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JP2022540332A - Ｂｃｌ－２阻害剤のナノ粒子製剤 - Google Patents

Ｂｃｌ－２阻害剤のナノ粒子製剤 Download PDF

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JP2022540332A JP2021576579A JP2021576579A JP2022540332A JP 2022540332 A JP2022540332 A JP 2022540332A JP 2021576579 A JP2021576579 A JP 2021576579A JP 2021576579 A JP2021576579 A JP 2021576579A JP 2022540332 A JP2022540332 A JP 2022540332A
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ロバート ピンチマン，ジョセフ
クリシュナ ウンニ，アディティア
シャメイ，ヨセフ
デュアン バンカー，ケビン
キンファ ファン，ピーター
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リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー
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Abstract

様々なアルブミンのナノ粒子Ｂｃｌ－２阻害剤製剤は、癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するために、それらを使用する方法と共に記載される。様々な実施形態では、そのようなＢｃｌ－２阻害剤製剤は、アルブミン及び以下の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有し、式（Ｉ）中の変数は、本明細書に定義される。TIFF2022540332000154.tif75141

Description

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
本出願は、２０１９年７月１０日出願の米国仮出願第６２／８７２，５６５号に対する優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、アルブミンのナノ粒子Ｂｃｌ－２阻害剤製剤、並びに癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
技術の説明
Ｂｃｌ－２ファミリー中のタンパク質は、Ｂｃｌ－２相同性（Bcl-2 homology、ＢＨ）ドメインを含有し、ミトコンドリア外膜の透過性（mitochondrial outer membrane permeabilization、ＭＯＭＰ）を調節することによってアポトーシスを調節する。Ｂｃｌ－２
ファミリーのメンバーは、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、及びＢＨ４と称される、最大４つのＢＨドメインを有する。４つ全てのドメインは、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリーメンバーＢｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１及びＡ１／Ｂｆｌ－１で保存される。
抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質を阻害する多くの化合物は、リンパ腫及び他の種類の癌を治療する能力について評価されている。慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）の治療のための第Ｉ相／ＩＩ相臨床試験において、ナビトクラクス、二重Ｂｃｌ－２／ｘＬ阻害剤が評価されている。しかしながら、Ｂｃｌ－ｘＬを阻害する公知の副作用である血小板減少症の発生による投与量の制限により、研究集団において、その有効性が低下した。
ベネトクラクスは、ＦＤＡによって承認された最初のＢｃｌ－２阻害剤である。ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．から商標名ＶＥＮＣＬＥＸＴＡで市販されている。ＣＬＬ又は小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）を有する患者の第二次治療として現在示されている。ＶＥＮＣＬＥＸＴＡラベルによれば、以下の５週間の増加させる投与スケジュールに従って経口投与される１０ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇの錠剤の形態で患者に供給される。
Figure 2022540332000002
ベネトクラクスの最大血漿濃度には、摂食条件下で複数回経口投与後５～８時間で達した。患者は、毎日ほぼ同じ時間に食事及び水と一緒にＶＥＮＣＬＥＸＴＡ錠剤を服用するように指示される。ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ錠剤は、嚥下前に、全体的に飲み込まれるべきであり、咀嚼、破砕、又は破壊されるべきではない。
このようなＶＥＮＣＬＥＸＴＡ経口製剤の開発は、Ｂｃｌ－２阻害剤を製剤化する技術分野において実質的な進歩を表す。しかしながら、忍容性、曝露、有効性、及び用量制限
毒性を克服することができるＢｃｌ－２ファミリーにおける阻害剤の改善された製剤が、依然として必要とされている。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルブミンを含む薬学的に許容される担体と、を含み得る、薬学的組成物に関する。様々な実施形態では、このような薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物及びアルブミンは、粒子として製剤化される。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に有効量のそのような薬学的組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造におけるこのような薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための、そのような薬学的組成物の有効量に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載のそのような薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量のそのような薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量のそのような薬学的組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載のそのような薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の製造における、有効量のそのような薬学的組成物の使用に関し、この使用は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍に接触させるための有効量のそのような薬学的組成物の使用に関し、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含むことができ、また、有効量のそのような薬学的組成物を、Ｂｃｌ－２を発現する細胞に接触させることを含むことができる、Ｂｃｌ－２の活性を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害するための薬剤の製造における、又はＢｃｌ－２の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量のそのような薬学的組成物の使用に関し、使用は、Ｂｃｌ－２を発現する細胞に接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害するため、又は、Ｂｃｌ－２を発現する細胞に接触させることにより、Ｂｃｌ－２の活性を阻害するための有効量のそのような薬学的組成物に関する。
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
式（Ｉ）の化合物の例を示す。 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 図１の続き 式（Ｉ）の化合物の例を示す。 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き 図２の続き
Ｂｃｌ－２は、プログラム細胞死（アポトーシス）の重要な調節因子である。Ｂｃｌ－２は、アポトーシス促進タンパク質（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ－１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、及びＮｏｘａなど）及び抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、及びＢｃｌ－２Ａ１など）の両方を含むタンパク質ファミリーであるＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）に属する。例えば、正常条件下では、Ｂｃｌ－２は、Ｂａｋ及びＢａｘの活性化を抑制することによってアポトーシスを部分的に阻害する。内因性アポトーシス経路の活性化（例えば、細胞ストレスによるもの）によりＢｃｌ－２は阻害され、したがってＢａｋ及びＢａｘが活性化される。これらのタンパク質は、ミトコンドリア外膜の透過性を亢進し、シトクロムｃ及びＳｍａｃを放出させる。これにより、カスパーゼのシグナル伝達経路が開始され、最終的に細胞死がもたらされる。Ｂｃｌ－２の調節不全では、細胞死促進タンパク質は捕捉されず、アポトーシスの回避がもたらされる。このプロセスは、悪性疾患に関与し、ウイルス感染中などの他の不都合な条件下での細胞生存を促進する。Ｂｃｌ－２の阻害（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質の分解及び／又は結合の阻害による）は、アポトーシス促進タンパク質の隔離を妨げ、アポトーシスのシグナル伝達を回復し、損傷している細胞がプログラム細胞死を起こすことを促進する。したがって、Ｂｃｌ－２ファミリーにおけるタンパク質の阻害（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ＸＬタンパク質の阻害及び／又は分解によって）は、癌及び腫瘍を寛解又は治療する可能性がある。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み
込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）基、及び二置換アミン（アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
Figure 2022540332000003
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖又は直鎖であってもよい。分岐鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個（３０を含む）の炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の完全に飽和した直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、
Figure 2022540332000004
 、続いて炭素原子数、続いて「＊」によって表されてもよい。例えば、
Figure 2022540332000005
 はエチレンを表す。アルキレン基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個（３０を含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の場合も網羅する）。アルキレン基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基はまた、１～４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキレン基は、置換されていても非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、Ｃ３～６一環式シクロアルキル基（例えば、
Figure 2022540332000006
 ）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分岐鎖基を指す。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分岐鎖基を指す。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子及び１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。モノ－シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、
架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができ、例えば、９個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、８個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、７個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、８個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、７個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、６個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、５個の炭素原子及び４個のヘテロ原子、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、又は２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子などである。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局
在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子及び１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、１個の炭素原子及び４個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、又は２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これら
に限定されない。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、
ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「ニトロ」基は、「－ＮＯ２」基を指す。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、トリ－ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」及び「非置換のアミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミン基としては、例えば、モノ－アルキルアミン基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、モノ－アリールアミン基、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などが挙げられ得る。一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミン」基は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていても非置換であってよい。二置換アミン基としては、例えば、ジ－アルキルアミン基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ジ－アリールアミン基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などが挙げられ得る。二置換アミン基の例としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「一置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、一置換アミンを指す。一置
換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。一置換アミン（アルキル）基としては、例えば、モノ－アルキルアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、モノ－アリールアミン（アルキル基）、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などが挙げられ得る。一置換アミン（アルキル）基の例として、－ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「二置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、二置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。二置換アミン基（アルキル）基としては、例えば、ジアルキルアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、ジ－アリールアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などが挙げられ得る。二置換アミン（アルキル）基として、－ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ２（エチル）（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３ ＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
「Ｂｃｌタンパク質阻害剤」という用語は、抗アポティック（anti-apoptic）Ｂｃｌタンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、及びＢｃｌ－２Ａ１など）のアポトーシス促進Ｂｃｌタンパク質（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ－１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、及びＮｏｘａなど）への結合を阻害する薬剤（小分子及びタンパク質を含む）を指す。Ｂｃｌタンパク質阻害剤としては、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ－２５７５、ＡＢＴ－７３７、ＡＭＧ１７６、ＡＺＤ５９９１、及びＡＰＧ－１２５２が挙げられるが、これらに限定されない。追加のＢｃｌタンパク質阻害剤としては、国際公開第２０１７／１３２４７４号、同第２０１４／１１３４１３号、及び同第２０１３／１１０８９０号、米国特許出願公開第２０１５／００５１１８９号、並びに中国特許第１０６５６５６０７号に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらは各々、追加のＢｃｌタンパク質阻害剤を開示するという限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。当業者には理解されるように、共免疫沈降、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、及び蛍光偏光／異方性を含むがこれらに限定されないタンパク質結合相互作用を評価する多くの方法が存在する。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見な
される。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の包括的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は更には重要なものであるということを示唆するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルブミンを含む薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物に関し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022540332000007
 式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンから選択することができ、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択することができ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｘ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000008
 から選択することができ、Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールであってよく、Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５は、－Ｘ１－（Ａｌｋ１）ｎ－Ｒ７及び－Ｘ２（ＣＨＲ８）－（Ａｌｋ２）ｐ－Ｘ３－Ｒ９から選択することができ、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、独立して、非置換のＣ１～Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンから選択することができ、Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択することができ、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ基、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択することができ、Ｒ８は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択することができ、Ｒ９は、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリール、及び置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択することができ、ｍは、０、１、２、及び３であってもよく、ｎ及びｐは、独立して、０及び１から選択することができ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－から選択することができ、ｍが２又は３である場合、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒に
なって置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。好適なＣ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分岐鎖及び直鎖）、及びへキシル（分岐鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、例えば、置換若しくは非置換のモノ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のジ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のトリ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のテトラ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換のペンタ－ハロＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換された一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換の一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシであってよい。好適なＣ１～Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ（分岐鎖及び直鎖）、及びヘキソキシ（分岐鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ペンチルアミン（分岐鎖及び直鎖）、及びへキシルアミン（分岐鎖及び直鎖）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルアミン又はエチルアミンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンであってよい。いくつかの実施形態では、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１～Ｃ６アルキルは、同じである。他の実施形態では、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１～Ｃ６アルキルは、異なる。好適なジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基の例としては、ジ－メチルアミン、ジ－エチルアミン、（メチル）（エチル）アミン、（メチル）（イソプロピル）アミン、及び（エチル）（イソプロピル）アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。ｍが０である場合、当業者は、Ｒ２が結合している環が非置換であると認識する。いくつかの実施形態では、ｍは１であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは３であってよい。
いくつかの実施形態では、１つのＲ２は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分岐鎖及び直鎖）、及びへキシル（分岐鎖及び直鎖））であってよく、任意の他のＲ２は、存在する場合、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル（本明細書に記載されるものなど）、及び置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（本明細書に記載されるものなど）から選択することができる。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はジェム状であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はビシナルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２は非置換のメチルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はジェム状の非置換のメチルであってよい。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換の一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、置換された一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、非置換の一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換のシクロプロピル又は非置換のシクロブチルを形成することができる。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換の一環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換された一環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換の一環式３～６員一環式ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式３～６員ヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。好適な置換又は非置換の一環式３～６員ヘテロシクリル基の例としては、アジジリン（azidirine）、オキシ
ラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022540332000009
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022540332000010
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＸ－Ｒ３Ａであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＨ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは
Figure 2022540332000011
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは
Figure 2022540332000012
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、置換された５～１０員一環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３Ａは、置換された５～１０員二環式ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換の５～１０員一環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換の５～１０員二環式ヘテロアリールであってもよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロ－ピロール、ピロロ－フラン、ピロロ－チオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８－ナフチリジン、ピリド－ピリミジン、及びプテリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロ又はクロロであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＮＯ２であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はシアノであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳ（Ｏ）Ｒ６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳＯ２Ｒ６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳＯ２ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換された一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６は、非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｘ１－（Ａｌｋ１）ｎ－Ｒ７であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－Ｏ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＮＨ－であってよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、非置換の－（ＣＨ２）１～４－＊であってよく、「＊」は、Ｒ７への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、
