、心不全、突然死）の少なくとも一つの追加のリスク因子に関連し得る。

異なる対象が、同じＢＭＩを有するが、脂肪および筋肉量のパーセンテージが異なる可能性があるため、ＢＭＩは、常に過体重および肥満を分類するための良い指標であるとは限らない。筋肉量の割合が高いと、たとえ脂肪の割合が小さいとしても、高いＢＭＩにつながることがあり、この場合、対象は、ＢＭＩ分類に基づいて過体重または肥満であると誤って考慮され得る。ＢＭＩに加えて、他の指標、すなわち、胴囲および体型指数（ＡＢＳＩ）が使用される。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡまたはＤＥＸＡ）および磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）による撮像は、筋肉、脂肪および脂肪分布の割合を定量化するために使用されることが多い。

「体組成」という用語は、本明細書では、ヒトの体における脂肪および筋肉の割合を記述するために使用される。筋肉組織は体内において脂肪組織より空間を取らないため、体組成と体重が余分な脂肪のない体が締まっていることを決定する。

「除脂肪体重」は、体組成のであり、総体重から体脂肪重量を引くことによって計算され、総体重は、除脂肪＋脂肪である。

方程式：
ＬＢＭ＝ＢＷ－ＢＦ
除脂肪体重は体重から体脂肪を引いた量に等しい。
ＬＢＭ＋ＢＦ＝ＢＷ
除脂肪体重＋体脂肪は体重に等しい。
除脂肪の総体重の割合は通常、引用されず、通常６０～９０％である。代わりに、補足的に体脂肪率を計算し、典型的には１０～４０％である。体脂肪は代謝にあまり関連がないため、除脂肪体重（ＬＢＭ）は、適切なレベルの薬を処方し、代謝障害を評価するために、総体重よりも優れた指標として記載されている。

「脂肪量」という用語は、厳密に脂肪から構成される人体のその部分を指す。ＤＸＡ、ＭＲＩ、または生体インピーダンス技術で測定することができる。

「中心性の肥満」という用語は、以下を指す：肥満は、脂肪組織における異常または過剰な脂肪蓄積の状態として定義される。絶対項における過剰脂肪の量と異なる蓄積脂肪の間の部位分布との両方が肥満の健康影響を決定する重要な役割を担っている。肥満は、中心性／アンドロイド型肥満、および辺縁型／ガイノイド型肥満、アンドロイド型肥満は男性により一般的であり、ガイノイド型肥満は女性により一般的である。

すべての肥満が有害な代謝プロファイルおよび心血管リスクの増加に関連するわけではないという実質的な証拠が、文献に存在する。事実、体脂肪分布（すなわち、腹部脂肪量と辺縁脂肪量との相対的存在）は、肥満の程度それ自体よりも代謝リスクおよび心血管リスクのより良い指標とみなされた。体幹領域に脂肪が蓄積する傾向にある男性では、ＢＭＩの増加はＣＶリスクの増加に関連し、女性では、ＢＭＩは心血管リスクの指標／代用として一般的に乏しい。

体幹脂肪量は、皮下（ＳＣ）脂肪（腹壁内）および内臓脂肪組織（腹腔内）に細分することができる。皮下脂肪および内臓脂肪は、その解剖学的構造、細胞組成、内分泌機能および細胞制御に関して著しく異なる。ＶＡＴは、ＳＣと比較して、より細胞性、血管性、神経支配性であり、炎症細胞および免疫細胞によって浸潤され、これは、より高い代謝活性と、インスリン抵抗性、２型糖尿病および心血管疾患のリスクに対する直接的および間接的な影響を伴う炎症促進性サイトカインの放出の増加になる。対照的に、皮下脂肪量、特に大腿部および殿部の蓄積脂肪は、インスリン抵抗性改善、抗炎症性、および抗アテローム性効果をもたらすアディポネクチンの恒常的分泌と関連していた。低悪性度炎症は筋肉の消耗に関連しており、インスリン感受性をさらに悪化させ、２型糖尿病の発症の相対的リスクを高め得る。

したがって、明白な肥満（すなわち、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２）がない場合であっても、中心蓄積脂肪と辺縁蓄積脂肪（中心脂肪症）との間の不均衡は、加速したアテローム発生を合わせて駆動する顕著なインスリン抵抗性、代謝変化および全身性低悪性度炎症につながる可能性がある。

２型糖尿病と称される「ＩＩ型糖尿病」という用語は、以前は「非インスリン依存性糖尿病」または「成人発症糖尿病」と称され、全糖尿病の９０～９５％を占め、インスリン抵抗性を有し、通常は（絶対的よりむしろ）相対的インスリン欠損症を有する個人を包含する。少なくとも初期に、多くは生涯を通じて、これらの個体は生存するためにインスリン治療を必要としない場合がある。２型糖尿病には様々な原因がある。

「インスリン抵抗性改善」は、体がインスリンの影響に対してどの程度感受性であるかを記述する。インスリン感受性であると言われる人は、低感受性の人よりも血糖値を低下させために少量のインスリンを必要とする。インスリン感受性は人によって様々で、医師は、インスリンに対する個人の感受性を決定するための検査を行うことができる。

「インスリン抵抗性」は、インスリンに対する耐性の条件として定義され、ホルモンの効果を弱め、筋肉組織におけるグルコース取込みの減少を引き起こし、その結果、グルコース酸化およびグリコーゲン合成の障害が生じ、肝臓における肝のグルコース産生の抑制が不十分である。肥満において、増強された脂肪分解活性によって引き起こされる血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の上昇を伴う内臓脂肪量の増加は、インスリン作用の障害を介してインスリン抵抗性を悪化させるが、これはリポ毒性として知られる機序である。

２型糖尿病に対する「抗糖尿病治療」は以下を含む：
メトホルミン。一般的に、メトホルミンは２型糖尿病のために処方された最初の薬である。メトホルミンは、身体がインスリンをより効果的に使うようにインスリンに対する身体組織の感受性を改善することによって機能する。メトホルミンはまた、肝臓におけるグルコース産生を低下させる。メトホルミンは、それ自体では血糖値を十分に低下させることができない。
ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤。これらの薬はまた、血糖値を低下させる。これらの薬は体重増加を引き起こさない。これらの薬剤の例は、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチンおよびリナグリプチンである。
スルホニル尿素。これらの薬は、体がより多くのインスリンを分泌するのを助ける。このクラスの薬の例としては、グリブリド、グリピジドおよびグリメピリドが挙げられる。起こり得る副作用として、血糖値の低下および体重増加が挙げられる。
チアゾリジンジオン メトホルミンのように、これらの薬は、体内の組織をインスリンにより感受性にする。このクラスの薬は、体重増加および心不全や骨折のリスクの増加などの他のより重篤な副作用に関連している。これらのリスクのため、これらの薬は一般的に第一選択薬ではない。ピオグリタゾンはチアゾリジンジオンの一例である。
ＧＬＰ－１受容体作動薬（ＧＬＰ－１Ｒａ）。これらの薬は消化を遅らせ、血糖値を低下させるのを助ける。これらの薬の使用は、いくらかの体重減少と関連することが多い。このクラスの薬は、単独での使用には推奨されない。エキセナチド、セマグルチドおよびリラグルチドは、ＧＬＰ－１受容体作動薬の例である。
ＳＧＬＴ２阻害剤。ＳＧＬＴ２阻害剤は市販されている最新の糖尿病治療薬である。ＳＧＬＴ２阻害剤は、腎臓が血液中に糖を再吸収するのを防ぐことによって働く。代わりに、糖は尿中に排泄される。例としては、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンが挙げられる。
インスリン療法。２型糖尿病患者の中には、インスリン療法を必要とする人もいる。かつてはインスリン療法が最後の手段として使われていたが、今日ではその利点から、より早期に処方されることが多い。

本明細書で使用される場合、本明細書で言及される「抗体」という用語は、全ての抗体およびその任意の抗原結合断片またはその単鎖（すなわち、「抗原結合部分」または「機能的断片」）を含む。自然発生的な「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも二つの重鎖（Ｈ）鎖と二つの軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｈと省略される）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の三つのドメインから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと省略される）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、一つのドメイン、ＣＬから構成される。Ｖ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在された相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配列された三つのＣＤＲおよび四つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫システム（例えば、エフェクター細胞）の様々な細胞および古典的補体の第一の構成要素（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。

本明細書で使用される場合、本明細書において使用される抗体の「機能的断片」という用語は、抗原（例えば、ＡｃｔＲＩＩＢの一部）に特異的に結合する能力を保持する抗体の部分または断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって実施できることが示されている。抗体の「機能的断片」という用語に包含される結合断片の例として、Ｆａｂ断片、Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド結合によって連結されている二つのＦａｂ断片を含む二価断片；Ｖ_ＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶ_ＬおよびＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片；Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、１９８９）；および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。Ｆｖ断片の二つのドメイン、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈは、別個の遺伝子によってコードされるが、組換え方法を使用して、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈを、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ領域対が一価分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製することができる合成リンカーによって接続することができる、例えばＢｉｒｄら、１９８８およびＨｕｓｔｏｎら、１９８８を参照されたい。このような一本鎖抗体はまた、抗体の「機能的断片」という用語に包含されることも意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を使用して取得され、断片は、インタクトな抗体と同様に有用性についてスクリーニングされる。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。

本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むことが意図される。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域はまた、例えば、ヒト生殖系列配列またはヒト生殖系列配列の変異バージョン、またはＫｎａｐｐｉｋら （２０００） Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６、５７～８６に記載されるヒトフレームワーク配列解析に由来するコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体などのヒト配列に由来する。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことを意図していない。

「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段によって調製、発現、作製または単離された全てのヒト抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子またはそこから調製されたハイブリドーマについてトランスジェニックまたはトランスクロモソーマルである動物（例えばマウス）から単離された抗体、例えばトランスフェクトーマからヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、ならびに他のＤＮＡ配列にヒト免疫グロブリン遺伝子、配列をスプライシングすることを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製または単離された抗体を含む。かかる組換えヒト抗体は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、こうした組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（またはヒトＩｇ配列のための動物トランスジェニックが使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）に供することができ、したがって、組換え抗体のＶ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ配列およびＶ_Ｌ配列から誘導され、関連する一方で、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない場合がある配列である。

本明細書で使用される場合、「ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドに結合する」抗体は、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下または約１ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドに結合する抗体を指すことが意図されている。本明細書で使用される場合、「Ｋ_Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｋ_ａに対するＫ_ｄの比（すなわち、Ｋ_ｄ／Ｋ_ａ）から取得され、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図されている。抗体のＫ_Ｄ値は、当技術分野で確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫ_Ｄを決定する方法は、表面プラズモン共鳴を使用することまたはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムまたは溶液平衡滴定などのバイオセンサーシステムを使用することによる。

本明細書で使用される場合、「拮抗薬抗体」という用語は、ミオスタチンまたはアクチビンもしくはＧＤＦ－１１などの他のＡｃｔＲＩＩＢリガンドの存在下でＡｃｔＲＩＩＢ誘導シグナル伝達活性を阻害する抗体、および／またはミオスタチンまたはアクチビンもしくはＧＤＦ－１１などの他のＡｃｔＲＩＩＡリガンドの存在下でＡｃｔＲＩＩＡ誘導シグナル伝達活性を阻害する抗体を指すことが意図されている。これを検出するためのアッセイの例として、ミオスタチン誘導シグナル伝達の阻害（例えば、Ｓｍａｄ依存性レポーター遺伝子アッセイによる）、ミオスタチン誘導Ｓｍａｄリン酸化の阻害（Ｐ－Ｓｍａｄ ＥＬＩＳＡ）および骨格筋細胞分化のミオスタチン誘導阻害（例えば、クレアチンキナーゼアッセイによる）が挙げられる。

