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JP2022062045A - 眼科用組成物 - Google Patents

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JP2022062045A JP2022003408A JP2022003408A JP2022062045A JP 2022062045 A JP2022062045 A JP 2022062045A JP 2022003408 A JP2022003408 A JP 2022003408A JP 2022003408 A JP2022003408 A JP 2022003408A JP 2022062045 A JP2022062045 A JP 2022062045A
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Abstract

【課題】常温保存において長期間安定なムスカリンアンタゴニスト含有眼科用組成物を提供する。【解決手段】約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと重水素化水を含む、約４．２～約７．９のｐＤの眼科用組成物とする。【選択図】図１０

Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年６月２４日に出願された米国仮出願第６２／０１６，５０２号、２０１４年１２月２３日に出願された第６２／０９６，４３３号、および、２０１５年４月２３日に出願された第６２／１５１，９２６号の利益を主張するものであり、２０１５年５月２９日に出願された米国出願第１４／７２６，１３９号の一部継続出願であり、こうした文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
医薬製剤には活性成分の分解に基づく使用期限がある。
眼科用組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと重水素化水を含む、約４．２～約７．９のｐＤの眼科用組成物が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌｏｍｉｎｅ）、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン（ｐｉｒｅｎｚａｐｉｎｅ）、ホマトロピン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストはアトロピンである。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つのｐＤを有する：保存条件下で長期間の経過後に、約７．３未満、約７．２未満、約７．１未満、約７未満、約６．８未満、約６．５未満、約６．４未満、約６．３未満、約６．２未満、約６．１未満、約６未満、約５．９未満、約５．８未満、約５．２未満、または約４．８未満。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つを含む：保存条件下で長期間の経過後に、初期の濃度に基づいて、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または、少なくとも約９９％のムスカリンアンタゴニスト。本開示で記載されるように、貯蔵後の組成物中の眼科用剤の割合は、組成物中に当初存在する（つまり、貯蔵の前）眼科用剤の量に基づく。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つの効能をさらに有する：保存条件下で長期間の経過後に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％。本開示に記載されるように、貯蔵後の組成物中の眼科用剤の効能は、組成物中に当初存在する（つまり、貯蔵の前）眼科用剤の効能に基づく。
いくつかの実施形態では、長期間とは以下の１つである：約１週、約２週、約３週、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約８か月、約１０か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３６か月、約４年、または約５年。
いくつかの実施形態では、保存条件は２°Ｃから１０°Ｃ、または１６°Ｃから２６°Ｃの保存温度を有する。いくつかの実施形態では、保存条件は約２５°Ｃの保存温度を有する。いくつかの実施形態では、保存条件は約４０°Ｃの保存温度を有する。いくつかの実施形態では、保存条件は約６０°Ｃの保存温度を有する。
いくつかの実施形態では、保存条件は約６０％の相対湿度を有する。いくつかの実施形態では、保存条件は約７５％の相対湿度を有する。
いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは以下の１つの濃度で組成物中に存在する：約０．００１ｗｔ％から約０．０４ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０３ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２５ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０１ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．００８ｗｔ％、または約０．００１ｗｔ％から約０．００５ｗｔ％。
いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて主要分解物の２０％未満を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて主要分解物の１５％未満を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて主要分解物の１０％未満を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて２．５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて２．０％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて１．５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて１．０％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて０．５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて０．４％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて０．３％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて０．２％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に眼科用剤の濃度に基づいて０．１％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、主要分解物はトロパ酸である。本開示に記載されるように、貯蔵後の組成物中の主要分解物の割合は、組成物中に当初存在する（つまり、貯蔵の前）眼科用剤の量に基づく。
いくつかの実施形態では、組成物は水溶液の形態である。
いくつかの実施形態では、組成物はモル浸透圧濃度調整剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、モル浸透圧濃度調整剤は塩化ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤は、塩化ベンザルコニウム、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化したオキシクロロ複合体、ＳｏｆＺｉａ、ポリクオタニウム－１、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ホウ酸塩、ホウ酸塩－ポリオール複合体、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに等張化剤を含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、組成物はプラスチック容器に保存される。いくつかの実施形態では、プラスチック容器の材料は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）を含む。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、プロカインとベナクチジン、またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない。
いくつかの実施形態では、組成物は、５０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、４０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、３０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、２０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は１０回の連続投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は８回の連続投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は５回の連続投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は３回の連続投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は２回の連続投与に基づく。
いくつかの実施形態では、組成物はさらにｐＤ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、ｐＤ調整剤はＤＣｌ、ＮａＯＤ、ＣＤ３ＣＯＯＤ、またはＣ６Ｄ８Ｏ７を含む。
いくつかの実施形態では、組成物はさらに薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体はさらに少なくとも１つの粘度増強剤を含む。いくつかの実施形態では、粘度増強剤は、セルロースベースのポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー、デキストランベースのポリマー、ポリビニルアルコール、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリアルキルエングリコール、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つを含む：６０％未満のＨ２Ｏ、５５％未満のＨ２Ｏ、５０％未満のＨ２Ｏ、４５％未満のＨ２Ｏ、４０％未満のＨ２Ｏ、３５％未満のＨ２Ｏ、３０％未満のＨ２Ｏ、２５％未満のＨ２Ｏ、２０％未満のＨ２Ｏ、１５％未満のＨ２Ｏ、または１０％未満のＨ２Ｏ。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つを含む：５％未満のＨ２Ｏ、４％未満のＨ２Ｏ、３％未満のＨ２Ｏ、２％未満のＨ２Ｏ、１％未満のＨ２Ｏ、０．５％未満のＨ２Ｏ、０．１％未満のＨ２Ｏ、または、０％のＨ２Ｏ。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の前に室温以下で保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の前に約２°Ｃから約１０°Ｃで保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の前に約４°Ｃから約８°Ｃで保存される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の後に室温で保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の後に約１６°Ｃから約２６°Ｃで保存される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は注射可能な製剤として処方されない。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は眼の疾病の処置のための眼科用溶液として処方される。いくつかの実施形態では、眼の疾病または疾患は、近視前症（ｐｒｅ－ｍｙｏｐｉａ）、近視、または近視の進行である。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、近視前症、近視、または近視の進行の処置のための眼科用溶液として処方される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は溶液である。
いくつかの実施形態では、近視の発症を抑える方法であって、必要としている個体の目に本明細書に記載される有効な量の眼科用組成物を投与する工程を含む方法が本明細書で開示される。さらに、近視の発症を予防する方法であって、必要としている個体の目に本明細書に記載される有効な量の眼科用組成物を投与する工程を含む方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、近視の発症を抑えるまたは予防する方法であって、約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと重水素化水を含む、約４．２～約７．９のｐＤの有効な量の眼科用組成物を、必要としている個体の目に投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は長期間にわたってあらかじめ決められた時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は毎日一度投与される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は一日おきに投与される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、１週、２週、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２－１５年間、投与される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の前に室温以下に保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の前に約２°Ｃから約１０°Ｃで保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の前に約４°Ｃから約８°Ｃで保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の後に室温で保存される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用の後に約１６°Ｃから約２６°Ｃで保存される。
いくつかの実施形態では、約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと重水素化水を含む、約４．２～約７．９のｐＤの眼科用溶液が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、眼科用溶液は以下の１つのｐＤを有する：保存条件下で長期間の経過後に、約７．３未満、約７．２未満、約７．１未満、約７未満、約６．８未満、約６．５未満、約６．４未満、約６．３未満、約６．２未満、約６．１未満、約６未満、約５．９未満、約５．８未満、約５．２未満、または約４．８未満。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストはアトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、眼科用溶液は、以下の１つを含む：５％未満のＨ２Ｏ、４％未満のＨ２Ｏ、３％未満のＨ２Ｏ、２％未満のＨ２Ｏ、１％未満のＨ２Ｏ、０．５％未満のＨ２Ｏ、０．１％未満のＨ２Ｏ、または、０％のＨ２Ｏ。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つを含む：保存条件下で長期間の経過後に、初期の濃度に基づいて、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または、少なくとも約９９％のムスカリンアンタゴニスト。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つの効能をさらに有する：保存条件下で長期間の経過後に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％。いくつかの実施形態では、長期間は以下の１つである：約１週、約２週、約３週、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約８か月、約１０か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３６か月、約４年、または約５年。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは以下の１つの濃度で組成物中に存在する：約０．００１ｗｔ％から約０．０４ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０３ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２５ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０１ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．００８ｗｔ％、または約０．００１ｗｔ％から約０．００５ｗｔ％。いくつかの実施形態では、保存条件は２°Ｃから１０°Ｃ、または１６°Ｃから２６°Ｃの保存温度を有する。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つの投与量間のムスカリンアンタゴニスト濃度変化を有する：５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満。いくつかの実施形態では、投与量間のムスカリンアンタゴニスト濃度変化は、以下の１つに基づく：１０回の連続投与、８回の連続投与、５回の連続投与、３回の連続投与、または２回の連続投与。