Figure 2022540332000013
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、置換された
Figure 2022540332000014
 であってよく、「＊」は、Ｒ７への結合点を表す。例えば、いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、ハロゲン（フルオロ又はクロロなど）又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキルで一置換されてよい。他の実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ３ハロアルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、１つのフルオロ及び１つの非置換のＣ１～Ｃ３アルキルで二置換されてよい。他の実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、１つの非置換のＣ１～Ｃ３ハロアルキル、及び本明細書に記載されるものなどの、１つの非置換のＣ１～Ｃ３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、１つのフルオロ及び１つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、２つの独立して選択された非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基で二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、非置換のメチルで二置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、
Figure 2022540332000015
 から選択されてよい。
いくつかの実施形態では、ｎは０であってよい。ｎが０である場合、当業者は、Ｘ１が直接Ｒ７に接続されていると認識する。いくつかの実施形態では、ｎは１であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一置換アミン基であってよい。例えば、Ｒ７は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）、又は置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）で一置換されたアミノ基であってよい。好適な一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（イソプロピル）、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（フェニル）、－ＮＨ（ベンジル）、及び－ＮＨ（ピリジン－３－イル）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の二置換アミン基であってよい。例えば、Ｒ７は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）、又は置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択された２つの置換基で置換されたアミノ基であってよい。いくつかの実施形態では、２つの置換基は、同じであってよい。他の実施形態では、２つの置換基は、異なってよい。好適な二置換アミン基の例としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（エチル）２、－Ｎ（イソプロピル）２、－Ｎ（ベンジル）２、－Ｎ（エチル）（メチル）、－Ｎ（イソプロピル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（イソプロピル）、－Ｎ（フェニル）（メチル）、及び－Ｎ（ベンジル）（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一環式Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の二環式Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、例えば、架橋、縮合、又はスピロＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであってよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．３］へキシル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］へキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、及びビシクロ［３．２．０］ヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０スピロシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換されたＣ６～Ｃ１０スピロシクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ７は、非置換のＣ６～Ｃ１０スピロシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換若しくは非置換の－シクロプロピル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロペンチルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロへキシルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロヘプチルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロオクチルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロペンチルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロへキシルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロヘプチルスピロアルキル、－シクロペンチル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロペンチル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロペンチル－シクロペンチルスピロアルキル、シクロペンチル－シクロへキシルスピロアルキル、－シクロへキシル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロへキシル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロへキシル－シクロペンチルスピロアルキル、－シクロヘプチル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロヘプチル－シクロブチルスピロアルキル、又は－シクロオクチル－シクロプロピルスピロアルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換された３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換の３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一環式３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の二環式５～１０員ヘテロシクリル、例えば、縮合、架橋、又はスピロ５～１０員ヘテロシクリルであってよい。好適な置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル基としては、アジリジン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、
イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－８
－アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換された６～１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のアザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ－アザスピロヘキサン、オキサ－アザスピロヘプタン、又はオキサ－アザスピロオクタンであってよい。好適な置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル基としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された６～１０員スピロヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシ又はアミノであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は非置換であってよい。他の実施形態では、Ｒ７は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び－ＳＯ２－（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。例えば、Ｒ７のＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、一置換アミン基、二置換アミン基、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、及びＮ－アミド基は、前述の置換基のうちのいずれかから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000016
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000017
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000018
 であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000019
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000020
 であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000021
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000022
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000023
 であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000024
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000025
 であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022540332000026
 、例えば、
Figure 2022540332000027
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｘ２－（ＣＨＲ８）－（Ａｌｋ２）ｐ－Ｘ３－Ｒ９であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－Ｏ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－ＮＨ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３は－Ｏ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３は－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３は－ＮＨ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－ＮＨ－であってよく、Ｘ３は－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－Ｏ－であってよく、Ｘ３は－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－ＮＨ－であってよく、Ｘ３は－Ｏ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は－Ｏ－であってよく、Ｘ３は－Ｏ－であってよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換の－（ＣＨ２）１～４－＊であってよく、「＊」は、Ｘ３への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、非置換のプロピレン、又は非置換のブチレンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、
Figure 2022540332000028
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、置換された
Figure 2022540332000029
 であってよく、「＊」は、Ｘ３への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、本明細書に記載されるものなどの、フルオロ又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、本明細書に記載されるものなどの、１つのフルオロ及び１つの非置換のＣ１～Ｃ３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、１つのフルオロ及び１つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、本明細書に記載されるものなどの、２つの独立して選択された非置換のＣ１～Ｃ３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換のメチルで二置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、
Figure 2022540332000030
 から選択されてよい。
いくつかの実施形態では、ｐは０であってよい。ｐが０である場合、当業者は、（ＣＨＲ８）基が直接Ｘ３に接続されていると認識する。いくつかの実施形態では、ｐは１であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８の置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８の置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の３～１０員ヘテロシクリルは、一環式であってよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の３～１０員ヘテロシクリルは、二環式であってよい。他の実施形態では、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の３～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルに接続することができる。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の３～
１０員ヘテロシクリルは、非置換であってよい。他の実施形態では、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の３～１０員ヘテロシクリルは、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の３～１０員ヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。Ｒ８の好適な置換又は非置換の一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン
、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ８のＣ１～Ｃ６アルキルは、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよく、Ｒ８の置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルは、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、又は２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８の置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルは、非置換であってよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の６～１０員スピロヘテロシクリルは、窒素原子を介してＲ８のＣ１～Ｃ６アルキルに接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の６～１０員スピロヘテロシクリルは、炭素原子を介して置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルに接続することができる。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルは、非置換であってよい。他の実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の６～１０員スピロヘテロシクリルは、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の６～１０員スピロヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルは、アザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ－アザスピロヘキサン、オキサ－アザスピロヘプタン、又はオキサ－アザスピロオクタンであってよい。Ｒ８の好適な置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルの例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］
オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルは、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよく、Ｒ８の６～１０員スピロヘテロシクリルは、アザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ－アザスピロヘキサン、オキサ－アザスピロヘプタン、又はオキサ－アザスピロオクタン、例えば、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、又は２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、例えば、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（エチル）、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（プロピル）、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（ブチル）、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（ペンチル）、又はジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（へキシル）であってよい。いくつかの実施形態では、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、同じであってよい。他の実施形態では、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、異なってよい。好適な置換又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（エチル）２、－Ｎ（ｎ－プロピル）２、－Ｎ（イソプロピル）２、－Ｎ（ｔ－ブチル）２、－Ｎ（エチル）（メチル）、－Ｎ（イソプロピル）（メチル）、－Ｎ（ｔ－ブチル）（メチル）、及び－Ｎ（イソプロピル）（エチル）が挙げられるが、これらに限定されず、各々は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基に接続されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のジ－メチルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、例えば、
Figure 2022540332000031
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、例えば、置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（エチル）、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（プロピル）、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（ブチル）、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（ペンチル）、又はモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（へキシル）であってよい。いくつかの実施形態では、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基のＣ１～Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は非置換であってよい。他の実施形態では、Ｒ８は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル（本明細
書に記載されるものなど）、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（本明細書に記載されるものなど）、非置換のアシル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、アセチル又はベンゾイル）、非置換のＣ－カルボキシ（例えば、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又は－ＣＯ２－Ｃ６～Ｃ１０アリール）、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。例えば、Ｒ８の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及びモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基は、前述の置換基のいずれかから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2022540332000032
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は
Figure 2022540332000033
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ６～Ｃ１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換された一環式又は二環式Ｃ６～Ｃ１０アリールであってよい。他の実施形態では、Ｒ９は、非置換の一環式又は二環式Ｃ６～Ｃ１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換されたフェニル又は置換されたナフチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、非置換のフェニル又は非置換のナフチルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換された５～１０員ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ９は、非置換の５～１０員ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、一環式の置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリ
ールであってよい。他の実施形態では、Ｒ９は、二環式の置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールであってよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式５～１０員ヘテロアリールとしては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロ－ピロール、ピロロ－フラン、ピロロ－チオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８－ナフチリジン、ピリド－ピリミジン、及びプテリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はハロゲンである。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルブミンを含む薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、－Ｘ１－（Ａｌｋ１）ｎ－Ｒ７及び－Ｘ２（ＣＨＲ８）－（Ａｌｋ２）ｐ－Ｘ３－Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、独立して、非置換のＣ１～Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンから選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択され
、
Ｒ８は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、独立して、０及び１から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｘ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000034
 からなる群から選択される。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルブミンを含む薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｘ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000035
 からなる群から選択され、
Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、－Ｘ１－（Ａｌｋ１）ｎ－Ｒ７及び－Ｘ２（ＣＨＲ８）－（Ａｌｋ２）ｐ－Ｘ３－Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、独立して、非置換のＣ１～Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンから選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、独立して、０及び１から選択され、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、又は式（Ｉｆ）の化合物：
Figure 2022540332000036
 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されてよい。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、
Figure 2022540332000037
 であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ニトロ又は－ＳＯ２ＣＦ３であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＦ３－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２又は－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｏ－Ｒ７又は－ＮＨ－Ｒ７であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｏ－Ａｌｋ１－Ｒ７又は－ＮＨ－Ａｌｋ１－Ｒ７であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、又は－ＣＨ３で一置換されたエチレンであってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換のシクロヘキサニル、又はヒドロキシ、アミノ、フルオロ、及び非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（本明細書に記載されるものなど）から独立して選択された１つ若しくは２つの置換基で置換されたシクロヘキサニ
ルであってよい。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一環式５若しくは６員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又はテトラヒドロピランであってよく、前述の置換基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（本明細書に記載されるものなど）、非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、又は－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、窒素原子によってＡｌｋ１に接続することができる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、炭素原子によってＡｌｋ１に接続することができる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、１個以上の窒素原子上で置換され得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨ－（ＣＨＲ８）－Ａｌｋ２－Ｓ－Ｒ９、－Ｏ－（ＣＨＲ８）－Ａｌｋ２－Ｓ－Ｒ９、－ＮＨ－（ＣＨＲ８）－Ａｌｋ２－Ｏ－Ｒ９、又は－Ｏ－（ＣＨＲ８）－Ａｌｋ２－Ｏ－Ｒ９であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、－ＣＨ３で一置換されたメチレン、又は－ＣＨ３で二置換されたメチレンであってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミン（メチル）又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミン（エチル）であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換の５～７員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であってよく、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、非置換のメチル、非置換のエチル、又は非置換のｎ－プロピルであってよく、５～７員ヘテロシクリルは、（ａ）一環式又はスピロであってよく、（ｂ）１個の酸素原子、１個の窒素原子、又は１個の酸素原子及び１個の窒素原子を含んでもよく、（ｃ）非置換であってよく、又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（本明細書に記載されるものなど）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、非置換のアセチル、－ＣＯ２Ｈ、フルオロ、若しくはヒドロキシから独立して選択された１つ若しくは２つの置換基で置換されてよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換のフェニルであってよい。
