JP2022157586A - 結合組織体形成用構造体および結合組織体の形成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、人以外の生体内に埋植して使用した際に、構造体が変形しがたくなり、しかも、結合組織が構造体内に侵入しやすくなって、比較的大面積のシート状の結合組織体を安定して形成することができる結合組織体形成用構造体等を提供する。【解決手段】本発明の結合組織体形成用構造体１は、複数の板部材１０と複数の離間部材２０とを備え、各板部材１０は、対向する２つの第１辺１３ａ、１３ａと、対向する２つの第２辺１３ｂ、１３ｂとで区画形成される略矩形の平面形状を有し、複数の離間部材２０は、向かい合って位置する２つの板部材１０、１０の少なくとも２つの第１辺１３ａ、１３ａ側の側縁部１１ａ、１１ａに設けられ、複数の離間部材２０の間に開口部４０が形成され、開口部４０のうち、少なくとも一方の第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂの中央領域１１ｂ１にわたって連続して延在する開口部４０ｂが最長である。【選択図】図１

Description

本開示は、結合組織体形成用構造体および結合組織体の形成方法に関する。

近年、病気や事故で失われた細胞、組織、器官などの機能を、人工素材や細胞により回復させる再生医療の研究が盛んに行われている。

例えば、生体内の深い位置に異物が侵入した場合、異物の周りには、線維芽細胞が徐々に集まり、主に線維芽細胞およびコラーゲンなどから構成される結合組織体が形成される。このような反応を利用し、生体内に異物を埋植して結合組織体を形成する技術が研究されている。

例えば、特許文献１には、生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に膜状の結合組織体を形成可能な、主として円筒状の膜状結合組織体形成用基材が記載されている。

また、特許文献２には、生体組織材料の存在する環境に配置して基材表面に膜状の結合組織体を形成可能な、シート状や筒状の膜状結合組織体形成用基材が記載されている。特許文献２記載のシート状結合組織体形成用基材においては、複数枚のシート状基材が「結合部」と呼ばれる離間部材を介して設けられ、互いに間隔をあけて対向し、かつ互いに分離可能な構造となっている。

特許文献１および２では、異物として結合組織体形成用基材をヒトなどの生体内に埋植または培養装置内に設置して、結合組織体形成用基材の内部に結合組織体を形成させた後、結合組織体形成用基材を生体または培養装置から取り出して、結合組織体を得ることが記載されている。いずれの結合組織体形成用基材においても、膜状の結合組織体が、対向離間させた状態で平行に配置した複数の板の対向面間に形成されるように構成されている。尚、以下で結合組織体形成用基材を、単に「基材」と、あるいは「結合組織体形成用構造体」という場合がある。

結合組織体をヒトの体内で形成するいわゆる自家移植や同種移植を行う場合、切開して結合組織体形成用基材をヒトの体内に挿入する処置を行い、挿入後に切開部分を縫合する処置、結合組織体の形成後に再び切開して結合組織体形成用基材を体内から取り出す処置、切開部分を再び縫合する処置を行う必要があり、多数回の処置によるヒトへの負担が大きい。また、結合組織体形成用基材をヒトの体内に埋植するので、結合組織体形成用基材のサイズを大きくしたり、あるいは、結合組織体の形成量を増やしたりするのは、ヒトの体の大きさから自ずと限界があり、結合組織体形成用基材の１回の埋植で結合組織体を大量に形成させることは難しい。

また、結合組織体を大量に形成させるための有用な手段として、大型の結合組織体形成用基材を用い、面積の広いシート状の結合組織体を作製することが検討されている。特許文献１のような円筒状の結合組織体形成用基材であると、大型動物を用いた場合であっても、埋植中の円筒状の結合組織体形成用基材と生体との間に隙間が生じてしまい、生体と容易に密着できず、面積の広いシート状の結合組織体を作製することが困難であることがある。また、円筒状の結合組織体形成用基材で形成される結合組織体は円筒状であるため、円筒状の結合組織体の内面と外面とで面積に差がついてしまうことなどから、円筒状の結合組織体を長手方向に切断して得られるシート状の結合組織体の表面および裏面で物性が異なること、シート状の結合組織体が特定の方向にカールしやすくなることがある。特に、シート状の結合組織体が大面積であると、表裏面の物性の違いが顕著になり、シート状の結合組織体の品質がばらつきやすい。また、円筒状の結合組織体形成用基材が大型になると、生体を大きく円筒状に切開する必要があるため、切開処置が容易ではなく、生体への負担は大きくなる。