いくつかの実施形態では、約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと水を含む、約３．８～約７．５のｐＨの眼科用組成物が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストはアトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストはアトロピンまたは硫酸アトロピンである。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つを含む：保存条件下で長期間の経過後に、初期の濃度に基づいて、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または、少なくとも約９９％のムスカリンアンタゴニスト。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つのｐＨを有する：保存条件下で長期間の経過後に、約７．３未満、約７．２未満、約７．１未満、約７未満、約６．８未満、約６．５未満、約６．４未満、約６．３未満、約６．２未満、約６．１未満、約６未満、約５．９未満、約５．８未満、約５．２未満、約４．８未満、または約４．２未満。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに以下の１つの効能を有する：保存条件下で長期間の経過後に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％。
いくつかの実施形態では、長期間は以下の１つである：約１週、約２週、約３週、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約８か月、約１０か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３６か月、約４年、または約５年。
いくつかの実施形態では、保存条件は、以下の１つの保存温度を有する：約２５°Ｃ、約４０°Ｃ、または約６０°Ｃ。いくつかの実施形態では、保存条件は約２°Ｃから約１０°Ｃ、または約１６°Ｃから約２６°Ｃの保存温度を有する。
いくつかの実施形態では、保存条件は約６０％または約７５％の相対湿度を有する。
いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは以下の１つの濃度で組成物中に存在する：約０．００１ｗｔ％から約０．０４ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０３ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２５ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０１ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．００８ｗｔ％、または約０．００１ｗｔ％から約０．００５ｗｔ％。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらにモル浸透圧濃度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、モル浸透圧濃度調整剤は塩化ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤は、塩化ベンザルコニウム、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化したオキシクロロ複合体、ＳｏｆＺｉａ、ポリクオタニウム－１、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ホウ酸塩、ホウ酸塩－ポリオール複合体、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらに等張化剤を含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はプラスチック容器に保存される。いくつかの実施形態では、プラスチック容器の材料は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）を含む。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、以下の１つの投与量間のムスカリンアンタゴニスト濃度変化を有する：５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満。
いくつかの実施形態では、投与量間のムスカリンアンタゴニスト濃度変化は以下の１つに基づく：１０回の連続投与、８回の連続投与、５回の連続投与、３回の連続投与、または２回の連続投与。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つのｐＨを有する：約３．８～約７．５、約４．２～約７．５、約４．８～約７．３、約５．２～約７．２、約５．８～約７．１、約６．０～約７．０、または約６．２～約６．８。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物はさらにｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤はＨＣｌ、ＮａＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、またはＣ６Ｈ８Ｏ７を含む。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つを含む：６０％未満のＤ２Ｏ、５５％未満のＤ２Ｏ、５０％未満のＤ２Ｏ、４５％未満のＤ２Ｏ、４０％未満のＤ２Ｏ、３５％未満のＤ２Ｏ、３０％未満のＤ２Ｏ、２５％未満のＤ２Ｏ、２０％未満のＤ２Ｏ、１５％未満のＤ２Ｏ、または１０％未満のＤ２Ｏ。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は以下の１つを含む：５％未満のＤ２Ｏ、４％未満のＤ２Ｏ、３％未満のＤ２Ｏ、２％未満のＤ２Ｏ、１％未満のＤ２Ｏ、０．５％未満のＤ２Ｏ、０．１％未満のＤ２Ｏ、または０％のＤ２Ｏ。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、Ｄ２Ｏを本質的に含まない。
いくつかの実施形態では、組成物はさらに薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼の疾病の処置のための眼科用溶液として処方される。いくつかの実施形態では、眼の疾病または疾患は、近視前症（ｐｒｅ－ｍｙｏｐｉａ）、近視、または近視の進行である。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は注射可能な製剤として処方されない。
本明細書に記載される方法および組成物の他の特徴および技術的な効果は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、詳細な記載と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、例証目的でのみ与えられることを理解されたい。
本開示の新規な特徴は添付の請求項で具体的に説明される。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
Ａ－Ｃは、２５°Ｃと４０°Ｃで保存されたサンプルから得られたデータに基づいて、主要分解物ＲＲＴ０．８７－０．８９と０．５％以下の領域を備えた０．０１％の硫酸アトロピン溶液の貯蔵期間予測を示す。硫酸アトロピン溶液のｐＨ範囲は５．９－６．２である。 Ａ－Ｃは、２５°Ｃと６０°Ｃで保存されたサンプルから得られたデータに基づいて、主要分解物ＲＲＴ０．８７－０．８９と０．５以下％の領域を備えた０．０１％の硫酸アトロピン溶液の貯蔵期間予測を示す。硫酸アトロピン溶液のｐＨ範囲は５．９－６．２である。 実施例９で開示される硫酸アトロピン製剤について４週目および６０°Ｃの条件での物質収支を例証する。 酢酸中の硫酸アトロピン（０．０１０％）製剤の安定性を例証する。硫酸アトロピン製剤は、酢酸とＨ２Ｏ（上部パネル、製剤３）またはＤ２Ｏ（下部パネル、製剤７）のいずれかを用いて処方される。製剤３は４．８のｐＨを有し、製剤７は５．２のｐＤを有する。両方の製剤は分析の前に４週間６０°Ｃで保存される。 クエン酸中の硫酸アトロピン（０．０１％）製剤の安定性を例証する。硫酸アトロピン製剤は、クエン酸と、Ｈ２Ｏ（上部パネル、製剤５）またはＤ２Ｏ（下部パネル、製剤８）のいずれかを用いて処方される。製剤５は５．８のｐＨを有し、製剤８は６．２のｐＤを有する。両方の製剤は分析の前に４週間６０°Ｃで保存される。 Ｈ２Ｏ中ｐＨ４．８の硫酸アトロピン（０．０２５％）製剤（製剤４）の総ＲＳとトロパ酸の比較を例証する。 Ｄ２Ｏ中のｐＤ５．２の硫酸アトロピン（０．０１％）製剤（製剤７）の総ＲＳとトロパ酸の比較を例証する。 Ｈ２Ｏ中のｐＨ５．８の硫酸アトロピン（０．０１％）製剤（製剤５）の総ＲＳとトロパ酸の比較を例証する。 Ｈ２Ｏ中のｐＨ５．８の硫酸アトロピン（０．０２５％）製剤（製剤６）の総ＲＳとトロパ酸の比較を例証する。 実施例１１と１２において開示されたＤ２ＯとＨ２Ｏの製剤の予想される貯蔵期間を例証する。
本開示は、保存時の貯蔵期間を延長させた安定した眼科用組成物が必要とされていることを認めるものである。本開示はさらに、活性な薬剤の少なくとも一部の加水分解を抑えるまたは減少させることによって眼科用組成物を安定させる必要があることを認めるものである。本開示はさらに、患者の目の中にアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストを都合よくかつ効率的に送達する眼科用組成物が必要とされていることを認めるものである。
本開示は、例えば、若者の近視の上昇率の低下からも明らかなように、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、アトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩）がヒトの近視の進行を予防するまたは抑えることを認めるものである。本開示はさらに、視覚障害のあるひよこの目における眼軸の延長と近視の低下と、若いアカゲザルにおける目の成長およびムスカリン性コリン受容体に対する、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、アトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩）の効果を認めるものである。
加えて、本開示は、ムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の全身吸収がしばしば望ましくない副作用を引き起こすこと、およびムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩）のその局所的な送達が前述の全身曝露を減少させるまたは防ぐことを認めるものである。
さらに、本開示は、ムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩）の安定性のために、液体のムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）組成物の中には比較的低いｐＨ範囲（例えば４．５未満）で処方されるものもあることを認めるものである。個人によっては、いくつかの例のより低いｐＨ範囲は目の疼痛または灼熱感のような不快感または他の副作用を引き起こすものがあり、これはより高いｐＨ範囲でムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）組成物を処方することによって予防されるまたは緩和される。個人によっては、いくつかの例のより低いｐＨは、目の薬物の吸収を低下させ、ゆえに有効性を低下させる涙応答を誘発する。
またさらに、本開示は、より低い濃度（例えば、０．００１％～０．０５％）で処方されたムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）液体組成物のなかには、より高い濃度（例えば０．１－１％）ではさほど見られない安定性の問題を示すものがあることを認めるものである。任意の特定の理論の制約を受けることなく、ムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の中には水溶液のような眼科用組成物の安定性に寄与するものがあることが企図される。例えば、いくつかの実施形態のムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の濃度は、緩衝剤として作用するムスカリンアンタゴニストを用いるなどして、眼科用組成物のｐＨまたはｐＤに影響を与える。さらに、いくつかの実施形態のムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の濃度は、ムスカリンアンタゴニストと眼科用組成物の他の成分との間の相互作用に影響を与え、それは眼科用組成物の安定性にも影響を及ぼす。
最後に、本開示は、重水素化水が眼科用組成物を安定させることを認めるものである。場合によっては、重水素化水は低濃度の反応種（例えば－ＯＤ）を含むためＨ２Ｏと比較して弱酸であり、眼科用組成物中の有効な薬剤の塩基触媒加水分解を引き起こすこともある。そのため、いくつかの例では、重水素化水を含む組成物は、Ｈ２Ｏを含む組成物と比較すると、還元型の塩基触媒加水分解を誘発する。いくつかの例では、重水素化水はさらに眼科用組成物の緩衝能を低下させ、目の涙の反射（ｔｅａｒ ｒｅｆｌｅｘ）を減少させる。
目の眼軸の延長である近視は人口の大部分に影響を与える。近視の発症は一般に小学校時代であり、目の成長が完了するまで進行する。本開示は、近視の進行を防ぐまたは抑えるための組成物と処置、とりわけ、投与しやすく、潜在的な副作用を減らし、適切な安定性を誇り、および／または、比較的一貫した治療効果をもたらす組成物と処置の重要性を認めるものである。
眼科用ムスカリンアンタゴニスト組成物
低濃度の眼科用剤を含む眼科用組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼の疾患または疾病の処置のための約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％の眼科用剤と眼に許容可能な担体を含み、眼科用剤は眼に許容可能な担体の全体にわたって実質的に均一に分布する。いくつかの例では、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。
低濃度のムスカリンアンタゴニストを含む眼科用組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼の疾患または疾病の処置のための約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと眼に許容可能な担体を含み、ムスカリンアンタゴニストは眼に許容可能な担体の全体にわたって実質的に均一に分布する。
いくつかの例では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキセート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポラミン（Ｌ－ヒヨスチン）、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウム臭化物、トリヘキシフェニジル／ベンズヘキソール、トルテロジン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストはアトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキセート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポラミン（Ｌ－ヒヨスチン）、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウム臭化物、トリヘキシフェニジル／ベンズヘキソール、トルテロジン、またはこれらの組み合わせから選択されるムスカリンアンタゴニストを含む。いくつかの例では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、またはホマトロピンを含む。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は２つ以上のムスカリンアンタゴニストを含み、２つ以上のムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキセート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポラミン（Ｌ－ヒヨスチン）、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウム臭化物、トリヘキシフェニジル／ベンズヘキソール、トルテロジン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は１つ以上の交感神経性のアゴニストと組み合わせた１つ以上のムスカリンアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、交感神経性のアゴニストはフェニレフリンまたはハイドロキシアンフェタミンから選択される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、ムスカリンアンタゴニストの１つ以上：交感神経性のアゴニストの１つ以上と組み合わせた、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキセート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポラミン（Ｌ－ヒヨスチン）、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウム臭化物、トリヘキシフェニジル／ベンズヘキソール、またはトルテロジン；フェニレフリンまたはハイドロキシアンフェタミンを含む。
アトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩の低濃度を含む眼科用組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼の疾病または疾患の処置のための約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のアトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩と、眼に許容可能な担体を含み、眼科用剤は眼に許容可能な担体の全体にわたって実質的に均一に分布する。
低濃度の硫酸アトロピンを含む眼科用組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼の疾病または疾患の処置のための約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％の硫酸アトロピンと、眼に許容可能な担体を含み、眼科用剤は眼に許容可能な担体の全体にわたって実質的に均一に分布する。
いくつかの実施形態では、眼の疾病または疾患は近視前症、近視、または近視の進行である。
本開示はさらに、遠近調節の喪失による瞳孔の拡張とかすみ目からのグレアを含む目の副作用により治療としてのアトロピンの臨床用途が制限されることを認めるものである。任意の特定の理論の制約を受けることなく、近視の発症に対するアトロピンの用途の制限は、既存の眼科用製剤で使用されるアトロピンの濃度（例えば、１ｗｔ％以上）に起因する。
本開示はさらに、低濃度、とりわけ、非常に低濃度（例えば、約０．００１ｗｔ％から約０．５ｗｔ％）のムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩）などの眼科用剤を含む組成物の製剤中にある問題を認めるものである。特に、こうした低濃度の眼科用剤を含む医薬組成物は、眼科用剤の内容物および／または分布の観点から投与量間の均一性を維持することが難しい。