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下：
Figure 2022540332000038
Figure 2022540332000039
Figure 2022540332000040
Figure 2022540332000041
Figure 2022540332000042
 、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
図１は、このような化合物の他の例と共に、Ｒ３が水素又はハロゲンである、上に列挙される式（Ｉ）の化合物の例の化学名及び構造を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図１から選択される化合物、又は図１に列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。図２は、Ｒ３がＸ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000043
 である、上に列挙される式（Ｉ）の化合物の例の化学名及び構造を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図２から選択される化合物、又は図２に列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の代謝安定性及び／又は血漿安定性は高めることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対する耐性がより高くなり、及び／又は酵素変換に対する耐性がより高くなり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の特性は高めることができる。例示的な特性の非限定的なリストとしては、生物学的半減期の延長（increased biological half-life）、生物学的利用能の向上、効力の増強、インビボ応答の持続、投与間隔の延長、投与量の低減、細胞毒性の低減、疾患状態の治療に必要な量の低減、臨床転帰における罹患率又は死亡率の低減、日和見感染の低減又は予防、対象のコンプライアンスの向上、及び他の薬物との適合性の増加が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、現在のケア標準（例えば、ベネトクラクスなど）と比較して、より強力な抗癌活性（例えば、細胞複製アッセイにおけるより低いＥＣ５０）を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、現在のケア標準（例えば、ドルテグラビルなど）と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＩＶレプリコンアッセイにおけるより低いＥＣ５０）を有することができる。
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示される一般スキーム１に従って調製
される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１９／１３９８９９号、同第２０１９／１３９９００号、同第２０１９／１３９９０２号、及び同第２０１９／１３９９０７号に記載されているように作製することができる。これらの各々は、特に式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、及びそれらを作製する方法を説明する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
概して、一般スキーム１に示される式（Ｉ）の化合物を形成するための一般式Ａ及びＢの化合物間のカップリング反応は、本明細書の実施例に記載される反応と同様の方法で、実施例に記載される試薬と条件を適切に調節して実施することができる。一般式Ａ及びＢの出発化合物又は他の前駆体を形成するために必要とされる任意の予備反応工程は、当業者によって実行することができる。一般スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは、本明細書に記載されるものであり得る。
Figure 2022540332000044
 薬学的組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、アルブミンを含む薬学的に許容される担体と、を含み得る、薬学的組成物に関する。様々な実施形態では、そのような薬学的組成物は、別の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／又はこれらの組み合わせを更に含むことができる。本明細書に記載の薬学的組成物は、アルブミンナノ構造、アルブミン微小粒子、若しくはアルブミンナノ粒子などのアルブミン担体であるように、又はこれらを含有するように製剤化することができ、アルブミンは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のインビボ送達を促進する。当業者は、様々なアルブミン担体及びそれらの作製方法が既知であることを認識する。例えば、Ｍ．Ｋａｒｉｍｉ ｅｔ ａｌ．，「Ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｓ ａｄｖａｎｃｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；１３（１１）：１６０９－１６２３を参照されたい。米国特許第７，８２０，７８８号及び国際公開第２００８／１０９１６３号も参照されたい。これらは全て、参照により本明細書に組み込まれ、具体的には、活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient、ＡＰＩ）を含有するアルブミン担体及びそれらの作製方法を説明する目的で、本明細書に組み込まれる。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の式（Ｉ）の１種以上の化合物及び／又は塩と、アルブミン、並びに任意に希釈剤、賦形剤及び／又は担体などの他の化学成分との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。薬学的組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定するものではないが、アルブミンは、対象の細胞又は組織への多くのＡＰＩの送達を促進する担体である。アルブミン担体を作製するために、様々な種類のアルブミンを使用して、卵白アルブミン（ovalbumin、ＯＶＡ）（卵白由来）、
ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin、ＢＳＡ）、及びラット血清アルブミン（rat serum albumin、ＲＳＡ）などのアルブミン担体を作製することができる。エマルション系方法、コアセルベーション法、自己集合、ナノ粒子アルブミン結合技術（Ｎａｂ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）プロセス、ゲル化及び噴霧乾燥など、そのようなアルブミン担体を作製するための様々な方法が知られている。アルブミン担体は、アルブミンナノ粒子、アルブミンミクロスフェア、アルブミン被覆リポソーム、アルブミンマイクロバブル、及びアルブミンナノカプセルなどの様々な形状、構造及びサイズを有する粒子を製剤化することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当業者に既知の様々な方法で薬学的組成物に組み込むことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アルブミン－薬物複合体の形態であり得る。例えば、Ｍ．Ｋａｒｉｍｉ ｅｔ ａｌ．，「Ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｓ ａｄｖａｎｃｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１６
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；１３（１１）：１６０９－１６２３を参照されたい。
様々な実施形態では、薬学的組成物中のアルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、粒子として製剤化される。粒子は、様々なサイズを有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、粒子は、１０μｍ未満、１μｍ未満、８００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、又は１００ｎｍ未満の平均直径を有する。
薬学的組成物中のアルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の相対量は、広範囲にわたって変化し得る。例えば、一実施形態では、薬学的組成物中の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に対するアルブミンの比（ｗ／ｗ）が、約１：５０～約１００：１、約１：１０～約１００：１、約１：５～約１００：１、約１：１～約１００：１、約１：１～約９０：１、約１：１～約８０：１、約１：１～約７０：１、約１：１～約６０：１、又は約１：１～約５０：１の範囲にある。別の実施形態では、薬学的組成物中の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に対するアルブミンの比（ｗ／ｗ）が、１：５０～１００：１、１：１０～１００：１、１：５～１００：１、１：１～１００：１、１：１～９０：１、１：１～８０：１、１：１～７０：１、１：１～６０：１、又は１：１～５０：１の範囲にある。別の実施形態では、薬学的組成物中の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に対するアルブミンの比（ｗ／ｗ）が、約１：５０、約１：４０、約１：３０、約１：２０、約１：１０、約１：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、又は約１００：１である。別の実施形態では、薬学的組成物中の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に対するアルブミンの比（ｗ／ｗ）が、約１：５０、約１：４０、約１：３０、約１：２０、約１：１０、約１：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、又は約１００：１である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、薬学的組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、薬学的組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、薬学的組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される薬学的組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。
本明細書に開示の薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。薬学的組成物に含まれるアルブミン粒子は、エマルション系方法、コアセルベーション法、自己集合、ナノ粒子アルブミン結合技術（Ｎａｂ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）プロセス、ゲル化及び噴霧乾燥などの、既知の方法によって作製することができる。加えて、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、その意図される目的を達成するための有効量で薬学的組成物中に含有される。本明細書に開示される薬学的組成物で使用される式（Ｉ）の化合物の多くは、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供され得る。
経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない、薬学的組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、例えば、静脈内への注射によって、静脈内に投与され得る。
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって薬学的組成物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたアルブミン粒子で、式（Ｉ）の化合物を投与することができる。アルブミン粒子は、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。いくつかの場合、呼吸器疾患又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が、望ましくあり得る。
薬学的組成物は、所望される場合、ＡＰＩを含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品
医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体により製剤設計される、本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベリングされてもよい。
使用及び治療方法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に、有効量の本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）を投与することを含み得る、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造において、有効量の本明細書に記載のそのような薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための有効量の本明細書に記載のそのような薬学的組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量のそのような薬学的組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含み得る。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量のそのような薬学的組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の製造における、有効量のそのような薬学的組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含み得る。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍に接触させるための有効量のそのような薬学的組成物に関し、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
好適な悪性増殖、癌、及び腫瘍の例としては、膀胱癌、脳腫瘍（brain cancer）、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、悪性増殖、癌、又は腫瘍は、１種以上の抗増殖剤に対して耐性を持つようになり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）を使用して、１種以上の抗増殖剤（１種以上のＢｃｌ－２阻害剤など）に対して耐性を持つようになった悪性増殖、癌又は腫瘍を治療する及び／又は寛解させることができる。対象が耐性を持つようになり得る抗増殖剤の例として、Ｂｃｌ－２阻害剤（ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、及びＡＢＴ－７３７など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗増殖剤に対して耐性を持つようになった悪性増殖、癌、又は腫瘍は、本明細
書に記載される悪性増殖、癌、又は腫瘍であってよい。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）を対象に投与することを含むことができ、また、有効量のそのような薬学的組成物を、Ｂｃｌ－２を発現する細胞に接触させることを含むことができる、Ｂｃｌ－２の活性を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害するための薬剤の製造における、又はＢｃｌ－２の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量のそのような薬学的組成物の使用に関し、使用は、Ｂｃｌ－２を発現する細胞に接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害するため、又は、Ｂｃｌ－２を発現する細胞に接触させることにより、Ｂｃｌ－２の活性を阻害するための有効量のそのような薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤、選択的Ｂｃｌ－ＸＬ阻害剤、選択的Ｂｃｌ－Ｗ阻害剤、選択的Ｍｃｌ－１阻害剤、又は選択的Ｂｃｌ－２Ａ１阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、２つ以上のＢｃｌタンパク質を阻害することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２、並びにＢｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、及びＢｃｌ－２Ａ１のうちの１つの活性の阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－ＸＬ、並びにＢｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、及びＢｃｌ－２Ａ１のうちの１つの活性の阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ＸＬを阻害することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）は、別のＢｃｌタンパク質阻害剤、例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、ＡＭＧ１７６、ＡＺＤ５９９１、又は前述のいずれかの組み合わせ、と組み合わせて、本明細書に記載の方法又は使用においてあり得る。そのような方法及び使用には、対象に対する複数のＢｃｌタンパク質阻害剤の同時投与及び連続投与が含まれる。
いくつかの既知のＢｃｌ－２阻害剤は、治療されている対象において１つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。望ましくない副作用の例としては、血小板減少症、好中球減少症、貧血症、下痢、悪心、及び上気道感染が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）は、既知のＢｃｌ－２阻害剤の投与に関連する１つ以上の副作用の数及び／又は重症度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、そのような薬学的組成物は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５など）を投与されている対象が経験する同じ副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重症度と比較して、副作用の重症度が少なくとも２５％未満となり得る。いくつかの実施形態では、そのような薬学的組成物は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が少なくとも２５％未満となり得る。いくつかの実施形態では、そのような薬学的組成物は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５）を投与された対象が経験する同じ副作用の重症度と比較して、副作用（本明細書に記載される
もののうち１つなど）の重症度が約１０％～約３０％の範囲で低くなり得る。いくつかの実施形態では、そのような薬学的組成物は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が約１０％～約３０％未満の範囲となり得る。
Ｂｃｌ－２の活性を阻害することが有益である、癌、悪性増殖、又は腫瘍の複製を治療、改善及び／又は阻害するために使用することができる本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）は、「薬学的組成物」という見出しの下で、上記の実施形態のいずれかにおいて、提供される。例えば、様々な実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項に記載された方法及び使用は、Ｒ３が水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000045
 である式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
他の実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000046
 であり、Ｘ１及びＸ２が－ＮＨ－である式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、但し、Ｒ１が－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、又は－ＣＦ３ではない、式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。Ｒ３は、Ｘ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000047
 であり、Ｘ１及びＸ２が－ＮＨ－である。
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６
ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。Ｒ３は、Ｘ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000048
 であり、Ｘ１及びＸ２が－Ｏ－である。
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２又は－ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。Ｒ３は、Ｘ－Ｒ３Ａ、
Figure 2022540332000049
 であり、Ｘ１及びＸ２が－ＮＨ－である。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又はそれを含有する薬学的組成物の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩又は組成物は、疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
例えば、化合物の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖抑制）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療
において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、Ｂｃｌ－２阻害剤の有効量又は治療有効量は、Ｂｃｌ－２活性の低減及び／又はアポトーシスの増加をもたらす量である。Ｂｃｌ－２の活性の低下は当業者に既知であり、アポトーシスを起こしている細胞のＢｃｌ－２結合及び関連項目のレベルの分析によって決定することができる。
治療に使用するために必要な本明細書に記載の薬学的組成物（アルブミン及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む）の量は、選択される特定の薬学的組成物だけでなく、投与経路、治療されている疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。
しかしながら、概して、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、又はこの間の任意の量であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１～５００ｍｇ、１０～１００ｍｇ、又は５～５０ｍｇ、又はこの間の任意の量の活性成分を含有する。
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔が置かれた投与に更に分割されてもよい。
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの判定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿レベルを提供するように、個々に調節
されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に関して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して判定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期について主
治医が把握するであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変動する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
中間体１
３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540332000050
－７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２．１５ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１２４．５ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を－５０℃に上げ、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１（７．３０ｇ、６２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ）。
中間体２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート
Figure 2022540332000051
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロベンゾエート（３．５ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液を、ピペラジン（２．３３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、ｎ－ペンタンを用いて微粉化して、中間体２（３．０ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３
４－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000052
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の４－クロロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタンアミン（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ ２．９５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、中間体３（１２０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
中間体４
４－（２－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000053
工程１：２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモエ
チルカルバメート（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチルカルバメート（中間体４－１）（５００ｍｇ、６２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４－１（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化して、２－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタンアミンジヒドロクロリド（中間体４－２）（３００ｍｇ、６６％）をオフホワイト固体として得、これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，８Ｈ），３．１２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，６Ｈ）。
工程３：中間体４－２（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、４－クロロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、８０℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ（０．１％トリエチルアミン）／ＤＣＭ）によって精製して、中間体４（３００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５
２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エタンアミンジヒドロクロリド
Figure 2022540332000054
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルカルバメート（中間体５－１）は、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンヒドロクロリドの代わりに７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンヘミシュウ酸を使用して、中間体４の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エタンアミンジヒドロクロリド（中間体５－２）は、中間体４－１の代わりに中間体５－１を使用して、中間体４の工程２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．０５
