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JP2022542184A - ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害 - Google Patents

ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害 Download PDF

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JP2022542184A
JP2022542184A JP2022509595A JP2022509595A JP2022542184A JP 2022542184 A JP2022542184 A JP 2022542184A JP 2022509595 A JP2022509595 A JP 2022509595A JP 2022509595 A JP2022509595 A JP 2022509595A JP 2022542184 A JP2022542184 A JP 2022542184A
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Abstract

開示されているのは、ヒトα4β7インテグリンの小分子アンタゴニスト、並びに多数の疾患及び状態を処置するためにそれらを使用する方法である。
【選択図】なし

Description

関連出願
この出願は、2019年10月16日に出願された米国仮特許出願第62/916,062号に対する優先権の利益を主張する。
開示されているのは、α4β7インテグリンの阻害に有用な新規な化合物及び関連方法である。本明細書において開示されている化合物及び方法は、α4β7インテグリン媒介状態、例えば、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)の処置のための医薬の開発に適用可能である。
インテグリンは、多数の細胞プロセスに関与する非共有結合的に会合したα/βヘテロ二量体細胞表面受容体である。インテグリンの差次的発現は、細胞の接着特性を調節することができ、異なる白血球集団が異なる炎症性シグナルへの応答において特定の臓器に動員されるのを可能にする。α4β7を含めたα4インテグリンは、胃腸管の全体にわたってリンパ球の遊走における役割を果たす。それらは、B及びTリンパ球を含めて、ほとんどの白血球上に発現され、ここで、それらは、それの一次リガンドである粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)への選択的結合を介して細胞接着を媒介する。α4β7インテグリンを発現するメモリーTリンパ球は、優先的には、粘膜血管アドレシン細胞接着分子1(MAdCAM-1)への堅固な接着を介して胃腸管中に遊走する。
特定のインテグリン-リガンド相互作用の阻害剤は、様々な疾患の処置のために使用されてきた。例えば、α4β7に対する高い結合親和性を呈示するモノクローナル抗体は、胃腸の自己炎症性/自己免疫性疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎のための治療的利益を呈示してきた。しかしながら、これらの治療は、患者にとってある特定の望ましくない特性も有する。モノクローナル抗体α4β7インテグリン阻害剤は、非経口投与によって投与され、曝露を急速に改変することができない長い半減期、及び抗薬物抗体形成による低減された活性を有する。モノクローナル抗体治療は、小分子治療との比較において製造するのが困難であり得る。加えて、α4β7を阻害する一部の治療は、その上、α4β1インテグリン-リガンド相互作用を干渉し、それによって、患者に危険な副作用をもたらしてきた。α4β1インテグリンでの活性は、免疫抑制された患者における、生命を脅かすとともに進行性の脳感染である進行性多巣性白質脳症(PML)の出現に関係する。
α4β7インテグリン媒介状態、例えば、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)のための治療的医用品への重要な付加として、有効及び安全な経口α4β7インテグリン阻害剤の医学的必要が依然としてある。
ある特定の実施形態において、本発明は、式(I):
Figure 2022542184000001
 (式中、
Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-CN、-OCF3、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルコキシ、-CH2CF3、及び置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H及び置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
R1は、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C3～C6)-シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシであり、
R2は、
Figure 2022542184000002
 であり、
R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、
R3cは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3-CN、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R3dは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、及び-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R4は、H又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキルであり、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-CH2CF3、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキルヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-CH2CF3、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の一部の態様において、式(I)の化合物は、Ra、Rb及びRcのただ1つが、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、R1が、(C1～C6)アルキル(例えば、イソブチル)であり、R3a及びR3bが、H、(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン化物(例えば、F又はCl)、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、R4がHである化合物であり得る。
一部の例において、式(I)の化合物は、Ra、Rb及びRcのただ1つが、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、Rx及びRyが、各々独立して非置換(C1～C6)-アルキル(例えば、メチル)であるか、又はRx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成し、R1が、非置換(C1～C6)アルキル(例えば、イソブチル)であり、R3a及びR3bが、H、非置換(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル、エチル、など)、ハロゲン化物(例えば、F又はCl)、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、R3cが、H、F、Cl、ヒドロキシル、置換又は非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、(C1～C4)-アルコキシ(例えば、メトキシ)からなる群から選択され、R3dが、H、ハロゲン化物(例えば、F又はCl)、置換又は非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)、及びヒドロキシルからなる群から選択され、R4がHである化合物であり得る。一部の例において、式(I)、式(Ia)及び/又は式(Ib)の化合物は、Ra、Rb及びRcのただ1つが、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、Rx及びRyが、各々独立して非置換メチルであるか、又はRx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、置換若しくは非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成し、R1がイソブチルであり、R3a及びR3bが、非置換(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン化物(例えば、F又はCl)、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、R3c及びR3dが両方ともHであり、R4がHである化合物であり得る。例えば、式(I)、式(Ia)及び/又は式(Ib)の化合物は、R1がイソブチルであり、R3a及びR3bが、非置換(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン化物(例えば、F又はCl)、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、R3c及びR3dが両方ともHであり、R4がHであり、R5a及びR5eが各々、置換又は非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)である化合物であり得る。式(I)の化合物は、Ra、Rb及びRcのただ1つが、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、Rx及びRyが、各々独立して非置換メチルであるか、又はRx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、ハロゲン化物(例えば、F)で場合により置換されている4～6員ヘテロシクリル環を形成し、R1がイソブチルであり、R3a及びR3bが、非置換(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン化物(例えば、F又はCl)、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、R3c及びR3dが両方ともHであり、R4がHであり、R5a及びR5eが各々、置換又は非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)であり、R5b、R5c及びR5dが、H、CN、ハロゲン化物(例えば、F、Cl)、CF3、C(H)F2、C(F)H2、(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から各々独立して選択される化合物であり得る。ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物のいずれか1種の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、自己炎症性/自己免疫性疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎を処置する方法に関する。
式(I)、式(Ia)及び/又は式(Ib)の化合物を調製及び単離する方法も、本明細書において提供されている。
インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 インビトロのα4β7インテグリンの阻害を例示的化合物によって要約している表(表1)(すなわち実施例5の蛍光偏光アッセイ及び実施例6のリガンド結合アッセイから得たデータ)である。 更なる例示的化合物を付与している表(表2)である。 更なる例示的化合物を付与している表(表2)である。 更なる例示的化合物を付与している表(表2)である。
ある特定の実施形態において、本発明は、α4β7インテグリンを拮抗する化合物に関する。化合物は、α4β7インテグリンの阻害によって処置可能である疾患(例えば、クローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC))の処置に有用である。
定義
便宜のため、本発明の更なる記載の前に、本明細書、実施例及び添付の請求項において用いられるある特定の用語がここに集められている。これらの定義は、本開示の残部に照らして読まれ、当業者による通りに理解されるべきである。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
本発明がより容易に理解されるために、ある特定の用語及び成句は、下記に及び本明細書の全体にわたって定義されている。
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、冠詞の文法上の目的語の1つ又は1つ超(即ち、少なくとも1つ)を指すために使用される。例として、「an element」は、1つの要素又は1つ超の要素を意味する。
本明細書及び請求項における「及び/又は」という成句は、本明細書で使用される場合、そのように等位接続されている要素、即ち、一部の場合において接続的にみられるとともに他の場合において離接的にみられる要素の「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」とともにリストされている複数の要素は、同じ様式で、即ち、そのように等位接続されている要素の「1つ以上」と解釈されるべきである。他の要素は、場合により、具体的に同定されているような要素に関連でも非関連であっても「及び/又は」節によって具体的に同定されている要素以外に存在してよい。したがって、非限定的な例として、「A及び/又はB」への言及は、オープンエンド言語、例えば、「含む(comprising)」と併せて使用される場合、一実施形態において、Aのみ(場合により、B以外の要素を含める)、別の実施形態において、Bのみ(場合により、A以外の要素を含める)、なお別の実施形態において、A及びBの両方(場合により、他の要素を含める)などを指すことができる。
本明細書及び請求項において使用される場合、「又は」は、上記で定義されている通りの「及び/又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リストにおける項目を分離させる場合、「又は」又は「及び/又は」は、包含的であるとして、即ち、多数の又はリストの要素、及び場合により、追加のリストされていない項目の少なくとも1つの包含だけなく1つ超を含めると解釈されるべきである。明らかにそれと反対に示されている用語のみ、例えば、「のただ1つ」若しくは「の正確に1つ」、又は請求項において使用される場合、「からなる」は、多数の又はリストの要素の正確に1つの要素の包含を指す。一般に、「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、排他性の用語、例えば、「いずれか」、「の1つ」、「のただ1つ」又は「の正確に1つ」によって先行される場合、排他的な代替物(即ち、「1つ又は他であるが両方でない」)を示すだけと解釈されるべきである。「から必須になる」は、請求項において使用される場合、特許法の分野において使用されている通りのそれの通常の意味を有する。
本明細書及び請求項において使用される場合、「少なくとも1つ」という成句は、1つ以上の要素のリストへの言及において、要素のリストにおける要素のいずれか1つ以上から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的にリストされている各々及びあらゆる要素の少なくとも1つを必ずしも含めず、要素のリストにおける要素の任意の組合せを除外しないと理解されるべきである。この定義は、その上、要素が、場合により、具体的に同定されるような要素に関連でも非関連であっても「少なくとも1つ」という成句が指す要素のリスト内で具体的に同定される要素以外に存在することができることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「A及びBの少なくとも1つ」(又は等しく「A又はBの少なくとも1つ」、又は等しく「A及び/又はBの少なくとも1つ」)は、一実施形態において、Bが存在せずに(及び場合により、B以外の要素を含めて)、場合により1つ超を含めた少なくとも1つのA、別の実施形態において、Aが存在せずに(及び場合により、A以外の要素を含めて)、場合により1つ超を含めた少なくとも1つのB、なお別の実施形態において、場合により1つ超を含めた少なくとも1つのA、及び場合により1つ超を含めた少なくとも1つのB (及び場合により、他の要素を含める)などを指すことができる。
その上、明らかに反対に示されない限り、1つ超のステップ又は行為を含む本明細書において請求されている任意の方法において、方法のステップ又は行為の順序は、方法のステップ又は行為が列挙されている順序に必ずしも限定されないと理解されるべきである。
請求項において、同様に上記の本明細書において、全ての移行句、例えば、「含むこと(comprising)」、「含むこと(including)」、「保有すること」、「有すること」、「含有すること」、「伴うこと」、「保持すること」、「で構成される」などは、オープンエンドであると、即ち、含むことを意味するが限定されないと理解されるべきである。「からなること」及び「から必須になること」という移行句だけは、合衆国特許庁特許審査手続便覧2111.03において説明されている通り、それぞれ、クローズ又はセミクローズ移行句である。
本発明の組成物に含有されるある特定の化合物は、特別な幾何異性体又は立体異性体形態で存在することができる。加えて、本発明のポリマーは、光学活性でもあり得る。本発明は、シス及びトランス異性体、R及びSエナンチオマー、ジアステレオマー、(D)異性体、(L)異性体、そのラセミ混合物、及びその他の混合物を含めて、全てのこうした化合物が本発明の範疇内に入ると企図する。追加の不斉炭素原子は、置換基、例えば、アルキル基中に存在することができる。全てのこうした異性体、同様にその混合物は、この発明に含まれると意図される。
例えば、本発明の化合物の特別なエナンチオマーが所望されるならば、それは、不斉合成によって又はキラル補助剤を用いる誘導によって調製することができ、ここで、結果として得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されることで、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。代替として、分子が、塩基性官能基、例えば、アミノ、又は酸性官能基、例えば、カルボキシルを含有する場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後、当技術分野において周知の分別晶出又はクロマトグラフィー的手段による、こうして形成されたジアステレオマーの分割、及び純エナンチオマーの後続の回収が続く。
本明細書において図示されている構造は、その上、1個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むと意味される。例えば、重水素又はトリチウムとの水素の置き換え、又は13C若しくは14C富化炭素との炭素の置き換えによって生成される化合物は、この発明の範囲内である。
「α4β7」、「a4B7」、「a4b7」、「アルファ-4ベータ-7」及び「アルファ4ベータ7」などという用語は、本明細書で使用される場合、全てがα4β7を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される担体」という成句は、本明細書で使用される場合、1つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部へ対象化学物質を保有又は輸送することに関与する薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があること、患者に有害でないこと、及び実質的に非発熱性であることという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース、(2)デンプン、例えば、コーンスターチ及びバレイショデンプン、(3)セルロース、及びそれの誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、(4)粉末化トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)賦形剤、例えば、カカオ脂、(9)油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油、(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール、(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)ピロゲンフリー水、(17)等張生理食塩水、(18)リンゲル溶液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝溶液、並びに(21)医薬製剤中に用いられる他の非毒性の適合性ある物質。ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、非発熱性であり、即ち、患者に投与された場合に著しい温度上昇を誘発しない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の相対的に非毒性の無機酸及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製中にその場で、又は精製化合物をそれの遊離塩基形態で、適当な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させること、及びこうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。(例えば、Bergeら(1977)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66:1～19を参照されたい。)
他の場合において、本発明の方法において有用な化合物は、1個以上の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基で薬学的に許容される塩を形成できる。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの例において、化合物の相対的に非毒性の無機及び有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物の最終の単離及び精製中にその場で、或いは精製された化合物をそれの遊離酸形態で、適当な塩基、例えば、水酸化物、カーボネート、又は薬学的に許容される金属カチオンのビカーボネートと、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機第1級、第2級若しくは第3級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる(例えば、Bergeら、上記を参照されたい)。
処置における使用に関する化合物の「治療有効量」(又は「有効量」)は、所望の投与量レジメンの一部として(哺乳動物、好ましくはヒトに)投与される場合、例えば、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比にて、処置されるべき障害若しくは状態のため又は美容目的で、臨床的に許容される標準に従って、症状を軽減する、状態を寛解させる又は疾患状態の発生を遅くする調製物中の化合物の量を指す。
「予防的又は治療的」処置という用語は、技術認識されており、宿主への対象組成物の1種以上の投与を含む。それが、望まれない状態(例えば、宿主動物の疾患又は他の望まれない状態)の臨床病態の前に投与されるならば、処置は予防的であり(即ち、それは、望まれない状態を発症することに対して宿主を保護する)、他方、それが、望まれない状態の顕在化の後に投与されるならば、処置は治療的である(即ち、それは、現存の望まれない状態又はその副作用を軽減、寛解又は安定化することが意図される)。
「患者」という用語は、特別な処置を必要とする哺乳動物を指す。ある特定の実施形態において、患者は、霊長類、イヌ、ネコ又はウマである。ある特定の実施形態において、患者はヒトである。
脂肪族鎖は、下記に定義されているアルキル、アルケニル及びアルキニルのクラスを含む。直鎖状脂肪族鎖は、非分岐炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖又は環式の脂肪族炭化水素基を指し、飽和及び不飽和の脂肪族基、例えば、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が挙げられる。
「アルキル」は、特定された炭素原子の数又は特定がされていないならば1個から最大30個までの炭素原子を有する完全飽和の環式又は非環式の分岐又は非分岐の炭素鎖部分を指す。例えば、1個から8個の炭素原子のアルキルは、部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル、並びにこれらの部分の位置異性体であるような部分を指す。10個から30個の炭素原子のアルキルとしては、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルが挙げられる。ある特定の実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、それの骨格(例えば、直鎖についてはC1～C30、分岐鎖についてはC3～C30)に30個以下の炭素原子、より好ましくは20個以下を有する。アルキル基は、置換又は非置換であってよい。本明細書で使用される場合、「Me」及び-CH3は、両方ともメチルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、それの最も長い炭素鎖上に化合物の残りへの2つの結合点を含有する、特定数の炭素、例えば、2個から12個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン-(CH2)-、エチレン-(CH2CH2)-、n-プロピレン-(CH2CH2CH2)-、イソプロピレン-(CH2CH(CH3))-などが挙げられる。アルキレン基は、環式又は非環式の分岐又は非分岐の炭素鎖部分であってよく、場合により、1個以上の置換基で置換されていてよい。
「シクロアルキル」は、単環式若しくは二環式の、又は架橋若しくはスピロ環式の、又は多環式の飽和炭素環式環を意味し、各々は、3個から12個の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造に3～10個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に3～6炭素を有する。シクロアルキル基は、置換又は非置換であってよい。
炭素の数が別段に特定されていない限り、「低級アルキル」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されている通りであるが、それの骨格構造に1個から10個の炭素、より好ましくは、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願の全体にわたって、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。ある特定の実施形態において、アルキルとして本明細書において指定されている置換基は、低級アルキルである。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、3員から12員の置換又は非置換の単一環芳香族基を含み、ここで、環の各原子は炭素(即ち、炭素環式アリール)であるか、又は1個以上の原子は、ヘテロ原子(即ち、ヘテロアリール)である。好ましくは、アリール基は、5員から12員の環、より好ましくは6員から10員の環を含む。「アリール」という用語は、2個以上の環式環を有する多環式環系も含み、ここで、2個以上の炭素は、2個の隣接する環に共通であり、ここで、環の少なくとも一方は芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/又はヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換の芳香族の3員から12員の環構造、より好ましくは5員から12員の環、より好ましくは5員から10員の環を含み、この環構造は、1個から4個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが挙げられる。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式又は多環式であってよい。
「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、例えば、及びこれらに限定されることなく、放射性及び非放射性形態の両方におけるフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。好ましい実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式基」という用語は、3員から12員の環構造、より好ましくは5員から12員の環、より好ましくは5員から10員の環を指し、この環構造は、1個から4個のヘテロ原子を含む。複素環は、単環式、二環式、スピロ環式又は多環式であってよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式環は、上に記載されているような、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、-CF3、-CNなどのような置換基で1つ以上の位置にて置換することができる。
「カルボニル」という用語は、技術認識されており、式:
Figure 2022542184000003
 によって表すことができるような部分を含み、式中、X'は結合であるか、又は酸素又は硫黄を表し、R15は、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R10又は薬学的に許容される塩を表し、R16は、水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R10を表し、ここで、m及びR10は、上記で定義されている通りである。X'が酸素であり、R15又はR16が水素でない場合、式は、「エステル」を表す。X'が酸素であり、R15が、上記で定義されている通りである場合、部分は、本明細書においてカルボキシル基と称され、特に、R15が水素である場合、式は、「カルボン酸」を表す。X'が酸素であり、R16が水素である場合、式は、「ホルメート」を表す。他方で、X'が結合であり、R15が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。X'が結合であり、R15が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての容認できる置換基を含むと企図される。広範な態様において、容認できる置換基としては、有機化合物の非環式及び環式の分岐及び非分岐の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に上で記載されているとともに、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、OH、OMe、C(H)F2、C(F)H2、CF3、C(H)2CF3、SF5、CHFCH2アミン、CH2アミン及びCNから選択される1個以上の置換基で置換されているものが挙げられる。適切な有機化合物のための容認できる置換基は、1つ以上であり、同じ又は異なる。この発明の目的で、ヘテロ原子、例えば、窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載されている有機化合物の水素置換基及び/又は任意の容認できる置換基を有し得る。この発明は、いかなる方式でも、有機化合物の容認できる置換基によって限定されると意図されない。「置換」又は「で置換されている」は、こうした置換が置換原子及び置換基の許容原子価に従っていること、並びに置換が、例えば、転化を、例えば、再転位、環化、脱離などによって、自然発生的に受けない安定な化合物をもたらすことという暗黙の条件を含むと理解される。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、-NO2を意味し、「ハロゲン」という用語は、-F、-Cl、-Br又は-Iを指定し、「ヒドロキシル」という用語は、-OHを意味し、「シアノ」という用語は、-CNを意味する。
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、m、nなどの定義は、任意の構造において1回を超えて出現する場合、同じ構造における他所でその定義から独立していると意図される。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生理学的条件下で治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための共通の方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を明らかにする選択部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
この発明の目的で、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、67版編集、1986～87、表紙裏に従って同定されている。
例証的な化合物
一部の実施形態において、本発明は、式(I)、式(Ia)又は式(Ib):
Figure 2022542184000004
 の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-CN、-OCF3、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルコキシ、-CH2CF3、及び置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H及び置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
R1は、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C3～C6)-シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシであり、
R2は、
Figure 2022542184000005
 であり、
R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、
R3cは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3-CN、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R3dは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、及び-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R4は、H又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキルであり、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-CH2CF3、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキルヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-CH2CF3、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)及び/又は式(Id):
Figure 2022542184000006
 の化合物であってよく、
式中、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)及び式(Id)におけるRa、Rb、Rc、R1、R3a、R3b、R3c、R3d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e及びR4は、各々独立して式(I)に関する上記の通りに定義される。
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIa)、式(IIb)又は式(IIc):
Figure 2022542184000007
Figure 2022542184000008
の化合物を含めた式(II)の化合物であってよく、
式中、Ra、Rc、R3a、R3b、R3c、R3d、R5a、R5b、R5c、R5d及びR5eは、式(I)に記載されている通りであり、pは、1、2又は3であり、qは、0、1、2又は3であり、rは、0、1、2、3又は4であり、sは、0、1、2、3、4又は5であり、各Rdは、ハロゲン化物、(C1～C5)-アルキル、(C1～C4)-アルコキシ、-CF3、-C(H)F2、-OCF3及び-CNからなる群から独立して選択される。一部の実施形態において、Rdの少なくとも1つの例は、F又はClである。一部の実施形態において、Rdの少なくとも1つの例は、メチルである。一部の実施形態において、Rdの少なくとも1つの例は、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、qが1である式(IIa)の、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、rが1である式(IIb)の、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、sが1である式(IIc)の、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、R1が非置換(C1～C6)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が置換(C1～C6)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル、sec-ブチル、又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が、
Figure 2022542184000009
 からなる群から選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が置換(C1～C4)-アルキレン-(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が非置換(C1～C4)-アルキレン-(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R1は、
Figure 2022542184000010
 である。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R1が非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R1は、
Figure 2022542184000011
 である。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aがHであり、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R3aは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが置換(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aがシクロプロピルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが非置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである
、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3aが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R3bがHであり、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R3bは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが置換(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bがシクロプロピルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが非置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3bが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、R3a及びR3bは、H、(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件である。例えば、R3a及びR3bは、H、メチル、Cl、F、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択することができ、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件である。
ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換のシクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び-CNからなる群から選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R3cは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが置換(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cがシクロプロピルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが非置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、メトキシ、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンはFである。ある特定の実施形態において、R3dはメチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが置換(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3cが置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dがシクロプロピルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが非置換-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、-(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R3dが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
一部の実施形態において、R3c及びR3dは、同じである。一部の実施形態において、R3c及びR3dは、異なる。一部の実施形態において、R3c及びR3dは両方ともHである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R4がHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R4が置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R4が非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R4が、メチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R4が、メチル又はエチルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、R5aはHである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、1つ以上のハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5aは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5aは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5aは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。一部の実施形態において、(C3～C6)-シクロアルキルは、シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R5aはCNである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。ある特定の実施形態において、R5aはCH2OHである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがCNである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5bは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5bは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5bは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがCNである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5cは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5cは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5cは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがCNである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5dは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5dは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5dは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがCNである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、ハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5eは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5eは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5eは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。
ある特定の実施形態において、R5bはHである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、1つ以上のハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5bは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5bは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5bは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。一部の実施形態において、(C3～C6)-シクロアルキルは、シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R5bはCNである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5bが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。ある特定の実施形態において、R5bは、CH2OHである。
ある特定の実施形態において、R5cはHである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、1つ以上のハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5cは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5cは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5cは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。一部の実施形態において、(C3～C6)-シクロアルキルは、シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R5cはCNである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5aが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5cが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。ある特定の実施形態において、R5cはCH2OHである。
ある特定の実施形態において、R5dはHである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、1つ以上のハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5dは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5dは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5dは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。一部の実施形態において、(C3～C6)-シクロアルキルは、シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R5dはCNである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5dが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。ある特定の実施形態において、R5dはCH2OHである。
ある特定の実施形態において、R5eはHである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、置換(C1～C5)-アルキルは、1つ以上のハロゲンで置換されている。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5eは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル又はt-ブチルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、R5eは、置換(C3～C6)-シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、R5eは、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである。一部の実施形態において、(C3～C6)-シクロアルキルは、シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明はR5eがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがメトキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eがヒドロキシルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、R5eはCNである。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、R5eが非置換(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-CH2OMeである。ある特定の実施形態において、R5eはCH2OHである。
一部の実施形態において、R5a及びR5eは、同一である。例えば、R5a及びR5eは両方とも置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルであってよい。一部の例において、R5a及びR5eは両方とも非置換(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)である。一部の例において、R5a及びR5eは両方とも非置換メチルである。
一部の実施形態において、R5b及びR5dは、同一である。例えば、R5a及びR5eは両方とも水素であってよい。
一部の実施形態において、R5a及びR5eは両方とも置換されており、R5b及びR5dは両方とも水素である。例えば、R5a及びR5eは両方とも(同じ又は異なる)置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルであってよい。一部の例において、R5a及びR5eは両方とも非置換(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)であってよく、R5b及びR5dは両方とも水素である。一部の例において、R5a及びR5eは両方とも非置換メチルであり、R5b及びR5dは両方とも水素である。一部の実施形態において、R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態において、R5cは、水素、ハロゲン化物(例えば、F)、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)である。
一部の実施形態において、R5a及びR5eは両方とも置換又は非置換の(C1～C5)-アルキルであり、R5b及びR5dの両方が水素であり、R5cは、水素、ハロゲン化物(例えば、F)、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)である。例えば、R5a及びR5eは両方ともメチルであってよく、R5b及びR5dは両方とも水素であり、R5cは、水素、ハロゲン化物(例えば、F)、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ(例えば、メトキシ)、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される。一部の例において、R5a及びR5eは両方ともメチルであってよく、R5b及びR5dは両方とも水素であり、R5cは、水素、F、Cl、メトキシ及びメチルからなる群から選択される。一部の例において、R5a、R5c及びR5eは各々メチルであり、R5b及びR5dは両方とも水素である。一部の実施形態において、R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcが荷電アミンを含む、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、H、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択されるか、或いはRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcのただ1つが置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、H、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcのただ1つが置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcのただ1つが置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、置換又は非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcのただ1つが置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成する、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcのただ1つが置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、1つ以上のハロゲン化物(例えば、F、Cl)で場合により置換されている4～6員ヘテロシクリル環を形成する、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
一部の実施形態において、Ra、Rb及びRcは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3からなる群から独立して選択され、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、---(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、H及び(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、1つ以上のハロゲン化物(例えば、F又はCl)で場合により置換されている4～6員ヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態において、Ra、Rb及びRcは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3からなる群から独立して選択され、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、(C1～C6)-アルキル(例えば、メチル)からなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、1つ以上のハロゲン化物(例えば、F又はCl)で場合により置換されている4～6員ヘテロシクリル環を形成する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ra、Rb及びRcのただ1つが、
Figure 2022542184000012
 からなる群から選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、Raは、
Figure 2022542184000013
 である。
ある特定の実施形態において、本発明は、Raが、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、及び-OCF3からなる群から選択される、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Raが、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、及び-OCF3からなる群から選択され、Rb及びRcの1つが、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、H、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択されるか、或いはRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成する、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、RaがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RaがMeである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Raがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、RaがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RaがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RaがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Raが置換(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Raが非置換(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、Raが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Raが置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Raが非置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)の-(C1～C5)アルキレンは、1種以上のハロゲン化物又は-(C1～C4)アルキルで置換されている。ある特定の実施形態において、本発明は、--(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)が--(C1～C4)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
一部の実施形態において、Raは、置換(C1～C5)-アルキル、置換(C1～C4)-アルコキシ、又は置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、置換されているは、ハロゲン化物又は(C1～C4)-アルコキシで置換されているを意味する。一部の実施形態において、Raは、置換(C1～C5)-アルキル、置換(C1～C4)-アルコキシ、又は置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、置換されているは、F又はメトキシで置換されているを意味する。
一部の実施形態において、Raは、
Figure 2022542184000014
 からなる群から選択される。一部の実施形態において、Raは、
Figure 2022542184000015
 である。
ある特定の実施形態において、本発明は、Raが、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、及び-OCFからなる群から選択され、Rbが、置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、Rx及びRyは、H、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択されるか、或いはRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成する、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、RbがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RbがMeである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rbがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、RbがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RbがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RbがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rbが置換(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rbが非置換(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、Rbが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rbが置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rbが非置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)の-(C1～C5)アルキレンは、1種以上のハロゲン化物又は-(C1～C4)アルキルで置換されている。ある特定の実施形態において、本発明は、--(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)が--(C1～C4)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
一部の実施形態において、Rbは、置換(C1～C5)-アルキル、置換(C1～C4)-アルコキシ、又は置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、置換されているは、ハロゲン化物又は(C1～C4)-アルコキシで置換されているを意味する。一部の実施形態において、Rbは、置換(C1～C5)-アルキル、置換(C1～C4)-アルコキシ、又は置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、置換されているは、F又はメトキシで置換されているを意味する。
一部の実施形態において、Rbは、
Figure 2022542184000016
 からなる群から選択される。一部の実施形態において、Rbは、
Figure 2022542184000017
 である。
ある特定の実施形態において、本発明は、RcがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RcがMeである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rcがハロゲン化物である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、ハロゲン化物は、Cl又はFである。ある特定の実施形態において、本発明は、RcがCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RcがC(H)F2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、RcがC(F)H2である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rcが置換(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルコキシは、メトキシである。ある特定の実施形態において、本発明は、Rcが非置換(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rcが-OCF3である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rcが置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rcが非置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)の-(C1～C5)アルキレンは、1種以上のハロゲン化物又は-(C1～C4)アルキルで置換されている。ある特定の実施形態において、本発明は、--(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)が--(C1～C4)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
一部の実施形態において、Rcは、置換(C1～C5)-アルキル、置換(C1～C4)-アルコキシ、又は置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、置換されているは、ハロゲン化物又は(C1～C4)-アルコキシで置換されているを意味する。一部の実施形態において、Rcは、置換(C1～C5)-アルキル、置換(C1～C4)-アルコキシ、又は置換-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であり、ここで、置換されているは、F又はメトキシで置換されているを意味する。
一部の実施形態において、Rcは、
Figure 2022542184000018
 からなる群から選択される。一部の実施形態において、Rcは、
Figure 2022542184000019
 である。
一部の実施形態において、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、Hである。
一部の実施形態において、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、荷電アミンであり、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、Hである。
ある特定の実施形態において、本発明は、RxがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rxが置換(C1～C6)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rxが非置換(C1～C6)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rxが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において(C1～C6)-アルキルは、OMe、CN又はハロゲン化物で置換されている。ある特定の実施形態において、本発明は、Rxが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Rxが(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-(CH2)2OMeである。ある特定の実施形態において、本発明は、RxがMeである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、RyがHである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ryが置換(C1～C6)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ryが非置換(C1～C6)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ryが置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において(C1～C6)-アルキルは、OMe、CN又はハロゲン化物で置換されている。ある特定の実施形態において、本発明は、Ryが非置換(C1～C4)-アルキルである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ryが(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシは、-(CH2)2OMeである。ある特定の実施形態において、本発明は、RyがMeである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、RxがMeであり、RyがMeである、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Rx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員環を形成する、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。一部の実施形態において、4～6員環は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、置換4～6員ヘテロシクロアルキルは、(C1～C6)アルキルのハロゲン化物で置換されている。一部の実施形態において、4～6員環は、置換又は非置換のヘテロアリールである。一部の実施形態において、置換4～6員ヘテロアリールは、(C1～C6)アルキルのハロゲン化物で置換されている。一部の実施形態において、4～6員環は、
Figure 2022542184000020
 から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、式(Ia)又は(Ib):
Figure 2022542184000021
 の化合物に関し、
式中、
R1、R3c、R3d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、Ra、Rb及びRcは、式(I)に関して上記で定義されている通りであり、
R4は、Hであり、
Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C3)アルキレン-N(Rx)(Ry)であり、
Rx及びRyは、H及びメチルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
R3a及びR3bは、メチル及びFからなる群から各々独立して選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、図1に図示されている化合物のいずれかに関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物:
(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;及び
(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
又はその薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物:
Figure 2022542184000022
Figure 2022542184000023
又はその薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物:
(S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;及び
(S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物:
Figure 2022542184000024
Figure 2022542184000025
又はその薬学的に許容される塩に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される塩の形態である、前に記述の化合物のいずれか1種に関する。