更に、ヒト以外の動物、特に大型動物では、動作・運動時の行動を制御することが難しい。例えば、ウシやウマ、ブタ、ヤギなどの動物は歩行時に発生する力が大きいので、埋植中の結合組織体形成用基材の一部が大型動物の皮膚を突き破って外に出ることがあり、外に出た結合組織体形成用基材の一部が牧場の柵に引っかかったまま歩行すると皮膚が裂けたり、裂けた傷口から基材に形成した結合組織体や動物が細菌に感染したりすることがある。また、埋植した基材自体が変形してしまう場合もある。特許文献２に記載されたようなシート状基材では、こうした変形によって板間隔が保持できなくなり、目的とする水準のシートが得られなくなる場合がある。一方で離間部材を不用意に増設すると、強度は高まるものの、結合組織体形成用基材の開口部が狭くなってしまう。開口部が狭いと、基材に組織が入り難くなり、組織形成の効率が低下する。また、離間部材の位置が不適切だと、結合組織体を連続した大面積のシートとして作製することはできない。

特開２０１７－１１３０５１号公報 特開２０１４－０３０５９８号公報

本開示の目的は、結合組織体形成用構造体を構成する離間部材を、複数の板部材の間において適正な位置に配設することによって、構造体が十分な強度を確保しつつ、複数の板部材に設けられる複数の離間部材の間に形成される少なくとも一つの開口部を、比較的長く延在させて形成することができるので、生体内に埋植して使用した際に、構造体に外力が作用した場合であっても構造体が変形しがたくなり、しかも、前記開口部を通じて結合組織が構造体内に侵入しやすくなって、結合組織体の形成効率が高くなるため、比較的大面積のシート状の結合組織体を安定して形成することができる、結合組織体形成用構造体および結合組織体の形成方法を提供する。

［１］ 複数の板部材と、前記複数の板部材の側縁部に設けられ、前記複数の板部材を対向離間させた状態で保持する複数の離間部材と、を備える結合組織体形成用構造体であって、各板部材は、対向する２つの第１辺と、対向する２つの第２辺とで区画形成される略矩形の平面形状を有し、前記複数の離間部材は、前記複数の板部材の側縁部のうち、向かい合って位置する２つの板部材の少なくとも２つの第１辺側の側縁部に設けられ、前記複数の離間部材の間に開口部が形成され、前記開口部のうち、前記２つの第２辺側の側縁部のうちの少なくとも一方の第２辺側の側縁部の中央領域にわたって連続して延在する開口部が、最長であることを特徴とする結合組織体形成用構造体。
［２］ 前記板部材は、前記第１辺が短辺であり、前記第２辺が長辺である、略長方形の平面形状を有する、上記［１］に記載の結合組織体形成用構造体。
［３］ 前記離間部材は、前記板部材の側縁部のうち、２本の対角線上に位置する側縁部には存在しない、上記［１］または［２］に記載の結合組織体形成用構造体。
［４］ 前記板部材は、前記第１辺側の側縁部と、前記第２辺側の側縁部とを連結する角部が面取りされている、上記［１］、［２］または［３］に記載の結合組織体形成用構造体。
［５］ 前記離間部材は、前記板部材の前記２つの第２辺側の側縁部のうちの少なくとも一方の第２辺側の側縁部にさらに設けられ、かつ、前記少なくとも一方の第２辺側の側縁部に設けられる前記離間部材は、前記中央領域を挟んで位置する両側方領域に設けられる、上記［１］～［４］のいずれか１つに記載の結合組織体形成用構造体。
［６］ 前記離間部材は、前記板部材の前記２つの第２辺側の側縁部にさらに設けられ、かつ、前記２つの第２辺側の側縁部に設けられる前記離間部材は、いずれも前記中央領域を挟んで位置する両側方領域に設けられる、上記［１］～［４］のいずれか１つに記載の結合組織体形成用構造体。
［７］ 前記離間部材は、対向離間させた状態で保持する前記２つの板部材のうちの少なくとも一方の板部材に一体形成されている、上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の結合組織体形成用構造体。
［８］ 前記離間部材は、対向離間させた状態で保持する前記２つの板部材とは別体で形成されている、上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の結合組織体形成用構造体。
［９］ 上記［１］～［８］のいずれか１つに記載の結合組織体形成用構造体を、ヒト以外の生体内に挿入して埋植する工程（Ｓ－１）と、前記生体内に埋植した前記結合組織体形成用構造体の前記２つの板部材の対向表面の間に結合組織体を形成する工程（Ｓ－２）と、前記結合組織体を形成した前記結合組織体形成用構造体を前記生体内から取り出す工程（Ｓ－３）とを有することを特徴とする結合組織体の形成方法。
［１０］ 前記工程（Ｓ－１）の前に、前記結合組織体形成用構造体を挿入可能な挿入部を前記ヒト以外の生体に設ける工程（Ｓ－Ａ）をさらに有し、
前記工程（Ｓ－１）では、前記結合組織体形成用構造体を前記挿入部から挿入して埋植する、上記［９］に記載の結合組織体の形成方法。

本開示によれば、生体内に埋植して使用した際に、構造体に外力が作用した場合であっても構造体が変形しがたくなり、しかも、結合組織が構造体内に侵入しやすくなって、結合組織体の形成効率が高くなるため、比較的大面積のシート状の結合組織体を安定して形成することができる、結合組織体形成用構造体および結合組織体の形成方法の提供が可能になる。