いくつかの態様において、重水素化水中で処方されるムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の製剤または溶液が本明細書に記載される。いくつかの態様において、重水素化水中で処方されるムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の製剤または溶液は、眼科用剤に比べて様々な温度で、様々な相対湿度で、酸性のｐＤで、および少なくとも８０％の効能で安定している。さらなる態様において、重水素化水中で処方されるムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の製剤または溶液は緩衝能が低い。こうした例では、緩衝能の低い製剤または溶液が目へ投与されると、Ｈ２Ｏ中に処方される同等の眼科用の製剤または溶液と比較して、眼科用の製剤または溶液はより早く生理学的なｐＨに到達する。
いくつかの態様では、投与量間の変化がない低濃度のムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の製剤が本明細書に記載されている。いくつかの態様では、眼科用剤に比べて様々な温度で、様々な相対湿度で、酸性のｐＤで、および少なくとも８０％の効能で安定している低濃度のムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）の製剤が本明細書に記載されている。
他の態様において、本明細書の記載は眼科用のゲルまたは眼軟膏として眼科用組成物を処方することを含む。例えば、本明細書に記載される眼科用のゲルまたは眼軟膏により、望ましい投与量間の均一性、全身曝露の減少または制約、あるいはこれらの組み合わせが可能となる。
眼科用溶液ムスカリンアンタゴニスト組成物
ある実施形態において、水溶液として処方される眼科用組成物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと重水素化水を含む。本明細書で使用されるように、重水素化水とは、Ｄ２Ｏ、ＤＨＯ、重水、および／または酸化ジューテリウムを指す。
いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８０％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８１％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８２％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８３％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８４％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８５％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８６％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８７％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８８％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約８９％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９０％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９１％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９２％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９３％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９４％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９５％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９６％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９７％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９８％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存条件下で長期間にわたって少なくとも約９９％の眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８０％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８１％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８２％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８３％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８４％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８５％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８６％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８７％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８８％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも約８９％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９０％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９１％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９２％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９３％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９４％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９５％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９６％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９７％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９８％の効能を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、保存条件下で長期間の経過後に少なくとも９９％の効能を有する。
いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも１週間である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも２週間である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも３週間である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも１か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも２か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも３か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも４か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも５か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも６か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも７か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも８か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも９か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも１０か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも１１か月である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも１２か月（つまり１年）である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも１８か月（つまり１．５年）である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも２４か月（つまり２年）である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも３６か月（つまり３年）である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも３年である。いくつかの実施形態では、長期間は少なくとも５年またはそれ以上である。
いくつかの実施形態では、保存条件の温度は約２０°Ｃから約７０°Ｃである。いくつかの実施形態では、保存条件の温度は約２５°Ｃから約６５°Ｃ、約３０°Ｃから約６０°Ｃ、約３５°Ｃから約５５°Ｃ、または約４０°Ｃから約５０°Ｃである。いくつかの実施形態では、保存条件の温度は約２５°Ｃである。いくつかの実施形態では、保存条件の温度は約４０°Ｃである。いくつかの実施形態では、保存条件の温度は約６０°Ｃである。
いくつかの実施形態では、保存条件の相対湿度は約５０％－約８０％、または約６０％－約７５％である。いくつかの実施形態では、保存条件の相対湿度は約６０％である。いくつかの実施形態では、保存条件の相対湿度は約７５％である。
いくつかの実施形態では、組成物は、６０％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５０％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４０％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３０％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２０％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満のＨ２Ｏを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、５％未満のＨ２Ｏから０％のＨ２Ｏまでを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４．５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３．５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２．５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１．５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．４％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．３％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．２％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１％未満のＨ２Ｏを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０％のＨ２Ｏを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、約４－約８、約４．５－約７．８、５－約７．５、または約５．５－約７のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．９未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．８未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．９未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．８未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．９未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．８未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、組成物は約４未満のｐＤを有する。
いくつかの実施形態では、重水素化水を含む組成物は、Ｈ２Ｏを含む当量の組成物よりも緩衝能が低い。本明細書で別記されるように、いくつかの実施形態では、緩衝能の低下により、重水素化水を含む組成物はＨ２Ｏを含む組成物よりも早く生理学的なｐＨに正規化される。いくつかの実施形態では、緩衝能の低下により、組成物はＨ２Ｏを含む当量の組成物よりも誘発する涙の反射が少ない。
幾つかの例において、重水素化水を含む組成物は、ムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）を安定させる。幾つかの実施形態において、このことは、同等なＨ２Ｏ水溶液系における反応種（例えば－ＯＨ）の濃度と比較して、Ｄ２Ｏ水溶液系における反応種（例えば－ＯＤ）の濃度が低いためである。場合によっては、塩基触媒加水分解によって、アトロピンからトロピン分解物がもたらされる。場合によっては、反応種が、トロピン分解物の形成を引き起こす低い濃度であることで、アトロピン溶液は、同等なＨ２Ｏの水性系と比較して、Ｄ２Ｏの水性系においてより安定している。幾つかの実施形態において、眼科用組成物は、Ｈ２Ｏで製剤されるよりも、重水素化水で製剤される方がより安定化することができる。
幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２０％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１５％未満を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１０％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の５％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．０％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１．０％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．４％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．３％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．２％未満を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．１％未満を含む。幾つかの実施形態において、主要分解物はトロパ酸である。
幾つかの実施形態において、主要分解物は、本明細書に記載されるＵＰＬＣ方法に従い、０．８７－０．８９のＲＲＴにおいて早期に溶出する関連物質である（表１０）。幾つかの例において、早期に溶出する関連物質はＲＲＴ０．８７－０．８９と称される。幾つかの実施形態において、主要分解物はＲＲＴ－０．８７－０．８９である。
＜眼科用ムスカリンアンタゴニストの濃度＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０５０重量％の間、約０．００５重量％と約０．０５０重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０５０重量％の間、約０．０１５重量％と約０．０５０重量％の間、約０．０２０重量％と０．０５０重量％の間、約０．０２５重量％と０．０５０重量％の間、約０．０３０重量％と約０．０５０重量％の間、約０．０３５重量％と約０．０５０重量％の間、約０．０４０重量％と約０．０５０重量％の間、又は約０．０４５重量％と約０．０５０重量％の間の、眼科用剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの例において、眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）のプロドラッグは、眼科用組成物の投与後に眼科用剤（例えばムスカリンアンタゴニスト）へと化学的に変換される。限定しない例において、ムスカリンアンタゴニストのプロドラッグは、涙の中の１以上の酵素により開裂可能な化学結合を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。本明細書に記載されるように、眼科用剤は、光学的に純粋な立体異性体、光学的に豊富な立体異性体、及び立体異性体のラセミ混合物を含む。例えば、本明細書に開示される眼科用粗製物の中には、アトロピン、又は、アトロピンがＤ異性体とＬ異性体のラセミ混合物である硫酸アトロピンを含むものがあり；及び、本明細書に開示される眼科用粗製物の中には、アトロピン、又は、アトロピンがより光学的に活性なＬ異性体を好んで光学的に豊富である硫酸アトロピンを含むものがある。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０４５重量％の間、約０．００５重量％と約０．０４５重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０４５重量％の間、約０．０１５重量％と約０．０４５重量％の間、約０．０２０重量％と約０．０４５重量％の間、約０．０２５重量％と約０．０４５重量％の間、約０．０３０重量％と約０．０４５重量％、約０．０３５重量％と約０．０４５重量％の間、又は約０．０４０重量％と約０．０４５重量％の間の、眼科用剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０４０重量％の間、約０．００５重量％と約０．０４０重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０４０重量％の間、約０．０１５重量％と約０．０４０重量％の間、約０．０２０重量％と０．０４０重量％の間、約０．０２５重量％と０．０４０重量％の間、約０．０３０重量％と約０．０４０重量％、約０．０３５重量％と約４０重量％の、眼科用剤、即ち有効成分、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０３５重量％の間、約０．００５重量％と約０．０３５重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０３５重量％の間、約０．０１５重量％と約０．０３５重量％の間、約０．０２０重量％と約０．０３５重量％の間、約０．０２５重量％と約０．０３５重量％の間、又は約０．０３０重量％と約０．０３５重量％の間の、眼科用剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０３０重量％の間、約０．００５重量％と約０．０３０重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０３０重量％の間、約０．０１５重量％と約０．０３０重量％の間、約０．０２０重量％と約０．０３０重量％の間、又は約０．０２５重量％と約０．０３０重量％の間の、眼科用剤、即ち有効成分、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０２５重量％の間、約０．００５重量％と約０．０２５重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０２５重量％の間、約０．０１５重量％と約０．０２５重量％の間、又は約０．０２０重量％と約０．０２５重量％の間の、眼科用剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０２０重量％の間、約０．００５重量％と約０．０２０重量％の間、約０．０１０重量％と約０．０２０重量％の間、又は約０．０１５重量％と約０．０２０重量％の間の、眼科用剤、即ち有効成分、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０１５重量％の間、約０．００５重量％と約０．０１５重量％の間、又は約０．０１０重量％と約０．０１５重量％の間の、眼科用剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％と約０．０１０重量％の間、約０．００５重量％と約０．０１０重量％の間、又は約０．００８重量％と約０．０１０重量％の間の、眼科用剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１０重量％、０．０１５重量％、０．０２０重量％、０．０２５重量％、０．０３０重量％、０．０３５重量％、０．０４０重量％、０．０４５重量％、又は０．０５０重量％の、眼科用剤、その薬学的に許容可能なプロドラッグ或いは塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