例証的な医薬組成物
式(I)の化合物は、様々な医薬組成物中に製剤化することができる。式(I)の化合物(本明細書において提供されている通りの式(Ia)及び式(Ib)の化合物を含める)、同様にその薬学的に許容される塩は、薬物物質医薬組成物を形成するために1種以上の他の成分と組み合わされる医薬活性成分(API)であり得る。薬物物質(DS)医薬組成物は、API (即ち、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩)及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含むことができる。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があるとともに意図される治療に適切に安全及び有効であるように選択することができる。医薬活性成分(API)としての式(I)の化合物の所望の重量濃度は、製剤バッチの中の薬物物質(DS)を形成するための他の非活性成分と組み合わせることができる。薬学的に許容される組成物は、適切な経路による、例えば、単位剤形における経口送達(カプセル剤又は錠剤として含める)による投与のために製剤化することができる。こうした組成物は、式(I)の化合物を含む医薬活性成分(API)を担体又は賦形剤と会合させることによって調製することができる。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として式(Ia)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として式(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬活性成分(API)として化合物(S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物:
Figure 2022542184000026
Figure 2022542184000027
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
式(I)の化合物を含む薬学的に許容される組成物は、様々な手順によって調製することができる。例えば、式(I)の化合物は、適当な賦形剤、希釈剤又は担体とともに製剤化することができ、錠剤又はカプセル剤及び他の適当な剤形に形成される。
医薬組成物は、単位用量当たりの式(I)の化合物を含むAPIの所定量を含有する単位用量形態で提供することができる。こうした単位は、処置されている状態、投与の経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存して、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の所望量を含有することができる。こうした単位用量は、そのため、所望の用量間隔で投与することができる。薬物組成物における活性化合物の濃度は、様々な適用可能なパラメータ及び考慮、例えば、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度、同様に当業者に公知の他の因子に依存する。投与量値は、その上、軽減されるべき状態の重症度で変動することが留意されるべきである。任意の特別な対象のため、特定の投与量レジメンは、個々の必要度、及び組成物を投与する又はその投与を監督する人間の専門的判断に従って時間をかけて調整されるべきであること、並びに本明細書において説明されている濃度範囲は例証のみであるとともに請求されている組成物の範疇又は実践を限定すると意図されないことがさらに理解されるべきである。活性成分は、一度に投与することができるか、又は多数のより小さい用量に分割されることで、変動する時間間隔で投与することができる。
ある特定の実施形態において、活性化合物の投与のモードは、経口である。経口用組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル剤に封入する又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤及び/又はアジュバント材料は、組成物の一部として含むことができる。経口送達のために製剤化された式(I)の化合物を含む医薬組成物は、式(I)の化合物の所望の投与量強度で単位剤形、例えば、カプセル剤中に調製することができる。液状形態における経口投与のため、経口薬物構成成分は、任意の経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。錠剤又はカプセル剤の形態における経口投与のため、式(I)の化合物は、経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。こうした製剤に適当である賦形剤、希釈剤及び担体の他の例としては、以下が挙げられる:充填剤及び増量剤、例えば、デンプン及び糖;並びに結合剤、例えば、セルロース誘導体。さらに、所望の又は必要な場合、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に組み込むことができる。適当なバインダーとしては、デンプン、天然糖、天然又は合成ガムなどが挙げられる。滑沢剤及び/又は流動促進剤は、これらの剤形に使用することができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか又は同様の性質の化合物を含有することができる:バインダー、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel若しくはコーンスターチ;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはSterotes;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリン;又は香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香味料。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記型の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有することができる。加えて、単位剤形は、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖のコーティング、又は他の腸溶性剤を含有することができる。
化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハなどの構成成分として投与することができる。シロップは、活性化合物(複数可)に加えて、甘味剤としてスクロース又は甘味料、並びにある特定の保存料、染料及び着色料及び香味を含有することができる。
化合物は、例えば、筋肉内、皮下又は静脈内経路による非経口投与に適切な溶液として製剤化することができる。例えば、式(I)の化合物は、適当な緩衝液中に溶解させることができる。式(I)の化合物の所望の濃度を含む医薬組成物は、注射可能な薬物溶液(例えば、前臨床動物研究において有用)として製剤化することができる。
例証的な方法
α4β7を阻害する化合物は、潰瘍性大腸炎及びクローン病患者を処置するための医薬の開発に有用である。潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)患者は、消化管における自己免疫性炎症を患い、これらの患者の多くにとって、CD4+メモリーT細胞は、腸内で炎症促進性エフェクターサイトカインを分泌するそれらの能力を介して疾患の進行及び再燃を推進し、周囲の免疫細胞及び組織に影響する。これらの疾患状態の進行及び再燃は、血液から離れて腸の中の組織に侵入し、インテグリン関連機序を介してUC及びCDに見出される炎症状態に至るT細胞の血管外遊出を含むと思われる。α4β7の阻害は、この機序を撹乱し、それによって、組織へのT細胞の局在化を防止し、疾患、例えば、UC及びCDを有効に処置及び防止することができる。腸へのT細胞ホーミングは、インテグリンα4β7及びケモカイン受容体CCR9の表面発現を必要とする。CCR9は、小腸中に発現されるCCL25の勾配に反して遊走するための細胞によって利用される一方で、α4β7は、リガンドを結合する係留分子、粘膜アドレシン細胞接着分子1(MAdCAM-1)である。インテグリンα4β7は、MAdCAM-1を高い親和性で結合し、細胞のローリング及び堅固な接着、続いて組織中への血管外遊出を容易にする。
医薬組成物は、炎症細胞上のα4β7インテグリンを阻害して、粘膜アドレシン細胞接着分子-1(MAdCAM-1)へのこれらの細胞の接着、並びにこれらの細胞が腸粘膜固有層及び腸関連リンパ系組織に侵入するのを阻害又は防止することをできるようにする化合物を含むことができる。
蛍光偏光(FP)アッセイを使用して、式(I)の化合物を評価した。FPアッセイは、精製されたタンパク質上の化合物の効力を評価するために使用される。FPアッセイは、精製インテグリンαβヘテロ二量体エクトドメイン又は代用物若しくはトランケートリガンドに結合するヘッドピースを測定することからなる。式(I)の例証的な化合物についてのFPアッセイの結果は、本明細書において提供されている。
細胞上で発現される受容体に結合する遊離リガンドの化合物効力を検査するためのリガンド結合アッセイ(LBA)を使用して、式(I)の化合物をさらに評価した。MAdCAMリガンド結合アッセイは、フローサイトメトリーを使用して、Mn++の存在下でRPMI 8866細胞への蛍光標識化MAdCAM-1-Fcの結合を測定する。このアッセイは、細胞表面上の未変性全長受容体への化合物の結合を判定する。MAdCAMリガンド結合アッセイの1つの利点は、FPアッセイ機能的感受性限界[Mnで約10nM]を超える強力な化合物の活性を定量化及び識別するそれの能力である。リガンド結合アッセイ(LBA)は、化合物効力及び細胞上で発現される受容体に結合する遊離リガンドの選択性を検査するために使用される。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下の番号付け実施形態の1つ以上から選択することができる:
1. 式(I):
Figure 2022542184000028
 (式中、
Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H及び置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
R1は、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C3～C6)-シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシであり、
R2は、
Figure 2022542184000029
 であり、
R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、
R3c及びR3dは、Hであり、
R4は、H又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキルであり、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルである、実施形態1の化合物。
3. R1がイソ-ブチルである、実施形態2の化合物。
4. R1が、
Figure 2022542184000030
 である、実施形態1の化合物。
5. R1が、
Figure 2022542184000031
 である、実施形態1の化合物。
6. R3a及びR3bが、ハロゲン化物、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択される、実施形態1～5のいずれか1つの化合物。
7. R3a及びR3bが、ハロゲン化物及び(C1～C4)-アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態6の化合物。
8. ハロゲン化物が、Cl又はFである、実施形態7の化合物。
9. (C1～C4)-アルキルがメチルである、実施形態7又は8の化合物。
10. R3aがメチルであり、R3bがFである、実施形態1～7のいずれか1つの化合物。
11. R3aがFであり、R3bがメチルである、実施形態1～7のいずれか1つの化合物。
12. R4がHである、実施形態1～11のいずれか1つの化合物。
13. R4が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピルである、実施形態1～11のいずれか1つの化合物。
14. R5a及びR5eが、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態1～13のいずれか1つの化合物。
15. R5aがハロゲン化物である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
16. R5aが、F又はClである、実施形態15の化合物。
17. R5aがCF3である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
18. R5aがC(H)F2である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
19. R5aがC(F)H2である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
20. R5aが非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
21. R5aがメチルである、実施形態20の化合物。
22. R5aが、少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている置換(C1～C5)-アルキルである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
23. R5aが非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
24. R5aがOMeである、実施形態23の化合物。
25. R5eがハロゲン化物である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
26. R5eが、F又はClである、実施形態25の化合物。
27. R5eがCF3である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
28. R5eがC(H)F2である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
29. R5eがC(F)H2である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
30. R5eが非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
31. R5eがメチルである、実施形態30の化合物。
32. R5eが、少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている置換(C1～C5)-アルキルである、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
33. R5eが非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
34. R5eがOMeである、実施形態33の化合物。
35. R5b、R5c及びR5dが、H、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される、実施形態1～34のいずれか1つの化合物。
36. R5bがHである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
37. R5bがハロゲン化物である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
38. R5bが、Cl又はFである、実施形態37の化合物。
39. R5bがCF3である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
40. R5bがC(H)F2である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
41. R5bがC(F)H2である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
42. R5bが非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
43. R5bがメチルである、実施形態37の化合物。
44. R5bが非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
45. R5bがOMeである、実施形態44の化合物。
46. R5bが非置換(C3～C6)-シクロアルキルである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
47. R5bがシクロプロピルである、実施形態46の化合物。
48. R5cがHである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
49. R5cがハロゲン化物である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
50. R5cが、Cl又はFである、実施形態49の化合物。
51. R5cがCF3である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
52. R5cがC(H)F2である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
53. R5cがC(F)H2である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
54. R5cが非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
55. R5cがメチルである、実施形態54の化合物。
56. R5cが非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
57. R5cがOMeである、実施形態56の化合物。
58. R5cが非置換(C3～C6)-シクロアルキルである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
59. R5bがシクロプロピルである、実施形態58の化合物。
60. R5dがHである、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
61. R5dがハロゲン化物である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
62. R5dが、Cl又はFである、実施形態61の化合物。
63. R5dがCF3である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
64. R5dがC(H)F2である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
65. R5dがC(F)H2である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
66. R5dが非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
67. R5dがメチルである、実施形態66の化合物。
68. R5dが非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～67のいずれか1つの化合物。
69. R5dがOMeである、実施形態68の化合物。
70. R5dが非置換(C3～C6)-シクロアルキルである、実施形態1～67のいずれか1つの化合物。
71. R5dがシクロプロピルである、実施形態70の化合物。
72. R5b及びR5dが各々、Hである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
73. RaがHである、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
74. RaがMeである、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
75. Raがハロゲン化物である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
76. Raが、Cl又はFである、実施形態75の化合物。
77. RaがCF3である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
78. RaがC(H)F2である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
79. RaがC(F)H2である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
80. Raが非置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
81. Raが、F又はOMeで置換されている置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
82. RbがHである、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
83. RbがMeである、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
84. Rbがハロゲン化物である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
85. Rbが、Cl又はFである、実施形態84の化合物。
86. RbがCF3である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
87. RbがC(H)F2である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
88. RbがC(F)H2である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
89. Rbが非置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
90. Rbが、F又はOMeで置換されている置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
91. RcがHである、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
92. RcがMeである、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
93. Rcがハロゲン化物である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
94. Rcが、Cl又はFである、実施形態93の化合物。
95. RcがCF3である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
96. RcがC(H)F2である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
97. RcがC(F)H2である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
98. Rcが非置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
99. Rcが、F又はOMeで置換されている置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
100. RxがHである、実施形態1～99のいずれか1つの化合物。
101. Rxが非置換(C1～C6)-アルキルである、実施形態1～99のいずれか1つの化合物。
102. RyがHである、実施形態1～100のいずれか1つの化合物。
103. Ryが非置換(C1～C6)-アルキルである、実施形態1～100のいずれか1つの化合物。
104. Rx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、非置換4～6員環を形成する、実施形態1～72、80～81、89～90、及び98～99のいずれか1つの化合物。
105. Rx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、少なくとも1つのハロゲン化物、置換若しくは非置換の(C1～C4)アルキル、又はOMeで置換されている置換4～6員環を形成する、実施形態1～72、80～81、89～90、及び98～99のいずれか1つの化合物。
106. 4～6員環が3～6員ヘテロシクロアルキルである、実施形態104又は105の化合物。
107. 4～6員環が4～5員ヘテロシクロアルキルである、実施形態104又は105の化合物。
108. 式(Ia):
Figure 2022542184000032
 (式中、
Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C3)アルキレン-N(Rx)(Ry)であり、
Rx及びRyは、H及びメチルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員環を形成し、
R3a及びR3bは、メチル及びFからなる群から各々独立して選択される)
の化合物である、実施形態1の化合物。
109. R5a及びR5eが、独立して非置換(C1～C4)アルキルである、実施形態108の化合物。
110. Rbが非置換-(C1～C3)アルキレン-N(Rx)(Ry)である、実施形態108又は109の化合物。
111. Raが、H、C(H)F2、CF3及びMeからなる群から選択される、実施形態1又は108の化合物。
112. Rbが、
Figure 2022542184000033
 からなる群から選択される、実施形態1又は108の化合物。
113. Rbが、
Figure 2022542184000034
 からなる群から選択される、実施形態1又は108の化合物。
114. Rcが、H又はFである、実施形態1又は108の化合物。
115. R1が、
Figure 2022542184000035
 からなる群から選択される、実施形態1及び108～114のいずれか1つの化合物。
116. R5aがCF3である、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
117. R5aがC(H)F2である、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
118. R5aがC(F)H2である、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
119. R5aがメチルである、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
120. R5aがOMeである、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
121. R5aが、F又はClである、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
122. R5bがHである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
123. R5bがCF3である、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
124. R5bがC(H)F2である、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
125. R5bがC(F)H2である、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
126. R5bがメチルである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
127. R5bがOMeである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
128. R5bが、F又はClである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
129. R5cがHである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
130. R5cがCF3である、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
131. R5cがC(H)F2である、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
132. R5cがC(F)H2である、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
133. R5cがメチルである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
134. R5cがOMeである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
135. R5cが、F又はClである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
136. R5dがHである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
137. R5dがCF3である、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
138. R5dがC(H)F2である、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
139. R5dがC(F)H2である、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
140. R5dがメチルである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
141. R5dがOMeである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
142. R5dが、F又はClである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
143. R5eがCF3である、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
144. R5eがC(H)F2である、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
145. R5eがC(F)H2である、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
146. R5eがメチルである、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
147. R5eがOMeである、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
148. R5eが、F又はClである、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
149. R5b、R5c及びR5dの少なくとも1つがHである、実施形態1及び108～121のいずれか1つの化合物。
150. R5b、R5c及びR5dの少なくとも2つがHである、実施形態1及び108～121のいずれか1つの化合物。
151. R5b、R5c及びR5dがHである、実施形態1及び108～121のいずれか1つの化合物。
152. R3aがHである、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
153. R3aがメチルである、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
154. R3aがハロゲン化物である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
155. R3aがCF3である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
156. R3aがC(H)F2である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
157. R3aがC(F)H2である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
158. R3aがOMeである、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
159. R3bがHである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
160. R3bがメチルである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
161. R3bがハロゲン化物である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
162. R3bがCF3である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
163. R3bがC(H)F2である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
164. R3bがC(F)H2である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
165. R3bがOMeである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
166. R3bがOCF3である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
167. R3bがシクロプロピルである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
168. R3aがメチルであり、R3bがFである、実施形態108～151のいずれか1つの化合物。
169. R3aがFであり、R3bがメチルである、実施形態108～151のいずれか1つの化合物。
170. 図1の化合物のいずれか1つ又はそのエナンチオマーから選択される、実施形態1の化合物。
171. 式(Ic)
Figure 2022542184000036
 (式中、
Ra、Rb及びRcは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択されるか、或いはRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成し、
R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、
R3cは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3-CN、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R3dは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物及び-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物又はその薬学的に許容される塩。
172.
(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;及び
(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
173. 以下の化合物:
Figure 2022542184000037
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
174. 以下の化合物:
Figure 2022542184000038
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
175. 以下の化合物:
Figure 2022542184000039
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
176. 以下の化合物:
Figure 2022542184000040
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
177. 以下の化合物:
Figure 2022542184000041
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
178. 以下の化合物:
Figure 2022542184000042
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
179. 以下の化合物:
Figure 2022542184000043
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
180. 以下の化合物:
Figure 2022542184000044
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
181. 以下の化合物:
Figure 2022542184000045
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
182. 以下の化合物:
Figure 2022542184000046
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
183. 以下の化合物:
Figure 2022542184000047
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
184. 以下の化合物:
Figure 2022542184000048
 又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
185. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
186. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
187. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
188. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
189. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
190. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
191. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
192. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
193. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
194. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
195. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
196. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
197. (S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
198. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
199. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
200. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
201. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
202. (S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
203. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
204. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
205. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
206. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
207. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
208. (S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1の化合物。
209. 実施形態1～208のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
210. MAdCAM-1への細胞の接着を低減するのに有効な条件下で、実施形態1～208のいずれか1つの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞におけるα4β7インテグリンを阻害する方法。
211. MAdCAM-1への、α4β7インテグリンを含む細胞の接着を低減する方法であって、MAdCAM-1への細胞の接着を低減するのに有効な条件下で、実施形態1～208のいずれか1つの化合物と細胞を接触させることを含む方法。
212. 実施形態1～208のいずれか1つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病を処置する方法。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、式(I):
Figure 2022542184000049
 (式中、
Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H及び置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルであり、
R2は、
Figure 2022542184000050
 であり、
R3a及びR3bは、ハロゲン化物、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択され、
R3c及びR3dは、Hであり、
R4は、Hであり、
R5aは、メチルであり、
R5bは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R5cは、メチルであり、
R5dは、Hであり、
R5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、式(Ia):
Figure 2022542184000051
 (式中、
Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C3)アルキレン-N(Rx)(Ry)であり、
Rx及びRyは、H及びメチルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員環を形成し、
R1は、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C3～C6)-シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシであり、
R2は、
Figure 2022542184000052
 であり、
R3a及びR3bは、メチル及びFからなる群から各々独立して選択され、R3aは、ハロゲン化物であり、
R3c及びR3dは、Hであり、
R4は、H又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキルであり、
R5aは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R5b及びR5cは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5dは、Hであり、
R5eは、メチルである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、式(Ic)
Figure 2022542184000053
 (式中、
Ra、Rb及びRcは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択されるか、或いはRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成し、
R3aは、ハロゲン化物であり、R3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R3cは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3-CN、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシであり
R3dは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、及び-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、化合物(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-((S)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン酸
Figure 2022542184000054
 又はその薬学的に許容される塩であり得る。
ある特定の実施形態において、本発明は、対象が哺乳動物である、前に記述の方法のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、対象がヒトである、前に記述の方法のいずれか1つに関する。
本発明は、今や一般に記載され、これは、以下の実施例を参照することによって、より即座に理解されることになり、これらは単に、本発明の一定の態様及び実施形態を例示する目的のためのみ挙げられ、本発明を限定することを意図しない。
実施例1～4は、式(Ia)及び式(Ib)の化合物を含む、図1に提示する一定の化合物の合成を説明している。図1の化合物は、(3S)立体配置(すなわち、カルボン酸部分に対してベータである立体中心にある)を有するジアステレオマー化合物(例えば実施例1～4に開示しているもの)の混合物として、及び式(I)(例えば式(Ib)に示すもの)のピリドン環窒素原子に共有結合しているキラル中心におけるジアステレオマーの混合物として、調製することができる。
図1では、実施例5の蛍光偏光(FP)アッセイにおける、より大きい活性を有する化合物を、式(Ia)の立体化学で示している。実施例5は蛍光偏光(FP)アッセイを記載している。実施例6はリガンド結合(LB)アッセイを記載している。実施例7は細胞接着(CA)アッセイを記載している。
更なる実施形態
一部の実施形態では、化合物は、以下に付与される列挙する実施形態のうちの1つ以上から選択することができる:
実施形態1. 式(I):
Figure 2022542184000055
 [式中、
Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2及び-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcのうちの少なくとも1つは-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H、及び置換又は非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択され、又はRx及びRyは、それが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
R1は、置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキル、置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン(C1～C4)-アルコキシであり、
R2は、
Figure 2022542184000056
 であり、
R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3-C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3aとR3bとが両方ともHであることはないという条件であり、
R3c及びR3dはHであり、
R4は、H、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキルであり、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態2. R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はt-ブチルである、実施形態1の化合物。
実施形態3. R1がイソブチルである、実施形態2の化合物。
実施形態4. R1が、
Figure 2022542184000057
 である、実施形態1の化合物。
実施形態5. R1が、
Figure 2022542184000058
 である、実施形態1の化合物。
実施形態6. R3a及びR3bが、ハロゲン化物、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、CF3、C(H)F2及びC(F)H2からなる群から独立して選択される、実施形態1～5のいずれか1つの化合物。
実施形態7. R3a及びR3bが、ハロゲン化物及び(C1～C4)-アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態6の化合物。
実施形態8. ハロゲン化物が、Cl又はFである、実施形態7の化合物。
実施形態9. (C1～C4)-アルキルがメチルである、実施形態7又は8の化合物。
実施形態10. R3aがメチルであり、R3bがFである、実施形態1～7のいずれか1つの化合物。
実施形態11. R3aがFであり、R3bがメチルである、実施形態1～7のいずれか1つの化合物。
実施形態12. R4がHである、実施形態1～11のいずれか1つの化合物。
実施形態13. R4が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである、実施形態1～11のいずれか1つの化合物。
実施形態14. R5a及びR5eが、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態1～13のいずれか1つの化合物。
実施形態15. R5aがハロゲン化物である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態16. R5aが、F又はClである、実施形態15の化合物。
実施形態17. R5aがCF3である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態18. R5aがC(H)F2である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態19. R5aがC(F)H2である、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態20. R5aが、非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態21. R5aがメチルである、実施形態20の化合物。
実施形態22. R5aが、少なくとも1種のハロゲン化物で置換されている置換(C1～C5)-アルキルである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態23. R5aが、非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物。
実施形態24. R5aがOMeである、実施形態23の化合物。
実施形態25. R5eがハロゲン化物である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態26. R5eが、F又はClである、実施形態25の化合物。
実施形態27. R5eがCF3である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態28. R5eがC(H)F2である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態29. R5eがC(F)H2である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態30. R5eが、非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態31. R5eがメチルである、実施形態30の化合物。
実施形態32. R5eが、少なくとも1種のハロゲン化物で置換されている置換(C1～C5)-アルキルである、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態33. R5eが、非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～24のいずれか1つの化合物。
実施形態34. R5eがOMeである、実施形態33の化合物。
実施形態35. R5b、R5c及びR5dが、H、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択される、実施形態1～34のいずれか1つの化合物。
実施形態36. R5bがHである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態37. R5bがハロゲン化物である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態38. R5bが、Cl又はFである、実施形態37の化合物。
実施形態39. R5bがCF3である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態40. R5bがC(H)F2である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態41. R5bがC(F)H2である、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態42. R5bが、非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態43. R5bがメチルである、実施形態37の化合物。
実施形態44. R5bが、非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態45. R5bがOMeである、実施形態44の化合物。
実施形態46. R5bが、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態47. R5bがシクロプロピルである、実施形態46の化合物。
実施形態48. R5cがHである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態49. R5cがハロゲン化物である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態50. R5cが、Cl又はFである、実施形態49の化合物。
実施形態51. R5cがCF3である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態52. R5cがC(H)F2である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態53. R5cがC(F)H2である、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態54. R5cが、非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態55. R5cがメチルである、実施形態54の化合物。
実施形態56. R5cが、非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態57. R5cがOMeである、実施形態56の化合物。
実施形態58. R5cが、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである、実施形態1～47のいずれか1つの化合物。
実施形態59. R5bがシクロプロピルである、実施形態58の化合物。
実施形態60. R5dがHである、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
実施形態61. R5dがハロゲン化物である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
実施形態62. R5dが、Cl又はFである、実施形態61の化合物。
実施形態63. R5dがCF3である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
実施形態64. R5dがC(H)F2である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
実施形態65. R5dがC(F)H2である、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
実施形態66. R5dが、非置換(C1～C4)-アルキルである、実施形態1～59のいずれか1つの化合物。
実施形態67. R5dがメチルである、実施形態66の化合物。
実施形態68. R5dが、非置換(C1～C4)-アルコキシである、実施形態1～67のいずれか1つの化合物。
実施形態69. R5dがOMeである、実施形態68の化合物。
実施形態70. R5dが、非置換(C3～C6)-シクロアルキルである、実施形態1～67のいずれか1つの化合物。
実施形態71. R5dがシクロプロピルである、実施形態70の化合物。
実施形態72. R5b及びR5dが、それぞれHである、実施形態1～35のいずれか1つの化合物。
実施形態73. RaがHである、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態74. RaがMeである、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態75. Raがハロゲン化物である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態76. Raが、Cl又はFである、実施形態75の化合物。
実施形態77. RaがCF3である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態78. RaがC(H)F2である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態79. RaがC(F)H2である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態80. Raが、非置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態81. Raが、F又はOMeで置換されている置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～72のいずれか1つの化合物。
実施形態82. RbがHである、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態83. RbがMeである、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態84. Rbがハロゲン化物である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態85. Rbが、Cl又はFである、実施形態84の化合物。
実施形態86. RbがCF3である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態87. RbがC(H)F2である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態88. RbがC(F)H2である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態89. Rbが、非置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態90. Rbが、F又はOMeで置換されている置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～81のいずれか1つの化合物。
実施形態91. RcがHである、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態92. RcがMeである、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態93. Rcがハロゲン化物である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態94. Rcが、Cl又はFである、実施形態93の化合物。
実施形態95. R cがCF3である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態96. RcがC(H)F2である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態97. RcがC(F)H2である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態98. Rcが、非置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態99. Rcが、F又はOMeで置換されている置換-(C1～C3)アルキレン-N-(Rx)(Ry)である、実施形態1～90のいずれか1つの化合物。
実施形態100. RxがHである、実施形態1～99のいずれか1つの化合物。
実施形態101. Rxが、非置換(C1～C6)-アルキルである、実施形態1～99のいずれか1つの化合物。
実施形態102. RyがHである、実施形態1～100のいずれか1つの化合物。
実施形態103. Ryが、非置換(C1～C6)-アルキルである、実施形態1～100のいずれか1つの化合物。
実施形態104. Rx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、非置換4～6員環を形成する、実施形態1～72、80～81、89～90及び98～99のいずれか1つの化合物。
実施形態105. Rx及びRyが、それらが結合されているNと一緒になって、少なくとも1つのハロゲン化物、置換若しくは非置換の(C1～C4)アルキル又はOMeで置換されている置換4～6員環を形成する、実施形態1～72、80～81、89～90及び98～99のいずれか1つの化合物。
実施形態106. 4～6員環が、3～6員ヘテロシクロアルキルである、実施形態104又は105の化合物。
実施形態107. 4～6員環が、4～5員ヘテロシクロアルキルである、実施形態104又は105の化合物。
実施形態108. 式(Ia):
Figure 2022542184000059
 [式中、
Ra、Rb及びRcのうちの少なくとも1つは、-(C1～C3)アルキレン-N(Rx)(Ry)であり、
Rx及びRyは、H及びメチルからなる群から独立して選択され、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員環を形成し、
R3a及びR3bは、メチル及びFからなる群からそれぞれ独立して選択される]
の化合物である、実施形態1の化合物。
実施形態109. R5a及びR5eが、独立して、非置換(C1～C4)アルキルである、実施形態108の化合物。
実施形態110. Rbが、非置換-(C1～C3)アルキレン-N(Rx)(Ry)である、実施形態108又は109の化合物。
実施形態111. Raが、H、C(H)F2、CF3及びMeからなる群から選択される、実施形態1又は108の化合物。
実施形態112. Rbが、
Figure 2022542184000060
 からなる群から選択される、実施形態1又は108の化合物。
実施形態113. Rbが、
Figure 2022542184000061
 からなる群から選択される、実施形態1又は108の化合物。
実施形態114. RcがH又はFである、実施形態1又は108の化合物。
実施形態115. R1が、
Figure 2022542184000062
 からなる群から選択される、実施形態1及び108～114のいずれか1つの化合物。
実施形態116. R5aがCF3である、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
実施形態117. R5aがC(H)F2である、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
実施形態118. R5aがC(F)H2である、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
実施形態119. R5aがメチルである、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
実施形態120. R5aがOMeである、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
実施形態121. R5aが、F又はClである、実施形態108～115のいずれか1つの化合物。
実施形態122. R5bがHである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態123. R5bがCF3である、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態124. R5bがC(H)F2である、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態125. R5bがC(F)H2である、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態126. R5bがメチルである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態127. R5bがOMeである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態128. R5bが、F又はClである、実施形態108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態129. R5cがHである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態130. R5cがCF3である、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態131. R5cがC(H)F2である、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態132. R5cがC(F)H2である、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態133. R5cがメチルである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態134. R5cがOMeである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態135. R5cが、F又はClである、実施形態108～128のいずれか1つの化合物。
実施形態136. R5dがHである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態137. R5dがCF3である、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態138. R5dがC(H)F2である、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態139. R5dがC(F)H2である、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態140. R5dがメチルである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態141. R5dがOMeである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態142. R5dがF又はClである、実施形態108～135のいずれか1つの化合物。
実施形態143. R5eが、CF3である、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
実施形態144. R5eがC(H)F2である、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
実施形態145. R5eがC(F)H2である、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
実施形態146. R5eがメチルである、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
実施形態147. R5eがOMeである、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
実施形態148. R5eがF又はClである、実施形態108～142のいずれか1つの化合物。
実施形態149. R5b、R5c及びR5dのうちの少なくとも1つがHである、実施形態1及び108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態150. R5b、R5c及びR5dのうちの少なくとも2つがHである、実施形態1及び108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態151. R5b、R5c及びR5dがHである、実施形態1及び108～121のいずれか1つの化合物。
実施形態152. R3aがHである、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態153. R3aがメチルである、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態154. R3aがハロゲン化物である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態155. R3aがCF3である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態156. R3aがC(H)F2である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態157. R3aがC(F)H2.である、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態158. R3aがOMeである、実施形態1及び108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態159. R3bがHである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態160. R3bがメチルである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態161. R3bがハロゲン化物である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態162. R3bがCF3である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態163. R3bがC(H)F2である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態164. R3bがC(F)H2である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態165. R3bがOMeである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態166. R3bがOCF3である、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態167. R3bがシクロプロピルである、実施形態1及び108～158のいずれか1つの化合物。
実施形態168. R3aがメチルであり、R3bがFである、実施形態108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態169. R3aがFであり、R3bがメチルである、実施形態108～151のいずれか1つの化合物。
実施形態170. 図1の化合物のいずれか1つ、又はそれらの鏡像異性体から選択される、実施形態1の化合物。
実施形態171. 式(Ic):
Figure 2022542184000063
 [式中、
Ra、Rb及びRcは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3及び置換又は非置換の-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcのうちの1つは-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
Rx及びRyは、H、置換又は非置換の(C1～C6)-アルキル、又は置換若しくは非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル環を形成し、
R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3aとR3bとが両方ともHであることはないという条件であり、
R3cは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3-CN及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R3dは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物及び-(C1～C4)-アルコキシからなる群から選択され、
R5a及びR5eは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R5b、R5c及びR5dは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、ヒドロキシル及び(C1～C4) -アルコキシからなる群から独立して選択される]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態172.
