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JP2022078121A - Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 - Google Patents

Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 Download PDF

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JP2022078121A JP2022024039A JP2022024039A JP2022078121A JP 2022078121 A JP2022078121 A JP 2022078121A JP 2022024039 A JP2022024039 A JP 2022024039A JP 2022024039 A JP2022024039 A JP 2022024039A JP 2022078121 A JP2022078121 A JP 2022078121A
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Abstract

【課題】ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、およびＣＤＫ１８を含む選択的転写ＣＤＫ阻害剤、より具体的には転写ＣＤＫ７阻害剤として治療上有効な置換型ヘテロシクリル誘導体を提供する。【解決手段】例えば、（Ｅ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドが示される。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１５年６月４日に提出のインド仮出願番号２８０３／ＣＨＥ／２０１５、２０１５年１１月１８日に提出の６２１４／ＣＨＥ／２０１５の利益を主張し、両文献の明細書はすべて参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３ および ＣＤＫ１８、そして特に転写性のあるサイクリン依存性キナーゼ－７（ＣＤＫ７）を含む、選択的転写サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）活性を阻害する化合物に関連するものである。本発明では、本発明の化合物を含む許容医薬組成物、および選択的転写ＣＤＫ阻害に関連する疾病・疾患の治療における同組成物の使用方法も提供する。
生物学において最も重要で基本的なプロセスの１つは、細胞周期に介在する細胞分裂である。定義の生物学的機能を用いて、後に行われる細胞誕生の制御生成を本プロセスで確実にする。非常に規制された現象であり、セル内・外部要因双方からの細胞シグナルの複雑な組合せに反応するものである。遺伝子生成を活性化したり抑えたりしている腫瘍の複雑なネットワークは、遺伝子の信号伝達プロセスにおいて重要構成部である。発がん促進性成分の過剰発現や腫瘍を抑制している生成物の後の損失は、無秩序な細胞増殖および腫瘍発現につながるものである。（非特許文献１）。
キナーゼは必要不可欠な細胞機能を果たす重要な細胞性酵素で、細胞分裂と細胞増殖を管理し、また、抑制することのできない細胞増殖と細胞分化が特徴となっている多くの疾病状態において決定的な役割を果たすとも考えられている。これらの疾病状態には、様々な細胞型とがん、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、他の増殖性疾患などの病気が含まれる（非特許文献２）。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は比較的小さなタンパク質で、３４から４０ｋＤａの範囲の分子量があり、キナーゼ領域よりも少し多く含まれている。ＣＤＫでは、サイクリンと呼ばれる調節タンパク質を結合する。サイクリンがないものだとＣＤＫにほとんどキナーゼ活性がなく、サイクリン－ＣＤＫ複合体のみが活性のあるキナーゼである。ＣＤＫはセリンとトレオニン上でその基質をリン酸化するので、セリン－トレオニンキナーゼとなる。（非特許文献３）。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の構成は細胞増殖における重要な調節的役割を果たすものである。現在、２０の哺乳類ＣＤＫが知られている。ＣＤＫ７－１３と１８が転写に繋がっている一方、ＣＤＫ１、２、４および６のみに細胞周期との実証関係がある。哺乳類のＣＤＫ、ＣＤＫ７の中で一意であるのは、細胞周期と転写の双方を調整する強化キナーゼ活性をもつということである。そのサイトゾル内には、ＣＤＫ７がヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫｌ／２活性キナーゼ（ＣＡＫ）として機能すると考えられている。それにより、ＣＤＫ７が抑制するＣＤＫｌ／２内の保存残基のリン酸化には、完全な触媒ＣＤＫ活動と細胞周期の進行が必要となる。（非特許文献４）。
サイクリンＨおよびＭＡＴ１と複合体を形成するＣＤＫ７は、Ｔ－ループ活性化において細胞周期ＣＤＫをリン酸化し、その活動を促進する（非特許文献５）。そのようなものとして、ＣＤＫ７を阻害することが細胞周期の進行を妨げる強力手段となることが提案されており、このことは、細胞周期のためのＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の絶対条件が少なくとも大部分の細胞型には不足しているということがマウス遺伝子ノックアウト研究から動かぬ証拠となっている（非特許文献６）ことを前提とすると、とりわけ関連するものであるかもしれない。その一方で、異なる腫瘍は他の中間ＣＤＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）のいくつかを必要としているが、それらから独立しているように思われる。最近の遺伝および生化学研究によると、細胞周期の進行過程にＣＤＫ７の重要性が確認されている。（非特許文献７；非特許文献８）。
サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）は細胞周期のＣＤＫを活性し、一般的な転写因子ＩＩヒト（ＴＦＩＩＨ）のメンバーである。ＣＤＫ７では、転写における役割も果たしており、おそらくはＤＮＡ修復の役割を果たすであろう。その三量体Ｃａｋ錯体ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１はＴＦＩＩＨ成分、一般的な転写／ＤＮＡ修復因子ＩＩＨでもある（非特許文献９）。ＴＦＩＩＨサブユニットとして、ＣＤＫ７はＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ｐｏｌ ＩＩ）最大サブユニットのＣＴＤ（カルボキシ末端ドメイン）をリン酸化する。哺乳類のＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ｐｏｌ ＩＩ）のＣＴＤは、コンセンサス配列１ＹＳＰＴＳＰＳ７が５２回繰り返すヘプタドリピートで構成されており、２と５の位置でのセリン残基のリン酸化状態がＲＮＡＰ－ＩＩ活性化において重要であることも認められている。また、ＲＮＡＰ－ＩＩ活性化がＣＴＤ機能に重要な役割を持っている可能性が高いということを示している。ＣＤＫ７が主に転写初期の一部として促進状態でＲＮＡＰ－ＩＩのセリン－５（ＰＳ５）をリン酸化する（非特許文献１０）。対照的に、ＣＤＫ９はＣＴＤ７価の原子であるセリン－２とセリン－５双方をリン酸化する（非特許文献１１）。
ＣＤＫ７に加え、他のＣＤＫもリン酸化を繰り返し、ＲＮＡポリメラーゼ（ＩＩ）ＣＴＤを調節する。他のＣＤＫには、陽性転写伸長要因（Ｐ－ＴＥＦｂ）の活性型を形成するＣｄｋ９／サイクリンＴ１またはＴ２が含まれ、（非特許文献１２）、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤキナーゼの最新要素として、Ｃｄｋ１２／サイクリンＫ および Ｃｄｋ１３／サイクリンＫが含まれる。（非特許文献１３；非特許文献１４）。
ＲＮＡＰ ＩＩ ＣＴＤリン酸化中断は短い半減期のタンパク質に優先して影響すると認められており、抗アポトーシス性のＢＣＬ－２系のものも含まれる（非特許文献１５）。転写性のある非選択的サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールには、多発性骨髄腫細胞でＭｃｌ－１の転写抑制とダウン調整を行うアポトーシスが含まれる（非特許文献１６）。
このことはＣＤＫ７酵素複合体が細胞周期制御、転写調節、ＤＮＡ修復といった細胞内の複数機能に関与していることを示唆する。その一部が相互排他的であっても、そのような多様な細胞プロセスに関与するキナーゼを見つけることは驚くべきことであり、ＣＤＫ７キナーゼ活性において細胞周期依存的変化を見つける複数の試行に失敗したままであることは不可解でもある。これは、細胞周期の間、基質・ＣＤＣ２の活動およびリン酸化状態が変動することから、予期できないものである。事実、ｃｄｋ７活性が、Ｃｄｃ２／サイクリンＡ複合体およびＣｄｃ２／サイクリンＢ複合体双方の活性化のため、また細胞分裂のために必要であることが示されている。（非特許文献１７）。実際、フラボピリドールという、ＣＴＤキナーゼをターゲットとした非選択的パン－ＣＤＫ阻害剤は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）に有効だと実証されているが、劣性毒形状を発症する（非特許文献１８；非特許文献１９）。
生体外実験では、ＣＤＫ７では異なる気質特異性、おそらく別の生体内機能をもつ異なる複合体を形成するということを示す、別のＣＤＫ７複合体の基質偏好が見られた（非特許文献２０：非特許文献２１）。
従って、転写ＣＤＫが細胞周期調整で担う役割の観点から見ると、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、およびＣＤＫ１８、特にＣＤＫ７を含む、選択的転写ＣＤＫに関連する疾病・疾患治療を行う化合物が必要である。そのため、本発明の目的はそのような疾病・疾患治療や予防、改善に有効な化合物を実現することである。
Ｐａｒｄｅｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：６０３－６０８、１９８９ Ｋｒｉｓ ＭＧ ｅｔ ａｌ、ＪＡＭＡ ２９０ （１６）：２１４９－５８、２００３ Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｏ．，Ｃｅｌｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、２：２７、２００７ Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１５、３４５－３５０、１９９５ Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｃｅｌｌ．Ａｕｇ ２６；７８（４）：１３－２４、１９９４ Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１１、１２７５－ １２７６、２００９ Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｍａｒ ２３；２５（６）：８３９－５０．２００７ Ｇａｎｕｚａ ｅｔ ａｌ、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、Ｍａｙ ３０；３１（１１）： ２４９８－５１０、２０１２ Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｏ．，Ａｎｎｕａｌ ＲｅｖｉｅｗｓＣｅｌｌ ａｎｄ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ１３、２６１－９１、１９９７ Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００６ Ｍａｒ １、２０（５）：６０１－１２、２００６ Ｐｉｎｈｅｒｏ ｅｔ ａｌ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７１、ｐｐ． １００４－１０１４、２００４ Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｐｒｉｃｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、Ａｕｇ ４； ２３（３）： ２９７－３０５、２００６ Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋ ｅｔ ａｌ、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｏｃｔ １５；２４（２０）：２３０３－１６、２０１０ Ｂｌａｚｅｋ ｅｔ ａｌ、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｃｔ １５；２５（２０）：２１５８－７２、２０１１ Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ、Ｂｌｏｏｄ、１、４３０７－４３１２、１９９７ Ｇｏｊｏｅｔ ｅｔ ａｌ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８、３５２７－３５３８、２００２ Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ、Ｓ． ｅｔ ａｌ、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２、３７０－８１、１９９８ Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２７、６０１２－６０１８、２００９ Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ， Ｍｙｅｌｏｍａ ＆ Ｌｅｕｋｅｍｉａ、９、Ｓｕｐｐｌ、３、Ｓ１７９－Ｓ１８５、２００９ Ｆｒｉｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ８１、２７－３８、１９９９ Ｓｃｈｕｔｚ，Ｐ．ｅｔ ａｌ、Ｃｅｌｌ １０２、５９９－６０７、２０００
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ－７の信号伝達経路を抑制したり阻害したりすることが可能な置換型ヘテロシクリル誘導体およびその医薬組成物である。
本発明のある様態において、それは式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022078121000001
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体が提供され、
ここで、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは存在せず、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ３とともに、結合する環原子と一体となって、５－７員環を形成し、
発生の都度、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ５は、
Figure 2022078121000002
 であり、ここで、Ｒ５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨまたはアルキルであり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、または アルコキシアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－アルキルであり、
発生の都度、Ｒ６は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－、または存在せず、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは結合する炭素原子を伴い、シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅは水素またはアルキルであり、
Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または存在せず、
ｍは０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、および、
ｑは０から３である。
別の様態では、本発明で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、そして少なくても１つの医薬品賦形剤（薬学的に許容できる担体または希釈剤）を含む、医薬組成物を実現する。
別の様態では、本発明が式（Ｉ）の化合物の準備に関係している。
また本発明の別の様態において、本明細書に記載されるものは、式（Ｉ）の置換型ヘテロシクリル誘導体であり、ＣＤＫ７阻害およびその治療的使用に対応するものである。
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術的・科学的用語は同じ意味であり、当分野の熟練した研究者が本明細書の内容に記載の主題に対して同一理解するものである。逆に指定しない限り、明細書・添付の特許請求の範囲で使用する通り、本発明の理解を容易にするため、次の用語は示した意味を持つものである。
他に定義しない限り、本明細書の用語、「アルキル」は、単独または他の用語との組合せで、Ｃ１－Ｃ１０直環またはＣ３－Ｃ１０分岐アルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。「アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチルなどが含まれるが、これらに制限するものではない。
本明細書の用語、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または他の用語との組合せで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書の用語、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを意味し、ここでアルキルグループは上記定義の通りである。用語「ハロ」は、用語「ハロゲン」（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する）に対応し本明細書で使用される。「ハロアルキル」の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどが含まれるが、これらに制限するものではない。
本明細書の用語、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、単独、または他の用語との組合せで－ＯＨを意味する。
本明細書の用語、「アルコキシ」では、アルキル－Ｏ－、または、－Ｏ－アルキルを指し、アルキル基は上記定義の通りである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが含まれるが、それらに制限するものではない。アルコキシ系では、１つ以上の適切な基を用いて非置換・置換が可能である。
本明細書の用語、「アルコキシアルキル」とはアルキル－Ｏ－アルキル－基を指し、アルキルおよびアルコキシ基は上記定義の通りである。典型的なアルコキシアルキル－基には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチルなどが含まれるが、これらに制限するものではない。
本明細書の用語、「シアノ」とは、－ＣＮを指し、用語「シアノアルキル」とは－ＣＮで置換されるアルキルを指す。ここで、アルキル基は上記定義の通りである。
本明細書の用語、「アミノ」とは－ＮＨ２を指す。
本明細書の用語、「ニトロ」とは－ＮＯ２を指す。
本明細書の用語、「アシル」とは、－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指し、ここでアルキル基は上記定義の通りである。典型的なアルコキシ－基には、アセチル、プロパノイル、およびアクリリルが含まれるが、これらに制限するものではない。アルコキシ系では、１つ以上の適切な基を用いて非置換・置換が可能である。
本明細書の用語、「シクロアルキル」は、単独または他の用語との組合せで、－Ｃ３－Ｃ１０飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、単環式である可能性があり、通常３から７の炭素環原子を含む。典型的な単環シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに制限するものではない。また、シクロアルキルは、多環式または１つ以上の環式である可能性がある。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環などが含まれる。