任意の特定の理論に組み合わされることなく、本明細書では、開示された眼科用組成物中の低濃度の眼科用剤（例えば、アトロピン又は硫酸アトロピンなどのムスカリンアンタゴニスト）が、必要とする個体に十分且つ一貫した治療効果をもたらす一方で、より高濃度の眼科用剤（例えば、アトロピン又は硫酸アトロピン等のムスカリンアンタゴニスト）を含有する眼科用製剤に関連する調節作用の損失による、瞳孔の拡大及びかすみ目からのグレア（ｇｌａｒｅ）を含む目の副作用を低減又は回避することが、考慮される。
＜水溶液の安定性＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、緩衝液は、ホウ酸塩、ホウ酸塩－ポリオール複合体、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、又はそれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、重水素化水を含む緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、重水素化水素化緩衝液は、ホウ酸塩、ホウ酸塩－ポリオール複合体、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、又はそれらの組み合わせから選択され、重水素化水の中で処方される。
幾つかの例において、ホウ酸塩は、ホウ酸、ホウ酸の塩、他の薬学的に許容可能なホウ酸塩、及びそれらの組み合わせを含む。場合によっては、ホウ酸塩は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、及び他のそのようなホウ酸塩を含む。
本明細書で使用されるように、用語「ポリオール」は、互いに対してトランス構造中にはない、２つの隣接した炭素原子の各々の上に少なくとも１つのヒドロキシル基を有している任意の化合物を含む。幾つかの実施形態において、ポリオールは、結果として生じる複合体が水溶性であり且つ薬学的に許容可能である限り、線形又は環式、置換又は非置換、或いはそれらの混合物である。幾つかの例において、ポリオールの例は、糖、糖アルコール、糖酸、及びウロン酸を含む。場合によっては、ポリオールは、限定されないが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、及びソルビトールを含む。
幾つかの実施形態において、リン酸塩緩衝剤は、リン酸；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウムなどアルカリ金属リン酸塩；リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、第一リン酸マグネシウム、第二リン酸マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、及び第三リン酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属リン酸塩；リン酸水素二アンモニウム及びリン酸二水素アンモニウムなどのリン酸アンモニウム；又は、それらの組み合わせを含む。幾つかの例において、リン酸塩緩衝剤は無水物である。幾つかの例において、リン酸塩緩衝剤は水和物である。
幾つかの実施形態において、ホウ酸塩－ポリオール複合体は、米国特許第６，５０３，４９７号に記載されるものを含む。幾つかの例において、ホウ酸塩－ポリオール複合体は、約０．０１から約２．０％ ｗ／ｖの量のホウ酸塩、及び約０．０１％から約５．０％ ｗ／ｖの１以上のポリオールを含む。
場合によっては、クエン酸塩緩衝剤はクエン酸とクエン酸ナトリウムを含む。
幾つかの例において、酢酸塩緩衝剤は、酢酸、酢酸カリウム、及び酢酸ナトリウムを含む。
幾つかの例において、炭酸塩緩衝剤は、重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムを含む。
場合によっては、有機緩衝剤は、グッド緩衝液、例えば、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、Ｎ－（２－アセタミド）イミノ二酢酸、Ｎ－（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、Ｎ－（２－アセタミド）－２－アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、β－ヒドロキシ－４－モルホリンプロパンスルホン酸、３－モルホリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、コラミンクロリド、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、２－［（２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ，Ｎ－ビス［２－ヒドロキシエチル］アミノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセタミドグリシン、３－｛［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－プロパニル］アミノ｝－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン－１，４，－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＰＯＰＳＯ）、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）水和物（ＨＥＰＰＳＯ）、３－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）、トリシン、グリシンアミド、ビシン、又はＮ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸ナトリウム（ＴＡＰＳ）；グリシン；及びジエタノールアミン（ＤＥＡ）などを含む。
場合によっては、アミノ酸緩衝剤は、タウリン、アスパラギン酸及びその塩（例えばカリウム塩など）、Ｅ－アミノカプロン酸などを含む。
幾つかの例において、本明細書に記載される組成物は等張化剤を更に含む。等張化剤は、適用の部位にて浸透圧刺激を防ぐことにより局所刺激を減少させるための眼科用組成物などの調製物に導入される薬剤である。幾つかの例において、緩衝液溶液、及び／又は、特定のイオン濃度で眼科用溶液とｐＤを広く維持するｐＤ調整剤は、等張化剤と見なされる。場合によっては、等張化剤は、一価カチオンのハロゲン塩などの様々な塩を含む。場合によっては、等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、及びグリセリンを含む。幾つかの例において、適切な等張調整剤は、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせを含む。
幾つかの例において、本明細書に記載される組成物中の等張化剤の濃度は、約０．５％と約２．０％の間である。幾つかの例において、本明細書に記載される組成物中の等張化剤の濃度は、約０．７％と約１．８％の間、約０．８％と約１．５％の間、又は約１％と約１．３％の間である。幾つかの例において、等張化剤の濃度は、約０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、又は１．９％である。場合によっては、パーセンテージは重量パーセントである。
場合によっては、本明細書に記載される組成物はｐＤ調整剤を更に含む。幾つかの実施形態において、使用されるｐＤ調整剤は酸又は塩基である。幾つかの実施形態において、塩基は、オキシド、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などである。幾つかの例において、オキシドは、酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどの金属酸化物であり；水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属、或いはそれらの重水素化水素化された同等物であり、炭酸塩は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどである。幾つかの例において、酸は、塩酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸などの鉱酸及び有機酸、或いはそれらの重水素化水素化された同等物である。幾つかの例において、ｐＤ調整剤は、限定されないが、酢酸塩、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、それらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせ或いは混合物を含む。幾つかの実施形態において、ｐＤ調整剤はＤＣｌ及びＮａＯＤを含む。
幾つかの例において、組成物は、約４と約８の間、約４．５と約７．８の間、約５と約７．５の間、又は約５．５と約７の間のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．９未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．８未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．９未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．８未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．９未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．８未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、ｐＤは、保存条件下で長期間経過後の組成物のｐＤである。
幾つかの例において、組成物は、約４と約８の間、約４．５と約７．８の間、約５と約７．５の間、又は約５．５と約７の間の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．５の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．４の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．３の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．２の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７．１の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約７の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．９の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．８の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．７の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．６の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．５の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．４の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．３の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．２の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６．１の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約６の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．９の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．８の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．７の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．６の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．５の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．４の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．３の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．２の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５．１の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．９の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．８の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．７の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．６の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．５の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．４の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．３の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．２の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４．１の初期のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約４の初期のｐＤを有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物のｐＤは、組成物の安定性に関連する。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４と約８の間、約４．５と約７．８の間、約５と約７．５の間、又は約５．５と約７の間のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約７．５未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約７．４未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約７．３未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約７．２未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約７．１未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約７未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．９未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．８未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．７未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．６未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．５未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．４未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．３未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．２未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６．１未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約６未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．９未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．８未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．７未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．６未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．５未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．４未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．３未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．２未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５．１未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約５未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．９未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．８未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．７未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．６未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．５未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．４未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．３未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．２未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４．１未満のｐＤを含む。幾つかの実施形態において、安定した組成物は、約４未満のｐＤを含む。
