JP2022540917A - 治療的処置のためのガボキサドール含有医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を処置するガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤および方法を提供する。本願の医薬製剤は経皮製剤および調節放出剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形は口腔内崩壊剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形は徐放性剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形は遅放性剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形はパルス放出剤形を含む。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、2019年7月15日出願の米国仮出願第62/874,152号に基づく利益および優先権を主張し、当該出願は、出典明示により全体として本明細書の一部とする。

（発明の分野）
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。

ガボキサドール（4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール）（THIP）は、欧州特許第0000338号、欧州特許第0840601号、米国特許第4,278,676号、米国特許第4,362,731号、米国特許第4,353,910号および国際公開第2005/094820号に記載されている。ガボキサドールは、δサブユニット含有GABA_A受容体を優先する選択的GABA_A受容体アゴニストである。ガボキサドールは、視床、海馬および小脳での解剖学的分布がより制限されており、主にシナプス外の位置にある、α₄、α₆およびδのサブユニットを含むGABA受容体のアゴニストである。ガボキサドールは、α4βδおよびα6βδGABA_A受容体、すなわち、シナプス抑制性シナプス後電流ではなく、緊張性抑制性コンダクタンスに寄与するベンゾジアゼピン非感受性受容体で最大の効力を発揮する。したがって、ガボキサドールの作用様式および効果は、ベンゾジアゼピン受容体アゴニストのものとは異なる。シナプス外GABA受容体は、低濃度のGABAに感受性があり、ゆっくりと脱感作され、その活性化は、持続的なニューロン効果を誘発し得る。錠剤やカプセル剤などの従来の製剤では、ガボキサドールは急速に吸収され、30分以内にピーク濃度に達し、半減期は約1.5～2時間である。ガボキサドールは、pKa値が4.3（酸性）および8.3（塩基性）で、logPが0.61の双性イオンである。ガボキサドールは溶解性が高く、生理的pH範囲で30mg/mLを超える。

1980年代初頭、ガボキサドールは、鎮痛剤および抗不安剤、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙縮のための処置剤としてその有効性を試験する一連のパイロット研究の対象であった。1990年代、ガボキサドールは、不眠症の処置のための後期開発に移行した。当該化合物が3ヵ月の有効性試験において睡眠開始および睡眠維持に顕著な効果を示さなかった後に、開発は中止された。また、ガボキサドールを受けた薬物濫用の病歴を有する患者は、精神的有害事象の急激な増加を経験した。

National Institutes of Health, National Institute of Neurological Disorders and Stroke（https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Essential-Tremor-Information-Page）によれば、振戦は、体の1つ以上の部分の前後の動き（振動）を伴う、非意図的で、ある程度律動的な筋肉の動きである。本態性振戦（以前は良性本態性振戦と呼ばれていた）は、異常な振戦の最も一般的な形態である。一部の人では軽度で非進行性である場合があるが、他の人では振戦はゆっくりと進行し、体の片側から始まり、最終的には両側に影響を及ぼす。手の震えが最も一般的であるが、頭、腕、声、舌、脚、体幹も含まれ得る。手の震えは、食べる、書く、縫うまたは剃るなどの意図のある動きに問題を引き起こし得る。頭の震えは、「はい」または「いいえ」の動きに見えることがある。本態性振戦は、軽度の歩行障害を伴い得る。感情の高まり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖は、振戦を引き起こすかまたはその重症度を高め得る。本態性振戦を有する人では、小脳の特定の部分に軽度の変性があり得る。症状はどの年齢でも現れ得るが、40歳以降の発症が最も一般的である。本態性振戦を患っている親の子供では、その状態を受け継ぐ確率が最大50％である。本態性振戦は、既知の病理とは関連していない。

本態性振戦の確実な治療法はない。症候性薬物療法は、プロプラノロールまたは他のβ遮断薬および抗けいれん薬であるプリミドンを含み得る。カフェインおよび他の刺激薬などの振戦の「引き金」を食事から排除することがしばしば推奨される。理学療法および作業療法は、一部の患者について振戦を軽減し、協調および筋肉の制御を改善するのに役立ち得る。脳深部刺激は、神経刺激装置と呼ばれる外科的に埋め込まれた電池式の医療機器を用い、動きを制御する脳の標的領域に電気刺激を送り、振戦を引き起こす神経信号を一時的に遮断する。他の外科的介入は効果的であるが、副作用があり得る。米国特許出願第16/356,517号は、本態性振戦を処置するためのガボキサドールの使用を説明する。しかしながら、本態性振戦の処置のための更なるのモダリティが必要とされたままである。

トゥレット症候群（TS）は、チックと呼ばれる反復的で常同的な不随意運動と発声を特徴とする神経障害である。TSの第1の症状は、ほとんどの場合小児期に見られ、通常3歳から12歳の間に現れる。より一般的なチックには、まばたきおよび他の視覚異常、咳払い、うなり声、顔をしかめる、肩をすくめるおよび頭または肩の引きつりなどがある。おそらく最も劇的で重度のチックは、自分を殴るなどの自傷行為、または汚言症（非常に汚い罵り言葉を発する）や反響言語（他人の言葉またはフレーズを繰り返す）を含む音声チックをもたらすものである。TSのいくつかの症状を制御するために薬物は投与され得る。例えば、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジドおよびフルフェナジンを含む典型および非典型神経遮断薬が利用され得るが、長期および短期の副作用をもたらし得る。クロニジンやグアンファシンなどの抗高血圧薬もまたチックの処置に用いられる。

脆弱X症候群（FXS）は、知的障害の最も一般的な遺伝的原因および自閉症の最も一般的な単一遺伝子の原因であり得る。脆弱X精神遅滞遺伝子（FMR1）の変異および脆弱X精神遅滞タンパク質の欠如によって引き起こされ、多くのシナプスタンパク質の翻訳阻害が低下する。主な取り組みは、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）を標的とした処置に焦点を当てていたが、γアミノ酪酸（GABA）システムおよびターゲット治療としてのその可能性に関する調査はあまり重要視されていない。脆弱Xマウスモデルは、GABAサブユニット受容体の減少、GABAの合成の減少、GABAの異化作用の増加、および脳の多くの領域でのGABA作動性入力の全体的な減少を示している。これらの症状は、自閉症または他の神経発達障害のある人でも観察され、それ故に、脆弱X症候群の標的化処置は、他の神経発達症候群および自閉症の処置をリードしている。リルゾール、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリンなどの潜在的なGABA作動性処置が議論されている。しかしながら、脆弱X症候群に対するGABA作動性処置の安全性および有効性を決定するには、更なる研究が必要である。さらに、ガボキサドールの有効性および安全性に関する累積的な証拠を提供するには、脆弱X動物モデルでの更なる研究が必要である。Lozano et al., Neuropsychiatr Dis Treat.,10: 1769-1779 (2014).

本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を処置するガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤および方法を提供する。本願の医薬製剤は経皮製剤および調節放出剤形を含む。一実施態様において、医薬製剤は、約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含み、それを必要とする患者に投与される。一実施態様において、経皮剤形は、ガボキサドール一水和物のリザーバーまたはマトリックスを含む。一実施態様において、経皮剤形は、ガボキサドール塩酸塩のリザーバーまたはマトリックスを含む。一実施態様において、調節放出剤形は、口腔内崩壊剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形は、徐放性剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形は、遅放性剤形を含む。一実施態様において、調節放出剤形は、パルス放出剤形を含む。

ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することにより本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を処置するための製剤および方法を本明細書で説明する。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することにより本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を処置するための製剤および方法を本明細書で説明する。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む調節放出医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することにより本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を処置するための製剤および方法を本明細書で説明する。

多くの医薬品は、治療効果を達成するために、一定間隔で固定投与量として投与される。作用の持続時間は、典型的には、薬物投与後の血漿半減期に反映する。ガボキサドールの半減期は、比較的短い（t_1/2＝1.5～2時間）。有効性は、作用の速やかな発現および中枢神経系内での十分な曝露にしばしば依存するため、半減期の短いCNS薬の投与は、頻繁な維持投与を必要とし得る。

異なる臨床状況は、しばしば異なる治療アプローチを必要とする。例えば、急性の症候性エピソードの処置は、急性症状の速やかな緩和のために作用の速やかな発現を容易にする剤形を必要とし得る。例えば、本態性振戦の突然の悪化、トゥレット症候群の場合のチックの突然の悪化、または脆弱X症候群の自閉症の行動の突然の悪化を緩和する。薬物の静脈内投与は、典型的には、例えば、薬物が吸収される前に飲み込まれ、胃で崩壊されなければならない従来の錠剤またはカプセル剤の製剤より速やかな作用の発現をもたらす。しかしながら、静脈内投与は、非臨床的環境では不便であり得る。

作用の速やかな発現を提供する調節放出剤形、例えば口腔内崩壊剤形（「ODDF」）、例えば本明細書に記載の口腔内崩壊錠（「ODT」）または口腔内崩壊フィルム剤（「ODF」）は、ガボキサドールを口内の舌下または頬粘膜（口腔粘膜）にガボキサドールを有利に放出できる。ガボキサドールが舌および／または頬の下の粘膜と接触すると、血流に直接吸収され、それ故に消化管を回避する。これは、上皮の下の結合組織が、薬物が拡散して、これにより静脈循環に入る毛細血管の豊富なネットワークを含むためである。対照的に、消化管で吸収される物質は、全身循環に入る前に肝臓で初回通過代謝を受ける。初回通過代謝を回避することは、この経路が、シナプス外GABA_Aアゴニスト作用を発揮する脳にガボキサドールを直接輸送するため、作用の速やかな発現が望ましいとき、従来の経口投与よりも好ましい場合がある。