本明細書の用語、「アリール」は随意に置換される単環式、二環式、または多環式の６から１４の炭素原子を持つ芳香族炭化水素環系である。Ｃ６－Ｃ１４アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、およびアセナフチルが含まれるが、これらに制限するものではない。アリール基は、１つ以上の適切な基を用いて非置換・置換可能なものである。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素、酸素、窒素、硫黄を含む基からそれぞれ選択する残環原子とともに、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子やヘテロ基を持つ、３から１５員の非芳香族の飽和・部分飽和である単環式または多環式を指す。単環式ヘテロシクロアルキルは通常４から７の環原子を含む。「ヘテロシクロアルキル」の例には、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アゼパニル、およびそのＮ－オキシドが含まれるが、それらに制限するものではない。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子やヘテロ原子のいずれかを介して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は、前記の少なくとも１つの基により１つ以上の適切な基を用いて随意に置換されることが可能である。
本明細書の用語、「ヘテロアリール」は、単独または他の用語との組合せで、全部で５から１４の環原子を含む完全不飽和環式を意味する。少なくとも１つの環原子は、炭素、酸素、窒素、硫黄を含む基からそれぞれ選択する残環原子／基と結合するヘテロ原子（酸素、窒素または硫黄）である。ヘテロアリールは、単環式または多環式である。「ヘテロアリール」の例には、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが含まれるが、それらに制限するものではない。
本明細書の用語、「ヘテロシクリル」は、単独、または他の用語との組合せで、上記定義のとおり、「ヘテロシクロアルキル」基および「ヘテロアリール」基双方を含む。
本明細書で使用する通り、用語「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素、酸素原子を示す
上記定義で使用される通り、用語「随意に置換される」、「置換する」、「適切な基を用いて随意に置換される」とは、指定構造内の指定置換基を用いた少なくとも１つの水素基の置換を指す。そこには、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリールおよびヘテロアリールが含まれるが、それらに制限するものではない。その置換基がさらに置換されることは了解事項とする。
本明細書の用語、「化合物」には本発明に開示の化合物を含む。
本明細書の用語、「含む」または「含んでいる」は、一般的に含むという意味合いで使用され、１つ以上の機能や内容の存在を許可するものである。
本明細書の用語、「または」は他に記載がない限り「および／または」を意味する。
本明細書の用語、「含んでいる」だけでなく他の形式「含む」「含んだ」などには制限はない。
本明細書の用語、「組成物」とは、指定量内の指定成分の組合せにより直接的・間接的に生成された生成物だけでなく、指定量内に指定成分を含む生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤が他の組成物成分と適合しその受容体を減退させないものでなければならないことを意味する。
本明細書の用語、「治療する」、「治療」とは、疾病やその付随症状を緩和・阻害する方法を指す。
本明細書の用語、「予防する」、「予防している」、「予防」とは、疾病やその付随症状の発症を予防する方法、また対象が疾病を患わないようにする方法を指す。本明細書の用語、「予防する」、「予防している」、「予防」には、疾病やその付随症状の発症を遅らせること、対象が疾病を患うリスクを軽減することも含まれる。
本明細書の用語、「治療上有効な量」とは、少なくとも１つの病気の症状や治療すべき疾患程度の進行を防止したり緩和したりするために投与する十分な化合物量を指す。
「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物を調製するのに有用なものであることを意味し、一般的に安全で毒性がなく、生物学的にもその他でも望ましくない効果のないものであり、ヒトの医薬用途同様、獣医学用にも許容されるもの、という意味を含む。
用語「立体異性体」とは、それらがキラルであり、また１つ以上の二重結合を担う時には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、および（ＩＧ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、または幾何異性体を指す。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、および（ＩＧ）の化合物がキラルである時には、ラセミ体や光学活性形態で存在することができる。本発明に、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー形態だけでなくｄ－異性体、ｌ－異性体やその混合を含む全ての立体化学異性体を含むことを理解事項とする。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から合成的に準備することができるか、または分離、再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、または分野で既知の他の適切な方法に従ったジアステレオマー混合物への転換のような分離に従い鏡像異性体成物の混合準備で準備することができるものである。特定の立体化学の化合物で開始することで、市販で入手可能であるか、当分野で既知の技術により生成・解決することができる。また、本発明の化合物は、幾何異性体として存在する可能性がある。本発明には、ｃｉｓ（シス）、ｔｒａｎｓ（トランス）、ｓｙｎ（シン）、ａｎｔｉ（アンチ、抗）、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体だけでなく、その適切な混合も含まれる。
本発明では、式（Ｉ）の置換型ヘテロシクリル誘導体を提供し、ＣＤＫ７阻害に有効なものである。
本発明では、さらに治療薬として式（Ｉ）の同置換型ヘテロシクリル化合物とその誘導体を含む、医薬組成物を提供する。
最初の実施様態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022078121000003
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは存在せず、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ３とともに、結合する環原子と一体となって、５－７員環を形成し、
発生の都度、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ５は、
Figure 2022078121000004
 であり、ここで、Ｒ５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨまたはアルキルであり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、または アルコキシアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－アルキルであり、
発生の都度、Ｒ６は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－、または存在せず、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは結合する炭素原子を伴い、シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅは水素またはアルキルであり、
Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または存在せず、
ｍは０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、および、
ｑは０から３である。
本発明の別の実施様態では、式（ＩＡ）の化合物、
Figure 2022078121000005
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または存在せず、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ３とともに、結合する環原子と一体となって、５－７員環を形成し、
発生の都度、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５は、
Figure 2022078121000006
 であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨ または アルキルであり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む任意の置換環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｌ１は、＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－、または存在せず、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは結合する炭素と一体となって、シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅは水素またはアルキルであり、
Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または存在せず、
ｍは０、１、または２であり、および、
ｐは０または１である。
本発明の別の実施様態では、式（ＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、ここで、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または存在せず、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ３とともに、結合する環原子と一体となって、５－７員環を形成し、
発生の都度、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ５は－（ＮＨ）ｐ－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、
Figure 2022078121000007
 であり、
ここで、Ｒ５’は、水素、ハロ、アルキルアルコキシアルキル、または－ＣＨ２－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨまたはアルキルであり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、結合する窒素を伴い、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－、または存在せず、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは結合する炭素と一体となって、シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅは水素またはアルキルであり、
Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または存在せず、
ｍは０、１、または２であり、および、
ｐは０または１である。
本発明の別の実施様態では、式（ＩＢ）の化合物、
Figure 2022078121000008
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、式（Ｉ）の化合物で定義されるものと同じである。
本発明のまた別の実施様態では、式（ＩＣ）の化合物、
Figure 2022078121000009
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、式（Ｉ）の化合物で定義されるものと同じである。
本発明の別の実施様態では、式（ＩＤ）の化合物、
Figure 2022078121000010
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、式（Ｉ）の化合物で定義されるものと同じである。
本発明の更に別の実施様態では、式（ＩＥ）の化合物、
Figure 2022078121000011
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、または＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であり、ここで、＊はフェニルとの結合点であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、式（Ｉ）の化合物で定義されるものと同じである。
本発明の更に別の実施様態では、式（ＩＦ）の化合物、
Figure 2022078121000012
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、または＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であり、ここで、＊はフェニルとの結合点であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、式（Ｉ）の化合物で定義されるものと同じである。
本発明の更に別の実施様態では、式（ＩＧ）の化合物、
Figure 2022078121000013
 あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供し、
ここで、環Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、式（Ｉ）の化合物で定義されるものと同じである。
以下の実施様態は、本発明の例示であり、例証する特定の実施様態にのみ特許請求を制限するものではない。
ある実施様態に従って、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、環Ａはアリールであり、同アリールはフェニルが好ましい。
別の実施様態に従って、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、環Ｂはアリールであり、同アリールはフェニルが好ましい。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、環Ｂはヘテロシクリルであり、同ヘテロシクリルはピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、モルホリニル、インドリニル、またはピロリジニルが好ましい。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで環Ｂは存在しない。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでは、環ＢとＬ２が存在しないため、Ｒ５は直接環Ａに結合する。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）化合物が記載され、ここでＬ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－であり、＊は環Ａの結合点である。
上記の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲｃおよびＲｄは独立して、水素またはアルキルであり、同アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＬ２は、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または存在せず、＊は環Ｂとの結合点である。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＬ１は存在し、Ｌ２は存在しない。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ２はアルキルまたはシクロアルキルであり、同アルキルはエチル、同シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが好ましい。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ３は水素およびアルキルであり、同アルキルはメチルである。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、Ｒ４はハロで、同ハロはフルオロが好ましい。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでｍは０または１である。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ５は、
Figure 2022078121000014
 であり、Ｒ５’は水素または－ＣＨ２－ＮＲａＲｂである。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ｒ５が環Ｂのヘテロ原子に結合する時には、Ｒ５は、
Figure 2022078121000015
 である。Ｒ５’は、水素または－ＣＨ２－ＮＲａＲｂである。
上記２つの実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで同ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、同アルキルはメチルが好ましい。
上記の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、同ＲａおよびＲｂは結合する窒素を伴い、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、またはアルコキシである。
更に別の実施様態に従って、具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでｎは１または２である。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、別の実施様態では、同アリールはフェニルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、環ＡはＬ１およびＬ２に関連し、メタ位で置換される。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、環Ｂは単環式または二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、環Ｂはヘテロシクリルであり、別の実施様態では、同ヘテロシクリルはピペリジニル、ピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、モルホリニル、インドリニル、またはピロリジニルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、環Ｂは存在しない。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、環ＢおよびＬ２は存在しないため、Ｒ５は直接環Ａに結合する。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ２はシクロアルキルであり、別の実施様態では、同シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ２およびＲ１は、結合する原子を伴い、５または６員の環を形成する。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ２およびＲ３は、結合する原子を伴い、５または６員の環を形成する。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ２およびＲ３は、結合する原子を伴い、６員の芳香環を形成する。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000016
 であり、ここでＲ５’およびＲ５”は式（Ｉ）で定義される通りである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000017
 であり、ここでＲ５’およびＲ５”は式（Ｉ）で定義される通りである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000018
 であり、ここでＲ５’およびＲ５”は、式（Ｉ）で定義される通りである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、
Ｒ５は、
Figure 2022078121000019