本明細書の至る所に記載されるように、幾つかの例において、Ｄ２Ｏ水溶液系は、ムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピン）を安定させる。幾つかの実施形態において、このことは、同等なＨ２Ｏ水溶液系における反応種（例えば－ＯＨ）の濃度と比較して、Ｄ２Ｏ水溶液系における反応種（例えば－ＯＤ）の濃度が低いためである。幾つかの例において、Ｄ２Ｏ水溶液系における反応種（例えば－ＯＤ）の濃度は、同等なＨ２Ｏ水溶液系における反応種（例えば－ＯＨ）の濃度の約３分の１未満である。場合によっては、このことは、Ｄ２Ｏの解離定数がＨ２Ｏよりも低い又は小さいことが原因である。例えば、Ｋａ（Ｈ２Ｏ）は１ｘ１０－１４である一方、Ｋａ（Ｄ２Ｏ）は１ｘ１０－１５である。そのため、Ｄ２ＯはＨ２Ｏよりも弱い酸である。場合によっては、塩基触媒加水分解によって、アトロピンからトロピン分解物がもたらされる。場合によっては、反応種が、トロピン分解物の形成を引き起こす低い濃度であることで、アトロピン溶液は、同等なＨ２Ｏの水性系と比較して、Ｄ２Ｏの水性系においてより安定している。幾つかの実施形態において、眼科用組成物は、Ｈ２Ｏで製剤されるよりも、重水素化水で製剤される方がより安定化することができる。
幾つかの実施形態において、重水素化水の存在によって、緩衝液のｐＫａは変化する。幾つかの実施形態において、重水素化水の存在によって、眼科用組成物は、より低いｐＨ系の安定性をシミュレートすることができる。幾つかの例において、眼科用組成物の緩衝能は、低下され、それにより、ｐＨのより速い変化が可能となる。幾つかの例において、眼に投与されたときの眼科用組成物の緩衝能の低下によって、眼科用組成物は、Ｈ２Ｏ中で製剤された眼科用組成物よりも速い速度で生理的ｐＨに達することができる。幾つかの例において、重水素化水で製剤された眼科用組成物は、Ｈ２Ｏで製剤された眼科用組成物と比較して、より低い涙の生成、または眼内のより少ない涙の反射（ｔｅａｒ ｒｅｆｌｅｘ）が可能となる。
幾つかの例において、本明細書に記載される組成物は殺菌剤を更に含む。場合によっては、殺菌剤は、ポリマーのビグアニド、ポリマーの第四級アンモニウム化合物、亜塩素酸塩、ビスビグアニド、亜塩素酸塩化合物（例えば、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩化カルシウム、亜塩素酸マグネシウム、又はそれらの混合物）、及びそれらの組み合わせを含む。
幾つかの例において、本明細書に記載される組成物は保存剤を更に含む。場合によっては、防腐剤は、組成物に導入される微生物の増殖を防ぐために、又は該微生物を破壊するために、一定の濃度で、本明細書に記載される組成物に加えられる。幾つかの例において、微生物は、細菌（例えば、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｅｎｓ）、ウィルス（例えば、Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ、ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）、真菌類（例えば、ｇｅｎｕｓ Ｆｕｓａｒｉｕｍからの真菌類）、酵母菌（例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、寄生虫（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、原虫（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、線虫（例えば、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｕｓ ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、ワーム（例えばＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）、及び／又はアメーバ（例えばＡｃａｎｔｈａｍｅｏｂａ）を指す。
幾つかの例において、防腐剤の濃度は、約０．０００１％と約１％の間、約０．００１％と約０．８％の間、約０．００４％と約０．５％の間、約０．００８％と約０．１％の間、及び約０．０１％と約０．０８％の間である。場合によっては、防腐剤の濃度は、約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００８％、０．００９％、０．００９％、０．０１％、０．０１５％、０．０２％、０．０２５％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、又は１．０％である。
幾つかの実施形態において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定したオキシクロロ複合体、ＳｏｆＺｉａ（Ａｌｃｏｎ）、ポリクオタニウム－１、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、及びポリヘキサメチレンビグアニドをから選択される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物はプラスチック容器に保存される。幾つかの実施形態において、プラスチック容器の材料は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、フッ素処理したＨＤＰＥ、消費後樹脂（ＰＣＲ）、Ｋ－レジン（ＳＢＣ）、又はビオプラスト質を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器の材料はＬＤＰＥを含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物はプラスチック容器に保存される。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４と約８の間、約４．５と約７．９の間、又は約４．９と約７．５の間のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約７．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約７．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約７．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約７．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．９未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．８未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．９未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．８未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．９未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．８未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．７未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．６未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．５未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．４未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．３未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．２未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４．１未満のｐＤを有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約４未満のｐＤを有する。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも８０％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも８５％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも９０％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも９３％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも９５％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも９７％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも９８％の効能を有する。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも９９％の効能を有する。幾つかの例において、保存条件は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度を含む。幾つかの例において、長期間は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月である。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも８０％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも８５％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも９０％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも９３％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも９５％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも９７％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも９８％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で少なくとも９９％の効能を有している。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも８０％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも８５％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも９０％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも９３％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも９５％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも９７％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも９８％の効能を有している。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、少なくとも９９％の効能を有している。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の５％未満を含む。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．５％未満から０．１％未満までを含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１．０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．４％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．３％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．２％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、保存条件下で長期間経過後、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．１％未満を含む。幾つかの例において、保存条件は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度を含む。幾つかの例において、長期間は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月である。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の５％未満を含む。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．５％未満から０．１％未満までを含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２．０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１．０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．４％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．３％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．２％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の温度で、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の０．１％未満を含む。
幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の２０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１５％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の１０％未満を含む。幾つかの実施形態において、プラスチック容器に保存される組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、又は少なくとも２４か月の期間、眼科用剤の濃度に基づき、主要分解物の５％未満を含む。
いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、２．５％未満の主要分解物から０．１％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、２．５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、２．０％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、１．５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、１．０％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、０．５％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、０．４％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、０．３％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、０．２％未満の主要分解物を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、眼科用剤の濃度に基づいて、０．１％未満の主要分解物を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ガラス容器に保存される。
いくつかの実施形態では、ガラス容器は、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型のガラスバイアルなどの、ガラスバイアルである。いくつかの実施形態では、ガラス容器は、Ｉ型ガラスバイアルである。いくつかの実施形態では、Ｉ型ガラスバイアルは、ホウケイ酸ガラスバイアルである。
いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、約７より高いｐＤを有する。いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、約７．５より高いｐＤを有する。いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、約８より高いｐＤを有する。いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、約８．５より高いｐＤを有する。いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、約９より高いｐＤを有する。
いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、約２５℃、約４０℃、または約６０℃の温度で６０％未満の効能を有する。いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の期間の間、６０％未満の効能を有する。
いくつかの実施形態では、ガラス容器に保存された組成物は、プラスチック容器に保存された組成物ほど安定していない。
いくつかの実施形態では、組成物は、暗所に保存される。いくつかの例では、組成物は、光の存在下で保存される。いくつかの例では、光は、屋内光、室内光、または太陽光である。いくつかの例では、組成物は、光の存在下で保存される間、安定している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、水溶液として製剤される。いくつかの実施形態では、水溶液は、安定した水溶液である。いくつかの例では、水溶液は、上に記載されるようなプラスチック容器に保存される。いくつかの例では、水溶液は、ガラス容器に保存されない。いくつかの例では、水溶液は、暗所に保存される。いくつかの例では、水溶液は、光の存在下で保存される。いくつかの例では、水溶液は、光の存在下で安定している。
具体的な実施形態では、眼に許容可能な製剤は、シクロデキストリンを代替的に含む。シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、またはγ－シクロデキストリンと呼ばれる、それぞれ、６、７、または８のグルコピラノース単位を含有している環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは、水溶性を増強する親水性外部およびキャビティを形成する疎水性内部を有する。水環境では、他の分子の疎水性部分は、しばしば、シクロデキストリンの疎水性キャビティに入り、包接化合物が形成される。さらに、シクロデキストリンは、疎水性キャビティの内部にない分子との他のタイプの非結合相互作用も可能である。シクロデキストリンは、各グルコピラノース単位に対する３つの遊離ヒドロキシル基、あるいはα－シクロデキストリン上の１８のヒドロキシル基、β－シクロデキストリン上の２１のヒドロキシル基、およびγ－シクロデキストリンの上の２４のヒドロキシル基を有する。いくつかの実施形態では、これらのヒドロキシル基の１つ以上は、多くの試薬のいずれかと反応させられ、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホン酸塩、およびスルホアルキルエーテル（ｓｕｌｆｏａｌｋｙｌｅｔｈｅｒｓ）を含む、多種多様のシクロデキストリン誘導体が形成される。β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の構造が、以下に示される。
Figure 2022062045000002
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物におけるシクロデキストリンの使用は、薬物の溶解度を向上させる。包接化合物は、増強された溶解度の多くの事例に関連しているが、シクロデキストリンと不溶性化合物との間の他の相互作用も、溶解度を向上させる。ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）は、パイロジェンフリー生成物として市販で入手可能である。これは、水に容易に溶ける非吸湿性白色粉体である。ＨＰβＣＤは、熱的に安定しており、中性のｐＨで分解しない。それ故、シクロデキストリンは、組成物または製剤における治療剤の溶解度を向上させる。したがって、いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、本明細書に記載される製剤内の眼に許容可能な眼科用剤の溶解度を増加させるために含まれる。他の実施形態では、シクロデキストリンはさらに、本明細書に記載される製剤内の制御放出賦形剤として働く。
ほんの一例ではあるが、使用のためのシクロデキストリン誘導体は、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシ－エチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、硫酸化したβ－シクロデキストリン、硫酸化したα－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含む。
本明細書に開示される組成物および方法に使用されるシクロデキストリンの濃度は、生理化学的特性、薬物動態学的特性、副作用または有害事象、製剤考察（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ）、あるいは組成物における治療上の眼科用剤、またはその塩またはプロドラッグに、または他の賦形剤の特性に関連する他の因子によって様々である。したがって、特定の環境では、本明細書に開示される組成物および方法に従って使用されるシクロデキストリンの濃度または量は、必要に応じて様々である。本明細書に記載される製剤のいずれかにおいて眼科用剤の溶解度を増加させる及び／又は制御放出賦形剤として機能させるために必要とされるシクロデキストリンの使用されるときの量は、本明細書に記載される原則、例、および教示を使用して選択される。
本明細書に開示される眼に許容可能な製剤に有用な他の安定剤は、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿性ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、安定剤のアミドアナログも使用される。さらなる実施形態では、選択された安定剤は、製剤の疎水性を変化させるか、製剤中の様々な成分の混合を改善させるか、製剤中の水分レベルを制御するか、または相の移動度を制御する。
他の実施形態では、安定剤は、眼科用剤の分解を阻害するのに十分な量で存在する。そのような安定剤の例には、限定されないが、グリセロール、メチオニン、モノチオグリセロール、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、アルギニン、ヘパリン、デキストラン硫酸塩、シクロデキストリン、ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン、あるいはそれら組み合わせが挙げられる。
眼に許容可能な製剤のための追加の有用な安定剤は、タンパク質凝集率を低下させることによって眼科用製剤の安定性を増強する、１つ以上の抗凝集添加剤を含む。選択される抗凝集添加剤は、眼科用剤、例えばムスカリンアンタゴニスト（例えば、アトロピンまたはその薬学的に許容する塩）がさらされる症状の性質に依存する。例えば、撹拌および熱応力を受けている製剤には、凍結乾燥および再構成を受けている製剤とは異なる抗凝集添加剤が必要とされる。有用な抗凝集添加剤は、ほんの一例として、尿素、塩化グアニジニウム、グリシンまたはアルギニンなどの単純なアミノ酸、糖、ポリアルコール、ポリソルベート、ポリエチレングリコールおよびデキストランなどのポリマー、アルキルグリコシドなどのアルキルサッカライド、および界面活性剤を含む。
他の有用な製剤は、随意に、必要に応じて化学的安定性を増強する、１つ以上の眼に許容可能な抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸、メチオニン、チオ硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一実施形態では、抗酸化剤は、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から選択される。
また他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するまたは他の目的のための、１つ以上の眼に許容可能な界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；およびポリオキシエチレン・アルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼に許容可能な医薬製剤は、保存条件（例えば室温）下で、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約５か月間、または少なくとも約６か月間のいずれかの期間の間、化合物分解に対して安定している（例えば、３０％未満の分解、２５％未満の分解、２０％未満の分解、１５％未満の分解、１０％未満の分解、８％未満の分解、５％未満の分解、３％未満の分解、２％未満の分解、または５％未満の分解）。他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１週間の期間の間、化合物分解に対して安定している。本明細書にはまた、少なくとも約１か月の期間の間、化合物分解に関して安定している製剤が記載されている。
他の実施形態では、追加の界面活性剤（補助界面活性剤）及び／又は緩衝剤が、本明細書で前に記載された薬学的に許容可能なビヒクルの１つ以上と組み合わされ、その結果、界面活性剤及び／又は緩衝剤は、生成物を安定性に対する最適なｐＤで維持する。適切な補助界面活性剤は、限定されないが、以下を含む：ａ）天然および合成の親油性薬剤、例えば、リン脂質、コレステロール、コレステロール脂肪酸エステル、およびそれらの誘導体；ｂ）例えば、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸塩（Ｔｗｅｅｎ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、および他のＴｗｅｅｎ）、ソルビタンエステル、グリセロールエステル、例えば、Ｍｙｒｊおよびグリセロールトリアセテート（トリアセチン）、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート８０、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレン、ヒマシ油誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ Ａ２５、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ Ａ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）および他のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ、スルホサクシネート、アルキル硫酸塩（ＳＬＳ）を含む、非イオン性界面活性剤；ＰＥＧ－８グリセリルカプリル酸塩／カプリン酸塩（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ－４グリセリルカプリル酸塩／カプリン酸塩（Ｌａｂｒａｆａｃ Ｈｙｄｒｏ ＷＬ １２１９）、ＰＥＧ－３２ラウリン酸グリセリル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４４／１４）、ＰＥＧ－６グリセリルモノオレエート（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ）、ＰＥＧ－６グリセリルリノール酸塩（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２１２５ ＣＳ）などの、ＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル；ラウリン酸プロピレングリコール、プロピレングリコールカプリル酸塩／カプリン酸塩などの、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよびプロピレングリコールジ脂肪酸エステル；Ｂｒｉｊ（登録商標）７００、アスコルビル－６－パルミチン酸塩、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、トリイリシンオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｒｉｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、およびそれらの任意の組み合わせ又は混合物；ｃ）陰イオン性界面活性剤は、限定されないが、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、スルホコハク酸ナトリウム、ジオクチル、アルギン酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、胆汁酸塩、およびそれらの任意の組み合わせ又は混合物；およびｄ）臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびラウリルジメチルベンジル－塩化アンモニウムなどの、陽イオン性界面活性剤。
さらなる実施形態では、１つ以上の補助界面活性剤は、本開示の眼に許容可能な製剤に利用されるときに、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わせられ、例えば、約０．１％乃至約２０％、約０．５％乃至約１０％の範囲の量で、最終的な製剤中に存在する。
一実施形態では、界面活性剤は、０～２０のＨＬＢ値を有する。追加の実施形態では、界面活性剤は、０～３、４～６、７～９、８～１８、１３～１５、または１０～１８のＨＬＢ値を有する。
＜ｐＤ＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物のｐＤは、（例えば、緩衝液及び／又はｐＤ調整剤の使用によって）約４～約８、約４．５～約７．５、または約５～約７の範囲の、眼に適合可能なｐＤ範囲に調整される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、約５．０～約７．０のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、約５．５～約７．０のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、約６．０～約７．０のｐＤを有する。
いくつかの実施形態では、有用な製剤は、１以上のｐＤ調整剤または緩衝剤を含む。
適切なｐＤ調整剤または緩衝剤は、限定されないが、酢酸塩、重炭酸塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩の重水素化した形態、あるいはそれらの薬学的に許容する塩およびそれらの組み合わせ及び混合物を含む。いくつかの実施形態では、ｐＤ調整剤または緩衝剤は、重水素化した塩酸（ＤＣｌ）、重水素化水酸化ナトリウム（ＮａＯＤ）、重水素化した酢酸（ＣＤ３ＣＯＯＤ）、または重水素化したクエン酸（Ｃ６Ｄ８Ｏ７）を含む。
一実施形態では、１つ以上の緩衝液は、本開示の製剤に利用されるときに、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わせられ、例えば、約０．１％乃至約２０％、約０．５％乃至約１０％の範囲の量で、最終的な製剤中に存在する。本開示の特定の実施形態では、ゲル製剤に含まれる緩衝液の量は、ゲル製剤のｐＤが身体の天然の緩衝系を妨害しないような量である。
一実施形態では、化合物を安定させるために、希釈剤も使用され、なぜなら希釈剤は、より安定した環境を提供するからである。いくつかの例では、（ｐＤの制御または維持も提供する）緩衝液中に溶解された塩が、限定されないが、リン酸緩衝食塩水溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
いくつかの実施形態では、ｐＤは、Ｇｌａｓｏｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｕｓｅ ｏｆ ｇｌａｓｓ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ａｃｉｄｉｔｉｅｓ ｉｎ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｏｘｉｄｅ，” Ｊ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍ． ６４（１）： １８８－１９０ （１９６０）に開示される式に従って計算される。いくつかの実施形態では、ｐＤは、ｐＤ＝ｐＨ＊＋０．４として計算され、式中、ｐＨ＊は、重水素化水（例えば、Ｄ２Ｏ）を含む溶液中で製剤された眼科用組成物の測定された又は観察されたｐＨである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４から約８の間、約４．５から約８の間、約４．９から約７．９の間、約５．４から約７．９の間、約５．９から約７．９の間、約６．４から約７．９の間、または約７．４から約７．９の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．５から約７．５の間、約５．０から約７．５の間、約５．５から約７．５の間、約６．０から約７．５の間、または約７．０から約７．５の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．５から約７．０の間、約５．０から約７．０の間、約５．５から約７．０の間、約６．０から約７．０の間、または約６．５から約７．０の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．９から７．４の間、約５．４から約７．４の間、約５．９から約７．４の間、約６．４から約７．４、または約６．９から約７．４の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．５から６．５の間、約５．０から約６．５の間、約５．５から約６．５、または約６．０から約６．５の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．９から６．９の間、約５．４から約６．９の間、約５．９から約６．９、または約６．４から約６．９の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．５から６．０の間、約５．０から約６．０、または約５．５から約６．０の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．９から６．４の間、約５．４から約６．４、または約５．９から約６．４の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．５から５．５、または約５．０から約５．５の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．９から５．９、または約５．４から約５．９の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．５から５．０の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物は、約４．