症状が慢性的であるような他の臨床状況では、症状の持続的な処置につながる血流中でガボキサドールの比較的一定の持続的なレベルを維持することが望ましい場合がある。発症が速いが、ガボキサドールの半減期が短いために作用の持続時間が持続しないガボキサドールを含むODDFとは対照的に、徐放性プロファイルを有する本明細書における調節放出剤形は、1日を通して繰り返し投与する必要のない症状緩和時間の持続を提供する、治療レベルのガボキサドールの持続を提供する。以下でより詳細に議論されるように、特定の持続的緩和剤形は経口投与され、初回通過代謝を受ける消化管で吸収される。

本明細書に記載のガボキサドールの経皮送達は、初回通過代謝を回避しながら、徐放性プロファイルを提供し得る。経皮送達は、ガボキサドールを含む製剤を無傷で健康な皮膚に適用することにより、ガボキサドールを全身的に送達する痛みのない方法である。薬剤は最初に角質層を貫通し、次により深い表皮を通過する。ガボキサドールが真皮層に到達すると、真皮微小循環を介して全身吸収できるようになる。経皮送達は、他の薬物送達経路に対し特定の利点を有し得る。非経口経路の非侵襲的な代替手段を提供できるため、注射恐怖症などの問題を回避できる。皮膚の大きな表面積とアクセスの容易さにより、経皮吸収のために皮膚上に多くの配置オプションが可能になる。さらに、経皮投与されたガボキサドールの薬物動態プロファイルは、より少ないピークでより均一であり得て、それ故に、毒性の副作用のリスクを最小限にし得る。徐放性剤形と同様に、経皮送達は、投与頻度の減少により患者のコンプライアンスを改善し得て、無意識または嘔吐している患者、または自己投与に依存している患者にも適する。

一実施態様において、医薬製剤は、20分以下のT_maxを含む薬物動態特性をもたらすガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の調節放出をもたらす。したがって、作用の速やかな発現を提供するODDF剤形を記載する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現および作用時間の持続の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現および持続放出の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現および遅延放出の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現およびパルス性である持続放出の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現およびパルス性である遅延放出の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現、遅延放出および作用時間の持続の組合せをもたらす薬物動態特性を提供する。一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現、遅延放出およびパルス性である作用時間の持続の組合せをもたらす薬物動態特性を提供する。

従来（または非調節）の放出経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、典型的には、錠剤またはカプセル剤が溶解するときに、薬物を胃または腸に放出する。放出調節（MR）剤形からの薬物放出のパターンは、所望の治療目的および／またはより良好な患者コンプライアンスを達成するために、従来の剤形から意図的に変更される。MR医薬品の種類には、1)即時放出を提供する口腔内崩壊剤形（ODDF）、2)徐放性剤形、3)遅放性剤形（例えば腸溶コーティング）、4)パルス放出剤形、および5)上記の組合せが含まれる。

一実施態様において、本明細書における医薬製剤は、20分以下のT_maxを含む薬物動態特性をもたらすガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の即時放出を提供する。一実施態様において、本明細書における医薬製剤は、20分以下のT_max、19分以下のT_max、18分以下のT_max、17分以下のT_max、16分以下のT_max、15分以下のT_max、14分以下のT_max、13分以下のT_max、12分以下のT_max、11分以下のT_max、10分以下のT_max、9分以下のT_max、8分以下のT_max、7分以下のT_max、6分以下のT_max、または5分以下のT_maxを提供する。このような医薬製剤は、ODDF、例えば口腔内崩壊錠（ODT）または口腔内崩壊フィルム剤（ODF）を含む。

ODDFは、舌の上、舌の下または頬側に置くと、通常は数秒以内に急速に崩壊する医薬物質または活性成分を含む固体剤形である。ODDFの崩壊時間は、一般には1または2秒から約1分の範囲である。ODDFは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶出するように設計されている。この投与様式は、身体障害によるものかまたは精神疾患によるものかにかかわらず、錠剤の嚥下に問題を有し得る患者に有益であり得る。本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の患者は、このような行動を示し得る。また、本明細書におけるODDFは、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群にそれぞれ関連する症状の急速な緩和または停止を提供し得る作用の速やかな発現を提供する。一実施態様において、口腔に投与された場合、本明細書におけるODDFは、1分未満、55秒未満、50秒未満、45秒未満、40秒未満、35秒未満、30秒未満、25秒未満、20秒未満、15秒未満、10秒未満または5秒未満で崩壊する。

ODTは、舌の上、舌の下または頬側に置くと、通常は数秒以内に急速に崩壊する医薬物質または活性成分を含む固体剤形である。ODTの崩壊時間は、一般には数秒から約1分の範囲である。ODTは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶出するように設計されており、それ故に錠剤を噛んだり、そのまま錠剤を飲み込んだり、または錠剤を液体と共に服用する必要性を排除する。一般的なODDFと同様に、この投与様式は、身体障害によるものかまたは精神疾患によるものかにかかわらず、錠剤の嚥下に問題を有し得る患者に有益であり得る。本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の患者は、このような行動を示し得る。また、本明細書におけるODTは、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群にそれぞれ関連する症状の急速な緩和または停止をもたらし得る作用の速やかな発現を提供する。一実施態様において、本明細書におけるODTは、例えば2008年8月1日付のRevision Bulletin Officialのセクション701に記載されている米国薬局方（USP）の崩壊試験法に基づいて、1分未満、55秒未満、50秒未満、45秒未満、40秒未満、35秒未満、30秒未満、25秒未満、20秒未満、15秒未満、10秒未満または5秒未満で崩壊する。

一実施態様において、ODTの速崩壊特性は、錠剤マトリックスへの水の迅速な侵入を必要とする。これは、錠剤の多孔性構造を最大化し、適切な崩壊剤を組み込み、製剤に水溶性の高い添加剤を使用することにより達成し得る。ODTで用いられる添加剤は、典型的には、少なくとも1つの超崩壊剤（ウィッキング、膨潤、またはその両方のメカニズムを有し得る）、希釈剤、潤滑剤、および所望により膨潤剤、甘味剤および香料を含む。Nagar et al., Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011;01(04):35-45参照（出典明示により本明細書の一部とする）。超崩壊剤は、合成、天然および共処理に分類し得る。本明細書において、合成超崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、部分アルファ化デンプン、架橋アルギン酸および修飾樹脂によって例示され得る。天然超崩壊剤は加工粘液であり、ガムは植物から得られ、レピジウム・サティバム（Lepidium sativum）種子粘液、バナナ粉末、ジェランガム、イナゴ豆ガム、キサンタンガム、グアーガム、カラヤガム、カッシア・フィスツラ（cassia fistula）種子ガム、マンギフェラインディカ（mangifera indica）ガム、カラギーナン、ゲリジウム・アマンシイ（Gelidium amansii）および他の赤藻類からの寒天、大豆多糖類およびキトサンによって例示され得る。希釈剤は、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウムなどを含み得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどを含み得る。当業者は、ODT製造技術に精通している。

本明細書で用いられ得る他のODDFには、口腔への投与後直ぐに、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩などの薬物を放出する、薄い経口ストリップである急速崩壊性フィルム剤が含まれる。フィルム剤が、患者の舌の上、舌の下、頬側またはその他の粘膜表面に置かれ、唾液により直ぐに濡れ、それによりフィルム剤は、急速に水和し、崩壊して、薬物を放出する。例えばChaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 2011 Jul;8(4):373-80参照。Fastcapは、ゼラチンカプセルに基づく急速崩壊性薬物送達システムである。従来の硬ゼラチンカプセルとは対照的に、Fastcapは、ゲル強度の低いゲル化剤と、カプセルシェルの機械的特性および崩壊特性を改善するための様々な添加剤からなる。Fastcapは、本明細書において口腔内崩壊カプセル剤とも称する。例えばCiper and Bodmeier, Int J Pharm. 2005 Oct 13;303(1-2):62-71参照。凍結乾燥ウエハー（口腔内崩壊ウエハー剤とも称する）は、医薬物質を含む急速に崩壊する薄いマトリックスである。例えばBoateng et al., Int J Pharm. 2010 Apr 15;389(1-2):24-31参照。ウエハー剤またはフィルム剤は、口腔で急速に崩壊し、唾液中に溶解または分散する薬物を放出する。当業者は、ODDFの製造に利用される様々な技術、例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、相転移処理、溶融造粒、昇華、大量押出、綿菓子処理、直接圧縮に精通している。例えば上記Nagar et al.参照。

投与されると、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含むODDFは、急速に崩壊して、唾液中に溶解または分散する薬物を放出する。薬物は、口腔内で、例えば舌下、頬側、咽頭および食道から、または唾液が下に移動するときに消化管の他の部分から吸収され得る。このような場合、バイオアベイラビリティは、薬物が放出され得る胃または腸へ移動する従来の錠剤の投与形態から観察されるものより著しく大きくなり得る。

本明細書におけるODDFは、20分以下のT_max、19分以下のT_max、18分以下のT_max、17分以下のT_max、16分以下のT_max、15分以下のT_max、14分以下のT_max、13分以下のT_max、12分以下のT_max、11分以下のT_max、10分以下のT_max、9分以下のT_max、8分以下のT_max、7分以下のT_max、6分以下のT_max、または5分以下のT_maxを提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与された用量より約65％～約85％少ない。一実施態様において、医薬製剤の投与の約4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与された用量の65％、70％、75％、80％または85％未満である。