 であり、ここでＲ５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ５” はＨまたはアルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000020
 であり、ここでＲ５’は－ＣＨ２－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨまたはアルキルであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000021
 であり、ここで、Ｒ５’は－ＣＨ２－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨまたはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは結合する窒素原子と一体となって、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される４－７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、－ＣＯＯＨ、または、－ＣＯＯ－アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000022
 であり、ここで、ｐ、Ｒａ、およびＲｂは、式（Ｉ）で定義される通りである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５は、
Figure 2022078121000023
Figure 2022078121000024
 であり、ここで、
Figure 2022078121000025
 は結合点である。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｒ５’は－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは式（Ｉ）で定義される通りである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、ＲａおよびＲｂは結合する窒素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される０－２の追加のヘテロ原子を持つ随意に置換される複素環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、ＲｃおよびＲｄは請求項１で定義される通りである。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｌ２は＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、ここで、＊は、環Ｂとの結合点である。
式（Ｉ）の特定の実施様態では、Ｌ１が－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であるとき、Ｌ２は存在しない。
特定の実施様態では、本発明は、以下からなるグループから選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供する。
Figure 2022078121000026
Figure 2022078121000027
Figure 2022078121000028
Figure 2022078121000029
Figure 2022078121000030
Figure 2022078121000031
Figure 2022078121000032
Figure 2022078121000033
特定の実施様態では、本発明は、以下を含むグループから選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供する。
Figure 2022078121000034
Figure 2022078121000035
Figure 2022078121000036
Figure 2022078121000037
Figure 2022078121000038
特定の実施様態では、Ｒ１が水素であるとき、本発明の化合物は、互変異性体両方の混合物として溶媒に直ちに平衡化することは既知である。
Figure 2022078121000039
 従って、本発明で、特に他に明記しない限り、互変異性体１つのみが式（Ｉ）の化合物に示される場合も本発明の範囲内である。
特定の実施様態では、本発明は、明細書に記載の通り、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体、および少なくとも１つの医薬品賦形剤（薬学的に許容できる担体、または希釈剤）を含む、医薬組成物を提供する。明細書に記載の少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を医薬組成物に含むのが好ましい。本発明に記載の化合物は、医薬品賦形剤（担体、希釈剤など）に関連するものであるか、担体で希釈されるもの、カプセル、サシェ、ペーパーや他の容器の形式内に入る担体内に取り込まれるものである。
また別の実施様態では、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤である。特定の実施様態では、本発明の化合物が選択的転写ＣＤＫ阻害剤（非ＣＤＫキナーゼよりもＣＤＫ阻害においてより活動的なもの）である。特定の実施様態では、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ７阻害剤（非ＣＤＫ７キナーゼよりもＣＤＫ７阻害においてより活動的なもの）である。
別の実施様態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病および／または疾患の治療や予防で使用される医薬組成物を提供する。
別の実施様態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病および／または疾患に苦しむ対象を治療する際に使用される医薬組成物を提供する。
別の実施様態では、本発明では、必要に応じて本発明の治療上有効な量の化合物を対象に投与する工程を含む、対象内の選択的転写ＣＤＫ阻害方法を提供する。
別の実施様態では、本発明では、必要に応じて対象に本発明の治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、対象内の選択的転写ＣＤＫ媒介の疾病および／または疾患を処置する方法を提供する。
別の実施様態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾病や症状に苦しむ対象の治療目的で使用される、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。別の実施様態では、本発明は、転写ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の異常活性に関連する疾病および／または疾患に苦しむ対象を治療する際に使用される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施様態では、本発明は、転写ＣＤＫ７の異常活性に関連する疾病および／または疾患に苦しむ対象の治療目的で使用される、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
また別の実施様態では、本発明は、本発明の治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、対象における選択的転写ＣＤＫ（ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８）媒介性の疾患および疾病や症状を処置する方法を提供する。
また別の実施様態では、本発明は、本発明の治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、対象における転写ＣＤＫ７媒介性の疾患および疾病や症状を処置する方法を提供する。
また別の実施様態では、本発明で選択的転写ＣＤＫの阻害方法を提供する。別の実施様態では、本発明は、特に転写ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の阻害方法を提供する。より具体的にはＣＤＫ７で、対象において必要に応じて、本明細書に記載の１つ以上の化合物を受容体／キナーゼ阻害を引き起こす有効量で投与する工程を含む。
別の様態では、本発明は、生物学的サンプルまたは対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法に関連するものである。特定の実施様態では、キナーゼは選択的転写ＣＤＫである。別の実施様態では、選択的転写ＣＤＫはＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３または ＣＤＫ１８であり、別の実施様態では、選択的転写ＣＤＫは特にＣＤＫ７である。
特定の実施様態では、キナーゼ活性阻害は元には戻せないものである。他の実施様態では、キナーゼ活性阻害が元に戻せるものである。
特定の実施様態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの共有阻害剤として式（Ｉ）の化合物を提供する。また別の実施様態では、本発明は、転写ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の共有阻害剤として式（Ｉ）の化合物を提供する。また別の実施様態では、本発明は、転写ＣＤＫ７の共有阻害剤として式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は通常医薬組成物の形態で投与されるものである。このような組成物は、製薬分野では既知の手順を使用し準備することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む。通常、薬学的に許容できる賦形剤は、規制当局によって承認されるか、一般的にヒトや動物使用向けに安全とみなされるものである。薬学的に許容できる賦形剤には、担体、希釈剤、滑走剤と潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘性付与剤、溶剤などが含まれるが、これらに制限するものではない。
医薬組成物は経口、非経口や吸入経路によって投与可能である。非経口投与の例として、注射、経皮、経粘膜、経鼻、および経肺投与が含まれる。
適切な担体の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、テラアルバ、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、低アルキルエーテルセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンが含まれるが、これらに制限するものではない。
医薬組成物には、１つ以上の薬学的に許容できる補助剤、湿潤剤、懸濁化剤、防腐剤、緩衝剤、香料、着色剤、またはその前記のいずれの組合せも含まれる。
医薬組成物は従来の形態であり、例えば、錠剤、カプセル剤、溶剤、懸濁液、注射剤や局所用途用製品である。さらに、本発明の医薬組成物は目的の放出プロファイルを提供するように製剤化される。
純粋な形でも適切な医薬組成物でも、医薬組成物投与の許容ルートのいずれかを使用し、本発明の化合物投与が可能である。投与経路は、本発明の活性化合物を適切な目的の作用場所へ効果的に運ぶいずれかのルートとなる。投与に適したルートには、経口、経鼻、頬粘膜、皮膚、皮内、経皮、非経口、経肛門、皮下、静脈内、尿道内カテーテル、筋肉内、局所が含まれるが、これらに制限するものではない。
固形経口剤には、タブレット、カプセル（ソフトまたはハードゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレット形態の活性成分を含む）、トローチおよび口内錠が含まれるが、これらに制限するものではない。
液体製剤には、シロップ、エマルジョンや懸濁剤、溶剤などの無菌注射用液体が含まれるが、これらに制限するものではない。
本化合物の局所剤型には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶剤、目薬や耳薬、浸透包帯剤が含まれ、防腐剤、薬剤浸透を補助する溶剤などの従来の適切添加物が含まれる場合がある。
本発明の医薬組成物は文献で知られる従来の手法により準備する。
本明細記載の疾病・疾患治療で使用される適切な化合物投与量は、関連分野の当業者が決定することができるものである。動物の研究から派生した予備的証拠に基づき、ヒトにおける研究範囲の用量を用いて、治療用量を一般的に特定する。用量は、望ましくない副作用を引き起こさず、目的の治療メリットをもたらすのに十分なものでなければならない。投与モード、剤形や適切な薬学的賦形剤は、当業者が上手に使用したり調整したりすることができるものである。本発明の範囲内で、変更や修正を全て想定している。
ある実施様態では、本発明に開示の化合物が医薬品投与用に製剤化される。
また本発明の別の実施様態では、選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病または疾患の治療と予防において、本発明に開示する通り化合物の使用を提供する。特に選択的転写とはＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であり、さらに具体的にはＣＤＫ７である。
また本発明の別の実施様態では、選択的転写ＣＤＫ阻害によりその症状を治療、改善、減退や予防する目的で、疾病治療または予防における本化合物の使用、または薬学的に許容できるその塩を提供する。特に選択的転写ＣＤＫとは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であり、さらに具体的にはＣＤＫ７である。
更に別の実施様態では、選択的転写ＣＤＫ媒介性の疾患および疾病や症状は増殖性疾患や症状である。
また別の実施様態では、選択的転写ＣＤＫ媒介の疾病および／または疾患は、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患や感染症を含むグループから選択されるが、これらに制限するものではない。
他の実施様態では、式（Ｉ）の化合物の使用し治療すべき、また予防すべき増殖性疾患は通常ＣＤＫの異常活性と関連するものであるだろう。特に、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３または１８に関連するものである。ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の異常活性は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の増大した不適切な（異常な）活性である場合がある。特定の実施様態では、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８は過剰発現しておらず、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の活性が増大し不適切なものである。他の特定の実施様態では、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８が過剰発現しており、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の活性が増大し不適切なものである。式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または立体異性体、その組成物はＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８活性を阻害し、増殖性疾患の治療や予防に有効となってきている。
更に別の実施様態に従って、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性疾患、自己免疫性疾患、炎症、関節炎、抗細胞増殖（例として、眼球網膜症）、神経性疾患、脱毛症、心血管疾患などの増殖性疾患治療において、本発明の化合物が有効なものであると期待されている。
さらに別の実施様態に従って、本発明の化合物が多種のがん治療に有効である。がんには、乳がん、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、大腸がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、胆嚢がん、子宮頸部がん、前立腺がん、扁平上皮癌を含む皮膚がんを含むがん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉系起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマおよび神経鞘腫を含む、中枢神経系と末梢神経系の腫瘍；ならびに、セミノーマ、黒色腫、骨肉腫、奇形癌腫、角化棘細胞腫、色素性乾皮症、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫などの他の腫瘍が含まれる。
更に別の実施様態に従って、対象はヒトを含めた哺乳類である。
更に別の実施様態に従って、本発明は、製剤として使用される、化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供する。
更に別の実施様態に従って、本発明は、製剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
更に別の実施様態に従って、本発明は、がん治療で使用される、化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または立体異性体を提供する。
更に別の実施様態に従って、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病または疾患の治療用の製剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
また別の実施様態に従って、本発明は、がん治療用の製剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
更に別の実施様態に従って、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病または疾患に苦しむ対象の治療する製剤として使用される化合物を提供する。
更に別の実施様態に従って、本発明は、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤から独立して選択される１つ以上の追加の化学療法剤とともに本発明の治療上有効な量の化合物を必要に応じて対象に投与する工程を含む。
本発明の処置方法には、必要に応じて患者（特にヒト）へ式（Ｉ）に従った化合物、また薬学的に許容できるその塩を安全な有効量投与する工程を含む。
本発明の化合物は、上記症状の治療または予防的治療の両方を意図するものである。上記の治療的使用について、当然のことながら、採用された化合物、投与モード、目的の治療、診断の疾患や疾病により投与量は異なる。
本発明の化合物は、単独の薬剤として、または化合物が様々な薬学的に許容できる材料と混合され、医薬組成物として使用される。
ある実施様態に従って、本発明の化合物には、化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含む可能性がある。例として、本発明では、本発明の同位体標識された変異体を採用する。それは本明細書の例示に一致するものだが、１つ以上の化合物原子が優位原子量や原子に自然にみられる質量数とは異なる原子量や質量数を持つ原子で置換されるという事実のためである。指定される通り、本発明の化合物とその使用の範囲内で、特定原子または要素の全同位体を考慮する。発明の化合物へ組み込むことができる典型的な同位元素には、２Ｈ（“Ｄ”）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体が含まれる。本発明の同位体標識された化合物は、一般的にスキームや以下の例示に開示するものに類似している以下の手順に従い、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬に置き換えることにより、準備することができる。
次の略語はそれぞれ明細書に記載される定義を指す。ＬＤＡ （リチウムジイソプロピルアミド）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＮＨ３溶液（アンモニア溶液）、Ｐｒｅｐ ＴＬＣ（分取用薄層クロマトグラフィー）、ｒｔ（保持時間）、ＲＴ（室温）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ｈ（時間）、ＮａＯＨ （水酸化ナトリウム ）、ＨＡＴＵ（１－［ ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－酸化物－ヘキサフルオロホスフェート）、ＬＣ－ＭＳ （液体クロマトグラフィー質量分光法）、ＨＣｌ（塩酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＡＣＮ／ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体）、Ｂｐｉｎ２（ビス（ピナコラト）ジボロン）、ＤＭＳＯ－ｄ６（ジメチルスルホキシド‐ｄ）、Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｓ（シングレット）、ｍ（マルチプレット）、ｄ（ダブレット）。