(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;及び
(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態173. 化合物:
Figure 2022542184000064
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態174. 化合物:
Figure 2022542184000065
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態175. 化合物:
Figure 2022542184000066
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態176. 化合物:
Figure 2022542184000067
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態177. 化合物:
Figure 2022542184000068
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態178. 化合物:
Figure 2022542184000069
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態179. 化合物:
Figure 2022542184000070
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態180. 化合物:
Figure 2022542184000071
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態181. 化合物:
Figure 2022542184000072
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態182. 化合物:
Figure 2022542184000073
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態183. 化合物:
Figure 2022542184000074
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態184. 化合物:
Figure 2022542184000075
 又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態185. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態186. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態187. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態188. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態189. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態190. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態191. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態192. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態193. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態194. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態195. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態196. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態197. (S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態198. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態199. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態200. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態201. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態202. (S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態203. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態204. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態205. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態206. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態207. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態208. (S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1の化合物。
実施形態209. 実施形態1～208のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態210. MAdCAM-1への細胞の接着を低減するのに効果的な条件下、細胞を、実施形態1～208のいずれか1つの化合物と接触させることを含む、細胞中のα4β7インテグリンを阻害する方法。
実施形態211. MAdCAM-1への細胞の接着を低減するのに効果的な条件下、細胞を、実施形態1～208のいずれか1つの化合物と接触させることを含む、α4β7インテグリンを含む細胞の、MAdCAM-1への接着を低減させる方法。
実施形態212. 実施形態1～208のいずれか1つの治療有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病を治療する方法。
[実施例1]
α4β7阻害剤の合成のための一般スキーム
β-アミノ酸の合成
β-アミノ酸の合成は、文献に記載されている周知の手順を用いて達成することができ、例えば「Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids」、第2版、編集者: Eusebio Juaristi、Vadim A. Soloshonok、初刊: 2005年1月27日、John Wiley & Sons, Inc.、Ellmanら、Acc. Chem. Res.2002. 35、984～995頁; Franklin A. Davis及びBang-Chi ChenChem.、Soc. Rev.、1998、27、13～18頁; Jacobsen, M. F.、Skrydstrup、T.J. Org. Chem.2003、68、7122頁; Tang, T. P.、Ellman、J. A.J. Org. Chem.2002、67、7819頁; 及びTang, T. P.、Ellman、J. A.J. Org. Chem.1999、64、12頁であるがこれらに限定されない。
還元的アミノ化
Figure 2022542184000076
 手順A: アミン(1等量)、アルデヒド(1.2等量)のDCM(1～2mL/mmolアミン)中混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(1.5等量)を少量ずつ添加し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
手順B: アルデヒド(1等量)、アミン(1.05～2等量)のDCE(3～4mL/mmolのアルデヒド)中混合物を、室温にて10～30分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(3～4等量)を少量ずつ添加し、LC/MSによる完了まで、室温にて1～16時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
手順C: アルデヒド(1等量)、AcOH(1.2等量)、アミン(1.05～2等量)のDCM(2～3mL/mmolアルデヒド)及びMeOH(0.5mL/mmolアルデヒド)中混合物を、室温にて15～30分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(2等量)を少量ずつ添加し、LC/MSによる完了まで、室温にて1～16時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
アルキル化
Figure 2022542184000077
 手順A: アミン(1等量)のMeCN(3～4mL/mmolアミン)中溶液へ、メシレート(1.5等量)及びK2CO3(3等量)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、アルキル化生成物を得た。
Figure 2022542184000078
 手順B: アミン(1等量)のMeCN(3～4mL/mmolアミン)中溶液へ、アルキルブロミド(2等量)及びK2CO3(2等量)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、アルキル化生成物を得た。
フェノール脱保護
Figure 2022542184000079
 メトキシピリジン(1等量)の44%HBr/AcOH(10mL/mmolの基質)中混合物を、LCMSによる完了まで、55～75℃にて5～16時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、フェノール生成物を得た。
Wittig反応
Figure 2022542184000080
 手順A: (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.5等量)、t-BuOK(2.5等量)のジオキサン(2mL/mmolホスホニウム塩)中混合物を、室温にて15分間撹拌した。次いで、THF(1mL/mmolアルデヒド)中アルデヒド(1等量)を添加した。混合物を室温にて2～16時間撹拌した。反応混合物を後処理し(水で希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エノールエーテル生成物を得た。
手順B: (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.1等量)、t-BuOK(2.5等量)のTHF(4mL/mmolホスホニウム塩)中混合物を、0℃にて1時間撹拌した。次いで、THF(2mL/mmolアルデヒド)中アルデヒド(1等量)を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を後処理し(水で希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エノールエーテル生成物を得た。
エノールエーテルからアルデヒドへ
Figure 2022542184000081
 手順A: エノールエーテル(1等量)をTFA(2mL/mmol)で室温にて4時間処理した。溶媒を真空中で除去して所望のアルデヒドを得た。
手順B: エノールエーテル(1等量)をHCOOH(2mL/mmol)で70℃にて2時間処理した。溶媒を真空中で除去して所望のアルデヒドを得た。
手順C: エノールエーテル(1等量)のDCM(15mL/mmolエノールエーテル)中溶液へ、TFA(2mL/mmol)及び水(0.25mL/mmolエノールエーテル)を添加した。反応物を45℃にて18時間撹拌した。反応物を後処理して(NaHCO3で反応停止し、DCMで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して)、所望のアルデヒドを得た。
Stille反応
Figure 2022542184000082
 臭化アリール(1等量)及びアリルスタナン(1.2等量)のDMF(3mL/mmol臭化アリール)中溶液へ、N2下、Pd(PPh3)4(0.1等量)を添加した。反応物を100℃にて16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、20%水性KF中に注入し、1時間撹拌して抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
アルケンからアルデヒドへ
Figure 2022542184000083
 0℃におけるアルケン(1等量)のTHF/H2O(1:1)(10mL/mmolのアルケン)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(0.01等量)を添加した。混合物を0℃にて5分間撹拌し、次いでH2O(1mL/mmolアルケン)中NaIO4(3等量)を滴下添加し、0℃にて1時間撹拌し、次いで室温に加温し、LCMSによる完了まで撹拌した。反応物を後処理して(水で希釈してEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して)、所望のアルデヒドを得た。
エステルから酸へ
Figure 2022542184000084
 エステル(1等量)を、MeOH (1～3mL/mmolエステル)及び水(1～3mL/mmolエステル)中LiOH-H2O(3～5等量)で、室温にて1～5時間処理した。反応物を1N HClでpH=3へ酸性化し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、所望のカルボン酸生成物を得た。
アミン保護
Figure 2022542184000085
 アミン(1等量)、DIEA(3等量)及びBoc2O(2等量)の混合物を、LCMSによる完了まで、DCM(5mL/mmolアミン)中で室温にて16時間撹拌した。反応物を後処理し(0.5 N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、DCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
アリールボランの調製
Figure 2022542184000086
 臭化アリール(1等量)、B2pin2(1.2等量)、Pd(dppf)Cl2(0.05等量)及びKOAc(3等量)のジオキサン(10mL/mmol臭化アリール)中混合物を、LCMSによる完了まで、N2下、110℃にて2～5時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアリールボランを得た。
Suzukiカップリング
「Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds」、N. Miyaura、A. Suzuki Chem. Rev.1995、957、2457～2483頁。
Figure 2022542184000087
 手順A: アリールボラン(1等量)のジオキサン(10mL/mmolアリールボラン)中溶液へ、臭化アリール(1.2等量)、Pd(dppf)Cl2(0.1等量)、K2CO3(2等量)及び水(2mL/mmol)を添加した。反応物を、N2下、110℃にて3時間撹拌した。反応物を後処理し(食塩水で洗浄し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のビアリール生成物を得た。
Figure 2022542184000088
 手順B: 臭化アリール(1等量)及びアリールボラン(1.1等量)のジオキサン(10mL/mmol臭化アリール)中溶液へ、水(2mL/mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.1等量)中K2CO3(2等量)を添加した。反応物を、N2下、110℃にて2時間撹拌した。反応物を後処理し(食塩水で洗浄し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のビアリール生成物を得た。
Figure 2022542184000089
 手順C: 臭化アリール(1等量)、アリールボラン(2.0等量)、K2CO3(3等量)及びPd(dppf)Cl2(0.05等量)のジオキサン(10mL/mmol臭化アリール)及び水(1mL/mmol)中混合物を、N2下、LCMSによる完了まで、110℃にて2時間撹拌した。反応物を後処理し(食塩水で洗浄し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のビアリール生成物を得た。
Boc脱保護
Figure 2022542184000090
 Boc保護したアミン(1等量)のDCM(4 mL/mmolアミン)中へ、4M HCl-ジオキサン(12等量)を添加した。LCMSによる完了まで、反応物を1～2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、所望のアミンを得た。
t-ブチルスルフィニル脱保護
Figure 2022542184000091
 t-ブチルスルフィニルアミン(1等量)のDCM(0.5mL/mmolアミン)中溶液へ、4M HCl-ジオキサン(1.7等量)を添加した。反応物を、LCMSによる完了まで、0.5～1時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、所望のアミンを得た。
アミド結合形成
「Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup」、A. El-Faham、F. Albericio Chem. Rev. 2011、111、11, 6557-6602頁;「Amide bond formation and peptide coupling」、C. A. G. N. Montalbetti、V. Falque Tetrahedron 2005、61、10827～10852頁。
Figure 2022542184000092
 アミン(1等量)、カルボン酸(1等量)、TCFH(2等量)及びNMI(4等量)のCH3CN(10mL/mmolアミン)中混合物を、LCMSによる完了まで、室温にて1～2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド生成物を得た。
エステル加水分解
Figure 2022542184000093
 エステル(1等量)を、MeOH(1～3mL/mmolエステル)及び水(1～3mL/mmolエステル)中LiOH-H2O(3～5等量)で、室温にて1～5時間処理した。反応物を1N HClでpH=4～5へ酸性化し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、所望のカルボン酸生成物を得た。
分析方法
LCMS分析方法
最終化合物を、LC/MS条件を用いて、214nm及び254nmで監視するUV検出器、及びESI+イオン化モードにおける質量分析走査110～800amuで分析した。
LC/MS A: カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm; 移動相: A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN、勾配: 1.4分において5%～95%B、次いで1.6分間維持、流速: 1.8mL/分、オーブン温度50℃。
LC/MS B: カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm、移動相: A 水(0.01%TFA)、B CH3CN、勾配: 1.5分において5%～95%B、次いで1.5分間維持、流速: 2.0mL/分、オーブン温度50℃。
LC/MS C: カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、移動相: A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN、勾配: 1.5分において5%～95%B、次いで1.5分間維持、流速: 1.8mL/分、オーブン温度50℃。
LC/MS D: カラム: Poroshell 120 EC-C138、4.6×30mm、2.7μm、移動相: A 水(0.01%TFA)、B CH3CN(0.01%TFA)、勾配: 1.2分において5%～95%B、次いで1.8分間維持、流速: 2.2mL/分、オーブン温度50℃。
[実施例2]
中間体の調製
エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートの調製
ステップ1: 5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド
Figure 2022542184000094
 4-ブロモ-1-フルオロ-2-メチルベンゼン(10.0g、52.9mmol、1.0等量)の無水THF(100.0mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、-78℃にて、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、39.7mL、79.4mmol、1.5等量)を10分間にわたり滴下添加し、-78℃にて1時間撹拌した。DMF(15.0mL)を滴下添加し、混合物を-78℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(水性)(100mL)で0℃にて反応停止し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 9:1)によって精製して、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒドを白色の固体(8.0g)として得た。収率70%(ESI 218.9[M+H]+)。
ステップ2: (R,E)-N-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022542184000095
 5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド(8.0g、36.9mmol、1.00等量)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.4g、44.3mmol、1.2等量)の無水THF(80mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、Ti(OEt)4(12.6g、55.4mmol、1.50等量)を室温にて滴下添加し、その温度を30℃未満に維持した。反応混合物を40℃に加温し、1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(80mL)及びEtOAc(80mL)を混合物中に添加し、室温にて5分間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を分離した。有機層を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮して、粗生成物(R,E)-N-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを黄色の固体(12.0g、粗製)として得、これを、次のステップにおいて更なる精製なしで使用した。収率100%(ESI 320.0[M+H] +)。
ステップ3: エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート
エチル2-ブロモアセテート+
Figure 2022542184000096
 Zn(12.2g、187.5mmol、5.0等量)の無水THF(200mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン(0.8g、7.5mmol、0.2等量)を、室温にて滴下添加した。混合物を、窒素雰囲気下、60℃にて1時間撹拌し、20～30℃に冷却した。エチル2-ブロモアセテート(1.57g、9.4mmol、0.25等量)を、20～30℃にて滴下添加した。反応混合物が発熱性であり始めたときに、残りの2-ブロモ酢酸エチル(14.4g、86.3 mmol、2.3等量)を滴下添加し、その時間の間、反応混合物を50～60℃に保った。添加を完了した後、反応混合物を、窒素雰囲気下、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、無水THF(30mL)中(R,E)-N-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(12.0g、37.5mmol)を滴下添加し、25℃にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。MTBE(150mL)、及びクエン酸(3g)の水(100mL)中溶液を混合物中に添加した。混合物を分離した。水性層をMTBE(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム (石油エーテル:EtOAc 3:1)によって精製して、エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(9.0g)を得た。収率59%(ESI 408.0[M+H]+)。
ステップ4: エチル(S)-3-アミノ-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)プロパノエート
Figure 2022542184000097
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(8.0g、19.6mmol、1.00等量)のDCM(20mL)中溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、20mL、80.0mmol、4.08等量)を添加し、室温にて4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物エチル(S)-3-アミノ-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)プロパノエートを黄色の油(8.0g)として得、次のステップにおいて更なる精製なしで使用した。収率100%(ESI 304.2[M+H] +)。
ステップ5: エチル(S)-エチル3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート
Figure 2022542184000098
 エチル(S)-3-アミノ-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)プロパノエート(8.0g、19.6mmol、1.00等量)のDCM(100mL)中溶液へ、DIEA(7.6g、59.0mmol、3.00等量)及びBoc2O(8.6g、39.2mmol、2.00等量)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、0.5N HCl(50mL×3)、飽和NaHCO3(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 3:1)によって精製して、エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートを褐色の油(6.0g)として得た。収率75%(ESI 404.1(M+H)+)。
エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートの調製
Figure 2022542184000099
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(1.0g、2.48mmol、1.0等量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(756.28mg、2.98mmol、1.2等量)、Pd(dppf)Cl2(90.65mg、0.13mmol、0.05等量)及びKOAc(729.12mg、7.44mmol、3.0等量)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートを無色の油(1.0g)として得た。収率89%(ESI 452.2(M+H)+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000100
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(300mg、0.66mmol、1.0等量)のジオキサン(5mL)中溶液へ、2-ブロモ-1-フルオロ-3-メチルベンゼン(150mg、0.79mmol、1.2等量)、Pd(dppf)Cl2(48mg、0.066mmol、0.1等量)、K2CO3(182mg、1.32mmol、2.0等量)及び水(1mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて3時間撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 8:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(210mg)として得た。収率73%(ESI 334.1[M+H-100]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000101
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(210mg、0.48mmol、1.0等量)のDCM(2mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、3.0mL、6.0mmol、12.5等量)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(160mg)として得た。収率99%(ESI 334.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩の調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000102
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(350mg、0.77mmol、1.0等量)のジオキサン(10mL)中溶液へ、2-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(226mg、1.16mmol、1.5等量)、Pd(dppf)Cl2(56mg、0.077mmol)、K2CO3(193mg、1.4 mmol、1.8等量)及び水(2mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて3時間撹拌した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(260mg)として得た。収率76%(ESI 341.1[M+H-100]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000103
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(230mg、0.52mmol、1.0等量)のDCM(2mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、2.0mL、4.0mmol、7.7等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩を黄色の油(180mg)として得た。収率91%(ESI 341.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000104
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1.0g、2.22mmol、1.00等量)、2-ブロモ-1-クロロ-3-メチルベンゼン(543mg、2.66mmol、1.20等量)、K2CO3(613mg、4.44mmol、2.0等量)及びPd(dppf)Cl2(81mg、0.11mmol、0.05等量)のジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(800mg)として得た。収率80%(ESI 450.18[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000105
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(300mg、0.67mmol、1.00等量)のDCM(9mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、9.0mL、36.0mmol、53.73等量)を添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(200mg)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率86%(ESI 350.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000106
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(500mg、1.12mmol、1.00等量)、シクロプロピルホウ酸(116mg、1.35mmol、1.20等量)、K3PO4(475mg、2.24mmol、2.00等量)、PCy3(31mg、0.11mmol、0.10等量)及びPd(OAc)2(11mg、0.11mmol、0.10等量)のジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて36時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(400mg)として得た。収率79%(ESI 456.2[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000107
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(400mg、0.88mmol、1.0等量)のDCM(9mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、9.0mL、36.0mmol、40.9等量)を添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(300mg)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率96%(ESI 356.2 [M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩の調製
ステップ1: エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000108
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(350mg、0.77mmol、1.0等量)のジオキサン(10mL)中溶液へ、1-エチル-2-ヨード-3-メチルベンゼン(286mg、1.16mmol、1.5等量)、Pd(dppf)Cl2(56mg、0.077mmol、0.1等量)、K2CO3(193mg、1.4mmol、1.8等量)及び水(2mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて3時間撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(240mg)として得た。収率70%(ESI 344.2[M+H-100]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000109
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(210mg、0.47mmol、1.0等量)のDCM(2mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、3.0mL、6.0mmol、12.8等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩を無色の油(170mg)として得た。収率94%(ESI 344.1[M+H]+)。
(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000110
 (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1g、2.22mmol、1.0等量)、2-ブロモ-1-メトキシ-3-メチルベンゼン(666mg、3.33mmol、1.5等量)、K2CO3(919mg、6.66mmol、3.0等量)及びPd(dppf)Cl2(162mg、0.222mmol、0.1等量)のジオキサン(15mL)及びH2O(1.5mL)中混合物を、窒素雰囲気下、100℃にて3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを黄色の油(0.96g)として得た。収率97%(ESI 346.1[M+H]+)。
ステップ2: (S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000111
 (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(0.96g、2.15mmol、1.0等量)のDCM(7mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、2.15mL、4等量)を添加し、25℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを黄色の油(0.6g)として得た。収率81%(ESI 346.1[M+H]+)。
(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 1-メトキシ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2022542184000112
 2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(1.5g、7.25mmol、1.0等量)のアセトン(20mL)中混合物へ、K2CO3(3g、21.75mmol、3等量)及びCH3I(5.15g、36.25mmol、5等量)を添加し、室温にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、1-メトキシ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンを白色の固体(1.3g)として得た。収率81%。
ステップ2: 2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリン
Figure 2022542184000113
 1-メトキシ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.3g、5.88mmol、1.0等量)のEtOH(20mL)中混合物へ、10%Pd/C(700mg)を添加し、H2雰囲気(2L、1atm)下、室温にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリンを白色の固体(0.75g)として得た。収率67%(ESI 192.1[M+H]+)。
ステップ3: 2-ブロモ-1-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2022542184000114
 2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)アニリン(700mg、3.66mmol、1.0等量)のMeCN(15mL)中混合物へ、t-BuONO(565mg、5.49mmol、1.5等量)及びCuBr(628mg、4.39mmol、1.2等量)を添加した。混合物を60℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、2-ブロモ-1-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンを無色の油(400mg)として得た。収率43%。
ステップ4: (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000115
 2-ブロモ-1-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(400mg、1.57mmol、1.00等量)、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(708 mg、1.57mmol、1.0等量)、K2CO3(650mg、4.71mmol、3.0等量)及びPd(dppf)Cl2(115mg、0.157mmol、0.1等量)のジオキサン(8mL)及びH2O(0.8mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。水(30mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(400mg)を無色の油として得た。収率51%(ESI 400.1[M-Boc]+)。
ステップ5: (S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000116
 (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(400mg、0.8mmol、1.00等量)のDCM(6mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、0.8mL、3.2mmol、4等量)を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)精製することによって、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(280mg)を無色の油として得た。収率87%(ESI 400.1[M+H]+)。
(S)-エチル3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000117
 メチル(S)-エチル3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(0.5g、1.29mmol、1等量)及び2,6-ジクロロフェニルホウ酸(0.26g、1.36mmol、1.1等量)のジオキサン(10mL)中混合物へ、K2CO3(0.34g、2.48mmol、2等量)のH2O(2mL)及びPd(dppf)Cl2(90mg、0.124mmol、0.1等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、2時間、110℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを無色の油(0.550g)として得た。収率94%(ESI 470.4[M+H]+)。
ステップ2: (S)-メチル3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000118
 メチル(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(0.55g、1.21mmol、1等量)のDCM(6mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、3mL、12mmol、10等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(S)-エチル3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを白色の固体(0.42g)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率98%(ESI 370.3[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 2-フルオロ-4,6-ジメチルアニリン
Figure 2022542184000119
 2,4-ジブロモ-6-フルオロアニリン(5.0g、18.59mmol、1.0等量)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(THF中3.5M、21.2mL、74.36mmol、4.0等量)、Pd(dppf)Cl2(680mg、0.93mmol、0.05等量)及びK2CO3(7.71g、55.78mmol、3.0等量)のジオキサン(60mL)及びH2O(8mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて12時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(35mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、2-フルオロ-4,6-ジメチルアニリンを黄色の油(2.16g)として得た。収率83.5%(ESI 140.2[M+H]+)。
ステップ2: 2-ブロモ-1-フルオロ-3,5-ジメチルベンゼン
Figure 2022542184000120
 2-フルオロ-4,6-ジメチルアニリン(1.0g、7.2mmol、1.0等量)及びCuBr2 (4.8g、21.6mmol、3.0等量)のMeCN(7mL)中撹拌溶液へ、tert-ブチル亜硝酸塩(1.68g、14.4mmol、2.0等量)を添加し、窒素雰囲気下、60℃にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル)によって精製して、2-ブロモ-1-フルオロ-3,5-ジメチルベンゼンを黄色の油(560mg)として得た。収率38%。
ステップ3: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000121
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(556mg、1.23mmol、1.0等量)、2-ブロモ-1-フルオロ-3,5-ジメチルベンゼン(250mg、1.23mmol、1.0等量)、Pd(dppf)Cl2(45mg、0.062mmol、0.05等量)及びK2CO3(510mg、3.69mmol、3.0等量)のジオキサン(6mL)及び水(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。水(35mL)を添加し、溶液をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 7:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(365mg)として得た。収率66%(ESI 348.1[M+H-100]+)。
ステップ4: エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000122
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(720mg、1.29mmol、1.0等量)のDCM(2mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、2.0mL、4.0mmol、3.1等量)を添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(450mg)として得た。収率93%(ESI 348.1[M+H]+)。
(S)-エチル3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-メチルベンゼン
Figure 2022542184000123
 2,6-ジクロロ-4-メチルアニリン(2.5 g、14.3 mmol、1.0等量)のアセトニトリル(10mL)及び水(1mL)中混合物へ、4-メチルベンゼンスルホン酸(9.8g、57.1mmol、4等量)を添加し、0℃にて10分間撹拌した。NaNO2(2.0g、28.6mmol、2等量)のH2O(2mL)中溶液を滴下添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム(3.0g、17.9mmol、1.5等量)のH2O(2mL)中溶液を添加し、窒素雰囲気下、2時間、50℃に加熱した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-メチルベンゼンを無色の油(1.8g)として得た。収率44.2%(ESI 286.9[M+H]+)。
ステップ2: (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000124
 メチル(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1.5g、3.43mmol、1等量)及び1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-メチルベンゼン(2.0g、6.86mmol、2等量)のジオキサン(10mL)中混合物へ、K2CO3(1.9g、13.72mmolの4等量)のH2O(2mL)及びPd(dppf)Cl2(250mg、0.343mmol、0.1等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、2時間、110℃に加熱した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、メチル(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを無色の油(1.3g)として得た。収率78.3%(ESI 484.4[M+H]+)。
ステップ3: (S)-エチル3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000125
 メチル(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(1.3g、2.76mmol、4等量)のDCM(6mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、3mL、12mmol、4.3等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗製(S)-エチル3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを白色の固体(1.0g)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率91%(ESI 384.3[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000126
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(4.0g、9.8mmol、1.00等量)、(2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(2.9g、19.6 mmol、2.00等量)、K2CO3(4.1g、29.4mmol, 3.0等量)、Pd(dppf)Cl2(717mg、0.98mmol、0.05等量)のジオキサン(24mL)及びH2O(9mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(4.0g)を黄色の油として得た。収率94%(ESI 434.1[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000127
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(4.0g、9.2mmol、1.00等量)のDCM(6mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、4mL、16.0mmol、1.7等量)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(2.0g)を無色の油として得た。収率61%(ESI 330.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000128
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(6.0g、14.7mmol、1.00等量)、(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(3.7g、22.1mmol、1.5等量)、K2CO3(6.1g、44.1mmol、3.0等量)及びPd(dppf)Cl2(1.1 g、1.47mmol、0.01等量)のジオキサン(50mL)及びH2O(5mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。水(50mL)を添加し、溶液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(5.5g)として得た。収率83%(ESI 452.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000129
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(5.5g、12.2mmol、1.00等量)のDCM(6mL)中溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、6mL、24.0mmol、1.97等量)を添加し、室温にて1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(4.0g)として得た。収率95%(ESI 348.1(M+H)+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-クロロ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2022542184000130
 2-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジメチルベンゼン(4.0g、18.2mmol、1.0等量)の無水THF(40mL)中溶液へ、窒素雰囲気下、n-BuLi(2N、11.0mL、22.0mmol、1.2等量)を-78℃にて添加した。反応混合物を-78℃にて40分間撹拌し、無水THF(40mL)中2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.1g、27.5mmol、1.5等量)を添加し、-78℃にて3時間撹拌した。完了後、飽和NH4Cl溶液(水性)(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、所望の2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを白色の固体(4.4g)として得た。収率90%。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-クロロ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000131
 エチル(S)-3-アミノ-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)プロパノエート(500mg、1.7mmol、1.0等量)、2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(544mg、2.04mmol、1.2等量)、Pd(dppf)Cl2(62mg、0.085mmol、0.05等量)及びK2CO3(704mg、5.1mmol、3.0等量)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-クロロ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(250mg)として得た。収率41%(ESI 364.2[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000132
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(3.8g、9.3mmol、1.0等量)、メシチルホウ酸(3.05g、18.6mmol、2.0等量)、K2CO3(3.85g、27.9mmol、3.0等量)及びPd(dppf)Cl2(340mg、0.465 mmol、0.05等量)のジオキサン(30mL)及びH2O(5mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。水(80mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(3.1g)として得た。収率75%(ESI 448.2[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000133
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(3.1g、6.94mmol、1.0等量)のDCM(7mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、6.8mL、3.9等量)を添加し、25℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを黄色の油(1.6g)として得た。収率67%(ESI 344.2[M+H]+)。
[実施例]
エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩の調製
ステップ1: 2,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン
Figure 2022542184000134
 2,6-ジブロモ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(638mg、2.00mmol、1.0等量)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(THF中3.5M、3.43mL、12.00mmol、6.0等量)、K2CO3(1.10g、7.96mmol、3.98等量)及びPd(dppf)Cl2(245mg、0.30mmol、0.15等量)のジオキサン(6mL)及び水(1mL)中混合物を、窒素雰囲気下、90℃にて8時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、2,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)アニリンを無色の油(1.63g)として得た。収率48%(ESI 190.1(M+H)+)。
ステップ2: 2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
Figure 2022542184000135
 2,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(793mg、4.19mmol、1.0等量)、tert-ブチル亜硝酸塩(0.94mL、7.84mmol、1.9等量)及び臭化銅(I)(794mg、5.53mmol、1.3等量)の無水アセトニトリル(16mL)中混合物を、窒素雰囲気下、60℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 6:1)によって精製して、2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンを無色の油(975mg)として得た。収率46%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.55 (s, 2H), 2.42 (s, 6H).