－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程３：中間体５－２（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）溶液を、室温で、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２２６．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１６時間後、反応物を濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３を含有）／ＤＣＭ）によって精製して、中間体５（２００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
４－（７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル－メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000055
７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル－メタンアミン（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１５７．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮して、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体６（１２６ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
４－（（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）オキシ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000056
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロピル）シクロプロパノール（中国特許第１０６５６５７０６号に従って調製）及びトリフェニルホスフィン（９．１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（５．４４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。１６時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン（中間体７－１）（３．２ｇ、収率６９％）を透明黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，１Ｈ）
，０．６５－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．３９（ｍ，１Ｈ）。
工程２：ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体７－１（３．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（８１１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－オール（中間体７－２）（１．０ｇ、収率５４％）を無色油として得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １１４．１［Ｍ］＋。
工程３：中間体７－２の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６３％分散液、１．０５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で滴加した。反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ及びｎ－ペンタンを用いて微粉化して、中間体７（７００ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．０［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８
４－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000057
中間体８は、中間体７－２の代わりに２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エタノールを使用して、中間体７の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
４－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメトキシ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000058
中間体９は、中間体７－２の代わりに２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメタノールを使用して、中間体７の合成の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１０
Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540332000059
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．４８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、６．４３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１０を油として得た（２．５ｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１１
３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540332000060
中間体１１は、３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の代わりに３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、中間体１０の合成に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
３－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540332000061
中間体１２は、３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の代わりに３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、中間体１０の合成に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
３－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540332000062
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．８８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２．３ｍＬ、１７６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１８．８ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル－３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（中間体１３－１）（９．５ｇ、収率７６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。
工程２：－７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１３－１（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３１．３ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル－３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（中間体１３－２）（２ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
工程３：－７８℃の中間体１３－２（２．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、ＤＡＳＴ（６．６２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。添加後、温度を室温まで上げた。１６時間後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル－３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（中間体１３－３）（１．８ｇ、収率６９％）を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：－７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１３－３（１．８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９２３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１３（１．７ｇ、収率８２％）を透明油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
４－［［（１－メチル－４－ピペリジンイル）メチル］アミノ］－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000063
（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．７１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、続いてトリエチルアミン（３．１５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、反応物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯ２Ｈ（水溶液）／ＭｅＣＮ）によって精製して、６５０ｍｇの４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミドをギ酸塩として得た。化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１４を黄色固体として得た（５１０ｍｇ、収率２０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５
４－（（（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000064
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた残渣を１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化することによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（（２－ニトロ－４－スルファモイルフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１５－１）（１．６ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３．１０［Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
工程２：０℃の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１５－１（１．６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ、２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化して、４－（（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（中間体１５－２）（１．３ｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３．１［Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１５－２（４３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でパラホルムアルデヒド（８１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＣＮＢＨ３（１２８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、反応物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏを用いて微粉化し、続いて１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて微粉化して、中間体１５（３４０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロへキシル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000065
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３２２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（８４４ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏを用いて微粉化し、粗生成物を得た。生成物を、ＨＰＬＣ（７５：２５～１：９９の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって更に精製して、中間体１６を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７
４－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000066
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（６０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応物を濃縮し、得られた粗原料を１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタンを用いて微粉化して、中間体１７（６００ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７Ａ
（Ｒ）－４－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000067
ラセミ４－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μ、３０％ＭｅＯＨ）に供して、９９．６％ｅｅで第１の溶出ピーク（ＲＴ＝３．０６分）として、４－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学が中間体１７Ａに任意に割り当てられた。
中間体１７Ｂ
（Ｓ）－４－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000068
ラセミ４－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μ、３０％ＭｅＯＨ）に供して、９９．８％ｅｅで第２の溶出ピーク（ＲＴ＝３．６４分）として、４－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学が中間体１７Ｂに任意に割り当てられた。
中間体１８
４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロへキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000069
中間体１８は、国際公開第２０１４／１６５０４４（Ａ１）号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９
２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オン
Figure 2022540332000070
オルトギ酸トリエチル（１．３２Ｌ、７．９２３ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０Ｌ）溶液に、－３０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４４Ｌ、９．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を０℃まで加温して、３０分間撹拌した。次に反応混合物を－７８℃まで冷却し、３，３－ジメチルシクロヘキサノン（５００ｇ、３．９６ｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０８Ｌ、１１．９ｍｏｌ）を滴下し、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５Ｌ）及びＤＣＭ（１０Ｌ）の混合物に慎重に注いだ。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、有機層を分
離した。水層をＤＣＭ（２×１０Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ（水溶液）（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１９（７５０ｇ、収率８３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体２０
ベンジル２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルボキシレート
Figure 2022540332000071
工程１：ＮａＣｌＯ２（１１．０８ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を、２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド（１９ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（２．７２ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）、水（４０ｍＬ）、及び３０％Ｈ２Ｏ２（水溶液）（１５ｍＬ）の撹拌混合物に１０℃で滴加した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を水で更に洗浄し、乾燥させて、２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルボン酸（中間体２０－１）（１５ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３１．０［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体２０－１（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１７．７９ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル（１４．６７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、水（２００ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２０（１１ｇ、収率７９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１［Ｍ］＋。
中間体２１
３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540332000072
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（７．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、－７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１９．３ｍＬ、１４６．１ｍｍｏｌ）滴下で処理し、室温まで加温し
た。６時間後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（中間体２１－１）（７ｇ）を粘稠な油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。
工程２：無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体２１－１（７ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．８９ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、７９．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－５０℃まで加温し、２時間撹拌した。
次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２１（４ｇ、２工程にわたって収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７２（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540332000073
工程１：１－ヨード－３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（３０ｇ、１４４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却し、ｓｅｃ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１５４．５０ｍＬ、２１６．３０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。得られた淡黄色懸濁液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、８０分撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体１９（２４．６７ｇ、１０８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴加した。１０分後、反応物を０℃まで１時間加温した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×４５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチル－１－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（中間体２２－１）（３１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
工程２：１，４－ジオキサン（１．２４Ｌ）中の中間体２２－１（６２ｇ、１９９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２９９．５ｍＬ、５９９．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、７０℃まで加温した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、水（１．２４Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２２（２３ｇ、２工程にわたって収率３６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．
１９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
中間体２３
２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540332000074
工程１：－７８℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン中０．１９Ｍ）、１２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＩ（１８．７ｇ、２５７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、暗所で３日間撹拌した。次いで、反応物を０℃で濃縮し、１－エチル－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（中間体２３－１）（２１．２ｇ、収率７４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：－７８℃のＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）中の中間体２３－１（１０．９０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、５０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を用いて処理した。１時間後、反応物を０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．５ｇの粗２－（ジエトキシメチル）－１－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オール（中間体２３－２）を得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
工程３：中間体２３－２（８．５ｇ、粗製）のアセトン（８０ｍＬ）溶液を、室温で２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を用いて処理し、次いで、７５℃まで加温した。２４時間後、反応物を濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製して、中間体２３（３．９ｇ、２工程にわたって収率４８％）を茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２４
２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540332000075
工程１：ＣＦ２ＨＩの調製（Ｃａｏ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４、７３７－７３８からの手順に基づく）：２つのバッチで平行して実施：ＫＩ（９４ｇ、５６８ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２２８ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）の混合物を、４５℃まで加熱し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）で４時間かけて滴下処理した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ペンタン（１５０ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）で希釈した。水層をペンタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、両方の反応からの組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、５００ｍＬのヨウ化ジフルオロメチル溶液を得た。溶液を追加の水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、残留アセトニトリルを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ジフルオロヨードメタン（中間体２４－１）（ペンタン中０．１５Ｍ、４００ｍＬ、収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：－４０℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．５３Ｍ、５２ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体２４－１（ペンタン中０．１５Ｍ、２００ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、光から保護し、２日間撹拌した。次いで、反応物を０～１０℃で濃縮し、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（中間体２４－２）（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
工程３：ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の中間体２４－２（３０ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｓｅｃ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２１９ｍＬ、３０６．７ｍｍｏｌ）を１時間滴加した。得られた淡黄色懸濁液を－７８℃で１０分間撹拌し、温度を０℃まで上げ、８０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、中間体１９（２１ｇ、９２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、２０分かけて反応物に滴加した。１０分後、反応物を０℃まで１時間加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ジエトキシメチル）－１－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オール（中間体２４－３）（３１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
工程４：中間体２４は、中間体２２－１の代わりに中間体２４－３を使用して、中間体２２の工程２に記載の手順に従って調製した（２工程にわたって３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
中間体２５
４，４－ジメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540332000076