一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドに結合する抗体は、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下または約１００ｐＭ以下のＩＣ_５０で、Ｓｍａｄ依存性レポーター遺伝子アッセイで測定されるように、ミオスタチン誘導性シグナル伝達を阻害する。

用語「アッセイ」は、所与のマーカー（例えば、ｈｓＣＲＰおよび／またはヘモグロビン）の存在またはレベルのいずれかについて、試料が（直接的または間接的に）試験され得ることを意味するために使用される。当然のことながら、物質のレベルが確率を示す状況では、このような物質のレベルを使用して治療決定を誘導することができる。例えば、定量的または比較的定量的手段（例えば、他の試料のレベルに対するレベル）によってその存在をアッセイすることによって、患者におけるｈｓＣＲＰおよび／またはヘモグロビンのレベルを決定してもよい。

ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬
開示された様々な用途、方法、組み合わせおよびキットは、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ビマグルマブを利用する。いくつかの実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬は、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片である。

一実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前述のＣＤＲ１はアミノ酸配列配列番号１を有し、前述のＣＤＲ２はアミノ酸配列配列番号２を有し、前述のＣＤＲ３はアミノ酸配列配列番号３を有する。一実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む少なくとも一つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前述のＣＤＲ１’はアミノ酸配列配列番号４を有し、前述のＣＤＲ２’はアミノ酸配列配列番号５を有し、前述のＣＤＲ３’はアミノ酸配列配列番号６を有する。

一実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも一つの免疫グロブリンＶ_Ｈドメインおよび少なくとも一つの免疫グロブリンＶ_Ｌドメインを含み、ａ）免疫グロブリンＶ_Ｈドメインは、（例えば、配列に）：ｉ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、前述のＣＤＲ１はアミノ酸配列配列番号１を有し、前述のＣＤＲ２はアミノ酸配列配列番号２を有し、前述のＣＤＲ３はアミノ酸配列配列番号３を有し；ｂ）免疫グロブリンＶ_Ｌドメインは（例えば、配列に）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含み、前述のＣＤＲ１’はアミノ酸配列配列番号４を有し、前述のＣＤＲ２’はアミノ酸配列配列番号５を有し、前述のＣＤＲ３’はアミノ酸配列配列番号６を有する。

一実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｂ）配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｃ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインおよび配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｄ）配列番号１、配列番号２および配列番号３に記載の超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｅ）配列番号４、配列番号５および配列番号６に記載の超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；またはｆ）配列番号１、配列番号２および配列番号３に記載の超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６に記載の超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。

参照を容易にするために、ビマグルマブモノクローナル抗体のアミノ酸配列を表表1。

好ましい実施形態では、定常領域ドメインは、例えば、“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ら、ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈに記載される適切なヒト定常領域ドメインも含む。

いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７の軽鎖を含む。他の実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８の重鎖を含む。他の実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７の軽鎖および配列番号８の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７の三つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８の三つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７の三つのＣＤＲおよび配列番号８の三つのＣＤＲを含む。配列番号７および配列番号８のＣＤＲは、表1に見つけることができる。

一実施形態では、抗ＡｃｔＲＩ受容体抗体またはその抗原結合断片（例えば、ビマグルマブ）は、少なくとも以下を含むヒト抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体から選択される：ａ）配列に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびにヒト重鎖の定常部分またはその断片を含む可変ドメインを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片；前述のＣＤＲ１はアミノ酸配列配列番号１を有し、前述のＣＤＲ２はアミノ酸配列配列番号２を有し、前述のＣＤＲ３はアミノ酸配列配列番号３を有し；ｂ）配列に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’ならびにヒト軽鎖の定常部分またはその断片を含む可変ドメインを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片；前述のＣＤＲ１’はアミノ酸配列配列番号４を有し、前述のＣＤＲ２’はアミノ酸配列配列番号５を有し、前述のＣＤＲ３’はアミノ酸配列配列番号６を有する。

一実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、以下を含む抗原結合部位を含む単鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される：ａ）配列に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む第１のドメイン、前述のＣＤＲ１はアミノ酸配列配列番号１を有し、前述のＣＤＲ２はアミノ酸配列配列番号２を有し、前述のＣＤＲ３はアミノ酸配列配列番号３を有し、ｂ）配列に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む第２のドメイン、前述のＣＤＲ１’はアミノ酸配列配列番号４を有し、前述のＣＤＲ２’はアミノ酸配列配列番号５を有し、前述のＣＤＲ３’はアミノ酸配列配列番号６を有し；ｃ）第１のドメインのＮ末端、第２のドメインのＣ末端または第１のドメインのＣ末端および第２のドメインのＮ末端のいずれかに結合されているペプチドリンカー。

あるいは、本開示の方法で使用される抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、配列（例えば、ペグ化バリアント、グリコシル化バリアント、親和性成熟バリアントなど）によって本明細書に記載される抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の誘導体を含んでもよい。あるいは、本開示の方法で使用される抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインは、本明細書に記載されるＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメイン（例えば、配列番号１０および９に記載されるもの）と実質的に同一であるＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを有してもよい。本明細書に開示されるヒト抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号８に記載されるものと実質的に同一である重鎖、および／または配列番号７に記載されるものと実質的に同一である軽鎖を含んでもよい。本明細書に開示されるヒト抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号８を含む重鎖および配列番号７を含む軽鎖を含んでもよい。本明細書に開示されるヒト抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖の定常部分を含む一つの重鎖；ｂ）配列番号９に示されるアミノ酸配列とヒト軽鎖と実質的に同一であるアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む一つの軽鎖を含んでもよい。

あるいは、本開示の方法で使用される抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載する参照抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体のアミノ酸配列バリアントであってもよい。本開示はまた、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片（例えば、ビマグルマブ）を含み、ビマグルマブのＶＨまたはＶＬドメインのアミノ酸残基の一つ以上、典型的には少数（例えば、１～１０）のみが、例えば、変異、例えば、対応するＤＮＡ配列の部位特異的変異誘発によって変化している。

いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体またはその抗原結合断片、例えばビマグルマブは、ＧＣＷＬＤＤＦＮＣ（配列番号１２）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＫＧＣＷＬＤＤＦＮＣＹ（配列番号１３）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＥＱＤＫＲ（配列番号１４）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）、ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）およびＧＣＷＬＤＤＦＮＣ（配列番号１２）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）およびＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブは、ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）およびＥＱＤＫＲ（配列番号１４）を含むヒトＡｃｔＲＩＩ受容体のエピトープに結合する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ抗体は、ヒトＡｃｔＲＩＩＢに対して約２～１０ｐＭのＫＤ、およびヒトＡｃｔＲＩＩＡに対して約１００～６００ｐＭのＫＤを有する（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）アッセイによって決定される）。

開示される用途、方法、組み合わせおよびキットのいずれかの特に好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬はビマグルマブである。ビマグルマブは、ＷＯ２０１０／１２５００３に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示に従って使用される薬学的に活性な化合物であるビマグルマブは、完全ヒト、モノクローナル抗体（改変されたＩｇＧ１、２３４－２３５－Ａｌａ－Ａｌａ、λ２）であり、ミオスタチンおよびアクチビンを含むその天然リガンドよりも大きい親和性でアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）に競合的に結合するように開発された。ビマグルマブは、ヒトおよびマウスのＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢと交差反応性であり、ヒト、カニクイザル、マウスおよびラットの骨格筋細胞に有効である。ビマグルマブは、ヒトＡｃｔＲＩＩＢに対し非常に高い親和性（ＫＤ １．７±０．３ｐＭ）で、ヒトＡｃｔＲＩＩＡに対し比較的低い親和性（ＫＤ ４３４±２５ｐＭ）で結合する。

ビマグルマブは、配列番号１のＣＤＲ１、配列番号２のＣＤＲ２および配列番号３のＣＤＲ３を配列超可変領域に含む少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む抗原結合部位を含む。重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３の配列のいずれかから変化した１、２または３個の残基を有する抗体の使用も、本開示の範囲内に含まれる。

ビマグルマブは、また、配列番号４のＣＤＲ１’、配列番号５のＣＤＲ２’および配列番号６のＣＤＲ３’またはそのＣＤＲ等価物を配列超可変領域に含む少なくとも一つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗原結合部位を含む。

軽鎖のＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’および／またはＣＤＲ３’の配列のいずれかから変化した１、２または３個の残基を有する抗体の使用も、本開示の範囲内に含まれる。

本開示によると、ビマグルマブの軽鎖および／または重鎖と９５％の同一性アミノ酸配列を有する抗体の使用も含まれる。

ビマグルマブの配列表を本明細書に提供する。

本開示の用途、方法、組み合わせおよびキットで使用するための他の好ましいＡｃｔＲＩＩ拮抗薬は、ＵＳ７，８９３，２１３、ＷＯ２０１７１４７１８２、ＷＯ２０１６０６９２３４、ＷＯ２００６０１２６２７、ＷＯ９９５６７６８、ＷＯ２００２０１０２１４、ＷＯ２００６０１２６２７に記載され、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

用途および方法
本開示は、部分的に、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３００５２８８を有する臨床試験、ＷＯ２０１８／１１６２０１に開示されているように（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、過体重および肥満の２型糖尿病患者における静脈内ビマグルマブの安全性、薬物動態および有効性を評価するための無作為化、対象および治験責任医師盲検、プラセボ対照比較試験から生成されたデータの分析から立ち上がった。スクリーニング時に６．５％～１０％のＨｂＡ１ｃ、２８～４０ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数を有する２型糖尿病を有する患者７５名が登録された。ビマグルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間ごとに投与され、最大用量は１２００ｍｇを１２回静脈内投与し、プラセボと比較した。

発明者らは、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えばビマグルマブによる治療が、肝脂肪率を有意に減少させることを発見した。したがって、アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬、例えば、アクチビンの結合に拮抗することができる分子、増殖分化因子（ＧＤＦ）、ヒトＡｃｔＲＩＩ受容体に対する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）および／またはミオスタチン、好ましくは、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに対する拮抗薬抗体、最も好ましくは、ビマグルマブを本開示に従って使用して、肝疾患または肝障害、特に、例えば脂肪肝に関連する肝脂肪の増加に関連する肝疾患または肝障害を予防または治療することができる。