ステップ3: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000136
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(519mg、1.15 mmol、1.0等量)のジオキサン(36mL)中溶液へ、2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(306mg、1.21mmol、1.1等量)、Pd(dppf)Cl2(188mg、0.23mmol、0.2等量)、K2CO3(477mg、3.45mmol、3.0等量)及び水(3.6mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて18時間撹拌した。混合物をろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 6:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを淡褐色の油(308mg)として得た。収率54%。(ESI 398.1[M+H-100]+)。
ステップ5: エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000137
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(308mg、0.62mmol、1.0等量)のDCM(4mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、4.0mL、16.0mmol、25.8等量)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩を黄色の油(260mg)として得た。収率97%(ESI 398.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 4-シクロプロピル-2,6-ジメチルアニリン
Figure 2022542184000138
 4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン(2.0g、10.0mmol、1.0等量)、シクロプロピルホウ酸(1.03 g、12.0 mmol、1.2等量)のトルエン(15mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、K3PO4(4.2g、20.0mmol、2.0等量)のH2O(3mL)中溶液、トリシクロヘキシルホスフィン(280.0mg、1.0 mmol、0.1等量)及びPd(OAc)2(224.0mg、1.0mmol、0.1等量)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、100℃にて4時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、4-シクロプロピル-2,6-ジメチルアニリン(0.8g)を得、次のステップにおいて更なる精製なしで使用した。収率93%(ESI 162.2 [M+H]+)。
ステップ2: 2-ブロモ-5-シクロプロピル-1,3-ジメチルベンゼン
Figure 2022542184000139
 4-シクロプロピル-2,6-ジメチルアニリン(800.0mg、4.9mmol、1.0等量)のACN(10mL)及びH2O(1mL)中混合物へ、p-トルエンスルホン酸(3.4g、19.8mmol、4.0等量)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、0℃にて10分間撹拌した。NaNO2(685.0mg、9.93mmol、2.0等量)のH2O(2mL)中溶液を滴下添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。CuBr(4.4g、19.8 mmol、4.0等量)を反応混合物に添加し、室温にて4時間撹拌した。水(50mL)を添加し、溶液をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 19:1)によって精製して、2-ブロモ-5-シクロプロピル-1,3-ジメチルベンゼンを黄色の油(800.0mg)として得、次のステップにおいて更なる精製なしで使用した。収率49%(ESI 225.1(M+H)+、227.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000140
 2-ブロモ-5-シクロプロピル-1,3-ジメチルベンゼン(800mg、3.6mmol、1.0等量)及びエチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1.6g、3.6 mmol、1.0等量)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、K2CO3(1.0g、7.2mmol、2.0等量)のH2O(1mL)及びPd(dppf)Cl2(260mg、0.36mmol、0.1等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 19:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを褐色の油(500mg)として得た。収率30%(ESI 370.1[M-100+H]+)。
ステップ4: エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000141
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(900mg、1.91mmol、1.0等量)のDCM(5mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、5.0mL、20.0mmol、10.47等量)を添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩を緑黄色の泡(710mg)として得た。収率91%(ESI 370.2[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩の調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000142
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(350mg、0.77mmol、1.0等量)のジオキサン(10mL)中溶液へ、2-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ジメチルベンゼン(166mg、0.77mmol、1.0等量)、Pd(dppf)Cl2(56mg、0.077mmol、0.1等量)、K2CO3 (213mg、1.54 mmol、2.0等量)及び水(2mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて3時間撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 7:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(230mg)として得た。収率65%(ESI 360.2[M+H-100]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000143
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(200mg、0.43mmol、1.0等量)のDCM(7mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、2.0mL、4.0mmol、9.3等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩を黄色の油(160mg)として得た。収率93%(ESI 360.2[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000144
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(450mg、1mmol、1.0等量)、4-ブロモ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(316mg、1.5mmol、1.5等量)、Pd(dppf)Cl2(37mg、0.05mmol、0.05等量)及びK2CO3(414mg、3mmol、3.0等量)の1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(320mg)として得た。収率70%(ESI 455.2 [M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000145
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(320mg、0.7mmol、1.0等量)のDCM(2mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、2.0mL、4.0mmol、5.7等量)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(250mg)として得た。収率100%(ESI 355.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-ホルミル-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000146
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(465mg、1.03mmol、1.1等量)、4-ブロモ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(200mg、0.93mmol、1.0等量)、K2CO3(259mg、1.87mmol、2.0等量)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(68mg、0.09mmol、0.1等量)のジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中混合物を、窒素雰囲気下、80℃にて3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。水(50mL)を添加し、溶液をEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:3)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-ホルミル-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(300mg)として得た。収率64%(ESI 358.1[M+H-100]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000147
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-ホルミル-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.3g、2.8mmol、1.0等量)及びジメチルアミン塩酸塩(233mg、2.9mmol、1.05等量)のDCE(10mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.6mmol、2.0等量)を添加し、室温にて16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 9:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(800mg)として得た。収率58.7%(ESI 487.2(M+H)+)。
ステップ3: エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000148
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(800mg、1.64mmol、1.0等量)のDCM(10mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、3mL、12.0mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4'-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(600mg)として得た。収率94%(ESI 387.2(M+H)+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000149
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-ホルミル-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.3g、2.8mmol、1.0等量)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(233mg、2.9mmol、1.05等量)のDCM(10mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.6mmol、2.0等量)を添加し、室温にて16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM: MeOH 9:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-((3-フルオロシクロブチル)メチル)-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(800mg)として得た。収率54.7%(ESI 517.2[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000150
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-4'-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(800mg、1.5mmol、1.0等量)のDCM(10mL)中溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、10.0mL、40.0mmol、26.7等量)を添加し、室温にて1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(500mg)として得た。収率78%(ESI 417.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 2-ブロモ-1-クロロ-3,5-ジメチルベンゼン
Figure 2022542184000151
 2-クロロ-4,6-ジメチルアニリン(3.0g、19.3mmol、1.00等量)及びCuBr2(21.5g、96.5mmol、5.00等量)のACN(50mL)中混合物へ、t-BuONO(5.96g、58.9mmol、3.00等量)を添加し、窒素雰囲気下、60℃にて2時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル100%)によって精製して、化合物2-ブロモ-1-クロロ-3,5-ジメチルベンゼンを無色の油(2.8g)として得た。収率: 67%(ESI 220[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000152
 2-ブロモ-1-クロロ-3,5-ジメチルベンゼン(483mg、2.2mmol、1.10等量)、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(902mg、2.0mmol、1.00等量)のジオキサン(10mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、K2CO3(552mg、4.0mmol、2.00等量)のH2O(5mL)及びPd(dppf)Cl2(146mg、0.2mmol、0.10等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(880mg)として得た。収率95%(ESI 364[M-100+H]+)。
ステップ3: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000153
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(880mg、1.9mmol、1.00等量)、シクロプロピルホウ酸(327mg、3.8mmol、2.00等量)のトルエン(10mL)中溶液へ、窒素雰囲気下、K3PO4 (807mg、3.8mmol、2.00等量)のH2O(2mL)、Pd(OAc)2(43mg、0.19mmol、0.10等量)及びPCy3 (107mg、0.38mmol、0.20等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて36時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートをグレー色の固体(625mg)として得た。収率70%(ESI 370[M-100+H]+)。
ステップ4: エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000154
 エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(250mg、0.53mmol、1.00等量)の1,4-ジオキサン(6mL)中溶液へ、HCl-ジオキサン(4M4.0mL、16.0mmol、30.2等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩を白色の固体(215mg)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率100%(ESI 370[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 2-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド
Figure 2022542184000155
 2-ブロモ-4-フルオロ-1-メチルベンゼン(5.0g、26.5mmol、1.00等量)の無水THF(50mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M, 14.6 mL, 29.2mmol, 1.10等量)を-78℃にて添加し、-78℃にて1時間撹拌した。DMF(3.87g、53mmol、2.00等量)を-78℃にて反応混合物に添加し、-78℃にて0.5時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温し、2時間撹拌した。反応を水(20mL)で反応停止し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物2-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒドを褐色の液体(4.2g)として得た。収率73%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.02 (s, 1H), 7.45-7.17 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
ステップ2: (2-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)メタノール
Figure 2022542184000156
 2-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド(3.0g、13.8mmol、1.00等量)のMeOH(30mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、NaBH4(1.5g、41.4mmol、3.00等量)を0℃にて添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を水(50mL)で反応停止し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、(2-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)メタノールを白色の固体(2.7g)として得た。収率90%。
ステップ3: (2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メチルベンゼン
Figure 2022542184000157
 (2-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)メタノール(3.2g、14.6mmol、1.00等量)のTHF(50mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、PBr3(3mL、29.2mmol、2.00等量)を室温にて添加し、1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 99:1)によって精製して、2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メチルベンゼンを白色の固体(3.58g)として得た。収率90%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33-7.30 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
ステップ4: 2-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン
Figure 2022542184000158
 2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メチルベンゼン(2.0g、7.09mmol、1.00等量)のDMF(20mL)中混合物へ、NaBH4(0.536g、14.18mmol、2.00等量)及びAgNO3(2.4g、14.18mmol、2.00等量)を室温にて添加した。反応物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水(50mL)で反応停止し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM 100%)によって精製して、2-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼンを無色の油(1.00g)として得た。収率69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
ステップ5: エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000159
 2-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン(800mg、3.93mmol、1.00等量)、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1.77g、3.93 mmol、1.00等量)のジオキサン(12mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、K2CO3(1.08 g、7.86mmol、2.00等量)のH2O(2mL)及びPd(dppf)Cl2(658mg、0.39mmol、0.10等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(1.2g)として得た。収率68%(ESI 348.1[M-100+H]+)。
ステップ6: エチル(S)-3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩
Figure 2022542184000160
 生成物エチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.2g、2.68mmol、1.00等量)の1,4-ジオキサン(6mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M4.0mL、16.0mmol、5.97等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、エチル(S)-3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩(1.0g、粗製)を得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。(ESI 348.2[M+H]+)。
(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: 1-ブロモ-2,4-ジメチル-3-ニトロベンゼン
Figure 2022542184000161
 1,3-ジメチル-2-ニトロベンゼン(10g、66mmol、1.0等量)のDCM(100mL)中混合物へ、FeBr3(390mg、211.32mmol、0.02等量)及びFe(1.12g、20mmol、0.3等量)を添加した。Br2(11.6 g、72.6 mmol、1.1等量)を滴下添加し、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル)によって精製して、1-ブロモ-2,4-ジメチル-3-ニトロベンゼンを白色の固体(10g)として得た。収率66%。
ステップ2: 1-メトキシ-2,4-ジメチル-3-ニトロベンゼン
Figure 2022542184000162
 1-ブロモ-2,4-ジメチル-3-ニトロベンゼン(8g、35mmol、1.0等量)のMeOH(80mL)及びDMF(80mL)中混合物へ、NaOCH3(5.67g、105mmol、3等量)及びCuBr(1g、7mmol、0.2等量)を室温にて添加した。混合物を110℃にて16時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(100%石油エーテル)によって精製して、1-メトキシ-2,4-ジメチル-3-ニトロベンゼンを無色の油(5.8g)として得た。収率91%(ESI 182.2[M+H]+)。
ステップ3: 3-メトキシ-2,6-ジメチルアニリン
Figure 2022542184000163
 1-メトキシ-2,4-ジメチル-3-ニトロベンゼン(5.8g、32mmol、1.0等量)のMeOH(60mL)及びH2O(6mL)中混合物へ、0℃にて、NH4Cl(5.18g、96mmol、3.0等量)及びZn(20.8g、320mmol、10等量)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、3-メトキシ-2,6-ジメチルアニリンを黄色の油(2.8g)として得た。収率58%(ESI 152.2[M+H]+)。
ステップ4: 2-ブロモ-4-メトキシ-1,3-ジメチルベンゼン
Figure 2022542184000164
 3-メトキシ-2,6-ジメチルアニリン(2g、13.24mmol、1.0等量)のMeCN(30mL)中混合物へ、t-BuONO(2.06g、20mmol、1.5等量)を0℃にて添加し、次いでCuBr(2.27g、15.89mmol、1.2等量)を添加した。混合物を60℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル)によって精製して、2-ブロモ-4-メトキシ-1,3-ジメチルベンゼンを無色の油(800mg)として得た。収率28%。
ステップ5: (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000165
 2-ブロモ-4-メトキシ-1,3-ジメチルベンゼン(700mg、3.27mmol、1.00等量)、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1.47g、3.27mmol、1.0等量)、K2CO3(1.35g、9.81mmol、3等量)及びPd(dppf)Cl2(239mg、0.327mmol、0.1等量)のジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。水(30mL)を添加し、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 5:1)によって精製して、(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(1g)を無色の油として得た。収率67%(ESI 360.1[M-Boc+1]+)。
ステップ6: (S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000166
 (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(1g、2.18mmol、1.00等量)のDCM(8mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、2.18mL、8.72mmol、4等量)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/80gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(600mg)を無色の油として得た。収率77%(ESI 360.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000167
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(1.7g、3.6mmol、2.0等量)、2-クロロ-3,4-ジメチルベンゾニトリル(300mg、1.8mmol、1.0等量)、K3PO4(1.2g、5.4mmol、3.0等量)及びXPhosPdG2(140mg、0.18mmol、0.1等量)のジオキサン(30mL)及びH2O(3mL)中混合物を、窒素雰囲気下、80℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(500mg)を黄色の油として得た。収率60%(ESI 459.3[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000168
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(500mg、1.1mmol、1.0等量)のDCM(10mL)中撹拌溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、10mL、40.0mmol、36.4等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(200mg)を無色の油として得た。収率51.8%(ESI 355.2[M+H]+)。
(S)-エチル3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000169
 (S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(500mg、1.14mmol、1等量)及び2-ブロモ-4-フルオロ-1,3,5-トリメチルベンゼン(309mg、1.43mmol、1.2等量)のジオキサン(10mL)中混合物へ、K2CO3(314.6mg、2.28mmol、2等量)のH2O(2mL)及びPd(dppf)Cl2(80mg、0.11mmol、0.1等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、2時間、110℃に加熱した。水(20mL)を添加し、溶液をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、メチル(S)-エチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを無色の油(500mg)として得た。収率97.8%(ESI 461.5[M+H]+)。
ステップ2: (S)-エチル3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000170
 メチル(S)-メチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(500mg、1.12mmol、1等量)のDCM(6mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、3mL、12mmol、10等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(S)-エチル3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを白色の固体(300mg)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率77%(ESI 361.4s[M+H]+)。
エチル(S)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエートの調製
ステップ1: (R,E)-N-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022542184000171
 5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(10.0g、42.2mmol、1.00等量)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.6g、46.4mmol、1.1等量)の無水THF(100mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、Ti(OEt)4(14.4g、63.3 mmol、1.50等量)を室温にて滴下添加し、温度を30℃未満に維持した。反応混合物を35℃に加温し、1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(100mL)及びEtOAc(100mL)を混合物中に添加し、室温にて5分間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を分離した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、(R,E)-N-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを黄色の油(14.0g)として得た。収率98%(ESI 341.9(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022542184000172
 Zn(13.0 g、205.5mmol、5.00等量)の無水THF(200mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン(888mg、8.22mmol、0.2等量)を室温にて滴下添加し、窒素雰囲気下、50℃にて1時間撹拌した。混合物を20～30℃に冷却した。エチル2-ブロモアセテート(17.1 g、102.7mmol、2.50等量)を、窒素雰囲気下、室温にて滴下添加し、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。(R,E)-N-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(14.0g、41.1mmol、1.00等量)の無水THF(20mL)中溶液を、窒素雰囲気下、室温にて混合物中に滴下添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(100mL)及びEtOAc(100mL)を混合物中に添加し、室温にて5分間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル(S)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエートを黄色の油(12.0g)として得た。収率73%(ESI 429.9(M+H)+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000173
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(4.0g、9.6mmol、1.00等量)、K2CO3(8.0g、57.6mmol、2.0等量)、Pd(dppf)Cl2(1.4g、1.9mmol、0.1等量)及び(2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(2.8g、19.2mmol、2.00等量)のジオキサン(40mL)及びH2O(4mL)中混合物を、窒素雰囲気下、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、50mLの水に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(3.0g)として得た。収率71%(ESI 454.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000174
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(3.0g、43.66mmol、1.0等量)のDCM(20mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、20mL、80mmol、1.8等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(1.8g)として得た。収率78%(ESI 350.0[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000175
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(2.0g、4.66mmol、1.0等量)及び(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(940mg、5.59mmol、1.2等量)のジオキサン(20mL)中混合物へ、K2CO3(1.3g、9.32mmol、2.0等量)のH2O(2mL)及びPd(dppf)Cl2(341mg、0.47mmol、0.1等量)中溶液を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、2時間、110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(1.2g)として得た。収率54%(ESI 472.1[M+H]+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000176
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.2g、2.54mmol、1.0等量)のDCM(6mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、3mL、12mmol、4.7等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/80gカラム上の逆相HPLC(A: 水、0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(900mg)として得た。収率96%(ESI 368.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000177
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(2.0g、4.66mmol、1.0等量)、メシチルホウ酸(1.5g、9.33mmol、2.0等量)、K2CO3(1.29g、9.32mmol、2.0等量)及びPd(dppf)Cl2(341mg、0.466mmol、0.1等量)のジオキサン(20mL)及びH2O(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて一晩撹拌した。完了して室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(1.9g)として得た。収率87%(ESI 468(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000178
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.9g、4.06mmol、1.0等量)のDCM(20mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、3mL、12mmol、3.0等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(1.3g)として得た。収率88%(ESI 364.1(M+H)+)。
エチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエートの調製
ステップ1: (R,E)-N-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022542184000179
 5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(4.5g、20.36mmol、1.0等量)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.7g、22.40mmol、1.1等量)の無水THF(50mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、Ti(OEt)4(9.3g、40.72mmol、2.0等量)を、30℃未満の温度に維持しながら室温にて滴下添加した。反応混合物を35℃に加温し、1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(50mL)及びEtOAc(50mL)を混合物中に添加し、室温にて10分間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を分離した。有機層を水(70mL)及び食塩水(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、(R,E)-N-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを黄色の油(6.0g)として得た。収率91%(ESI 325.9(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022542184000180
 Zn(3.2g、49.2mmol、4.00等量)の無水THF(20mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン(267mg、2.46mmol、0.2等量)を室温にて滴下添加した。混合物を、窒素雰囲気下、50℃にて1時間撹拌し、20～30℃に冷却した。エチル2-ブロモアセテート(5.1g、30.75mmol、2.50等量)を、窒素雰囲気下、室温にて滴下添加し、次いで、窒素雰囲気下、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。(R,E)-N-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.0g、12.3mmol、1.00等量)の無水THF(5mL)中溶液を、窒素雰囲気下、室温にて混合物中に滴下添加し、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(150mL)及びEtOAc(150mL)を混合物中に添加し、室温にて10分間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を分離した。有機層を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 3:1)によって精製して、エチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエートを無色の油(2.7g)として得た。収率53%(ESI 412.0 (M+H)+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000181
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(1.0g、2.4mmol、1.00等量)、K2CO3(664mg、4.8mmol、2.0等量)、Pd(dppf)Cl2(175mg、0.24mmol、0.1等量)及び(2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(720mg、4.8mmol、2.00等量)のジオキサン(12mL)及びH2O(1.2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を50mLの水に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(900mg)として得た。収率85%(ESI 438.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000182
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(900mg、2.06mmol、1.0等量)のDCM(4mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、2mL、8.0mmol、3.88等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを淡黄色の固体(800mg)として得た。収率90%(ESI 334.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000183
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(1.1g、2.68mmol、1.00等量)、K3PO4(1.7g、8.04mmol、3.00等量)、X-Phos Pd G2(212mg、0.27mmol、0.10等量)及び(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(900mg、5.36mmol、2.00等量)のTHF(10mL)及びH2O(2mL)中混合物を、窒素雰囲気下、50℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を50mLの水に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを褐色の油(1g)として得た。収率82%(ESI 456.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000184
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.0g、2.2mmol、1.0等量)のDCM(4mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、2mL、4.0mmol、1.8等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/80gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(750mg)として得た。収率97%(ESI 352.1[M+H]+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
スキーム:
Figure 2022542184000185
 ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000186
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(1.5g、3.65mmol、1.0等量)、メシチルホウ酸(1.2g、7.30mmol、2.0等量)、K2CO3(1.5g、10.95mmol、3.0等量)及びPd(dppf)Cl2(267mg、0.365mmol、0.1等量)のジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注入し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(1.4g)として得た。収率85%(ESI 452.2(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000187
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.4g、3.1mmol、1.0等量)のDCM(20mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、2mL、8.0mmol、2.58等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを淡黄色の固体(1.0g)として得た。収率93%(ESI 348.1(M+H)+)。
エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエートの調製
ステップ1: 5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
Figure 2022542184000188
 4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.0g、41.15mmol、1.00等量)の無水THF(50mL)中溶液へ、窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、30.9mL、61.73mmol、1.50等量)を-78℃にて滴下添加し、窒素雰囲気下、-78℃にて1時間撹拌した。DMF(15mL)を滴下添加し、混合物を-78℃にて1時間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液(30mL)で反応停止し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを白色の固体(8.0g)として得た。収率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H).
ステップ2: (R,E)-N-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 2022542184000189
 5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(8.0g、29.50mmol、1.00等量)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.9g、32.45mmol、1.1等量)の無水THF(100mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、Ti(OEt)4(13.0g、59.00mmol、2.00等量)を室温にて滴下添加し、30℃未満の温度に維持した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(100mL)及びEtOAc(100mL)を混合物中に添加し、室温にて5分間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を分離した。有機層を水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4,で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 5:1)によって精製して、(R,E)-N-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを黄色の油(8.0g)として得た。収率72%(ESI 373.9(M+H)+)。
ステップ3: エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022542184000190
 Zn(5.6g、85.6mmol、4.00等量)の無水THF(100mL)中混合物へ、窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン(465mg、4.28mmol、0.2等量)を室温にて滴下添加した。混合物を、窒素雰囲気下、45℃にて1時間撹拌し、20～30℃に冷却した。エチル2-ブロモアセテート(8.9g、53.5mmol、2.50等量)を室温にて滴下添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、50℃にて1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(R,E)-N-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.0g、21.4mmol、1.00等量)の無水THF(10mL)中溶液を、窒素雰囲気下、室温にて混合物中に滴下添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(100mL)及びEtOAc(100mL)を混合物中に添加して、室温にて5分間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を分離した。有機層を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエートを無色の油(6.3g)として得た。収率64%(ESI 462.0 (M+H)+)。
エチル(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000191
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(3g、6.49mmol)及び(2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(1.46g、9.73mmol)のジオキサン(24mL)中溶液へ、Cs2CO3(4.23g、12.98mmol)の水(8mL)中溶液を添加した。反応物をN2で5分間パージし、続いてPdCl2(dppf)(0.712g、0.973mmol)を添加して、更に1分間N2パージした。反応物を70℃にて4時間撹拌した。反応混合物を250mLのEtOAcへと希釈し、次いで1N HCl(250mL)、飽和NaHCO3(205mL)及び食塩水(250mL)で洗浄した。残留物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(2.71g)を得た。収率86%(ESI 488 (M+H)+)。
ステップ2: (S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000192
 (S)-エチル3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(0.93g、1.9mmol、1.00等量)のDCM(8mL)中溶液へ、HCl-ジオキサン(4M、1.9 mL、7.6mmol、4等量)を添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(R)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(0.6g)として得た。収率82%(ESI 384.1(M+H)+)。
エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1: エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000193
 エチル(S)-3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロパノエート(2.0g、4.3mmol、1.00等量)、K2CO3(1.8g、12.9mmol、3.00等量)、Pd(dppf)Cl2(315mg、0.43mmol、0.10等量)及び(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸(1.1g、6.45mmol、1.50等量)のジオキサン(50mL)及びH2O(5mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を50mLの水に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 3:1)によって精製して、エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(1.4g)として得た。収率64%(ESI 506.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000194
 エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.4g、2.77mmol、1.0等量)のDCM(10mL)中混合物へ、HCl-ジオキサン(4M、6mL、24.0mmol、8.66等量)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを無色の油(880mg)として得た。収率79%(ESI 402.1[M+H]+)。
2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000195
 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(2g、16.2mmol)、ジメチルアミン(THF中2M、4mL)のDCM(10mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(5.2g、24.39mmol)を少量ずつ添加し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLC(溶出剤A: 水、10mM NH4HCO3、溶出剤B: MeOH、勾配A->B 0～100%)によって精製して、5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オンを黄色の油(1g)として得た。収率41%(ESI 153 (M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000196
 5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(500mg、3.28mmol)、K2CO3(1.36g、9.86mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.17g、4.93mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を、70℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(300mg)として得た。収率31%(ESI 295(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000197
 エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(300mg、1.02mmol)を、メタノール(2mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(120mg、3.02mmol)で、室温にて2時間処理した。反応物を1N HClでpH=3へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A条件(30～80%MeCN)によって精製して、2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(100mg)として得た。収率37%(ESI 267(M+H)+)。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 2-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-4-カルバルデヒド
Figure 2022542184000198
 4-メチルピリジン-2-オール(3g、27.5mmol)及びSeO2(4g、35.8mmol)のジオキサン(40mL)中混合物を、N2雰囲気下、一晩還流させてろ過した。ろ液を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=1:10)によって精製して、2-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-4-カルバルデヒドを黄色の油(300mg)として得た。収率9%(ESI 124(M+H)+)。
ステップ2: 4-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000199
 2-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-4-カルバルデヒド(300mg、2.4mmol)、ジメチルアミン(THF中2M、6mL)のDCM(5mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(775.6mg、3.65mmol)を少量ずつ添加し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLC(溶出剤A: 水、10mM NH4HCO3、溶出剤B: MeOH、勾配 A->B 0～100%)によって精製して、4-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オンを黄色の油(150mg)として得た。収率41%(ESI 153(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000200
 4-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(150mg、0.98mmol)、K2CO3(409mg、2.96mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(350mg、1.47mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、70℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(100mg)として得た。収率35%(ESI 295(M+H)+)。
ステップ4: 2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000201
 エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(100mg、0.33mmol)を、メタノール(2mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(40mg、1.01mmol)で、室温にて2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～80%MeCN)によって精製して、2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(80mg)として得た。収率90%(ESI 267(M+H)+)。
酸3: 2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000202
 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(153mg、1.24mmol)及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(193mg、1.49mmol)のMeOH(3mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH3CN(231mg、3.73mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オンを白色の固体(248mg)として得、更なる精製なしで使用した。(ESI 201.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000203
 5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(248mg、1.24mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(443mg、1.86mmol)及びK2CO3(514mg、3.72mmol)のMeCN(5mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物をろ過し、MeCN(5mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(150mg)として得た。収率36%(ESI 343.1(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000204
 エチル2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(151mg、0.44mmol)を、THF(3mL)及びH2O(0.5mL)中LiOH-H2O(28mg、0.66mmol)で、室温にて30分間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮して、2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(138mg)として得、更なる精製なしで使用した。収率100%(ESI 315.1 (M+H)+)。
4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000205
 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(400mg、3.2mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1g、4.2mmol)及びK2CO3(1.1g、8mmol)のMeCN(10mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物をろ過し、MeCN(5mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(650mg)として得た。収率70%(ESI 266.3 (M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000206
 エチル2-(5-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(300mg、1.13mmol)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(251mg、2.26mmol)のDCE(4mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(959mg、4.52mmol)を添加し、室温にて一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(264mg)として得た。収率72%(ESI 325.2(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000207
 エチル2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(264mg、0.81mmol)を、EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(171mg、4mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(217mg)として得た。収率90%(ESI 297.1(M+H)+)。
4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸の調製
ステップ1: エチル4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000208
 エチル2-(5-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(300mg、1.13mmol)及びモルホリン(147mg、1.70mmol)のDCE(5mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(715mg、3.39mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 2:1)によって精製して、エチル4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率39%(ESI 337.2(M+H)+)。
ステップ2: 4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
Figure 2022542184000209
 エチル4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(150mg、0.45mmol)を、THF(3mL)及びH2O(0.5mL)中LiOH-H2O(56mg、1.34mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、4-メチル-2-(5-(モルホリノメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸を白色の固体110mg)として得た。収率80%(ESI 309.3 (M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000210
 エチル2-(5-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(300mg、1.13mmol)、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(284mg、2.26mmol)及びトリエチルアミン(0.31mL、2.26mmol)のDCE(10mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(959mg、4.52mmol)を添加し、室温にて一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(5-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(237mg)として得た。収率62%(ESI 339.2(M+H)+)。
ステップ2: 2-(5-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000211
 エチル2-(5-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(426mg、1.13mmol)を、EtOH(6mL)及びH2O(0.6mL)中LiOH-H2O(237mg、5.65mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、2-(5-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(348mg)として得た。収率99%(ESI 311.1(M+H)+)。
2-(5-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000212
 5-ブロモ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.0g、16mmol、1.0等量)、K2CO3 (4.4g、32mmol、2.0等量)及びエチル4-メチル-2-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート(5.7g、24mmol、1.5等量)のCH3CN(50mL)中混合物を、80℃にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、CH3CN(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 3:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(4.5g)として得た。収率85%(ESI 330(M+H)+)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 6.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
ステップ2: エチル2-(5-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000213
 エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(2.0g、6.06mmol、1.0等量)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(1.57g、9.07mmol、1.5等量)及びCsCO3(8.0g、24.5mmol、4.0等量)のトルエン(50mL)中溶液へ、BINAP(376mg、0.606mmol、0.1等量)及びPd2dba3(250mg、0.27mmol、0.05等量)を、N2下、添加し、次いで、3時間、120℃に加熱した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、EtOAc(20mL)及びEtOH(20mL)の両方で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル2-(5-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.4g)を得た。収率66%(ESI 350(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000214
 エチル2-(5-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.4g、4.0mmol、1.0等量)を、THF(20mL)及び水(6mL)中LiOH-H2O(840mg、20.0mmol、5.0等量)で、室温にて2時間処理した。MeOHを除去し、水性材料を1N HClでpH4へ酸化した。混合物を中性条件(A: 水、B: MeOH、60%B)における逆相HPLCによって精製して、2-(5-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(800mg)として得た。収率62%(ESI 322(M+H)+)。1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.75 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.45-5.38(m, 1H), 3.87-3.28(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.17-2.42(m, 6H), 2.19-2.06(m, 3H), 1.24-1.19(m, 1H), 0.85-0.74(m, 6H).