図１は、実施形態の結合組織体形成用構造体の一例を示す斜視図である。 図２は、図１の矢視Ａ方向からの側面図である。 図３（ａ）は、図１の矢視Ｂ方向からの透視図であり、図３（ｂ）は、図３（ａ）に示す板部材１０における離間部材２０の位置について説明する図である。 図４は、離間部材２０の位置と、得られるシート状結合組織体の面積との関係を説明するための図であって、図４（ａ）が、離間部材２０が２本の対角線１５、１５上に位置しない場合、図４（ｂ）は離間部材２０が２本の対角線１５、１５上に位置する場合を、それぞれ示す。 図５（ａ）～５（ｅ）は、板部材の、２つの第１辺側の側縁部にそれぞれ離間部材を配設したときの種々の実施形態を示す概念図である。 図６（ａ）～６（ｅ）は、板部材の、２つの第１辺側と１つの第２辺側の側縁部にそれぞれ離間部材を配設したときの種々の実施形態を示す概念図である。 図７は、板部材の、２つの第１辺側と２つの第２辺側にそれぞれ離間部材を配設したときの種々の実施形態を示す概念図である。 図８（ａ）および８（ｂ）は、板部材１０および離間部材２０の変形例を示す図である。 図９は、離間部材２０の他の変形例を示す図である。

以下、本発明に従う実施形態に基づき詳細に説明する。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、結合組織体形成用構造体を構成する離間部材の配置構成等の適正化を図ることによって、結合組織体形成用構造体をヒト以外の生体内に埋植して使用される際に、構造体に外力が作用した場合であっても構造体が変形しがたくなり、しかも、結合組織が構造体内に侵入しやすくなって、結合組織体の形成効率が高くなるため、比較的大面積のシート状の結合組織体を安定して形成することができることを見出し、かかる知見に基づき本開示を完成させるに至った。

［結合組織体形成用構造体］
本発明に従う実施形態の結合組織体形成用構造体は、複数の板部材と、前記複数の板部材の側縁部に設けられ、前記複数の板部材を対向離間させた状態で保持する複数の離間部材と、を備える結合組織体形成用構造体であって、各板部材は、対向する２つの第１辺と、対向する２つの第２辺とで区画形成される略矩形の平面形状を有し、前記複数の離間部材は、前記複数の板部材の側縁部のうち、向かい合って位置する２つの板部材の少なくとも２つの第１辺側の側縁部に設けられ、前記複数の離間部材の間に開口部が形成され、前記開口部のうち、前記２つの第２辺側の側縁部のうちの少なくとも一方の第２辺側の側縁部の中央領域にわたって連続して延在する開口部が、最長であることを特徴とする。

図１は、実施形態の結合組織体形成用構造体の一例を示す斜視図であり、図２は、図１の矢視Ａ方向からの側面図である。

図１および図２に示すように、結合組織体形成用構造体１は、複数の板部材、図１では３つの板部材１０、および複数の離間部材、図１では６つの離間部材２０を備える。離間部材２０は、複数の板部材１０の側縁部１１に設けられ、複数の板部材１０を対向離間させた状態で保持する。

埋植時には、これらの複数の板部材１０の、向かい合って位置する２つの板部材１０、１０の対向表面の間に、結合組織体が形成される。以下で、向かい合って位置する２つの板部材１０の対向表面で区画され、結合組織体が形成される空間を、「区画空間」と呼ぶことがある。区画空間３０は、板部材１０の板面方向に沿って延びる空間である。

図３（ａ）は、図１の矢視Ｂ方向からの透視図であり、図３（ｂ）は、図３（ａ）に示す板部材１０における離間部材２０の位置について説明する図である。尚、図３（ａ）および３（ｂ）では、離間部材２０を説明の便宜上、黒く塗りつぶして示している。各板部材１０は、図３（ａ）に示すように、対向する２つの第１辺１３ａ、１３ａと、対向する２つの第２辺１３ｂ、１３ｂとで区画形成される略矩形の平面形状を有する。図１～図３に示すように、複数の離間部材２０は、前記複数の板部材１０の側縁部１１のうち、向かい合って位置する２つの板部材１０、１０の少なくとも２つの第１辺側の側縁部、図１では２つの第１辺１３ａ、１３ａ側の側縁部１１ａ、１１ａと、１つの第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂに設けられ、複数の離間部材２０、２０の間に開口部４０が形成される。

開口部４０は、複数の板部材１０、１０の間に形成された区画空間３０と、結合組織体形成用構造体１の外部とを連通する。開口部４０は、板部材１０の板面方向Ｌに対して垂直に開口する。ここで、開口部４０のうち、２つの第２辺１３ｂ、１３ｂ側の側縁部１１ｂ、１１ｂのうちの少なくとも一方の第２辺側の側縁部、図１では一方の第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂの中央領域１１ｂ１にわたって連続して延在する開口部４０ｂが、最長である。