準備の通常手段
次の一般的ガイドラインを本明細書に記載している全ての実験手順に適用する。他に明記しない限り、実験は窒素の正圧力下で実施し、記載の温度は外部温度である。（例として、オイルバスの温度）業者から受け取った試薬および溶媒は、一切乾燥させたり精製させたりせずに使用する。溶剤の試薬用に本明細に記載するモル濃度はおおよそのものであり、規格を用いて先に滴定をして確認したものではない。全ての反応を磁気撹拌棒で撹拌する。アセトン／ドライアイスまたは濡れた氷／塩を使用し、マイナス温度まで冷却をした。反応が完了し交換可能な後には、溶剤乾燥材として硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムを使用した。減圧下または真空下での溶剤除去とは、回転蒸発器で溶剤を蒸留することを意味する。
合成化学プロセス、本明細書に示す例示を用いて本発明の化合物を生成する。プロセスのステップ順序は異なる場合があること、試薬、溶剤、反応条件が指定されるものに置き換えられる場合があること、脆弱な成分が必要に応じて保護されたり脱保護されたりする場合があることを了解事項とする。
本発明の化合物の準備のためのプロセス特定は、実験部分で詳細説明する。
本発明は、例示を行うことにより例証し、本発明の範囲に制限すると考える解釈ではない。
実験
他に記載しない限り、有機層と水層間の反応混合物分配、層の分離、無水硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、溶剤の濾過および蒸散が後処理に含まれる。他に記載がない限り、精製には、一般的に移動層として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィー法による精製が含まれる。
記載をしない限り、当業者に既知の通常の方法で、本発明の化合物分析を実施した。特定の望ましい実施様態を参照し本発明を記載していることから、他の実施様態では仕様を考慮し当業者に著明になるものである。以下の例示を参照し、本発明の化合物分析を詳細に記載し、本発明をさらに定義する。
本発明の範囲から離れることなく材料と方法双方への多くの修正がなされることは当業者に明らかであろう。他に記載しない限り、さらに特徴分析をせずに、中間体のいくつかをＴＬＣ結果に基づき次のステップに移した。
中間体の合成
スキーム－１：２－（３－ブロモフェニル）プロパン酸の合成
Figure 2022078121000040
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）に２－（３－ブロモフェニル）酢酸 （３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加え、２Ｍ ＬＤＡ（２２ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で１０分間かけて加えた。ヨウ化メチル（６．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて一滴ずつ加えた後、反応生成量を－７８℃で１時間撹拌した。反応生成量を室温で一晩撹拌した。反応生成量を２Ｎ ＨＣｌで冷却し、減圧下で濃縮し、ＴＨＦ超過量を除去した。残留物をエーテルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで２度洗浄し、１０％のＮａＯＨを用いてエーテル層を抽出した。結合したＮａＯＨ層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化させ、化合物をエーテルに抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、続いて水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製化合物を得た。（２．５ｇ、７８％）ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム－２：５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ－３－アミンの合成
Figure 2022078121000041
 エタノール（１５ｍＬ）に３－シクロプロピル－３－オキソプロパンニトリル（１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、メチルヒドラジン（１ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応生成量を１２時間加熱し還流させた。反応生成量を氷冷水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。（１．１ｇ、９７％） ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １３８ （Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム－３：（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エナミドの合成
Figure 2022078121000042
 ステップ－ｉ：塩化オキサリル（５ｍＬ）の追加に続き、触媒量のＤＭＦを加えたＤＣＭ（３０ｍＬ）中に（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（４．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を取り入れた。反応生成量を室温で１時間半撹拌し、真空下で溶剤を蒸発乾固させた。０℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１．０ｍＬ、６９．３６ｍｍｏｌ）に５－ブロモピリジン－２－アミン（３．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加え予冷した溶液に、残留物をＤＣＭに溶解させたものを加えた。結果として得られた反応混合物を２時間撹拌し、水を加えＤＣＭで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過し真空下で濃縮した。ＤＣＭに１０％のメタノール加えたもので溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）ブト－２－エナミドを得た。（１．２５ｇ、４０％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３２０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：アセトニトリル（２０ｍＬ）に（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）ブト－２－エナミド（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃まで約２時間加熱し、真空下で反応混合物を濃縮した。ＤＣＭに１０％のメタノールを加えたものを使用し、中性アルミナカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、表題化合物を得た。（０．８ｇ、６０％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム－４：４－アクリルアミド安息香酸の合成
Figure 2022078121000043
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍｌ）に４－アクリルアミド安息香酸（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を０℃まで冷却した。この溶液に塩化アクリロイル（０．９４ｇ、１０ ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水２００ｍｌに注ぎ入れ、得られた白い固体を濾過し、水とエーテルで洗浄し乾燥させ、表題化合物を得た。また、精製せずに次のステップに使用した。（１．８ｇ） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム－５：Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022078121000044
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）に５－ブロモピリジン－２－アミン（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、水（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ （０．７５ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．２６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を氷水で冷却し、ＥｔｏＡｃで希釈した。水層が分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過・濃縮した。１０％－３０％の酢酸エチル－ヘキサン系で溶出するシリカゲルカラムで未精製残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．３ｇ、４８％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２２７．８ （Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム－６：１－（５－ブロモインドリン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ワンの合成
Figure 2022078121000045
 ＤＣＭ （５ｍＬ）に５－ブロモインドリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＴＥＡ（０．６３ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）および塩化アクリル（０．２３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層が分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過・濃縮した。１０％－３０％の酢酸エチル－ヘキサンシステムで溶出するシリカゲルカラムで未精製残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．４ｇ、６３％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２５３．８ （Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム－７：Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）アクリルアミドの合成
Figure 2022078121000046
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）に（５－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、水（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、および塩化アクリロイル（０．２４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を氷水で冷却し、ＥｔｏＡｃで希釈した。水層が分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過・濃縮した。０－５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．３ｇ、４６％） ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝２４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例
一般的な合成のスキーム
スキーム－８：
Figure 2022078121000047
 ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびｍは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。
スキーム－８に概要を示すプロセスを利用し、本発明の化合物を一般的に合成する。市販で入手可能であるか、合成した中間体－ｂを、適切な試薬と溶剤（ＤＣＭ、触媒ＤＭＦ、塩化オキサリル、室温、１時間半）の存在下で該当酸塩化物に転換した。適切な試薬と溶剤（ピリジン、０℃－室温、１２時間。またはＤＣＭ、ＴＥＡ、０℃－室温、１２時間）の存在下で中間体－ａを用いて反応させ、中間体－ｃを得た。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ または ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの適切な触媒、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、１，４－ジオキサンまたは水などの適切溶剤の存在下で、鈴木カップリング条件による中間体－ｄ（ボロン酸またはボロネートエステル）を用いた中間体－ｃの処理を行い、中間体－ｅを得た。この中間体－ｅをＤＩＰＥＡおよびＡＣＮなどの適切溶剤の存在下で２Ｍ Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンのＴＨＦ溶液と反応させた後、該当酸塩化物の中間体－ｆと室温で１時間反応させ、対象となる生成物を得た。
本発明に従って、さらに化合物の準備を例証する以下の実施例を用いて本発明を示すが、それに制限するものではない。
実施例－１：（Ｅ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの合成 （化合物－１）
Figure 2022078121000048
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸の合成
触媒量のＤＭＦを用いて、０℃でＤＣＭに２－（３－ブロモフェニル）プロパン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を取入れ、塩化オキサリル（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１時間半撹拌した。反応生成量を減圧下で濃縮した。０℃でピリジン（２０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．８７６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え冷やした溶液に、ＤＣＭ中に残留物を再溶解させたものを加えた。（文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、ｖｏｌ． ４６、＃ ６ ｐ． ９３３－９３５に記載の通り、合成を実施した）結果として得られた反応生成量を室温で１２時間撹拌した。反応生成量を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭで溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（硫酸ナトリウム）溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１５％の酢酸エチル－ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、表題化合物を得た。（０．５ｇ、２６．４５％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３６．１ （Ｍ－Ｂｏｃ＋３）
ステップ－ｉｉ：２－（４’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミドの合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．３７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えガス抜きした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム、１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、１０分間さらにガス抜きし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＣＭ（０．０４６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で反応生成量を１１０℃で１２時間加熱した。反応生成量を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。１５％の酢酸エチル－ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．２ｇ、５０％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの合成
塩化オキサリル（０．１２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の追加をした後に、触媒量のＤＭＦを用いてＤＣＭ（５ｍＬ）中に（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を取り入れた。反応生成量を１時間半撹拌し、反応生成量を減圧下で残留物が産生するまで蒸発乾固させた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応生成量を再溶解させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）に２－（４’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、０℃で加えた。反応完了後、結果として得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（ＴＨＦに２Ｍ、１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、それから室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）溶液で冷却し、ＤＣＭで抽出した。水層が分離し、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、１０％のメタノール－ＤＣＭで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．０１５ｇ、７．５７％）１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）：δ １２．０ （ｓ， １Ｈ）、 １０．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５６－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， ２Ｈ）， １．２５－１．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｄ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９８．１５％， ｒｔ： ６．５４分。
キラル分取ＨＰＬＣカラムを使用し、ラセミ体（Ｅ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド（０．１ｇ、化合物－１）を分離させた。（方法：カラム：ルクス５μ セルロース－４（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、溶出：イソクラティック（９５：５）、Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ ＥｔＯＨに０．１％のＤＥＡ） 純異性体－１ （０．０４ｇ）および異性体－２ （０．０４ｇ）を得た。
異性体－１（化合物－２）：１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｄ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５８．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９７．９８％， ｒｔ： ６．０６分。キラルＨＰＬＣ：９７．６７ ％、室温：６．８８分。