2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 1-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
Figure 2022542184000215
 6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(0.5g、2.44mmol)、ジメチルアミン(THF中2.0M、1.5mL、2.92mmol)のDCE(10mL)中混合物を、室温にて15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.03g、4.88mmol)を添加し、室温にて3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、1-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミンを黄色の油(220mg)として得た。収率38%(ESI 235.1(M+H)+)。
ステップ2: 5-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール
Figure 2022542184000216
 1-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(220mg、0.94mmol)の33%HBr/AcOH(10mL)中混合物を、75℃にて16時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、5-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オールを赤色の固体(180mg)として得た。収率87%(ESI 221.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000217
 5-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(150mg、0.68mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(194mg、0.816mmol)及びK2CO3(281.5mg、2.04mmol)のMeCN(10mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(170mg)を得た。収率68%(ESI 363.1(M+H)+)。
ステップ4: 2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000218
 エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(170mg、0.47mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(98.7mg、2.35mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(120mg)として得た。収率76%(ESI 335.2 (M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-(2-メトキシビニル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000219
 (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(12.5g、36.6mmol)、t-BuOK(6.83g、61mmol)のジオキサン(60mL)中混合物を、室温にて15分間撹拌した。次いで、20mL THF中6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(3g、24.4mmol)を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物へ、80mLの水を添加した。混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出し、水相を真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(溶出剤A: 水、10mM NH4HCO3、溶出剤B: MeOH、勾配A->B 0～100%)によって精製して、5-(2-メトキシビニル)ピリジン-2(1H)-オンを赤色の油(1.3g)として得た。収率35%(ESI 152.2(M+H)+)。
ステップ2: 2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアルデヒド
Figure 2022542184000220
 5-(2-メトキシビニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.2g、7.95mmol)を、HCOOH(20mL)で70℃にて2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアルデヒドを赤色の油(0.8g、粗製)として得た。(ESI 138.3(M+H)+)。
ステップ3: 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000221
 メチル2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(750mg、5.47mmol)、AcOH(394mg、6.56mmol)及びジメチルアミン(水中40%)(1.23g、10.94mmol)のDCM(10mL)及びMeOH(2.5mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌し、次いで、NaBH(OAc)3(2.32g、10.94mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 2:1)によって精製して、5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オンを黄色の油(500mg)として得た。収率55%(ESI 167.2(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000222
 メチル5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(500mg、3mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.07g、4.5mmol)及びK2CO3(828mg、6 mmol)のMeCN(15mL)中混合物を、70℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 1:2)によって精製して、メチルエチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを白色の固体(100mg)として得た。収率11%(ESI 309.2(M+H)+)。
ステップ5: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000223
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(100mg、0.32mmol)を、EtOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(54mg、1.28mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を逆相HPLC(溶出剤A: 水、10mM NH4HCO3、溶出剤B: MeOH、勾配A->B 0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(70mg)として得た。収率78%(ESI 281.2(M+H)+)。
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000224
 4-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1.2g、6.94mmol)、K2CO3(1.92g、13.88mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.98g、8.33mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル2-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(1.6g)として得た。収率73%(ESI 316.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000225
 エチル2-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.6g、5.0mmol)、カリウムベンジルN-[2-(トリフルオロボリル)エチル]カルバメート(1.71g、6mmol)、Pd(dppf)Cl2(366mg、0.5mmol)及びNa2CO3(1.06 g、10 mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びH2O(10mL)中混合物を、N2雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応物を濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(700mg)として得た。収率35%(ESI 415.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(4-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000226
 エチル2-(4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(0.7g、1.7mmol)を、TFA(10mL)で50℃にて4時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(4-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを赤色の油(0.4g)として得た。収率84%(ESI 281.2(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000227
 エチル2-(4-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(400mg、1.43mmol)のMeOH(10mL)中混合物へ、HCHO(H2O中37%、1mL)を添加し、室温にて5分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.21g、5.72mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(400mg)として得た。収率91%(ESI 309.2(M+H)+)。
ステップ5: 2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000228
 エチル2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(400mg、1.3mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2(218mg、5.2mmol)で、室温にて1時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)上で精製して、2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(310mg)として得た。収率85%(ESI 281.2(M+H)+)。
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000229
 3-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1g、5.78mmol)、K2CO3(1.6g、11.56mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.65g、6.94mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル2-(3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを白色の固体(1.6g)として得た。収率88%(ESI 316.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000230
 エチル2-(3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1g、3.17mmol)、カリウムベンジルN-[2-(トリフルオロボリル)エチル]カルバメート(1.08g、3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg、0.16mmol)、Cs2CO3(2g、6.34mmol)及びRuPhos(144mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びH2O(10mL)中混合物を、110℃にて2時間撹拌した。反応物を濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(1.1g)として得た。収率84%(ESI 415.2(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000231
 エチル2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.07 g、2.58mmol)をTFA(20mL)で50℃にて4時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(0.6g)として得た。収率83%。(ESI 281.2(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000232
 エチル2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(600mg、2.14mmol)のMeOH(10mL)中混合物へ、HCHO(H2O中37%、1mL)を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.81g、8.56mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(600mg)として得た。収率91%(ESI 309.2(M+H)+)。
ステップ5: 2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000233
 エチル2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(600mg、1.95mmol)を、EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH一水和物(328mg、7.8mmol)で、室温にて1時間処理した。混合物を1N HCl水溶液でpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(500mg)として得た。収率92%(ESI 281.2(M+H)+)。
酸9: 2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000234
 メチル2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(1.0 g、7.29mmol)及びアゼチジン(416 mg、7.30 mmol)のMeOH(10mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.6g、21.9mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 2:1)によって精製して、5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オンを黄色の油(800mg)として得た。収率62%(ESI 179.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000235
 5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(800mg、4.49mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(2.2g、6.74mmol)及びK2CO3(1.8g、13.47mmol)のMeCN(40mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物をろ過し、MeCN(5mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をC18/80gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(600mg)として得た。収率42%(ESI 321.2(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000236
 エチル2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(600mg、1.88mmol)を、THF(10mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(394mg、9.40mmol)で、室温にて1時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10 mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を赤色の固体(150mg)として得た。収率27%(ESI 293.2(M+H)+)。
2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000237
 2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(1.5g、11mmol)、AcOH(0.8g、13.2mmol)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(1.47g、13.2mmol)のMeOH(30mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.66g、22mmol)を添加し、室温にて3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オンを黄色の油(2g、粗製)として得た。(ESI 197.2(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000238
 5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.9g、9.7mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(3.45g、14.5mmol)及びCs2CO3(9.5g、29.1mmol)のトルエン(40mL)中混合物を、110℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/120 gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(650mg)として得た。収率20%(ESI 339.1(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000239
 エチル2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(650mg、1.92mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(2.5mL)中LiOH-H2O(322mg、7.68mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(350mg)として得た。収率59%(ESI 311.2(M+H)+)。
3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸の調製
ステップ1: (S)-2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパン酸
Figure 2022542184000240
 (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸(5.0g、38.7mmol)のH2O(50mL)中溶液へ、40% HBr(60mL)を添加した。反応混合物を0℃にて10分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(4.5g、24mmol)のH2O(10mL)中溶液を添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌し、一晩、室温に加温した。反応混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮して、(S)-2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパン酸を無色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(5.0g)。収率74%(ESI 194(M+H)+)。
ステップ2: エチル(S)-2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパノエート
Figure 2022542184000241
 (S)-2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパン酸(1g、5.2mmol)のEtOH(20mL)中溶液へ、SOCl2(1.8g、15.6mmol)を添加し、周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、エチル2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパノエートを白色の固体(1.2g、粗製)として得、次の反応において直接使用した。(ESI 221.0(M+H)+)。
ステップ3: エチル3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000242
 エチル2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパノエート(800mg、3.64mmol)、5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.07g、5.46mmol)及びK2CO3 (1.5g、10.92mmol)のMeCN(10mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物をろ過し、MeCN(10mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエートを無色の油(400mg)として得た。収率32%(ESI 337.2(M+H)+)。
ステップ4: 3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000243
 エチル3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート(400mg、1.20mmol)を、EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(201mg、4.80mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸を白色の固体(310mg)として得た。収率85%(ESI 309.15(M+H)+)。
2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000244
 5-ブロモピリジン-2-オール(12.0g、69.0mmol)、K2CO3(19.1g、138.0mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(18.5g、77.7mmol)のCH3CN(230mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(13.0g)として得た。収率60%(ESI 316.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000245
 エチル2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(13.0g、41.1mmol)、アリルトリブチルスタナン(14.9 g、45.1mmol)、Pd2dba3(1.8g、2.06mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.1 g、4.11mmol)及びCsF(12.5g、82.2mmol)の無水ジオキサン(50mL)中混合物を、N2下、100℃にて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(100mL)で反応停止し、EtOAc (100 mL)で抽出した。水性層をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 19:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の固体(7.1g)として得た。収率62%(ESI 278.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル4-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000246
 エチル2-(5-アリル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(7.1g、25.6mmol)のTHF/H2O(80mL/30mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(94.0mg、0.26mmol)のH2O(4mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(10.8g、51.2mmol)のH2O(20mL)中溶液を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(120mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮して、粗生成物エチル4-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(7.0g、粗製)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。(ESI 280.3(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000247
 エチル4-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(7.0g、25.0mmol)のDCE (70mL)中混合物へ、25℃にて、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(2.7g、25.0mmol)を添加し、25℃にて30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(10.6g、50.0mmol)を5℃にて添加し、25℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 19:1)によって精製して、化合物エチル2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.3g)を黄色の油として得た。収率: 15%(ESI 353.2(M+H)+)。
ステップ5: 2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000248
 エチル2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.3g、3.69mmol)を、MeOH(12mL)及び水(5mL)中LiOH-H2O(775.0mg、18.4mmol)で、室温にて2時間処理した。MeOHを真空中で除去し、1N HClでpH=5へ酸性化した。残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(1.03g)として得た。収率86%(ESI 325.1(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: (E)-2-メトキシ-5-(2-メトキシビニル)-4-メチルピリジン
Figure 2022542184000249
 (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(8.5g、24.8mmol)及びt-BuOK(4.6g、41.3mmol)のTHF(40mL)中混合物を、室温にて20分間撹拌した。10mLのTHF中6-メトキシ-4-メチルニコチンアルデヒド(2.5g、16.5mmol)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を40mLの水に注入し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(E)-2-メトキシ-5-(2-メトキシビニル)-4-メチルピリジンを無色の油(1.8g)として得た。収率61%(ESI 180.1(M+H)+)。
ステップ2: 2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)アセトアルデヒド
Figure 2022542184000250
 (E)-2-メトキシ-5-(2-メトキシビニル)-4-メチルピリジン(1.8g、10mmol)をTFA(20mL)で室温にて4時間処理した。溶媒を真空中で除去して、2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)アセトアルデヒドを赤色の油(1.5g、粗製)として得、更なる精製なしで使用した。(ESI 166.1(M+H)+)。
ステップ3: 2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン
Figure 2022542184000251
 2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(1.45g、8.78mmol)、ジメチルアミン(THF中2M、17.5mL、35.72mmol)及びAcOH(0.8g、13.2mmol)のDCE(30mL)中混合物を、室温にて15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(3.71g、17.5mmol)を添加し、室温にて3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM: MeOH 10:1)によって精製して、2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを黄色の油(850mg)として得た。収率50%(ESI 195.1(M+H)+)。
ステップ4: 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチルピリジン-2-オール
Figure 2022542184000252
 2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエチルアミン(850mg、4.38mmol)のHBr/AcOH(20mL)中混合物を、75℃にて16時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチルピリジン-2-オールを赤色の固体(650mg)として得た。収率82%(ESI 181.1(M+H)+)。
ステップ5: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000253
 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチルピリジン-2-オール(650g、3.6mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.71g、7.2mmol)及びK2CO3(1.49g、10.8mmol)のMeCN(20mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(500mg)を得た。収率43%(ESI 323.2(M+H)+)。
ステップ6: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000254
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(500mg、1.55mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(260mg、6. 2mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(420mg)として得た。収率92%(ESI 295.2(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸の調製
ステップ1: (R)-2-ブロモ-5-メチルヘキサン酸
Figure 2022542184000255
 (R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン酸(30g、207mmol)の40% HBr(200mL)及びH2O(200mL)中混合物へ、0℃にて、NaNO2(17g、248mmol)のH2O(15mL)中溶液を滴下添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をDCM(200mL)で抽出した。有機相を食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、(R)-2-ブロモ-5-メチルヘキサン酸を黄色の油(30g)として得た。収率70%(ESI 211.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-ブロモ-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000256
 (R)-2-ブロモ-5-メチルヘキサン酸(30g、144mmol)のEtOH(200mL)中混合物へ、0℃にて、SOCl2(86g、720mmol)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、エチル2-ブロモ-5-メチルヘキサノエートを無色の油(35g、粗製)として得た。(ESI 239.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000257
 5-ブロモ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(8g、42.78mmol)、Cs2CO3(27.9g、85.56mmol)及びエチル2-ブロモ-5-メチルヘキサノエート(15 g、64.17mmol)のトルエン(160mL)中混合物を、110℃にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエートを無色の油(6.5 g)として得た。収率44%(ESI 346.1(M+H)+)。
ステップ4: (E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000258
 エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(5.4g、15.7mmol)、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.22g、31.4mmol)、Pd(PPh3)4(912mg、0.79mmol)及びK2CO3(4.33g、31.4mmol)の1,4-ジオキサン(70mL)及び水(7mL)中混合物を、N2下、70℃にて20時間撹拌した。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、(E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(3.8g)を黄色の油として得た。収率72%(ESI 336.2(M+H)+)。
ステップ5: エチル5-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ヘキサノエート
Figure 2022542184000259
 (E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(3.8g、11.34mmol)を、TFA(40mL)で室温にて1時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(EtOAc)によって精製して、エチル5-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ヘキサノエートを無色の油(2g)として得た。収率57%(ESI 308.2(M+H)+)。
ステップ6: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000260
エチル5-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ヘキサノエート(2g、6.51mmol)のDCM(30mL)中混合物へ、ジメチルアミン(2M)(6.5mL、13.02mmol)を添加し、室温にて20分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(2.76g、13.02mmol)を添加し、室温にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエートを無色の油(1.4g)として得た。収率64%(ESI 337.3 (M+H)+)。
ステップ7: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸
Figure 2022542184000261
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(1.4g、4.17mmol)を、MeOH(20mL)及びH2O(4mL)中LiOH-H2O(700mg、16.68mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸(900mg)を白色の固体として得た。収率70%(ESI 309.2(M+H)+)。
2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチルピリジン-2-オール
Figure 2022542184000262
 2-(6-ヒドロキシ-4-メチルピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(2g、13.2mmol)、3-フルオロアゼチジン塩酸塩(2.2g、19.8mmol)のMeOH(20mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(5.6g、26.4mmol)を添加し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 2:1)によって精製して、5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチルピリジン-2-オールを黄色の油(1g)として得た。収率36%(ESI 211.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000263
 メチル5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(1g、4.76mmol)、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.36g、5.71mmol)及びK2CO3(1.97g、14.28mmol)のMeCN(20mL)中混合物を、85℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 1:2)によって精製して、エチル2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを白色の固体(500mg)として得た。収率30%(ESI 353.2(M+H)+)。
ステップ3: 2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000264
 エチル2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(500mg、1.42mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(2.5mL)中LiOH-H2O(298mg、7.1mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(360mg)として得た。収率78%(ESI 325.1(M+H)+)。
2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-アリル-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000265
 エチル2-(5-ブロモ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(2.9g、8.78mmol)、アリルトリブチルスタナン(3.5g、10.54mmol)、Pd2dba3(402mg、0.44mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(247mg、0.88mmol)及びCsF(2.7 g、17.56mmol)の無水ジオキサン(100mL)中混合物を、100℃にて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物をろ過し、ジオキサン(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 3:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(1.6g)として得た。収率60%(ESI 292(M+H)+)。
ステップ2: エチル4-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000266
 エチル2-(5-アリル-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.6g、5.49mmol)のTHF/H2O(20mL/10mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(20mg、0.055mmol)のH2O(1mL)中溶液を滴下添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(2.3g、10.98mmol)のH2O(5mL)中溶液を滴下添加し、室温にて3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮して、エチル4-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを褐色の油として得、これを次のステップにおいて更なる精製なしで使用した。(ESI 294(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000267
 エチル4-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(950mg、3.24mmol)及び(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(814mg、6.48mmol)のDCE(20mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(2.1g、9.72mmol)を添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(550mg)として得た。収率46%(ESI 367(M+H)+)。
ステップ4: 2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000268
 エチル2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(550mg、1.50mmol)を、THF(6mL)及び水(2mL)中LiOH-H2O(120mg、4.50mmol)で、室温にて2時間処理した。反応物を1N HClでpH=8へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(270mg)として得た。収率53%(ESI 339(M+H)+)。
2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: (E)-2-メトキシ-5-(2-メトキシビニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン
Figure 2022542184000269
 (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.0g、2.95mmol)のTHF(13.406mL)中溶液へ、0℃にて、カリウムtert-ブトキシド(376mg、3.35mmol)を添加した。0℃にて1時間撹拌した後、6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(550mg、2.68mmol)のTHF(6.5mL)中溶液を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌させ、NH4Cl溶液で反応停止した。混合物を(EtOAc×3)で抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0～100 酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、(E)-2-メトキシ-5-(2-メトキシビニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(450mgs)を得た。収率72%(ESI 234.2(M+H)+)。
ステップ2: 2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセトアルデヒド
Figure 2022542184000270
 (E)-2-メトキシ-5-(2-メトキシビニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(450mg、1.930mmol)のDCM(29.689mL)中溶液へ、TFA(0.595mL、7.72mmol)及び水(0.591mL、32.8mmol)を添加した。反応物を45℃にて18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NaHCO3で反応停止した。混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセトアルデヒドを得、更なる精製なしで使用した(343mg)。収率81%(ESI 220.18(M+H)+)。
ステップ3: 5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン
Figure 2022542184000271
 2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(4g、18.1mmol)のDCE(50mL)中溶液へ、アゼチジン塩酸塩(3.4g、36.2mmol)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。NaBH(OAc)3(7.7g、36.2mmol)を添加し、室温にて16時間撹拌した。反応混合物をMeOH(20mL)を加えて反応停止し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をC18/80gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを黄色の油(3g)として得た。収率63%(ESI 261.2(M+H)+)。
ステップ4: 5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000272
 5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.95g、11.3mmol)のHBr/AcOH(20mL)中混合物を、50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/80gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンを黄色の油(710mg)として得た。収率25%(ESI 247.1(M+H)+)。
ステップ5: エチル2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000273
 5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(710mg、2.9mmol)のMeCN(10mL)中溶液へ、エチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.1g、4.4mmol)及びK2CO3(1.2g、8.7mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(500mg)として得た。収率44%(ESI 389.2(M+H)+)。
ステップ6: 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000274
 エチル2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(500mg、1.3mmol)を、EtOH(5mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(270mg、6.5mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を2N HClで中性化し、真空中で濃縮した。残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を黄色の油(410mg)として得た。収率88%(ESI 361.2(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
Figure 2022542184000275
 2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(0.34g、1.6mmol)のDCE(7.8mL)中溶液へ、ジメチルアミン(3.9mL、7.8mmol)及び酢酸(0.05mL、0.78mmol)を添加し、1時間撹拌した。その溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.6 g、3.1 mmol)を添加した。反応物を12時間撹拌させ、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0～35% DCM(1%TEA):MeOH 0～30%)によって精製して、2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(305mg)を得た。収率79%(ESI 249.27(M+H)+)。
ステップ2: 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000276
 HBr(酢酸中33%)(4.04mL、24.57mmol)を、2-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(0.305g、1.229mmol)に添加し、圧力容器内で75℃に加熱した。4時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0～25% DCM:MeOH、改質剤として1%TEAで)によって精製して、5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(219mg)を得た。収率76%(ESI 235.15(M+H)+)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 6H)
ステップ3: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000277
 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(685mg、2.92mmol)、K2CO3(1.60g、11.55mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.60g、6.70mmol)のCH3CN(60mL)中混合物を、85℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 2:1)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを褐色の油(390mg)として得た。収率35%(ESI 377.2 (M+H)+)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
ステップ4: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000278
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(390mg、1.0mmol)を、EtOH(10mL)及びH2O(1mL)中LiOH一水和物(435mg、10.36mmol)で、室温にて1時間処理した。混合物を1N HCl水溶液でpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(MeOH:EtOAc 1:2)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を油(358mg)として得た。収率99%(ESI 349.1(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022542184000279
 5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(2.4g、10.2mmol)のMeCN(40mL)中溶液へ、エチル2-ブロモ-3-メチルブタノエート(4.3g、20.4mmol)及びK2CO3(2.8g、20.4mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエートを黄色の油(2.6g)として得た。収率69%(ESI 363.2(M+H)+)。
ステップ2: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸
Figure 2022542184000280
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート(2.6g、7.1mmol)を、EtOH(15mL)及び水(3mL)中LiOH-H2O(1.47g、35mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を2N HClで中性化し、真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸を黄色の油(1.8g)として得た。収率75%(ESI 335.2(M+H)+)。
3-シクロプロピル-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート
Figure 2022542184000281
 5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(2.5g、10.33mmol)、Cs2CO3(6.7g、20.66mmol)及びエチル2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパノエート(3.4g、15.50mmol)のトルエン(100mL)中混合物を、110℃にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエートを無色の油(1.5g)として得た。収率38%(ESI 384.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート
Figure 2022542184000282
 窒素雰囲気下の、エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート(2.3g、6.02mmol)及びアリルトリブチルスタナン(2.4g、7.22mmol)のジオキサン(50mL)中溶液へ、Pd2dba3(348mg、0.30mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(168mg、0.60mmol)、CsF(1.8g、12.04mmol)を添加し、100℃にて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。飽和NH4Cl溶液(100mL)及びEtOAc(100mL)を混合物に添加し、水性層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエートを無色の油(1.5g)として得た。収率72%(ESI 344.0(M+H)+)。
ステップ3: エチル3-シクロプロピル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000283
 エチル2-(5-アリル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート(1.5g、4.37mmol)のTHF/H2O(20mL/20mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(16.0mg、0.0437mmol)のH2O(3mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(1.8g、8.74mmol)のH2O(10mL)中溶液を滴下添加し、混合物を室温にて更に1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル3-シクロプロピル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエートを褐色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(1.5g、粗製)。(ESI 346.1(M+H)+)。
ステップ4: エチル3-シクロプロピル-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000284
 エチル3-シクロプロピル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート(1.5g、4.34mmol)のDCE(20mL)中混合物へ、25℃にて、ジメチルアミン塩酸塩(708mg、8.68mmol)を添加し、1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(2.8g、13.02mmol)を5℃にて添加し、25℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、所望のエチル3-シクロプロピル-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエートを無色の油(400mg)として得た。収率25%(ESI 375.1[M+H]+)。
ステップ5: 3-シクロプロピル-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000285
 エチル3-シクロプロピル-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート(400mg、1.07mmol)を、EtOH(5mL)及び水(2mL)中LiOH-H2O(224mg、5.35mmol)で処理し、混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を1N HClでpH5～6へ酸性化し、C18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水/10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、3-シクロプロピル-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸を白色の固体(150mg)として得た。収率41%(ESI 347.0(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000286
 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(6.00g、24.79mmol)、エチル2-ブロモ-5-メチルヘキサノエート(8.82g、37.19mmol)及びCs2CO3(24.24g、74.38mmol)の無水トルエン(120mL)中混合物を、窒素雰囲気下、110℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 23:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエートを褐色の油(5.9g)として得た。収率59%。(ESI 400.0 (M+H)+, ESI 422.0(M+Na)+)。
ステップ2: (E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000287
 エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(5.56g、13.97mmol)、(E)-1-エトキシエテン-2-ホウ酸ピナコールエステル(4.15g、20.95mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.42g、2.10mmol)及びK2CO3(5.79g、41.91mmol)の無水1,4-ジオキサン(140mL)及び水(14mL)の共溶媒中混合物を、窒素雰囲気下、70℃にて20時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、(E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエートを褐色の油(3.4g)として得た。収率63%。(ESI 390.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル5-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ヘキサノエート
Figure 2022542184000288
 トリフルオロ酢酸(32mL、430.80mmol)を、(E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(5.2g、13.35mmol)のDCM(64mL)中撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、エチル5-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ヘキサノエートを褐色の油(5.2g、粗製)として得た。(ESI 362.1(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート
Figure 2022542184000289
 エチル5-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ヘキサノエート(1.6g、4.45mmol)及びジメチルアミン(60mL、THF中2M、120mmol)の1,2-ジクロロエタン(43mL)中混合物を、周囲温度にて1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.91g、70.34mmol)を少量ずつ添加し、周囲温度にて18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 3:1)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエートを褐色の油(1.2g)として得た。収率72%。(ESI 391.1(M+H)+)。
ステップ5: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸
Figure 2022542184000290
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサノエート(925mg、2.37mmol)を、EtOH(10mL)及びH2O(0.7mL)中LiOH一水和物(298mg、7.11mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～80%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸を黄色の固体(617mg)として得た。収率72%(ESI 363.1(M+H)+)。
(3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル(3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000291
 (2R,3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタン酸(5g、25.6mmol)のEtOH(50mL)中混合物へ、0℃にて、SOCl2(6.1g、51.2mmol)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、エチル(3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタノエートを黄色の油(5.3、粗製)として得た。(ESI 223(M+H)+)。
ステップ2: エチル(3R)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000292
 5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(3.50g、14.52mmol)及びエチル(3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタノエート(3.54g、15.97mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液へ、Cs2CO3(5.38 g、16.58 mmol)を添加し、110℃にて2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、20mLのEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、エチル(3R)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを白色の固体(2.2g)として得た。収率40%(ESI 384.0(M+H)+)。
ステップ3: エチル(3R)-2-(5-アリル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000293
 エチル(3R)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(2.2g、5.74mmol)及びアリルトリブチルスタナン(2.28g、6.89mmol)のDMF(15mL)中溶液へ、N2雰囲気下、Pd(PPh3)4(0.67g、0.58mmol)を添加し、100℃にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を50mLのEtOAcで希釈し、20%水性KF(100mL)に注入し、20℃にて1時間撹拌し、次いでろ過し、100mLのEtOAcで洗浄した。ろ液をEA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、エチル(3R)-2-(5-アリル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを無色の油(1.51g)として得た。収率76%(ESI 346(M+H)+)。
ステップ4: エチル(3R)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000294
 エチル(3R)-2-(5-アリル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(1.51g、4.36mmol)のTHF(15mL)及びH2O(10mL)中混合物へ、0℃にて、K2OsO4-2H2O(130mg、0.345mmol)を添加し、0℃にて5分間撹拌した。次いで、NaIO4(2.80g、13.08mmol)のH2O(5mL)中溶液を滴下添加し、0℃にて2時間、次いで25℃にて2時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3溶液(50mL)で反応停止し、混合物をEA(60mL×3)で抽出した。合わせた有機物を食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物エチル(3R)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(1.5g、粗製)を黄色の油として得た。(ESI 348(M+H)+)。
ステップ5: エチル(3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000295
 エチル(3R)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(1g、2.87mmol)のDCE(10mL)中混合物へ、25℃にて、ジメチルアミン塩酸塩(700mg、8.62mmol)を添加し、25℃にて10分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(1.22g、5.74mmol)を添加し、25℃にて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル(3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを黄色の油(550mg)として得た。収率51%(ESI 377(M+H)+)。
ステップ6: (3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000296
 エチル(3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(550mg、1.46mmol)を、MeOH(5mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(240mg、5.84mmol)で、室温にて1時間処理した。MeOHを除去し、水性材料を1N HClでpH4へ酸性化した。混合物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタン酸を黄色の油(400mg)として得た。収率78.5%(ESI 349(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000297
 5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(2g、8.29mmol)及びメチル2-ブロモ-4-メチルペンタノエート(2.24g、10.78mmol)のトルエン(40mL)中撹拌溶液へ、Cs2CO3(5.38g、16.58mmol)を少量ずつ添加し、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、ろ過し、20mLのEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを白色の固体(2.3 g)として得た。収率65%(ESI 372.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル(E)-2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000298
 エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(2.2 g、5.96mmol)、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.35g、6.85mmol)、Pd(PPh3)4(206mg、0.17mmol)及びK2CO3(1.64g、11.92mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中混合物を、N2下、70℃にて20時間撹拌した。反応混合物を100mLの水に注入し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル(E)-2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを白色の固体(1g)として得た。収率46%(ESI 362.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000299
 (E)-2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(920mg、2.55mmol)のDCM(20mL)中混合物へ、TFA(10mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物エチル2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(800mg)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率94%(ESI 334.1[M+H]+)。
ステップ4: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000300
 エチル2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(750mg、2.25mmol)のDCE(10mL)中混合物へ、25℃にて、ジメチルアミン(THF中2M、1.7mL、3.4mmol)を添加し、25℃にて10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(950mg、4.5mmol)を添加し、25℃にて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(630mg)として得た。収率77%(ESI 363.1(M+H)+)。
ステップ5: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
Figure 2022542184000301
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(630g、1.74mmol)を、MeOH(6mL)及び水(3mL)中LiOH-H2O(142mg、3.48mmol)で、20℃にて1時間処理した。MeOHを除去し、残っている水性物を1N HClでpH=4へ酸性化した。混合物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸を黄色の油(430mg)として得た。収率73%(ESI 335.1(M+H)+)。
2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 2(E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000302
 エチル2-(5-ブロモ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(12g、31mmol)の1,4-ジオキサン(150mL)及び水(15mL)中溶液へ、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(9.3g、45.5mmol)、K2CO3(12.8g、93mmol)及びPd(PPh3)4(1.8g、1.55mmol)を添加した。反応混合物を70℃にて20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、(E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(9g)として得た。収率76%(ESI 376.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル4-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000303
 (E)-エチル2-(5-(2-エトキシビニル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(9g、24mmol)のTFA(25mL)及びDCM(25mL)中混合物を、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製エチル4-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(9g)として得た。収率100%(粗製)(ESI 348.1(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000304
 エチル4-メチル-2-(2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(粗製10g、24mmol)のDCE(100mL)中溶液へ、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(5.9g、48mmol)を添加し、室温にて20分間撹拌した。NaBH(OAc)3(10.1g、48mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。反応物をMeOH(30mL)で反応停止し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(8g)として得た。収率79%(ESI 419.2(M+H)+)。
ステップ4: 2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000305
 エチル2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(8g、19mmol)を、EtOH(60mL)及び水(12mL)中LiOH-H2O(2.4g、57mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を2N HClによって中性化し、真空中で濃縮した。残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10 mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を黄色の固体(6g)として得た。収率80%(ESI 391.1(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000306
 5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(500mg、3.28mmol)、K2CO3(1.36g、9.86mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(1.17g、4.93mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(300mg)として得た。収率31%(ESI 330(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000307
 N2雰囲気下にあるエチル2-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(2.5g、7.57mmol)及びアリルトリブチルスタナン(2.5g、7.57mmol)のジオキサン(25mL)中溶液へ、Pd2(dba)3(0.3g、0.38mmol)及びCsF(2.3g、15.1mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(212.0mg、0.76mmol)を添加し、100℃にて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 20:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(1.61g)として得た。収率73%(ESI 292(M+H)+)。
ステップ3: エチル4-メチル-2-(3-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000308
 エチル2-(5-アリル-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.61g、5.53mmol)のTHF/H2O(24mL/12mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(21mg、0.058mmol)のH2O(4mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(2.37g、11.1mmol)のH2O(20mL)中溶液を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物エチル4-メチル-2-(3-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油として得、次の反応において直接使用した(1.6g、粗製)。(ESI 294.1(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000309
 エチル4-メチル-2-(3-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(2g、16.2mmol)、ジメチルアミン(THF中2M)(41mL)のDCE(10mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(5.2 g、24.39mmol)を添加し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(1g)として得た。収率46%(ESI 323.2(M+H)+)。
ステップ5: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000310
 エチル2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(606mg、1.88mmol)を、THF(8mL)及び水(3mL)中LiOH-H2O(395mg、9.4mmol)で、室温にて2時間処理した。反応物を1N HClでpH=3～4へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～80% MeCN)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(480mg)として得た。収率87%(ESI 295(M+H)+)。
2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-メトキシピリジン
Figure 2022542184000311
 5-ブロモ-2-メトキシニコチンアルデヒド(10.0g、46.3mmol)の乾燥DCM(100mL)中混合物へ、N2下、0℃にて、DAST(29.8g、185.2mmol)を添加し、0℃にて2日間撹拌した。反応物を100mLの飽和NaHCO3溶液で反応停止した。水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3 (飽和、100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-メトキシピリジンを黄色の油(11.0g)として得た。収率100%(ESI 238.1(M+H)+)。
ステップ2: 5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-オール
Figure 2022542184000312
 5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-メトキシピリジン(11.0g、46.2mmol)のHBr(酢酸中33%、100mL)中混合物を、室温にて5時間、次いで40℃にて75分間撹拌した。混合物を濃縮し、100 mLの飽和NaHCO3溶液に注入し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-オールを白色の固体として得、更なる精製なしで使用した(8.5g)。収率73.2%(ESI 226.0(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4
Figure 2022542184000313
 5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-オール(7.0g、31.2mmol)、エチル4-メチル-2-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート(14.0g、37.4mmol)及びK2CO3(14.0g、62.5mmol)のACN(100mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物をろ過し、ACN(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4を白色の固体(10.0g)として得た。収率80.3%(ESI 366.0(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-アリル-3-(ジフルオロメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000314
 エチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4(6.0g、16.2mmol)、アリルトリブチルスタナン(7.0g、19.2mmol)、CsF(5.0g、32.4mmol)、Pd(dba)3(720mg、1.62mmol)及びPCy3(450mg、0.135mmol)のジオキサン(100mL)中混合物を、100℃にて一晩撹拌した。混合物を水(200mL)に注入し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-(ジフルオロメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4を白色の固体(3.0g)として得た。収率71.6%(ESI 328.1(M+H)+)。
ステップ5: エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000315
 エチル2-(5-アリル-3-(ジフルオロメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4(3.0g、9.1mmol)のTHF/H2O(2/1、100mL)中混合物へ、K2OsO4(33.7mg、0.09mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(3.9、18.3mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注入し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油として得、更なる精製なしで使用した(3.0g、粗製)。(ESI 330.1(M+H)+)。
ステップ6: エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000316
 エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(3.0g、9.1mmol)、ジメチルアミン(THF中2M、14mL、28 mmol)のDCE(50mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(3.8g、18.2mmol)を少量ずつ添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(2.0g)として得た。収率33.6%(ESI 359.2(M+H)+)。
ステップ7: 2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000317
 エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(2.0g、5.5 mmol)の混合物を、THF(20mL)及び水(10mL)中LiOH-H2O(40mg、1.01mmol)で、室温にて2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(1.2g)として得た。収率85.6%(ESI 331.1(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000318
 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-オール(5.0g、15.6mmol)、K2CO3(7.36g、53.3mmol)及びエチル4-メチル-2-(メチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(9.9 g、23.4mmol)のCH3CN(180mL)中混合物を、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(6.5g)として得た。収率81%(ESI 334.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000319
 エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(5.0g、7.6mmol)、アリルトリブチルスタナン(6.0g、9.1mmol)、Pd2dba3(240.0mg、0.76mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(450mg、0.76mmo)、CsF(4.6g、15.1 mmol)の無水ジオキサン(100mL)中混合物を、N2下、100℃にて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(100 mL)及びEtOAc(100mL)で希釈した。分離した混合物と水性層とをEtOAc(100 mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の固体(3.0g)として得た。収率69%(ESI 296.2(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000320
 エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(5.5g、18.6mmol)のTHF/H2O(60mL/20mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(60.0mg、0.16mmol)のH2O(4mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(7.8 g、37.2mmol)のH2O(20mL)中溶液を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(120mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(5.0g、粗製)。(ESI 298.1(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000321
 エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.2g、4.0mmol)のDCE(50mL)中混合物へ、25℃にて、ジメチルアミン(THF中2.0M、8.0mL、16.0mmol)を添加し、25℃にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.7g、8.0mmol)を5℃にて添加し、25℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(800mg)を無色の油として得た。収率60%(ESI 327.1(M+H)+)。
ステップ5: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000322
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(800mg、2.45mmol)を、THF(4mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(310.0mg、7.35mmol)で、室温にて2時間処理した。THFを除去し、水性物を1N HClでpH5～6へ酸性化した。残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(700mg)として得た。収率88%(ESI 299.2(M+H)+)。
2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000323
 エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(5g、15mmol)のDCE(70mL)中混合物へ、25℃にて、3-フルオロアゼチジン塩酸塩(1.8g、22.5mmol)を添加し、25℃にて10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(6.4g、30mmol)を5℃にて添加し、25℃にて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(3.8g)を黄色の油として得た。収率: 63%(ESI 357.2(M+H)+)。
ステップ2: 2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000324
 メチルエチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(86mg、0.24mmol)を、THF(3mL)及びH2O(0.5mL)中LiOH一水和物(50mg、1.2mmol)で、室温にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(55mg)として得た。収率70%(ESI 329.1(M+H)+)。
2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000325
 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2(1H)-オン(2.1g、11.0mmol)、エチル2-ブロモペンタノエート(3.43g、16.5mmol)及びCs2CO3(7.17g、22.0mmol)のトルエン(50mL)中混合物を、110℃にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、EtOAcで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 2:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを白色の油(2.9g)として得た。収率82%(ESI 320.02(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000326
 エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(2.9g、13.2mmol)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.66g、15.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(482.5mg、0.66mmol)及びK3PO4(5.60g、26.4mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)及びH2O(5mL)中混合物を、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、EA(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:2)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを白色の油(1.9g)として得た。収率75%(ESI 282.24(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000327
 エチルエチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(1.9g、6.7mmol)のTHF(20mL)及びH2O(30mL)中混合物へ、K2OsO4(25.8mg、0.07mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。NaIO4(3.9、13.4mmol)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(1.7g、粗製)として得、次の反応において直接使用した。(ESI 284.12(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート
Figure 2022542184000328
 エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(1.7g、6mmol)、AcOH(0.44g、7.2mmol)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(1.0g、9.0mmol)のMeOH(30mL)中混合物を、室温にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(2.54g、12mmol)を添加し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエートを黄色の油(700mg)として得た。収率40%(ESI 343.18(M+H)+)。
ステップ5: 2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
Figure 2022542184000329
 エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタノエート(700mg、2.05mmol)を、EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(344mg、8.2mmol)で、室温にて2時間処理した。混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、20%)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸を黄色の固体(500mg)として得た。収率78%(ESI 315.14(M+H)+)。
(3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: (2R,3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000330
 D-イソロイシン(10.0g、76.23mmol)のH2O(50mL)中溶液へ、水(100mL)中40% HBrを添加した。反応混合物を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(7.9g、114.35mmol)のH2O(10mL)中溶液を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、(2R,3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタン酸を褐色の油として得、次の反応において更なる精製なしで使用した(14.0g)。収率95%(ESI 195.1(M+H)+)。
ステップ2: メチル(3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000331
 (2R,3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタン酸(12.6g、64.60mmol)のMeOH/CHCl3(30mL/90mL)中混合物を、0℃に冷却した。(ジアゾメチル)トリメチルシラン(ヘキサン中2.0M、64.6 mL、129.20mmol)を滴下添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、メチル(3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタノエートを黄色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(12.0g)。収率89%(ESI 209.1(M+H)+)。
ステップ3: メチル(3R)-2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000332
 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2(1H)-オン(3.1g、16.15mmol)、Cs2CO3(10.5 g、32.3mmol)及びメチル(3R)-2-ブロモ-3-メチルペンタノエート(5.06g, 24.23mmol)のジオキサン(100mL)中混合物を、110℃にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、メチル(3R)-2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを無色の油(2.2g)として得た。収率43%(ESI 322.0(M+H)+)。
ステップ4: メチル(3R)-2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000333
 メチル(3R)-2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(2.2g、6.87mmol)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.5g、20.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(251mg、0.34mmol)及びK3PO4(2.9g、13.74mmol、2.0等量)のジオキサン(100mL)及びH2O(10mL)中混合物を、窒素雰囲気下、80℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、メチル(3R)-2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを黄色の油(1.2g)として得た。収率55%(ESI 282.1(M+H)+)。
ステップ5: メチル(3R)-2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000334
 メチル(3R)-2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(1.2g、4.27mmol)のTHF/H2O(20mL/20mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(15.7mg、0.043mmol)のH2O(3mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。次いで、NaIO4(1.8g、8.54mmol)のH2O(10mL)中溶液を滴下添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、メチル(3R)-2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを無色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(1.3 g、粗製)。(ESI 284.1(M+H)+)。
ステップ6: メチル(3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000335
 メチル(3R)-2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(1.3g、4.59mmol)のDCE(20mL)中混合物へ、25℃にて、3-フルオロアゼチジン塩酸塩(768mg、6.89mmol)を添加し、25℃にて1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(2.9g、13.77mmol)を5℃にて添加し、25℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 20:1)によって精製して、メチル(3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエートを褐色の油(800mg)として得た。収率51%(ESI 343.1[M+H]+)。
ステップ7: (3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000336
 メチル(3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタノエート(800mg、2.34mmol)を、EtOH(5mL)及び水(2mL)中LiOH-H2O(491mg、11.7mmol)で処理し、混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を1N HClでpH5～6へ酸性化し、濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタン酸を白色の固体(600mg)として得た。収率78%(ESI 329.2(M+H)+)。
3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート
Figure 2022542184000337
 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2(1H)-オン(2.0g、10.4mmol)、Cs2CO3(6.5g、20.8mmol)及びエチル2-ブロモ-3-シクロプロピルプロパノエート(2.7g、12.4mmol)のトルエン(50mL)中混合物を、110℃にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエートを黄色の油(2.0g)として得た。収率58%(ESI 333(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート
Figure 2022542184000338
 エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート(1.5g、4.5mmol)、アリルトリブチルスタナン(1.5g、5.4mmol)、CsF(1.4g、9mmol)、Pd(dba)3(126mg、0.45mmol)及びPCy3(206mg、0.225mmol)のジオキサン(100mL)中混合物を、100℃にて一晩撹拌した。混合物を水(200mL)に注入し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4,で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエートを黄色の油(1.0g)として得た。収率83%(ESI 294(M+H)+)。
ステップ3: エチル3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000339
 エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート(800mg、2.7mmol)のTHF/H2O(60mL/20mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(10mg、0.027mmol)のH2O(4mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。次いで、NaIO4(1.1g、5.4mmol)のH2O(20mL)中溶液を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエートを黄色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(820mg、粗製)。(ESI 296(M+H)+)。
ステップ4: エチル3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000340
 エチル3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート(500mg、1.7mmol)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(188mg、1.7mmol)のDCE(20mL)中混合物を、室温にて10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(530g、1.5mmol)を添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエートを黄色の油(300mg)として得た。収率31%(ESI 355(M+H)+)。
ステップ5: 3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000341
 エチル3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート(300mg、0.84mmol)を、THF(10mL)及び水(5mL)中LiOH-H2O(178mg、4.20mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH5へ酸性化し、濃縮した。混合物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(200mg)として得た。収率86%(ESI 327(M+H)+)。
2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022542184000342
 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2(1H)-オン(5.0g、26.2mmol、1.0等量)、K2CO3(7.2g、52.4mmol、2.0等量)及びエチル2-ブロモ-3-メチルブタノエート(6.5 g、31.4mmol、1.2等量)のACN(100mL)中混合物を、80℃にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエートを黄色の油(3.0g)として得た。収率36%(ESI 320.1(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022542184000343
 エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート(3.0g、9.4mmol、1等量)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.9g、11.3mmol、1.2等量)、Pd(dppf)Cl2(343.6mg、0.47mmol、0.05等量)及びK3PO4(4.0g、18.8mmol、2.0等量)のジオキサン(100mL)及びH2O(10mL)中混合物を、100℃にて一晩撹拌した。水(200mL)を添加し、溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエートを黄色の油(2.4g)として得た。収率92%(ESI 282.0(M+H)+)。
ステップ3: エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022542184000344
 エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート(2.4g、8.6mmol、1.0等量)のTHF(100mL)及びH2O(30mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(32mg、0.086mmol、0.01等量)のH2O(4mL)中溶液を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、NaIO4(3.7g、17.2mmol、2.0等量)のH2O(20mL)中溶液を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(100mL)を添加し、溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエートを黄色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(1.6g、粗製)。(ESI 284.1(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022542184000345
 エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート(1.6g、5.7mmol、1.0等量)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(427.5mg、5.7mmol、1.0等量)のMeOH(20mL)中混合物を、室温にて10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.8g、8.6mmol、1.5等量)を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエートを黄色の油(700mg)として得た。2つのステップについて収率24%(ESI 343.1(M+H)+)。
ステップ5: 2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸
Figure 2022542184000346
 エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノエート(700mg、2.0mmol、1.0等量)を、MeOH(10mL)及び水(5mL)中LiOH-H2O(336mg、8.0mmol、4.0等量)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH5へ酸性化し、濃縮した。混合物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸を白色の固体(500mg)として得た。収率78%(ESI 315.1(M+H)+)。
2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000347
 エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(3.3g、11.2mmol)のDCE(70mL)中混合物へ、25℃にて、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(1.4g、11.2mmol)を添加し、25℃にて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.6g、22.4mmol)を5℃にて添加し、25℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、化合物エチル2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.7g)を黄色の油として得た。収率41%(ESI 371.2(M+H)+)。
ステップ2: 2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000348
 エチル2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.7g、4.59mmol)を、MeOH(12mL)及び水(5mL)中LiOH-H2O(960.0mg、23.0mmol、5.0等量)で、室温にて2時間処理した。MeOHを除去し、水性物を1N HClでpH=5へ酸性化した。残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(1.1g)として得た。収率70%(ESI 343.1(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 3-フルオロ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000349
 4-メチルピリジン-2(1H)-オン(10g、92mmol、1.0等量)及びセレクトフルオル(16g、46mmol、0.5等量)のCHCl3(100mL)及び水(100mL)中混合物を、35℃にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaCl溶液(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(EtOAc:DCM:MeOH 100:10: 6)によって精製して、3-フルオロ-4-メチルピリジン-2(1H)-オンを白色の固体(2.4g)として得た。収率21%(ESI 128(M+H)+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.53 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 6.6, 0.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 2.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.20.