９から５．４の間のｐＤを有する。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼科用水性組成物である。いくつかの例では、眼科用水性組成物は、約４から約８、約４．５から約７．８、約５から約７．５、または約５．５から約７の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．５のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．４のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．３のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．２のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．１のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．９のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．８のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．７のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．６のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．５のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．４のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．３のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．２のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．１のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．９のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．８のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．７のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．６のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．５のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．４のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．３のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．２のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．１のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．９のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．８のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．７のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．６のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．５のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．４のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．３のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．２のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．１のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、ｐＤは、眼科用水性組成物の初期のｐＤである。いくつかの実施形態では、ｐＤは、保存条件下での長期間後の眼科用水性組成物のｐＤである。
いくつかの例では、眼科用水性組成物は、約４から約８、約４．５から約７．８、約５から約７．５、または約５．５から約７の間の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．５の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．４の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．３の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．２の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．１の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．９の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．８の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．７の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．６の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．５の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．４の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．３の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．２の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．１の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．９の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．８の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．７の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．６の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．５の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．４の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．３の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．２の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．１の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．９の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．８の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．７の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．６の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．５の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．４の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．３の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．２の初期のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４の初期のｐＤを有する。
いくつかの例では、眼科用水性組成物は、約４から約８、約４．５から約７．８、約５から約７．５、または約５．５から約７の間のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．９未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．８未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．９未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．８未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．９未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．８未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．７未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．６未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．５未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．３未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．２未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４．１未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、眼科用水性組成物は約４未満のｐＤを有する。いくつかの実施形態では、ｐＤは、保存条件下での長期間後の眼科用水性組成物のｐＤである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用水性組成物のｐＤは、眼科用水性組成物の安定性に関係している。いくつかの実施形態では、安定した組成物は、約４から約８、約４．５から約７．８、約５から約７．５、または約５．５から約７の間のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約７．５未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約７．４未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約７．３未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約７．２未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約７．１未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約７未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．９未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．８未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．７未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．６未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．５未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．４未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．３未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．２未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６．１未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約６未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．９未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．８未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．７未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．６未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．５未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．４未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．３未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．２未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５．１未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約５未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．９未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．８未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．７未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．６未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．５未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．４未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．３未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．２未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４．１未満のｐＤを含む。いくつかの実施形態では、安定した組成物は約４未満のｐＤを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２Ｏの水性系は、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、アトロピン）を安定させる。いくつかの実施形態では、これは、Ｄ２Ｏの水性系における反応種（例えば－ＯＤ）の濃度が、同等なＨ２Ｏの水性系における反応種（例えば－ＯＨ）の濃度と比較して低いことが原因である。いくつかの例では、Ｄ２Ｏの水性系における反応種（例えば－ＯＤ）の濃度は、同等なＨ２Ｏの水性系における反応種（例えば－ＯＨ）の濃度の約３分の１未満である。いくつかの場合には、これは、Ｄ２Ｏの解離定数が、Ｈ２Ｏの解離定数より低い又は少ないことが原因である。例えば、Ｋａ（Ｈ２Ｏ）は１×１０－１４であるが、Ｋａ（Ｄ２Ｏ）は１×１０－１５である。そのため、Ｄ２ＯはＨ２Ｏより弱酸性である。いくつかの場合には、塩基触媒加水分解によって、アトロピンからトロピン分解物がもたらされる。いくつかの場合には、反応種が、トロピン分解物の形成を引き起こす低い濃度であることで、アトロピン溶液は、同等なＨ２Ｏの水性系と比較して、Ｄ２Ｏの水性系においてより安定している。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、Ｈ２Ｏで製剤されるよりも、重水素化水で製剤される方がより安定化することができる。
いくつかの実施形態では、重水素化水の存在によって、緩衝液のｐＫａは変化する。いくつかの実施形態では、重水素化水の存在によって、眼科用組成物は、より低いｐＨ系の安定性をシミュレートすることができる。いくつかの例では、眼科用組成物の緩衝能は、低下され、それにより、ｐＨのより速い変化が可能となる。いくつかの例では、眼に投与されたときの眼科用組成物の緩衝能の低下によって、眼科用組成物は、Ｈ２Ｏ中で製剤された眼科用組成物よりも速い速度で生理的ｐＨに達することができる。いくつかの例では、重水素化水で製剤された眼科用組成物は、Ｈ２Ｏで製剤された眼科用組成物と比較して、より低い涙の生成、または眼内のより少ない涙の反射が可能となる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用のゲルまたは軟膏の組成物は、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、または約７．９のｐＤを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の、水性の、ゲルまたは軟膏の組成物のｐＤは、本明細書に記載される眼科用製剤の（例えば、濾過または無菌混合あるいは熱処理及び／又はオートクレーブ（例えば最終滅菌）による）滅菌に適している。本開示で使用されるように、用語「水性組成物」は、Ｄ２Ｏに基づく組成物を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、少なくとも約１日、少なくとも約２日間、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約５か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約７か月間、少なくとも約８か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１０か月間、 少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、少なくとも約６年間、少なくとも約７年間、少なくとも約８年間、少なくとも約９年間、少なくとも約１０年間、またはそれ以上のいずれかの期間にわたって、ｐＤに対して安定している。他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１週間の期間にわたって、ｐＤに対して安定している。他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約２週間の期間にわたって、ｐＤに対して安定している。他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約３週間の期間にわたって、ｐＤに対して安定している。他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１か月間の期間にわたって、ｐＤに対して安定している。本明細書にはまた、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約５か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２年間、またはそれ以上の期間にわたってｐＤに対して安定している製剤が記載される。
