JP2022031816A

JP2022031816A - ケトヘキソキナーゼ阻害剤としての二置換ピラゾール化合物

Info

Publication number: JP2022031816A
Application number: JP2021192979A
Authority: JP
Inventors: アンドリューコーテス，デイビッド; Andrew Coates David; バレットダラム，ティモシー; Barrett Durham Timothy; デュアンジョンストン，リチャード; Duane Johnston Richard; マークマッシー，スティーブン; Marc Massey Steven; ジャンピエトロスピナッツェ，パトリック; Gianpietro Spinazze Patrick; リチャードスタック，ダグラス; Richard Stack Douglas; リートート，ジェームス; Lee Toth James
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2019-06-17
Filing date: 2021-11-29
Publication date: 2022-02-22
Anticipated expiration: 2040-06-16
Also published as: US11124500B2; TW202112768A; EP3983404A1; JOP20210329A1; ES2961283T3; UA126847C2; US20220017496A1; EP3983404B1; CA3143490A1; CL2021003342A1; MA56208A; KR20220008882A; US20200392118A1; CO2021016870A2; IL288350A; PE20220377A1; CA3143490C; AU2020295979A1; ZA202109067B; WO2020257171A1

Abstract

【課題】慢性腎臓病の治療のための、強力なケトヘキソキナーゼ阻害剤化合物を含む薬学的組成物を提供する。【解決手段】下記式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を使用する。TIFF2022031816000092.tif4540（式中、Ｘは、Ｎ、またはＣＮで置換されたＣである）【選択図】なし

Description

本発明は、新規のケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤化合物、これらの化合物を含む
薬学的組成物、ならびに２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、心不全、糖尿病性腎臓病および非アル
コール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）などのある特定の状態を治療するための化合物の使用に関
する。

フルクトキナーゼとも呼ばれるＫＨＫは、フルクトース代謝に関与する律速酵素である
。これは、フルクトースのフルクトース－１－リン酸（Ｆ１Ｐ）へのリン酸化を触媒し、
これにより細胞ＡＴＰレベルの付随的な枯渇を引き起こす。グルコースとは対照的に、フ
ルクトース代謝は、フィードバック阻害を欠いており、それは、例えば、脂質生成、グル
コース新生および酸化的リン酸化に関与する、下流の中間体の蓄積を引き起こす（Ｈａｎ
ｎｏｕ，Ｓ．Ａ．，ｅｔａｌ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２８（２），５４
４－５５５，２０１８）。これは、多くの重篤な代謝障害に関連する不利な代謝的な結果
を有する。

ＫＨＫは、エキソン３が異なるＫＨＫ－ＣおよびＫＨＫ－Ａからなる２つの代替的にス
プライシングされたアイソフォームで存在する。ＫＨＫ－Ｃは、主として、肝臓、腎臓お
よび腸において発現され、一方ＫＨＫ－Ａは、より広範に分布する。両方のアイソフォー
ムを欠損したマウスは、フルクトース誘発性代謝症候群から完全に保護されている。しか
し、ＫＨＫ－Ａのみを欠くマウスにおいては、有害な代謝作用が悪化する（Ｉｓｈｉｍｏ
ｔｏＴ，ｅｔａｌ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９（１
１），４３２０－４３２５，２０１２）。

いくつかの疫学的および実験的研究は、フルクトースの消費の増加、およびより正確に
は、フルクトース代謝の増加が、代謝症候群を含むある特定の障害の発症において、特に
Ｔ２ＤＭ（Ｓｏｆｔｉｃｅｔａｌ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２７（１１
），４０５９－４０７４，２０１７）、心不全（Ｍｉｒｔｓｃｈｉｎｋ，Ｐ．，ｅｔａ
ｌ．；Ｅｕｒ．ＨｅａｒｔＪ．，３９，２４９７－２５０５，２０１８）、糖尿病性腎
臓病（Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．，ｅｔａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２
０，５４５－５５３，２００９）およびＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ（Ｖｏｓ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ
ａｌ．；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５７，２５２５－２５３１，２０１３）の発症におい
て重要な役割を果たす可能性があることを報告している。ＫＨＫの標的阻害は、フルクト
ース代謝を制限し、多くの代謝障害のための効果的な治療の選択肢を提供することが期待
される。

ＵＳ２０１７／０１８３３２８Ａ１は、ＫＨＫ阻害剤としての置換３－アザビシクロ［
３．１．０］へキサンについて開示している。最近公表されたデータは、ケトヘキソキナ
ーゼ阻害剤ＰＦ－０６８３５９１９を６週間投与することにより、非アルコール性脂肪肝
疾患の対象において、磁気共鳴画像法－プロトン密度脂肪分画の測定で肝臓脂肪全体が減
少することを示す（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．ＥＡＳＬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＬｉｖｅｒＣｏｎｇｒｅｓｓＡｂｓｔｒａｃｔｓ，ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔＮ°１
ＳＶｏｌ．７０，Ａｐｒｉｌ２０１９）。

カルボキシル官能基を含む化合物は、アシルグルクロニド代謝物の形成に関連する危険
を伴う（ＶｌｅｅｔＶａｎｅｔａｌ．，ＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，
２７２（２０１７）１－７）。アシルグルクロニド代謝物はしばしば不安定であり、化学
的に反応性であり、高分子との共有結合および毒性をもたらす可能性がある。

Ｔ２ＤＭ、心不全、糖尿病性腎臓病およびＮＡＳＨなどの、代謝症候群および関連する
徴候のための代替的な治療の必要性が存在する。特に、強力なＫＨＫの阻害剤である化合
物が必要とされている。有利な特性、例えば、１日１回投与をサポートするための良好な
経口生物学的利用能を有するＫＨＫ阻害剤化合物が必要とされている。さらに、カルボン
酸部分を有さず、アシルグルクロニドを形成する能力を欠くＫＨＫ阻害剤化合物が必要と
されている。

したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、

式中、
ＸがＮ、またはＣＮで置換されたＣであり、
Ｒ^１がＨ、

から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３が両方ともＨであるか、または一方がＨであり、他方がＯＨであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９が独立して、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^８がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ
_３であり、
Ｒ^１０がＯＨまたはＮＨ_２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態では、Ｒ^１がＨ、

から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物であって、ＸがＮ、またはＣＮで置換されたＣであ
り、
Ｒ^１が

から選択され、
Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＯＨであるか、
またはＲ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＨであるか、
またはＲ^２およびＲ^３が両方ともＨである、
化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

特定の実施形態では、化合物が式Ｉａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

特定の実施形態では、化合物が式Ｉｃ

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

特定の実施形態では、化合物が式Ｉｅ

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、ＸがＮである。

一実施形態では、ＸがＣＮで置換されたＣである。

一実施形態では、Ｒ^１が

である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

特定の実施形態では、

のコハク酸塩が提供される。

好ましい実施形態では、コハク酸塩はセスキコハク酸塩である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Ｉの化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である。

特定の実施形態では、化合物が、
２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペラジン－１－イル－
エタノン；
［（２Ｒ）－１－［４－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリ
フルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｒ）－１－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６－
（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタノール；
（２Ｓ、３Ｒ）－１－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－
６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－アゼチジン－３－オ
ール；
２－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（
トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ
エチル）アセトアミド；
２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－６－［１－（４－
ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル；
２－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－アゼチジン－１－イル］－６－［
１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－カルボニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－（１－メチル－４－ピ
ペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボ
ニトリル；
６－［１－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］
－２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピ
リジン－３－カルボニトリル；
６－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル；
６－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリ
ル；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－（４－ピペリジル）ピ
ラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－［１－（４－ピペリジル）ピ
ラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン；
（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチル－１－［４－［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピ
ラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン
－３－オール；
（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチル－１－［４－［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピ
ラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン
－３－オール；
［（２Ｒ）－１－［４－［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イ
ル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタ
ノール；
６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリ
ル；
６－［１－［１－（２－アミノアセチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－カルボニトリル；
６－［１－（１－アセチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－［２－（４－メチルピ
ペラジン－１－イル）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－４－イル］－４－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル；
２－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（
トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒ
ドロキシエチル）アセトアミド；
６－［１－［２－［（３Ｒ、４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－２
－オキソ－エチル］ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－
１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル；
６－［１－［２－［（３Ｓ、４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－２
－オキソ－エチル］ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－
１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル；
６－［１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（１－テトラヒドロピラン－
４－イルピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニ
トリル；
６－［１－（３－ヒドロキシ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ
）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カ
ルボニトリル；
Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－
イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］ア
セトアミド；
２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－［（３Ｓ）－３－メチル
ピペラジン－１－イル］エタノン；
２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－［（２Ｓ）－２－メチル
ピペラジン－１－イル］エタノン；
１－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラ
ゾール－１－イル］エタノン；
１－［（２Ｓ、５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－２－［４－［２－［
（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン
－４－イル］ピラゾール－１－イル］エタノン；
４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－［１－（１－メチルアゼチジ
ン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン；
（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチル－１－［４－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピ
ラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン
－３－オール；もしくは
［（２Ｒ）－１－［４－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イ
ル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタ
ノール、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。

特定の実施形態では、化合物は、エタノンとしても知られている２－［４－［２－［（
２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－
４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペラジン－１－イル－エタノンセスキスクシ
ネート、２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチル－１－アゼチジニル］－６－（トリフ
ルオロメチル）－４－ピリミジニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－ピペ
ラジニル）－、ブタンジオエート（１：１．５）またはブタンニ酸－２－（４－｛２－［
（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン
－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－
１－オン（１．５／１）である。

式Ｉは、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈを含み、例えば、治
療方法および治療用途における以下の式Ｉの言及は、それぞれの言及およびこれらの部分
式のすべてとしても読まれる。

一実施形態では、Ｔ２ＤＭの治療を必要とする患者においてＴ２ＤＭを治療する方法で
あって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを
含む、方法が提供される。

一実施形態では、心不全の治療を必要とする患者において心不全を治療する方法であっ
て、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む
、方法が提供される。

一実施形態では、糖尿病性腎臓病の治療を必要とする患者において糖尿病性腎臓病を治
療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投
与することを含む、方法が提供される。