後述のように、結合組織体形成用構造体１をヒト以外の生体（以下、単に「生体」ともいう。）内に埋植すると、結合組織は、開口部４０を介して、結合組織体形成用構造体１の外部から区画空間３０に入り込み、シート状の結合組織体が区画空間３０内に形成される。結合組織体は、例えば、線維芽細胞およびコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。図１～３に示す実施形態では、結合組織は主として開口部４０ｂを介して区画空間３０に入り込み、形成された結合組織体は、図３（ａ）中に破線で示した長方形のシートとして採取される。採取された結合組織体のシートは、心膜、硬膜、皮膚、弁膜、角膜、血管、消化管、気管など、ヒトおよび伴侶動物、家畜動物、展示希少動物などへの移植に用いられる。

本実施形態においては、基材となる結合組織体形成用構造体１の第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂの中央領域１１ｂ１に、最も長い開口部４０ｂが少なくとも一つ、連続して延在している。そのため、結合組織体形成用構造体１を生体内に埋植した場合、結合組織は広い開口部４０ｂを介して区画空間３０に入り込みやすい。その結果、シート状の結合組織体が、区画空間３０内に効率よく形成される。

また、本実施形態においては複数の離間部材２０が、２つの板部材１０、１０の少なくとも２つの第１辺１３ａ、１３ａ側の側縁部１１ａ、１１ａに設けられる。そのため、結合組織体形成用構造体１は、高い強度を発現すると共に、幅広い開口部４０ｂを有する。その結果、本実施形態の結合組織体形成用構造体１は埋植中に変形するリスクが低く、また、結合組織体を効率よく形成することが可能となる。

尚、本開示において「第１辺側」とは、板部材１０の２本の対角線１５、１５よりも第１辺寄りの側を指す。より厳密には、図３（ｂ）に示すように、２つの第１辺１３ａ、１３ａまたはそれらの延長線と、２つの第２辺１３ｂ、１３ｂまたはそれらの延長線とで形成される長方形の、２本の対角線１５、１５よりも第１辺１３ａ寄りの側を指す。また、「側縁部」とは、板部材１０の外周からその少し内側までの、幅が第１辺１３ａの長さの概ね１０％以下程度、特に５％以下程度の領域を指す。また、「側縁部の中央領域」とは、第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂにおける、第２辺１３ｂの長さを基準として中央部７０％程度の、好ましくは８０％程度の、特に好ましくは９０％程度の領域を指す。さらに、「側縁部」とは、第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂにおける、中央領域以外の領域を指す。

（結合組織体形成用構造体の好ましい実施形態）
図３に示すように、本実施形態において板部材１０は、前記第１辺１３ａが短辺、前記第２辺１３ｂが長辺の、略長方形の平面形状を有することが好ましい。こうした構成の結果、離間部材２０の数が同一であっても、開口部４０ｂを広くとることができ、区画空間３０への結合組織の入り込みが容易となる。尚、図３に示した実施形態は、板部材１０の側縁部１１に６つの円柱状の離間部材２０を有しているが、本発明は、こうした実施形態に限定されるものではなく、離間部材の数や形状に特に制限はない。

しかしながら、本発明の結合組織体形成用構造体においては、図３（ｂ）に示すように、離間部材２０は、板部材１０の側縁部１１のうち、２本の対角線１５、１５上に位置する側縁部には存在しないことが好ましい。こうした構成により、図３において点線の長方形で示したような、面積の広いシート状の結合組織体を採取することが可能となる。図４（ａ）および図４（ｂ）には、離間部材２０の位置と、得られるシート状結合組織体の面積との関係を示す。図４（ａ）では、離間部材２０が２本の対角線１５、１５上に位置しない場合の結合組織体形成用構造体を示し、また、図４（ｂ）では、離間部材２０が２本の対角線１５、１５上に位置する場合の結合組織体形成用構造体を示す。図４（ａ）および図４（ｂ）の比較から、図４（ａ）に示す構造体は、図４（ｂ）に示す構造体に比べて、より面積の大きなシート状の結合組織体を得ることができる点で好ましい。尚、図４（ｂ）に示される実施形態において、板部材１０の面積および離間部材２０の断面積の合計は、図３に示す実施形態における値と同一である。そして、図４（ｂ）に示す構造体は、一方の長さが第１辺１３ａと略同一の長方形状シートが採取できるにも拘らず、採取できる長方形状シートの面積は、図３に示す実施形態における値と比べても狭くなっているのがわかる。