一実施態様において、本明細書におけるODDFは、約2500ng/ml、約2000ng/ml、約1750ng/ml、約1500ng/ml、約1250ng/ml、約1000ng/ml、約750ng/ml、約500ng/ml、約450ng/ml、約400ng/ml、約350ng/ml、約300ng/ml、約250ng/ml、約200ng/ml、約150ng/ml、約100ng/ml、約50ng/mlまたは約25ng/ml未満のC_maxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、本明細書におけるODDFは、例えば約900ng・hr/ml、約850ng・hr/ml、約800ng・hr/ml、約750ng・hr/ml、約700ng・hr/ml、約650ng・hr/ml、約600ng・hr/ml、約550ng・hr/ml、約500ng・hr/mlまたは約450ng・hr/ml未満のAUC_0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、本明細書におけるODDFは、例えば約400ng・hr/ml、約350ng・hr/ml、約300ng・hr/ml、約250ng・hr/mlまたは約200ng・hr/ml未満のAUC_0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、本明細書におけるODDFは、例えば約150ng・hr/ml、約100ng・hr/ml、約75ng・hr/mlまたは約50ng・hr/ml未満のAUC_0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。

一実施態様において、調節放出プロファイルを有する医薬製剤は、速やかな発現および作用時間の持続の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。このような医薬製剤は、即放性の側面および徐放性の側面を備える。即放性の側面は、ODDFに関連して上記で説明されている。徐放性の剤形（ERDF）は、徐放性プロファイルを有し、従来の剤形、例えば液剤または放出非調節剤形により提供されるものと比較して投与頻度の低減を可能にするものである。ERDFは、薬物の作用時間の持続を提供する。一実施態様において、本明細書における放出調節剤形は、負荷投与量の即時放出を提供するODDFの側面と、薬物の単回投与により生じる活性を超える所望の時間、所望の治療範囲内に血中の薬物レベルを維持するための持続放出を提供するERDFの側面を組み込み得る。一実施態様において、ODDFの側面は薬物を即時に放出し、その後、ERDFの側面は持続作用のために薬物の連続放出を提供する。一実施態様において、ERDFは、ODDFの側面と組み合わされず、単独の剤形として投与され得る。

一実施態様において、即放性の側面は、20分以下のT_max、19分以下のT_max、18分以下のT_max、17分以下のT_max、16分以下のT_max、15分以下のT_max、14分以下のT_max、13分以下のT_max、12分以下のT_max、11分以下のT_max、10分以下のT_max、9分以下のT_max、8分以下のT_max、7分以下のT_max、6分以下のT_max、または5分以下のT_maxを達成する。一実施態様において、徐放性の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約100％の、医薬製剤の投与後約4時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、徐放性の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約6時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約6時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、徐放性の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約8時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約8時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、徐放性の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約10時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約10時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、徐放性の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約12時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約12時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。

一実施態様において、ODDFは、ERDF上のコーティングまたはバンドとして、またはERDFに隣接する層として適用され、口腔へのODDFの直接曝露およびその結果としてのODDFの崩壊を可能にする。一実施態様において、ODDFおよびERDFは、チュアブル樹脂、例えばガムに混合し得る。当業者は、コーティング、バンドおよび層を適用して医薬剤形を製造するための技術に精通している。

徐放性プロファイルを提供する適切な製剤は当該技術分野で周知である。例えば、コーティングされた徐放性ビーズまたは顆粒（「ビーズ」および「顆粒」は本明細書において相互交換可能に用いられる）では、例えば、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が、ビーズ、例えば製菓用ノンパレイルビーズに適用され、その後、ワックス、腸溶コーティングなどの従来の放出遅延（retarding）材料でコーティングされる。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が材料と混合されて、薬物が浸出する塊を提供する、ビーズが形成され得る。一実施態様において、ビーズは、異なる材料を用いてコーティングまたは質量の特性、例えば厚さ、多孔性を変化させることにより、異なる放出速度を提供するように設計され得る。異なる放出速度を有するビーズは、単一の剤形中に組み合されて、可変または連続した放出を提供し得る。ビーズは、カプセル剤に含まれてもよく、あるいは錠剤へ打錠されてもよい。一実施態様において、ODDFは、コーティング、層またはバンドとしてカプセル剤または錠剤に適用される。一実施態様において、錠剤またはカプセル剤に組み込まれる徐放性コアはまた、徐放性プロファイルを提供し得る。例えば、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、消化管から吸収されないが浸出による薬物のゆっくりとした溶解または損失が可能な物質または物質の混合物、および例えば圧縮または噴霧によりコアに適用される外側のODDF層に混合され得る。一実施態様において、徐放性プロファイルは、各層が異なる放出特性を有する多層錠により提供され得る。多層打錠機は、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を異なる速度で放出させるように製造され得る、2層以上の別個の層を有する1錠に組み込むことを可能にする。例えば、1層以上の外層はODDFであり得て、他の各層が異なる放出速度を示すERDFであり得る。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、徐放性プロファイルを提供する多孔性不活性担体に組み込まれる。一実施態様において、多孔性不活性担体は、薬物が周囲の流体に拡散するチャネルまたは流路を組み込んでいる。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、徐放性プロファイルを提供するイオン交換樹脂に組み込まれる。持続作用は、薬物-樹脂複合体が胃腸液およびそこに溶解したイオン成分と接触したとき、所定の速度で薬物が樹脂から放出されることにより生じる。一実施態様において、膜は、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために利用される。一実施態様において、液製剤はまた、徐放性プロファイルを提供するために利用され得る。例えば、粒子が溶解しない液相全体に分散した固体粒子からなる液製剤である。懸濁液は、従来の剤形（例えば液剤または即時薬物放出の従来の固形剤形）として存在する薬物と比較して投与頻度を少なくとも低減できるように製剤化される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁液である。

一実施態様において、吸収性または非吸収性ポリマーを用いてERDFを形成し得る。上記で説明したものおよび本明細書で利用できる他のものを含む様々なERDFは、当業者に公知である。例えばFu and Kao, Expert Opin Drug Deliv. 2010 Apr; 7(4): 429-444参照。

一実施態様において、本明細書における調節剤形は、遅延放出プロファイルを有する遅放性剤形を包含する。遅放性剤形は、遅放性錠剤または遅放性カプセル剤を含み得る。遅放性錠剤は、薬物、例えばガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を、投与直後以外の時点で放出する固形剤形を含む。遅放性カプセル剤は、薬物が適切な形態のゼラチンでできた硬いまたは柔らかい可溶性の容器内に封入されおり、投与直後以外の時点で薬物を放出する固形剤形である。例えば、錠剤またはカプセル剤に関して、腸溶コーティングされたものは、遅放性剤形の例である。一実施態様において、遅放性錠剤は、投与直後以外の時点で薬物を放出する医薬粒子の集合体を含有する固形剤形である。一実施態様において、医薬粒子の集合体は、薬物の放出を遅延させるコーティングで覆われている。一実施態様において、遅放性カプセル剤は、投与直後以外の時点で薬物を放出する医薬粒子の集合体を含有する固形剤形である。一実施態様において、医薬粒子の集合体は、薬物の放出を遅延させるコーティングで覆われている。

一実施態様において、遅延放出製剤の側面を有するODDFが提供され、これは、舌の上に置かれると、通常は数秒以内に急速に崩壊するが、投与直後以外の時点で1つまたは複数の薬物も放出する医薬物質を含む固体剤形である。したがって、一実施態様において、本明細書における調節放出剤形は、負荷用量の即時放出を提供するためのODDFの側面と、薬物の単回投与から生じる活性を超える、所望の期間所望の治療範囲内の血中の薬物レベルを提供するための、薬物送達がない期間とそれに続く薬物送達の期間を提供する遅放性製剤の側面を組み込む。一実施態様において、ODDFの側面は、薬物を直ちに放出し、そして、一定期間の遅延の後、遅延放出製剤の側面は、薬物の単回放出を提供して、追加の活性期間を提供する。一実施態様において、ODDFの側面は、薬物を直ちに放出し、そして、一定期間の遅延の後、遅延放出製剤の側面は、持続作用のための薬物の連続放出を提供する。

一実施態様において、遅放性の側面を有するODDFの即放性の側面は、20分以下のT_max、19分以下のT_max、18分以下のT_max、17分以下のT_max、16分以下のT_max、15分以下のT_max、14分以下のT_max、13分以下のT_max、12分以下のT_max、11分以下のT_max、10分以下のT_max、9分以下のT_max、8分以下のT_max、7分以下のT_max、6分以下のT_max、または5分以下のT_maxを達成する。一実施態様において、遅放性の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約1、2、3または4時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約1、2、3または4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、遅放性製剤の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約6時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約6時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、遅放性製剤の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約8時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約8時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、遅放性製剤の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約10時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約10時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、遅放性製剤の側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約12時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約12時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。