工程１：－７８℃のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１３．６３ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１０分後、反応物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の中間体１９（３．６３ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、反応物を０℃まで加温し、２時間撹拌し、次いで、１時間室温まで加温した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキサノール（中間体２５－１）（７ｇ、粗製）を茶色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
工程２：中間体２５は、中間体２３－２の代わりに中間体２５－１を使用して、中間体２３の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２８－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
中間体２６
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000077
工程１：５－ヨード－４，４－ジメチルペント－１－エン（９．８５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のペンタン（１００ｍＬ）溶液を、－７８℃で不活性雰囲気下にてｔ－ＢｕＬｉ（６４．６ｍＬ、ｎ－ペンタン中１．７Ｍ、１０９．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１時間後、中間体１（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を３０分かけて－３０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応物を－３０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，３－ジメチルヘキス－５－エン－１－オン（中間体２６－１）（７ｇ、７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
工程２：中間体２６－１（３．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（２．１８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を、４５℃の、Ｈｏｖｅｙ
ｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）第２世代（３４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液で２時間かけて滴下処理した。反応物を４５℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、セライトに吸収させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、７－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体２６－２）を、Ｅ／Ｚ異性体（１．３ｇ、３８％）の混合物として、透明無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：中間体２６－２（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１７０ｍｇ）を用いて処理し、Ｈ２（１気圧）の雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をＮ２でパージし、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、７－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプタンニトリル（中間体２６－３）（５５０ｍｇ、７７％）を透明無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
工程４：中間体２６－３（１．１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）及び１５－クラウン－５（９５６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、予熱した７０℃の油浴に入れた。２分後、反応物をｔ－ＢｕＯＮａ（２．０９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を用いて一度に処理した。５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の撹拌溶液に注いだ。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルボニトリル（中間体２６－４）（８００ｍｇ、３９％）を透明無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：－７８℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２６－４（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．５５ｍＬ、トルエン中１Ｍ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温した。４時間後、反応物を０℃まで冷却し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４０ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルバルデヒド（中間体２６－５）（４００ｍｇ、定量）を得た。この化合物を更なる精製なしで、次の工程において直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２６－５（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体２（５４４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、反応物を０℃でＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル－オキシ）－４－（４－（（２－（
３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体２６－６）（２２０ｍｇ、４４．６ｍｍｏｌ；２８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：０℃の中間体２６－６（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し、濃縮して、２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル－オキシ）－４－（４－（（２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸のＴＦＡ塩（１４０ｍｇ、定量）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６１．３［Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
中間体２７
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000078
工程１：１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，３－ジメチルヘキス－５－エン－１－オン（中間体２７－１）は、中間体１の代わりに中間体１１を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
工程２：Ｅ／Ｚ－７－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体２７－２）は、中間体２６－１の代わりに中間体２７－１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：７－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプタンニトリル（中間体２７－３）は、中間体２６－２の代わりに中間体２７－２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
工程４：２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルボニトリル（中間体２７－４）は、中間体２６－３の代わりに中間体２７－３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルバルデヒド（中間体２７－５）は、中間体２６－４の代わりに中間体２７－４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
工程６：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２７－５（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体２（１９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加し、１５分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（４２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル－オキシ）－４－（４－（（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体２７－６）を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率１５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ＴＦＡ塩としての２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル－オキシ）－４－（４－（（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸は、中間体２６－６の代わりに中間体２７－６を反応させて、中間体２６の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５．４［Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
中間体２８
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000079
 ルートＡ：
工程１：３，３－ジメチル－１－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ヘキス－５－エン－１－オン（中間体２８－１）は、中間体１の代わりに中間体１０を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８６－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）。
工程２：Ｅ／Ｚ－５，５－ジメチル－７－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体２８－２）は、中間体２６－１の代わりに中間体２８－１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５，５－ジメチル－７－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－オキソヘプタンニトリル（中間体２８－３）は、中間体２６－２の代わりに中間体２８－２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
工程４：４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エンカルボニトリル（中間体２８－４）は、中間体２６－３の代わりに中間体２８－３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：中間体２２は、中間体２６－４の代わりに中間体２８－４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２２（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体２（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加する。１５分後、混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体２８－５）（８０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸トリフルオロアセテートは、中間体２６－６の代わりに中間体２８－５を使用して、中間体２６の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．４［Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
ルートＢ：
工程１：ｔ－ブチルリチウム（ペンタン中１．３Ｍ、６０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で－７８℃で１－ヨード－３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（６．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（６０ｍＬ）の溶液に滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。リチウム２－チエニルシアノクプラート（ＴＨＦ中０．２５Ｍ、１２５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、添加を制御して温度を－６０℃未満に維持した。添加後、反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を－７８℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の中間体２０（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（３．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反
応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。１６時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）による精製により、ベンジル４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４１－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。
工程２：０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムアルミニウム水素化物（３８６．６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（０．３８６ｍＬ）、０．３８６ｍＬの１５％ＮａＯＨ（水溶液）を用いて処理し、続いてＨ２Ｏ（１．１５ｍＬ）を用いて処理した。反応物を室温まで加温し、１５分間撹拌し、次いで、無水ＭｇＳＯ４を用いて処理した。１５分後、反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メタノール（１．１ｇ、収率６８％）を無色油として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。
工程３：０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メタノール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５３７ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、もう１度濃縮して、１－（２－（クロロメチル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（５４０ｍｇ、定量収率）を透明油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９（ｓ，２Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
工程４：アセトン（２０ｍＬ）中の１－（２－（クロロメチル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（５４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（７９８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３３．９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９３８．９ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して、６時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬのアセトンで希釈し、濾過した。収集した固体をアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾液を濃縮して、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート
（１．１５ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（３６ｍＬ）中のメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．１５ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６１．３０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、揮発性溶媒を除去し、反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２８（９４０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ルートＣ：
工程１：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３５ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）及び中間体２２（２６．０ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．１５ｇ、２９７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最初に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、ＭｅＯＨを用いて微粉化し、濾過して、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートをオフホワイト固体として得た（３８ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体２８は、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000080
工程１：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．８９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、室温で中間体２３（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．４２ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温まで加温した。２４時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ｎ－ペンタン）によって精製し、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体２９－１）（１．４ｇ、収率４６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体２９は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体２９－１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000081
工程１：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３０－１）は、中間体２２の代わりに中間体２４を使用して、中間体２８の工程１、ルートＣに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体３０は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体３０－１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息
香酸
Figure 2022540332000082
工程１：代表的な手順（３つのバッチで平行に反応を実施した）：ＤＭＳＯ（０．２Ｍ、３０ｍＬ）中のメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２５（１．７２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、この反応液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、メチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３１－１）（８．７ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、３つのバッチを合わせて８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１００ｍＬ）中の中間体３１－１（８．３ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ，４０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。次いで、生成物を１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３１（７．６ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．３４（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、参照なし）δ－７１．５５；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000083
工程１：３，３－ジメチル－１－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ヘキス－５－エン－１－オン（中間体３２－１）は、中間体１の代わりに中間体１２を使用して、中間体２６からの工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８１－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：Ｅ／Ｚ－７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体３２－２）は、中間体２６－１の代わりに中間体３２－１を使用して、中間体２６からの工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプタンニトリル（中間体３２－３）は、中間体２６－２の代わりに中間体３２－２を使用して、中間体２６からの工程３に記載の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：２－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルボニトリル（中間体３２－４）は、中間体２６－３の代わりに中間体３２－３を使用して、中間体２６からの工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルバルデヒド（中間体３２－５）は、中間体２６－４の代わりに中間体３２－４を使用して、中間体２６からの工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（２－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３２－６）は、中間体２８－５の代わりに中間体３２－５を使用して、中間体２８の工程６、ルートＡに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：０℃の中間体３２－６（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し
、３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３２をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000084
工程１：１－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，３－ジメチルヘキス－５－エン－１－オン（中間体３３－１）は、中間体１の代わりに中間体１３を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８５－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）。
工程２：Ｅ／Ｚ－７－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体３３－２）は、中間体２６－１の代わりに中間体３３－１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：７－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチル－７－オキソヘプタンニトリル（中間体３３－３）は、中間体２６－２の代わりに中間体３３－２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
工程４：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルボニトリル（中間体３３－４）は、中間体２６－３の代わりに中間体３３－３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルバルデヒド（中間体３３－５）は、中間体２６－４の代わりに中間体３３－４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３３－６）は、中間体２８－５の代わりに中間体３３－５を使用して、中間体２８の工程６、ルートＡに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：中間体３３は、中間体３２－６の代わりに中間体３３－６を使用して、中間体３２の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000085
（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（５０１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を４５℃まで加熱した。１６時間後、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨを用いて微粉化し、濾過して、中間体３４（５００ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５
（Ｒ）－４－（（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000086
中間体３５は、国際公開第２０１２／０１７２５１（Ａ１）号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
４－（４－（（２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000087
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，３－ジメチルペント－４－エン－１－オール（１８．５ｇ、１６２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１３．５４ｍＬ、１７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ３（３３．８７ｍＬ、２４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，３－ジメチルペント－４－エニルメタンスルホネート（中間体３６－１）（２０．０ｇ、収率６４％）を透明無色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程２：圧力フラスコに、アセトン（１００ｍＬ）中の中間体３６－１（２０ｇ、１０４．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４６．７７ｇ、３１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、５－ヨード－３，３－ジメチルペント－１－エン（中間体３６－２）（１８ｇ、収率７７％）を透明無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７５－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９２（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）
工程３：１－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルヘキス－５－エン－１－オン（中間体３６－３）は、５－ヨード－４，４－ジメチルペント－１－エンの代わりに３６－２を反応させて、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７１－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
工程４：溶液が青色に変わるまで（約３０分）、オゾンガスを、－７８℃の中間体３６－３（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に吹き込んだ。次いで、無色になるまで、Ｎ２ガスを反応混合物に吹き込んだ。ＰＰｈ３（２．６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで加温した、３時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、５－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタナール（中間体３６－４）を透明無色油（８００ｍｇ、収率５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３