本開示の様々な（列挙された）実施形態が本明細書に記述されている。各実施形態に指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本開示のさらなる実施形態を提供することができることが認識される。
実施形態（ａ）
１ａ．肝疾患または肝障害の治療を必要とする対象における肝疾患または肝障害の治療における使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
２ａ．肝疾患または肝障害の予防を必要とする対象における肝疾患または肝障害の予防における使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
３ａ．治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を投与することを含む、それを必要とする対象の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、例えばＮＡＳＨの治療、安定化または重症度もしくは進行の減少における使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
４ａ．治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を投与することを含む、それを必要とする対象の慢性肝疾患または慢性肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または肝線維症の発症の遅延、停止または減少における使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
５ａ．前述の対象が、脂肪肝、小葉の炎症および肝細胞の風船様腫大から選択される少なくとも一つの状態を有する、実施形態１ａ～４ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
６ａ．前述の対象が脂肪肝を有する、実施形態１ａ～５ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
７ａ．前述の肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される、実施形態１ａ～６ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
８ａ．前述の肝疾患または肝障害が脂肪性肝炎である、実施形態１ａ～７ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
９ａ．前述の肝疾患または肝障害が肝線維症である、実施形態１ａ～８ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
１０ａ．前述の肝疾患または肝障害が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、実施形態１ａ～９ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
１１ａ．前述の肝疾患または肝障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態１ａ～１０ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩ拮抗薬。
１２ａ．前述の肝疾患または肝障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、ＮＡＳＨは線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽度～中等度である、実施形態１ａ～１１ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩ拮抗薬。
１３ａ．前述の対象に治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与することが、治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与する前の前述の対象における肝脂肪率と比較して、前述の対象における肝脂肪率を減少させる、実施形態１ａ～１２ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
１４ａ．治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を前述の対象に投与することが、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬の投与前の脂肪性肝炎と比較して、脂肪性肝炎を減少させる、実施形態１ａ～１３ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
１５ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪性肝炎を解決する、実施形態１ａ～１４ａのいずれか一つに記載の使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
１６ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、肝線維症を解決する、実施形態１ａ～１５ａのいずれか一つに記載の使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
１７ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪性肝炎を解決し、肝線維症を改善する、実施形態１ａ～１６ａのいずれか一つに記載の使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
１８ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、ＮＡＳＨの進行を軽減または減少させる、実施形態１ａ～１７ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
１９ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与することが、前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与前の肝線維症のステージと比較して、肝線維症を少なくとも一つのステージ改善する、実施形態１ａ～１８ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２０ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、Ｆ３またはＦ４の肝線維症に対する進行を停止する、実施形態１ａ～１９ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２１ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、ＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）を、少なくとも１点、少なくとも２点または少なくとも３点減少させる、実施形態１ａ～２０ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２２ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪肝、肝の炎症および肝細胞の風船様腫大のうちの少なくとも一つを少なくとも１ＮＡＳポイント減少させる、実施形態１ａ～２１ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２３ａ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪肝、肝の炎症および肝細胞の風船様腫大、例えば、脂肪肝および肝の炎症、または脂肪肝および肝細胞の風船様腫大、または肝細胞の風船様腫大および肝の炎症の少なくとも二つを少なくとも１ＮＡＳポイント減少させる、実施形態１ａ～２２ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２４ａ．前述の対象が糖尿病対象、肥満対象またはメタボリックシンドロームを有する対象または別の代謝障害を有する対象である、実施形態１ａ～２３ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２５ａ．前述の対象が２型糖尿病を有する、実施形態１ａ～２４ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２６ａ．前述の対象が２型糖尿病の標準治療を同時に受けている、実施形態１ａ～２５ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２７ａ．標準治療が、メトホルミン、ＤＰＰ４阻害剤、メトホルミン／ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン療法から選択される、実施形態２６ａに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２８ａ．前述の対象が６．５％～１０％のＨｂＡ１ｃを有する、実施形態１ａ～２７ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
２９ａ．前述の対象が肥満または過体重または正常なＢＭＩである、実施形態１ａ～２８ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
３０ａ．アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬がＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬である、実施形態１ａから２９ａのいずれか一つに記載の使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
３１ａ．アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬がＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬である、実施形態１ａ～３０ａのいずれか一つに記載の使用のためのアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬。
３２ａ．ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬が抗ＡｃｔＲＩＩ抗体またはその機能的断片である、実施形態１ａ～３１ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
３２ａ．前述の抗体またはその機能的断片が、ＡｃｔＲＩＩＡに対して１ｎＭ未満、ＡｃｔＲＩＩＢに対して２０ｐＭ未満のＫｄを有する、実施形態３１ａに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
３３ａ．前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体が、
ａ）配列番号１、配列番号２、配列番号３の三つのＣＤＲを含む抗体、
ｂ）配列番号４、配列番号５、配列番号６の三つのＣＤＲを含む抗体、
ｃ）配列番号１、配列番号２、配列番号３の三つのＣＤＲおよび配列番号４、配列番号５、配列番号６の三つのＣＤＲを含む抗体、
ｄ）配列番号８を含むＨＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｅ）配列番号７を含むＬＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｆ）配列番号８を含むＨＣドメインおよび配列番号７を含むＬＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｇ）配列番号９を含むＶＬドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｈ）配列番号１０を含むＶＨドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｉ）配列番号９を含むＶＬドメインおよび配列番号１０を含むＶＨドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｊ）ＡｃｔＲＩＩＢの以下のエピトープの各々に結合することができる抗体：
（ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）および
（ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）
ｋ）ＡｃｔＲＩＩＢの以下のエピトープの各々に結合することができる抗体：
（ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）
（ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）
（ｉｉｉ）ＧＣＷＬＤＤＦＮＣ（配列番号１２）
ｊ）抗体であって、
（ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）からなるエピトープに結合することができ、
（ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）からなるエピトープに結合することができる、抗体、を含む群から選択される、実施形態３２ａに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体またはその機能的断片。
３４ａ．配列番号１０の３個のＣＤＲは、配列番号１、２および３に記載され、配列番号９の３個のＣＤＲは、配列番号４、５および６に記載される、実施形態３３ａに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体またはその機能的断片。
３５ａ．配列番号８の３個のＣＤＲは、配列番号１、２および３に記載され、配列番号７の３個のＣＤＲは、配列番号４、５および６に記載される、実施形態３３ａまたは３４ａのいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体またはその機能的断片。
３６ａ．ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬がビマグルマブである、実施形態１ａ～３５ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
３７ａ．約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～３６ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
３８ａ．約３ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～３７ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
３９ａ．約４ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～３８ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４０ａ．約５ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～３９ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４１ａ．約６ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～４０ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４２ａ．約７ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～４１ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４３ａ．約８ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～４２ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４４ａ．約９ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～４３ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４５ａ．約１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ａ～４４ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４６ａ．ビマグルマブは４週間毎に投与される、実施形態１ａ～４５ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４７ａ．ビマグルマブが、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月または少なくとも１２か月の間、４週間毎に投与される、実施形態１ａ～４６ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４８ａ．少なくとも一つのさらなる治療薬を投与することを含む、実施形態１ａ～４７ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
４９ａ．肝疾患の治療または予防のために、少なくとも一つのさらなる治療薬と組み合わせてＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与することを含む、実施形態４８ａに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
５０ａ．少なくとも一つのさらなる治療薬が、ＦＸＲ作動薬（例えば、トロピフェクサー、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクサー（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、ＥＹＰ００１（ＰＸＬ００７）、ＥＤＰ－３０５、ＡＫＮ－０８３（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）、ＩＮＴ－７８７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社）、ＩＮＴ－７６７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社）、ＡＧＮ－２４２２５６（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）、ＭＥＴ４０９（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（アラムコール（商標））、ＴＨＲ－β作動薬（例えば、ＭＧＬ－３１９６（レスメチロム）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ社）、ガレクチン－２阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２／ベラペクチン）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、ロベグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ社）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ社）、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ社）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ社）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ社）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ社）、ＦＧＦ作動薬（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えば、ニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ社）、ＦＸＲ作動薬（Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ社）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、ベルチリムマブ（Ｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ社）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ社）、セニクリビロック）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ピオグリタゾン）、ナトリウム・グルコース共輸送体－２および１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグロブリン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態４９ａに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬。
実施形態（ｂ）
１ｂ．肝疾患または肝障害の治療を必要とする対象における肝疾患または肝障害を治療する方法であって、治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を前述の対象に投与することを含む、方法。
２ｂ．肝疾患または肝障害の予防を必要とする対象における肝疾患または肝障害を予防する方法であって、治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を前述の対象に投与することを含む、方法。
３ｂ．治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を対象に投与することを含む、それを必要とする前述の対象の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、例えばＮＡＳＨを治療する、安定化させるまたは重症度もしくは進行を減少させる方法。
４ｂ．治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を対象に投与することを含む、それを必要とする前述の対象において、慢性肝疾患または慢性肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肝線維症の発症を遅らせる、停止するまたは低減する方法。
５ｂ．前述の対象が、脂肪肝、小葉の炎症および肝細胞の風船様腫大から選択される少なくとも一つの状態を有する、実施形態１ｂ～４ｂのいずれか一つに記載の方法。
６ｂ．前述の対象が脂肪肝を有する、実施形態１ｂ～５ｂのいずれか一つに記載の方法。
７ｂ．前述の肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される、実施形態１ｂ～６ｂのいずれか一つに記載の方法。
８ｂ．前述の肝疾患または肝障害が、脂肪性肝炎である、実施形態１ｂ～７ｂのいずれか一つに記載の方法。
９ｂ．前述の肝疾患または肝障害が、肝線維症である、実施形態１ｂ～８ｂのいずれか一つに記載の方法。
１０ｂ．前述の肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、実施形態１ｂ～９ｂのいずれか一つに記載の方法。
１１ｂ．前述の肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態１ｂ～１０ｂのいずれか一つに記載の方法。
１２ｂ．前述の肝疾患または肝障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、ＮＡＳＨは線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽度～中等度である、実施形態１ｂ～１１ｂのいずれか一つに記載の方法。
１３ｂ．前述の対象に治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与することが、治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与する前の前述の対象における肝脂肪率と比較して、前述の対象における肝脂肪率を減少させる、実施形態１ｂ～１２ｂのいずれか一つに記載の方法。
１４ｂ．治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を前述の対象に投与することが、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬の投与前の脂肪性肝炎と比較して、脂肪性肝炎を減少させる、実施形態１ｂ～１３ｂのいずれか一つに記載の方法。
１５ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪性肝炎を解決する、実施形態１ｂ～１４ｂのいずれか一つに記載の方法。
１６ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、肝線維症を改善する、実施形態１ｂ～１５ｂのいずれか一つに記載の方法。
１７ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪性肝炎を解決し、肝線維症を改善する、実施形態１ｂ～１６ｂのいずれか一つに記載の方法。
１８ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、ＮＡＳＨの進行を軽減または減少させる、実施形態１ｂ～１７ｂのいずれか一つに記載の方法。
１９ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与することが、前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与前の肝線維症のステージと比較して、肝線維症を少なくとも一つのステージ改善する、実施形態１ｂ～１８ｂのいずれか一つに記載の方法。
２０ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、Ｆ３またはＦ４の肝線維症への進行を停止する、実施形態１ｂ～１９ｂのいずれか一つに記載の方法。
２１ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、ＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）を、少なくとも１点、少なくとも２点、または少なくとも３点減少させる、実施形態１ｂ～２０ｂのいずれか一つに記載の方法。
２２ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪肝、肝の炎症および肝細胞の風船様腫大のうちの少なくとも一つを少なくとも１ＮＡＳポイント減少させる、実施形態１ｂ～２１ｂのいずれか一つに記載の方法。
２３ｂ．治療有効量の前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪肝、肝の炎症および肝細胞の風船様腫大、例えば、脂肪肝および肝の炎症、または脂肪肝および肝細胞の風船様腫大、または肝細胞の風船様腫大および肝の炎症の少なくとも二つを少なくとも１ＮＡＳポイント減少させる、実施形態１ｂ～２２ｂのいずれか一つに記載の方法。
２４ｂ．前述の対象が、糖尿病対象、肥満対象またはメタボリックシンドロームもしくは別の代謝障害を有する対象である、実施形態１ｂ～２３ｂのいずれか一つに記載の方法。
２５ｂ．前述の対象が２型糖尿病を有する、実施形態１ｂ～２４ｂのいずれか一つに記載の方法。
２６ｂ．前述の対象が、２型糖尿病に対する標準治療を同時に受けている、実施形態１ｂ～２５ｂのいずれか一つに記載の方法。
２７ｂ．標準治療が、メトホルミン、ＤＰＰ４阻害剤、メトホルミン／ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン療法から選択される、実施形態２６ｂに記載の方法。
２８ｂ．前述の対象が６．５％～１０％のＨｂＡ１ｃを有する、実施形態１ｂ～２７ｂのいずれか一つに記載の方法。
２９ｂ．前述の対象が肥満または過体重または正常なＢＭＩである、実施形態１ｂ～２８ｂのいずれか一つに記載の方法。
３０ｂ．アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬が、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬である、実施形態１ｂ～２９ｂのいずれか一つに記載の方法。
３１ｂ．アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬が、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬である、実施形態１ｂ～３０ａのいずれか一つに記載の方法。
３２ｂ．ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬が、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体またはその機能的断片である、実施形態１ｂ～３１ｂのいずれか一つに記載の方法。
３２ｂ．前述の抗体またはその機能的断片が、ＡｃｔＲＩＩＡに対して１ｎＭ未満、ＡｃｔＲＩＩＢに対して２０ｐＭ未満のＫｄを有する、実施形態３１ｂに記載の方法。
３３ｂ．前述のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体が、
ａ）配列番号１、配列番号２、配列番号３の三つのＣＤＲを含む抗体、
ｂ）配列番号４、配列番号５、配列番号６の三つのＣＤＲを含む抗体、
ｃ）配列番号１、配列番号２、配列番号３の三つのＣＤＲおよび配列番号４、配列番号５、配列番号６の三つのＣＤＲを含む抗体、
ｄ）配列番号８を含むＨＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｅ）配列番号７を含むＬＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｆ）配列番号８を含むＨＣドメインおよび配列番号７を含むＬＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｇ）配列番号９を含むＶＬドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｈ）配列番号１０を含むＶＨドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｉ）配列番号９を含むＶＬドメインおよび配列番号１０を含むＶＨドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
ｊ）ＡｃｔＲＩＩＢの以下のエピトープの各々に結合することができる抗体：
（ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）および
（ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）
ｋ）ＡｃｔＲＩＩＢの以下のエピトープの各々に結合することができる抗体：
（ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）
（ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）
（ｉｉｉ）ＧＣＷＬＤＤＦＮＣ（配列番号１２）
ｊ）抗体であって、
（ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）からなるエピトープに結合することができ、
（ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）からなるエピトープに結合することができる、抗体、を含む群から選択される、実施形態３２ｂに記載の方法。
３４ｂ．配列番号１０の３個のＣＤＲは、配列番号１、２および３に記載され、配列番号９の３個のＣＤＲは、配列番号４、５および６に記載される、実施形態３３ａに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体またはその機能的断片。
３５ｂ．配列番号８の３個のＣＤＲは、配列番号１、２および３に記載され、配列番号７の３個のＣＤＲは、配列番号４、５および６に記載される、実施形態３３ｂまたは３４ｂのいずれか一つに記載の方法。
３６ｂ．ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬が、ビマグルマブである、実施形態１ｂまたは３５ｂのいずれか一つに記載の方法。
３７ｂ．約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～３６ｂのいずれか一つに記載の方法。
３８ｂ．約３ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～３７ｂのいずれか一つに記載の方法。
３９ｂ．約４ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～３８ｂのいずれか一つに記載の方法。
４０ｂ．約５ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～３９ｂのいずれか一つに記載の方法。
４１ｂ．約６ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～４０ｂのいずれか一つに記載の方法。
４２ｂ．約７ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～４１ｂのいずれか一つに記載の方法。
４３ｂ．約８ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～４２ｂのいずれか一つに記載の方法。
４４ｂ．約９ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～４３ｂのいずれか一つに記載の方法。
４５ｂ．約１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与することを含む、実施形態１ｂ～４４ｂのいずれか一つに記載の方法。
４６ｂ．ビマグルマブは、４週間毎に投与される、実施形態１ｂ～４５ｂのいずれか一つに記載の方法。
４７ｂ．ビマグルマブが、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月または少なくとも１２か月の間、４週間毎に投与される、実施形態１ｂ～４６ｂのいずれか一つに記載の方法。
４８ｂ．少なくとも１種類のさらなる治療薬を投与することを含む、実施形態１ｂ～４７ｂのいずれか一つに記載の方法。
４９ｂ．ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を、肝疾患の治療または予防のための少なくとも一つのさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含む、実施形態４８ｂに記載の方法。
５０ｂ．少なくとも一つのさらなる治療薬が、ＦＸＲ作動薬（例えば、トロピフェクサー、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクサー（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、ＥＹＰ００１（ＰＸＬ００７）、ＥＤＰ－３０５、ＡＫＮ－０８３（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）、ＩＮＴ－７８７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社）、ＩＮＴ－７６７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社）、ＡＧＮ－２４２２５６（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）、ＭＥＴ４０９（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（アラムコール（商標））、ＴＨＲ－β作動薬（例えば、ＭＧＬ－３１９６（レスメチロム）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ社）、ガレクチン－２阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２／ベラペクチン）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、ロベグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ社）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ社）、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ社）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ社）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ社）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ社）、ＦＧＦ作動薬（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えば、ニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ社）、ＦＸＲ作動薬（Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ社）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、ベルチリムマブ（Ｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ社）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ社）、セニクリビロック）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ピオグリタゾン）、ナトリウム・グルコース共輸送体－２および１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、 アナグリプチン、テネリグロブリン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態４９ｂに記載の方法。
実施形態（ｃ）
１ｃ．治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、適切にはビマグルマブを投与することを含む、それを必要とする対象において、肝疾患または肝障害の治療または予防に使用するための、ｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、適切にはビマグルマブおよび少なくとも一種類の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
２ｃ．実施形態１ａ～５０ａのいずれか一つに記載の使用のためのＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、適切にはビマグルマブ、および少なくとも一種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態（ｄ）
１ｄ．肝疾患または障害の治療のための薬の製造のための、実施形態１ａ～５０ａのいずれか一つに定義されるＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の使用。
２ｄ．肝疾患または障害の予防のための薬の製造のための、実施形態１ａ～５０ａのいずれか一つに定義されるＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の使用。
３ｄ．肝疾患または肝障害を治療または予防するための薬の製造におけるビマグルマブの使用。
４ｄ．前述の肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肝線維症である、実施形態３ｄに記載のビマグルマブの使用。
５ｄ．肝疾患または肝障害が、ＮＡＳＨである、実施形態４ｄに記載のビマグルマブの使用。
実施形態（ｅ）
１ｅ．肝疾患または肝障害の治療または予防のための薬の製造のための、実施形態１ａ～５０ａのいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬および少なくとも一種類の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の使用。