一実施形態では、ＮＡＳＨの治療を必要とする患者においてＮＡＳＨを治療する方法で
あって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを
含む、方法が提供される。

一実施形態では、代謝症候群、ＮＡＦＬＤ、肥満、心血管疾患、冠動脈疾患、慢性腎臓
病、脂質異常症および糖尿病合併症（例えば糖尿病性網膜症）からなる群から選択される
疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法が提供される。

さらに、一実施形態では、治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩が提供される。一実施形態では、Ｔ２ＤＭの治療に使用するための、式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、心不全の治療に使
用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態
では、糖尿病性腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩が提供される。一実施形態では、ＮＡＳＨの治療に使用するための、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、代謝症候群、ＮＡＦＬ
Ｄ、肥満、心血管疾患、冠動脈疾患、慢性腎臓病、脂質異常症もしくは糖尿病合併症（例
えば糖尿病性網膜症）の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩が提供される。

さらに、一実施形態では、Ｔ２ＤＭを治療するための薬物を製造するため、式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態では、心不全を治療
するための薬物を製造するため、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が
提供される。一実施形態では、糖尿病性腎臓病を治療するための薬物を製造するため、式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態では、ＮＡ
ＳＨを治療するための薬物を製造するため、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩の使用が提供される。一実施形態では、代謝症候群、ＮＡＦＬＤ、肥満、心血管疾患、
冠動脈疾患、慢性腎臓病、脂質異常症もしくは糖尿病合併症（例えば糖尿病性網膜症）を
治療するための薬物を製造するため、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提
供される。

一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的
に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物が提供される。一
実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許
容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するた
めのプロセスが提供される。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」という用語は、既存
の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること
、または回復させることを含む。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物を指す。好ましくは、患
者はヒトである。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与さ
れると、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩の量または投与量を指す。

当業者は、公知の技術を用いて、類似の状況下で得られた結果を観察することにより、
有効量を決定することができる。患者のための有効量を決定する際には、患者の人種；患
者の大きさ、年齢、および健康状態全般；関与する特定の疾患または障害；疾患または障
害の関与度または重症度の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様
式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択された投与計画；併用薬の使用；なら
びに他の関連する状況を含むがこれらに限定されない、多数の要因が考慮される。式Ｉの
化合物は、約０．１～約１５ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の１日当たりの投与量で有効である
。

式Ｉの化合物は、本化合物を生物学的に利用可能にする、任意の経路によって投与され
る薬学的組成物として処方される。好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。
そのような薬学的組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知であ
る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｐ．，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅ
ｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ”，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，
Ｅｄｉｔｏｒ，２２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ
，２０１２を参照されたい）。

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の治療方法および治療用途に
おいて使用されてもよく、一定の構成が好ましい。以下の選好が、本発明の治療方法、治
療用途および化合物の両方に適用可能であることが理解されるであろう。

本発明の化合物は、

およびその薬学的に許容される塩を含む。

本発明は、すべての個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体
を含むそれらの化合物の混合物を意図するが、式Ｉａ、式Ｉｃおよび式Ｉｅの化合物、な
らびにその薬学的に許容される塩が特に好ましい。

式Ｉの化合物の合成において任意の好都合な点で、選択的結晶化技術、キラルクロマト
グラフィー（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，
Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎ
ｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，およびＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌａｎｄＳ．Ｈ．Ｗｉ
ｌｅｎ，”ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）、または超臨
界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（例えば、Ｔ．Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ；“Ｓｕｐｅｒｃ
ｒｉｔｉｃａｌＦｌｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＰｒｉｍｅｒ，”Ａｇｉ
ｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｊｕｌｙ２０１５を参照されたい）などの方法
によって、個々のエナンチオマーを当業者によって分離または分割することができる。

式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩は、例えば、当技術分野で周知の標準的な条件下
で、適切な溶媒中での式Ｉの化合物の適切な遊離塩基と適切な薬学的に許容される酸との
反応によって形成することができる（例えば、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔａｌ．；
Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，４，４２７－４３５，２０００およびＢｅ
ｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９，１９７
７を参照されたい）。好ましい塩はコハク酸塩である。特に好ましい塩はセスキコハク酸
塩である。セスキコハク酸塩では、遊離塩基：コハク酸塩の比は１：１．５である。コハ
ク酸塩はブタンジオエート塩としても知られている。

式Ｉの化合物またはその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、
そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製例、および実施例で説明されている。以下
のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾
過、粉砕、および結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収することが
できる。以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義
された通りである。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発
明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製例、および実施例を、本発明をさら
に説明するために提供する。加えて、当業者は、当業者が調製することができる、対応す
る所望の立体化学的配置を有する出発材料または中間体を使用することによって、式Ｉの
化合物を調製し得ることを理解する。

特定の略語は以下のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＢＯＣ
」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指し、「ＤＣＭ」は塩化メチレンまたはジクロロメ
タンを指し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」
はＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、
「ＥＬＳＤ」は蒸発光散乱検出器を指し、「ＥＳ／ＭＳ」はエレクトロスプレー質量分析
を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノールまたはエチルア
ルコールを指し、「ｈ」は時間（単数または複数）を指し、「ＨＡＴＵ」は１－［ビス（
ジメチル－アミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニ
ウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマト
グラフィーを指し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを指し、「Ｍｅ」はメチルを指
し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「ＭＴＢＥ」はメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテ
ルを指し、「ｍｉｎ」は分（単数または複数）を指し、「ｍ／ｚ」は質量電荷比を指し、
「Ｐｈ」はフェニルを指し、「ＲＢＦ」は丸底フラスコを指し、「ＲＴ」は室温を指し、
「ＳＣＸ」は選択的陽イオン交換を指し、「ＳＥＭ」は平均値の標準誤差を指し、「ＳＦ
Ｃ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「
ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。

スキーム１は、式Ｉの化合物の一般的な調製例を示す。Ｒ^１ａは、式Ｉの最終化合物に
おけるＲ^１と同じであり得るか、または式ＩのＲ^１に到達するための変換を必要とする基
であり得る。ＢＯＣ－脱保護、エステル加水分解およびアミドカップリング反応などのＲ
^１ａのルーチン合成的変換は、ステップＢの前または後のいずれかで実施され得る。ステ
ップＡでは、ヘテロアリールジクロリド１とピラゾールボロネートエステル２との間の鈴
木クロスカップリング反応により、置換ピラゾール化合物３が得られる。この反応は、例
えば２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液の塩基を使用して、例えば１，４－ジオキサンの有機溶媒
中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下で、高温で
実施される。ステップＢでは、化合物３を、置換アゼチジン４との求核芳香族置換反応に
供し、式Ｉの化合物を得る。この反応は、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、１，４
－ジオキサンなどの有機溶媒中で、高温で実施される。

スキーム２は、ピラゾールが窒素含有複素環で置換されている式Ｉの化合物のサブセッ
トの調製を示す（式Ｉ’）。ピラゾールボロネートエステル５は、スキーム２に示すよう
に、窒素含有複素環で置換され、「Ｙ」および「Ｚ」はそれぞれ独立して、－ＣＨ_２－ま
たは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－であり得、「ＰＧ」はＢＯＣなどの窒素保護基である。ステップ
Ｃでは、ヘテロアリールジクロリド１とピラゾールボロネートエステル５との間の鈴木ク
ロスカップリング反応により、置換ピラゾール化合物６が得られる。スキーム１のステッ
プＡに記載されるように、この反応は、例えば２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液の塩基を使用し
て、例えば１，４－ジオキサンの有機溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
などのパラジウム触媒の存在下で、高温で実施される。スキーム２、経路Ａおよび経路Ｂ
に示すように、２つの異なる経路を使用できる。

経路Ａでは、置換ピラゾール化合物６がステップＤで脱保護され、化合物７を得る。例
えば、「ＰＧ」がＢＯＣである場合、ＴＦＡを用いて脱保護を達成することができる。ス
テップＥでは、化合物７の複素環式窒素は、置換反応、例えば還元的アミノ化、アシル化
、またはアミドカップリングを受けて、化合物８を得ることができる。このスキームでは
、このような置換は「Ｒ」として示される。ステップＦでは、化合物８を、置換アゼチジ
ン４との求核芳香族置換反応に供し、式Ｉ’の化合物を得る。スキーム１のステップＢに
記載されるように、この反応は、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、１，４－ジオキ
サンなどの有機溶媒中で、高温で実施される。これは最終ステップである場合もあれば、
あるいはＲ基をさらに保護基の除去などのルーチン合成的変換に供する場合もある。

経路Ｂでは、置換ピラゾール化合物６がステップＧで置換アゼチジン４と求核芳香族置
換反応され、化合物９を得る。これは、置換アゼチジン４との求核芳香族置換反応によっ
て、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、１，４－ジオキサンなどの有機溶媒中で、高
温で達成することができる。あるいは、ステップＣおよびＧは、ステップＣの鈴木クロス
カップリング反応が最初に完了し、次いでアゼチジン４が有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ
）とともに反応に加えられ、次いでステップＧが高温で進行する、ワンポット手順で達成
することができる。ステップＨで保護基「ＰＧ」を除去して（例えば、ＰＧがＢＯＣであ
る場合はＴＦＡを用いて）、化合物１０を得る。ステップＩでは、化合物１０の窒素族は
、置換反応、例えば還元的アミノ化、アシル化、またはアミドカップリングを受けて、式
Ｉ’の化合物を得ることができる。これは最終ステップである場合もあれば、あるいはＲ
基をさらに保護基の除去などのルーチン合成的変換に供する場合もある。

スキーム３は、ピラゾールがアセトアミド基で置換されている式Ｉの化合物のサブセッ
トの調製を示す（式Ｉ’’）。ステップＪでは、ヘテロアリールジクロリド１とピラゾー
ルボロネートエステル１１との間の鈴木クロスカップリング反応により、置換ピラゾール
化合物１２が得られる。スキーム１および２に記載されるように、この反応は、例えば２
ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液の塩基を使用して、例えば１，４－ジオキサンの有機溶媒中で、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下で、高温で実施さ
れる。ステップＫでは、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、１，４－ジオキサンなど
の有機溶媒中で、高温で、ヘテロアリールクロリド１２をアゼチジン４と求核芳香族置換
させ、化合物１３を得る。ステップＬでは、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用したエス
テル加水分解により、酸１４を得る。ステップＭでは、酸１４は、式ＨＮＲ’Ｒ’’のア
ミンとアミドカップリング反応され、式Ｉ’’のアミド化合物を得る。アミンＨＮＲ’Ｒ
’’は環状であり得る（例えば、任意に置換されたピペラジン）。ステップＭは最終ステ
ップである場合もあれば、あるいは保護基の除去などのさらなるルーチン合成的変換であ
る場合もある。