（板部材の形状）
図３では板部材１０の平面形状が、４つの角を丸く面取りした矩形として示されているが、本実施形態における板部材１０の平面形状は略矩形でありさえすればどのような形状であってもよい。例えば、４角がいずれも９０°の長方形状とすることもできる。しかしながら本実施形態において、板部材１０は、第１辺１３ａ側の側縁部１１ａと、第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂとを連結する角部が、面取りされていることが好ましい。板部材１０の角部、特に４角が面取りされていれば、埋植中の結合組織体形成用構造体１が生体を突き破るリスクや、皮および皮下組織に与える損傷を抑制することができる。また、結合組織体形成用構造体１の埋植や取り出しも容易になる。また、板部材１０の表面は、形成後の結合組織体を採取し易くする観点から、平滑であることが好ましい。但し、目的に応じて、板部材１０の表面にスリットやエンボスを付すことも可能である。

尚、「面取り」とは狭義には、部材の稜角を削る等して面を作ることを指すが、広義には、角を削って丸みをつけることをも意味する。本開示においては「面取り」をこれら両方の意味を包含する用語として扱う。すなわち、本実施形態の結合組織体形成用構造体１の板部材１０は、角を直線的に削り、傾斜をつけるような形で面取りされていてもよく、また、図３（ａ）に示すような丸みを帯びた形で面取りされていてもよい。第１辺１３ａ側の全体が丸みを帯びた、略長円形状の板部材１０とすることもできる。板部材１０はまた、非対称な形状であってもよい。

（離間部材）
上記したように、本発明の結合組織体形成用構造体において、離間部材２０の数や形状に特に制限はなく、様々な実施形態とすることができる。図５～図７は、そうした実施形態の幾つかを示す概念図である。尚、図５～図７では、板部材１０は図３と同様に描かれているが、離間部材２０は、説明の便宜上、黒く塗りつぶして示している。図５（ａ）～図５（ｅ）は、板部材１０の、２つの第１辺１３ａ、１３ａ側の側縁部１１ａ、１１ａにそれぞれ離間部材２０を配設したものである。図５（ａ）～図５（ｅ）に示す実施形態の構造体は、区画空間３０への結合組織の入り込みを容易とし、シート状の結合組織体を効率よく形成する上で有利である。

図６（ａ）～図６（ｅ）に示す各実施形態では、離間部材２０が、板部材１０の２つの第２辺１３ｂ、１３ｂ側の側縁部１１ｂ、１１ｂのうちの一方の第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂにさらに設けられている。これらのうち、図６（ｂ）～図６（ｅ）に示す各実施形態ではさらに、第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂに位置する離間部材２０は、中央領域１１ｂ１を挟んで位置する両側方領域１１ｂ２に設けられる。本発明においては、複数の離間部材２０は少なくとも２つの第１辺１３ａ側の側縁部１１ａに設けられてさえいればよいので、図６（ａ）～図６（ｅ）に示す構成とすることもできる。こうした構成であれば、開口部４０ｂを広く取ることができ、また、結合組織体形成用構造体１が埋植中に変形するリスクを低減することができる。

本発明の結合組織体形成用構造体においてはまた、開口部４０ｂが、最長であり、かつ少なくとも一方の第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂの中央領域１１ｂ１にわたって連続して延在してさえすればよいので、例えば図７（ａ）～図７（ｅ）に示すような実施形態とすることもできる。図７に示す各実施形態では、離間部材２０は、板部材１０の２つの第２辺１３ｂ、１３ｂ側の側縁部１１ｂ、１１ｂにさらに設けられ、かつ、２つの第２辺１３ｂ側の側縁部１１ｂに設けられる離間部材２０は、いずれも中央領域１１ｂ１を挟んで位置する両側方領域１１ｂ２に設けられる。図７（ａ）～図７（ｅ）に示す実施形態であれば、結合組織体形成用構造体１が埋植中に変形するリスクを、大きく低減することができる。

本実施形態の結合組織体形成用構造体１においては、離間部材２０は、１つの区画空間３０につき、複数個、すなわち２つ以上設けられていればよい。しかしながら本実施形態においては、離間部材２０は、１つの区画空間３０につき３つ以上、特に５つ以上設けられていることが、構造体の強度を確保する点でより好ましい。それら複数の離間部材２０はまた、最も長い開口部４０ｂを狭めない限りにおいて、結合組織体形成用構造体１の側縁部１１に分散して設けられていることが好ましい。より多くの離間部材２０が分散して設けられていれば、結合組織体形成用構造体１はさらに変形し難いものとなる。また、１つ１つの離間部材２０の断面積を小さくすることができるので、より大面積の結合組織体を形成することが可能となる。例えば図６（ａ）～図６（ｅ）に示す各実施形態では、５～６つの離間部材２０が設けられているにも拘らず、板部材１０の面から採取し得る長方形の内、最大に近いサイズのシートを得ることが可能である。