ＮＡＦＬＤが、１以上、２以上、３以上または４以上であるＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）によって特徴付けられる、上に列挙した実施形態のいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、ビマグルマブ、方法、医薬組成物または使用。

ＮＡＳＨは肝生検（生検で証明されたＮＡＳＨとも呼ばれる）に基づいて確認され、ＮＡＳＨは線維症レベルＦ２～Ｆ３で軽度から中等度である、上に列挙した実施形態のいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、方法、医薬組成物または使用。

ＮＡＳＨの存在が以下によって実証される：
ｉ）上記実施形態のいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬による治療の２年以下より前に得られた肝生検に基づくＮＡＳＨの組織学的証拠、ＮＡＳＨ、線維症レベルＦ１、Ｆ２、Ｆ３またはＦ４と一致する診断、代替の慢性肝疾患の診断がない、または
ｉｉ）ＮＡＳＨの表現型診断、または
ｉｉｉ）非侵襲的な疾患特異的バイオマーカー、上に列挙した実施形態のいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、方法、医薬組成物または使用。

肝疾患は不均衡な肝脂質代謝および／または脂肪沈殿物の増加に関連する、上に列挙した実施形態のいずれか一つに記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、ビマグルマブ、方法、医薬組成物または使用。

上述の実施形態のいずれか一つにおいて、肝脂肪量のレベルは、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）、より詳細には、磁気共鳴撮像法で推定される陽子密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価される。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、治療的に許容可能な量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、ビマグルマブの投与は、患者における肝脂肪率の減少をもたらす。例えば、上述の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを用いた治療は、治療前の患者の肝脂肪率と比較して、患者における肝脂肪率の減少をもたらし、任意選択的に、肝脂肪率は磁気共鳴撮像法で推定される陽子密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価される。

上述の実施形態のいずれか一つにおいて、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブによる治療は、治療前の患者の肝脂肪率と比較して、４０％以上（例えば、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６５％、７０％、７５％以上）患者の肝脂肪率を減少させ、任意選択的に、肝脂肪率はＭＲＩ－ＰＤＦＦによって評価される。上述の実施形態のいずれか一つにおいて、患者の肝脂肪率は、治療前の患者の肝脂肪率と比較して、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを患者に投与した後、少なくとも２（例えば、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または少なくとも１２）％ポイント減少し、任意選択的に、肝脂肪率はＭＲＩ－ＰＤＦＦによって評価される。

一部の態様では、本明細書に定義されるＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬は、肝疾患または肝障害、例えば慢性肝疾患または肝障害、例えば、以下を含む群から選択される疾患または障害を治療するために提供され、以下、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘導胆汁うっ滞、薬剤誘発胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎、薬剤誘発胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症、脂質異常症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、上述の疾患のいずれかおよび／または感染性肝炎を原因とする肝臓の進行性線維症、例えば、肝疾患または肝障害はＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｔｉｓ）または脂肪肝（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）である。

さらに別の態様では、医薬組成物は、約１００～約２００ｍｇ／ｍｌのビマグルマブ、好ましくは約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００ｍｇ／ｍｌのビマグルマブを含む単位剤形の形態で提供される。こうした単位剤形組成物は、静脈内投与に適した形態であってもよい。こうした単位剤形組成物は、皮下投与に適した形態であってもよい。また、これらの単位剤形組成物は、慢性肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬剤誘発胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝線維症の治療、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における使用、例えば、表現型非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における使用のためのものである。

さらに別の態様では、本明細書に定義されるＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬は、慢性肝疾患または肝障害の進行を、より進行したステージまたはそのより重篤な状態に進行することを予防または遅延させる、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨおよび肝線維症からなる群から選択される慢性肝疾患または肝障害の進行を予防または遅延させるために提供される。

対象
本開示によると、本発明に記載のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与されている対象は、例えば、上記で定義されるような肝疾患または肝障害の影響を受ける、またはそのリスクがある可能性がある。

一部の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、肥満、過体重または正常なＢＭＩである。一実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２５ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２６ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２８ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２９ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。一実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は肥満である。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。一実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は過体重である。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する。一実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は正常なＢＭＩである。別の実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する。

一実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、高血圧および／または高トリグリセリド血症、および／または低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を有する。

一実施形態では、肝疾患または肝障害を有する対象は、２型糖尿病および３０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有し、高血圧、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬのうちの少なくとも一つを有する。