調製例および実施例
以下の調製例および実施例は、本発明の種々の実施形態をさらに説明し、本発明の化合
物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者によって容易に入手可能である
か、または容易に合成され得る。調製例および実施例は、限定ではなく例示として示され
、当業者により種々の変更が行われ得ることを理解されたい。

ＬＣ－ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１２００液体クロマトグラフィ
ーシステムにおいて実施される。ＥＬＳＤを有していても有していなくてもよいＨＰＬＣ
に接続された質量選択性検出器四重極質量分析計において、エレクトロスプレー質量分析
測定（正および／または負のモードで取得）が実施される。ＬＣ－ＭＳ条件（低ｐＨ）：
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸＣ１８２
．０×５０ｍｍ３．０μｍ、１１０Å、勾配：１．５分間で５～９５％Ｂ、次いで０．
５分間で９５％Ｂカラム温度：５０℃＋／－１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、１μＬ注入
量、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むＡＣＮ
、波長２００～４００ｎｍおよび２１２～２１６ｎｍ。ＨＰＬＣがＥＬＳＤを備えている
場合、設定は、４５℃の蒸発器温度、４０℃のネブライザ温度、および１．６ＳＬＭのガ
ス流速である。代替のＬＣ－ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＷａｔｅｒｓｘＢｒｉｄｇ
ｅ（登録商標）Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：１．５分間で５～９
５％Ｂ、次いで０．５０分間で９５％Ｂ、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流速：１．
２ｍＬ／分、１μＬ注入量、溶媒Ａ：１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３、ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣ
Ｎ、波長：２００～４００ｎｍおよび２１２～２ｌ６ｎｍ、ＥＬＳＤのある場合：４５℃
の蒸発器温度、４０℃のネブライザ温度および１．６０ＳＬＭのガス流速である。
結晶性固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５
ｋＶおよび５０ｍＡで動作しているＢｒｕｋｅｒＤ４ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回
折計で得られる。試料は、０．００８２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステッ
プの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、およ
び１１．３ｍｍ検出スリットを用いて、４～４０２θ°で走査される。乾燥粉末を石英
試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折
パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４２θ°
でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、Ｍ
ＤＩ－Ｊａｄｅの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶
形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折
ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場
合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈ
ｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａ
ｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ１８４３－１８４４，１９９５を参照さ
れたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得るこ
とも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度
の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、０．
２２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれ
らの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固
有の組み合わせに基づいて行うことができる。

調製例１
（２Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチル－アゼチジン［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジ
メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸塩

滴下漏斗、窒素注入口および温度計アダプタを備えた２０００ｍｌの３頸ＲＢＦを組み
立てる。容器を窒素でパージし、（３Ｒ）－ブタン－１，３－ジオール（２５ｇ、２７７
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍＬ、７３１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５５６ｍＬ）を
加える。混合物を－３０℃に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０１ｍＬ
、６０１ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、内部温度を－３５～－３０℃に維持する。添
加終了後、－３５～－３０℃で１０分間撹拌する。無水トリフルオロメタンスルホン酸（
１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、内部温度を－３５～－３０℃に維持
する。添加終了後、－３５～－３０℃で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ（１２７ｍＬ、７
３１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、内部温度を－３５～－３０℃に維持する。添加
終了後、－３５～－３０℃で１０分間撹拌する。窒素下で別のフラスコ中で、アミノジフ
ェニルメタン（４８．０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４９ｍＬ）中に溶解させ、得
られた溶液を滴下漏斗に移す。アミン溶液を４０分間かけて冷却したトリフレートに滴下
し、内部温度を－２０～－３５℃に維持する。添加終了後、－３５～－３０℃で３０分間
撹拌する。反応物を水浴に移し、３０分かけてゆっくりと加温する。浴を除去し、反応物
を３０分かけて室温まで加温する。容器を加熱マントルに移し、反応物を４５℃まで３０
分間加温し、次いで室温まで冷却する。得られた混合物を１２００ｍＬの水に注ぎ、トル
エンで抽出する（４００ｍＬ×３）。抽出物を合わせて、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で
洗浄する。有機物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物
を真空下で一晩乾燥させ、次いでＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解させる。フリット漏斗上
にシリカゲルパッドを調製し、それを１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで平衡化する。生成物
溶液をシリカゲルパッド上に投入し、１６００ｍＬの１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで洗浄
する。濾液を濃縮して赤色油を得る。油をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、フラスコ
を水浴（約１０℃）に入れる。内部温度を２０℃未満に保ちながらＬ（－）－カンファー
スルホン酸（６１．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加える。得られた混合物を１５分
間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、褐色の泡状物質を得る。２時間、泡状物質を真空ポ
ンプで乾燥する。泡状物質をＤＣＭ（１３０ｍＬ）中に溶解し、次いで滴下漏斗を介して
撹拌溶液にＥｔＯＡｃ（１１００ｍＬ）をゆっくり加える。得られた混合物を４０００ｍ
Ｌのビーカーに移し、大気に開放下一晩撹拌する。ビーカーを氷浴中で１０分間冷却する
。最小量の氷冷ＥｔＯＡｃで真空濾過洗浄することにより、フリット漏斗に沈殿を収集す
る。フリット上の固体を２時間乾燥させる。得られた白色固体を最小量のＤＣＭに溶解し
、２０００ｍＬのビーカーに移し、次いで透明な溶液が曇ってくるまで、ＥｔＯＡｃでゆ
っくりと希釈する。この懸濁液を大気に開放しながら４時間撹拌する。フリット漏斗を使
用して真空濾過により固体を収集して、フリット上で一晩乾燥させて、表題化合物（１１
１．８ｇ、２３８．０６ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得る。^１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５４－１０．４７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ
、Ｊ＝７．３Ｈｚ、５Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、７Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１０
．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８３（ｍ、２Ｈ）
、３．３７（ｓ、８Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．６
８（ｍ、１Ｈ）、２．５１－２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３０－２．１６（ｍ、２Ｈ）、
１．９１－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３
Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、４Ｈ）、＞９８％ｅｅ［
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ（１０ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、５
ｍＬ／分、４０℃定組成１０％ＥｔＯＨ（０．２％^ｉＰｒＮＨ_２）／ＣＯ_２］。

調製例２
［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンス
ルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩

２２５０ｍＬのＰａｒｒ容器に、２０重量％のＰｄ（ＯＨ）_２炭素（６．６２ｇ）を加
える。ボトルを窒素でパージし、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を加える。得られた懸濁液に、
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解した（２Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチル－アゼ
チジン［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メ
タンスルホン酸塩（１１１ｇ、２３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。容器を密封する。窒
素でパージし、続いて水素を加え、６０ｐｓｉに加圧する。室温で１５時間、Ｐａｒｒシ
ェーカー装置内で反応容器を激しく振とうする。容器を窒素でパージし、次いで、反応混
合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮
して白色固体を得、真空下で乾燥させる。固体を７８０ｍＬの１：１ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡ
ｃ中に懸濁させ、混合物を６５℃に２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌す
る。濾過により固体を収集する。固体を３８０ｍＬのＭＴＢＥ中に懸濁させ、室温で２４
時間撹拌する。濾過により白色固体を収集して、表題化合物を得る（４１．５ｇ、１３７
ｍｍｏｌ、収率５８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６８－
８．５５（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７５（ｍ、１
Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９－２
．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．２２（ｍ、１Ｈ
）、２．１７－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８
９－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６－１．２
６（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｓ、２Ｈ）、０．７５（ｓ、２Ｈ）。

調製例３
（Ｒ）－２－アゼチジンメタノール塩酸塩

窒素注入口を備えた２頸ＲＢＦに、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ゼチジン－２カルボン酸（３０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）、および４
－メチルモルホリン（１７．７ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を－１０℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート（２１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を
３０分間撹拌し、次いで室温まで加温する。濾過により得られた固体を除去する。濾液を
０℃に冷却し、水（９０ｍＬ）中に水素化ホウ素ナトリウム（１１．１ｇ、２９２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴下する（気体発生に注意）。添加後、混合物を室温まで加温し、３０分間
撹拌する。混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。混合物
を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２００
ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ_４で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、油（２７ｇ）
を得る。１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）にＨＣｌ（４．０Ｍ）を注意深く加え（気体
発生に注意）、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させて、表
題化合物を油として得る（１６ｇ、８９％）。調製例９、１１、１６および３６で、本材
料を直接使用する。

調製例４
（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－オール［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチ
ル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸

ステップ１
５００ｍＬの３頸ＲＢＦに滴下漏斗および温度プローブを装備する。フラスコにブト－
２－エン－１－オール（ｂｕｔ－２－ｅｎ－１－ｏｌ）（シス／トランス混合物）（２３
．７ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）を加える。内部温度が１
．２℃に達するまで、溶液を氷浴で冷却する。臭素（１３．７ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を
滴下漏斗で２時間かけて、約１滴／６秒の速度で滴下する。添加が完了した後、反応を室
温まで加温し、３０分間撹拌する。撹拌を止め、反応を３日間放置する。飽和Ｎａ_２Ｓ_２
Ｏ_３水溶液で急冷し、１０分間激しく撹拌する。混合物を３日間放置する。有機層を除去
し、ＤＣＭ（ｘ３）で水性画分を抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮して、２，３－ジブロモブタン－１－オール（６２．３ｇ、２６９ｍ
ｍｏｌ）を得る。