遅放性剤形は、当業者に公知である。例えば、コーティングされた遅放性ビーズまたは顆粒（「ビーズ」および「顆粒」は本明細書において相互交換可能に用いられる）では、例えば、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が、ビーズ、例えば製菓用ノンパレイルビーズに適用され、その後、ワックス、腸溶コーティングなどの従来の放出遅延（delaying）材料でコーティングされる。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が材料と混合されて、薬物が浸出する塊を提供する、ビーズが形成され得る。一実施態様において、ビーズは、異なる材料を用いてコーティングまたは質量の特性、例えば厚さ、多孔性を変化させることにより、異なる放出速度を提供するように設計され得る。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の腸溶コーティング顆粒は、小腸で顆粒を放出する、腸溶コーティング錠またはカプセル剤中に含まれ得る。一実施態様において、顆粒は、コーティング顆粒が少なくも回腸に到達するまでそのままであり、その後結腸において薬物の遅延放出を提供する、コーティングを有する。適切な腸溶コーティング材料は、当該技術分野で周知であり、例えばEudragit（登録商標）コーティング、例えばメタクリル酸およびメタクリル酸メチルなどである。顆粒は、カプセル剤に含まれてもよく、あるいは錠剤へ打錠されてもよい。一実施態様において、ODDFは、コーティング、層またはバンドとしてカプセル剤または錠剤に適用される。一実施態様において、錠剤またはカプセル剤に組み込まれる遅放性コアはまた、遅放性プロファイルを提供し得る。例えば、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、消化管から吸収されないが浸出による薬物のゆっくりとした溶解または損失が可能な物質または物質の混合物、および例えば圧縮または噴霧によりコアに適用される外側のODDF層に混合され得る。一実施態様において、遅放性プロファイルは、各層が異なる放出特性を有する多層錠により提供され得る。多層打錠機は、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を一定の遅延後に異なる速度で放出させるように製造され得る、2層以上の別個の層を有する1錠に組み込むことを可能にする。例えば、1層以上の外層はODDFであり得て、他の各層が異なる放出速度を示す遅放性剤形であり得る。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、遅放性プロファイルを提供する多孔性不活性担体に組み込まれる。一実施態様において、多孔性不活性担体は、薬物が周囲の流体に拡散するチャネルまたは流路を組み込んでいる。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、遅放性プロファイルを提供するイオン交換樹脂に組み込まれる。遅延作用は、薬物-樹脂複合体が胃腸液およびそこに溶解したイオン成分と接触したとき、所定の速度で薬物が樹脂から放出されることにより生じ得る。一実施態様において、膜は、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために利用される。一実施態様において、液製剤はまた、遅放性プロファイルを提供するために利用され得る。例えば、粒子が溶解しない液相全体に分散した固体粒子からなる液製剤である。懸濁液は、従来の剤形（例えば液剤または即時薬物放出の従来の固形剤形）として存在する薬物と比較して投与頻度を少なくとも低減できるように製剤化される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁液である。

一実施態様において、ODDFは、遅放性剤形上のコーティングまたはバンドとして、または遅放性剤形に隣接する層として適用され、口腔へのODDFの直接曝露およびその結果としてのODDFの崩壊を可能にする。一実施態様において、ODDFおよび遅放性剤形は、チュアブル樹脂、例えばガムに混合し得る。当業者は、コーティング、バンドおよび層を適用して医薬剤形を製造するための技術に精通している。

一実施態様において、本明細書における放出調節医薬製剤は、パルス放出投与製剤（PRDF）を含む。パルス薬物放出は、薬物の初期放出後のラグタイム後に、所定の量または分離量の薬物、例えばガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の急速な放出を含む。一実施態様において、PRDFは、1回のパルスを提供し得る。一実施態様において、PRDFは、経時的な複数回のパルスを提供し得る。様々なPRDFが当業者に公知である。

一実施態様において、PRDFは、カプセル剤であり得る。一実施態様において、遅延時間後の放出は、浸透圧を用いてプラグの放出を引き起こすシステムによって提供される。このシステムにおいて、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、浸透圧応答性プラグ、例えば、膨潤または侵食によって押しのけられるヒドロゲルによって密封された不溶性カプセルシェルに含まれる。シールが壊されると、薬剤はカプセル本体からパルスとして放出される。消化管液または溶解媒体との接触により、プラグが膨張し、それ自体がカプセルから押し出されるか、遅延時間後にカプセルが破裂する。プラグの位置および寸法により、遅延時間を制御し得る。薬物の急速な放出のために、発泡剤または崩壊剤を加え得る。発泡性材料は、圧力の上昇を引き起こし、それ故にプラグの排出を助けるかまたは引き起こし得る。適切なプラグ材料の例は、透過性ポリマー（ポリメタクリレート）、侵食性圧縮ポリマー（HPMC、ポリビニルアルコール）、凝固溶融ポリマー（グリセリルモノオレエート）、およびペクチンなどの酵素的に制御された侵食性ポリマーでコーティングされた膨潤性材料であり得る。一実施態様において、不溶性カプセルは、浸透圧的に活性化されたプラグによって分離された複数の薬物コンパートメントを含む。第1のプラグが環境流体に曝されると、第1のコンパートメントが開き、薬物が放出され、隣接するプラグが曝される。このプロセスは、密閉されたコンパートメントがなくなるまで続く。パルス間の遅延時間は、プラグの厚さおよびプラグを構成する材料の特性を変えることによりさらに制御し得る。より吸湿性の高い材料は、流体をより速く吸収し、より速く膨潤する。一実施態様において、膜をプラグの代わりに用い得る。発泡性材料が1つ以上のコンパートメントに含まれる場合、流体は浸透によって膜を通過し、発泡作用および圧力の上昇によって膜が破裂し、これによって薬物が放出される。一実施態様において、膜は侵食性であり、溶解してコンパートメントの内容物を放出する。膜の材料の厚さ、多孔性および特性を変えることにより、パルス間の遅延時間をさらに制御できる。一実施態様において、PRDFは、錠剤であり得る。一実施態様において、単回パルス錠は、膨潤性で破裂性のコーティングの1つ以上の層によって囲まれたガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含むコアを含む。一実施態様において、破裂性のコーティングが膨潤性の層を取り囲む。膨潤性の層が膨張すると、破裂性のコーティングが破裂し、これによって薬物がコアから放出される。ヒドロゲルなどの膨潤性材料は周知である。一実施態様において、内側の膨潤層は、超崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを含み得て、外側の破裂性の層は、高分子多孔質材料、例えばポリエチレンオキシド、エチルセルロースで構成され得る。スクロースの多孔質フィルムコートもまた適切であり得る。一実施態様において、複数回パルス錠は、コアを囲む複数の層を組み込む。第1の最外層が侵食され、層内に含まれる薬物を放出すると、下にある層が露出するため、所定の遅延時間の後に薬物を放出する。このプロセスは、最も内側のコアが露出するまで繰り返される。

一実施態様において、PRDFは、舌の上に置かれると、通常は数秒以内に急速に崩壊するが、パルス様式で1つまたは複数の薬物も放出する医薬物質を含む固体剤形であるODDFを組み込み得る。したがって、一実施態様において、本明細書における調節放出剤形は、負荷用量の即時放出を提供するためのODDFの側面と、薬物の単回投与から生じる活性を超える、所望の期間所望の治療範囲内の血中の薬物レベルを提供するための、薬物送達がない期間（遅延時間）とそれに続くパルス性薬物送達の期間を提供するPRDFの側面を組み込む。一実施態様において、ODDFの側面は、薬物を直ちに放出し、そして、一定期間の遅延の後、PRDFの側面は、薬物の単回パルス放出を提供して、追加の活性期間を提供する。一実施態様において、ODDFの側面は、薬物を直ちに放出し、そして、一定期間の遅延の後、PRDFの側面は、長期の治療効果のための薬物の複数回パルス放出を提供する。

一実施態様において、PRDFの側面を有するODDFの即放性の側面は、20分以下のT_max、19分以下のT_max、18分以下のT_max、17分以下のT_max、16分以下のT_max、15分以下のT_max、14分以下のT_max、13分以下のT_max、12分以下のT_max、11分以下のT_max、10分以下のT_max、9分以下のT_max、8分以下のT_max、7分以下のT_max、6分以下のT_max、または5分以下のT_maxを達成する。一実施態様において、PRDFの側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約0.5、1、2、3または4時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約0.5、1、2、3または4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、PRDFの側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約6時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約6時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、PRDFの側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約8時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約8時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、PRDFの側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約10時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約10時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、PRDFの側面は、最初に投与したODDF用量の約50％～約110％の、医薬製剤の投与後約12時間以上における患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を提供する。一実施態様において、医薬製剤の投与の約12時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、最初に投与したODDF用量の50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％または110％を超える。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って1つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って2つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って3つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って4つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って5つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って6つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って7つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って8つのパルスを送達する。一実施態様において、PRDFは、上記の量に従って9つのパルスを送達する。パルスは、0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、1.25時間、1.5時間、1.75時間、2時間、2.25時間、2.5時間、2.75時間、3時間、3.25時間、3.5時間、3.75時間、4時間、4.25時間、4.5時間、4.75時間、5時間、5.5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、または12時間間隔で提供され得る。一実施態様において、各パルスで放出されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、変動し得る。

一実施態様において、ODDFは、PRDF上のコーティングまたはバンドとして、またはPRDFに隣接する層として適用され、口腔へのODDFの直接曝露およびその結果としてのODDFの崩壊を可能にする。一実施態様において、ODDFおよびPRDFは、チュアブル樹脂、例えばガムに混合し得る。当業者は、コーティング、バンドおよび層を適用して医薬剤形を製造するための技術に精通している。