異性体－２（化合物－３）：１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｄ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５８．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９６．６４％， ｒｔ： ６．０５分。 キラルＨＰＬＣ：９８．７４ ％、室温：１０．１６分。
以下の表－１に挙げた化合物を実施例－１に記載のものに似た手順で、反応物、試薬量、保護と脱保護、溶剤と反応条件に適切な変更を行い、準備した。また、化合物の特性データを明細書の表－１にまとめている。
Figure 2022078121000049
Figure 2022078121000050
一般的な合成スキーム
スキーム－９：
Figure 2022078121000051
 ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、およびＣ２１Ｈ２２Ｏ１１（マレイン）は式（Ｉ）で定義される通りである。
スキームに概説する手順を利用し、通常、本発明の化合物のいくらかは合成することができる。市販で入手可能であるか、合成した中間体－ｂを適切な試薬と溶剤（ＤＣＭ、触媒のＤＭＦ、塩化オキサリル、室温、～１時間半）の存在下で該当酸塩化物に転換した。適切な試薬と溶剤（ピリジン、０℃－室温、１２時間。または、ＤＣＭ、ＴＥＡ、０℃－室温、１２時間）の存在下で中間体－ａを用いて反応させ、中間体－ｃを得た。適切な試薬と条件（１，４－ジオキサン、酢酸カリウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ または ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１２時間、１００℃）下で、中間体－ｇ（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン））を用いて中間体－ｃを処理し、中間体－ｈを得た。鈴木カップリング条件によりＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭまたはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの適切触媒、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、１，４－ジオキサンまたは水などの適切な溶剤の存在下で、中間体‐ｉを用いて中間体－ｈを処理し、対象となる生成物を得た。
実施例－２：（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エナミドの合成 （化合物－１０）
Figure 2022078121000052
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ５－シクロプロピル－３－（２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸（５．０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、酢酸カリウム（３．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で脱気しながら１０分間撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ複合体（０．０４６ｇ， ０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で反応生成量を１００℃で１２時間加熱し、反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、表題化合物を得た。（４．０ｇ、６０％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エナミドの合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル－５－シクロプロピル－３－（２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エナミド（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム、０．８４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間脱気しながら撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ複合体（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、密封管内で反応生成量を１００℃で１２時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１０％のメタノールのＤＣＭ溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製した。（方法：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ （２１．２ｍｍ Ｘ １５０ｍｍ、５ミクロン）、移動層：０．０１％ ＮＨ４ＯＨの水溶液、アセトニトリル：メタノール（１：１）） 表題化合物を得た。（０．２ｇ， ４０ ％）． １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ０．６０－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０１．１０ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９７．６３％， ｒｔ：４．２７分。
ラセミ体 （Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エナミドを、キラル分取ＨＰＬＣカラムを使用し分離させた。 （方法：カラム：キラルＰａｋ ＩＡ（２０ｍｍＸ２５０ ｍｍ、５ミクロン）、溶出： イソクラティック （５０：５０）、Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ ＭｅＯＨ、流量：２０ｍＬ／分） 純異性体－１ および 異性体－２を得た。
異性体－１（化合物－１１）：１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８９－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９９．２６％， ｒｔ： ３．４５ 分。 キラルＨＰＬＣ：９７．５８ ％、室温：７．５４分。
異性体－２（化合物－１２）：１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ４Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９９．０４％， ｒｔ： ３．４４ 分。 キラルＨＰＬＣ：９５．４２％、室温：９．０７分。
以下の表－２に挙げた化合物を実施例－２に記載のものと似た手順で、反応物、試薬量、保護と脱保護、溶剤と反応条件に適切な変更をし準備した。また、化合物の特性データを明細書の表－２にまとめている。
Figure 2022078121000053
Figure 2022078121000054
Figure 2022078121000055
Figure 2022078121000056
Figure 2022078121000057
Figure 2022078121000058
Figure 2022078121000059
Figure 2022078121000060
Figure 2022078121000061
Figure 2022078121000062
Figure 2022078121000063
Figure 2022078121000064
Figure 2022078121000065
Figure 2022078121000066
Figure 2022078121000067
Figure 2022078121000068
Figure 2022078121000069
Figure 2022078121000070
Figure 2022078121000071
Figure 2022078121000072
Figure 2022078121000073
Figure 2022078121000074
Figure 2022078121000075
Figure 2022078121000076
実施例－３：４－アクリルアミド－Ｎ－（３－（（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フェニル）－ベンズアミドの合成（化合物－８３）
Figure 2022078121000077
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ５－エチル－３－（（３－ニトロフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（中間体－１－Ａに類似するように合成した）（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、 および１－ブロモ－３－ニトロベンゼン（０．５７１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム、１．９１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間反応生成量を撹拌した。さらに、１０分間脱気し、キサントホス（０．１３６ｇ、０．２３６．ｍｍｏｌ）、 およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で、反応生成量を１００℃で４時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で再度抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１５％の酢酸エチル－ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製化合物を精製し、表題化合物を得た。（０．２ｇ、３５％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３３．１０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－アミノフェニル）アミノ）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
エタノール中に、ｔｅｒｔ－ブチル－５－エチル－３－（（３－ニトロフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を取り入れ、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加え、パルシェーカー内で４時間Ｈ２圧（４０Ｐｓｉ）をかけ、反応生成量を室温で撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、エタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮し、表題化合物を得た。（０．１３ｇ、４９％） ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０２．８ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（３－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）アミノ）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）に、４－アクリルアミド安息香酸（０．０９８ｇ（中間体－１１）、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．２４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、最後にｔｅｒｔ－ブチル ３－（（３－アミノフェニル）アミノ）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．４３０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過・濃縮した。（０．１３ｇ、９０％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｖ：４－アクリルアミド－Ｎ－（３－（（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（（３－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）アミノ）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応生成量を室温で２時間撹拌した。反応生成量を真空下で濃縮し、未精製化合物を得た。１０％のメタノール－ＤＣＭ溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製化合物を精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製した。 （方法：カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ ＰＲＥＰ Ｃ１８ ５ ＭＩＣＲＯＮ ＯＢＤ （１９ｍｍＸ１５０ ｍｍ）、移動層：０．０１％ ＮＨ４ＯＨ ：アセトニトリル） 表題化合物を得た。（０．０３０ ｇ， ２５％）．１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １１．５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ），７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９－６．２４ （ｄ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｔ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７６．１０ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９２．００％， ｒｔ： ３．２８分。
実施例－４：（Ｅ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）－ブト－２－エノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）プロパンアミドの合成 （化合物－８４）
Figure 2022078121000078
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸塩の合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸（０．４２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム、０．４５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ （０．０４４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で、反応生成量を１００℃で５時間加熱した。反応生成量を室温まで冷まし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、７０％の酢酸エチル－ヘキサンシステムで溶出することによってコンビフラッシュカラムで化合物を精製し、表題化合物を得た。（０．３ｇ、６６％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）プロパンアミドの合成
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸塩（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アラゴンガス中、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応完了後、余分な溶媒を乾くまで減圧下で取り除き、表題化合物を得た。（０．１３ｇ ＴＦＡ塩として表題化合物）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ｂｕｔ－２－エン酸（０．０６３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）プロパンアミド（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣ条件で精製した（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕ ＯＢＤ （１９＊１５０ｍｍ）、移動層：アンモニア－水）。遊離塩基として、表題化合物を得た。 （０．０２ｇ， １２％）；１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）、１０．３８ （ｓ， １Ｈ）、７．４４ （ｓ， １Ｈ）、７．２４－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）、６．５９ － ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）、６．１３ （ｓ， ２Ｈ）、４．１５－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）、３．８１－３．８３ （ｄ， ２Ｈ）、３．７３－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）、３．４ （ｓ， １Ｈ）、３．０３ （ｓ， ２Ｈ）、２．１４ （ｓ， ６Ｈ）、１．７９－１．８２ （ｍ， １Ｈ）、１．３６ （ｄ， ３Ｈ）、０．８７ （ｄ， ２Ｈ）、０．６ （ｄ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。 ＨＰＬＣ：９８．２８％、室温：５．９２分。
実施例－５：（Ｅ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピリジン－４－イル）フェニル）プロパンアミドの合成（化合物－８５）
Figure 2022078121000079
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン１－カルボン酸塩の合成
メタノール （１０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸塩（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素）を加えた。パルシェーカー内で４０分間、４５ＰＳｉで反応混合物を水素化処理した。反応生成量をセライトベットで濾過し、メタノールでセライトベットを洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。（０．１１ｇ、８７％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（ピペリジン４－イル）フェニル）－プロパンアミドの合成
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン１－カルボン酸（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、０℃、アルゴンガス中でゆっくりとＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応完了後、余分な溶媒を減圧下で乾くまで除去し、表題化合物を得た。（０．１２ｇ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩としての表題化合物）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３９．２５ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル）ピペリジン４－イル）フェニル）プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）に（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エン酸（０．０６３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ （０．１４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、最後に Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－（ピペリジン４－イル）フェニル）プロパンアミド（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （２１．２＊１５０ｍｍ）、水酸化アンモニウム／水－アセトニトリル）で精製し、表題化合物を得た。（０．０２１ｇ， ９．３％）１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．５１－６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６３－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．７５－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， ２Ｈ）， ０．５７ （ｄ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９８．００％， ｒｔ： ６．４４分。