ステップ２
手順Ａ
１Ｌの３頸ＲＢＦに滴下漏斗および温度プローブを装備する。フラスコに２，３－ジブ
ロモブタン－１－オール（６２．３ｇ、２６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）を
加える。フラスコを室温で水浴に入れる。ＫＯＨの溶液（１５．１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）
を水（１３５ｍＬ）中に滴下漏斗を介して１０分間滴下する。室温で２時間撹拌する。有
機相を分離する。３ｘ１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで水性画分を抽出する。有機物を合わせ、
約２００ｍＬの食塩水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。有機物を注意
深く濃縮し（最小容量まで１００ｍｂａｒ、３０℃、次いで１０ｍｂａｒ、３０℃で１０
分間）、^１ＨＮＭＲで決定されるように、３７ｇの２－（１－ブロモエチル）オキシラ
ン（６０％質量）の混合物、２，３－ジブロモブタン－１－オール（３６％質量）、およ
びＥｔＯＡｃ（４％質量）を得る。混合物に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、アミノジフェニ
ルメタン（３６ｍＬ、２０８．６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（２６ｇ、３０９ｍｍ
ｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃に一晩加熱する。室温まで冷却する。

手順Ｂ
１番目のフラスコ中に、２，３－ジブロモブタン－１－オール（７２．６ｇ、３１３ｍ
ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加える。フラスコを室温で水浴に入れる。ＫＯＨ
の溶液（１７．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）中に加える。室温で一晩撹拌
する。有機相を分離する。ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で水性画分を抽出する。有機物
を合わせ、約２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過する。有機層を真空中で濃縮し（最小容量まで１００ｍｂａｒ、３０℃、次いで１０
ｍｂａｒ、３０℃で１０分間）、^１ＨＮＭＲで決定されるように、４１．１ｇの２－（
１－ブロモエチル）オキシラン（７５％質量）の混合物、２，３－ジブロモブタン－１－
オール（２２％質量）、およびＥｔＯＡｃ（３％質量）を得る。

２番目のフラスコ中に、２，３－ジブロモブタン－１－オール（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ
）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加える。フラスコを室温で水浴に入れる。ＫＯＨの溶液（
２．４２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中に加える。室温で一晩撹拌する。有
機相を分離する。３ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで水性画分を抽出する。有機物を合わせ、約
２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。有
機層を真空中で濃縮し（最小容量まで１００ｍｂａｒ、３０℃、次いで１０ｍｂａｒ、３
０℃で１０分間）、^１ＨＮＭＲで決定されるように、５．４ｇの２－（１－ブロモエチ
ル）オキシラン（６６％質量）の混合物、２，３－ジブロモブタン－１－オール（３２％
質量）、およびＥｔＯＡｃ（２％質量）を得る。

３番目のフラスコ中に、２，３－ジブロモブタン－１－オール（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ
）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加える。フラスコを室温で水浴に入れる。ＫＯＨの溶液（
２．４２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中に加える。混合物を５０℃に２時間
加熱する。室温まで冷却する。有機相を分離する。３ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで水性画分
を抽出する。有機物を合わせ、約２００ｍＬの食塩水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過する。有機層を真空中で濃縮し（最小容量まで１００ｍｂａｒ、３０℃、次い
で１０ｍｂａｒ、３０℃で１０分間）、^１ＨＮＭＲで決定されるように、５．４ｇの２
－（１－ブロモエチル）オキシラン（７０％質量）の混合物、２，３－ジブロモブタン－
１－オール（２８％質量）、およびＥｔＯＡｃ（２％質量）を得る。

３つの反応からの混合物をＲＢＦで一緒に合わせ、５１．９ｇの２－（１－ブロモエチ
ル）オキシラン（７３％質量）を得る。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、アミノジフェニルメタ
ン（４４ｍＬ、２５５．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（３２ｇ、３８０．９２６ｍ
ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６５℃に加熱し、一晩
撹拌を続ける。室温まで冷却する。手順ＡおよびＢからの粗反応混合物を一緒に合わせ、
精製する。濾過により固体を除去し、ＥｔＯＨで洗浄する。濾液を濃縮乾固する。得られ
た油をＤＣＭ中に溶解する。得られた溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥し、濾過し、約１５０ｍＬの容量まで濃縮する。混合物を一晩放置する。濾過によ
り固体を除去する。順相シリカクロマトグラフィー（７０％ＭＴＢＥ：ヘキサン）により
濾液を精製して、粗製の１－ベンズヒドリル－２－メチル－アゼチジン－３－オール（６
６．８ｇ）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３
１－ベンズヒドリル－２－メチル－アゼチジン－３－オール（６６．８ｇ）をＭｅＯＨ
（６０８ｍＬ）中に溶解する。得られた溶液を、５×２５ｃｍのＬｕｘｉ－Ｃｅｌｌｕ
ｌｏｓｅ５カラムを使用して、０．５％のジメチルエチルアミンを有する８５／１５の
ＣＯ_２／ＥｔＯＨの溶媒系および３００ｍＬ／分の流速を使用して精製し、（２Ｓ、３Ｒ
）－１－ベンズヒドリル－２－メチル－アゼチジン－３－オール（１９．２ｇ）を得る。

ステップ４
ＲＢＦに（２Ｓ、３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－２－メチル－アゼチジン－３－オール
（１９．２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、Ｌ（－）－カンファースルホン酸（１９ｇ、８０．
２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を充填する。ほぼす
べての固体が溶解するまで混合物を加熱し、次いで短時間超音波処理する。混合物を加熱
還流し、次いで室温まで冷却し、フリーザーに一晩貯蔵する。濾過により固体を収集し、
大量のＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｓ、３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－
２－メチル－アゼチジン－３－オール、［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキ
ソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（３１．９ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を得
る。

ステップ５
ＲＢＦに２０％水酸化パラジウム炭素（５０重量％水）（２ｇ）を充填する。少量のＥ
ｔＯＨで触媒を湿らす。懸濁液に、（２Ｓ、３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－２－メチル－
アゼチジン－３－オールの部分溶液、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）の［（１Ｒ、４Ｓ）－７，
７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（２０ｇ、４１
．２ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液に窒素を５分間、次いで水素を短時間注入する。ＬＣ－
ＭＳ分析によってすべての出発材料がなくなるまで、水素風船下で反応混合物を撹拌する
。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過する。

２番目のフラスコで、同じ手順を使用して、（２Ｓ、３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－２
－メチル－アゼチジン－３－オール、［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ
－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ
（２００ｍＬ）の２０％水酸化パラジウム炭素（５０重量％の水）（１ｇ）と水素化する
。

３番目のフラスコで、同じ手順を使用して、（２Ｓ、３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－２
－メチル－アゼチジン－３－オール、［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ
－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（
４０ｍＬ）の２０％水酸化パラジウム炭素（５０重量％の水）（０．２ｇ）と水素化する
。

３つの濾液を合わせ、真空中で濃縮する。材料をｎ－ヘプタンに懸濁し、１０分間超音
波処理し、次いで濾過により固体を収集する。超音波処理－濾過シーケンスをさらに４回
繰り返す。固体を真空下で一晩乾燥させて、表題化合物を得る（２０．１１ｇ、５ステッ
プを通して収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３９９．８５ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：４．３５－
４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．９，１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８
（ｄｄ、Ｊ＝７．０，１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ
＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．３３（ｍ、
１Ｈ）、２．０８－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
１．６９－１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７－
１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）。

調製例５
エチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２
－イル）ピラゾール－１－イル）アセテート

５００ｍＬのＲＢＦに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５ｇ、７７．３２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１５
０ｍＬ）、炭酸カリウム（３２．０６ｇ、２３２．０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル
（９．０９ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を充填する。スラリーを室温で一晩撹拌する。反応
混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に分配する。層を分離し、水
層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の油を得る。
ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、表題化合物を得る（１６．８ｇ、７６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ－ｄ_６）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、
４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、１２Ｈ）、１．２（ｔ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ、３Ｈ）。

調製例６
２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸

２０００ｍＬのＲＢＦにエチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル）アセテート（３９．１５ｇ、
１３２．８ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２
７．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液
（２Ｍ、２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）ジクロリド（２．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を充填する。混合物を８５℃に加熱
する。２時間後、混合物を室温まで冷却する。反応混合物を２つの部分に分け、以下の方
法に従って繰り返す。
方法Ａ：
反応混合物の最初の部分に［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボル
ナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（
１８．６９ｇ、５９．７５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に２．５時間加熱する。室温まで冷
却する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１６６ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌
する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（５
Ｍ）を使用して混合物をｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出する
。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１２５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１２５ｍＬ）を滴
下する。混合物を３０分間撹拌する。濾過により固体を収集し、１：１ＤＣＭ／ヘプタン
（５０ｍＬ）で洗浄する。固体を風乾する。
方法Ｂ：
反応混合物の２番目の部分を真空中で濃縮して、１，４－ジオキサンを除去する。混合物
をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水層を分離し、有機層を濃縮乾固する。残留物を含む
フラスコに、１，４－ジオキサン（４２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ
、１５０ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボル
ナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（
１８．６９ｇ、５９．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃に加熱し、１．５時間撹
拌する。混合物を室温まで冷却する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１２５ｍＬ、２５０ｍｍｏ
ｌ）を加え、一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。水相
を分離し、一晩放置する。ＨＣｌ水溶液（５Ｍ）を使用して水性混合物をｐＨ＝７に酸性
化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、固体を得る。
精製方法：
方法ＡおよびＢからの生成物を組み合わせ、ＴＨＦ（４８５ｍＬ）に溶解する。Ｓｉｌｉ
ａＭｅｔＳ（登録商標）チオール樹脂（３２ｇ）を加える。混合物を１時間撹拌し、次い
で濾過する。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色粉末として得る（３１．７ｇ、
７２％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）、３４０（Ｍ－Ｈ）。

調製例７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル
］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］アセチ
ル］ピペラジン－１－カルボキシレート

１ＬのＲＢＦに２［４［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸（３１．７ｇ
、９１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０．５
ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３２０ｍＬ）を充填する。得られた溶液にＥｔ_３Ｎ
（２５．６ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで２，４，６－トリプロピル－１，３，
５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－三酸化物無水物溶液（Ｅｔ
ＯＡｃ中５０重量％、６８ｍＬ、１１４．２ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間撹拌す
る。反応物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。Ｎａ_２
ＳＯ_４で有機物を乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して、表題化合物を得る（５２．５
ｇ、生成物の理論的な定量的収率に基づいて、純粋な８８重量％と推定）。ＥＳ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）、５０８（Ｍ－Ｈ）。

調製例８
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４
－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（
０．７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加える。溶液に
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
（１．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（０．１９５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、５．５ｍＬ
、１１ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で８５℃で１時間加
熱する。２番目のバイアルで、同じスケールで同じ反応を実行する。分液漏斗で反応混合
物を合わせる。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽
出する。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。０～５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し
、表題化合物を白色固体として得る（２．３３ｇ、８８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
３２、４３４（Ｍ＋Ｈ）、４３０、４３２（Ｍ－Ｈ）。