一実施態様において、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置のための経皮製剤を提供する。経皮製剤は、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、スプレー剤またはパッチ剤の剤形を含み得る。パッチ剤などの経皮製剤は、既知の薬物フラックス（flux）を長期間、通常は1日、数日または1週間皮膚に送達する効果に依存する。薬物フラックスを調節するために2つのメカニズムを用い得る：薬物は、薬物が拡散する合成膜によって着用者の皮膚から分離されている薬物リザーバー内に含まれている；または、薬物は、薬物がそれを介して薬物が皮膚に拡散するポリマーマトリックスに溶解または懸濁された状態で保持されている。一実施態様において、本明細書における経皮医薬製剤は、皮膚にわたる送達を保証するのに十分なガボキサドールのペイロードで飽和される、皮膚にわたる受動拡散のための最大の熱力学的駆動力を提供するように製剤化される。経皮パッチ剤を含む送達システムにおいて、ガボキサドール、例えばガボキサドール一水和物またはガボキサドール塩酸塩は、例えばリザーバーに貯蔵されるか（リザーバー型）、または液体またはゲルベースのリザーバーに溶解される（マトリックス型）。

一実施態様において、経皮製剤は、角質層にわたるガボキサドールの輸送を容易にする化学的浸透促進剤およびエマルションを含み得る。適切な浸透促進剤の例は、アルコール、スルホキシド、アゾン、ピロリドン、エッセンシャルオイル、テルペンおよびテルペノイド、脂肪酸、水およびウレアである。一実施態様において、プロニオソームおよびマイクロエマルジョンゲルなどの半固形小胞は、浸透促進剤として利用され得る。プロニオソームは非イオンベースの界面活性剤小胞であり、薬物の放出および皮膚への浸透の前に水和を必要とし得るため、「ドライニオソーム」として知られている場合がある。水和すると、プロニオソームは、角質層全体に拡散し、その後細胞表面に付着して、小胞/角質層表面で薬物の高い熱力学的活性勾配を引き起こし、これにより皮膚を通過する薬物の浸透の駆動力として作用することができるニオソームに変換される。

経皮パッチ剤からの薬物放出の動態を評価するための出発点は、皮膚にわたる薬物化合物の最大フラックス（典型的には、μg/cm²/hの単位で表されるフラックス（J））の推定である）。フィックの拡散の法則に基づいて、皮膚にわたるガボキサドール分子の輸送は、濃度勾配が存在しなくなるまで維持される。

したがって、リザーバーを組み込んだ経皮医薬製剤は、過剰の溶解していない薬物がリザーバーに残っている限り、膜全体にガボキサドールの安定したフラックスを送達する。ガボキサドールが定常拡散状態に達するのに必要な時間は、遅延時間（lag time）と呼ばれる。一実施態様において、マトリックスまたはモノリシックデバイスは、皮膚に近いマトリックス層が薬物を枯渇させるので、時間とともに低下する薬物フラックスによって特徴付けられ得る。一実施態様において、リザーバーパッチ剤は、放出を制御し得る薬物のリザーバーを覆う多孔質膜を含み得て、一方、ポリマーマトリックス（例えば粘着層）に埋め込まれた薬物の熱融解薄層は、マトリックスまたはモノリシックデバイスからの薬物の放出を制御し得る。

一実施態様において、経皮パッチ剤は、保管中にパッチ剤を保護し、使用前に除去される剥離ライナー、剥離ライナーと直接接触する薬物または薬物溶液、パッチ剤を皮膚に接着させるとともにパッチ剤の成分を一緒に接着させる働きをする粘着剤、他の層を分離し、リザーバーおよび多層パッチ剤などからの薬物の放出を制御し得る1つ以上の膜、およびパッチ剤を外部環境から保護する支持体（backing）を含み得る。

一実施態様において、経皮パッチ剤は、粘着層がガボキサドールを含み、パッチ剤の様々な層を一緒にパッチ剤システム全体とともに接着させる働きをするが、薬物を放出する役割も果たす、単層の粘着剤中薬物型（drug-in-adhesive）パッチ剤；単層の粘着剤中薬物型パッチ剤に類似しているが、複数の層、例えば薬物の即時放出のための層およびリザーバーからの薬物の制御放出のための別の層を含む、多層の粘着剤中薬物型；薬物層が、粘着層によって分離された薬物溶液または懸濁液を含む液体コンパートメントであるリザーバーパッチ剤；薬物溶液または懸濁液を含む半固形マトリックスの薬物層が、粘着層によって囲まれ、部分的に覆われている、マトリックスパッチ剤；粘着層が、様々な層を一緒に接着させるだけでなく、蒸気を放出する働きもする蒸気パッチ剤を含み得るが、これに限定されない。経皮パッチ剤の製造方法は、例えば、米国特許第6,461,644号、第6,676,961号、第5,985,311号および第5,948,433号に記載されている。

例えば、例示的なパッチ剤は、その周囲で透過促進剤放出速度制御要素に結合し、その中央部分でそこから間隔を空けて、透過促進剤リザーバーを規定する不浸透性支持体を含み得る。透過促進剤放出速度制御要素は、同様に、その周囲で多孔質支持部材に結合し、その中央部分でそこから間隔を空けて、水溶性であるガボキサドールを含む水性薬物リザーバーを規定する。ガボキサドールおよび促進剤に対して透過性である接触粘着層は、多孔質支持体（support）の表面に結合し得て、使用前に粘着剤を保護するように適合され、そこから容易に除去できる剥離可能な剥離ライナーも提供され得る。薬物および促進剤の皮膚への輸送を可能にするために、粘着剤は、薬物および促進剤に対して透過性であるように多孔性であるかまたは水和され得る。薬物および促進剤に対して不浸透性である場合、粘着剤は、皮膚への薬物および浸透促進剤の輸送に対して著しい抵抗を与えないように配置されるかまたは他の方法で適合させ得る。一実施態様において、多孔性ポリアクリレート粘着剤は、接触粘着層で利用され得る。水和可能な接触粘着配合物を用いる場合、粘着剤は、イオン化された薬物の輸送を可能にするために、少なくとも約10重量％の水で平衡化され得る。しかしながら、周辺に位置する粘着剤を用いる場合、多孔性または透過性である必要はないことを認識されるべきである。また、所望により、粘着性オーバーレイ、またはバックル、ベルトもしくは弾性バンドなどの他の手段を用いて、経皮送達デバイスを皮膚上に維持し得て、その場合、適切に包装されれば、粘着層および剥離可能な剥離ライナーを含めなくてもよい。そのようなシステムは、例えば、薬物が粘着層の接着特性に悪影響を及ぼした場合、または薬物が粘着剤に極めて溶解する場合に望ましい可能性がある。

一実施態様において、その中に分散されたガボキサドールを含む水のリザーバーは、少なくとも50％、例えば55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％または90％の水を含み得る。一実施態様において、ガボキサドールは飽和を超えるレベルで存在する。一実施態様において、リザーバーは、安定化剤、他の添加剤および添加物も含み得るゲルの形態であり得る。薬物リザーバーを生理学的pHに維持するために必要な場合は、緩衝剤も存在し得る。

透過促進剤放出速度制御膜は、透過促進剤リザーバーから皮膚への透過促進剤の放出速度を制御する。一実施態様において、多孔質基材は、ゲル化した水のリザーバーの物理的支持体として機能し、皮膚への薬物および浸透促進剤の輸送に対してほとんどまたはまったく抵抗を与えないように十分に多孔性でなければならない。これに関して、水のリザーバーの粘度は、多孔質基材の多孔性に関連し得る、すなわち、水のリザーバーが多孔質基材を通って容易に流れないように十分に粘性でなければならない。使用されるゲル化剤または他の増粘剤の量は重要ではないが、リザーバーが多孔質基材を通って移動するか、または他の方法で漏れるかもししくは流れ出るのを防ぐのに十分な粘度を水のリザーバーに生じるのに必要な量でなければならない。多孔質粘着剤も同様に、薬物または促進剤の放出に対する抵抗をほとんどまたはまったく提供しないように選択される。多孔質基材の機能は、多くの場合、多孔質粘着剤とリザーバー内の水性媒体との間に良好な結合を提供することが困難であるため、粘着剤を塗布できる支持体を提供することである。一実施態様において、速度制御膜は、促進剤リザーバーからの浸透促進剤の放出の速度を制御すると同時に、水または薬物のいずれかが促進剤リザーバーに拡散するかまたは他の方法で移動するのを防ぐことができる疎水性膜であり得る。一実施態様において、静置すると、水性薬物リザーバーは、飽和レベルの浸透促進剤を含み得る。

不浸透性の支持体は、浸透促進剤に関して所望の柔軟性、不浸透性および不溶性を有する任意の材料であり得て、例えば、単一の成分または金属化もしくは複合コーティングされた成分のいずれかであり得る。適切な材料は、エチレン酢酸ビニル共重合体（EVA）、ポリエステル、金属化ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、塩化ポリビニル、フッ化ビニリデン、ポリスルホン、または金属化ポリエステル/EVAまたは中密度ポリエチレン/EVAなどの上記のラミネートを含むが、これらに限定されない。

一実施態様において、多孔質基材は、基材が、粘着剤に結合可能であり、薬物および浸透促進剤の輸送に対して著しい抵抗を提供することなく、リザーバー内のゲル化した水性材料を維持する果たす限り、柔らかく、オープンメッシュで、疎水性で、繊維性の材料であり得るか、または非繊維性、多孔性またはスポンジ様材料であり得る。適切な材料の例は、スパンレースポリエステル、スパンレースポリオレフィンコーティングポリエステル、スパンボンドポリエチレン、スパンレースポリエチレンまたはEVA、微孔性ポリプロピレン、微孔性ポリカーボネート、織ナイロン、レーヨンまたはポリエステルの布、および連続気泡ポリエチレンまたはポリウレタンフォームを含む。