８－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程５：０℃のトルエン（１０ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（６１９ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温まで加温した。３０分後、溶液を、中間体３６－４（８００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に－７８℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌して、その時点で、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で更に抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、（Ｅ）－７－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチル－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体３６－５）を透明無色油（４４０ｍｇ、収率５０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：中間体３６－５（４４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２５重量％、１１０ｍｇ）を用いて処理し、Ｈ２（１気圧）の雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過した。セライトプラグをＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層を濃縮して、７－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチル－７－オキソヘプタンニトリル（中間体３６－６）を透明無色油として得た（３６０ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４１（ｓ，６Ｈ），δ２．４０－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）。
工程７：２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルボニトリル（中間体３６－７）は、中間体２６－３の代わりに中間体３６－６を反応させて、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：５，５－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド（中間体３６－８）は、中間体２６－４の代わりに中間体３６－７を反応させて、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。
工程９：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間体３６－８（８５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加した。１５分後、反応物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３３．６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温まで加温した。１６時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３６－９）を白色固体（８０ｍｇ、収率５０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３６－９（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３６をオフホワイト固体として得た（６０ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７
（Ｒ）－４－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000088
工程１：ＤＣＭ（７０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブタン酸（６．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（９．５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（８．３ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４－ヒドロキシピペリジン（２．４ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を室温まで上げた。１６時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イルカルバメート（中間体３７－１）（５．５ｇ、収率６８％）を茶色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：室温のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体３７－１（２．７５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（３．３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）－３－アミノ－１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－４－（フェニルチオ）ブタン－１－オン（中間体３７－２）（９００ｍｇ、収率５７％）を茶色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：０℃の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体３７－２（０．９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、９．１８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を４５℃まで上げた。１６時間後、反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製し、（Ｒ）－１－（３－アミノ－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－オール（中間体３７－３）（３０５ｍｇ、収率３６％）をオフホワイト半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体３７－３（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０
７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、水で希釈し、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化することによって精製して、中間体３７（１０５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８
４－（４－（（５，５－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000089
工程１：４，４－ジメチル－１－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ヘキス－５－エン－１－オン（中間体３８－１）は、中間体１及び５－ヨード－４，４－ジメチルペント－１－エンの代わりに中間体１０及び中間体３６－２を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７３－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
工程２：２，２－ジメチル－５－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－オキソペンタナール（中間体３８－２）は、中間体３６－３の代わりに中間体３８－１を使用して、中間体３６の工程４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程３：４，４－ジメチル－７－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体３８－３）は、中間体３６－４の代わりに中間体３８－２を使用して、中間体３６の工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４，４－ジメチル－７－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－オキソヘプタンニトリル（中間体３８－４）は、中間体３６－５の代わりに中間体３８－３を使用して、中間体３６の工程６に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
工程５：５，５－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルボニトリル（中間体３８－５）は、中間体２６－３の代わりに中間体３８－４を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調
製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
工程６：５，５－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド（中間体３８－６）は、中間体２６－４の代わりに中間体３８－５を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５，５－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３８－７）は、中間体３６－８の代わりに中間体３８－６を使用して、中間体３６の工程９に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：中間体３８は、中間体３６－９の代わりに中間体３８－７を反応させて、中間体３６からの工程１０に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000090
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．６８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び中間体２２（２．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を氷バッチに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、メチル４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体３９－１）を白色固体として得た（１．５ｇ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体３９は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体３９－１を使用して、中間体２８の工程５、ルー
トＢに記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０
４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000091
工程１：メチル４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体４０－１）は、中間体２２の代わりに中間体２３を使用して、中間体３９の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体４０は、中間体３９－１の代わりに中間体４０－１を使用して、中間体３９の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000092
工程１：トルエン中の中間体２５（３．５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（３．７３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トルエン（２０ｍＬ）中メチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（２．３５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６．９ｇ、３２．７２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を０℃で水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を３０分後に添加した。反応混合物をセライトで濾過し、収集した固体をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）して、メチル４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体４１－１）（３．２ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体４１は、中間体３９－１の代わりに中間体４１－１を反応させて、中間体３９の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000093
工程１：メチル４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体４２－１）は、中間体２２の代わりに中間体２４を使用して、中間体３９の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ－ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体４２は、中間体３９－１の代わりに中間体４２－１を使用して、中間体３９の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４３
（Ｒ）－４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000094
（Ｒ）－４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－アミンジヒドロクロリド（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、収集した固体をｎ－ペンタンで洗浄して、中間体４３（８００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
（Ｒ）－４－（（４－（ジメチルアミノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000095
中間体４４は、国際公開第２００８６１２０８（Ａ２）号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５
（Ｒ）－４－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000096
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（４６２．５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６７．８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８６３．７５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で（Ｒ）－４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（国際公開第２０１２０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製）（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（水溶液）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで
、有機層を５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）及び５％ＮａＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、（Ｒ）－４－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５－１）（６８６ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４５－１（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管内で５５℃まで２４時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて処理し、６５℃まで加熱した。１０時間後、反応物を濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、中間体４５（４９０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540332000097
工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）－アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４６－１）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体４５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６５．４［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：中間体４６は、中間体４５－１の代わりに中間体４６－１を使用して、中間体４５の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７
７－（ジエトキシメチル）スピロ［３．５］ノナン－６－オン
Figure 2022540332000098
－３０℃のオルトギ酸トリエチル（７．２８ｍＬ、４３．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（６．７５ｍＬ、５４．７２ｍｍｏｌ）を２０分かけ
て滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、スピロ［３．５］ノナン－６－オン（３．０ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、同一温度で９０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に慎重に注いだ。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、有機層を分離した。有機層を冷たい１ＭのＨ２ＳＯ４（２×２０ｍＬ）及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製し、中間体４７（３．００ｇ、収率５７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体４８
７－（ジエトキシメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノナン－６－オール
Figure 2022540332000099
工程１：アルゴン下でＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の中間体２４－２（４．６７ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃でｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２０．８ｍＬ、２９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同一温度で１０分間撹拌した。次いで、温度を０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体４７（２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間滴加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７－（ジエトキシメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノナン－６－オール（中間体４８－１）（１．５ｇ、粗製）を黄色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
工程２：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体４８－１（１．５ｇ粗製、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（７ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を６５～７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製し、中間体４８（１ｇ、２工程にわたって収率４５％）を茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ）。
中間体４９
７－（ジエトキシメチル）－６－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－
イル）スピロ［３．５］ノナン－６－オール
Figure 2022540332000100
工程１：７－（ジエトキシメチル）－６－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノナン－６－オール（中間体４９－１）は、中間体２４－２の代わりに１－ヨード－３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを使用して、中間体４８の工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：中間体４９は、中間体４８－１の代わりに中間体４９－１を使用して、中間体４９の工程２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，８Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
中間体５０
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000101
工程１：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体５０－１）は、中間体２２の代わりに中間体４８を使用して、中間体２８の工程１、ルートＣに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体５０は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体５０－１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８９．３。
中間体５１
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000102
工程１：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート：（中間体５１－１）は、中間体２２の代わりに中間体４９を使用して、中間体２８の工程１、ルートＣに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体５０は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体５１－１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．３。
中間体５２
４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000103
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（４５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（６６９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏを用いて微粉化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１μＭ ＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、中間体５２（２２０ｍｇ、２１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３
４－（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000104
中間体５３は、中間体７－２の代わりに（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノールを使用して、中間体７の工程３に記載の手順に従って調製した。Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３．５［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５４
４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000105
中間体５４は、国際公開第２０１０／０６５８２４号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５
３－ニトロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000106
中間体５５は、中間体７－２の代わりに（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノールを使用して、中間体７の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５．１［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５６
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000107
工程１：２－（ジエトキシメチル）－１－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサノール（中間体５６－１）は、ｉ－ヨード－３（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタンの代わりに中間体２４－２及び中間体１９の代わりに２－（ジエトキシメチル）－４，４－ジメチルシクロヘキサノンを使用して、中間体２５の工程１に記載の手順に従って調製した。粗生成物を、精製せずに次の工程で使用した。
工程２：２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エンカルバルデヒド（中間体５６－２）は、中間体２２－１の代わりに中間体５６－１を使用して、中間体２２の工程２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，２Ｈ），
２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）。
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３８９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体５６－２（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌し、０℃でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．１２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、室温まで加温した。１６時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、メチル４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体５６－３）（４００ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体５６は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体５６－３を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７
（Ｒ）－４－（（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000108
工程１：０℃の（Ｒ）－４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．０９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、アゼチジン－３－オール（２６４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）－４－（（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロ－メチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５７－１）（１．００ｇ、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４．１。
工程２：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５７－１（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１時間後、反応混合物を密封管内で５５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、０℃でＮＨ３（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。１６時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体５７（５００ｍｇ、収率５１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８
４－（４－（（６－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000109
工程１：メチル４－（４－（（６－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）スピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体５８－１）は、中間体５６－２の代わりに中間体４８を使用して、中間体５６の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体５８は、メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの代わりに中間体５８－１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９