実施例－６：Ｎ－（３’－（２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドの合成 （化合物－８６）
Figure 2022078121000080
ステップｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、無水物（４．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、続いて０℃で１０分間かけて６０％のＮａＨ（０．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で２時間かけて撹拌した。反応生成量を酢酸エチルと水で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３０％の酢酸エチル－ヘキサンシステムで溶出することによりコンビフラッシュで残留物を精製し、表題化合物を得た。（１．８ｇ、８０％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブルモフェニル）アセタミド）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、２－（３－ブロモフェニル）酢酸（０．５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ，６．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でＥＤＣＩ（０．８８ｇ，０．４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。最後にｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．４ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、ＤＣＭで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、２０％の酢酸エチル－ヘキサン溶液で溶出することによりコンビフラッシュで精製し、表題化合物を得た。（０．３ｇ， ６０％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３９５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：Ｎ－（３’－（２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドの合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）アセタミド）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、 およびＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（０．１６６ｇ， ０．６ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム、０．１２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１７ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で、反応生成量を１００℃で５時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して（条件：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ， Ａ：０．１％ ギ酸のＨ２Ｏ溶液，Ｂ：アセトニトリル－メタノール）表題化合物を得た。（０．０１８ｇ，２０％ ）１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ），７．８１１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７８９ （ｔ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ），６．５３－６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９６．０４％， ｒｔ： ３．３９ 分。
以下の表－３に挙げた化合物を実施例－６に記載のものに似た手順で、反応物、試薬量、保護と脱保護、溶剤と反応条件に適切な変更をして準備した。また、化合物の特性データを明細書の表－３にまとめている。
Figure 2022078121000081
実施例－７：（Ｅ）－Ｎ－（３－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）フェニル）－４－（４－（ジメチルアミノ）－ブト－２－エナミド）ベンズアミドの合成（化合物－８９）
Figure 2022078121000082
ステップ－ｉ：３－ブロモ－１Ｈ－インダゾールの合成
外界温度で２Ｍ ＮａＯＨ溶液 （２３ｍＬ）に加えたインダゾールの懸濁液（１．５ｇ， １２．７ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加えた臭素（１．５ｇ， ９．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。室温で３時間反応生成量を撹拌し、２Ｎ ＨＣｌを加え、続いて硫酸水素ナトリウム（０．０５ｇ）を加えた。固体の沈殿を濾過し取出し、水で洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用し減圧下で蒸発させた後、真空乾燥させ、表題化合物を得た。（２ｇ， ８０％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
触媒量のＰＴＳＡ （０．０５ｇ）を用いて、酢酸エチル（１０ｍＬ）に３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（０．５ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４２ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた反応生成量を撹拌し、５時間加熱し還流させた。反応生成量をアンモニア水で中和させ、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５％の酢酸エチル－ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．４ｇ， ５１％ ） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８３ （Ｍ＋３）
ステップ－ｉｉｉ：Ｎ１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ベンゼン－１，３－ジアミンの合成
密封管内において、室温でトルエン（１５ｍＬ）中にベンゼン－１，３－ジアミン （０．０２ｇ， ０．２１ｍｍｏｌ）、および３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．０５ｇ， ０．１７ｍｍｏｌ）を取り入れ、アルゴンガスを５－１０分間除去した。それから、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０３２ｇ， ０．３４ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（０．０１ｇ， ０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ， ０．００３ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴンガスで５分間浄化した。反応用の小びんに封をする前に、アルゴンガス浄化を追加で１５分間続けた。それから反応混合物を１１０℃で８時間加熱した。ＴＬＣによる反応完了後、反応生成量をセライトで濾過し、ろ液を蒸発乾固させ、残留物を０－４０％の酢酸エチル－ヘキサン溶液で溶出することによりコンビフラッシュで精製し、目的化合物を得た。（０．０２５ｇ， ５６％）； ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｖ：４－アミノ－Ｎ－（３－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に４－アミノ安息香酸（０．０５２ｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ， ０．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でＨＡＴＵ（０．１５ｇ， ０．４１ｍｍｏｌ）を加え、最後にＮ１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（０．１ｇ， ０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、４０％の酢酸エチル－ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．０７ｇ， ５０％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｖ：（Ｅ）－４－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド）－Ｎ－（３－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
塩化オキサリル（０．２７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＤＭＦを用いて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（０．３２ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を取り入れた。反応生成量を２時間撹拌し、減圧下で反応生成量を濃縮し、残留物を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ， ３．９６ｍｍｏｌ）に４－アミノ－Ｎ－（３－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．４２ｇ， ０．９９ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で残留物を再溶解したものを－５℃で加えた。結果として得られた反応混合物を－５℃で１０分間撹拌し、反応完了後、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、１．５ｍＬ， ２．９７ｍｍｏｌ）溶液を加え、それから室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ （炭酸水素ナトリウム）溶液で冷却し、ＤＣＭで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、１０％のメタノール－ＤＣＭで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．０１５ｇ、７．５７％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ５３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｖｉ：（Ｅ）－Ｎ－（３－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）フェニル）－４－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド）ベンズアミドの合成
室温でＤＣＭ（４ｍＬ）に（Ｅ）－４－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド）－Ｎ－（３－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド （０．１２ｇ， ０．２０ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、メタノール性ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、減圧下で反応生成量を濃縮した。残留物をＤＣＭで溶解し、 ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）溶液で塩基性化した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、ＰＲＥＰを使用し精製した。１０％メタノール－ＤＣＭ溶液で溶出するＴＬＣを用いて分離させ、結果として得られた化合物をエーテルで粉末にし、表題化合物を得た。（０．０１２ｇ， １６％）１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９５．９３％， ｒｔ： ６．１４分。
実施例－８：Ｎ－（３’－（１－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドの合成 （化合物－９０）
Figure 2022078121000083
ステップ－ｉ：１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの合成
０℃でＤＭＦに３－アミノインダゾール（２．５ｇ， １８．６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、ＮａＨ（０．８９ｇ， ２２．３ｍｍｏｌ）を一気に加え、ＳＥＭ塩化物を加え、続いて反応生成量を１５分間撹拌した。反応生成量を外気温で２時間撹拌し、酢酸エチル、氷冷水で冷却した。酢酸エチル層が分離し、ブラインに続き水でも洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮し、コンビフラッシュで未精製物を精製し、目的の表題化合物を得た。（２．５ｇ， ５０％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に２－（３－ブロモフェニル）プロパン酸（１．２ｇ， ５．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＭＦを一滴加え、続いて、０℃で一滴ずつ塩化オキサリル（１．１ｍＬ， １３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。０℃でピリジン（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）に１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１．３８ｇ， ５．２ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、結果として得られた未精製残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解したものを加えた。結果として得られた反応生成量を外気温で１時間撹拌した。反応生成量を酢酸エチルと水で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を２０％酢酸エチル－ヘキサン系溶液で溶出することによりコンビフラッシュで精製し、表題化合物を得た。（１．３ｇ， ５４％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４７４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：２－（４’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパンアミドの合成
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（４ｍＬ）に、２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパンアミド（１．３ｇ， ２．７ｍｍｏｌ）、およびＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（０．９２ｇ， ４．１ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム、２．７２ｇ， ８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間脱気させ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（０．１１ｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で、反応生成量を１１０℃で１２時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル－ヘキサン系溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで化合物を精製し、表題化合物を得た。（１ｇ， ７８％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｖ：Ｎ－（３’－（１－オキソ－１－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドの合成
０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）に、２－（４’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパンアミド（０．４ｇ， ０．８ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ， ２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を５分間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に塩化アクリロイル（０．０８８ｇ， ０．９ｍｍｏｌ）を加えたものを加えた。結果として得られた反応生成量を０℃で２０分間撹拌し、反応生成量を氷冷水とＤＣＭで冷却した。分離した有機層をブレインに続き水でも洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。（０．４ｇ 未精製） ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｖ：Ｎ－（３’－（１－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドの合成
０℃、アルゴン中で乾燥ＤＣＭ （５ｍＬ）に、Ｎ－（３’－（１－オキソ－１－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド（０．４ｇ， ０．７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、ゆっくりとＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応完了後、余分な溶剤を減圧下で除去した。結果として得られた残留物を水性ＮＨ３溶液（１０ｍＬ）と混ぜ１時間撹拌した。分離固体を濾過し、エーテル、ヘキサンで洗浄し、さらに分取ＨＰＬＣ条件で精製し（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ （２１．２＊１５０ｍｍ）、移動層：アセトニトリル－水）、遊離塩基として表題化合物を得た。（０．０４ｇ， １３％）１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）、１０．５３ （ｓ， １Ｈ）、１０．２６ （ｓ， １Ｈ）、７．７８ （ｄ， ２Ｈ）、７．７３ （ｓ， １Ｈ）、７．６５ （ｔ， ３Ｈ）、７．５４ （ｄ， １Ｈ）、７．３９－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）、７．２９ （ｔ， １Ｈ）、７．０ （ｔ， １Ｈ）、６．４２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）、６．２６ （ｄｄ， １Ｈ）、５．７７ （ｄｄ， １Ｈ）、４．０３ （ｄｄ， １Ｈ）、１．５０ （ｄ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。 ＨＰＬＣ：９８．４３％、室温：３．９５ 分。