多孔質粘着剤は、例えば、ポリアクリレート接触粘着剤または任意の他の適切な多孔質粘着剤であり得る。あるいは、粘着剤は、周囲に適用され、水のリザーバーの下の中央部分が実質的に粘着剤を含まないままにする非多孔性接触粘着剤であり得る。その場合、多孔質であろうとなかろうと、任意の生体適合性接触粘着剤を適用し得る。粘着性組成物の例は、シリコーン粘着剤、ポリアクリレート、ポリイソブチレン-鉱油粘着剤、粘着性スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー（SIS）、粘着性EVA接触粘着剤、ポリアクリルアミド、および様々な水和性、熱溶融または乳化（水性）粘着性組成物を含む。

剥離可能な剥離ライナーは、当技術分野で知られている任意の材料であり得て、不浸透性支持体を提供するために用いられる材料と同じであってもよくあるいは異なっていてもよい。剥離可能な剥離ライナーの基本的要件は、リザーバーからの成分の通過に対して実質的に不浸透性であり、パッチ剤の完全性を損なうことなく粘着剤から容易に除去できることである。

ゲル化した水性薬物リザーバーに関して、ガボキサドールの場合、水が連続相であることが意図される。そのため、リザーバーは、少なくとも50％、例えば70％超が水である必要がある。リザーバーを増粘するために用いられるゲル化剤は、多種多様なゲル化剤のいずれか、例えばシリカ、粒子状多孔質ポリイソプレン、ベントナイト粘土、様々なガム、例えば寒天、トラガカント、多糖類、セルロース系材料、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリアクリレートであり得る。基本的要件は、ゲル化剤がガボキサドールと非反応性であり、パッチ剤からの材料の容易な拡散を実質的に妨害しないことである。必要な粘度は基材に選択された孔径に反比例して変化するため、用いられるゲル化剤の量に比較的広い柔軟性がある。これらのゲル化剤の約1～10重量％の一般的な範囲が適切であり得る。

薬物リザーバーはまた、薬物送達期間中に溶液のpHを所望の範囲に維持するための緩衝剤を含み得る。もちろん、適切な緩衝剤は、システムの他の成分と非反応性でなければならない。酸性薬物および塩基性薬物に適した緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩および炭酸塩を含むが、これらに限定されない。

浸透促進剤放出速度制御膜は、水のリザーバーから浸透促進剤リザーバーへの水およびガボキサドールの流れに対して実質的に不浸透性でなければならない一方で、浸透促進剤が浸透促進剤リザーバーから皮膚へ放出される速度が、適度な厚さ、例えば0.001～0.003インチの範囲内の膜により制御されるような浸透促進剤に対する十分な透過性を有しなければならない。透過促進剤放出速度制御膜は、透過促進剤の放出を測定するために、微細孔内に速度制御材料を有する固体膜または微細孔性膜のいずれかであり得る。膜自体を形成するための、または微細孔性膜の孔に含まれるべき速度制御材料のための速度制御材料の例は、例えば、疎水性材料、例えばポリエチレンEVA、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレートポリマー、ポリスルホンポリマー、ポリビニリジエン、ポリビニリデン、ポリエステルおよびポリイソブチレンであり得る。

透過促進剤は、透過促進剤リザーバー内に、そのまま、または適切な媒体中の溶液もしくは分散液として存在し得る。例示的な物質としては、界面活性剤、例えばn-オクチルメチルスルホキシド、n-ノニルメチルスルホキシド、n-デシルメチルスルホキシド（n-DMS）、n-ウンデシルメチルスルホキシド、n-ドデシルメチルスルホキシド；一置換および二置換アルキルポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールモノラウレートおよびポリエチレングリコールジラウレート；エタノールおよび他の低級アルコール；n-メチルピロリドン、ジメチルラウラミン、ジエチルトルアミドおよび1-置換アザシクロアルカン-2-オンが挙げられる。

一実施態様において、角質層にわたるガボキサドールの浸透を駆動するために能動的方法が利用される。一実施態様において、皮膚透過のための能動的方法は、皮膚にわたる薬物輸送のための駆動力として作用するために、または角質層を物理的に破壊することによって、外部エネルギーを使用することを含む。皮膚透過の能動的方法は、超音波、電気的補助法（エレクトロポレーションおよびイオントフォレーシス）、速度ベースのデバイス（粉末注入、ジェットインジェクター）、熱的アプローチ（レーザーおよび高周波加熱）、およびマイクロニードルおよびテープストリッピングなどの機械的方法を含む。

明細書に記載の実施態様は、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を有し、処置を必要とする患者に、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む調節放出医薬製剤または経皮医薬製剤が投与されることを提供する。ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩または臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で、提供され得る。酸付加塩は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸の付加塩、および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモ-テオフィリンを含むが、これらに限定されない。他の適切な実施態様において、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸の付加塩を含むがこれらに限定されない無機酸付加塩が、用いられ得る。

一実施態様において、ガボキサドールは、ガボキサドール一水和物として提供される。当業者は、医薬製剤中の活性成分の量は、提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、5.0、10.0または15.0mgのガボキサドールを含む医薬製剤は、5.6、11.3または16.9mgのガボキサドール一水和物に対応する。

一実施態様において、ガボキサドールは、結晶、例えば塩酸塩結晶、臭化水素酸塩結晶または双性イオン一水和物結晶である。一実施態様において、ガボキサドールは、一水和物結晶として提供される。

薬物動態（PK）、薬物動力学（PD）および毒性プロファイルを改善する医薬の重水素化は、いくつかのクラスの薬物で以前に示されている。したがって、重水素富化ガボキサドールの使用が、企図され、本明細書に記載の方法および製剤の範囲内である。重水素は、当該技術分野において公知の合成手順に従って、合成的に水素と代わって任意の位置に組み込まれ得る。例えば、重水素は、プロトン-重水素平衡交換により、アミンN--Hなどの交換可能なプロトンを有する様々な位置に組み込まれ得る。したがって重水素は、当該技術分野において公知な方法により選択的または非選択的に組み込まれ、重水素富化ガボキサドールを提供し得る。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)参照。

重水素富化ガボキサドールは、水素の場所に分子中の所与の位置における重水素の組込みのパーセンテージにより記載され得る。例えば、所与の位置における1％の重水素富化は、所与の試料中の分子の1％がその特定される位置において重水素を含有することを意味する。重水素富化は、従来の分析方法、例えば質量分析および核磁気共鳴分光法を用いて決定され得る。ある実施態様において、重水素富化ガボキサドールは、特定される位置が天然に存在する分布よりも重水素で富化されている（すなわち、約0.0156％超である）ことを意味する。ある実施態様において、重水素富化は、特定される位置において約1％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上または約98％以上の重水素である。

一実施態様において、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の患者を処置する方法は、約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む調節放出医薬製剤または経皮医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。

一実施態様において、調節放出医薬製剤または経皮医薬製剤は、0.1mg～75mg、0.1mg～70mg、0.1mg～65mg、0.1mg～55mg、0.1mg～50mg、0.1mg～45mg、0.1mg～40mg、0.1mg～35mg、0.1mg～30mg、0.1mg～25mg、0.1mg～20mg、0.1mg～15mg、0.1mg～10mg、0.5mg～75mg、0.5mg～70mg、0.5mg～65mg、0.5mg～55mg、0.5mg～50mg、0.5mg～45mg、0.5mg～40mg、0.5mg～35mg、0.5mg～30mg、0.5mg～25mg、0.5mg～20mg、0.5mg～15mg、0.5mg～10mg、1mg～75mg、1mg～70mg、1mg～65mg、1mg～55mg、1mg～50mg、1mg～45mg、1mg～40mg、1mg～35mg、1mg～30mg、1mg～25mg、1mg～20mg、1mg～15mg、1mg～10mg、1.5mg～75mg、1.5mg～70mg、1.5mg～65mg、1.5mg～55mg、1.5mg～50mg、1.5mg～45mg、1.5mg～40mg、1.5mg～35mg、1.5mg～30mg、1.5mg～25mg、1.5mg～20mg、1.5mg～15mg、1.5mg～10mg、2mg～75mg、2mg～70mg、2mg～65mg、2mg～55mg、2mg～50mg、2mg～45mg、2mg～40mg、2mg～35mg、2mg～30mg、2mg～25mg、2mg～20mg、2mg～15mg、2mg～10mg、2.5mg～75mg、2.5mg～70mg、2.5mg～65mg、2.5mg～55mg、2.5mg～50mg、2.5mg～45mg、2.5mg～40mg、2.5mg～35mg、2.5mg～30mg、2.5mg～25mg、2.5mg～20mg、2.5mg～15mg、2.5mg～10mg、3mg～75mg、3mg～70mg、3mg～65mg、3mg～55mg、3mg～50mg、3mg～45mg、3mg～40mg、3mg～35mg、3mg～30mg、3mg～25mg、3mg～20mg、3mg～15mg、3mg～10mg、3.5mg～75mg、3.5mg～70mg、3.5mg～65mg、3.5mg～55mg、3.5mg～50mg、3.5mg～45mg、3.5mg～40mg、3.5mg～35mg、3.5mg～30mg、3.5mg～25mg、3.5mg～20mg、3.5mg～15mg、3.5mg～10mg、4mg～75mg、4mg～70mg、4mg～65mg、4mg～55mg、4mg～50mg、4mg～45mg、4mg～40mg、4mg～35mg、4mg～30mg、4mg～25mg、4mg～20mg、4mg～15mg、4mg～10mg、4.5mg～75mg、4.5mg～70mg、4.5mg～65mg、4.5mg～55mg、4.5mg～50mg、4.5mg～45mg、4.5mg～40mg、4.5mg～35mg、4.5mg～30mg、4.5mg～25mg、4.5mg～20mg、4.5mg～15mg、4.5mg～10mg、5mg～75mg、5mg～70mg、5mg～65mg、5mg～55mg、5mg～50mg、5mg～45mg、5mg～40mg、5mg～35mg、5mg～30mg、5mg～25mg、5mg～20mg、5mg～15mg、または5mg～10mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。