併用療法
本開示の治療方法または用途の一部を実施する際に、治療有効量のＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬（例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブ）が、患者に、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。本開示の方法は、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬（例えば、ビマグルマブ）を使用した患者の肝疾患または肝障害の治療のために提供されることが理解されるが、これは、患者が最終的にＡｃｔＲＩＩ拮抗薬で治療される場合、このようなＡｃｔＲＩＩ拮抗薬療法は必ずしも単剤療法であることを排除するものではない。実際に、患者がＡｃｔＲＩＩ拮抗薬を用いた治療に選ばれた場合、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬（例えば、ビマグルマブ）は、本開示の方法または用途に従って、単独でまたは肝疾患または肝障害の患者を治療するための他の薬剤および療法と組み合わせて、例えば、少なくとも一つの追加の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。一つ以上の追加の治療薬と同時投与される場合、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬（例えば、ビマグルマブ）は、他の薬剤と同時に、別々にまたは順次投与されてもよい。順次投与される場合、担当医は、他の薬剤と組み合わせたＡｃｔＲＩＩ拮抗薬（例えば、ビマグルマブ）の投与の適切な順序、および同時送達のための適切な用量を決定する。したがって、本開示の一態様では、（ａ）ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、好ましくはＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブ、および（ｂ）少なくとも一つの追加の治療薬を含む薬学的組み合わせも提供される。

様々な療法が、それを必要とする対象における肝疾患または肝障害の治療または予防において、開示されているＡｃｔＲＩＩ拮抗薬（例えば、ビマグルマブ）と有益に組み合わせられてもよい。少なくとも１種類の追加の治療薬は、ＦＸＲ作動薬、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（アラムコール（商標））、ＴＨＲ－β作動薬（例えば、ＭＧＬ－３１９６（レスメチロム）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ社）、ガレクチン－２阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２／ベラペクチン）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、ロベグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ社）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ社）、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ社）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ社）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ社）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ社）、ＦＧＦ作動薬（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えば、ニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ社）、ＦＸＲ作動薬（Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ社）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、ベルチリムマブ（Ｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ社）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ社）、セニクリビロック）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ピオグリタゾン）、ナトリウム・グルコース共輸送体－２および１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグロブリン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。

本明細書で使用される場合、「ＦＸＲ作動薬」は胆汁酸受容体（ＢＡＲ）またはＮＲ１Ｈ４（核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と呼ばれてもよいファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を結合および活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲ作動薬は、ＦＸＲの作動薬または部分作動薬として作用し得る。薬剤は、例えば、小分子、抗体またはタンパク質、好ましくは小分子であってもよい。ＦＸＲ作動薬の活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２ ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載される蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用して、例えばインビトロにいくつかの異なる方法によって測定することができる。

本明細書で使用される場合、ＦＸＲ作動薬は、例えば、ＷＯ２０１６／０９６１１６、ＷＯ２０１６／１２７９２４、ＷＯ２０１７／２１８３３７、ＷＯ２０１８／０２４２２４、ＷＯ２０１８／０７５２０７、ＷＯ２０１８／１３３７３０、ＷＯ２０１８／１９０６４３、ＷＯ２０１８／２１４９５９、ＷＯ２０１６／０９６１１５、ＷＯ２０１７／１１８２９４、ＷＯ２０１７／２１８３９７、ＷＯ２０１８／０５９３１４、ＷＯ２０１８／０８５１４８、ＷＯ２０１９／００７４１８、ＣＮ１０９０５３７５１、ＣＮ１０４５１３２１３、ＷＯ２０１７／１２８８９６、ＷＯ２０１７／１８９６５２、ＷＯ２０１７／１８９６６３、ＷＯ２０１７／１８９６５１、ＷＯ２０１７／２０１１５０、ＷＯ２０１７／２０１１５２、ＷＯ２０１７／２０１１５５、ＷＯ２０１８／０６７７０４、ＷＯ２０１８／０８１２８５、ＷＯ２０１８／０３９３８４、ＷＯ２０１５／１３８９８６、ＷＯ２０１７／０７８９２８、ＷＯ２０１６／０８１９１８、ＷＯ２０１６／１０３０３７、ＷＯ２０１７／１４３１３４に開示されている化合物を指す。

ＦＸＲ作動薬は、トロピフェクサー、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクサー（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、
ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）：

ＥＹＰ００１（ＰＸＬ００７）：

ＥＤＰ－３０５：

から好ましくは選択される。

医薬組成物
ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬、例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブは、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用されてもよい。こうした組成物は、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤および当技術分野で公知の他の材料を含有してもよい。担体の特性は、投与経路に依存する。本開示の方法で使用するための医薬組成物はまた、特定の標的化された障害の治療のための少なくとも一つ以上の追加の治療薬を含有してもよい。例えば、医薬組成物はまた、体重減少を支援する抗糖尿病薬または代謝障害の治療に有益である薬剤または肝疾患もしくは肝障害の治療または予防に使用され得る薬剤を含んでもよい。こうした追加の因子および／または薬剤は、ＡｃｔＲＩＩ結合分子との相乗効果を生み出し、またはＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬（例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブ）によって引き起こされる副作用を最小化するために、医薬組成物に含まれてもよい。好ましい実施形態では、本開示の方法で使用するための医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのビマグルマブを含む。

本明細書に開示される医薬組成物は、従来の様式で製造されてもよい。一実施形態では、医薬組成物は凍結乾燥形態で提供される。即時投与のために、医薬組成物は、例えば注射用の滅菌水または滅菌緩衝生理食塩水などの適切な水性担体に溶解される。ボーラス注射よりも注入による投与のためにより大きな容量の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合、製剤化するときに、ヒト血清アルブミンまたは患者自身のヘパリン添加血を生理食塩水に組み込むことが有利であり得る。このような生理学的に不活性なタンパク質の余剰の存在は、注入溶液と使用される容器および管の壁への吸着による抗体の喪失を防止する。アルブミンを使用する場合、適切な濃度は、生理食塩水の０．５～４．５重量％である。

本開示の方法および用途の一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩ抗体、例えば、ビマグルマブは、凍結乾燥物として製剤化される。治療有効量のＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬（例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブ）が投与される場合、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬は、パイロジェンを含まない非経口的に許容可能な溶液の形態となる。静脈内または皮下注射のための医薬組成物は、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬に加えて、塩化ナトリウム、リンゲル溶液、デキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル溶液または当技術分野で公知のその他のビヒクルなどの等張性ビヒクルを含有してもよい。本開示の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化することができる（例えば、経口組成物は概して不活性希釈剤または食用担体を含む）。投与経路のその他の非限定的な例としては、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与が挙げられる。それぞれ意図された経路と適合性のある医薬組成物は、当技術分野で周知である。

投与レジメンおよび投与方法
投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単一のボーラス投与が投与されてもよく、いくつかの分割用量が経時的に投与されてもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量は比例的に減少または増加されてもよい。投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、治療される対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所与の薬学的担体に関連して所望の治療効果を生みだすよう計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投与単位剤形の特定は、活性化合物の固有の特徴、および達成される特定の治療効果ならびに個体における感受性の治療のためのかかる活性化合物を配合する技術に内在する限界によって規定され、これらに直接依存する。

使用される化合物、標的とする疾患または障害およびこのような疾患または障害のステージに応じて、投与レジメン、すなわち、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬（例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブ）を含む医薬組成物の用量および／または投与頻度は、変化してもよい。使用される化合物、標的とする疾患もしくは障害およびこのような疾患もしくは障害のステージに応じて、投与レジメン、すなわち、ａ）ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬（例えば、抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブ）およびｂ）少なくとも一つの治療薬を含む薬学的組み合わせの投与量および／または投与頻度は、変化してもよい。

肝疾患もしくは肝障害を治療する方法または肝疾患もしくは肝障害の治療もしくは予防における使用における組成物を含む抗体の投与については、抗体用量は、対象の体重の約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。用量は、約３～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、例えば、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重または約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は必要に応じて反復され、週に約１回から最大１０週間に１回、例えば、４週間に１回または８週間に１回の範囲であってもよい。

キット
本開示はまた、肝疾患または障害を治療または予防するの方法における使用のためのキットを包含し、例えば液体もしくは凍結乾燥形態のＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬（例えば、抗ＡｃｔＲＩ受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブ）またはかかるＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ビマグルマブを含む医薬組成物を含んでいてもよい。さらに、こうしたキットには、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬（例えば、シリンジおよびバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）を投与するための手段および使用説明書を含んでいてもよい。これらのキットは、例えば、封入されたＡｃｔＲＩＩ拮抗薬、例えば、ビマグルマブと組み合わせて送達するための追加の治療薬（上記に記載）を含有してもよい。

「投与のための手段」という語句は、限定されるものではないが、プレフィルドシリンジ、バイアルおよびシリンジ、注射ペン、自動注射装置、点滴静注およびバッグ、ポンプなどを含む、患者に薬剤を投与するための任意の利用可能な器具を示すために使用される。このような品目では、患者は、薬剤を自己投与してもよく（すなわち、自己で薬剤を投与する）、または医師が薬剤を投与してもよい。

キットの各構成要素は、通常、個々の容器に封入され、様々な容器の全ては、単一のパッケージ内に、取扱説明書と共にある。

当然のことながら、各実施形態は、こうした組み合わせが実施形態の説明と一致する限りにおいて、一つ以上の他の実施形態と組み合わされてもよい。さらに当然のことながら、上に提供されている実施形態は、実施形態の組み合わせから生じたこのような実施形態を含む、全ての実施形態を含む。

本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面からおよび特許請求の範囲から明らかである。

以下の実施例は、上述の開示を示すが、本開示の範囲を決して制限することを意図するものではない。本開示の他のバリアントは、当業者にとって容易に明らかであり、添付の特許請求の範囲によって包含される。

実施例１および２：前臨床試験
ＮＡＦＬＤ患者はアクチビンＡの高発現を有することが観察されており、ＮＡＳＨ患者では、高レベルのアクチビンＡが肝線維症の程度と有意に関連していた（Ｙｎｄｅｓｔａｄら、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９ Ｓｅｐ；１０４（９）：２１９６－２０５）。肝線維症を研究するためにいくつかのマウスモデルが利用可能であり、ＮＡＳＨの治療に関連する長期（２０週）疾患モデルである高脂肪食誘発肥満ＮＡＳＨモデルは、治療的治療レジメンにおいて線維症を有するＮＡＳＨに与える治療効果を研究するために使用することができ、短期（４週）化学誘発モデルであるＣＣｌ_４誘発肝線維症モデルは、予防的治療レジメンにおいて線維症に与える治療効果を研究するために適用することができる。

実施例１：ＤＡＸ１９インビボ１－ＨＦ／ＮＡＳＨ食事誘発肥満ＮＡＳＨモデル
雄成体Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを自由に水および食物を摂取することができる状態で収容した。ＨＦ／ＮＡＳＨ食事（４０ｋｃａｌ％の脂肪、２％のコレステロール、４０ｋｃａｌ％の炭水化物）、研究用食事、Ｄ０９１００３０１またはＳＳｎｉｆｆ特別食をマウスに与え、飲料水中にフルクトース－ショ糖溶液（４２ｇ／Ｌ、５５重量％のフルクトースおよび４５重量％のスクロース）を補充した。同年齢の動物は、通常の食餌（正常な食事、ＮＤ、Ｋｌｉｂａ Ｎａｆａｇ社、３８９２）で維持し、水道水を与えた。マウスは、合計２０週間、ＨＦ／ＮＡＳＨ食事を摂取した。ＨＦ／ＮＡＳＨ摂食の８週目で、ＨＦ／ＮＡＳＨ動物は、体重、総除脂肪量および脂肪量ならびにＭＲＩにより測定された肝脂肪に従って、処置群と未処置群に無作為に割り当てた。この研究は、以下の３群のマウスから構成した：第１群：正常な食事／水（ｎ＝７）；第２群：ＨＦ／ＮＡＳＨ＋対照抗体（ＳＢ－１８－ＳＮ９９、３０ｍｇ／ｋｇ）、皮下注射、ｑ７ｄ（７日に１回）（ｎ＝９）および第３群：ＨＦ／ＮＡＳＨ＋ＣＤＤ８６６ ３０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射、ｑ７ｄ（ｎ＝９）。ＣＤＤ８６６は、ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）のキメラマウス化バージョンであり、抗体のヒトＦｃ領域はマウスＦｃによって置換されている。体重は毎週測定し、脂肪および除脂肪量はマウス体組成核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析計を使用して、ＨＦ／ＮＡＳＨ摂食の０、４、７、１４および２０週で測定し、肝脂肪は磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）を使用して、ＨＦ／ＮＡＳＨ摂食の８、１２、１６および２０週で評価した。