調製例９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－
１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル
］ピペリジン－１－カルボキシレート

３つの別々のマイクロ波反応バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－
６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン
－１－カルボキシレート（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１６ｍＬ
）を合わせる。（Ｒ）－２－アゼチジンメタノール塩酸塩（０．５２ｇ、４．３ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、マイ
クロ波反応器中で１３０℃に２．５時間加熱する。得られた反応混合物を合わせ、次いで
混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を合わせ
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾
配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を白色泡
状物質として得る（３．２ｇ、９５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１０
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４
－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（
０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）および水（２ｍ
Ｌ）を加える。溶液にｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－
１－カルボキシレート（０．６３０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２６ｍｍ
ｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し
、室温で一晩撹拌する。粗反応物をシリカカートリッジに投入し、真空オーブンで乾燥さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０～４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留
物を精製して、表題化合物を淡褐色の油として得る（０．３７５ｇ、４９％）。ＥＳ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ－^ｔＢｕ）、４０２（Ｍ－Ｈ）。

調製物１１
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－
１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル
］アゼチジン－１－カルボキシレート

バイアルにｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピ
リミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１９
０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を合わせる。（Ｒ）－２－アゼチ
ジンメタノール塩酸塩（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ
、５．７ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、マイクロ波反応器で１００℃で１時間
４０分加熱する。室温まで冷却した後、粗反応物をシリカカートリッジに投入し、真空オ
ーブンで乾燥させ、０～８０％（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンの勾配を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を無色の油として得
る（１５３ｍｇ、７２％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１２
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－ア
ゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール
－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート

（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－オール［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメ
チル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸を使用して、本質的に調
製例１１に記載される方法により表題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５
（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１３
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６
－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－
１－カルボキシレート

［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタン
スルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩を使用して、本質的に調製
例１１に記載されているように表題化合物を調製する。４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより反応物を精製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：
４３９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１４
２－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（
トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］酢酸

ＲＢＦにエチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル）アセテート（２．９５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ
）、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（２
ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５２．４ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液
（２Ｍ、１３．３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を充填する。混合物に窒素を１０分間注入す
る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９１ｍｇ、０．
２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６．５時間撹拌する。フラスコに還流冷却器
を装備し、［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル
］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（２．７３ｇ、９
．１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで室温まで冷
却する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５
分間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体
から水をデカントする。このプロセスを水（５０ｍＬ）で２回繰り返す。真空濾過により
固体を収集し、一晩風乾する。２－メチルテトラヒドロフラン（３０．４ｍＬ）およびク
エン酸水溶液（６．５重量％、３０．４ｍＬ）を加える。５分間撹拌し、次いで層を分離
する。有機層をクエン酸水溶液（６．５重量％、３０．４ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ_４
で有機溶液を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る（３．１４ｇ、生成物の理
論的な定量的収率に基づいて、純粋な９７重量％と推定）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６
６（Ｍ＋Ｈ）、３６４（Ｍ－Ｈ）。

調製例１５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロメチル）－
２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート

方法Ａ：
マイクロ波反応器バイアルに、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジ
ン－３－カルボニトリル（４９７ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラ
ゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８６７．２ｍｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロ
リドＤＣＭ複合体（９１．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ溶
液、２．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０．５ｍＬ）を加える
。混合物に窒素を５分間注入し、密封し、８０℃に加熱する。１時間後、室温まで冷却す
る。ＥｔＯＡｃで濯ぎながら、セライト（登録商標）プラグ上に混合物を濾過する。ヘキ
サン中１５～４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより
残留物を濃縮および精製して、次いで真空中で３５℃で乾燥させて、表題化合物（７０５
ｍｇ、６４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４、４５６（Ｍ－Ｈ）。

方法Ｂ：
ＲＢＦに２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリ
ル（１．０７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）を加える。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０
８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、８．５ｍＬ、１７ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応物を窒素で脱気し、反応物を８５℃で１．５時間加熱する。反応
から有機相をデカントし、粗反応物を２つの等量に分割して、調製例１６および１７で使
用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ－Ｈ）。

調製例１６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）
アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１
－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、調製例１５の粗反応生成物の１／２、方法Ｂ、（Ｒ）－２－ア
ゼチジンメタノール塩酸塩（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２
ｍｍｏｌ）および追加量の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を加える。反応物を１２０℃
で２時間加熱する。反応物を冷却および濃縮して、粗生成物にする。５０～８０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、
２～５％のＩＰＡ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精
製して、表題化合物を黄褐色固体として得る（２６４ｍｇ、２６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２
－メチル－アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラ
ゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート

調製例１５の２番目の粗反応生成物の１／２、および（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチルアゼ
チジン－３－オール［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－
１－イル］メタンスルホン酸を使用して、本質的に調製例１６に記載される方法により表
題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１８
２－クロロ－６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオ
ロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩

バイアルにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオ
ロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
（７０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）
中の４ＭのＨＣｌ、およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加える。混合物を室温で撹拌する。１
時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（６０
８ｍｇ）を得、これを調製例１９および２０でさらに精製することなくそのまま使用する
。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６、３５８（遊離塩基Ｍ＋Ｈ）。

調製例１９
２－クロロ－６－［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－
（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル

バイアルに２－クロロ－６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－
（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（３０３．３ｍｇ、０．７
４ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の１３．３Ｍのホルムアルデヒド、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、および１，２－
ジクロロエタン（６．０ｍＬ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。飽和重炭酸
ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで２回抽出する。抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、
表題化合物を得る（２８５ｍｇ、収率９９％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０、３７２
（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２０
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１
－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］ピペリ
ジン－１－カルボキシレート

以下の実施例１０と本質的に同じ手順を使用して、２，６－ジクロロ－４－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートから表題化合物を精製する。ＥＳ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）

調製例２１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６
－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－
１－カルボキシレート

２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２５８ｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５９１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ
）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５９ｍ
ｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。
マイクロ波反応器で混合物を８５℃に１時間加熱する。室温まで冷却し、［（１Ｒ、４Ｓ
）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２
Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（０．４１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および
ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１１０℃で２時間加熱す
る。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。０～５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表
題化合物を白色固体として得る（２１５ｍｇ、４１％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７
（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２２
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロメチル）－
２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート

バイアルに３－シアノ－２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（０
．３６０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７．５ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチ
ル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．７２７ｇ
、１．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ、５．６ｍ
ｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加える。容器を密閉し、マイクロ波反応器で８５℃で１時間加
熱する。飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾
配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得る（
０．６０９ｇ、９５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６、４２８（Ｍ－Ｈ）。

調製例２３
２－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）－４－（
トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル

調製例２２と本質的に同じ手順を使用して、１－テトラヒドロピラン－４－イル－４－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾー
ルから表題化合物を精製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７、３５９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２４
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１
－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］アゼチ
ジン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ（１８ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［６－クロロ－５－シアノ－４－（
トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボ
キシレート（６０３ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を溶解する。［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７
－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－
メチルアゼチジン－１－イウム塩（５１９ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１３０℃に２．５時間加熱す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油として得る（４９８ｍｇ
、７６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）、４６１（Ｍ－Ｈ）。

調製例２５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルア
ゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－
イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］カルバメート

ＤＣＭ（１ｍＬ）に２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－
（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３
－カルボニトリル（０．１２９ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を溶解する。２－（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７
５ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え
る。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ
で２回抽出する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させ
る。残留物をシリカ結合したＣ１８（溶媒Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、溶
媒Ｂ＝ＡＣＮ、勾配１０～９１％Ｂ）の逆相クロマトグラフィーより精製して、表題化合
物（１２９ｍｇ、７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２６
１－（２，２－ジメチル－［１，３］ジオキソラン－４－イルメチル）－４－（４，４，
５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を懸濁し、
次いで４－（クロロメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（０．７３ｍＬ
、５．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加える。混
合物を７５℃に一晩加熱する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出する。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（７８０ｍｇ）を得、これをさらに精製す
ることなく繰り返す。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２７
２－クロロ－６－［１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチ
ル］ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリ
ル

１，４－ジオキサン（７．３ｍＬ）に３－シアノ－２，６－ジクロロ－４－（トリフル
オロメチル）ピリジン（０．３５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を溶解する。１－（２，２－
ジメチル－［１，３］ジオキソラン－４－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．６０２
ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．７１５ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ、５
．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で１５分間パージし、次いで混合物を８５℃に１
．５時間加熱する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽
出する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。０～
４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留
物を精製し、表題化合物を無色の油として得る（２０７ｍｇ、３６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：３８７、３８９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２８
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピ
リジル］ピラゾール－１－カルボキシレート

バイアル内で、３－シアノ－２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
（１９５ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート
（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、５．０
ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を合わせる。５分間撹拌しながら反応を
通して窒素をバブリングすることにより、室温で反応物を脱気する。［１，１’－ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ、０．２
４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に２時間加熱する。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽
出する。抽出物を合わせ、真空中で濃縮する。２５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物をオレンジ
色の固体として得る（４０ｍｇ、１４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１、２７３（Ｍ
－Ｈ－ＢＯＣ）。

調製例２９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－
１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル
］アセチル］アミノ］エチル］カルバメート

バイアルに２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸（２００ｍｇ
、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６７ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、およびＮ－ＢＯＣ－エチレン
ジアミン（０．１０２ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加える。室温で８時間撹拌し、次い
で分取ＨＰＬＣ［パラメータ：溶媒－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ１０／５％
ＭｅＯＨ（溶媒Ａ）およびＡＣＮ（溶媒Ｂ）、プレカラム－ＷａｔｅｒｓＢＥＨＨＩ
ＬＩＣ１００×３０ｍｍ５μｍ、１５×３０ｍｍＢＥＨＨＩＬＩＣガードカラム付
き１１０Å、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）Ｅ
ＶＯＣ１８、１００×３０ｍｍ、５μＭ、５０℃でインラインヒータを使用する１５×
３０ｍｍＥＶＯガードカラム付き１００Å、勾配３３～６７％Ｂ］により精製し、表題化
合物（１７９ｍｇ、６３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２９と本質的に同じ手順および適切な市販のアミンを使用して、表１に示す化合
物を調製する。