一実施態様において、医薬製剤は、5mg～20mg、5mg～10mg、4mg～6mg、6mg～8mg、8mg～10mg、10mg～12mg、12mg～14mg、14mg～16mg、16mg～18mg、または18mg～20mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。

一実施態様において、調節放出医薬製剤または経皮医薬製剤は、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、または20mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩またはこのような用量の倍数である量を含む。一実施態様において、調節放出医薬製剤または経皮医薬製剤は、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、または20mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。

一実施態様において、ODDFは、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、または20mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩またはこのような用量の倍数である量を含む。

一実施態様において、ERDFは、約1mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。一実施態様において、ERDFは、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。

一実施態様において、遅放性剤形は、約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。一実施態様において、遅放性剤形は、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。

一実施態様において、PRDFは、約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を有するドメインを提供する1つ以上のパルスを含む。一実施態様において、PRDFは、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。

一実施態様において、経皮医薬製剤は、約1mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。一実施態様において、経皮医薬製剤は、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含み得る。

一実施態様において、調節放出医薬製剤は、約2500ng/ml、約2000ng/ml、約1750ng/ml、約1500ng/ml、約1250ng/ml、約1000ng/ml、約750ng/ml、約500ng/ml、約450ng/ml、約400ng/ml、約350ng/ml、約300ng/ml、約250ng/ml、約200ng/ml、約150ng/ml、約100ng/ml、約50ng/mlまたは約25ng/ml未満のC_maxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、本明細書におけるODDFは、例えば約900ng・hr/ml、約850ng・hr/ml、約800ng・hr/ml、約750ng・hr/ml、または約700ng・hr/ml、約650ng・hr/ml、約600ng・hr/ml、約550ng・hr/ml、約500ng・hr/mlまたは約450ng・hr/ml未満のAUC_0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、本明細書におけるODDFは、例えば約400ng・hr/ml、約350ng・hr/ml、約300ng・hr/ml、約250ng・hr/mlまたは約200ng・hr/ml未満のAUC_0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、本明細書におけるODDFは、例えば約150ng・hr/ml、約100ng・hr/ml、約75ng・hr/mlまたは約50ng・hr/ml未満のAUC_0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。一実施態様において、経皮医薬製剤は、約2500ng/ml、約2000ng/ml、約1750ng/ml、約1500ng/ml、約1250ng/ml、約1000ng/ml、約750ng/ml、約500ng/ml、約450ng/ml、約400ng/ml、約350ng/ml、約300ng/ml、約250ng/ml、約200ng/ml、約150ng/ml、約100ng/ml、約50ng/mlまたは約25ng/ml未満のC_maxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。

一実施態様において、異なる薬物放出プロファイルを有する調節放出医薬製剤は組み合わされて、2段階または3段階放出プロファイルを生じ得る。例えば、上記のとおり、医薬製剤は、即放性および徐放性プロファイルを提供し得る。一実施態様において、調節放出医薬製剤は、即放性、徐放性および遅放性プロファイルを提供し得る。医薬製剤は、安全で有効と考えられる材料から構成される医薬的に許容される「担体」を用いて製造され得る。「担体」は、1または複数の活性成分以外の医薬製剤に存在するすべての成分を含む。用語「担体」は、添加剤、例えば希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤およびコーティング組成物を含むが、これらに限定されない。

一実施態様において、医薬製剤は、1日1回、2回、3回、4回、2日に1回、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎または7日毎に投与される。一実施態様において、本明細書に記載の医薬製剤は、患者に晩または朝に1回提供される。一実施態様において、本明細書に記載の医薬製剤は、患者に晩に1回および朝に1回提供される。一実施態様において、24時間で対象体に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、1mg～100mgである。一実施態様において、24時間で対象体に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、1mg～50mgである。一実施態様において、24時間で対象体に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、1mg～25mgである。一実施態様において、24時間で対象体に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、1mg～20mgである。一実施態様において、24時間で対象体に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、5mg、10mgまたは15mgである。一実施態様において、24時間で対象体に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、20mgである。

一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む調節放出医薬製剤または経皮医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置方法であって、製剤が、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。脆弱X症候群の症状は、振戦、例えば意図性振戦、安静時振戦、硬直、運動失調、徐脈、歩行、言語障害、発声障害、認知障害、運動活動障害、臨床発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、摂食障害、よだれ、口の動き、睡眠障害、手の羽ばたき、容易に誘発される笑い、短い注意時間、感覚の低下、しびれまたはうずき、痛み、下肢の筋肉の衰弱、膀胱または腸を制御できない、慢性疼痛症候群、例えば線維筋痛症および慢性片頭痛、甲状腺機能低下症、高血圧、睡眠時無呼吸、回転性めまい、嗅覚機能障害、および聴力損失、短期記憶喪失、実行機能の喪失、衝動制御、自己監視、適切な注意の集中、認知柔軟性精神症状、例えば不安、うつ病、不機嫌、または易刺激性を含み得るが、これらに限定されない。一実施態様において、認知の改善を提供する。認知は、考える、知る、記憶する、判断する、問題を解決するなどの知識と理解の獲得に関与する精神的プロセスを指す。これらの脳の高次機能は、言語、想像力、知覚、ならびに複雑な行動の計画および実行を含む。

トゥレット症候群の症状は、一般的なチック、例えばまばたきおよび他の視覚異常、咳払い、うなり声、顔をしかめる、肩をすくめるおよび頭または肩の引きつり、自分を殴るなどの自傷行為、または汚言症（非常に汚い罵り言葉を発する）や反響言語（他人の言葉またはフレーズを繰り返す）を含む。

本態性振戦の症状は、体の1つ以上の部分の前後の動き（振動）を伴うリズミカルな筋肉の動き、例えば、手の震え、頭の震え、腕の震え、声の震え、舌の震え、脚の震え、体幹の震えを含む。頭の震えは、「はい」または「いいえ」の動きに見えることがある。本態性振戦は、軽度の歩行障害を伴い得る。

一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含むODDFを、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置方法であって、製剤が、投与後30分以内に少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含むODDFを、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置方法であって、製剤が、投与後45分以内に少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含むODDFを、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置方法であって、製剤が、投与後1時間以内に少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。一実施態様において、一実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置方法であって、製剤が、医薬製剤の患者へ投与後4時間超の少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。一実施態様において、医薬製剤の患者へ投与後6時間超の少なくとも1つの症状の改善を提供する。一実施態様において、医薬製剤の患者へ投与後、例えば8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間超の少なくとも1つの症状の改善を提供する。一実施態様において、医薬製剤の患者へ投与後、少なくとも8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間の少なくとも1つの症状の改善を提供する。一実施態様において、医薬製剤の患者へ投与後12時間の少なくとも1つの症状の改善を提供する。

他に断らない限り、本明細書において用いられるすべての技術的および科学的用語は、本明細書における開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書で用いる用語「約」または「およそ」は、当業者により決定されるように特定の値の許容され得る誤差範囲内を意味し、これは、当該値がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣習につき、3以上の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の20％まで、10％まで、5％まで、および／または1％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、当該用語は、ある値の1桁内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味し得る。

「改善」は、少なくとも1つの代表的な症状に対して測定される、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群を有する患者の処置を指す。

「PK」は、薬物動態プロファイルを指す。C_maxは、薬物の投与後の実験中に推定される最高血漿薬物濃度（ng/ml）として定義される。T_maxは、C_maxが推定されるときの時点（分）として定義される。AUC_0-∞は、薬物投与から薬物排出までの血漿薬物濃度-時間曲線下総面積（ng・時間/ml）である。曲線下面積は、クリアランスにより管理される。クリアランスは、単位時間当たりの薬物含有量が完全に除去された血液または血漿の容量（ml/分）として定義される。

「処置する」または「処置」は、疾患または病態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、疾患または病態の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していない、対象体における疾患または病態の臨床的症状の出現を緩和するかまたは遅延させることを指す。ある特定の実施態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または病態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、疾患または病態の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していない、対象体における疾患または病態の臨床的症状の出現を防止することを指す。「処置する」または「処置」はまた、疾患または病態を抑制すること、例えば、それまたはその臨床的もしくは亜臨床的症状の発生を阻止するかまたは減少させることを指す。「処置する」または「処置」はさらに、疾患または病態を緩和すること、例えば、疾患もしくは病態または少なくとも1つのその臨床的もしくは亜臨床的症状の後退を引き起こすことを指す。処置される対象体の利益は、統計学的に有意であるか、数学上有意であるか、または対象体および／または医師に少なくとも知覚可能であり得る。それでもなお、予防的処置と治療的処置は、本開示の2つの別々の態様である。

「医薬的に許容される」は、「一般的に安全と見なされる」、例えば、ヒトに投与されるとき、生理的に忍容性であり、典型的にはアレルギー性または同様の有害反応、例えば胃の不調を生じない、分子、製剤および組成物を指す。ある実施態様において、この用語は、FDAによる市販前調査および承認を受ける、連邦食品・医薬品・化粧品法の項204（s）および409の下のGRASリストまたは類似リスト、米国薬局方、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために一般的に認められている別の薬局方に関して、連邦または州政府の規制機関により承認された分子、製剤および組成物を指す。