離間部材２０の形状にも、特に制限はない。本実施形態の結合組織体形成用構造体１においては、離間部材２０の形状は円柱状に限定されず、例えば図６（ｂ）および図６（ｃ）等に示すような長円形断面や楕円断面を有する柱状等であってもよい。特に図６（ｅ）等に示すような湾曲した長円形状の離間部材２０は、配置個数を増しても大面積の結合組織体を形成することができ、しかも断面積の割に板部材１０を保持する強度が高いので、好ましい。こうした構成であれば、埋植中に結合組織体形成用構造体１が変形するリスクを軽減することができる。また、複数の断面形状の離間部材２０、例えば円柱形状の離間部材２０と長円断面形状の離間部材２０とが、一つの結合組織体形成用構造体１中に混在していてもよい。

（結合組織体形成用構造体の構成）
本発明の結合組織体形成用構造体においては、板部材１０は複数枚、すなわち２つ以上備えられていればよく、その枚数に特に制限はない。図１および２では、３つの板部材１０を有する結合組織体形成用構造体１が示されているが、本発明はこうした実施形態に限定されない。但し、枚数を増すと、採取可能な結合組織体シートの枚数が増す一方で、埋植対象となる生体への負担も増すので、板部材１０の枚数は２～５枚、特に３～４枚程度とするのが好ましい。

また、図１および２では、３つの板部材１０の形状およびサイズが同一となっているが、本実施形態においては各板部材１０の形状および／またはサイズが異なっていてもよい。離間部材２０の形状、サイズ、および位置も、各区画空間３０毎に異なっていてもよい。しかしながら、本実施形態の結合組織体形成用構造体１においては、各板部材１０が同一の形状およびサイズを有し、離間部材２０の位置も区画空間３０毎に同一であることが好ましい。特に、図１に示すように中央の板部材１０を離間部材２０が貫通したような構成であれば、結合組織体シートの切り出し位置を各区画空間３０で揃えることができる利点がある。但し、板部材１０の内の１つのみが、他と異なっていてもよい。例えば末端板部材１０外表面の長辺１３ｂ部に刻印等の目印を付し、結合組織体が侵入し易い側を明示しておけば、操作者が生体内に埋植する方向を決定する際に参考とすることができる。同様の目的から、板部材１０を非対称形状としてもよい。図８（ａ）および８（ｂ）は、そうした非対称形状の板部材１０およびそこに設けられた離間部材２０の一実施形態を示す概念図である。図８（ｂ）に示す実施形態によれば、開口部４０ｂを広く取りながら、変形しにくい構成とすることができる。類似の構成として、離間部材２０を図９に示すような形状および配置とすることも考えられる。

本実施形態の結合組織体形成用構造体１において、離間部材２０は、対向離間させた状態で保持する２つの板部材１０のうちの少なくとも一方の板部材１０に、一体形成されていてもよい。一体形成された結合組織体形成用構造体は、一般に優れた強度を有するため、例えば埋植中の破損や変形のリスクが低減される利点がある。

本実施形態の結合組織体形成用構造体１においてはまた、離間部材２０は、対向離間させた状態で保持する２つの板部材１０とは別体で形成されていてもよい。例えば別々に形成した板部材１０と離間部材２０とが、ネジ止めや接着、溶接等で接合されていてもよい。こうした構成の結合組織体形成用構造体１、特に板部材１０と離間部材２０とがネジ止めた結合組織体形成用構造体１では、生体から取り出し後に、形成された結合組織体を採取するのが容易となる利点がある。

本実施形態の結合組織体形成用構造体１はまた、１枚の板部材１０と一体形成した離間部材２０に、別体で形成された他の板部材１０を接合した構成であってもよい。例えば図１に示す結合組織体形成用構造体１において、中央の板部材１０の両面に離間部材２０を一体形成し、その両側に末端となる２つの板部材１０を接合することもできる。

板部材１０および離間部材２０を構成する材料は、特に限定されるものではないが、生体内への埋植時に大きな変形を抑制できる程度の強度（硬度）、化学的安定性、オートクレーブなどによる滅菌処理に対する耐性を有し、形成する結合組織体や生体に悪影響を及ぼす物質を放出しない、もしくは当該物質を多量に放出しないことが好ましい。このような観点から、複数の板部材１０および離間部材２０を構成する材料は、アクリル樹脂やシリコーン樹脂のような樹脂材料、ステンレス、チタン、コバルト、クロム、ニッケルチタン合金のような耐錆性の高い金属材料であることが好ましい。また、複数の板部材１０および離間部材２０は、表面が上記の樹脂材料や金属材料で覆われているものでもよい。上記の樹脂材料は、上記の金属材料に比べて、生体内における結合組織体の形成速度が速い。

また、複数の板部材１０において、対向する２つの内表面のうちの一方には、結合組織体の形成を促進する結合組織体形成促進物質が設けられることが好ましい。結合組織体形成促進物質は、例えば、血液、脂肪、コラーゲン、ゼラチン、およびこれらに増殖因子などを含ませたものなどが挙げられる。対向する２つの内表面のうちの一方のみに結合組織体形成促進物質が設けられると、結合組織体形成用構造体１から取り出されたシート状の結合組織体における表面および裏面の判別が容易になるため、結合組織体の梱包などの製品管理が向上する。