調製例３４
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［２－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－
メチル－アゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］
ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート

反応容器内で、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６００ｍ
ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）
ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム
水溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に合
わせる。窒素で脱気し、混合物を８０℃に２時間加熱する。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希
釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮する。残留物を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびバイアルのＤＩＰＥＡ
（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－オール［（
１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホ
ン酸（４２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と合わせる。容器を密閉し、マイクロ波反応器で
１２０℃に１時間加熱する。反応混合物をシリカゲル上に直接投入し、０～８０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物をオフホワイト色の泡状物質として得る（５７０ｍｇ、９２％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］。

調製例３５
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［２－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－
メチル－アゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］
ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボ
キシレートを使用して、本質的に調製例３４に記載されているように表題化合物を調製す
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］。

調製例３６
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｒ）－４－［２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ア
ゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール
－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート

（Ｒ）－２－アゼチジンメタノール塩酸塩を使用して、本質的に調製例３４に記載され
ているように表題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］。

調製例３７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１
－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］－３－
ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート

バイアルに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２
－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－オ
キサ－４－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－カルボキシレート（５８０ｍｇ、
２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ
）を加える。混合物を８０℃に６時間加熱する。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ
－ブチル３－ヒドロキシ－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
（６５０ｍｇ）を得る。この材料をＲＢＦに入れ、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオ
ロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジ
オキサン（５ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）
を加える。５分間撹拌しながら反応を通して窒素をバブリングすることにより、室温で反
応物を脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３分間脱気する。反応物を８０℃に４時間加熱し、次
いで室温まで冷却する。ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ、４Ｓ）
－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ
）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（４１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加える。室
温で３０分間撹拌し、次いで８０℃に１時間加熱する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を
逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配１０～１００％ＡＣＮ／１０ｍＭ炭酸アンモニウ
ム水溶液＋５％メタノール）により精製して、表題化合物を得る（９５ｍｇ、１５％）。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１
２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペラジン－１－イル－
エタノン

２ＬのＲＢＦにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼ
チジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－
１－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．０ｇ、８９．５ｍｍｏ
ｌ）を充填し、ＤＣＭ（４７０ｍＬ）を加える。ＴＦＡ（６０ｍＬ、７７８ｍｍｏｌ）を
混合物に滴下し、室温で１９時間撹拌する。さらにＴＦＡ（８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を
加え、１８時間撹拌を続ける。冷却したＮＨ_４ＯＨ水溶液（３５重量％、１５０ｍＬ、１
３００ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、反応混合物をゆっくり加える。層を分離する。有機
層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物
をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮する。残留物をＩＰＡ（４００ｍＬ
）に溶解し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の泡状物質として得る（３
２ｇ、８４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１ａ
２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペラジン－１－イル－
エタノンセスキスクシネート

反応器に、２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペラジン
－１－イル－エタノン（９５９ｇ、２．３４ｍｏｌ）を加え、次いでＩＰＡ（１１．５Ｌ
）を加える。コハク酸（５５０ｇ、４．６９ｍｏｌ）を加え、混合物を７０～８０℃に加
熱して溶液を得る。混合物を７０～８０℃で２時間撹拌し、次いで６時間かけて２５℃に
冷却する。混合物を濾過し、ＩＰＡ（１Ｌ）で濯ぐ。得られた固体を４０～５０℃で６時
間乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（１０７０ｇ、７８％）。^１Ｈ－ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、
７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．５３－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．
０６－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９５－２．８２（
ｍ、４Ｈ）、２．４７－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ－コハク酸メチレン
基、１．５当量）、２．０２－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ
）。高分解能ＥＳ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：理論値４１０．１９１１（遊離塩基Ｍ＋Ｈ）、観測
値４１０．１９１６。

実施例１ａのＸＲＰＤピークを表２に示す。

実施例２
［（２Ｒ）－１－［４－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリ
フルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン
－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イ
ル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５
０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０
分間撹拌し、次いでＳＣＸ樹脂に直接塗布する。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯ
Ｈ溶液（７Ｍ）中のアンモニアで洗浄する。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空中で
濃縮する。残留物を０～９％（７Ｍのアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの勾配を使用する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として得る（２．
０２ｇ、９４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）、３８１（Ｍ－Ｈ）。

実施例３
［（２Ｒ）－１－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６－
（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン
－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イ
ル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間
撹拌し、次いで減圧下で室温で濃縮する。残留物をＤＣＭと共蒸発させ、真空下で乾燥さ
せる。分取ＨＰＬＣ（パラメータ：溶媒Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ１０
／５％ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ、カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅ
ｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００×３０ｍｍ、５ｕｍ、１５×３０ｍｍＥＶＯ
ガードカラム付き１００Å）により残留物を精製し、表題化合物を白色粉末として得る（
６７ｍｇ、４０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）、３５３（Ｍ－Ｈ）。

実施例４
（２Ｓ、３Ｒ）－１－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－
６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－アゼチジン－３－オ
ール

ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－
アゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾー
ル－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室
温で１時間撹拌し、次いで減圧下で室温で濃縮する。残留物をＤＣＭと共蒸発させ、真空
下で乾燥させる。分取ＨＰＬＣ（パラメータ：溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮ
Ｈ_４ＨＣＯ_３水溶液ｐＨ１０、溶媒Ｂ＝ＣＡＮ、カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商
標）Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ、１５×３
０ｍｍＥＶＯガードカラム付き１００Å）により残留物を精製し、表題化合物を白色粉末
として得る（７９ｍｇ、５７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）、３５３（
Ｍ－Ｈ）。

実施例５
２－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（
トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ
エチル）アセトアミド

２－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－
（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］酢酸（３５１ｍｇ、０
．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）、エタノールアミン（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３
ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２日間撹拌する。５～９５％ＭｅＣＮ／（ＮＨ_４）
_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＭ）の勾配を使用する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８結合シリ
カ）により反応混合物を直接精製し、表題化合物を得る（１１０ｍｇ、２８％）。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）、４０７（Ｍ－Ｈ）。

実施例６
２－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－６－［１－（４－
ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル
）アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－
１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍ（２ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（２ｍＬ）を一度に反応物に加え、１時間撹拌する。反
応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、反応混合物を濃縮する。反応材料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを約８にする。逆相クロマトグラフィー
（４０ｇ、Ｃ１８、５％ＭｅＯＨを含む勾配２０～１００％ＡＣＮ／１０ｍＭ（ＮＨ_４）
_２ＣＯ_３水溶液）を使用して反応混合物を精製して、表題化合物を得る（１３５．５ｍｇ
、６４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７
２－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－アゼチジン－１－イル］－６－［
１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－カルボニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ、３Ｒ）－３－ヒドロキシ－
２－メチル－アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピ
ラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（２ｍＬ）を一度に反応物に加え、１時間撹
拌する。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、反応混合物を濃縮する。反応材料をＭｅＯＨ
（１ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを約２にする。逆相クロマト
グラフィー（４０ｇ、Ｃ１８、５％ＭｅＯＨを含む勾配２０～１００％ＡＣＮ／１０ｍＭ
（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３水溶液）を使用して反応混合物を精製して、表題化合物を得る（１２
７ｍｇ、７２％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－（１－メチル－４－ピ
ペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボ
ニトリル

バイアルに２－クロロ－６－［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－
イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（２６１ｍｇ、０．
６８ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１
－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（３３８ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．７ｍ
Ｌ）を加える。バイアルを密封し、１３０℃に２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭおよ
び１ＮＨＣｌ水溶液に分配する。水相を１ＮＮａＯＨで中和し、次いでＤＣＭで３回
抽出する。有機抽出物を合わせる。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
る。材料を真空オーブン内で５０℃で１時間乾燥させる。５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を含む
画分を合わせ、濃縮し、真空オーブン内で５０℃で一晩乾燥させる。分取ＨＰＬＣ（パラ
メータ：溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、溶媒Ｂ＝Ａ
ＣＮ、カラム－Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）３０ｍｍ×７５ｍｍ５μｍ、４５ｍＬ／分、勾
配５～１００％Ｂ）により残留物を精製し、表題化合物を得る（７３ｍｇ、２６％）。Ｅ
Ｓ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９
６－［１－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］
－２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピ
リジン－３－カルボニトリル

２０ｍＬのバイアルに２－クロロ－６－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イ
ル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（３０４．３ｍ
ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトア
ルデヒド（２１９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．１ｍｍｏ
ｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７７．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およ
びＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。２－［ｔｅｒｔ
－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド（２１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で一晩撹拌する。重炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を加え、ＤＣＭで２回
抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン中４０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、６－［１－［１－［２－［ｔｅｒｔ－
ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］
－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルを得る（２２
０ｍｇ、５８％）。

バイアルに６－［１－［１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエ
チル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－２－クロロ－４－（トリフルオロメ
チル）ピリジン－３－カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ、
４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート
（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ
）を加える。容器を密閉し、１３０℃に６０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよ
び１ＮＨＣｌに分配し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機物を
合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮する。残留物をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、次いで１Ｍの
フッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦ（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）に滴加す
る。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。１００％
ヘキサンを使用する、次いで１～１０％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｎアンモニア）／ＤＣＭの
勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得る
（９３ｍｇ、７３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０
６－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル

反応容器に、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニ
トリル（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
１－イル）エタンアミン（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０
ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ、１．０４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）および［１，１
’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））（４０ｍ
ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加える。容器を密閉し、８０℃に２時間加熱し、次いで混合
物を室温まで冷却する。ＥｔＯＡｃを使用してセライト（登録商標）の３ｇのカートリッ
ジを通して濾過し、溶出する。濾液を蒸発させて濃縮する。残留物に［（１Ｒ、４Ｓ）－
７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（３７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加える。混合物を１２０
℃に６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、Ｓｔｒａｔａ－ＸＬ（登録商標）カート
リッジに投入する（８ｇ、予めＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、次いで水で洗浄した）。カ
ートリッジを水で洗浄し、続いて１：１ＭｅＯＨ／水で洗浄し、溶出液を廃棄する。生
成物をＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ、最後にＤＣＭ／ＭｅＯＨの１：１混合物で溶出し、溶出
された画分をプールする。表題化合物を含むプールされた画分を濃縮する。分取ＨＰＬＣ
（パラメータ：溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ１
０、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ、プレカラム－ＷａｔｅｒｓＢＥＨＨＩＬＩＣ１００×３０ｍｍ
５μｍ、１５×３０ｍｍＢＥＨＨＩＬＩＣガードカラム付き１１０Å、カラム－Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００×
３０ｍｍ、５μｍ、５０℃でインラインヒータを使用する１５×３０ｍｍＥＶＯガードカ
ラム付き１００Å、勾配３３～１００％Ｂ）により残留物を精製し、表題化合物を得る（
５３ｍｇ、１３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１
６－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリ
ル