図１に示すように、ＣＤＤ８６６処置時に、体重の増加（図１Ａ）および除脂肪量（図１Ｂ）の増加が観察された。総脂肪量は、ＨＦ／ＮＡＳＨ摂食の１４週目で減少した（図１Ｃ）。肝脂肪％は、それぞれ、ＨＦ／ＮＡＳＨの１２週目で２０％、２０週目で２４％の減少に達したことを含む、測定された全時点で減少した（図１Ｄ）。

２０週目での肝臓切片のピクロシリウスレッド染色は、ＣＤＤ８６６を用いた処置が、対照処置よりも肝線維症を３０％有意に減少させたことを実証した（図２Ａおよび２Ｂ）。ピクロシリウスレッド染色された肝臓切片の病理組織学的半定量的スコアリングでは、統計学的に有意な変化は示されなかったが、ＣＤＤ８６６処置された肝臓において線維症の減少傾向が観察された（図２Ｃ）。

ＣＤＤ８６６処置はまた、肝臓における筋線維芽細胞マーカーａ－ＳＭＡ陽性染色の減少（－３０％対対照）（図２Ｄ）およびＩＢＡ１陽性肝王冠様構造がＣＤＤ８６６処置した肝臓において著しく減少した（図２Ｅ）。

ヘマトキシリン・エオジン染色された肝臓切片の病理組織学的半定量的スコアリングは、ＣＤＤ８６６処置において肝臓の小滴性および大滴性の脂肪肝の著しい減少を明らかにした（図２Ｆ）。

この観察は、肝線維症マーカー（図３Ａ）および肝炎症マーカーＦ４／８０およびＴＮＦαの遺伝子発現の減少によってさらに確認された（図３Ｂ）。また、６週間の治療から血清ＴＩＭＰ１（図３Ｃ）およびＰＩＩＩＮＰ（図３Ｄ）の減少も観察され（対照と比較して－３６％／－１９％）、経時的に安定していた（試験終了時－３８％／－２４％）。

血液分析では、２０週目のＨＦ／ＮＡＳＨにおいて血清ＡＳＴ（－２７％）およびＧＧＴ（－６２％）レベルの減少が観察された（図４）。

実施例２：ＤＡＸ１９インビボ２－ＣＣｌ_４誘発肝線維症モデル
８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊは、１２時間の明－１２時間の暗周期で温度および湿度制御され、標準的な齧歯類用食事（Ｋｌｉｂａ－Ｎａｆａｇ社、Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ、スイス）および水道水を自由に摂取できる環境に収容した。線維症を誘発するために、マウスにＣＣｌ４を３回／週、４週間、腹腔内（ｉ．ｐ．）に適用した。以下の三つマウスの群に無作為に割り当てた：群１）対照：オリーブオイル、ｉ．ｐ．、５ｍｌ／ｋｇ、３回／週（ｎ＝１２）、群２）ＣＣｌ４、ｉ．ｐ．、５ｍｌ／ｋｇ、１５％のＣＣｌ４、３回／週＋対照抗体を皮下（ｓ．ｃ．）、ｑ７ｄ（ｎ＝１２）、群３）ＣＣｌ４、ｉ．ｐ．、５ｍｌ／ｋｇ、１５％のＣＣｌ４、３回／週＋ＣＤＤ８６６、３０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、ｑ７ｄ（ｎ＝１０）。体重は週に３回測定し、脂肪および除脂肪量は、マウス体組成核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析計（Ｍｉｎｉｓｐｅｃ ＬＦ５０；Ｂｒｕｋｅｒ Ｏｐｔｉｃｓ社、ドイツ）を使用して、０、２、および４週で測定した。

図５に示されるように、ＣＤＤ８６６処置において、体重の増加（図５Ａ）および除脂肪量（図５Ｂ）の増加が観察された。また、１４日目および２８日目に総脂肪量の減少も観察された（図５Ｃ）。この総脂肪量の減少は、２８日目に、精巣上体の白色脂肪組織（ＷＡＴ）の減少（図５Ｄ）および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の増加を伴っていた（図５Ｅ）。

４週目での肝臓切片のピクロシリウスレッド染色は、ＣＤＤ８６６を用いた処置が、対照処置（ＮＤ）よりも肝線維症を１１％有意に減少させたことを実証した（図６Ａおよび６Ｂ）。また、ＣＤＤ８６６で処置されたマウスにおいて肝抗平滑筋抗体（ａＳＭＡ）の著しい減少も観察された（－１６％対Ｖｅｈ）（図６Ｃおよび６Ｄ）。ＣＤＤ８６６処置された動物において、血清線維症バイオマーカー、ＴＩＭＰ－１およびＰＩＩＩＮＰの著しい増加が観察された（図６Ｅ）。

これらの観察は、遺伝子発現のレベルによってさらに確認され、４週目にＣｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１およびＭｍｐ－２において約３０～４０％の減少が観察されたが、Ｔｉｍｐ－１では増加が観察された（図７）。

結論
二つの異なるモデルにおいてＡｃｔＲＩＩ拮抗薬ＣＤＤ８６６（マウス化ＢＹＭ３３８）を使用した場合、ＡｃｔＲＩＩ拮抗薬の投与において肝線維症が有意に減少することが示される。

実施例３：臨床試験
試験デザイン
ＢＹＭ３３８Ｘ２２１１は、過体重／肥満の２型糖尿病患者において、静脈内ビマグルマブを用いた４８週間の治療期間を調査する、非検証的、無作為化、対象および治験責任医師による盲検化、プラセボ対照の並行群試験であった。試験はＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０３００５２８８に登録されており、患者７５名が登録され、無作為化された。任意のＭＲＩについて同意した患者について、肝臓、内臓および皮下脂肪量を評価した。
主な選択基準
・スクリーニング時の既往歴、身体検査、バイタルサイン、心電図および臨床検査により決定された安定した健康状態の１８～７５歳（含む）の男性および女性。
・スクリーニング時、メトホルミンおよび／またはＤＰＰ４阻害剤のいずれか、またはＴ２Ｄに対する基礎療法なしのいずれかで、ＨｂＡ１ｃが６．５％～１０％（含む）であり、無作為化前の約３カ月間にわたって安定した治療を受けている、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）。
・スクリーニング時、２８～４０ｋｇ／ｍ^２（含む）の肥満度指数（ＢＭＩ）。
・スクリーニング時、６５～１４０ｋｇ（含む）の体重、およびスクリーニング前３か月以内に安定した体重（±５ｋｇ）の履歴（患者報告）および安定した身体活動。
・スクリーニング時、バイタルサインが３５．０～３７．５℃の口腔体温、９０～１５０ｍｍＨｇの収縮期血圧、５０～９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、脈拍、５０～１００ｂｐｍ。
主な除外基準
・妊娠または授乳（授乳）中の女性。妊娠は妊娠後の女性の状態として定義され、妊娠期間終了まで陽性のｈＣＧ臨床検査によって確認される。
・投与中および治験薬の中止後６か月間、非常に効果的な避妊法を使用している場合を除き、生理学的に妊娠できる全ての女性と定義される、妊娠の可能性がある女性。
・１型糖尿病、外科的に誘発された糖尿病、治験責任医師の判断による「脆性」２型糖尿病などの２型糖尿病以外の糖尿病、スクリーニング前の１年間に重度の低血糖事象の既往歴、または低血糖の無認識。
・ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼもしくは血清ビリルビン、または異常リパーゼおよび／またはアミラーゼなどの異常な肝機能検査。
・スクリーニングから６か月以内または薬剤溶出性ステントについては１年以内の臨床的に有意な不整脈、不安定狭心症、心筋梗塞または脳卒中、冠動脈バイパス移植手術または経皮的冠動脈形成術（例えば血管形成術またはステント留置）の既往歴。
・スクリーニングから３か月以内に、体重減少のために任意の抗肥満薬、栄養補助食品または店頭販売品の使用。スクリーニングの３か月以内に、いくつかの抗痙攣薬および向精神薬（例えば、クロザピン）などの体重増加を誘発することが知られている薬の使用。

スクリーニング（－２１～－８日目）
参加者は、試験についての適格性を判断するために、現地スクリーニング方法を受けた。スクリーニング後に登録に適格とされた対象にベースライン評価を予定した。

生活様式の介入は、５００ｋｃａｌの毎日のカロリー不足による体重減少のための食事カウンセリングを含み、最適な血糖管理のための米国糖尿病協会（ＡＤＡ）のガイダンスに従った食事、および筋肉の同化作用を支持し、カロリー不足を補うために少なくとも１．２ｇ／ｋｇ／日のタンパク質摂取が含まれた。患者は身体活動に関するカウンセリングを受け、確立されたガイドライン（米国糖尿病協会、Ｓｔａｒｔｅｒ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｐｌａｎ、Ａｄａｐｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｉ Ｈａｔｅ ｔｏ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ、第２版、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ Ｈａｙｅｓ）に従うよう奨励された。これらの介入は、適格性が確認された時点でスクリーニング時に開始された。抗肥満薬を用いた試験は、ライフスタイル介入による第一線治療の背景にある体重／体組成に対する治療利益を実証しなければならない。５００Ｋｃａｌの毎日のカロリー不足は標準的なアプローチであり、治療期間にわたって体重減少を誘発することが予想された。米国糖尿病協会（ＡＤＡ）の歩行プログラムは、この試験の集団のタイプに合わせてカスタマイズされており、身体活動に対する穏やかで実施しやすいアプローチである。運動は、筋肉機能に対するビマグルマブの効果を強化することが知られており、体組成および体重に対するビマグルマブの治療利益を支持する。

ベースライン（－７日目～－１日目）
投与前（１日目）に、スクリーニング後に登録に適格であった患者は、クリニックに戻って、ベースライン評価を受けた。

ベースライン検査は、活性薬剤またはプラセボの１日目の投与前に実施され、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による肝脂肪量、腹部皮下脂肪および腹部内臓脂肪の決定ならびに二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による体組成の決定を含んだ。追加のベースライン患者評価は、身体測定値（身長、体重、胴囲、腰囲、腰に対する胴の比および肥満度指数（ＢＭＩ）（体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］^２）を含んだ。他のベースライン測定は、空腹時血糖およびインスリンならびにＨｂＡ１ｃの決定を含んだ。

無作為化および用量投与（１日目）
スクリーニングおよびベースライン評価に基づく適格患者は、ビマグルマブまたはプラセボのいずれかを受けるために１：１の比で無作為化された。無作為化は、ベースラインＢＭＩに従って２つの層に階層化された：
２８ｋｇ／ｍ^２～３３ｋｇ／ｍ^２（含む）のＢＭＩ、
３３ｋｇ／ｍ^２以上４０ｋｇ／ｍ^２（含む）までのＢＭＩ。