（結合組織体の形成）
このように、実施形態の結合組織体形成用構造体１は、従来の結合組織体形成用基材と異なり、離間部材の配置構成や形状およびサイズに着目している。結合組織体の生産性向上の観点から、結合組織体形成用構造体１は、ヒト以外の生体に使用され、かつ、皮下組織に埋植される。実施形態の結合組織体形成用構造は、広い開口部４０ｂを有するので、毎食後に生体内の結合組織が侵入し易い。また、離間部材２０の位置が適切であるため、大面積のシート状の結合組織体を効率よく作製することができる。しかも埋植中に変形するリスクが低いので、生体内で安定して結合組織体を形成できる。特に板部材１０の角部が面取りされている結合組織体形成用構造体１であれば、埋植対象の生態を損傷するリスクも低い。

結合組織体形成用構造体１は、ヒト以外の生体内に埋植して使用される。ヒト以外の生体としては、例えば、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物などが挙げられる。その中でも、人よりも埋植面積が大きくとれ、１回の埋植で結合組織体を大量に生産でき、家畜として多く飼育されているウシ、ウマ、ブタ、ヤギが好ましい。

結合組織体形成用構造体１を生体内に埋植する場所は、四肢部、肩部、背部、腹部などの皮下組織である。皮下組織の外側にある表皮および真皮（以下、皮ともいう）の一部を生体から剥した後、皮下組織に結合組織体形成用構造体１を差し込むように挿入し、続いて、部分的に剥した皮を生体に縫合することによって、皮下組織内に結合組織体形成用構造体１を埋植する。シート状の結合組織体形成用構造体１は、差し込み時に、皮下組織を切り開きながら挿入できる。例えば、生体を切開して形成される挿入部から、結合組織体形成用構造体１を生体内に挿入する。シート状の結合組織体形成用構造体１を挿入する挿入部は線状であるため、容易な切開処置で挿入部を形成できる。

［結合組織体の形成方法］
次に、実施形態の結合組織体の形成方法について説明する。実施形態の結合組織体の形成方法は、上記の結合組織体形成用構造体１を、ヒト以外の生体内に挿入して埋植する工程（Ｓ－１）と、前記生体内に埋植した前記結合組織体形成用構造体の前記２つの板部材の対向表面の間に結合組織体を形成する工程（Ｓ－２）と、前記結合組織体を形成した前記結合組織体形成用構造体を前記生体内から取り出す工程（Ｓ－３）とを有する。

工程（Ｓ－１）では、ヒト以外の生体内の所定部位に結合組織体形成用構造体１を差し込むように挿入して、生体内に結合組織体形成用構造体１を埋植する。結合組織体形成用構造体１は、四肢部、肩部、背部、腹部などの皮下組織に埋植される。一例として、皮下組織を外側から覆う表皮および真皮などの皮の一部を生体から剥し、皮下組織に結合組織体形成用構造体１を差し込むように挿入し、部分的に剥した皮を生体に縫合することによって、皮下組織内に結合組織体形成用構造体１を埋植する。結合組織体形成用構造体１を差し込むとき、結合組織体形成用構造体１は皮下組織を切り開きながら挿入できる。

工程（Ｓ－１）の後に行われる工程（Ｓ－２）では、結合組織体形成用構造体１を生体内に所定の時間埋植し、結合組織体形成用構造体１の２つの板部材１０の対向表面の間にシート状の結合組織体を形成する。結合組織体形成用構造体１の埋植中に、生体内の結合組織が結合組織体形成用構造体１の開口部４０から区画空間３０に進入し、区画空間３０の結合組織が成長することにより、結合組織体が区画空間３０に形成される。結合組織体は、線維芽細胞およびコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。

工程（Ｓ－２）の後に行われる工程（Ｓ－３）では、区画空間３０に形成された結合組織体を含有する結合組織体形成用構造体１を生体内から取り出す。区画空間３０に形成された結合組織体が結合組織体形成用構造体１の周囲に存在する生体組織と結合している場合には、周囲の生体組織と結合組織体形成用構造体１とを切断して、結合組織体形成用構造体１を生体内から取り出す。

また、実施形態の結合組織体の形成方法は、工程（Ｓ－１）の前に、上記の結合組織体形成用構造体１を挿入可能な挿入部をヒト以外の生体に設ける工程（Ｓ－Ａ）をさらに有し、工程（Ｓ－１）では、結合組織体形成用構造体１を挿入部から挿入して埋植することが好ましい。工程（Ｓ－Ａ）で設けられる挿入部は、従来の円筒状の結合組織体形成用基材に比べて、生体を小さく切開することによって容易に形成できる。また、生体を繰り返し切開せずに、シート状の結合組織体形成用構造体１は挿入部を多少切り開きながら挿入できる。そのため、動物への負担が抑制され、作業が容易になる。