（Ｒ）－４－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000110
工程１：（Ｒ）－４－（（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５９－１）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンの代わりに１－（２
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジンを使用して、中間体４５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体５９は、中間体５７－１の代わりに中間体５９－１を使用して、中間体５７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０
（Ｒ）－４－（（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（エチル）アミノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000111
工程１：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－Ｎ－エチルエタンアミン（中間体６０－１）は、国際公開第２０１２／０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：０℃のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体６０－１（３２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ－メチルイミダゾール（２５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、及び次いで、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ－エチル－４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタンアミド（中間体６０－２）（５００ｍｇ、収率６５％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体６０は、中間体５７－１の代わりに中間体６０－２を使用して、中間体５７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１
４－（（（２Ｒ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000112
工程１：４－（（（２Ｒ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６１－１）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンの代わりにピロリジン－３－オールを使用して、中間体４５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体６１は、中間体５７－１の代わりに中間体６１－１を使用して、中間体５７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６２
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540332000113
工程１：１－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ヘキス－５－エン－１－オン（中間体６２－１）は、５－ヨード－３，３－ジメチルペント－１－エンの代わりに５－ブロモペント－１－エンを使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
工程２：Ｅ／Ｚ－７－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－オキソヘプト－２－エンニトリル（中間体６２－２）は、中間体２６－１の代わりに中間体６２－１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：７－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－オキソヘプタンニトリル（中間体６２－３）は、中間体２６－２の代わりに中間体６２－２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エンカルボニトリル（中間体６２－４）は、中間体２６－３の代わりに中間体６２－３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エンカルバルデヒド（中間体６２－５）は、中間体２６－４の代わりに中間体６２－４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，４Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（２－（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エニル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体６２－６）は、中間体２２の代わりに中間体６２－５を使用して、中間体２８の工程６、ルートＡに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：中間体６２は、中間体３２－６の代わりに中間体６２－６を使用して、中間体３２の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６３
（Ｒ）－４－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000114
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（国際公開第２０１２０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製）（２５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルピペリジン（５１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。１時間後、反応物を０℃まで冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体６３（２００ｍｇ、収率６８％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４
（Ｒ）－４－（（４－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000115
中間体６４は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに４－メトキシピペリジンを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６５
（（Ｒ）－４－（（１－（フェニルチオ）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000116
中間体６５は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりにピロリジンを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３１（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６６
（Ｒ）－４－（（４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000117
中間体６６は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに４－メトキシ－４－メチルピペラジンを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６７
４－（（（Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000118
工程１：（４－（（（Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６７－１）は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）－モルフォリン－２－イルメタノールを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６７－１（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でイミダゾール（７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（０．１７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、５％ＮａＣｌ（水）溶液（１００ｍＬ）を添加し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体６７（１７０ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６８
４－（（（Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000119
工程１：（４－（（（Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６８－１）は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに（Ｒ）－モルフォリン－２－イルメタノールを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体６８は、中間体６７－１の代わりに中間体６８－１を使用して、中間体６７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６９
（Ｒ）－メチル４－メチル－１－（４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2022540332000120
中間体６９は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに４－メチルピペリジン－４－カルボキシレートを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７０
（Ｒ）－４－（（４－（４－エトキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000121
中間体７０は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに４－エトキシピペリジンを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７１
（Ｒ）－４－（（４－（４－イソプロポキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000122
中間体７１は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに４－イソプロポキシピペリジンを使用して、中間体６３について記載された手順に従って調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７２
（Ｒ）－４－（（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540332000123
中間体７２は、Ｎ－メチルピペリジンの代わりに１－イソプロピルピペラジンを使用し
て、中間体６３について記載された手順に従って調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
基本手順Ａ：アシルスルホンアミド形成
Figure 2022540332000124
０℃のＤＣＭ（０．０１～０．１Ｍ）中の対応するスルホンアミドＢ又は酸Ａ（１．０～１．２当量、注記１）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１～２．５当量）を添加し、続いてＤＭＡＰ（１～２当量）を添加した。１０分後、適切な酸Ａ又はスルホンアミドＢ（１～１．５当量 注記１）及びＮ－メチルモルホリン（２～４当量 注記２）を０℃で添加し、反応物を室温又は３５℃まで加温した。ＬＣＭＳ（又はＴＬＣ）による決定の完了後、水を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物Ｃを、１）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、２）ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ若しくはＭｅＯＨ）、又は３）有機溶媒を用いて微粉化することのいずれかによって精製した。
注記１：場合によっては、酸ＡのＴＦＡ塩を使用した。
注記２：場合によっては、Ｎ－メチルモルホリンを添加しなかった。
基本手順Ｂ：アシルスルホンアミド形成
Figure 2022540332000125
室温のＤＣＭ（０．０１～０．１Ｍ）中の対応するスルホンアミドＢ（１．０当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５～１．７５当量）及びＤＭＡＰ（１～２．５当量）を添加した。別のフラスコ中で、適切な酸Ａ（１～１．１当量）をＤＣＭ（０．０２～０．１Ｍ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２～２．５当量）を用いて処理した。（注記１及び２）。酸溶液をスルホンアミド懸濁液に添加し、室温で撹拌するか、かつ／又は３５℃まで加熱した。ＬＣＭＳによる決定の完了後、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２～２．５当量、注記３）を反応混合物に添加し、反応物を９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（注記４）、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、次いで、５％ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物Ｃを、１）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、２）ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ若しくはＭｅＯＨ）、又は３）有機溶媒を用いて微粉化することのいずれかによって精製した。
注記１：場合によっては、ＤＣＭを添加しなかった。
注記２：場合によっては、Ｅｔ３ＮをスルホンアミドＢを含有するフラスコに添加した。
注記３：場合によっては、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを作業中に添加しなかった。
注記４：場合によっては、有機層をＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈し、粗生成物を可溶化した。
実施例１－９７の化合物は、上記の中間体を使用して、国際公開第２０１９／１３９８９９号、同第２０１９／１３９９００号、同第２０１９／１３９９０２号及び同第２０１９／１３９９０７号に記載されているように合成した。
実施例９８
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000126
一般手順Ｂの代表的な例：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６３（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体４２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で添加した。得られた反応混合物を３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＡｃＯＨ（水溶液）（２×２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１０ｍＬ）、及び５％ＮａＣｌ（水溶液）（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、続いてＥｔ２Ｏ及びペンタンで粉砕して、実施例９８（２４ｍｇ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000127
実施例９９は、中間体４２及び中間体６４を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １００８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000128
実施例１００は、中間体４２及び中間体６５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．６８（ｍ，４Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８－２．８５（ｍ，１４Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，１４Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000129
実施例１０１は、中間体４２及び中間体６６を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
（Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 2022540332000130
工程１：（Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１０２－１）は、中間体４２及び中間体６７を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
工程２：０℃の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例１０２－１（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（４０：６０～０：１００の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１０２（５ｍｇ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
（Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 2022540332000131
工程１：（Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホルノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル
）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１０３－１）は、中間体４２及び中間体６８を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １２４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：実施例１０３は、実施例１０２－１の代わりに実施例１０３－１を使用して、実施例１０２について工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
（Ｒ）－メチル１－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2022540332000132
実施例１０４は、中間体４２及び中間体６９を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－エトキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000133
実施例１０５は、中間体４２及び中間体７０を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
（（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－イソプロポキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000134
実施例１０６は、中間体４２及び中間体７１を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000135
実施例１０７は、中間体４２及び中間体７２を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540332000136
実施例１０８は、中間体４０及び中間体６４を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例６１の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、
５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例６１の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に６７ｎｍと決定した。精製ナノ粒子溶液を、Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリトファネート及びカプリル酸ナトリウムの２０ｍＭ溶液で希釈し、凍結乾燥した。水で再構成した後の凍結乾燥材料の粒径は、１５３ｎｍであった。
実施例１１０
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例６８の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例６８の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に９４ｎｍと決定した。
実施例１１１
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例７０の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例７０の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に６０ｎｍと決定した。
実施例１１２
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例９９の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例９９の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に４７ｎｍと決定した。精製ナノ粒子溶液を、Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリトファネート及びカプリル酸ナトリウムの２０ｍＭ溶液で希釈し、凍結乾燥した。水で再構成した後の凍結乾燥材料の粒径は、４７ｎｍであった。
実施例１１３
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例１０１の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例１０１の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に９０ｎｍと決定した。
実施例１１４
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例１０４の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例１０４の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に５４ｎｍと決定した。
実施例１１５
アルブミンを含むナノ粒子薬学的組成物、及び実施例１０７の調製：１００μＬのヒトアルブミン溶液（Ｈ２Ｏ中１００ｍｇ／ｍＬ）を、１．５ｍＬのマイクロ遠心管に添加し、５００μＬの水及び１００μＬの１０ｍｍｏｌ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。５秒間ボルテックスした後、実施例１０７の３０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液１００μＬをアルブミン溶液に素早く加え、直ちに１０～１５秒間ボルテックスした。次いで、粗ナノ粒子溶液をサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）ＰＤ－１０）により精製し、粒径（数による分析、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳ）を精製後２時間後に１３０ｎｍと決定した。
実施例Ａ
Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリー結合アッセイ
Ｂｃｌ－２タンパク質Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ＸＬへの結合を、Ｂｃｌ２ｓｃａｎ（商標）プラットフォームを使用して評価した：ＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主においてＢＣＬ２タンパク質を示すＴ７ファージ株を、２４ウェルブロックで並行して増殖させた。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで増殖させ、凍結ストックしておいたＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、３２℃で振盪しながら溶解までインキュベートした（９０～１５０分）。溶菌液を遠心分離し（５，０００×ｇ）、濾過して（０．２μｍ）、細胞残屑を除去した。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化ＢＩＭペプチドリガンドで室温で３０分間処理して、ＢＣＬ２アッセイの親和性樹脂を作製した。リガンドビーズを過剰なビオチンでブロッキングし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低減した。ＢＣＬ２タンパク質と、リガンド親和性ビーズと、１ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中の試験化合物とを組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中１００Ｘストックとして調製した。Ｋｄは、ＤＭＳＯ対照を１点含む、１１点の化合物３倍希釈系列を使用して求めた。Ｋｄ測定のための全ての化合物は、超音波伝播（acoustic transfer）によって１００％ＤＭＳＯ中に分散させた。次いで、ＤＭＳＯの最終濃
度が０．９％になるよう化合物をアッセイにおいて直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートで実施した。各々０．０２ｍＬの最終体積とした。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のＢＣＬ２濃度をｑＰＣＲにより測定した。結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式を用いて標準的な用量反応曲線で計算した。
Figure 2022540332000137
 ヒル勾配は－１に設定した。
曲線は、レーベンバーグ・マーカート法によるアルゴリズムで非線形最小二乗法を使用してあてはめた。結果を表１に示す。
Figure 2022540332000138
 Ｂｃｌ－２結合アッセイ（Ｋｄ）：Ａ＝単一Ｋｄ≦１０ｎＭ；Ｂ＝単一Ｋｄ＞１０ｎＭ及び＜１００ｎＭ；Ｃ＝単一Ｋｄ≧１００ｎＭ
実施例Ｂ
Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）アッセイ
Ｂｃｌ－２タンパク質Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ＸＬへの結合も、ＨＴＲＦアッセイを使用して評価した。バックグラウンド：ＦＡＭ－Ｂａｋ／Ｂａｄは、Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリーの表面ポケットに結合する。この結合は、ＧＳＴタグ付きのＢｃｌタンパク質を使用して、抗ＧＳＴ－ＴｂとＦＡＭペプチドとの間のＨＴＲＦシグナルによって監視することができる。アッセイ条件：Ｂｃｌ－２：４ｎＭのＢｃｌ－２、１００ｎＭのＦＡＭ－Ｂａｋペプチド、Ｂｃｌ－ＸＬ：３ｎＭのＢｃｌ－ＸＬ、２０ｍＭのＫリン酸塩（ｐＨ７．５）中４０ｎＭのＦＡＭ－Ｂａｄペプチド、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ
、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、及び１％ＤＭＳＯ（終濃度）。アッセイ手順：化合物を、１０回用量のＩＣ５０モード、単一検体で、１０μＭ又は１μＭで開始する３倍段階希釈を用いて試験した。超音波法（Acoustic technology）を使用して、化合物
原液をタンパク質溶液に添加した。次いで、化合物を、室温で１０分間タンパク質と共にインキュベートした。それぞれのＦＡＭ標識ペプチドを添加し、更に１０分間インキュベートした後、抗ＧＳＴ－Ｔｂを添加した。室温で６０分後、ＨＴＲＦ蛍光シグナル比を測定した。曲線フォルディングは、「シグモイド型用量反応（可変勾配）」：ヒル勾配の４パラメータを用いたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４で実施した。ヒル勾配を有する４つのパラメータ結果を表２に示す。
Figure 2022540332000139
 Ｂｃｌ－２結合アッセイ（ＩＣ５０）：Ａ＝単一ＩＣ５０≦１０ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１０ｎＭ及び＜１００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１００ｎＭ。
実施例Ｃ
ＲＳ４；１１，ＮＣＩ－Ｈ１９６３、及びＮＣＩ－Ｈ１４６細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイを使用して測定した。このアッセイは、血清を添加した培地で培養された細胞への単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接の添加を含んだ。ＲＳ４；１１（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１８７３）細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養し、ウェル当たり５０，０００個の細胞を播種した。ＮＣＩ－Ｈ１９６３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－５９８２）を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養し、ウェル当たり１２，０００個の細胞を播種した。ＮＣＩ－Ｈ１４６（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－１７３）細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養し、ウェル当たり２０，０００個の細胞を播種した。