実施例－９：（Ｅ）－Ｎ－（３’－（１－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの合成 （化合物－９１）
Figure 2022078121000084
ステップ－ｉ：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３’－（１－オキソ－１－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブト－２－エナミドの合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）に（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸 （０．３５ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＤＭＦを一滴加えた後、０℃で塩化オキサリル（０．２７ｍＬ ２．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応生成量を１時間半撹拌し、減圧下で濃縮した。結果として得られた未精製残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で再溶解し、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）に加えた２Ｍ Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン溶液を加え、続いて０℃でＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ， ５．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）に２－（４’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパンアミド（０．５１ｇ， １ｍｍｏｌ）を加え２０分間撹拌した溶液に加えた。結果として得られた反応生成量を外気温で１２時間撹拌した。反応生成量をＤＣＭと水で希薄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を８％メタノール－クロロホルム系溶液で溶出することによってコンビフラッシュで精製して、表題化合物を得た。（０．３ｇ， ４８ ％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ５９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（３’－（１－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの合成
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３’－（１－オキソ－１－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ｂｕｔ－２－エナミド（０．３ｇ， ０．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した溶液に、０℃、アラゴン中でＴＦＡ （ｍＬ）をゆっくりと加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応完了後、余分な溶剤を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ条件で未精製物を精製し（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （１９＊１５０ｍｍ）、移動層：酢酸アンモニウム － アセトニトリル－水）し、遊離塩基として表題化合物を得た（０．０１ｇ， ４．２％）． １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， ３Ｈ）， ７．６２－７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９０．４０％， ｒｔ： ６．２５ 分。
実施例－１０：（Ｅ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミドの合成 （化合物－９２）
Figure 2022078121000085
ステップ－：２－（３－（６－アミノピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミドの合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ５－シクロプロピル－３－（２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（１．５ｇ， ３．１１ｍｍｏｌ）および６－クロロピラジン－２－アミン（０．３２ｇ， ２．４９ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間脱気しＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．１７ｇ， ０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で反応生成量を１００℃で１２時間加熱した。反応生成量を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。１５％の酢酸エチル－ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．２ｇ、５０％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミドの合成
塩化オキサリル（０．１２１ｇ， ０．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＤＭＦを用いて（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（中間体－１ｄ， ０．２２７ｇ， １．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り入れた。反応生成量を１時間半撹拌し、反応生成量を減圧下で残留物が出るまで濃縮した。反応生成量をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、アセトニトリル（５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ， ２．１６ｍｍｏｌ）に２－（３－（６－アミノピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド（０．３０ｇ， ０．８６ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、０℃で加えた。結果として得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、反応完了後、ピロリジン（０．０８６ｇ， １．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）溶液で冷却し、ＤＣＭで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、１０％メタノール－ＤＣＭ溶液で溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。（０．０１ｇ， １０％）．１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ ｓ， １Ｈ）， ７．９７－７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１－６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ） ， ４．０９－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７７ （ｍ， ３Ｈ），１．４４－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ９５．０４％， ｒｔ： ７．０７ 分。
実施例－１１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン‐２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリンブト－２－エナミドの合成 （化合物－９３）
Figure 2022078121000086
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－（３－ブロモフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
触媒量のＤＭＦを用いて０℃で（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）プロパン酸 （０．０８ｇ， ０．３４ｍｍｏｌ）（文献ＷＯ２０１４／２０１０７３Ａ１に記載のとおり合成を実施）を２ｍＬのＤＣＭ中に取り入れ、塩化オキサリル（０．４２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半、反応生成量を撹拌した。反応生成量を真空下で濃縮し、残留物を２ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解した。それから、２ｍＬのＤＣＭおよびＴＥＡ（０．０８６ｇ，０．１ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．０７８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えて冷やした溶液に、０℃で加えた。結果として得られた反応生成量を室温で１時間撹拌し、１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、それからブライン溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１５％酢酸エチル含有ヘキサン溶液で溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．１ｇ，５３％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－シクロプロピル－３－（２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（２－（３－ブロモフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．０８７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、酢酸カリウム（０．０４５ｇ， ０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で脱気しながら１０分間撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ複合体（０．０１０ｇ， ０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で反応生成量を１００℃で１２時間加熱し、反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物を２０％酢酸エチル含有ヘキサン溶液で溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．０６５ｇ， ５８％ ）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：（Ｓ， Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリンブト－２－エナミドの合成
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－シクロプロピル－３－（２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．０６５ｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－モルホリンブト－２－エナミド（０．０４４ｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、炭酸セシウム（０．０８４ ｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を脱気しながら１０分間撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ複合体（０．００５ｇ， ０．００７ｍｍｏｌ）を加え、密封管内で反応質量を１００℃で１２時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物を１０％メタノール含有ＤＣＭで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。（さらに分取ＨＰＬＣで精製した。カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ Ｃ１８：２１．２ｍｍ＊１５０ｍｍ、Ａ：０．０１％ アンモニア、Ｂ：ＡＣＮ／ＭｅＯＨ） 表題化合物を得た。（０．００６ｇ， ８ ％）． １ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）：δ ８．５７－８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６－８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．３９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９４－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９６．２７％， ｒｔ： ５．８８ 分。キラルＨＰＬＣ：９０．８４％、室温：８．８７ 分。
実施例－１２：（Ｅ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（３－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミド）ピリジン－３－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成（化合物－９４）
Figure 2022078121000087
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）に１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．４ｇ， １．６６ｍｍｏｌ）（文献ＥＰ１２０６４４６Ｂ１およびＷＯ２００５／１９１６１Ａ１に記載のとおり合成を実施）を加えた溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．９４ｇ， ２．４９ｍｍｏｌ）を加え、最後にｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．３７ｇ， １．６６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過・濃縮し、１００－２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製残留物を精製し、目的の表題化合物を得た。（０．４ ｇ， ５４ ％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ５－シクロプロピル－３－（１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩 （０．２ｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）、および、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、ＫＯＡｃ（０．１３ｇ， １．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間アラゴンで脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０３６ｇ， ０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で、反応生成量を１１０℃で１５時間加熱した。反応生成量を室温まで冷まし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１５％酢酸エチル－ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．２ ｇ， 未精製） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（３－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミド）ピリジン－３－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ５－シクロプロピル－３－（１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．２ｇ， ０．４ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミド（０．１ｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）（中間体３－Ｂに似て合成を実施）を加え脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム、０．２６ｇ， ０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間アラゴンで脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０３３ｇ， ０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。それから、密封管内で、反応生成量を１１０℃で１５時間加熱した。反応生成量を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して（方法：Ａ：０．００５％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ－ＭｅＯＨ、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μ（１５０ｍｍＸ１９．０ｍｍ）表題化合物を得た。（０．０２ｇ，１０％）１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）、１０．９０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６９－８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２８－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９－６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ：９３．６５％， ｒｔ：４．５２分。
実施例－１３：（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミドの合成 （化合物－９５）
Figure 2022078121000088