また、実施形態の結合組織体の形成方法は、工程（Ｓ－３）の後に、生体内から取り出した結合組織体形成用構造体１の区画空間３０から、結合組織体を分離する工程（Ｓ－Ｂ）をさらに有してもよい。工程（Ｓ－３）の後に行われる工程（Ｓ－Ｂ）では、生体内から取り出した結合組織体形成用構造体１の区画空間３０から結合組織体を分離して、シート状の結合組織体を得る。結合組織が結合組織体形成用構造体１の外表面に形成されている場合には、結合組織体形成用構造体１の外表面から結合組織を除去した後に、区画空間３０から結合組織体を分離する。複数の板部材１０の間隔や板部材１０の内表面１０ａの形状などを適宜調整することで、所望の形状を有する結合組織体が得られる。

また、得られた結合組織体をヒトなどの異種移植に用いる場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫原除去処理を結合組織体に行うことが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理、界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理などによって、細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する方法などがある。脱水処理としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの水溶性有機溶媒で洗浄する方法などがある。固定処理としては、グルタアルデヒド、ホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法などがある。

以上、実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本開示の概念および特許請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本開示の範囲内で種々に改変することができる。

１ 結合組織体形成用構造体
１０ 板部材
１１ 側縁部
１１ａ 第１辺側の側縁部
１１ｂ 第２辺側の側縁部
１１ｂ１ 第２辺側の側縁部の中央領域
１１ｂ２ 第２辺側の側縁部の側方領域
１３ａ 第１辺
１３ｂ 第２辺
１５ 対角線
２０ 離間部材
３０ 区画空間
４０ 開口部
４０ｂ 最長の開口部
Ｌ 板部材の板面方向

Claims (10)

1. 複数の板部材と、
   前記複数の板部材の側縁部に設けられ、前記複数の板部材を対向離間させた状態で保持する複数の離間部材と、
   を備える結合組織体形成用構造体であって、
   各板部材は、対向する２つの第１辺と、対向する２つの第２辺とで区画形成される略矩形の平面形状を有し、
   前記複数の離間部材は、前記複数の板部材の側縁部のうち、向かい合って位置する２つの板部材の少なくとも２つの第１辺側の側縁部に設けられ、
   前記複数の離間部材の間に開口部が形成され、
   前記開口部のうち、前記２つの第２辺側の側縁部のうちの少なくとも一方の第２辺側の側縁部の中央領域にわたって連続して延在する開口部が、最長であることを特徴とする結合組織体形成用構造体。
2. 前記板部材は、前記第１辺が短辺であり、前記第２辺が長辺である、略長方形の平面形状を有する、請求項１に記載の結合組織体形成用構造体。
3. 前記離間部材は、前記板部材の側縁部のうち、２本の対角線上に位置する側縁部には存在しない、請求項１または２に記載の結合組織体形成用構造体。
4. 前記板部材は、前記第１辺側の側縁部と、前記第２辺側の側縁部とを連結する角部が面取りされている、請求項１、２または３に記載の結合組織体形成用構造体。
5. 前記離間部材は、前記板部材の前記２つの第２辺側の側縁部のうちの少なくとも一方の第２辺側の側縁部にさらに設けられ、かつ、前記少なくとも一方の第２辺側の側縁部に設けられる前記離間部材は、前記中央領域を挟んで位置する両側方領域に設けられる、請求項１～４のいずれか１項に記載の結合組織体形成用構造体。
6. 前記離間部材は、前記板部材の前記２つの第２辺側の側縁部にさらに設けられ、かつ、前記２つの第２辺側の側縁部に設けられる前記離間部材は、いずれも前記中央領域を挟んで位置する両側方領域に設けられる、請求項１～４のいずれか１項に記載の結合組織体形成用構造体。
7. 前記離間部材は、対向離間させた状態で保持する前記２つの板部材のうちの少なくとも一方の板部材に一体形成されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の結合組織体形成用構造体。
8. 前記離間部材は、対向離間させた状態で保持する前記２つの板部材とは別体で形成されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の結合組織体形成用構造体。
9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の結合組織体形成用構造体を、ヒト以外の生体内に挿入して埋植する工程（Ｓ－１）と、
   前記生体内に埋植した前記結合組織体形成用構造体の前記２つの板部材の対向表面の間に結合組織体を形成する工程（Ｓ－２）と、
   前記結合組織体を形成した前記結合組織体形成用構造体を前記生体内から取り出す工程（Ｓ－３）と
   を有することを特徴とする結合組織体の形成方法。
10. 前記工程（Ｓ－１）の前に、前記結合組織体形成用構造体を挿入可能な挿入部を前記ヒト以外の生体に設ける工程（Ｓ－Ａ）をさらに有し、
    前記工程（Ｓ－１）では、前記結合組織体形成用構造体を前記挿入部から挿入して埋植する、請求項９に記載の結合組織体の形成方法。

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