ステップ2: 5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022542184000350
 3-フルオロ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.4g、18.9mmol、1.0等量)のDMF(20mL)中溶液へ、NBS(3.7g、20.8mmol、1.1等量)を添加し、30℃にて1時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLC(A: 水(0.01%TFA)、B: ACN、45%のB)によって精製して、5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルピリジン-2(1H)-オンを白色の固体(3g)として得た。収率77%(ESI 206(M+H)+)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
ステップ3: エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000351
 5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.0g、14.6mmol、1.0等量)、K2CO3(4g、29.3mmol、2.0等量)及びエチル4-メチル-2-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート(7g、29.3mmol、2等量)のCH3CN(50mL)中混合物を、80℃にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、CH3CN(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(4.5g)として得た。収率89%(ESI 348(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000352
 エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(4.5g、13mmol、1.0等量)、アリルトリブチルスタナン(35.6g、16.9mmol、1.3等量)、Pd2dba3(595 mg、0.65 mmol、0.05等量)、トリシクロヘキシルホスフィン(364mg、1.3mmol、0.1等量)及びCsF(4g、26mmol、2.0等量)の無水ジオキサン(100mL)中混合物を、N2下、100℃にて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。飽和NH4Cl溶液(100mL)を添加し、溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 4:1)によって精製して、エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の固体(2g)として得た。収率50%(ESI 310(M+H)+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 4.20 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.13 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 6H).
ステップ5: エチル2-(3-フルオロ-4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000353
 エチル2-(5-アリル-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.8g、5.8mmol、1.0等量)のTHF/H2O(60mL/20mL)中溶液へ、K2OsO4-2H2O(21mg、0.058mmol、0.01等量)のH2O(4mL)中溶液を添加し、室温にて1時間撹拌した。次いで、NaIO4(1.25g、11.7mmol、2.0等量)のH2O(20mL)中溶液を添加し、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル2-(3-フルオロ-4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した(2g、粗製)。(ESI 312 (M+H)+)。
ステップ6: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000354
 エチル2-(3-フルオロ-4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(2.0g、6.42mmol)及びジメチルアミン(9.64mL、19.27mmol)(2.0M)のTHF中混合物を、DCE(32.1mL)中に添加し、室温にて10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.08g、19.3mmol、3.0等量)を反応混合物に添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残留物をNH4HCO3条件における逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.41g、4.14mmol、収率64.5%)を黄色の油として得た。(ESI 341(M+H)+)。
ステップ7: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000355
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1.41g、4.14mmol)を、MeOH(10mL)及び水(5mL)中水酸化リチウム(0.496g、20.71mmol)で、室温にて2時間処理した。MeOHを除去し、水性物を1N HClでpH=5へ酸性化した。残留物を中性条件における逆相HPLC(A: 水、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(1.21g、3.87mmol、収率94%)(ESI 313(M+H)+)を得た。
2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ 1: エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000356
 エチル2-(3-フルオロ-4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(2g、6.4mmol)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(2.1g、19.3mmol、3.0等量)のDCE(20mL)中混合物を、室温にて10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.2g、19.3mmol、3.0等量)を反応混合物に添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、70%B)によって精製して、エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(1g)として得た。収率42%(ESI 371(M+H)+)。
ステップ2: 2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000357
 エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(1g、2.7mmol、1.0等量)を、MeOH(10mL)及び水(5mL)中LiOH-H2O(567mg、13.5mmol、5.0等量)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH5へ酸性化し、濃縮した。混合物を中性条件における逆相HPLC(A: 水、B: MeOH、60%B)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(800mg)として得た。収率86%(ESI 343(M+H)+)。
2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000358
 エチル2-(3-フルオロ-4-メチル-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(4.5g、14.4mmol)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(2.7g、21.7mmol)のDCE(20mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(6.2g、29.2mmol)を添加し、室温にて2時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを黄色の油(2.7g)として得た。収率49%(ESI 383.1(M+H)+)。
ステップ2: 2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000359
 エチル2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(3.0g、7.9mmol)を、EtOH(20mL)及び水(5mL)中LiOH-H2O(1.6g、39.3mmol)で、室温にて2時間処理した。EtOHを除去し、水性物を1N HClでpH 5へ酸性化し、濃縮した。混合物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(2.4g)として得た。収率86%(ESI 355.3(M+H)+)。
2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1: 5-ブロモ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール
Figure 2022542184000360
 3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(16.0g、88.35mmol)及びNBS(23.5g、132.53mmol)のTFA(32mL)及びMeCN(320mL)中混合物を、80℃にて24時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 1:1)によって精製して、5-ブロモ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オールを白色の固体(19.7g)として得た。収率86%(ESI 259.9(M+H)+)。
ステップ2: エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000361
 5-ブロモ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(19.7g、75.77mmol)、Cs2CO3(49.3g、151.54mmol)及びエチル4-メチル-2-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート(23.5g、98.5mmol)のトルエン(100mL)中混合物を、110℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを白色の固体(12.4g)として得た。収率41%(ESI 402.0(M+H)+)。
ステップ3: エチル(E)-2-(5-(2-エトキシビニル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)- 4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000362
 エチル2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(9.7g、24.12mmol)、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.7g、28.94mmol)、Pd(PPh3)4(832mg、0.72mmol)及びK2CO3(6.7g、48.24mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)及び水(10mL)中混合物を、N2下、70℃にて20時間撹拌した。反応混合物を100mLの水に注入し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc 10:1)によって精製して、エチル(E)-2-(5-(2-エトキシビニル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(6.0g)を得た。収率63%(ESI 394.1(M+H)+)。
ステップ4: エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000363
 エチル(E)-2-(5-(2-エトキシビニル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(6.0g、15.25mmol)のDCM(50mL)中混合物へ、TFA(5mL)を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを無色の油(5.5g)として得、次の反応において更なる精製なしで直接使用した。収率99%(ESI 366.1[M+H]+)。
ステップ5: エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
Figure 2022542184000364
 エチル2-(3-フルオロ-2-オキソ-5-(2-オキソエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(5.5g、15.06mmol)のDCE(100mL)中混合物へ、25℃にて、ジメチルアミン塩酸塩(2.5g、30.12mmol)を添加し、1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(6.4g、30.12mmol)を5℃にて添加し、25℃にて16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM: MeOH 10:1)によって精製して、エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエートを褐色の油(4.5g)として得た。収率76%(ESI 395.1[M+H]+)。
ステップ6: 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸
Figure 2022542184000365
 エチル2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート(4.5g、11.41mmol)を、EtOH(10mL)及び水(2mL)中LiOH-H2O(2.4g、57.05mmol)で処理し、混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を1N HClでpH=5～6へ酸性化し、濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸を白色の固体(3.7g)として得た。収率89%(ESI 367.1(M+H)+)。
[実施例3]
本発明の例示的化合物の合成
分取HPLC方法
粗製サンプルをMeOHに溶解し、Gilson 215装置を用いた分取HPLCによって精製した。検出波長214nm:
分取HPLC A: カラム: Xtimate C18、21.2×250mm、10μm、移動相: A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN、勾配溶出はテキストにある通り、流速: 30mL/分。
分取HPLC B: カラム: Xtimate C18、21.2×250mm、10μm、移動相: A 水(0.1%ギ酸、B CH3CN、勾配溶出はテキストにある通り、流速: 30 mL/分。
3-1. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物D-P1及びD-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000366
 2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(84mg、0.26mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(173mg、0.52mmol)、TCFH(94mg、0.34mmol)及びNMI(0.30mL、3.76mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を100mLのEtOAcに注入し、水(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空中で濃縮した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水/0.01%TFA、B: MeOH、0～64%)によって精製して、(3S)-エチル3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを白色の固体(131mg)として得た。収率79%(ESI 640.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000367
 (3S)-エチル3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(131mg、0.20mmol)を、EtOH(12.5mL)及びH2O(0.25mL)中LiOH一水和物(72mg、1.71mmol)で、室温にて16時間処理した。反応混合物を濃縮HClでpH4～5へ酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物D-P1(23mg)及びD-P2(23mg)を白色の固体として得た。
D-P1 ESI 612.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
D-P2 ESI 612.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
3-2. (3S)-3-(3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物E-P1及びE-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000368
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(90mg、0.27mmol)、3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸(125mg、0.40mmol)、HOBT(73mg、0.54mmol)、EDCI(104mg、0.54mmol)及びTEA(120mg、0.81mmol)のDMF(2mL)中混合物を、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(60mg)として得た。収率35%(ESI 624.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000369
 エチル(3S)-3-(3-シクロプロピル-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(50mg、0.08mmol)を、MeOH(2mL)及びH2O(0.5mL)中LiOH-H2O(13mg、0.32mmol)で、室温にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物E-P1(1mg)及びE-P2(1mg)を白色の固体として得た。
E-P1 ESI 596.2(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.71 - 6.70 (m, 1H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.19 - 5.03 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.97 - 2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.91 (s, 5H), 1.79 (s, 3H), 0.55 (s, 1H), 0.35 - 0.34 (m, 2H), 0.07 - 0.00 (m, 2H).
E-P2 ESI 596.2(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.84 (m, 5H), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.57- 5.44 (m, 2H), 5.19- 5.07 (m, 1H), 3.95 - 3.59 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 8H), 0.52 - 0.47 (m, 1H), 0.25 - 0.23 (m, 2H), 0.01 - 0.05 (m, 2H).
3-3. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物F-P1及びF-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000370
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタン酸(150mg、0.45mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(154 mg、0.45mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)及びDIEA(175mg、1.35mmol)のDCM(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 4:1)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを褐色の油(100mg)として得た。収率33%(ESI 660.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000371
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(100mg、0.15mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(32mg、0.75mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物F-P1(30.0mg)及びF-P2(32.0mg)を白色の固体として得た。
F-P1 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 4H), 2.80 - 2.63 (m, 8H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
F-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 - 7.95 (m, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 5.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.27 - 2.90 (m, 4H), 2.81 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.66 - 2.36 (m, 3H), 2.31 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.95 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.82 - 0.66 (m, 3H).
3-4. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物G-P1及びG-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000372
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.42mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(161mg、0.42mmol)、TCFH(235mg、0.84mmol)及びNMI(138mg、1.68mmol)のアセトニトリル(4mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエートを無色の油(155mg)として得た。収率51%(ESI 726.1(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000373
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(155mg、0.21mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH一水和物(35mg、0.84mmol)で室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC A(30～65%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物G-P1(37.8mg)及びG-P2(49.6mg)を白色の固体として得た。
G-P1 ESI 698.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 1H), 1.13 - 0.79 (m, 6H).
G-P2 ESI 698.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.813 - 5.80 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 7H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 6H).
3-5. ((3S)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物H-P1及びH-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000374
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩(120mg、0.35mmol)、2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(138mg、0.42mmol)、TCFH(147mg、0.52mmol)及びNMI(86mg、1.05mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム (DCM:MeOH 4:1)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを褐色の固体(150mg)として得た。収率65.2%(ESI 656.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000375
 エチル(3S)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.23mmol)を、THF(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(95.5mg、2.3mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～70%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物H-P1(24.0mg)及びH-P2(33.0mg)を白色の固体として得た。
H-P1 ESI 628.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.71 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.76 - 6.62 (m, 2H), 6.42 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 6H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 6H).
H-P2 ESI 628.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 4H), 6.49 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.83 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H), 0.80 - 0.77 (m, 6H).
3-6. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物I-P1及びI-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000376
 2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(120mg、0.39mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩(120mg、0.36mmol)、TCFH(120mg、0.54mmol)及びNMI(75mg、1.08mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを褐色の固体(150mg)として得た。収率63.2%(ESI 660.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000377
 エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(150mg、0.23mmol)を、EtOH(6mL)及びH2O(0.8mL)中LiOH一水和物(100mg、2.3mmol)で、36℃にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物I-P1(20mg)及びI-P2(22mg)を白色の固体として得た。
I-P1 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 2H), 6.74 - 6.67 (m, 4H), 6.46 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 1H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 5H), 1.78 (s, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 6H).
I-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 6.65 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.57 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 2.00 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 6H).
3-7. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物J-P1及びJ-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000378
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸(150mg、0.49mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(161mg、0.49mmol)、TCFH(274mg、0.98mmol)及びNMI(201mg、2.45mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを無色の油(170mg)として得た。収率56%(ESI 620.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000379
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(170mg、0.27mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH一水和物(57mg、1.35mmol)で、室温にて2時間で処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物J-P1(50mg)及びJ-P2(60.4mg)を白色の固体として得た。
J-P1 ESI 592.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 6H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.26 (t, J = 15.5 Hz, 6H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.97 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 1H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 6H).
J-P2 ESI 592.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.67 - 5.64 (m, 1H), 5.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.86 (d, J = 17.8 Hz, 6H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 6H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.84 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
3-8. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物K-P1及びK-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000380
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(130mg、0.44mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(169mg、0.44mmol)、TCFH(246mg、0.88mmol)及びNMI(144mg、1.76mmol)のアセトニトリル(4mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率51%(ESI 664.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000381
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート(150mg、0.23mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH一水和物(39mg、0.92mmol)で、36℃にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物K-P1(41mg)及びK-P2(46.8mg)を白色の固体として得た。
K-P1 ESI 636.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 0.96 - 0.91(m, 6H).
K-P2 ESI 636.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 5.55 - 5.49 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (d, J = 11.7 Hz, 7H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 7H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 0.81 - 0.78 (m, 6H).
3-9. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物L-P1及びL-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000382
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(100mg、0.29mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(96mg、0.29mmol)、TCFH(100mg、0.34mmol)及びNMI(96.0mg、1.14mmol)のCH3CN(3mL)中混合物を、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の固体(131mg)として得た。収率68.1%(ESI 664.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000383
 エチル(3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(131.0mg、0.19mmol)を、THF(2mL)及び水(0.5mL)中LiOH-H2O(100.0mg、2.38mmol)で、30℃にて1時間処理した。反応混合物を2N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物L-P1(11.1mg)及びL-P2(19.0mg)を白色の固体として得た。
L-P1 ESI 636.1 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.84- 2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.62 - 2.60 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 6H).
L-P2 ESI 636.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.63 - 5.59 (m, 1H), 5.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.08(m, 2H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 7H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
3-10. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物M-P1及びM-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000384
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(160mg、0.54mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(260mg、0.64mmol)、TCFH(226mg、0.81mmol)、NMI(221.4mg、2.7mmol)及びCH3CN(5mL)の混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを無色の油(180mg)として得た。収率50%(ESI 678.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000385
 エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(180mg、0.26mmol)を、EtOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(39mg、0.92mmol)で、室温にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60% MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物M-P1(50mg)及びM-P2(53.0mg)を白色の固体として得た。
M-P1 ESI 650.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 9H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 8H), 1.86 (s, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 6H).
M-P2 ESI 650.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 5.65 - 5.54 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 8H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 11H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 6H).
3-11. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物P-P1及びP-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000386
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(220mg、0.60mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(100mg、0.55mmol)、TCFH(230mg、0.82mmol)及びNMI(177mg、2.18mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(214mg)を白色の固体として得た。収率56%(ESI 708.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000387
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(214mg、0.30mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(52mg、1.24mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物P-P1(39.8mg)及びP-P2(48.6mg)を白色の固体として得た。
P-P1 ESI 680.4(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (s, 1H), 6.88 - 6.85(m, 2H), 6.64 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.73 - 5.65 (m, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.17 - 2.92 (m, 4H), 2.82 - 2.69 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 5H), 1.83 (s, 1H), 1.51 - 1.41(m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 6H).
P-P2 ESI 680.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 (s, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 7H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 6H).
3-12. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物R-P1及びR-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000388
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(100mg、0.28mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(112mg、0.28mmol)、NMI(69mg、0.84mmol)及びTCFH(95mg、0.34mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(MeOH/DCM 7%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色い油(180mg)として得た。収率87%(ESI 744.1[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000389
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(180mg、0.24mmol)を、THF(3mL)、MeOH(2mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(50mg、1.20mmol)で、室温にて16時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物R-P1(65.0mg)及びR-P2(35.0mg)を白色の固体として得た。
R-P1 ESI 716.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 6H).
R-P2 ESI 716.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.69 - 2.42 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 7H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 6H).
3-13. (S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物S-P1及びS-P2)の調製
ステップ1: エチル(S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000390
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(80mg、0.27mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(100mg、0.30mmol)、EDCI(77mg、0.41mmol)、TEA(0.2mL)及びHOBt(36mg、0.27mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(75mg)として得た。収率45%(ESI 610.3(M+H)+)。
ステップ2: (S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000391
 エチル(S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(75mg、0.12mmol)を、MeOH(2mL)及びH2O(1mL)中LiOH一水和物(26mg、0.62mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物S-P1(28mg)及びS-P2(38mg)を白色の固体として得た。
S-P1 ESI 582.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 1H), 3.33 - 3.13 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 8H), 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.95 - 0.91 (m, 6H).
S-P2 ESI 582.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.67 - 5.64 (m, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 8H), 2.63 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.41- 1.37 (m, 1H), 0.90 - 0.88 (m, 6H).
3-14. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物T-P1及びT-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000392
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(100.0mg、0.34mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(117.0mg、0.34mmol)、TCFH(190.4mg、0.68mmol)、NMI(115.5mg、1.36mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の油(95.0mg)として得た。収率45%(ESI 620.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000393
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(95.0mg、0.15mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(25.2mg、0.60mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物T-P1(26.2mg)及びT-P2(58.3mg)を白色の固体として得た。
T-P1 ESI 592.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.53 - 5.41 (m, 1H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 8H), 2.36 - 2.17 (m, 9H), 2.06 - 1.88 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.51 - 1.30 (m, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 6H).
T-P2 ESI 592.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 2H), 3.20 (d, J = 38.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 33.5 Hz, 8H), 2.70 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 9H), 2.04 - 1.87 (m, 7H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 1H), 0.99 - 0.78 (m, 6H).
3-15. (3S)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物N-P1及びN-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000394
 2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(272mg、0.70mmol、1.25等量)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(200mg、0.56mmol、1.00等量)、NMI(0.5mL)及びTCFH(232mg、0.83mmol、1.50等量)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、エチル(3S)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(201mg)を得た。収率49% (ESI 732.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000395
 エチル(3S)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(201mg、0.27mmol、1.00等量)を、MeOH(10mL)及びH2O(5mL)中LiOH-H2O(44mg、1.08mmol、4.00等量)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物N-P1(31mg)及びN-P2(41mg)を白色の固体として得た。
N-P1 ESI 704.4(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.03 - 6.79 (m, 5H), 5.69 - 5.58 (m, 2H), 4.21 - 4.18 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 4H), 2.29(s, 3H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
N-P2 ESI 704.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.80 (m, 4H), 5.74 - 5.62 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
3-16. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物U-P1及びU-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000396
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(232mg、0.67mmol、1.20等量)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(200mg、0.56mmol、1.00等量)、NMI(0.5mL)及びTCFH(233mg、0.83mmol、1.50等量)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(250mg)として得た。収率65%(ESI 690.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000397
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(250mg、0.32mmol、1.00等量)を、MeOH(5mL)及びH2O(0.5mL)中LiOH-H2O(19mg、0.81mmol、2.50等量)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物U-P1(40.0mg)及びU-P2(55.0mg)を白色の固体として得た。
U-P1 ESI 662.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90(s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 4H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 5.58 - 5.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74- 2.69 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 6H).
U-P2 ESI 662.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84(s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.79 (m, 4H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.01- 2.98 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.67- 2.62 (m, 1H), 2.55- 2.49 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 1.88 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.81 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 0.90 - 0.88 (m, 6H).
3-17. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物V-P1及びV-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000398
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(170mg、0.49mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(176mg、0.49mmol)、NMI(160mg、1.96mmol)及びTCFH(205.8mg、0.74mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、室温にて1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM: MeOH 9:1)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(131mg)として得た。収率39%(ESI 690.3[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000399
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(131mg、0.19mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(5mL)中LiOH-H2O(3mg、0.76mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物V-P1(24mg)及びV-P2(15mg)を白色の固体として得た。
V-P1 ESI 662.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 5.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.54 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.46 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 6H).
V-P2 ESI 662.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.87 (s, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m,1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 7H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 0.90 - 0.88 (m, 6H).
3-18. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物W-P1及びW-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000400
 2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(167mg、0.43mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.43mmol)、TCFH(182mg、0.65mmol)及びNMI(176mg、2.15mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上での逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率48%(ESI 722.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000401
 エチル(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(150mg、0.21mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(42mg、1mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物W-P1(46mg)及びW-P2(57mg)を白色の固体として得た。
W-P1 ESI 694.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.72 - 5.50 (m, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 6H).
W-P2 ESI 694.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 5H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 7H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
3-19. (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物X-P1及びX-P2)の調製
ステップ1: (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートエチル
Figure 2022542184000402
 2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(160mg、0.41mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.41mmol)、TCFH(174mg、0.62mmol)及びNMI(168mg、2.05mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率49%(ESI 740.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000403
 エチル(3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(150mg、0.20mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(42mg、1mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物X-P1(35mg)及びX-P2(49mg)を白色の固体として得た。
X-P1 ESI 712.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.72 - 5.48 (m, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 5H), 1.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 6H).
X-P2 ESI 712.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 5H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 7H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 6H).
3-20. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパン酸(化合物Y-P1及びY-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000404
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸(273 mg、0.75mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート塩酸塩(164mg、0.39mmol)、TCFH(211mg、0.75mmol)及びNMI(0.45mL、5.70mmol)のアセトニトリル(9mL)中混合物を、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～80%)によって精製して、(3S)-エチル3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパノエートを褐色の固体(262mg)として得た。収率97%(ESI 692.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2 (ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000405
 (3S)-エチル3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパノエート(262mg、0.38mmol)を、EtOH(6mL)及びH2O(0.10mL)中LiOH一水和物(80mg、1.90mmol)で、36℃にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物Y-P1(68mg)及びY-P2(66mg)を白色の固体として得た。
Y-P1 ESI 664.2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 8H), 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.88 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
Y-P2 ESI 664.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.72 - 5.68 (m, 1H), 5.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.80 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
3-21. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物Z-P1及びZ-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000406
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサン酸(283mg、0.78mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート塩酸塩(170mg、0.46mmol)、TCFH(248mg、0.88mmol)及びNMI(0.21mL、2.63mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを褐色の固体(223mg)として得た。収率71%(ESI 674.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000407
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(223mg、0.33mmol)を、EtOH(6mL)及びH2O(0.08mL)中LiOH一水和物(35mg、0.82mmol)で、36℃にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物Z-P1(60mg)及びZ-P2(59mg)を白色の固体として得た。
Z-P1 ESI 646.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 - 5.54 (m, 1H), 5.51 - 5.47 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.27 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.88 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
Z-P2 ESI 646.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 3H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 5.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.31 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.99 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
3-22. (3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AA-P1及びAA-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000408
 2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(168mg、0.43mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.43mmol)、TCFH(182mg、0.65mmol)及びNMI(177mg、2.2mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(160mg)として得た。収率51%(ESI 716.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000409
 エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(160mg、0.22mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(42mg、1mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AA-P1(46mg)及びAA-P2(61mg)を白色の固体として得た。
AA-P1 ESI 688.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.75 - 5.52 (m, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.05 - 0.88 (m, 6H).
AA-P2 ESI 688.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 5H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 3H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 5H), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.45 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 6H), 2.07 - 1.88 (m, 7H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 6H).
3-23. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AB-P1及びAB-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000410
 2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(180mg、0.46mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.46mmol)、TCFH(193mg、0.69mmol)及びNMI(188mg、2.3mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(140mg)として得た。収率43%(ESI 702.1(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000411
 エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(140mg、0.20mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(42mg、1mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AB-P1(34mg)及びAB-P2(46mg)を白色の固体として得た。
AB-P1 ESI 674.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 3H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.74 - 5.53 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 1H), 1.14 - 0.86 (m, 6H).
AB-P2 ESI 674.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.00 - 6.86 (m, 3H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 3H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 5H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.45 (m, 2H), 2.34 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 7H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 6H).
3-24. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物AC-P1及びAC-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000412
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.43mmol、1.0等量)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(148mg、0.361mg、1.29mmol、3等量)、TCFH(361mg、1.29mmol、3等量)及び1-メチル-1H-イミダゾール(176mg、2.15mmol、5.0等量)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(130mg)として得た。収率45%(ESI 674.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000413
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(130mg、0.19mmol、1.0等量)を、MeOH(4mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(40mg、0.95mmol、5.0等量)で、28℃にて1時間処理した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を1N HClでpH 5～6へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AC-P1(42mg)及びAC-P2(34mg)を白色の固体として得た。
AC-P1 ESI 646.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 8H), 2.29 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.47-1.41 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 6H).