「有効量」または「治療上有効量」は、処置されている障害、疾患または病態の1つ以上の症状を軽減するか、または別な方法で所望の薬理学的および／または生理的効果を提供するのに十分な服用量を意味する。

「医薬製剤」は、剤形（dosage form）および単位投与量（unit dose）を含む。

「処置を必要とする患者」は、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群と診断された個体を含み得る。方法は、患者が新生児、乳児、小児患者（6か月～12歳）、思春期患者（12～18歳）または成人（18歳以上）を含むあらゆる個体に提供され得る。

以下の実施例は、本明細書の説明を例示および／または補強するのを助けるために含まれる。実施例は、決して本明細書の開示を限定するものとして解釈されるべきでない。

実施例1 ガボキサドール15mgの口腔内崩壊錠15mgを用いた本態性振戦の処置の有効性のプロスペクティブ評価

ガボキサドールODT製剤を、活性薬物、アスパルテーム、ペパーミント香料、グリチルリチン酸一アンモニウム、ラクトース一水和物、クロスポビドン、マンニトールおよびFD&C青色2号を適切な拡散混合器中で均一になるまで混合することにより製造する。ステアリン酸マグネシウムを加え、材料を混合する。最終的な滑沢化混合物を打錠機で圧縮成形する。

上記のように製造した15mgのガボキサドールODTを、二重盲検プラセボ対照並行群間試験に利用する。対象体を2つの処置群の1つに無作為化する。群Aは15mgのガボキサドールODTを投与され、群BはプラセボODTを投与される。対象体の無作為化は、プリミドンの併用および部位の種類により層別化される（サブ試験対非サブ試験）。振戦をEssential Tremor Rating Assessment Scale（TETRAS）および加速度測定により評価する。評価者のバイアスを減らすために、一貫したスクリプトに従って、TETRAS機能尺度評価試験中すべての対象体をビデオに録画する。対象体のサブセットは、脳波記録（EEG）および脳磁図（MEG）のサブ試験に参加して、特定の神経解剖学的位置でのパワースペクトル脳活動および運動測定値との一貫性を記録する。対象体は、投薬開始の1か月前までにスクリーニングされる。ベースラインでは、対象体は投与前に安全性と振戦の評価を受け、試験薬の第1の投与を受け、投与後1時間安全性が観察される。1週間、対象体は毎日1つの15mg ODT（または対応するプラセボ）を投与される。対象体は安全性観察のために8日目に診療所に戻る。15日目（3週目）に、対象体は安全性および有効性の評価のために診療所に戻る。最終的な有効性確認の来院は28日目（4週目）に行われる。最終的な安全性確認の来院は35日目（5週目）に行われる。

実施例2 ガボキサドール口腔内崩壊フィルム剤10mgを用いた本態性振戦の処置のプロスペクティブ評価

親水性フィルム形成剤を、ポリビニルアルコール（PVA）Kollicoat IR（登録商標）（BASFから販売）（分子量約45,000Da）のフィルム形成ブロックを有するグラフトコポリマー、およびポリエチレングリコール（PEG）可塑剤から作る。ゲル化剤は、カラギーナンファミリーの化合物であるGelcarin379（登録商標）（FMC Biopolymerから市販されている）である。Kollicoat IR（登録商標）を、70％の量の精製水に撹拌下導入する。Kollicoat IR（登録商標）が溶解するまで撹拌を維持する。気泡が発生するため、真空下で溶解させてもよく、あるいは気泡が消失するまで溶液を放置してもよい（粘度が極めて低い）。Tween80を撹拌した溶液に導入し、香料（濃縮甘草エキスおよびペパーミントのエッセンシャルオイル）および甘味剤（アセスルファムカリウム）を加える。すべての粉末が完全に溶解するまで撹拌を続ける。ガボキサドール一水和物10mgを、混合物に分散するまで撹拌しながら導入し、残りの水（30％）を加える。Gelcarin379（登録商標）を、凝集体の形成を防ぐために、撹拌しながら懸濁液に導入する。最終混合物は、ガボキサドール10mg、Kollicoat IR（登録商標）15％w/w、Gelcarin379（登録商標）5％w/w、Tween80 0.2％w/w、アセスルファムカリウム0.05％w/w、香料1.5％w/w、精製水適量からなる。その後、混合アリコートをポリエステル支持体にコーティングし、タイプLab Dryer Coater（Mathis装置）で乾燥させる。コーティングされた表面を、手動プレスを用いて6cm²単位で切断し、密封されたバッグに手動で梱包する。

上記のように製造した10mgのガボキサドールODFを、二重盲検プラセボ対照並行群間試験に利用する。対象体を2つの処置群の1つに無作為化する。群Aは10mgのガボキサドールODFを投与され、群BはプラセボODFを投与される。対象体の無作為化は、プリミドンの併用および部位の種類により層別化される（サブ試験対非サブ試験）。振戦をEssential Tremor Rating Assessment Scale（TETRAS）および加速度測定により評価する。評価者のバイアスを減らすために、一貫したスクリプトに従って、TETRAS機能尺度評価試験中すべての対象体をビデオに録画する。対象体のサブセットは、脳波記録（EEG）および脳磁図（MEG）のサブ試験に参加して、特定の神経解剖学的位置でのパワースペクトル脳活動および運動測定値との一貫性を記録する。対象体は、投薬開始の1か月前までにスクリーニングされる。ベースラインでは、対象体は投与前に安全性と振戦の評価を受け、試験薬の第1の投与を受け、投与後1時間安全性が観察される。1週間、対象体は毎日1つの10mg ODF（または対応するプラセボ）を投与される。対象体は安全性観察のために8日目に診療所に戻る。15日目（3週目）に、対象体は安全性および有効性の評価のために診療所に戻る。最終的な有効性の来院は28日目（4週目）に行われる。最終的な安全性の来院は35日目（5週目）に行われる。

実施例3および4 経皮パッチ剤の製造

ガボキサドール一水和物およびガボキサドール塩酸塩を送達するための経皮送達デバイスを以下に記載のように製造する（パーセンテージは重量％である）。システムを3cm²～40cm²のサイズで製造し得る。患者の胸部に適用された場合、示されている範囲の予測される定常状態の送達速度は、約2～7時間後に確立され、示されている予測される期間維持され得る。

本開示の実施態様は本明細書で説明および例示されているが、本開示が当技術分野で可能な限り広い範囲であり、本明細書が同様に読まれることが意図されるので、本開示がそれに限定されることを意図しない。したがって、上記の説明は、限定として解釈されるべきではなく、単に様々な実施態様の例示として解釈されるべきである。当業者は、特許請求の範囲およびその精神の範囲内で他の修正を想定するであろう。

Claims (23)

1. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦を処置する方法であって、製剤が20分未満のT_maxを提供する、方法。
2. 医薬製剤が、口腔内崩壊剤形である、請求項1に記載の方法。
3. 口腔内崩壊剤形が、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム剤、口腔内崩壊ウエハー剤または口腔内崩壊カプセル剤である、請求項2に記載の方法。
4. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦を処置する方法であって、製剤が、4時間超のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の持続送達を提供する、方法。
5. 製剤が、8時間超のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の持続送達を提供する、請求項4に記載の方法。
6. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、本態性振戦を処置する方法であって、経皮医薬製剤が、パッチ剤を含む、方法。
7. パッチ剤が、1日から1週間の期間にわたって持続用量のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を送達する、請求項6に記載の方法。
8. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、経皮パッチ剤。
9. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、トゥレット症候群を処置する方法であって、製剤が20分未満のT_maxを提供する、方法。
10. 医薬製剤が、口腔内崩壊剤形である、請求項9に記載の方法。
11. 口腔内崩壊剤形が、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム剤、口腔内崩壊ウエハー剤または口腔内崩壊カプセル剤である、請求項10に記載の方法。
12. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、トゥレット症候群を処置する方法であって、製剤が、4時間超のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の持続送達を提供する、方法。
13. 製剤が、8時間超のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の持続送達を提供する、請求項12に記載の方法。
14. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、トゥレット症候群を処置する方法であって、経皮医薬製剤が、パッチ剤を含む、方法。
15. パッチ剤が、1日から1週間の期間にわたって持続用量のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を送達する、請求項14に記載の方法。
16. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、脆弱X症候群を処置する方法であって、経皮医薬製剤が、パッチ剤を含む、方法。
17. パッチ剤が、1日から1週間の期間にわたって持続用量のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を送達する、請求項16に記載の方法。
18. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む、脆弱X症候群を処置する方法であって、製剤が20分未満のT_maxを提供する、方法。
19. 医薬製剤が、口腔内崩壊剤形である、請求項1に記載の方法。
20. 口腔内崩壊剤形が、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム剤、口腔内崩壊ウエハー剤または口腔内崩壊カプセル剤である、請求項2に記載の方法。
21. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む調節放出医薬製剤であって、製剤が、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置における使用のために4時間超のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の持続送達を提供する、製剤。
22. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、口腔内崩壊剤形である調節放出医薬製剤であって、製剤が、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置における使用のために20分未満のT_maxを提供する、製剤。
23. 約0.05mg～約100mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、本態性振戦、トゥレット症候群または脆弱X症候群の処置における使用のための経皮医薬製剤であって、経皮医薬製剤がパッチ剤の形態である、製剤。