評価した各化合物は、ＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）として調製した。１０点段階希釈によ
る曲線（１：３希釈）を用いて、化合物を各プレート上で２連で試験した。化合物処理液（ＲＳ４；１１及びＮＣＩ－Ｈ１９６３の場合は１．０μＬ、ＮＣＩ－Ｈ１４６の場合は１０μＬ）を化合物希釈プレートから細胞プレートに添加した。最高化合物濃度は１０μＭ（最終）とし、ＤＭＳＯの終濃度は０．１％とした。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＲＳ４；１１の化合物処理の４８時間後又はＮＣＩ－Ｈ１９６３、及びＮＣＩ－Ｈ１４６の化合物処理の７２時間後、細胞プレートを室温で約３０分間平衡化した。等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ＲＳ４；１１及びＮＣＩ－Ｈ１９６３の場合は４０μＬ、ＮＣＩ－Ｈ１４６の場合は１００μＬ））を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカーで２分間混合して細胞溶解を誘導し、次いで、室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏプロトコルに従ってＥｎｖｉｓｉｏｎ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅプレートリーダーを使用して、発光を記録した。各化合物のＩＣ５０を、非線形回帰分析によってＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。ＩＣ５０値を表３に示す。
Figure 2022540332000140
 ＲＳ４；１１ Ｈ１４６ ＣＴＧ ＩＣ５０：Ａ＝単一ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１００ｎＭ及び＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。Ｈ１９６３ ＣＴＧ ＩＣ５０に対して、Ａ＝単一ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞５００ｎＭ及び＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開
示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (116)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルブミンを含む薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有し、
    Figure 2022540332000141
     式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択され、
    各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、
    ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ３が、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ４が、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５が、－Ｘ１－（Ａｌｋ１）ｎ－Ｒ７又は－Ｘ２（ＣＨＲ８）－（Ａｌｋ２）ｐ－Ｘ３－Ｒ９であり、
    Ａｌｋ１及びＡｌｋ２が、各々独立して、非置換のＣ１～Ｃ４アルキレン、又はフルオロ、クロロ、非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１～Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンであり、
    Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミノ基、置換又は非置換の二置換アミノ基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドからなる群から選択され、
    Ｒ８が、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、置換又
    は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
    Ｒ９が、置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリール又は置換若しくは非置換のＣ６～Ｃ１０アリールであり、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    ｎ及びｐが、各々独立して、０又は１であり、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＨ－である、薬学的組成物。
  2. Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. Ｒ１が、フルオロである、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
  4. Ｒ１が、クロロである、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
  5. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. Ｒ１が、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１又は５に記載の薬学的組成物。
  7. Ｒ１が、非置換のメチル又は非置換のエチルである、請求項１又は５又は６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  8. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  9. Ｒ１が、非置換－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３又は－ＣＦ２ＣＨ３である、請求項１又は８に記載の薬学的組成物。
  10. Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  11. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  12. Ｒ１が、非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１又は１１に記載の薬学的組成物。
  13. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  14. Ｒ１が、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１又は１３に記載の薬学的組成物。
  15. Ｒ１が、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシである、請求項１又は１３若しくは１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  16. Ｒ１が、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  17. Ｒ１が、メチルアミノ又はエチルアミノである、請求項１又は１６に記載の薬学的組成
    物。
  18. Ｒ１が、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  19. Ｒ１が、ジ－メチルアミノ又はジ－エチルアミノである、請求項１又は１８に記載の薬学的組成物。
  20. ｍが、１である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  21. ｍが、２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  22. ｍが、３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  23. 一方のＲ２が、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、存在する場合、各他方のＲ２が、独立して、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  24. 各Ｒ２が、独立して、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  25. ｍが２であり、各Ｒ２が非置換メチルである、請求項１～１９又は２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  26. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～１９又は２１若しくは２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  27. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、非置換シクロプロピル又は非置換シクロブチルを形成する、請求項１～１９、２１若しくは２２、又は２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  28. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～１９又は２１若しくは２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  29. ｍが、０である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  30. 前記式（Ｉ）の構造が、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、又は式（Ｉｆ）によっても表される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
    Figure 2022540332000142
  31. Ｒ３が、水素である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  32. Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  33. Ｒ４が、－ＮＯ２である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  34. Ｒ４が、シアノである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  35. Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  36. Ｒ４が、非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  37. Ｒ４が、－ＣＦ３である、請求項１～３２又は３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  38. Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  39. Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  40. Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～３２又は３８若しくは３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  41. Ｒ６が、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～３２又は３８若しくは３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  42. Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～３２又は３８若しくは３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  43. Ｒ６が、－ＣＦ３である、請求項３８若しくは３９又は４２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  44. Ｒ５が、－Ｘ１－（Ａｌｋ１）ｎ－Ｒ７である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  45. Ｘ１が、－Ｏ－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  46. Ｘ１が、－Ｓ－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  47. Ｘ１が、－ＮＨ－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  48. Ａｌｋ１が、非置換の－（ＣＨ２）１～４－＊であり、「＊」が、Ｒ７への結合点を表す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  49. Ａｌｋ１が、
    Figure 2022540332000143
     からなる群から選択され、「＊」が、Ｒ７への結合点を表す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  50. Ａｌｋ１が、置換された
    Figure 2022540332000144
     であり、「＊」が、Ｒ７への結合点を表す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  51. Ａｌｋ１が、
    Figure 2022540332000145
     からなる群から選択される、請求項１～４７又は５０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  52. ｎが、１である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  53. ｎが、０である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  54. Ｒ７が、置換又は非置換の一置換アミノ基である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  55. Ｒ７が、置換又は非置換の二置換アミノ基である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  56. Ｒ７が、置換若しくは非置換のＮ－カルバミル、置換若しくは非置換のＣ－アミド、又は置換若しくは非置換のＮ－アミドである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  57. Ｒ７が、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  58. Ｒ７が、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１～５３又は５７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  59. Ｒ７が、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  60. Ｒ７が、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルである、請求項１～５３又は５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  61. Ｒ７が、ヒドロキシ又はアミノである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  62. Ｒ７が、非置換である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  63. Ｒ７が、置換されている、請求項１～６０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  64. Ｒ７が、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び－Ｓ（Ｏ）２－（非置換のＣ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択された、１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１～６０又は６３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  65. Ｒ７が、
    Figure 2022540332000146
     からなる群から選択される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  66. Ｒ７が、
    Figure 2022540332000147
     からなる群から選択される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  67. Ｒ５が、－Ｘ２－（ＣＨＲ８）－（Ａｌｋ２）ｐ－Ｘ３－Ｒ９である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  68. Ｘ２が、－Ｏ－である、請求項１～４３又は６７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  69. Ｘ２が、－Ｓ－である、請求項１～４３又は６７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  70. Ｘ２が、－ＮＨ－である、請求項１～４３又は６７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  71. Ｘ３が、－Ｏ－である、請求項１～４３又は６７～７０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  72. Ｘ３が、－Ｓ－である、請求項１～４３又は６７～７０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  73. Ｘ３が、－ＮＨ－である、請求項１～４３又は６７～７０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  74. Ａｌｋ２が、非置換の－（ＣＨ２）１～４－＊であり、「＊」が、Ｘ３への結合点を表す、請求項１～４３又は６７～７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  75. Ａｌｋ２が、
    Figure 2022540332000148
     であり、「＊」が、Ｘ３への結合点を表す、請求項１～４３又は６７～７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  76. Ａｌｋ２が、置換された
    Figure 2022540332000149
     であり、「＊」が、Ｘ３への結合点を表す、請求項１～４３又は６７～７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  77. Ａｌｋ２が、
    Figure 2022540332000150
     からなる群から選択される、請求項１～４０、６７～７４又は７６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  78. ｐが、１である、請求項１～４３又は６７～７７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  79. ｐが、０である、請求項１～４３又は６７～７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  80. Ｒ８が、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項１～４３又は６７～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  81. Ｒ８が、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項１～４３、６７～８０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  82. Ｒ８が、置換又は非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項１～４３又は６７～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  83. Ｒ８が、置換又は非置換のジ－メチルアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項１～４３、６７～７９又は８２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  84. Ｒ８が、置換又は非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項１～４３又は６７～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  85. Ｒ８が、置換されている、請求項１～４３又は６７～８４のいずれか一項に記載の薬学
    的組成物。
  86. Ｒ８が、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、非置換のアシル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、非置換のＣ－カルボキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択された、１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１～４３又は６７～８５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  87. Ｒ８が、非置換である、請求項１～４３又は６７～８４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  88. Ｒ８が、
    Figure 2022540332000151
     からなる群から選択される、請求項１～４３又は６７～８７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  89. Ｒ８が、
    Figure 2022540332000152
     からなる群から選択される、請求項１～４３又は６７～８７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  90. Ｒ９が、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリールである、請求項１～４３又は６７～８９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  91. Ｒ９が、非置換のＣ６～Ｃ１０アリールである、請求項１～４３又は６７～９０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  92. Ｒ９が、非置換フェニルである、請求項１～４３又は６７～９１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  93. Ｒ９が、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～４３又は６７～８９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  94. 前記化合物が、本出願の図１に列挙される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  95. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022540332000153
     、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項９４に記載の薬学的組成物。
  96. 前記式（Ｉ）の化合物が、Ｂｃｌ－２阻害剤である、請求項１～９５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  97. 前記式（Ｉ）の化合物が、二重Ｂｃｌ－２／ｘＬ阻害剤である、請求項１～９６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  98. 前記アルブミンが、ヒト血清アルブミン又はウシ血清アルブミンである、請求項１～９
    ７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  99. 前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、請求項１～９８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  100. 界面活性剤を含まない、請求項１～９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  101. 前記薬学的組成物中の、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び前記アルブミンが、粒子として製剤化される、請求項１～１００のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  102. 前記粒子が、１０μｍ未満、１μｍ未満、８００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、又は１００ｎｍ未満の平均直径を有する、請求項１０１に記載の薬学的組成物。
  103. 前記薬学的組成物中の、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に対する前記アルブミンの比（ｗ／ｗ）が、約１：５０～約１００：１、約１：１０～約１００：１、約１：５～約１００：１、約１：１～約１００：１、約１：１～約９０：１、約１：１～約８０：１、約１：１～約７０：１、約１：１～約６０：１、又は約１：１～約５０：１の範囲にある、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  104. 前記薬学的組成物中の、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に対する前記アルブミンの比（ｗ／ｗ）が、１：５０～１００：１、１：１０～１００：１、１：５～１００：１、１：１～１００：１、１：１～９０：１、１：１～８０：１、１：１～７０：１、１：１～６０：１、又は１：１～５０：１の範囲にある、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  105. 前記薬学的組成物中の、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に対する前記アルブミンの比（ｗ／ｗ）が、約１：５０、約１：４０、約１：３０、約１：２０、約１：１０、約１：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、又は約１００：１である、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  106. 前記薬学的組成物中の、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に対する前記アルブミンの比（ｗ／ｗ）が、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、又は１００：１である、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  107. 静脈内投与用に製剤化される、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  108. 注射用に製剤化される、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  109. 癌又は腫瘍を治療するための方法であって、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、前記癌又は前記腫瘍を有する対象に投与することを含み、前記癌又は前記腫瘍はが、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神
    経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、方法。
  110. 悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための方法であって、前記増殖又は前記腫瘍を、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物と接触させることを含み、ユーイング腫瘍及びウィルムス腫瘍から選択される前記悪性増殖若しくは腫瘍、又は腫瘍の前記悪性増殖が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫から選択される癌によるものである、方法。
  111. 癌を治療するための方法であって、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物と接触させることを含み、ユーイング腫瘍及びウィルムス腫瘍から選択される前記悪性増殖若しくは腫瘍、又は腫瘍の前記悪性増殖が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞若しくはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、又は骨肉腫から選択される癌によるものである、方法。
  112. Ｂｃｌ－２の活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、癌細胞又は腫瘍に与えることを含み、前記癌細胞又は前記腫瘍が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌由来である、方法。
  113. 対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、癌又は腫瘍を有する前記対象に与えることを含み、前記癌又は前記腫瘍が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、方法。
  114. 癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、前記癌又は前記腫瘍が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、使用。
  115. 悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
  116. 悪性増殖又は腫瘍を治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１～１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
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