患者は、１：１の比で、以下の２つの治療群のうちの一つに割り当てられた。
・ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）１か月あたり１０ｍｇ／ｋｇ～１２００ｍｇまで（１２回投与）
・プラセボを毎月（１２回）

ビマグルマブまたはプラセボの投与は、３０分間にわたる静脈内注射を介して行われ、続いて、安全性および忍容性ならびにＰＫサンプリングを含む観察期間が行われた。

治療期間（１～３３６日目）
患者は、適格基準（上記の主な選択基準を参照）に従い、血糖コントロールの悪化を避けるために、試験期間全体を通してバックグラウンド標準治療を継続し、血糖値に対するビマグルマブによる追加的治療の有益性の評価を可能にした。Ｔ２Ｄ治療は、試験集団の均質性のために特定の治療に限定され、データの解釈可能性を可能にする。メトホルミンおよび／またはＤＰＰ４阻害剤を用いた経口糖尿病療法は、早期の疾患状態にあり、したがって有意な併存症のない患者の選択を支持した。さらに、これらの薬は体重に及ぼす影響が低い可能性があり、試験結果を混乱させた。試験中に血糖コントロールの改善が観察された場合、低血糖症を予防するために抗糖尿病治療の減少が許容された。

ビマグルマブまたはプラセボの投与は、３０分間かけて静脈内注射を介して行われ、続いて、観察期間は４週間に１回、合計１２回行われた。ビマグルマブは、１０ｍｇ／ｋｇで体重に基づいて投与され、体重に対する用量上限は、１２０ｋｇ以上に対し１２００ｍｇであった。プラセボは、５％のデキストロース溶液、Ｄ５Ｗとして提供された。

患者は、試験全体を通じて毎月の施設訪問の一環として、食事および身体活動に関する定期的なモニタリングおよび助言を受けた。

患者は、治療期間中、およそ４週間ごとに投与を受けるために、治験責任医師の施設に戻るよう求められた。これらの訪問中に、患者は安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性について評価された。

治療期間は、最終投与の４週間後（３０８日目／４４週目）に終了した。

フォローアップ（３６４～３９２日目）
治療期間の完了後、患者は、安全性および有効性の定期的なモニタリング（５２週目）による８週間のフォローアップ期間を、最後の治験薬投与の１２週間後、５６週間後に行われた試験訪問（ＥＯＳ）の終了まで有していた。

用量の根拠
健康な志願者（ＨＶ）およびｓＩＢＭ患者において、１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブ投与が暴露レベル（すなわち１０μｇ／ｍＬ超）を提供することを示し、４週間［ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０２（Ｎ＝６名の対象）、ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０４（Ｎ＝４７名の対象）］、６回までの用量［ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０９（Ｎ＝３５名の対象）］、１年まで［ＣＢＹＭ３３８Ｂ２２０３（Ｎ＝５４名のｓＩＢＭ患者）］の投与間隔にわたって同化作用が観察されている。ビマグルマブの最小の標的曝露の閾値は約１０ｕｇ／ｍＬであり、それ以下の濃度では非線形的なクリアランスが観察され、完全な受容体飽和の喪失および標的介在性の薬物消失を示唆する。これまでの臨床試験では、ＨＶでは少なくとも４週間、ｓＩＢＭ患者では１年超にわたって、約１０ｕｇ／ｍＬ以上のビマグルマブ濃度は安全であり、忍容性が良好であり、大腿筋の体積の増加を示した。カニクイザルにおける２６週間の毒性試験は、定常状態での１０ｍｇ／ｋｇでのヒト曝露と比較した場合、ＡＵＣについて約３００倍、Ｃｍａｘについては約５５倍のＮＯＡＥＬ（無毒性量）（３００ｍｇ／ｋｇ／週）での慢性曝露を示した。

この試験での投与は、体重が１２０ｋｇまでの患者に対し体重に基づいており、体重が１２０ｋｇから１４０ｋｇの患者には１２００ｍｇを上限とした。体重に基づく投与は、対象／患者の曝露の変動性を減少させることが実証されており、該当する場合に実施された。上限の用量は、１２０ｋｇを超える体重に対して選択され、その理由は、体重および体組成が大きいこと（脂肪量％対除脂肪量％）が、ビマグルマブの薬物動態、曝露および安全性プロファイルに及ぼす影響が不確かであるためである。これまで、肥満対象における薬物動態データは限定されており、インスリン抵抗性を有する肥満対象（Ｎ＝１０）および肥満の健康対象（Ｎ＝６）に対する過体重におけるビマグルマブを用いて実施された試験では、投与される対象の最大体重は１１６ｋｇであった。これまでに投与されたビマグルマブの最大量は、３５００ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇの用量で）であり、最大体重１１６ｋｇに対する単回投与として静脈内投与される。この用量は、過剰曝露を示さず、安全性に関する懸念も生じなかった。これらの対象に対する上限用量は、過剰曝露を回避し、４週間の投与間隔にわたって安全な同化作用に対する閾値の周りのビマグルマブレベルを維持するために選択された。詳細には、１２００ｍｇという選択された量は、体重範囲が１２０～１４０ｋｇに対して１０～８．６ｍｇ／ｋｇの範囲の体重に基づく用量に変換され、これは、ビマグルマブの安全で有効な範囲内の曝露レベルをもたらし、過剰曝露のリスクが最小限であると予測される。

治療期間の根拠
治療期間として４８週間を選択したのは、脂肪量に対するビマグルマブの時間的プロファイルならびに最大効果を捕捉するためであった。天井効果はビマグルマブを用いた除脂肪量増加に典型的に観察されるが、脂肪量の喪失は２４週間、さらには最大６４週間、定常に達することはないようである。

フォローアップ期間の根拠
８週間のフォローアップ期間の延長を選択したのは、体脂肪量、除脂肪量および血糖コントロールオフ処置に対するビマグルマブの治療効果の持続性を監視するためであった。最終投与の１２週間後に実施されるＥＯＳ訪問は、同化作用に関連するビマグルマブ曝露のウォッシュアウト期間（約８週間）をカバーしている。

グルコース対照評価
空腹時血糖およびインスリンを、異なる時点で測定した。

ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは、過去３か月間の平均グルコース濃度を反映しており、そのため、その期間にわたるビマグルマブの血糖コントロールの有用な指標を提供した。これは、任意の抗糖尿病薬の血糖有効性を評価するために使用される標準的な評価項目である。ＨｂＡ１ｃは、糖尿病合併症のリスクの減少と相関する重要な血糖値である。

ＨＯＭＡ２－ＩＲ
患者は、スクリーニング時に空腹時インスリンおよび血糖評価を受け、インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ２－ＩＲ）の恒常性評価モデルおよびＨＯＭＡ２－ＩＲの逆数を使用して、インスリン抵抗性の程度を推定した。

ＱＵＩＣＫＩ
ＱＵＩＣＫＩは、糖尿病であって、空腹時血糖レベルが例えば１７０ｍｇ／ｄｌを超える患者において、ＨＯＭＡ２－ＩＲよりも好ましいインスリン抵抗性の推定として評価されている（Ｙｏｋｏｙａｍａら（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．ｐ．１４８１）。ＱＵＩＣＫＩは、空腹時血糖およびインスリンレベルを使用したインスリン感受性指数の導出値であり、ＨＯＭＡ２－ＩＲによって得られた値に対して追加の補足情報を提供する（Ｈｒｅｂｉｃｅｋら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．ｐ．１４４－７）。

撮像
ＤＸＡスキャン
二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を使用して、総脂肪量および除脂肪体重（ＦＢＭおよびＬＢＭ）ならびに体肢骨格脂肪および筋肉量（ａＦＢＭおよびａＬＢＭ）を含む体組成の変化を評価する。ＤＸＡ装置は、Ｘ線源を使用して、二つのエネルギーを生成し、分割して、脂肪および脂肪を含まない質量（または除脂肪体重）が推定される骨ミネラル量および軟組織を測定する。試験は迅速（約５～６分）、正確（０．５～１％）非侵襲的である。ＤＸＡスキャナは、５％ほどの小さな筋肉量の変化を検出するために必要な精度を有する。

ＭＲＩスキャン
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して、肝臓の脂肪の割合（％脂肪率または％ＦＦ）、腹部領域の内臓および皮下脂肪組織体積、ならびに傍脊椎筋の断面積および関連する脂肪量（筋肉間脂肪組織－ＩＭＡＴおよび筋ＦＦ含量の両方）の変化を評価する。すべての画像は、水／脂肪分離用に最適化された撮像パルス配列を使用して、ＭＲＩシステム能力に適合させることによって、軸平面で取得された。

一次変数の分析
試験の主要目的は、総体脂肪量に対するビマグルマブの効果を評価することであった。一次有効性変数は、４８週目の脂肪量におけるベースラインからの変化であった。

試験デザインにより、１）脂肪量における統計的有意性（優れた治療効果、片側１０％レベル）および２）脂肪量の変化の臨床的関連性（推定される治療効果中央値５％以上）に基づいて、有効性の評価が可能となった。５％の体重減少は、Ｔ２Ｄを有する過体重／肥満集団において臨床的利益につながることが示されている（Ｆｒａｎｚら（２０１５）Ｊ．Ａｃａｄ．Ｎｕｔｒ．Ｄｉｅｔ．ｐ．１４４７－１４６３）。無作為化は、二つの治療群にわたるＢＭＩ分布の近似バランスを達成するために、ＢＭＩカテゴリー（≧２８ｋｇ／ｍ^２および≦３３ｋｇ／ｍ^２、＞３３ｋｇ／ｍ^２～≦４０ｋｇ／ｍ^２）によって階層化された。３３ｋｇ／ｍ^２のカットオフ値は、その集団における期待されるＢＭＩ中央値を示した。

ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ混合効果モデルは、従属変数として基準時からのｋｇ脂肪量の変化、固定効果として治療群、時間および時間＊治療相互作用と共に使用した。ベースライン脂肪量およびベースラインＢＭＩ値は、共変量としてモデルに含まれた。時間は、カテゴリー変数としてモデル化され、非構造化対象内共分散を使用した。両方の無作為化層（無作為化時のＢＭＩカテゴリー）から収集されたデータをモデルに含めた。ベースライン（絶対量および％）からの４８週目のｋｇ脂肪量の変化をこのモデルから推定した。支持的な解析として、２４週目および４８週目で少なくとも５％の脂肪喪失に達した患者の割合を治療群別に提示した。

二次変数の分析
二次有効性変数は、２４週目および４８週目におけるＨｂＡ１ｃの変化である。グルコースコントロールおよびインスリン感受性のその他のパラメータ（空腹時血糖およびインスリン、ＨＯＭＡ２－ＩＲ、ＱＵＩＣＫＩ、松田指標）ならびに身体測定値（ＤＸＡによって測定される体重、ＢＭＩ、胴囲、ウエスト・ヒップ比および除脂肪体重（ＬＢＭ））は、その他の二次有効性変数である。２４週目のＤＸＡによって測定された体脂肪量も、二次有効性変数であった。