ステップ－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）に、２－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン酸（０．４ｇ， １．６６ｍｍｏｌ）（文献ＵＳ２００８／１９４６００Ａ１に記載のとおり合成を実施）を加えた溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ， ４．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．９４ｇ， ２．４９ｍｍｏｌ）を加え、最後にｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．３７ｇ， １．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濾過・濃縮し、未精製残留物を１００－２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、目的化合物を得た。（０．１５ｇ， ２０％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル ５－シクロプロピル－３－（２－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．１５ｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１ｇ， ０．４ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、ＫＯＡｃ（０．１ｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間アラゴンで脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０２７ｇ， ０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。密封管内で、反応生成量を１１０℃で１５時間加熱した。反応生成量を冷やし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１５％酢酸エチル－ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。（０．１５ ｇ， ９２％） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ－ｉｉｉ：（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミドの合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル ５－シクロプロピル－３－（２－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸塩（０．１４ｇ， ０．２８ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン‐２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブト－２－エナミド（０．０９ｇ， ０．２８ｍｍｏｌ）を加え脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム、０．１７ｇ， ０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成量を１０分間撹拌し、さらに１０分間アラゴンで脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０２３ｇ， ０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、それから密封管内において１１０℃で１５時間加熱した。反応生成量を室温まで冷まし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して（方法：Ａ：０．００５％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ－ＭｅＯＨ、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μ（１５０ｍｍＸ１９．０ｍｍ）、表題化合物を得た（０．００４ ｇ， ２．８５％）。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８－８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５９－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．００－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９０－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋； ＨＰＬＣ： ９５．０３％， ｒｔ： ６．１６分。
本発明を上記の特定例に示しているが、それにのみ限定すると解釈されるものではなく、前に開示のとおり、本発明は一般的な分野を包含する。その精神と範囲から逸脱することなく、様々な修正を行い、実施様態を作ることができる。例えば、上記スキーム／実施例に記載のものに似た手順に従って、当該技術分野の当業者に既知の適切な修正を行い、準備することのできる以下の表－４の化合物も本発明の範囲に含まれるものである。
Figure 2022078121000089
Figure 2022078121000090
Figure 2022078121000091
Figure 2022078121000092
Figure 2022078121000093
ＣＤＫ７生化学測定：
インビトロジェン社（アメリカ合衆国）から得た５ｎＭのＣＤＫ７／ＣｙｃＨ／ＭＮＡＴ１を使用して、ＣＤＫ７キナーゼ活性を阻害する化合物作用をＴＲ－ＦＲＥＴアッセイで試験した。室温で６０分間、試験化合物を、キナーゼを用いて事前にインキュベートし、インキュベーション後、基質混合［１００ｎＭ Ｕｌｔｒａ－ｌｉｇｈｔ ＭＢＰ（パーキンエルマー社、アメリカ合衆国）、および１ｍＭ ＡＴＰ（シグマ アルドリッチ社）］を加えた。６０分のキナーゼ反応後、４０ｍＭ ＥＤＴＡを加え、上記反応を停止した。１ｎＭ Ｅｕ標識された抗リン脂質ＭＢＰ抗体［パーキンエルマー社、アメリカ合衆国］を入れ、よくかき混ぜ、蛍光発光を６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ［励起スペクトル３４０ｎｍ］で測定した。本アッセイで、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＩＣ５０測定のため、適切な濃度は試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液での１／３段階希釈により作られた。全ての蛍光測定値は、Ｖｉｃｔｏｒ３マルチラベルカウンター［パーキンエルマー社、ＵＳＡ］で測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（グラフパットプリズム）ソフトウェアＶ５を使用し、該用量応答データをＳ字形カーブにフィットしている方程式に適合させ、ＩＣ５０を決定した。不可逆的にＣＤＫ７を阻害する化合物を特定するため、酵素を用い、３時点において（２０、６０、１８０分）、化合物を事前にインキュベートして上記の測定を行い、時間配分的阻害研究を実施した。
上記測定手順で化合物をスクリーニングした。１０μＭ濃度での阻害率％と化合物のＩＣ５０値を以下の表－５にまとめる。ここで、「＋＋＋」とは、０．０２５μＭ未満のＩＣ５０値であり、「＋＋」とは０．０２５μＭから０．１μＭの範囲のＩＣ５０値であり、「＋」とは０．１μＭよりも大きなＩＣ５０値を指す。
Figure 2022078121000094
Figure 2022078121000095

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022078121000096
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体であって、
    ここで、
    環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    環Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、または存在せず、
    Ｒ１は水素またはアルキルであり、
    Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ３は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
    代替的に、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ３とともに、結合する環原子と一体となって、５－７員環を形成し、
    発生の都度、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
    Ｒ５は、
    Figure 2022078121000097
     であり、ここで、Ｒ５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨまたはアルキルであり、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、または アルコキシアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－アルキルであり、
    発生の都度、Ｒ６は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
    Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であるか、または存在せず、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、
    ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは結合する炭素原子を伴い、シクロアルキル環を形成し、
    Ｒｅは水素またはアルキルであり、
    Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、または存在せず、
    ｍは０、１、または２であり、
    ｐは０または１であり、および、
    ｑは０から３である、化合物。
  2. 式（ＩＡ）の化合物、
    Figure 2022078121000098
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、
    環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    環Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、または存在せず、
    Ｒ１は水素またはアルキルであり、
    Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ３は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
    代替的に、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ３とともに、結合する環原子と一体となって、５－７員環を形成し、
    発生の都度、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
    Ｒ５は、
    Figure 2022078121000099
     であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、Ｒ５”はＨ または アルキルであり、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは結合する窒素原子と一体となって、それぞれＮ、Ｏ、またはＳから選択される０－２の追加のヘテロ原子を含む任意の置換環を形成し、ここで、任意の置換基は１つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、またはアルコキシであり、
    Ｌ１は、＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であるか、または存在せず、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、
    ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは結合する炭素と一体となって、シクロアルキル環を形成し、
    Ｒｅは水素またはアルキルであり、
    Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、または存在せず、
    ｍは０、１、または２であり、および、
    ｐは０または１である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＢ）の化合物、
    Figure 2022078121000100
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＣ）の化合物、
    Figure 2022078121000101
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  5. 式（ＩＤ）の化合物、
    Figure 2022078121000102
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  6. 式（ＩＥ）の化合物、
    Figure 2022078121000103
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、または＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であり、ここで、＊はフェニルとの結合点であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  7. 式（ＩＦ）の化合物、
    Figure 2022078121000104
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－、または＊－ＮＲｅＣ（Ｏ）－であり、ここで、＊はフェニルとの結合点であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  8. 式（ＩＧ）の化合物、
    Figure 2022078121000105
     あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体を有し、
    ここで、環Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
  9. 環Ａはアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  10. 環Ｂは単環式または二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物。
  11. Ｒ２はシクロアルキルである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物。
  12. Ｒ５は、
    Figure 2022078121000106
     であり、ここでＲ５’およびＲ５”は請求項１で定義される通りである、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物。
  13. Ｒ５’は－（ＣＨ２）１－３－ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは請求項１で定義される通りである、請求項１２に記載の化合物。
  14. ＲａおよびＲｂは結合する窒素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される０－２の追加のヘテロ原子を持つ随意に置換される複素環を形成する、請求項１２または１３のいずれか１つに記載の化合物。
  15. Ｌ１は＊－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、＊は環Ａとの結合点であり、ＲｃおよびＲｄは請求項１で定義される通りである、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物。
  16. Ｌ２は＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、ここで、＊は、環Ｂとの結合点である、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物。
  17. 以下からなるグループから選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体。
    Figure 2022078121000107
    Figure 2022078121000108
    Figure 2022078121000109
    Figure 2022078121000110
    Figure 2022078121000111
    Figure 2022078121000112
    Figure 2022078121000113
    Figure 2022078121000114
    Figure 2022078121000115
    Figure 2022078121000116
    Figure 2022078121000117
    Figure 2022078121000118
    Figure 2022078121000119
  18. 請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
  19. 薬物として使用される、請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体。
  20. がんの処置のための薬物の製造における請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  21. 選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病および／または疾患に苦しむ対象を処置する際に使用される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 転写ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の異常活性に関連する疾病および／または疾患に苦しむ対象を治療する際に使用される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 転写ＣＤＫ７の異常活性に関連する疾病および／または疾患に苦しむ対象を治療する際に使用される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 治療上有効な量の請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与する工程を含む、対象における選択的転写ＣＤＫを阻害する方法。
  25. 治療上有効な量の請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与する工程を含む、対象における選択的転写ＣＤＫ媒介性の疾患および／または疾病を処置する方法。
  26. 選択的転写ＣＤＫ媒介性の疾患および／または疾病は、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症からなるグループから選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. がんは、乳がん、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、大腸がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、胆嚢がん、子宮頸部がん、前立腺がん、扁平上皮癌を含む皮膚がんを含むがん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉系起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、および神経鞘腫を含む、中枢神経系と末梢神経系の腫瘍；ならびに、セミノーマ、黒色腫、骨肉腫、奇形癌腫、角化棘細胞腫、色素性乾皮症、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫などの他の腫瘍からなるグループから選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤から独立して選択される１つ以上の追加の化学療法剤とともに、治療上有効な量の請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与する工程を含む、請求項２４－２７のいずれか１つに記載の方法。
  29. 選択的転写ＣＤＫは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８である、請求項２４－２６のいずれか１つに記載の方法。
  30. 対象はヒトを含めた哺乳類である、請求項２４－２８のいずれか１つに記載の方法。
  31. がんの処置で使用される、請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩または立体異性体。
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