本質的に実施例１０に記載される方法を使用して、２－（４－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）
エタノールを用いて表題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－（４－ピペリジル）ピ
ラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－
１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］ピペ
リジン－１－カルボキシレート（１．９９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）
に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。室温で３０分間
撹拌し、次いで反応混合物を４つの１０ｇＳＣＸカートリッジに投入する。カートリッジ
をＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ溶液中の７Ｎアンモニアで洗浄する。真空中で塩基
性洗浄液を濃縮する。残留物をシリカ結合したＣ１８（溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨを含む１０
ｍＭの重炭酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ、勾配１０～７１％溶媒Ｂ）の逆相クロマト
グラフィーより精製して、表題化合物を白色固体として得る（７０９ｍｇ、４５％）。Ｅ
Ｓ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－［１－（４－ピペリジル）ピ
ラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン

ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－
６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン
－１－カルボキシレート（０．２１３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶
解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。室温で２５分間撹拌し、次いで反応混合物を１０ｇＳ
ＣＸカートリッジに直接投入する。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ溶
液中の７Ｎアンモニアで溶出する。塩基性洗浄液を濃縮して、表題化合物を得る（１２９
ｍｇ、７７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）。

本質的に実施例１３に記載される方法および適切な保護アミンを使用して、表３の実施
例を調製する。

実施例１７
６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリ
ル

ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－
１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－イル］アゼ
チジン－１－カルボキシレートから出発して、実施例１２と本質的に同じ手順を使用して
、表題化合物を調製する。分取ＨＰＬＣ（パラメータ：溶媒Ａ－５％ＭｅＯＨを含む１０
ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、溶媒Ｂ－ＡＣＮ、勾配３５～５９％Ｂ、カラム－Ｐｈ
ｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００×３
０ｍｍ、５μｍ）により精製し、表題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ
＋Ｈ）。

実施例１８
６－［１－［１－（２－アミノアセチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－カルボニトリル

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－メチル
アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１
－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］カルバメートから出発して、実施例
１２と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製する。分取ＨＰＬＣ（パラメータ
：溶媒Ａ－５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、溶媒Ｂ－ＭｅＯＨ
、勾配－２０～５０％Ｂ、５５ｍＬ／分、カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋ
ｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）により精製
する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９
６－［１－（１－アセチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル

ＤＣＭ（１ｍＬ）に２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－［１－
（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３
－カルボニトリル（実施例１２）（０．１１１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリ
ジン（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、塩化アセ
チル（０．０２４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温まで加温し、３０分
間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）お
よび塩化アセチル（０．０２４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。室温まで加温し、さ
らに３０分間撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽
出する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。分取ＨＰＬ
Ｃ（パラメータ：溶媒Ａ－５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、溶
媒Ｂ－ＭｅＯＨ、勾配－２５～５５％、５５ｍＬ／分、カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（
登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ
）により残留物を精製し、表題化合物を得る（６７ｍｇ、５５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：４３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０～２３
本質的に実施例５からの手順ならびに適切なカルボン酸および市販のアミンを使用して
、表４の実施例を調製する。

実施例２４
６－［１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）
－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カル
ボニトリル

ＴＨＦ（６ｍＬ）に２－クロロ－６－［１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソ
ラン－４－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジ
ン－３－カルボニトリル（０．２０４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を溶解する。塩酸水溶液
（２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１．５時間撹拌する。混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、粗製の２－クロロ－６－［１－（２
，３－ジヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピ
リジン－３－カルボニトリルを得る（１８３ｍｇ）。この粗材料全体をＤＭＦ（２ｍＬ）
に溶解し、次いで［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１
－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イウム塩（２２２ｍ
ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。
マイクロ波反応器で混合物を１３０℃で２．５時間加熱する。分取ＨＰＬＣ（パラメータ
：溶媒Ａ－５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、溶媒Ｂ－ＡＣＮ、
勾配－２０～５０％、６０ｍＬ／分、カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎ
ｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）により反応混合
物を精製し、表題化合物を得る（１０２ｍｇ、５１％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２
（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２４ａおよび２４ｂ
実施例２４ａ：６－［１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－カルボニトリル－異性体１
実施例２４ｂ：６－［１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－カルボニトリル－異性体２
キラルＳＦＣ（パラメータ：カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ（登録
商標）セルロース－２、２１×２５０ｍｍ、カラム温度－４０℃、溶媒－１５％ＥｔＯＨ
／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）を使用して、６－［１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピ
ラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルの異性体（８６ｍｇ）を分離し、表題
化合物を得る［異性体１、最初に溶出する異性体：３５ｍｇ、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
８２（Ｍ＋Ｈ）、異性体２、２番目に溶出する異性体：３９ｍｇ、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：３８２（Ｍ＋Ｈ）］。分析的キラルＳＦＣ（パラメータ：カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ（登録商標）Ｌｕｘ（登録商標）セルロース－２、４．６×１５０ｍｍ、溶媒－１５％
ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、５ｍＬ／分）：異性体１－保持時間３．１０分、９５．６％ｅｅ、異
性体２－保持時間３．５２分、９４．４％ｅｅ。

実施例２５
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル

バイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロ
メチル）－２－ピリジル］ピラゾール－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を合わせる。ＤＩ
ＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２
－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジ
ン－１－イウム塩（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波反応器中で反
応物を２００℃で２時間加熱する。反応物を真空中で濃縮する。０．１％ギ酸を含む１０
～１００％ＡＣＮ／水の勾配を使用するシリカ結合Ｃ１８での逆相クロマトグラフィーに
より残留物を精製して、表題化合物を淡黄色固体として得る（３５ｍｇ、４１％）。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）、３０６（Ｍ－Ｈ）。

実施例２６
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（１－テトラヒドロピラン－
４－イルピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニ
トリル

バイアル内で、２－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４
－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（１０５ｍｇ、０
．２９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥ
Ａ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、および［（１Ｒ、４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキ
ソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１
－イウム塩（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を合わせる。マイクロ波反応器中で反応物
を１５０℃で２時間加熱する。反応物を真空中で濃縮する。４０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合
物を淡黄色の固体として得る（８８ｍｇ、７６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ
＋Ｈ）。

実施例２７
６－［１－（３－ヒドロキシ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ
）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カ
ルボニトリル

ＤＣＭ（１ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－シアノ－６－［（２Ｓ）－２－
メチルアゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾー
ル－１－イル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）を溶解し、次いでＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、５分間撹拌する。反応物
を真空中で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配２０～１００％Ａ
ＣＮ／１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液＋５％メタノール）により精製して、表題化合物
を白色固体として得る（２７ｍｇ、４０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）
。

実施例２８
Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－
イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］ア
セトアミド

ニートＴＦＡ（５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－［４－［２－［（２Ｓ
）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－
イル］ピラゾール－１－イル］アセチル］アミノ］エチル］カルバメート（３４０ｍｇ）
を溶解し、周囲温度で撹拌する。２分後、塩基性になるまでＮａＯＨ水溶液でクエンチす
る。ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣ［パラメータ：溶媒－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶
液ｐＨ１０／５％ＭｅＯＨ（溶媒Ａ）およびＡＣＮ（溶媒Ｂ）、プレカラム－Ｗａｔｅｒ
ｓＢＥＨＨＩＬＩＣ１００×３０ｍｍ５μｍ、１５×３０ｍｍＢＥＨＨＩＬＩ
Ｃガードカラム付き１１０Å、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅ
ｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００×３０ｍｍ、５μＭ、５０℃でインラインヒータ
を使用する１５×３０ｍｍＥＶＯガードカラム付き１００Å、勾配１４～４８％Ｂ］によ
り残留物を精製し、表題化合物（４５ｍｇ、１７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
８４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２８と本質的に同じ手順および適切な保護アミンを使用して、表５に示す化合物
を調製する。

実施例３３
４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メ
チルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン

ＤＣＭ（５０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼ
チジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピラゾール－
１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を溶解
する。ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮
して、粗表題化合物を得る。分取ＨＰＬＣ［パラメータ：溶媒－１０ｍＭ重炭酸アンモニ
ウム水溶液ｐＨ１０／５％ＭｅＯＨ（溶媒Ａ）およびＡＣＮ（溶媒Ｂ）、プレカラム－Ｗ
ａｔｅｒｓＢＥＨＨＩＬＩＣ１００×３０ｍｍ５μｍ、１５×３０ｍｍＢＥＨ
ＨＩＬＩＣガードカラム付き１１０Å、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉ
ｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００×３０ｍｍ、５μＭ、５０℃でインライ
ンヒータを使用する１５×３０ｍｍＥＶＯガードカラム付き１００Å、勾配２３～５８％
Ｂ］によりこの材料の半分を精製し、表題化合物を白色固体として得る（１６２ｍｇ、出
発材料の半分から収率８０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３４
２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－［１－（１－メチルアゼチジ
ン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に、実施例３３で調製した粗製の４－［１－（アゼチジン－３－
イル）ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－
６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６ｍｍｏｌ）の半分を溶解する。酢酸（０
．１ｍＬ）および３．４５Ｍのホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を室温
で３０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［パラ
メータ：溶媒－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ１０／５％ＭｅＯＨ（溶媒Ａ）お
よびＡＣＮ（溶媒Ｂ）、プレカラム－ＷａｔｅｒｓＢＥＨＨＩＬＩＣ１００×３０ｍ
ｍ５μｍ、１５×３０ｍｍＢＥＨＨＩＬＩＣガードカラム付き１１０Å、カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯＣ１８、１００
×３０ｍｍ、５μＭ、５０℃でインラインヒータを使用する１５×３０ｍｍＥＶＯガード
カラム付き１００Å、勾配３３～６７％Ｂ］により残留物を精製し、表題化合物を白色固
体として得る（１２８ｍｇ、実施例３３の出発材料の半分から収率６１％）。ＥＳ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３５
（２Ｓ、３Ｒ）－２－メチル－１－［４－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピ
ラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン
－３－オール