ＨｂＡ１ｃの二次変数を、脂肪量と同様に分析して、ＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブ療法の統計的有意性（優れた治療効果、片側１０％レベル）およびこの効果の臨床的関連性（治療効果中央値０．５％）を評価した。経時的なＨｂＡ１ｃを記述するためにモデルを使用し、このモデルからすべての目的の時点（４８週目を含む）におけるＨｂＡ１ｃの変化を推定した。解析では、バックグラウンド抗糖尿病薬または用量の変化後に打ち切りとなった観察結果を検討した。この解析は、バックグラウンド薬／用量の調整が観察されたデータ（ＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ）に基づいていたため、偏りがないと予想され、薬の変更後の打ち切りデータはランダムな欠測（ＭＡＲ）になる可能性があった。代謝変化の裏付け解析として、バックグラウンド抗糖尿病薬の増加（および減少）のまとめがなされてもよい。バックグラウンド抗糖尿病薬の変化は、１日用量の変化および／または第二の薬剤の追加として定義された。

結果
試験集団。この研究の登録対象は、主に白人（７６％）または黒人／アフリカ系アメリカ人（２０％）であった。すべての対象は、過体重または肥満であり（平均±標準偏差ＢＭＩ３２．９±３．４ｋｇ／ｍ^２、範囲：２８～４０）、全体では、女性（４７％）対象と男性（５３％）対象の数はほぼ等しかった。すべての対象が２型糖尿病を有していた；平均ＨｂＡ_１ｃは、ビマグルマブ群では７．９９％（±１．０２５）、プラセボ群では７．６６％（±０．９５０）であった。計７８名の対象が登録され、３７名がビマグルマブ群であり、そのうち１４名が男性（３８％）、２３名が女性（６２％）であり、３８名がプラセボ群であり、そのうち２６名が男性（６８％）、１２名が女性（３２％）であった。主要なベースライン実験値は、治療群間で同等であった。平均体重は、プラセボと比較してビマグルマブ群は６．７６ｋｇ少なかった。この差は、ビマグルマブ群がプラセボと比較して女性患者の割合が高いという事実によって説明される。

体組成の変化。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンによって測定されるように、２４週目および４８週目の体組成に、ビマグルマブの有意な治療効果が観察された。２４週目および４８週目の両方の時点でプラセボと比較して、ビマグルマブ群において総脂肪量の有意な減少が観察された：２４週目では、プラセボに対してビマグルマブ群の対象では－１５．０％（－５．２ｋｇ）、４８週目では、プラセボに対してビマグルマブ群の対象では－２０．５％（７．３ｋｇ）であった（すべてｐ＜０．００１、図８）。この効果は、８週目に早くも観察され（最初の投与後のスキャン）、５６週目の試験終了まで持続した。体重の有意な減少は、プラセボと比較してビマグルマブ群の４８週目でも観察された：ＢＹＭ３３８における－６．５％（５．９ｋｇ）対プラセボにおける－０．８％（０．８ｋｇ）、ｐ＜０．００１（図９Ａ）、ＢＹＭ３３８における－６．７％（２．２ｋｇ／ｍ^２）のＢＭＩの減少対プラセボにおける－０．８％（０．３ｋｇ／ｍ^２）のＢＭＩの減少、ｐ＜０．００１（図９Ｂ）に置き換えられる。これらの効果は、５６週目の試験終了まで持続した。

インスリン感受性およびＨｂＡ_１ｃ。ＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブの治療効果は、４８週において、０．７６％［８０％ＣＩ－１．０５；０．４８］の減少対プラセボにおける０．０４％［８０％ＣＩ－０．２３；０．３１］の増加（ｐ＝０．００５）を示した。インスリン感受性は、空腹時インスリンおよび血糖の両方ならびに食事負荷試験に基づいて測定された。インスリン感受性に対するビマグルマブの治療効果は、３６週目のＱＵＩＣＫＩによって測定した場合に、有意な改善を示した（ビマグルマブ＋０．０１；プラセボ、変化なし、ｐ＝０．０３３）。インスリン感受性の改善傾向は、４８週目の松田指数（ビマグルマブ＋３．１５、プラセボ＋１．７８、ｐ＝０．０９９）およびＨＯＭＡ２－ＩＲ（ビマグルマブ－０．０９、プラセボ＋０．５７、ｐ＝０．０８１）の両方によって測定された。

脂肪分布。２４週目および４８週目の脂肪分布において、ビマグルマブによる有意な治療効果が観察された（図１０）。肝脂肪率（ＨＦＦ）の有意な減少は、プラセボ群と比較して、２４週目にビマグルマブ群において観察され、ビマグルマブ群では２４週間にわたって－４．６パーセントポイントであったのに対し、プラセボ群では＋０．２３パーセントポイント、ｐ＝０．００６であった。４８週目において、プラセボ群と比較して、ＨＦＦの有意な減少がビマグルマブ群において観察され、ビマグルマブ群では４８週間にわたって５１．９％（－７パーセントポイント）であったのに対し、プラセボ群では１８．３％（２．３パーセントポイント）、ｐ＝０．０１であった。元々のプロトコルが４８週目のＭＲＩを含んでいなかったため、４８週目においてＭＲＩを有した対象の数は、先の時点よりも少なかった。この時点でのＭＲＩは、中間解析が完了した後、および数名の対象が既に試験を完了しており、この評価を受ける資格がなくなった後に追加された。

腹部内臓脂肪の有意な減少は、プラセボと比較してビマグルマブ群において２４週目で観察され、ビマグルマブ群では１．４９Ｌの減少であったのに対し、プラセボ群では０．２２Ｌ、ｐ＞０．００１の減少であり、４８週目においてＢＹＭ３３８では－３４．５％（１．５Ｌ）であったのに対し、プラセボ群では－０．２％（０．０１Ｌ）、ｐ＝０．０８であった。

考察
現行の試験では、わずか７％の体重減少は、ビマグルマブ投与の対象では５２％の肝脂肪の減少が付随し、プラセボ投与の対象では１８％であった（両群とも食事と運動の介入が含まれた）。この肝脂肪喪失の量は、肥満外科手術（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（２００７）Ｄｉａｂｅｔｅｓ、Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１０、２００８、６６１－６６７）または食事介入（Ｌｅｗｉｓら（２００６）Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ、１６、６９７－７０１）を受けたことのある患者における過去の観察に基づいて予想外の所見であり、平均して１０％の体重減少、約３０％の肝脂肪の喪失になる。肝脂肪の減少に加えて、ビマグルマブによる治療はまた、すべて除脂肪体重を増加させながら、総体脂肪量（主に内臓脂肪）、胴囲およびＨｂＡ１ｃも減少させた。これらの所見は、２型糖尿病およびインスリン抵抗性の両方が、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの線維症および肝硬変への進行の強力な予測因子であるため重要であり、脂肪肝を逆転させることは、２型糖尿病およびメタボリックシンドロームの発症リスクを低下させる（ＣｅｒｎｅａらＥｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７においてレビューした）。さらに、ＮＡＳＨ患者が加齢による筋肉量および機能が喪失する筋肉減少症を発症するリスクが高いため、ビマグルマブ療法から生じる除脂肪量の増加は重要である（ＫｏｏらＪ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１７；ＰｅｔｔａらＡｌｉ Ｐｈａｒｍａ Ｔｈｅｒａ ２０１７；ＣａｒｉａｓらＪ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１６）。ビマグルマブは、肥満、Ｔ２ＤおよびＮＡＳＨ患者によく見られる代謝異常の多くを扱っている。

Claims (26)

1. それを必要とする対象における肝疾患または肝障害を治療または予防する方法であって、治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬を前記対象に投与することを含む、方法。
2. 治療有効量のアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）を前記対象に投与することを含む、それを必要とする対象において、慢性肝疾患または慢性肝障害、例えばＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肝線維症の発症を遅らせる、停止する、または低減する方法。
3. 前記対象が、脂肪肝、小葉の炎症および肝細胞の風船様腫大から選択される少なくとも一つの状態を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
4. 前記対象が脂肪肝を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記肝疾患または肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記肝疾患または肝障害が、肝線維症である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記対象に治療有効量のＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与することが、治療有効量の前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を投与する前の前記対象における肝脂肪率と比較して、前記対象における肝脂肪率を減少させる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 治療有効量の前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、ＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）を、少なくとも１点、少なくとも２点、または少なくとも３点減少させる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 治療有効量の前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬の投与が、脂肪肝、肝の炎症および肝細胞の風船様腫大のうちの少なくとも一つを少なくとも１ＮＡＳポイント減少させる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記対象が、糖尿病対象、肥満対象またはメタボリックシンドロームもしくは別の代謝障害を有する対象である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記対象が２型糖尿病を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記対象が、２型糖尿病に対する標準治療を同時に受けている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記標準治療が、メトホルミン、ＤＰＰ４阻害剤、メトホルミン／ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン療法から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬が、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）拮抗薬が、ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬が、抗ＡｃｔＲＩＩ抗体またはその機能的断片である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体が、
    ａ）配列番号１、配列番号２、配列番号３の三つのＣＤＲを含む抗体、
    ｂ）配列番号４、配列番号５、配列番号６の三つのＣＤＲを含む抗体、
    ｃ）配列番号１、配列番号２、配列番号３の三つのＣＤＲ、および配列番号４、配列番号５、配列番号６の三つのＣＤＲを含む抗体、
    ｄ）配列番号８を含むＨＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
    ｅ）配列番号７を含むＬＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
    ｆ）配列番号８を含むＨＣドメインおよび配列番号７を含むＬＣドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
    ｇ）配列番号９を含むＶＬドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
    ｈ）配列番号１０を含むＶＨドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
    ｉ）配列番号９を含むＶＬドメインおよび配列番号１０を含むＶＨドメインを含むＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ結合抗体、
    ｊ）ＡｃｔＲＩＩＢの以下のエピトープの各々に結合することができる抗体：
    （ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）および
    （ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）
    ｋ）ＡｃｔＲＩＩＢの以下のエピトープの各々に結合することができる抗体：
    （ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）
    （ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）
    （ｉｉｉ）ＧＣＷＬＤＤＦＮＣ（配列番号１２）
    ｌ）抗体であって、
    （ｉ）ＷＬＤＤＦＮ（配列番号１１）からなるエピトープに結合することができ、
    （ｉｉ）ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ（配列番号１５）からなるエピトープに結合することができる、抗体、を含む群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬が、ビマグルマブである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを前記対象に投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
21. 約１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを前記対象に投与することを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
22. ビマグルマブが４週間毎に投与される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. ビマグルマブが、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月または少なくとも１２か月の間、４週間毎に投与される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 少なくとも一つのさらなる治療薬を投与することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記ＡｃｔＲＩＩＡ／ＡｃｔＲＩＩＢ拮抗薬を、肝疾患の治療または予防のための少なくとも一つのさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記少なくとも一つのさらなる治療薬が、ＦＸＲ作動薬（例えば、トロピフェクサー、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクサー（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、ＥＹＰ００１（ＰＸＬ００７）、ＥＤＰ－３０５、ＡＫＮ－０８３（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）、ＩＮＴ－７８７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社）、ＩＮＴ－７６７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社）、ＡＧＮ－２４２２５６（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）、ＭＥＴ４０９（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（アラムコール（商標））、ＴＨＲ－β作動薬（例えば、ＭＧＬ－３１９６（レスメチロム）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ社）、ガレクチン－２阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２／ベラペクチン）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、ロベグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ社）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ社）、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ社）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ社）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ社）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ社）、ＦＧＦ作動薬（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えば、ニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ社）、ＦＸＲ作動薬（Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ社）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ社）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、ベルチリムマブ（Ｉｍｍｕｎｅ社）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ社）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ社）、セニクリビロック）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ピオグリタゾン）、ナトリウム・グルコース共輸送体－２および１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグロブリン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２５に記載の方法。

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