AC-P2 ESI 646.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (s, 1H), 6.90 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.31 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 2.01-1.96 (m, 7H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 6H).
3-25. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパン酸(化合物AD-P1及びAD-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000414
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.43mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(174mg、0.52mmol)、TCFH(180mg、0.64mmol)及びNMI(70mg、0.86mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、20℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、C18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(200mg)として得た。収率70%(ESI 664.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000415
 エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパノエート(200mg、0.3mmol)を、MeOH(2mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(37mg、0.9mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AD-P1(57mg)及びAD-P2(51mg)を白色の固体として得た。
AD-P1 ESI 636.2(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.58 - 5.55 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 2.00 (m, 4H), 1.82 (m, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
AD-P2 ESI 636.2(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.72 - 5.69 (m, 1H), 5.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.25 - 1.23 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
3-26. (3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AE-P1及びAE-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000416
 エチル(S)-3-アミノ-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート塩酸塩(450mg、1.06mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(370mg、1.06mmol)、TCFH(356mg、1.27mmol)及びNMI(261mg、3.18mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 4:1)によって精製して、エチル(3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを褐色の固体(610mg)として得た。収率80%(ESI 718.0(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000417
 エチル(3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(110mg、0.15mmol)を、THF(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(32mg、0.75mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AE-P1(29.0mg)及びAE-P2(31.0mg)を白色の固体として得た。
AE-P1 ESI 690.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.5 (m, 1H), 7.29 -7.25 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 8H), 2.29 (t, J = 0.8 Hz, 3H), 1.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
AE-P2 ESI 690.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.76 - 5.72 (m, 1H), 5.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.90 - 0.87 (m, 6H).
3-27. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AF-P1及びAF-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000418
 エチル(S)-3-アミノ-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(120.0mg、0.34mmol)、2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(122.4mg、0.34 mmol)、TCFH(190.4mg、0.68mmol)、NMI(115.5mg、1.36mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の油(90.0mg)として得た。収率38%(ESI 690.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000419
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(90mg、0.13mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(22mg、0.52mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AF-P1(15mg)及びAF-P2(15mg)を白色の固体として得た。
AF-P1 ESI 662.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.70 - 5.51 (m, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 6H).
AF-P2 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.82 (m, 4H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 3H), 2.35 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.00 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
3-28. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AG-P1及びAG-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000420
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(160mg、0.44mmol、1.0等量)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(158mg、0.44mmol、1.0等量)、N,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(246mg、0.88mmol、2等量)及び1-メチル-1H-イミダゾール(144mg、1.76mmol、4.0等量)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(170mg)として得た。収率55%(ESI 702.1[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000421
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(170mg、0.24mmol、1.0等量)を、MeOH(4mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(40mg、0.96mmol、4.0等量)で、30℃にて1時間処理した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を1N HClでpH5～6へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AG-P1(50.8mg)及びAG-P2(60mg)を白色の固体として得た。
AG-P1 ESI 674.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 4H), 5.63-5.59 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 37.2 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 34.9 Hz, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 6H).
AG-P2 ESI 674.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 3H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
3-29. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AH-P1及びAH-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000422
 エチル(S)-3-アミノ-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.43mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(101mg、0.52mmol)、TCFH(180mg、0.64mmol)及びNMI(70mg、0.86mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、20℃にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(180mg)として得た。収率62%(ESI 674.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000423
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-エチル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.22mmol)を、MeOH(2mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(28mg、0.66mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AH-P1(66mg)及びAH-P2(46mg)を白色の固体として得た。
AH-P1 ESI 646.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 2H), 3.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 8H), 2.34 - 2.29 (m, 4H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 8H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
AH-P2 ESI 646.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31- 3.14 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.62 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 5H), 2.00 - 1.97 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
3-30. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AI-P1及びAI-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000424
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(120mg、0.34mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(145mg、0.40mmol)、TCFH(142mg、0.51mmol)、NMI(139.4mg、1.7mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを赤色の油(175mg)として得た。収率74%(ESI 694.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000425
 エチル(3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(175mg、0.25mmol)を、EtOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(52.5mg、1.25mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AI-P1(29mg)及びAI-P2(23mg)を白色の固体として得た。
AI-P1 ESI 666.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 5.56 - 5.62 (m, 1H), 3.17 - 2.89 (m, 4H), 2.82 - 2.63 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 6H).
AI-P2 ESI 666.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 67.05 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.77 - 5.54 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.71 - 2.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 7H), 1.83 - 1.64 (m, 1H), 1.46 - 1.23 (m, 1H), 1.06 - 0.62 (m, 6H).
3-31. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物AJ-P1及びAJ-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000426
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.42mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(145mg、0.42mmol)、TCFH(141mg、0.50mmol)及びNMI(104mg、1.26mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 4:1)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(130mg)として得た。収率45%(ESI 690.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000427
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4-ジフルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(130mg、0.19mmol)を、THF(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(40mg、0.95mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AJ-P1(30.0mg)及びAJ-P2(29.7mg)を白色の固体として得た。
AJ-P1 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 6.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 5.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
AJ-P2 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 3H), 2.35 - 2.33 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 0.91 - 0.88 (m, 6H).
3-32. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AK-P1及びAK-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000428
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.43mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(180mg、0.51mmol)、TCFH(240mg、0.86mmol)及びNMI(106mg、1.29mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、20℃にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(120mg)として得た。収率41%(ESI 678.1(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000429
 エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(100mg、0.14mmol)を、MeOH(2mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(18mg、0.44mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AK-P1(36mg)及びAK-P2(32mg)を白色の固体として得た。
AK-P1 ESI 650.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 5H), 5.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 8H), 2.30 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 5H), 1.80 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 6H).
AK-P2 ESI 650.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 5H), 5.71 - 5.62 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.00 - 2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 7H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 0.90 - 0.87 (m, 6H).
3-33. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AL-P1及びAL-P2)の調製
ステップ1: エチル(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000430
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(1g、3.20mmol)及びHATU(2.434g、6.40mmol)のDMF(16.01mL)中溶液へ、TEA(0.892mL、6.40mmol)を室温にて添加した。5分間撹拌した後、5.0mL DMF中エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.668g、4.80mmol)を溶液に添加した。反応混合物を200mLの水及び10mLの食塩水で希釈した。混合物を洗浄した(EtOAc、200mL×3)。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラム(DCM:MeOH 10:1)によって精製して、エチル(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(1.76g、86%収率)をピンク色がかった油(ESI 642(M+H)+)として得た。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000431
 エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(1.65g、2.6mmol、1.0等量)を、メタノール(5mL)、THF(5mL)及びH2O(5mL)中LiOH一水和物(391mg、9.3mmol、4.0等量)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HCl水溶液でpH4～5へ酸性化し、真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC Aによって精製して、ジアステレオマー生成物AL-P1(383mg)及びAL-P2(239mg)を白色の固体として得た。
AL-P1 ESI 614.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (s, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 4H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.25 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 6H).
AL-P2 ESI 614.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 24.6, 8.2 Hz, 4H), 5.66 - 5.57 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.25 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 7H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
3-34. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AM-P1及びAM-P2)の調製
Figure 2022542184000432
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(1g、3.20mmol)及びHATU(2.434g、6.40mmol)のDMF(16.01mL)中溶液へ、TEA(0.892mL、6.40mmol)を室温にて添加した。5分間撹拌した後、5.0 mL DMF中エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.668g、4.80mmol)を、溶液に添加した。反応混合物を200mLの水及び10mLの食塩水で希釈した。混合物を洗浄した(EtOAc、200mL×3)。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラム(DCM: MeOH 10:1)によって精製して、エチル(S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(1.76g、収率86%)をピンク色がかった油(ESI 642(M+H)+)として得た。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000433
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(1.2g、1.93mmol)を、THF(12mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(162mg、3.85mmol)で、室温にて30分処理した。反応混合物を2N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AM-P1(482mg)及びAM-P2(237mg)を白色の固体として得た。
AM-P1 ESI 596.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.51 - 5.48 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.72 - 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 1H), 0.94 - 0.90 (m, 6H).
AM-P2 ESI 596.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 5.67 - 5.60 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 7H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.90(d, J = 6.8 Hz, 6H).
3-35. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AN-P1及びAN-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000434
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.41mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(141mg、0.41mmol)、TCFH(230mg、0.82mmol)、NMI(135mg、1.64mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の油(90mg)として得た。収率32%(ESI 686.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000435
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(90mg、0.14mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(24mg、0.56mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AN-P1(22mg)及びAN-P2(22mg)を白色の固体として得た。
AN-P1 ESI 658.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.09 - 1.91 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 6H).
AN-P2 ESI 658.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 5H), 5.84 - 5.72 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.94 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 2.05 - 1.88 (m, 7H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 6H).
3-36. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AO-P1及びAO-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000436
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.42mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(154mg、0.42mmol)、TCFH(180mg、0.63mmol)及びNMI(100mg、1.26mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率52.8%(ESI 692.0(M+H)+)。
ステップ2: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000437
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(150mg、0.22mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(4mL)中LiOH-H2O(95.5mg、2.3mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AO-P1(29mg)及びAO-P2(34mg)を白色の固体として得た。
AO-P1 ESI 664.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.11 - 6.90 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.60 - 5.40 (m, 2H), 3.91 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 6H).
AO-P2 ESI 664.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 7H), 1.77 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
3-37. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AP-P1及びAP-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000438
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(262mg、0.73mmol、1.20等量)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(200mg、0.61mmol、1.00等量)、NMI(0.5mL)及びTCFH(255mg、0.91mmol、1.50等量)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)で精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(300mg)として得た。収率73.5%(ESI 672.3[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000439
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(300mg、0.45mmol、1.00等量)を、MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(100mg、2.38mmol、5.00等量)で、室温にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、AP-P1(30mg)及びAP-P2(50mg)を白色の固体として得た。
AP-P1 ESI 644.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.71- 5.56 (m, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 4H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.31 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 6H).
AP-P2 ESI 644.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 3H), 6.97 - 6.91(m, 3H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 2.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 7H), 1.75 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
3-38. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AQ-P1及びAQ-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000440
 2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(165mg、0.46mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(160mg、0.46mmol)、TCFH(193mg、0.69mmol)及びNMI(188mg、2.3 mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の油(200mg)として得た。収率62%(ESI 690.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000441
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(200mg、0.29mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(42mg、1mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AQ-P1(54mg)及びAQ-1-P2(53mg)を白色の固体として得た。
AQ-P1 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 6.94 - 6.74 (m, 5H), 5.72 - 5.55 (m, 2H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.53 - 1.34 (m, 1H), 1.01 - 0.86 (m, 6H).
AQ-P2 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.43 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 7H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 6H).
3-39. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AR-P1及びAR-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000442
 2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(112mg、0.34mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(100mg、0.29mmol)、TCFH(120mg、0.43mmol)及びNMI(71mg、0.87mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率79.7%(ESI 654.3(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000443
 エチルエチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(150mg、0.23mmol)を、THF(3mL)及びH2O(3mL)中LiOH-H2O(100mg、2.3mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AR-P1(43mg)及びAR-P2(36mg)を白色の固体として得た。
AR-P1 ESI 626.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 6.92 - 6.68 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 5.74 - 5.52 (m, 2H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 6H).
AR-P2 ESI 626.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (s, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 5.62 - 5.43 (m, 2H), 5.34 - 5.08 (m, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.36 (m, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 6H).
3-40. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AS-P1及びAS-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000444
 2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(120mg、0.36mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(123mg、0.36mmol)、TCFH(114mg、0.41mmol)及びNMI(84mg、1.02 mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 4:1)によって精製して、(3S)-エチル3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを白色の固体(120mg)として得た。収率51%(ESI 668.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000445
 (3S)-エチル3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(120mg、0.18mmol)を、THF(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(32mg、0.75mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AS-P1(28.0mg)及びAS-P2(43.0mg)を白色の固体として得た。
AS-P1 ESI 640.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 5.35 - 5.52 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 2.66 (m, 9H), 2.39 - 2.11 (m, 8H), 1.98 - 1.92 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 6H).
AS-P2 ESI 640.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.64 -5.58 (m, 2H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 3.32 - 3.10 (m, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 8H), 2.05 - 1.88 (m, 7H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 6H).
3-41. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AT-P1及びAT-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000446
 2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(120mg、0.35mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(140mg、0.42mmol)、TCFH(117mg、0.42mmol)及びNMI(86mg、1.05mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、40℃にて2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の油(150mg)として得た。収率63.8%(ESI 672.3(M+H)+)。
ステップ2: エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000447
 エチル(3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(150mg、0.22mmol)を、MeOH(5mL)及びH2O(5mL)中LiOH-H2O(94mg、2.2mmol)で、室温にて2時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%CH3CN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AT-P1(28mg)及びAT-P2(37mg)を白色の固体として得た。
AT-P1 ESI 644.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 4H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 5.27 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 3.29 - 2.96 (m, 6H), 2.84 - 2.56 (m, 4H), 2.40 - 2.10 (m, 5H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 6H).
AT-P2 ESI 644.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 4H), 5.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.33 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.34 (m, 6H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 2H), 2.30 (d, J = 17.3 Hz, 5H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 6H).
3-42. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AU-P1及びAU-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000448
 2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.44mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(144mg、0.44mmol)、TCFH(148mg、0.53mmol)、NMI(108mg、1.32mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をC18/120gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: CH3CN、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを無色の油(130mg)として得た。収率45%(ESI 654.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000449
 エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(130mg、0.20mmol)を、THF(2mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(83mg、2.0mmol)で、35℃にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AU-P1(33mg)及びAU-P2(53mg)を白色の固体として得た。
AU-P1 ESI 626.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.73 - 5.68 (m, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 5H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 5H), 1.98 - 1.95 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 097 - 0.93 (m, 6H).
AU-P2 ESI 626.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 5.61 - 5.58 (m, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 3.65 - 3.37 (m, 5H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 5H), 2.00 - 1.94 (m, 7H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 6H).
3-43. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物AV-P1及びAV-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
Figure 2022542184000450
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(142mg、0.43mmol)、2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(120mg、0.36mmol)、N,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(151mg、0.54 mmol)及び1-メチル-1H-イミダゾール(147.6 mg、1.8 mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエートを黄色の固体(110mg)として得た。収率48%(ESI 640.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸
Figure 2022542184000451
 エチル(3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート(110mg、0.17mmol)を、THF(20mL)及び水(8mL)中LiOH-H2O(36mg、0.86mmol)で、30℃にて1時間処理した。反応混合物を2N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC Bによって精製して、ジアステレオマー生成物AV-P1(40mg)及びAV-P2(39mg)を白色の固体として得た。
AV-P1 ESI 612.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 0.18H, FA), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 5.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.52 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.82 (m, 8H), 1.56 - 1.32 (m, 1H), 1.06 - 0.83 (m, 6H).
AV-P2 ESI 612.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 0.27H, FA), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.80 - 5.58 (m, 2H), 5.57 - 5.18 (m, 1H), 4.54 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.00 (s, 7H), 1.88 - 1.66 (m, 1H), 1.54 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 0.69 (m, 6H).
3-44. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物AW-P1及びAW-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000452
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(130.0mg、0.44mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(145.0mg、0.44mmol)、N,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(131mg、0.47mmol)及び1-メチル-1H-イミダゾール(96.0mg、1.17mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(130mg)として得た。収率48.6%(ESI 606.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000453
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(130.0mg、0.21mmol)を、THF(6mL)及び水(3mL)中LiOH-H2O(46.0mg、1.0mmol)で、30℃にて1時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AW-P1(30.3mg)及びAW-P2(46.0mg)を白色の固体として得た。
AW-P1 ESI 578.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 5.57 - 5.54 (m, 1H), 5.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.5 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 8H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 6H).
AW-P2 ESI 578.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 8H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.80 (m, 11H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 6H).
3-45. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物AX-P1及びAX-P2)の調製
ステップ1: (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000454
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(109mg、0.36mmol)、(S)-エチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(120mg、0.36mmol)、TCFH(114mg、0.41mmol)及びNMI(84mg、1.02mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 4:1)によって精製して、(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエートを白色の固体(130mg)として得た。収率59%(ESI 610.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000455
 (3S)-エチル3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート(130mg、0.21mmol))を、THF(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(32mg、0.75mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AX-P1(32.0mg)及びAX-P2(35.0mg)を白色の固体として得た。
AX-P1 ESI 582.1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 6H).
AX-P2 ESI 582.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.66 - 5.58 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 7H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 7H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 6H).
3-46. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(化合物AZ-P1及びAZ-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000456
 2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(100mg、0.34mmol)、エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(112mg、0.34mmol)、TCFH(115mg、0.41mmol)、NMI(84mg、1.02mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH 4:1)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを白色の固体(90mg)として得た。収率44%(ESI 606.2(M+H)+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000457
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(90mg、0.15mmol)を、THF(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(32mg、0.75mmol)で、室温にて3時間処理した。反応混合物を1N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物AZ-P1(30.0mg)及びAZ-P2(26.0mg)を白色の固体として得た。
AZ-P1 ESI 578.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.59 - 5.55 (m, 1H), 5.49 - 5.46 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 3.108 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 6H).
AZ-P2 ESI 578.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 7H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.90 - 0.88 (m, 6H).
3-47. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(化合物BA-P1及びBA-P2)の調製
ステップ1: エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
Figure 2022542184000458
 エチル(S)-3-アミノ-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(95.0mg、0.29mmol)、2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸(100.0mg、0.29mmol)、N,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(97.0mg、0.35mmol)及び1-メチル-1H-イミサゾール(71.0mg、0.87mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をC18/40 gカラム上の逆相HPLC(A: 水、10mM NH4HCO3、B: MeOH、0～100%)によって精製して、エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートを黄色の固体(100.0mg)として得た。収率52.3%(ESI 660.2[M+H]+)。
ステップ2: (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸
Figure 2022542184000459
 エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート(100.0mg、0.15mmol)を、THF(3mL)及び水(1mL)中LiOH-H2O(32.0mg、0.75mmol)で、30℃にて1時間処理した。反応混合物を2N HClでpH4～5へ酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLC A(30～60%MeCN)によって精製して、ジアステレオマー生成物BA-P1(16.4mg)及びBA-P2(12.5mg)を白色の固体として得た。
BA-P1 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 5H), 1.71 (s, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 0.85 - 0.81 (m, 6H).
BA-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.71 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.82 - 6.77 (m, 3H), 5.60 - 5.57 (m, 1H), 5.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 7H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 0.79 - 0.77 (m, 6H).
[実施例4]
本発明の例示的化合物の特性化
以下の化合物を、実施例3で用いたものと類似した手順を用いて合成した。
4-1. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BB-P1及びBB-P2)
Figure 2022542184000460
 BB-P1 ESI 598.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 6H).
BB-P2 ESI 598.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 5.33 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.31 (m, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 7H), 1.58 - 1.36 (m, 2H), 0.84 (s, 6H).
4-2. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BC-P1及びBC-P2)
Figure 2022542184000461
 BC-P1 ESI 612.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.02 (m, 5H), 2.83 - 2.57 (m, 4H), 2.42 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.81 (m, 8H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 0.98 - 0.79 (m, 6H).
BC-P2 ESI 612.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.63 -- 2.42 (m, 2H), 2.30 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 8H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 0.88 (t, J = 6.1 Hz, 6H).
4-3. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2'-メチル-6'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BD-P1及びBD-P2)
Figure 2022542184000462
 BD-P1 ESI 636.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 - 7.46 (m, 4H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.30 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.55-5.52 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.78 (s, 3H)), 2.75(S,3H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 6H).
BD-P2 ESI 636.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67 - 7.44 (m, 4H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 6.42 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.51 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 8H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.28-2.26 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.07-2.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 6H).
4-4. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BE-P1及びBE-P2)
Figure 2022542184000463
 BE-P1 ESI 594.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 5.33 - 5.09 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 4H), 2.31 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 8H), 1.58 - 1.34 (m, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 6H).
BE-P2 ESI 594.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.67 - 5.57 (m, 2H), 5.46 - 5.17 (m, 1H), 4.50 - 4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 7H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
4-5. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BD2-P1及びBD2-P2)
Figure 2022542184000464
 BD2-P1 ESI 632.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 6.3, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 57.2, 4.2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 44.5, 9.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.45 (m, 4H), 2.13 - 1.80 (m, 8H), 1.59 - 1.25 (m, 1H), 1.15 - 0.78 (m, 6H).
BD2-P2 ESI 632.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 5H), 5.87 - 5.52 (m, 2H), 5.30 (dt, J = 57.3, 4.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 3.75 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.87 - 2.40 (m, 4H), 2.17 - 1.85 (m, 7H), 1.88 - 1.67 (m, 1H), 1.50 - 1.22 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4-6. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BE2-P1及びBE2-P2)
Figure 2022542184000465
 BE2-P1 ESI 646.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 5.52 - 5.49 (m, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 1H), 3.41 - 3.12 (m, 6H), 2.81 - 2.69 (m, 4H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 8H), 1.44 - 1.40 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 6H).
BE2-P2 ESI 646.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 5.70 - 5.58 (m, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 3.67 - 3.21 (m, 6H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 7H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
4-7. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BF-P1及びBF-P2)
Figure 2022542184000466
 BF-P1 ESI 652.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.11- 7.03 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.82 - 5.62 (m, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 3.21 - 2.89 (m, 4H), 2.83 (s, 6H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
BF-P2 ESI 652.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 2.98(m, 2H), 2.84 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 7H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 0.88 - 0.86 (m, 6H).
4-8. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BG-P1及びBG-P2)
Figure 2022542184000467
 BG-P1 ESI 686.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.62 - 5.59 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 6H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
BG-P2 ESI 686.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.76 - 5.72(m, 1H), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.02 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
4-9. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BH-P1及びBH-P2)
Figure 2022542184000468
 BH-P1 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 6H).
BH-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.76 - 5.72 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.02 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
4-10. (3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BI-P1及びBI-P2)
Figure 2022542184000469
 GI-P1 ESI 670.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.57 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 4H), 2.31 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 1H), 1.01 - 0.86 (m, 6H).
GI-P2 ESI 670.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 5.75 - 5.61 (m, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.85 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 2.80 - 2.44 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 6H).
4-11. (3S)-3-(3-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BJ-P1及びBJ-P2)
Figure 2022542184000470
 BJ-P1 ESI 628.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.64 (m, 4H), 5.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 5.13 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 5H), 1.81 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.13 - -0.07 (m, 2H).
BJ-P2 ESI 628.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.71 (m, 4H), 5.75 - 5.55 (m, 2H), 5.30 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 2H), 4.12 - 3.75 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.82 - 2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 1.91 (m, 7H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 0.58 (s, 1H), 0.42 - 0.23 (m, 2H), 0.15 - -0.07 (m, 2H).
4-12. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((3R)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BK-P1及びBK-P2)
Figure 2022542184000471
 BK-P1 ESI 630.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 4H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 5.35-5.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.23.5.09 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.91-2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.78 (m, 2H), 2.55-2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.69-1.68 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.03-0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75-0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
BK-P2 ESI 630.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.00-6.93 (dd, J = 20.7, 6.6 Hz, 2H), 6.86-6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.75-5.72 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 2H), 4.47 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 4H), 2.02 (s, 6H), 1.17-1.10 (m, 1H), 1.08 - 0.88 (m, 4H), 0.85-0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-13. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BL-P1及びBL-P2)
Figure 2022542184000472
 BL-P1 ESI 616.2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.65 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 5.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.78 (s, 5H), 2.48 (d, J = 31.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
BL-P2 ESI 616.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.02 - 6.72 (m, 4H), 5.88 - 5.62 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.24 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.39 (m, 3H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
4-14. (3S)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BM-P1及びBM-P2)
Figure 2022542184000473
 BM-P1 ESI 658.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 6.76 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.83 - 5.64 (m, 1H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.48 (m, 8H), 2.32 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 2.12 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.57 - 1.26 (m, 2H), 1.02 - 0.83 (m, 6H), 0.75 - 0.61 (m, 1H), 0.60 - 0.22 (m, 3H).
BM-P2 ESI 658.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.28 - 6.65 (m, 6H), 5.82 - 5.43 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 2.70 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.28 (m, 2H), 1.00 - 0.80 (m, 6H), 0.79 - 0.45 (m, 4H).
4-15. (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BN-P1及びBN-P2)
Figure 2022542184000474
 BN-P1 ESI 650.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 57.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 4H), 2.02 - 1.75 (m, 8H), 1.46 - 1.28 (m, 1H), 0.98 - 0.76 (m, 6H).
BN-P2 ESI 650.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.70 - 5.51 (m, 2H), 5.27 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.76 - 2.35 (m, 4H), 1.96 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 0.96 - 0.63 (m, 6H).
4-16. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5-メチル-6'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BO-P1及びBO-P2)
Figure 2022542184000475
 BO-P1 ESI 714.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 4H), 3.72 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 6H).
BO-P2 ESI 714.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 1H), 5.63 - 5.59 (m, 1H), 4.14 (s, 4H), 3.75 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 0.91 (t, J = 4.9 Hz, 6H).
4-17. (3S)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BP-P1及びBP-P2)
Figure 2022542184000476
 BP-P1 ESI 630.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.76 (m, 3H), 5.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.20 (d, J = 57.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 43.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.45 (m, 2H), 3.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.64 (m, 8H), 1.48 - 1.18 (m, 1H), 1.06 - 0.77 (m, 6H).
BP-P2 ESI 630.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 5.75 - 5.52 (m, 2H), 5.30 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.42 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 7H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 1H), 0.99 - 0.75 (m, 6H).
4-18. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(化合物BQ-P1及びBQ-P2)
Figure 2022542184000477
 BQ-P1 ESI 638.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.64-5.53 (m, 2H), 4.24-4.08 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 5H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 8H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 6H).
BQ-P2 ESI 638.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.84-6.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 4.37 - 4.09 (m, 3H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.38-3.22(m,5H), 2.83-2.32(m,4H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 7H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.79-0.78 (m, 6H).
4-19. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BR-P1及びBR-P2)
Figure 2022542184000478
 BR-P1 ESI 598.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 6.96 - 6.66 (m, 2H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 5.19 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.77 - 3.41 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.47 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.73 (m7H), 1.44 - 1.20 (m, 2H), 1.06 - 0.78 (m, 3H).
BR-P2 ESI 598.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.79 (m, 2H), 5.73 - 5.49 (m, 2H), 5.24 (d, J = 57.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.02 (t, J = 8.9 Hz, 6H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.35 - 1.12 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-20. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5'-シアノ-4-フルオロ-2',5-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BS-P1及びBS-P2)
Figure 2022542184000479
 BS-P1 ESI 655.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.75 - 5.43 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
BS-P2 ESI 655.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.83 - 5.71 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.42 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.42 (m, 4H), 2.41 - 2.26 (m, 6H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.29 (m, 1H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
4-21. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-4',5-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BT-P1及びBT-P2)
Figure 2022542184000480
 BT-P1 ESI 655.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 5H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 1H), 0.99 - 0.96 (m, 6H).
BT-P2 ESI 655.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.75 - 5.69 (m, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 4H), 2.95 - 2.55 (m, 5H), 2.46 - 2.37 (m, 9H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H),), 0.94 - 0.92 (m, 6H).
4-22. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(6'-シアノ-3',4-ジフルオロ-2',5-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BU-P1及びBU-P2)
Figure 2022542184000481
 BU-P1 ESI 673.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.31-7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.80-6.75 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 5.76-5.62 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.25 (m, 5H), 2.11 - 1.93 (m, 5H), 1.45-1.44 (m, 1H), 0.97-0.96 (m, 6H).
BU-P2 ESI 673.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.85 - 5.56 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 2H), 2.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.30 (m, 6H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 6H).
4-23. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シアノ-4,5'-ジフルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BV-P1及びBV-P2)
Figure 2022542184000482
 BV-P1 ESI 673.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.69 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.21 (m, 8H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.04 - 0.88 (m, 6H).
BV-P2 ESI 673.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.42 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.51 - 1.30 (m, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 6H).
4-24. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-4'-メトキシ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BW-P1及びBW-P2)
Figure 2022542184000483
 BW-P1 ESI 671.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.15 (d, J = 52.3 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.68 - 5.60 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.98 (m, 6H).
BW-P2 ESI 671.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (ddm, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.94 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (m, 6H).
4-25. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シアノ-5'-エチル-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BX-P1及びBX-P2)
Figure 2022542184000484
 BX-P1 ESI 669.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.82 - 5.48 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 2.88 - 2.66 (m, 6H), 2.49 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.52 - 1.21 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
BX-P2 ESI 669.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 3.04 - 2.30 (m, 11H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.46 - 1.23 (m, 4H), 1.01 - 0.83 (m, 6H).
4-26. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BY-P1及びBY-P2)
Figure 2022542184000485
 BY-P1 ESI 616.3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 6.91 - 6.68 (m, 4H), 5.67 - 5.44 (m, 2H), 5.21 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 4H), 2.29 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
BY-P2 ESI 616.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.76 (m, 4H), 5.69 - 5.49 (m, 2H), 5.29 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2H), 4.02 - 3.74 (m, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 2.81 - 2.43 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.35 - 1.09 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-27. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物BZ-P1及びBZ-P2)
Figure 2022542184000486
 BZ-P1 ESI 618.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
BZ-P2 ESI 618.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.14 - 7.65 (m, 3H), 6.95 - 6.89 (m, 3H), 5.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 7H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.89 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
4-28. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CA-P1及びCA-P2)
Figure 2022542184000487
 CA-P1 ESI 666.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.88 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
CA-P2 ESI 666.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.71 - 5.68 (m, 1H), 5.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.82 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
4-29. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2-フルオロ-3-メチル-5-((S)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CB-P1及びCB-P2)
Figure 2022542184000488
 CB-P1 ESI 625.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 6.91 - 6.74 (m, 3H), 5.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.13 - 2.82 (m, 6H), 2.77 - 2.62 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.36 (m, 7H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
CB-P2 ESI 625.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.01 - 6.78 (m, 3H), 5.74 - 5.55 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.04 - 1.35 (m, 9H), 0.99 - 0.86 (m, 9H).
4-30. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シクロプロピル-4,5'-ジフルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CC-P1及びCC-P2)
Figure 2022542184000489
 CC-P1 ESI 674.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.73 - 5.56 (m, 2H), 4.09 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.31 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.16 - 1.39 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 6H), 0.79 - 0.74 (m, 2H), 0.57 - 0.53 (m, 2H).
CC-P2 ESI 674.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 4H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 4H), 2.35 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 6H), 0.84 - 0.79 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H).
4-31. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(6'-シアノ-4-フルオロ-2',3',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CD-P1及びCD-P2)
Figure 2022542184000490
 CD-P1 ESI 669.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 6.95 (m, 2H), 6.77 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.43 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 4H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.24 (m, 8H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.56 - 1.38 (m, 1H), 1.09 - 0.83 (m, 6H).
CD-P2 ESI 669.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.90 - 5.53 (m, 2H), 4.32 - 3.89 (m, 4H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 2.29 (m, 12H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.83 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 6H).
4-32. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5'-シアノ-4-フルオロ-2',4',5-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CE-P1及びCE-P2)
Figure 2022542184000491
 CE-P1 ESI 669.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.26 (d, J = 40.1 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.74 - 5.22 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 11.9, 7.1 Hz, 4H), 2.49 - 2.19 (m, 5H), 2.15 (d, J = 20.6 Hz, 6H), 1.90 (m, J = 13.4, 6.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.10 (m, 1H), 0.83 (t, J = 6.2 Hz, 6H).
CE-P2 ESI 669.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J = 42.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.92 - 5.45 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 6H), 2.40 - 2.18 (m, 6H), 2.12 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.20 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
4-33. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CF-P1及びCF-P2)
Figure 2022542184000492
 CF-P1 ESI 568.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.19 (s, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 8H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 6H).
CF-P2 ESI 568.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 7H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 7H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 0.93 - 0.88 (m, 6H).
4-34. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CG-P1及びCG-P2)
Figure 2022542184000493
 CG-P1 ESI 586.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 8H), 1.44 (s, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 6H).
CG-P2 ESI 586.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 7H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 7H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 6H).
4-35. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CH-P1及びCH-P2)
Figure 2022542184000494
 CH-P1 ESI 598.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 8H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 6H).