（２Ｓ、３Ｒ）－１－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］
－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－アゼチジン－３－
オール（実施例４）で始まる実施例３４と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調
製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）、３６７（Ｍ－Ｈ）。

実施例３６
［（２Ｒ）－１－［４－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イ
ル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタ
ノール

［（２Ｒ）－１－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６
－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－２－イル］メタノール（
実施例３）で始まる実施例３４と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製する。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）、３６７（Ｍ－Ｈ）。

活性評価
ヒトＫＨＫ－ＣおよびヒトＫＨＫ－Ａに関するＫＨＫ酵素活性評価
ＫＨＫＣまたはＡ活性の阻害の固有の効力は、Ｆ１Ｐの産生を測定する酵素アッセイ
を使用して測定することができる。化合物はＤＭＳＯ中で調製され、１０ポイントの濃度
曲線で試験され、２０μＭ～１．０２ｎＭの範囲で９６ウェルプレートに化合物の３倍の
連続希釈を作成する。アッセイバッファー［５０ｍＭ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン－１－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍｍ塩化カリウム、１００ｍｍ塩化
マグネシウム、２ｍＭトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．０
１％ｎ－オクチルグルコシド］で酵素を調製し、室温で１５分間化合物とインキュベート
する。反応は、基質濃度のフルクトース（ＫＨＫ－Ｃアッセイ用の２５０μＭ、ＫＨＫ－
Ａアッセイ用の１．２５ｍＭ）およびＡＴＰ（両イソ型について１５０μＭ）を含む１０
０μＬ容量で実施され、これをさらに室温で２０分間インキュベートする。次いで、反応
は停止バッファー、０．２％ギ酸および１μｇ／ｍｌ ^１３Ｃ_６－フルクトース－６－リ
ン酸（^１３Ｃ_６－Ｆ６Ｐ）内部標準からなる、の添加によって停止される。プレートはＲ
ａｐｉｄＦｉｒｅＭＳ分析まで－２０℃で貯蔵される。

Ｆ１Ｐの定量のためのＲａｐｉｄＦｉｒｅＭＳ分析
３つのＨＰＬＣクォータナリポンプを有するＡｇｉｌｅｎｔ３００ＲａｐｉｄＦｉ
ｒｅ自動抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ，ＳａｎｔａＣｌａｒａ，ＣＡ））は、エレク
トロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェース源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ６４９５
三連四重極質量分析計（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＳａｎｔａＣｌ
ａｒａ，ＣＡ）に結合される。ＲａｐｉｄＦｉｒｅＭａｓｓＳｐｅｃシステムは、再
使用可能なＲａｐｉｄＦｉｒｅＣ１８（タイプＣ）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（
Ｇ９２０５Ａ）を備えている。

試料の投入および洗浄に使用される、溶媒Ａは、酢酸を用いてｐＨ５．０にされた６ｍ
Ｍオクチルアミン（ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ１２９４９５０００）である。試料
の溶出に使用される、溶媒Ｂは、０．１％ギ酸を含むＡＣＮ中の２０％水である。試料は
、マルチウェルプレートから直接、真空下で収集ループ上へと１０μＬを吸引することに
よって連続的に分析される。１０μＬの試料をＣ１８カートリッジへ投入し、そして１．
２５ｍＬ／分の流速で溶媒Ａを使って、５０００ミリ秒間洗浄する。次いで、保持された
検体を、溶媒Ｂを用いて、１．２５ｍＬ／分の流速で５０００ミリ秒間、質量分析計へ溶
出させる。この系を、溶媒Ａを用いて、１．２５ｍＬ／分の流量で２０００ミリ秒間、再
平衡化する。

三連四重極質量分析計は、ＥＳＩ源を備え、検体は、ネガティブモード［Ｍ－Ｈ］－で
選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を用いてモニターされる。Ｆ１Ｐはｍ／ｚ２５９．０
２／９６．９で、および^１３Ｃ_６－フルクトース－６－リン酸塩は、ｍ／ｚ２６４．９
９／９７でモニターされる。内部標準として^１３Ｃ_６－フルクトース－６－リン酸塩を用
いてＦ１Ｐの面積比値を計算する。

実施例１～３６の化合物は、基本的には上記の通り試験された。

表６に示すような結果は、実施例１～３６の化合物がＫＨＫ－ＣとＫＨＫ－Ａの両方の
酵素活性を阻害することを示す。

ＫＨＫ細胞活性評価
細胞のＫＨＫによるフルクトースのＦ１Ｐへの変換の阻害について細胞アッセイを用い
て、効力を測定することができる。ＨｅｐＧ２肝細胞を、９６ウェル細胞培養プレート上
、増殖培地［ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース、１０％熱不活化ウ
シ胎児血清（ＨＩＦＢＳ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン］中に加え、３７℃
で、インキュベーター中で一晩付着させる。増殖培地を洗浄しＧｉｂｃｏＯｐｔｉＭＥ
Ｍ１低減血清培地、０．１％カゼイン、８．３３ｍＭＤ－フルクトース－^１３Ｃ_６、お
よび１００μＭ～０．００５１μＭまでの範囲の濃度の化合物（１０－点濃度曲線）から
なる評価用培地と置き換える。プレートは３７℃で３時間インキュベートされ、その後、
評価用培地は、細胞ウェルから吸引される。次いで、８０％ＭｅＯＨ、２ｍＭ酢酸アンモ
ニウム、および５０ｎｇ／ｍＬフルクトース－６－ホスフェート－^１３Ｃ_６からなる停止
溶液が細胞に加えられる。プレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅＭＳ分析（上記）まで－２０
℃で貯蔵される。

上記の表７に示すような結果は、実施例１～３６の化合物が、ＨｅｐＧ２細胞において
フルクトースのＦ１Ｐへの代謝を阻害することを実証している。
薬物動態評価のためのタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／
ＭＳ）。血漿の５０μＬに内部標準を含む１８０μＬのＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１、ｖ／
ｖ）を加えることによるタンパク質沈殿を用いて試料を抽出する。次いで、試料をＭｅＯ
Ｈ：水（１：１、ｖ／ｖ）で希釈し、標準曲線の範囲内の濃度とする。希釈された試料は
、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙに接続しかつ、陽イオンモードで操作される、Ｓｃｉｅｘ
ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｍ
ＤＳ；ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，ＣＡ）を用いたＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析される
。検体は、ＥＣＨＥＬＯＮＣ１８４ｕｍ２０Ｘ２．１ｍｍカラムを使用して、クロ
マトグラフィーで分離される。ＬＣ条件は水／１Ｍ重炭酸アンモニウム、（２０００：１
０、ｖ／ｖ）（移動相Ａ）、およびＭｅＯＨ／１Ｍ重炭酸アンモニウム、（２０００：１
０、ｖ／ｖ）（移動相Ｂ）である。

ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける薬物動態
実施例１および実施例２のインビボ薬物動態特性は、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラ
ット（絶食、ｎ＝３／投与経路）を使用して示される。化合物は、ビヒクル中で単回経口
投与（経口、２または３ｍｇ／ｋｇ、容量１０ｍＬ／ｋｇ）または静脈内投与（静注、１
ｍｇ／ｋｇ、容量１ｍＬ／ｋｇ）される。血液は、投与後０～４８時間までの複数の時点
で各動物から収集される。実施例１および２の血漿濃度は、上記のようなＬＣ－ＭＳ／Ｍ
Ｓ法により決定される。

実施例１の場合、平均半減期は１２．９時間であり、生物学的利用能は、経口投与によ
って決定されるように８３％であるが、静脈内投与は、平均半減期が１２．８時間であり
、平均クリアランスが５．８６ｍＬ／分／ｋｇであることを明らかにした。実施例２の場
合、平均半減期は５．１２時間であり、生物学的利用能は、経口投与によって決定される
ように９５％であるが、静脈内投与は、平均半減期が４．２９時間であり、平均クリアラ
ンスが５６．４ｍＬ／分／ｋｇであることを明らかにした。このデータは、実施例１およ
び２のクリアランスレベルが異なることが、どちらも高い経口生物学的利用能、および適
切な平均半減期によって証明される長期の排泄を有することを示す。

イヌにおける薬物動態
実施例１および実施例２のインビボ薬物動態特性は、ビーグル犬を使って示される（給
餌、ｎ＝３）。化合物は、ビヒクル中で単回経口投与（経口、２または３ｍｇ／ｋｇ、容
量２ｍＬ／ｋｇ）または静脈内投与（静注、１ｍｇ／ｋｇ、容量１ｍＬ／ｋｇ）される。
血液は、投与後０～７２時間までの複数の時点で各動物から収集される。実施例１および
２の血漿濃度は、上記のようなＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により決定される。

実施例１の場合、平均半減期は３６．６時間であり、生物学的利用能は、経口投与によ
って決定されるように８７％であるが、静脈内投与は、平均半減期が２８時間であり、平
均クリアランスが３．４１ｍＬ／分／ｋｇであることを明らかにした。実施例２の場合、
平均半減期は９．７９時間であり、生物学的利用能は、経口投与によって決定されるよう
に約１００％であるが、静脈内投与は、平均半減期が１０．３時間であり、平均クリアラ
ンスが１９．６ｍＬ／分／ｋｇであることを明らかにした。このデータは、実施例１およ
び２のクリアランスレベルが異なることが、どちらも高い経口生物学的利用能、および適
切な平均半減期によって証明される長期の排泄を有することを示す。

Claims

下式の化合物：

（式中、
ＸがＮ、またはＣＮで置換されたＣであり、
Ｒ^１がＨ、

から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３が両方ともＨであるか、または一方がＨであり、他方がＯＨであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９が独立して、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^８がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１０がＯＨまたはＮＨ_２である）、またはその薬学的に許容される塩を含む、慢性腎臓病の治療のための薬学的組成物。
前記化合物のＲ^１が、

から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記化合物が

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１もしくは請求項２に記載の薬学的組成物。
前記化合物のＸがＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記化合物のＸがＣＮで置換されたＣである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記化合物がコハク酸塩である、請求項６に記載の薬学的組成物。