CH-P2 ESI 598.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.60 (m, 2H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.03 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.1 Hz, 6H).
4-36. (3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CI-P1及びCI-P2)
Figure 2022542184000495
 CI-P1 ESI 608.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 0.47HCOOH), 7.54 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 2H), 5.40 - 5.14 (m, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 6H).
CI-P2 ESI 608.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 0.23HCOOH), 7.46 (s, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.75 - 5.54 (m, 2H), 5.34 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.63(m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 7H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 0.91 - 0.87 (m, 6H).
4-37. (3S)-3-(2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CJ-P1及びCJ-P2)
Figure 2022542184000496
 CJ-P1 ESI 618.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.29 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 6H).
CJ-P2 ESI 618.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 7.00 - 6.84 (m, 3H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 8H), 2.34 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 7H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 6H).
4-38. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CK-P1及びCK-P2)
Figure 2022542184000497
 CK-P1 ESI 636.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 6.95 - 6.72 (m, 5H), 5.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
CK-P2 ESI 636.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 5.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.52 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 7H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 0.95 - 0.80 (m, 6H).
4-39. (3S)-3-(2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CL-P1及びCL-P2)
Figure 2022542184000498
 CL-P1 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.29 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.03 - 1.89 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
CL-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 5H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.52 (m, 8H), 2.32 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.97 (t, J = 9.1 Hz, 7H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
4-40. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CM-P1及びCM-P2)
Figure 2022542184000499
 CM-P1 ESI 636.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 6H).
CM-P2 ESI 636.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 5H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 4.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 7H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 6H).
4-41. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CN-P1及びCN-P2)
Figure 2022542184000500
 CN-P1 ESI 604.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 4H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 6H), 2.39 (s, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 6H).
CN-P2 ESI 604.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 3H), 5.67 - 5.57 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 7H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 7H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 6H).
4-42. (3S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CO-P1及びCO-P2)
Figure 2022542184000501
 CO-P1 ESI 600.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49-7.44 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.65-5.61 (m, 1H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 7H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 9H), 1.46-1.40 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 6H).
CO-P2 ESI 600.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 6.87 - 6.71 (m, 4H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 7H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 7H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 6H).
4-43. (3S)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CP-P1及びCP-P2)
Figure 2022542184000502
 CP-P1 ESI 630.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 2H), 5.40 - 5.10 (m, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.55 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.86 - 2.53 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 1H), 1.02 - 0.84 (m, 6H).
CP-P2 ESI 630.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 2H), 5.30 (d, J = 57.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.87 - 2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 6H).
4-44. (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CQ-P1及びCQ-P2)
Figure 2022542184000503
 CQ-P1 ESI 670.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.97 - 2.94 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
CQ-P2 ESI 670.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 7H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
4-45. (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CR-P1及びCR-P2)
Figure 2022542184000504
 CR-P1 ESI 646.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 2H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 5H), 1.89 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 6H).
CR-P2 ESI 646.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (s, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.73 - 5.53 (m, 2H), 5.43 - 5.25 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.39- 3.36 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
4-46. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4',5-トリフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CS-P1及びCS-P2)
Figure 2022542184000505
 CS-P1 ESI 654.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 3.15- 3.06 (m, 2H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 0.98 - 0.94 (m, 6H).
CS-P2 ESI 654.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 4H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.03 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, , 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.91 - 0.89 (m, 6H).
4-47. (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CT-P1及びCT-P2)
Figure 2022542184000506
 CT-P1 ESI 632.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.51 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.16 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.83 - 2.58 (m, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 6H).
CT-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 2H), 5.34 (d, J = 59.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.70 (d, J = 52.7 Hz, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.03 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
4-48. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CU-P1及びCU-P2)
Figure 2022542184000507
 CU-P1 ESI 600.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 6H).
CU-P2 ESI 600.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 7H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 7H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 6H).
4-49. (3S)-3-(5-クロロ-4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CV-P1及びCV-P2)
Figure 2022542184000508
 CV-P1 ESI 620.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m , 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 5.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.19 - 1.78 (m, 8H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 6H).
CV-P2 ESI 620.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.04- 7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.03 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 0.97 - 0.74 (m, 6H).
4-50. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CW-P1及びCW-P2)
Figure 2022542184000509
 CW-P1 ESI 596.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (s, 1H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 6H), 2.07 - 1.91 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 6H).
CW-P2 ESI 596.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.71 - 5.53 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 6H), 2.05 - 1.89 (m, 7H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (t, J = 5.2 Hz, 6H).
4-51. (3S)-3-(4'-クロロ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CX-P1及びCX-P2)
Figure 2022542184000510
 CX-P1 ESI 612.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.92 - 6.76 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.28 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 2.05 - 1.92 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.04 - 0.85 (m, 6H).
CX-P2 ESI 612.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.76 (m, 8H), 2.64 - 2.42 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 6H), 2.03 - 1.90 (m, 7H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.47 - 1.28 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 6H).
4-52. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CY-P1及びCY-P2)
Figure 2022542184000511
 CY-P1 ESI 596.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.37 (m, 2H), 6.96 - 6.64 (m, 4H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 5.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.46 (m, 8H), 2.41 - 2.22 (m, 6H), 2.05 - 1.88 (m, 8H), 1.44 (m, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 0.93 (m, J = 17.3, 6.6 Hz, 6H).
CY-P2 ESI 596.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (m, J = 7.0, 4.6 Hz, 4H), 5.62 (m, J = 14.0, 9.4, 5.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.93 (m, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 7H), 2.59 (m, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 2.44 (m, J = 14.8, 10.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 7H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 1H), 0.91 (m, J = 6.6, 3.1 Hz, 6H).
4-53. (3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物CZ-P1及びCZ-P2)
Figure 2022542184000512
 CZ-P1 ESI 640.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.24 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.00 (m, 5H), 2.88 - 2.56 (m, 4H), 2.41 - 2.13 (m, 9H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.53 - 1.26 (m, 1H), 1.05 - 0.80 (m, 6H).
CZ-P2 ESI 640.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 5.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 5.33 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.38 (m, 5H), 3.28 (s, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.19 (m, 6H), 2.07 - 1.88 (m, 7H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.51 - 1.20 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
4-54. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DA-P1及びDA-P2)
Figure 2022542184000513
 DA-P1 ESI 592.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35(S, 1H), 7.32(S, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.23 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.51-2.35 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 6H), 1.97 - 1.74 (m, 11H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 6H).
DA-P2 ESI 592.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.85 - 2.61 (m, 8H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.97 - 1.67 (m, 11H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 6H).
4-55. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DB-P1及びDB-P2)
Figure 2022542184000514
 DB-P1 ESI 654.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 5.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.11 - 0.79 (m, 6H).
DB-P2 ESI 654.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.76 - 5.43 (m, 2H), 3.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.55 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
4-56. (3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DC-P1及びDC-P2)
Figure 2022542184000515
 DC-P1 ESI 626.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 6H).
DC-P2 ESI 626.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.35 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 4H), 5.76 - 5.62 (m, 2H), 5.42 - 5.20 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 7H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.43 -1.36(m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 6H).
4-57. (3S)-3-(2'-クロロ-4,4'-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DD-P1及びDD-P2)
Figure 2022542184000516
 DD-P1 ESI 650.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 5.54 - 5.49 ( m, 1H), 5.32 - 5.09 (m, 1H), 4.15 - 3.65 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.97- 0.93 (m, 6H).
DD-P2 ESI 650.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.73 - 5.61 (m, 2H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.80 - 2.47 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 6H).
4-58. (3S)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4,4'-トリフルオロ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DE-P1及びDE-P2)
Figure 2022542184000517
 DE-P1 ESI 634.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 5.30 - 5.08 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
DE-P2 ESI 634.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.74 - 5.59 (m, 2H), 5.39 - 5.24 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 0.93- 0.91(m, 6H).
4-59. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シクロプロピル-4,4'-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DF-P1及びDF-P2)
Figure 2022542184000518
 DF-P1 ESI 688.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 19.9, 7.2 Hz, 2H), 6.86 - 6.64 (m, 2H), 6.55 - 6.23 (m, 1H), 5.75 - 5.49 (m, 2H), 3.85 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.33 (m, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H), 3.13 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.58 (m, 2H), 2.51 - 2.21 (m, 5H), 2.01 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.87 (s, 1H), 1.40 (s, 2H), 1.07 - 0.85 (m, 6H), 0.75 (m, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 0.66 - 0.43 (m, 3H).
DF-P2 ESI 688.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.94 (m, J = 46.9, 28.6, 8.1 Hz, 4H), 6.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.78 (m, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 5.62 (m, J = 7.3 Hz, 1H), 4.13 (m, J = 8.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 2.94 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 3H), 2.34 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.65 (m, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (m, J = 14.0, 7.3 Hz, 2H), 0.60 (m, J = 6.4, 5.0 Hz, 2H).
4-60. (3S)-3-((3R)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DG-P1及びDG-P2)
Figure 2022542184000519
 DG-P1 ESI 646.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 1H), 5.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 5H), 2.82 - 2.62 (m, 6H), 2.40 - 2.18 (m, 8H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 3H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
DG-P2 ESI 646.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 5H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 5.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.14 - 2.79 (m, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.55 - 2.36 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, H), 1.84 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 1.32 - 0.99 (m, 3H), 0.93 - 0.61 (m, 7H).
4-61. (3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DH-P1及びDH-P2)
Figure 2022542184000520
 DH-P1 ESI 672.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 5.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.78 - 2.61 (m, 8H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
DH-P2 ESI 672.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.01 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.31 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
4-62. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DI-P1及びDI-P2)
Figure 2022542184000521
 DI-P1 ESI 684.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.29 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.03 - 1.97 (m, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 6H), 0.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.59 - 0.44 (m, 3H).
DI-P2 ESI 684.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 5.64 - 5.59 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.55 (m, 2H).
4-63. (3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DJ-P1及びDJ-P2)
Figure 2022542184000522
 DJ-P1 ESI 672.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.72 - 5.68 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 8H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
DJ-P2 ESI 672.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.91 - 5.88 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 6H).
4-64. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DK-P1及びDK-P2)
Figure 2022542184000523
 DK-P1 ESI 712.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), ), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
DK-P2 ESI 712.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 3H), 2.35 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
4-65. (3S)-3-(2'-クロロ-4-フルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DL-P1及びDL-P2)
Figure 2022542184000524
 DL-P1 ESI 652.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.09 (m, 3H), 6.93 (m, J = 10.9, 4.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.68 (m, J = 30.2, 23.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 50.0 Hz, 4H), 2.73 (d, J = 14.3 Hz, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.83 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.96 (m, J = 12.9, 6.6, 2.5 Hz, 6H).
DL-P2 ESI 652.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.34 - 7.09 (m, 3H), 7.11 - 6.51 (m, 3H), 5.69 (m, J = 21.6, 10.6, 4.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.88 - 2.53 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 0.89 (m, J = 6.4, 4.6 Hz, 6H).
4-66. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2',4-ジフルオロ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DM-P1及びDM-P2)
Figure 2022542184000525
 DM-P1 ESI 648.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.16 -7.09 (m, 1H), 7.06 -6.92 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.71 - 5.60 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
DM-P2 ESI 648.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.31 -7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.81 -5.75 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.69 -2.56 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 3H), 2.35 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.46 -1.32 (m, 1H), 0.97 -0.91 (m, 6H).
4-67. (3S)-3-(3',4-ジフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DN-P1及びDN-P2)
Figure 2022542184000526
 DN-P1 ESI 664.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.01 - 6.79 (m, 4H), 5.78 - 5.58 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.70 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 1.83 (m, 7H), 1.81 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 1H), 1.02 - 0.81 (m, 6H).
DN-P2 ESI 664.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 6.99 - 6.68 (m, 4H), 5.82 - 5.50 (m, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 4H), 2.83 - 2.54 (m, 8H), 2.38 - 2.22 (m, 6H), 2.13 - 1.80 (m, 5H), 1.72 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.06 - 0.84 (m, 6H).
4-68. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DO-P1及びDO-P2)
Figure 2022542184000527
 DO-P1 ESI 669.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 1.88 (m, 8H), 1.54 - 1.27 (m, 1H), 1.10 - 0.80 (m, 6H).
DO-P2 ESI 669.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.06 - 6.84 (m, 3H), 5.90 - 5.71 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 7H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 6H).
4-69. (3S)-3-(2'-シアノ-4-フルオロ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DP-P1及びDP-P2)
Figure 2022542184000528
 DP-P1 ESI 643.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.71 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 6H).
DP-P1 ESI 643.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.77 - 5.59 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 6H).
4-70. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2'-メトキシ-5,6'-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DQ-P1及びDQ-P2)
Figure 2022542184000529
 DQ-P1 ESI 660.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 5H), 5.70 - 5.62 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 6H).
DQ-P2 ESI 660.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 5H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.97- 2.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.62(m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 3H), 2.32 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
4-71. (3S)-3-(2'-シクロプロピル-4-フルオロ-4',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DR-P1及びDR-P2)
Figure 2022542184000530
 DR-P1 ESI 618.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J = 1.8 Hz,1), 6.91 - 6.84 (m, 3H), 6.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.27 (d, J = 13.3 Hz, 9H), 2.04 - 1.87 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), 0.72 - 0.67 (m, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.53 - 0.48 (m, 2H).
DR-P2 ESI 618.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.65 -5.56 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.246 (m, 9H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 6H), 0.68 - 0.63 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H).
4-72. (3S)-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DS-P1及びDS-P2)
Figure 2022542184000531
 DS-P1 ESI 618.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 3H), 6.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 3H), 2.60 (d, J = 25.4 Hz, 6H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.13(s, 3H), 1.95 - 1.73 (m, 5H), 1.34-1.28 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 6H), 0.62 - 0.32 (m, 4H).
DS-P2 ESI 618.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 8H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 9H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 6H), 0.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.45 (d, J = 4.5 Hz, 2H).
4-73. (3S)-3-(2'-クロロ-4,4'-ジフルオロ-5,6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DT-P1及びDT-P2)
Figure 2022542184000532
 DT-P1 ESI 670.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 4H), 6.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.66 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 5H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 6H).
DT-P2 ESI 670.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.74 - 5.59(m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.84 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.34 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 6H).
4-74. (3S)-3-(2',6'-ジクロロ-4-フルオロ-4',5-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DU-P1及びDU-P2)
Figure 2022542184000533
 DU-P1 ESI 686.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 6H).
DU-P2 ESI 686.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 5.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 6H).
4-75. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DV-P1及びDV-P2)
Figure 2022542184000534
 DV-P1 ESI 646.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 5H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
DV-P2 ESI 646.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 5.58 - 5.56 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
4-76. (3S)-3-(4'-シクロプロピル-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DW-P1及びDW-P2)
Figure 2022542184000535
 DW-P1 ESI 636.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 3H), 6.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.74 - 5.57 (m, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 9H), 1.99-1.88 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.72 - 0.43 (m, 4H).
DW-P2 ESI 636.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.72 - 5.52 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.67 - 2.38 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 9H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.70 - 0.48 (m, 4H).
4-77. (3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DX-P1及びDX-P2)
Figure 2022542184000536
 DX-P1 ESI 652.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26 (s, 1H), 6.84 - 6.68 (m, 4H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 5.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.25-3.16(m, 5H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.18(s, 6H),2.12 (d, J = 4.0 Hz , 3H), 1.88 - 1.74 (m, 8H), 1.29-1.25 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 6H).
DX-P2 ESI 652.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (s, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 4H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 4.36 - 4.08 (m, 3H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 3.32-3.22(m, 5H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 6H), 2.10 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 8H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 6H).
4-78. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DY-P1及びDY-P2)
Figure 2022542184000537
 DY-P1 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 3H), 6.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.70 - 5.63 (m, 1H), 5.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 -2.39( m, 2H), 2.30 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 -2.19(m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 6H).
DY-P2 ESI 662.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.95 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.82 -2.80(m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
4-79. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,5'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物DZ-P1及びDZ-P2)
Figure 2022542184000538
 DZ-P1 ESI 674.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 0.96 (t, J = 6.2 Hz, 6H).
DZ-P2 ESI 674.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 3H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 19.2 Hz, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
4-80. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4'-シアノ-4,5'-ジフルオロ-2',5-ジメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EA-P1及びEA-P2)
Figure 2022542184000539
 EA-P1 ESI 673.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.50 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.92 - 2.65 (m, 4H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
EA-P2 ESI 673.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.80 - 5.55 (m, 2H), 4.16 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.43 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 6H).
4-81. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5'-シアノ-4,4'-ジフルオロ-2',5-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EB-P1及びEB-P2)
Figure 2022542184000540
 EB-P1 ESI 673.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 6H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 0.97 (t, J = 6.1 Hz, 6H).
EB-P2 ESI 673.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
4-82. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EC-P1及びEC-P2)
Figure 2022542184000541
 EC-P1 ESI 650.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74-2.70 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 6H).
EC-P2 ESI 650.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.52 -2.48(m, 1H), 2.35-2.32 (m, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 7H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4-83. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物ED-P1及びED-P2)
Figure 2022542184000542
 ED-P1 ESI 664.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 (s, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 4H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 8H), 2.29 (s, 6H), 2.08 - 1.91 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.44 (s, 1H), 0.95-0.90 (m, 6H).
ED-P2 ESI 664.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 4H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.22 (qd, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.49-2.45(m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 6H), 2.04 - 1.90 (m, 7H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 6H).
4-84. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EE-P1及びEE-P2)
Figure 2022542184000543
 EE-P1 ESI 692.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.96 - 6.68 (m, 5H), 5.75 - 5.48 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 3H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 1H), 1.07 - 0.87 (m, 6H).
EE-P2 ESI 692.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 5H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.21 (m, 3H), 4.01 - 3.74 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 5H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 7H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 6H).
4-85. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EF-P1及びEF-P2)
Figure 2022542184000544
 EF-P1 ESI 632.2(M+H) +.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 2H), 3.11 - 2.85 (m, 5H), 2.78 - 2.68 (m, 7H), 2.32 - 2.22 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EF-P2 ESI 632.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 5.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.31 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.39 - 1.02 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-86. (3S)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチルビフェニル-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EF2-P1及びEF2-P2)
Figure 2022542184000545
 EF2-P1 ESI 606.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.37 (s, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.30 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.89 - 0.87 (m, 6H).
EF2-P2 ESI 606.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.66 - 5.63 (m, 1H), 5.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
4-87. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EG-P1及びEG-P2)
Figure 2022542184000546
 EG-P1 ESI 610.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (s, 1H), 6.84 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.89 - 0.87 (m, 6H).
EG-P2 ESI 610.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.66 - 5.62(m, 1H), 5.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.33 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
4-88. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EH-P1及びEH-P2)
Figure 2022542184000547
 EH-P1 ESI 656.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (s, 1H), 6.95 - 6.72 (m, 4H), 5.71 - 5.47 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 4H), 2.37 - 2.16 (m, 6H), 2.06 - 1.82 (m, 8H), 1.49 - 1.28 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 6H).
EH-P2 ESI 656.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.72 - 5.58 (m, 2H), 4.39 - 4.14 (m, 3H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 7H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.344 - 1.32 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4-89. (3S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EI-P1及びEI-P2)
Figure 2022542184000548
 EI-P1 ESI 684.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (d, J = 6.9 Hz, 7H), 1.74 -1.70(m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 0.89 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
EI-P2 ESI 684.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 9.7 Hz, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.96 -0.92(m, 6H).
4-90. (3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,5'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EJ-P1及びEJ-P2)
Figure 2022542184000549
 EJ-P1 ESI 669.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 23.0-2.33(m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 6H).
EJ-P2 ESI 669.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 5.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 6H), 2.23 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 6H).
4-91. (3S)-3-(4-フルオロ-4'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EK-P1及びEK-P2)
Figure 2022542184000550
 EK-P1 ESI 704.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 6.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 6H).
EK-P2 ESI 704.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 5.76 - 5.72(m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 5H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 7H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 6H).
4-92. (3S)-3-(4'-シアノ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EL-P1及びEL-P2)
Figure 2022542184000551
 EL-P1 ESI 657.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.45 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.72 - 5.47 (m, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 4H), 2.79 - 2.57 (m, 8H), 2.30 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.06 - 0.86 (m, 6H).
EL-P2 ESI 657.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.02 - 6.74 (m, 3H), 5.75 - 5.53 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.70 - 2.48 (m, 2H), 2.34 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 7H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 6H).
4-93. (3S)-3-(4'-クロロ-4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EM-P1及びEM-P2)
Figure 2022542184000552
 EM-P1 ESI 666.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.79 (s, 3H), 1.58 - 1.30 (m, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 6H).
EM-P2 ESI 666.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.72 - 2.45 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.98 (d, 7H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4-94. ((3S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EN-P1及びEN-P2)
Figure 2022542184000553
 EN-P1 ESI 622.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.36 - 2.09 (m, 8H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 6H).
EN-P2 ESI 622.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 2H), 5.41 - 5.24 (m, 1H), 3.62 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.09 (m, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 8H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 6H).
4-95. (3S)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EO-P1及びEO-P2)
Figure 2022542184000554
 EO-P1 ESI 608.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.74 - 5.46 (m, 2H), 5.14 (d, J = 57.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.29 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.03 - 0.79 (m, 6H).
EO-P2 ESI 608.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.40 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 2H), 5.32 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 2H), 4.14 - 3.87 (m, 2H), 3.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.44 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 6H), 2.04 - 1.86 (m, 7H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
4-96. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EP-P1及びEP-P2)
Figure 2022542184000555
 EP-P1 ESI 612.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 3H), 6.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 5.20 (d, J = 57.2 Hz, 1H), 4.09-3.88 (m, 2H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 6H).
EP-P2 ESI 612.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.53-5.48 (m, 2H), 5.20 (d, J = 57.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 7H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 0.79 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
4-97. (3S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸(ジアステレオマー化合物EQ-P1及びEQ-P2)
Figure 2022542184000556
 EQ-P1 ESI 630.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 3H), 5.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.37 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.18 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 5H), 1.78 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 6H).
EQ-P2 ESI 630.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.56 - 5.49 (m, 2H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.64 - 2.35 (m, 4H), 2.21 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 7H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.83 - 0.78 (m, 6H).
実施例5～7に記載しているインビトロアッセイへの導入
3つのインビトロアッセイを用いて、細胞によって用いられているα4β7機序プロセスを調べた: 1)リガンド:受容体親和性、2)細胞の表面上のこれらの相互作用の結合活性、及び3)これらの相互作用が、付与している力の下でどのように行われているか。実施例5では、蛍光偏光(FP)アッセイを用いて、フルオロセイン標識ペプチドとの結合競合を通して化合物活性を測定する。実施例6では、α4β7に対する化合物の作用強度を、可溶性MAdCAM-1リガンドとの競合における化合物サンプルでインキュベートしたRPMI 8866細胞を用いて、細胞ベースリガンド結合アッセイ(LBA)において測定する。実施例7では、細胞の輸送が溢出プロセス中に腸のHEVを発現するMAdCAM-1にα4β7を接着させる場合にインビボで何が起こるかを機序として試験する細胞接着アッセイにおいて、化合物の活性を評価する。実施例7の細胞接着アッセイでは、MAdCAM1-(Fc)をプラスチック上にコーティングし、α4β7発現細胞(RPMI-8866)を、試験化合物の存在下、コーティング済み表面に接着させる。次に、バッファでの洗浄力を細胞に適用し、それにより、その接着の力を試験する。非結合細胞を除去し、残っている接着細胞を定量化する。
[実施例5]
α4β7結合のための化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光(FP)アッセイを用いて、フルオロセイン標識ペプチドCRSDTLCGE{Lys(FITC)}との結合競合を通して化合物活性を測定した。このアッセイでは、6.5nMのインテグリンα4β7を、2mM塩化マンガン、0.1mM塩化カルシウム、pH7.3の20mM HEPESバッファ、150mM塩化ナトリウム、0.01%Triton X-100、2%DMSO及び3nMのフルオロセイン標識ペプチドにおける試験化合物でインキュベートした。384ウェルプレート中でアッセイを走らせて、インテグリンタンパク質を試験化合物で22℃にて15分間予備インキュベートし、その後、フルオロセイン標識ペプチドを添加した。フルオロセイン標識ペプチドを添加した後、アッセイを22℃にて1時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。IC50値を、非線形回帰、4パラメータカーブフィッティングによって決定した。
図1の表1中の一定の化合物を含む化合物についてのα4β7阻害作用強度測定を、実施例5のFPアッセイを用いて行い、得られたIC50値の数値範囲として図1(表1)に付与する(図1中、A: <5.55nM、B: 5.55～500nM、C: >500nM)。
α4β7阻害作用強度測定はまた、以下の表3A、表3B及び(比較の)表4中の化合物について、実施例5のFPアッセイを用いても実施し、結果は、得られたIC50値の数値範囲として付与する(表3及び表4中、A: <10nM、B: >10～500nM、C: >500nM)。
[実施例6]
リガンド結合アッセイ
細胞ベースリガンド結合アッセイ(LBA)において、α4β7に対する化合物の作用強度を測定するために、RPMI8866細胞を、pH7.3の50mM HEPES、150mM塩化ナトリウム、1%ウシ血清アルブミン、3mM塩化マンガン、0.15mM塩化カルシウム、15mMグルコース、1.5%ジメチルスルホキシド及び0.025% e780 Fixable Viability Dyeを含有するバッファ中、10μlの体積における化合物サンプルで、室温にて15分間インキュベートした。pH7.3の50mM HEPES、150mM塩化ナトリウム及び1%ウシ血清アルブミン中の、Dylight 650で蛍光標識した5μlの33nM MAdCAM-1-Fcを細胞に添加した。サンプルを室温にて45分間インキュベートし、0.8%ホルムアルデヒドで室温にて30分間固定し、pH7.5の50mM Tris、150mM NaCl、1mM EDTA及び1%ウシ血清アルブミンで洗浄した。各細胞についての蛍光強度を、フローサイトメトリーを介して測定した。780 Fixable Viability Dyeでの染色に基づいて、死細胞を更なる分析から除外した。Dylight 650についての蛍光強度の中央値をサンプルごとに決定し、濃度反応曲線を、4パラメータ非線形回帰分析を用いて、IC50値について分析した。
実施例6のアッセイからのα4β7リガンド結合測定値を、図1の表1中の一定の化合物から得、得られたIC50値の数値範囲によって図1(表1)中の化合物について付与する(図1中、A: <5nM、B: 5～500nM、C: >500nM)。
α4β7リガンド結合アッセイ測定はまた、以下の表3及び(比較の)表4中の化合物について、実施例6のリガンド結合アッセイを用いても実施し、得られたIC50値を数値範囲として付与する(表3及び表4中、A:≦10nM、B: >10～500nM、C: >500nM)。
[実施例7]
細胞接着アッセイ
実施例7は細胞接着アッセイを記載している。実施例7のアッセイからのα4β7細胞接着測定値を、以下の表3中の化合物及び表4中の比較化合物から得、得られたIC50値の数値範囲によって付与する(表3及び表4中、A: <5nM、B: 5～<10nM、C: 10～50nM、D: >50nM、E: >100nM及びF: >500nM)。
96ウェルプレートの各ウェルに、100μl PBSにおける組み換えヒトMAdCAM100μgを添加し、4℃にて一晩インキュベートする。インキュベーション後、MAdCAMを吸引によって除去し、200μlのPBS+1%BSAを添加して、37℃及び5%CO2にて2時間プレートをブロックする。このインキュベーションの間、化合物の希釈曲線を、96ウェルV底プレート中100%DMSOにおいて作製する。次いで、1.75μlの希釈済み化合物を、20μlのアッセイ培養液(ホスフェート非含有DMEM+25mM HEPES+1%BSA)を含有する新しい96ウェルU底プレートへ移す。これに、追加の155μlのアッセイ培養液を、ピペットで吸い上げ排出することによる混合で添加する。この混合物を、37℃及び5%CO2で15分間インキュベートさせる。インキュベーション後、2e6/mL RPMI8866細胞を含有する175μlのアッセイ培養液を、混合せずに、化合物含有ウェルに添加し、プレートを37℃及び5%CO2にて、更に15分間インキュベートさせる。このインキュベーション中、MAdCAMコーティング済みプレートをインキュベーターから取り出し、200μl PBS+0.1%BSAで2回洗浄する。細胞を化合物で15分間インキュベートした後、それらをピペットで吸い上げ排出して混合し、混合物100μlを、3回洗浄済みのMAdCAMコーティングプレートへ移す。次いで、このプレートを、37℃及び5%CO2にて1時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートを、フェノール非含有RPMI+1%BSA 200μlで2回、50μlで1回洗浄する。最後の50μlのフェノール非含有RPMI+1%BSAを、最後に洗浄した後にウェルに添加する。次に、Promega CellTiter-Glo50μlをウェルに添加する。プレートをシェーカーにおいて200RPMで2分間インキュベートし、続いて更に8分オフシェーカーし、その後、Biotek Cytation 5 Plate Readerにおいて蛍光を読み取らせる。生データを、曲線の底と比べて阻害%に転換し、プリズムにおける4パラメータ非線形曲線を用いて分析して、IC50及びIC90を決定する。
Figure 2022542184000557
Figure 2022542184000558
Figure 2022542184000559
Figure 2022542184000560
Figure 2022542184000561
Figure 2022542184000562
Figure 2022542184000563
Figure 2022542184000564
Figure 2022542184000565
参照による組み込み
本明細書中に引用している米国特許、並びに米国及びPCT特許出願刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
当業者であれば、慣例の実験法の範囲内を用いて、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態との多数の等価物を認めることになる、又は確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (24)

  1. 式(I):
    Figure 2022542184000566
     (式中、
    Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
    Rx及びRyは、H及び置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
    R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルであり、
    R2は、
    Figure 2022542184000567
     であり、
    R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、
    R3c及びR3dは、Hであり、
    R4は、Hであり、
    R5a及びR5eは、独立してメチルであり、
    R5b及びR5cは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
    R5dは、Hである)
    の化合物であって、以下からなる群から選択される式(I)の化合物:
    a. (S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
    b. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
    c. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
    d. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
    e. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
    f. (S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
    g. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
    h. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
    i. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
    j. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;及び
    k. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. (S)-3-(4,5-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  3. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  4. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(3',4-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  5. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-3'-メトキシ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  6. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  7. (S)-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  8. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(4-フルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  9. (S)-3-(4,4'-ジフルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  10. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-5-メチルヘキサンアミド)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  11. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  12. (S)-3-(4-フルオロ-2',5,6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  13. 医薬活性成分として、式(I):
    Figure 2022542184000568
     (式中、
    Ra、Rb及びRcは、H、Me、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、及び-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)からなる群から独立して選択され、ただし、Ra、Rb及びRcの少なくとも1つは、-(C1～C5)アルキレン-N-(Rx)(Ry)であるという条件であり、
    Rx及びRyは、H及び置換若しくは非置換の(C1～C6)-アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はRx及びRyは、それらが結合されているNと一緒になって、4～6員環を形成し、
    R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルであり、
    R2は、
    Figure 2022542184000569
     であり、
    R3a及びR3bは、H、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、-OH、-CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、-(C1～C4)-アルコキシ、-OCF3、及び置換又は非置換の(C1～C4)-アルキレン-(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、ただし、R3a及びR3bは両方ともHでないという条件であり、
    R3c及びR3dは、Hであり、
    R4は、Hであり、
    R5a及びR5eは、独立してメチルであり、
    R5b及びR5cは、H、CN、ハロゲン化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、置換又は非置換の(C1～C5)-アルキル、置換又は非置換の(C3～C6)-シクロアルキル、置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び(C1～C4)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
    R5dは、Hである)
    の化合物であって、以下からなる群から選択される式(I)の化合物:
    Figure 2022542184000570
     又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  14. 化合物が、
    Figure 2022542184000571
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  15. 化合物が、
    Figure 2022542184000572
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  16. 化合物が、
    Figure 2022542184000573
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  17. 化合物が、
    Figure 2022542184000574
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  18. 化合物が、
    Figure 2022542184000575
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  19. 化合物が、
    Figure 2022542184000576
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  20. 化合物が、
    Figure 2022542184000577
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  21. 化合物が、
    Figure 2022542184000578
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  22. 化合物が、
    Figure 2022542184000579
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  23. 化合物が、
    Figure 2022542184000580
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
  24. 化合物が、
    Figure 2022542184000581
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の組成物。
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