＜水溶液の投与量間の均一性＞
典型的な眼科用水溶液は、点眼瓶にパッケージ化され、滴剤として投与される。例えば、眼科用水溶液の単回投与（つまり単回投与量）は、患者の眼への１滴、２滴、３滴、またはそれ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用水溶液の１回の投与量は、点眼瓶からの水溶液組成物の１滴である。
いくつかの場合では、本明細書には記載される眼科用水溶液は、投与量間の均一濃度を提供する眼科用水性組成物を含む。いくつかの例では、投与量間の均一濃度は、１回の投与量から別の投与量までの薬物含有量の著しい変化を示さない。いくつかの例では、投与量間の均一濃度は、１回の投与量から別の投与量までの一貫した薬剤含量を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物は、５０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、４０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、３０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、２０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５％未満の投与量間の眼科用剤の濃度変化を有する。
いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は、１０回連続の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は、８回連続の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は、５回連続の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は、３回連続の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変化は、２回連続の投与に基づく。
非沈降性の（ｎｏｎｓｅｔｔｌｉｎｇ）製剤は、薬物を一様に分散させるために振盪を必要としないはずである。「非振盪（ｎｏ－ｓｈａｋｅ）」製剤は、患者の振盪行動（ｓｈａｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）が、投与される薬物の量の可変性の主な源である、という単純な理由で振盪を必要とする製剤よりも、潜在的に利点を有する。患者が、振盪するようにという指示がラベル上に明確に記されているにもかかわらず、投与前に振盪の必要がある眼科用組成物を、しばしば振盪しない又は振盪し忘れることが報告されてきた。他方では、生成物を振盪するこれらの患者にとってさえ、生成物を均一にするために強度及び／又は期間の点で振盪が十分であるかどうかを判断することは通常可能ではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用ゲル組成物および眼科用軟膏組成物は、本明細書に記載される投与量間の均一性を維持した「非振盪」製剤である。
投与量間の均一性を評価するために、眼科用水性組成物、眼科用ゲル組成物、または眼科用軟膏組成物を含有している滴瓶またはチューブを、試験の開始前に最小で１２時間、直立させて（ｕｐｒｉｇｈｔ）保存する。これらの生成物の推奨される投薬をシミュレートするために、予め決められた量の滴剤または小片（ｓｔｒｉｐｓ）を、長期間の間または瓶またはチューブに生成物が残らなくなるまで、予め決められた間隔で、各々の商用の瓶またはチューブから調剤する。すべての滴剤または小片を、風袋計量された（ｔａｒｅｄ）ガラスバイアルへと調剤し、分析するまで室温で保存する。表わされた滴剤中のアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストの濃度を、逆相ＨＰＬＣ法を使用して判定した。
＜水溶液粘度＞
いくつかの実施形態では、組成物は、約２０℃且つ１ｓ－１のせん断速度で、約１０から約５０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＤＶ粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０℃且つ１ｓ－１のせん断速度で、約１００から約４０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＤＶ粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０℃且つ１ｓ－１のせん断速度で、約５００から約３０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＤＶ粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０℃且つ１ｓ－１のせん断速度で、約１０００から約２０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＤＶ粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０℃且つ１ｓ－１のせん断速度で、約２０００から約１０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＤＶ粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０℃且つ１ｓ－１のせん断速度で、約４０００から約８０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＤＶ粘度を有する。
いくつかの実施形態では、眼科用水性製剤は、約５００から５０，０００センチポアズの間、約７５０から５０，０００のセンチポアズの間；約１０００から５０，０００センチポアズの間；約１０００から４０，０００センチポアズの間；約２０００から３０，０００センチポアズの間；約３０００から２０，０００センチポアズの間；約４０００から１０，０００センチポアズの間、または約５０００から８０００センチポアズの間の粘度を提供するのに十分な粘度増強剤を含有している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、体温での低粘度組成物である。いくつかの実施形態では、低粘度組成物は、約１％から約１０％まで粘度増強剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化成分）を含有している。いくつかの実施形態では、低粘度組成物は、約２％から約１０％まで粘度増強剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化成分）を含有している。いくつかの実施形態では、低粘度組成物は、約５％から約１０％まで粘度増強剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化成分）を含有している。いくつかの実施形態では、低粘度組成物は、粘度増強剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化成分）を略含有していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される低粘度の眼科用剤組成物は、約１００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見掛け粘度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用剤組成物は、約５００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見掛け粘度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用剤組成物は、約１０００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見掛け粘度を提供する。
＜モル浸透圧濃度＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、眼のイオンバランスを崩さないように製剤される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、眼と同じ又は略同じであるイオンバランスを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、眼のイオンバランスを崩さない。
本明細書で使用されるように、「実用的なモル浸透圧濃度（ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ／ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）」または「送達可能なモル浸透圧濃度（ｄｅｌｉｖｅｒａｂｌｅ ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ／ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）」は、眼科用剤、およびゲル化剤及び／又は増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、 カルボキシメチルセルロースなど）を除くすべての賦形剤のモル浸透圧濃度を測定することによって判定されるような組成物のモル浸透圧濃度を意味する。本明細書に開示される組成物の実用的なモル浸透圧濃度は、適切な方法、例えば、Ｖｉｅｇａｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １９９８， １６０， １５７－１６２に記載されるような氷点降下法によって測定される。いくつかの例では、本明細書に開示される組成物の実用的なモル浸透圧濃度は、より高温での組成物のモル浸透圧濃度の決定を可能にする蒸気圧浸透圧法（例えば、蒸気圧降下法）によって測定される。いくつかの例では、蒸気圧降下法は、より高温でのゲル化剤（例えば、熱可逆性ポリマー）を含む組成物のモル浸透圧濃度の決定を可能にし、ここでゲル化剤はゲルの形態である。
いくつかの実施形態では、作用の標的部位（例えば、眼）のモル浸透圧濃度は、本明細書に記載される組成物の送達されたモル浸透圧濃度と略同じである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌから約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌから約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約３２０ｍＯｓｍ／Ｌまでの送達可能なモル浸透圧濃度を有する。
本明細書に開示される眼科用組成物の実用的なモル浸透圧濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇから約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１００ｍＯｓｍ／Ｌから約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌから約８００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８０ｍＯｓｍ／Ｌから約３２０ｍＯｓｍ／Ｌまでの実用的なモル浸透圧濃度を有する。
いくつかの実施形態では、適切な等張化剤は、限定されないが、デキストロース、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および他の電解質などの、任意の薬学的に許容可能な糖、塩、あるいはそれらの任意の組み合わせ又は混合物を含む。いくつかの例では、等張化剤は、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素二ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、 リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用組成物は、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要とされる量で１以上の塩を含む。そのような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン、および塩素アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン、または重亜硫酸アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムを含む。
＜滅菌＞
いくつかの実施形態では、組成物は滅菌される。本明細書に開示される実施形態内には、ヒトでの使用のための本明細書に開示される医薬組成物の減菌のための手段およびプロセスが含まれる。その目的は、感染を引き起こす微生物が比較的含まない、安全な薬剤製品を提供することである。米国食品医薬品局は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／５８８２ｆｎｌ．ｈｔｍで入手可能な、刊行物「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｓｅｐｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」において規制ガイダンスを提供しており、これは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるように、減菌は、製品またはパッケージング中に存在する微生物を破壊または除去するために使用されるプロセスを意味する。対象および組成物の減菌に利用可能な任意の適切な方法が使用される。微生物の不活性化のために利用可能な方法は、限定されないが、極熱、致死薬、またはガンマ線の適用を含む。幾つかの実施形態では、眼科用製剤の調製のためのプロセスは、製剤を、加熱減菌、化学滅菌、放射線減菌または濾過滅菌から選択される滅菌法にさらすことを含む。使用される方法は、滅菌されるデバイスまたは組成物の性質に大きく依存する。滅菌の多くの方法の詳細な記載は、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓによって公開された、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄのＣｈａｐｔｅｒ ４０で与えられ、この主題に関する引用によって組み込まれる。
＜濾過＞
濾過滅菌は、溶液から微生物を除去するが破壊しないために使用される方法である。
感温性溶液を濾過するために、メンブレンフィルターが使用される。このようなメンブレンフィルターは、混合したセルロースエステル（ＭＣＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＦ；ＰＶＤＦとしても知られる）、またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の、薄く、強い、均質ポリマーであり、０．１乃至０．２２μｍの範囲の孔径を有する。様々な特性の溶液が、随意に、異なるメンブレンフィルターを使用して濾過される。例えば、ＰＶＦおよびＰＴＦＥの膜は、濾過する有機溶媒に十分に合わせられ、一方で、水溶液は、ＰＶＦまたはＭＣＥの膜に通して濾過される。濾過装置は、シリンジに付けられた単一のユースポイントの（ｐｏｉｎｔ－ｏｆ－ｕｓｅ）使い捨てフィルターから、製造工場での使用のための工業規模のフィルターまで及ぶ、多くの規模での使用に利用可能である。メンブレンフィルターは、オートクレーブまたは化学滅菌によって滅菌される。膜濾過システムの確証が、標準化したプロトコル（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｌｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄｓ， Ｖｏｌ ４， Ｎｏ． ３． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ： Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， １９８１）に従って実行され、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ（ＡＴＣＣ １９１４６）などの、既知量（約１０７／ｃｍ２）の異常に小さな微生物を用いてメンブレンフィルターを検証する（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）ことを含む。
医薬組成物は、随意に、メンブレンフィルターを通り抜けることによって滅菌される。
ナノ粒子（米国特許第６，１３９，８７０号）または多層ベシクル（Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （２００６）， ３１２（１－２）：１４４－５０）を含む製剤は、それらの組織化した構造を破壊することなく、０．２２μｍのフィルターに通す濾過滅菌に適している。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、濾過滅菌によって製剤（またはその成分）を滅菌する工程を含む。熱硬化性ポリマーを含む眼科用ゲル組成物において、濾過は、本明細書に記載される製剤のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）より下の温度（例えば約５℃）および蠕動ポンプを使用する合理的な時間内での濾過を可能にする粘度（例えば１００ｃＰの理論値より下）で実行される。
従って、滅菌のプロセス中にポリマーの成分（例えば熱硬化性薬剤および／または他の粘度増強剤）および／または眼科用剤の分解を防ぐ、眼科用製剤の滅菌のための方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、製剤中の緩衝液成分および特定の比率の粘度増強剤のための特定のｐＤ範囲の使用を通じて、眼科用剤（例えばアトロピンまたは硫酸アトロピンなどのムスカリンアンタゴニスト）の分解は縮小または排除される。いくつかの実施形態では、適切な粘度増強剤または熱硬化性ポリマーの選択は、濾過により本明細書において記載された製剤の滅菌を可能にする。いくつかの実施形態では、製剤のための特定のｐＤ範囲と組み合わされた適切な熱硬化性ポリマーまたは他の粘度増強剤の使用は、実質的に治療薬またはポリマーの賦形剤の分解が無く、記載された製剤の高温滅菌を可能にする。本明細書において提供される滅菌の方法の利点は、特定の場合において、製剤が滅菌工程中の眼科用剤および／または賦形剤および／または粘度増強剤の損失が無くオートクレーブによって最終滅菌にさらされ、微生物および／または発熱物質が実質的に無くなることである。
放射線減菌
放射線減菌の１つの利点は、熱分解または他の損傷を伴わずに多くのタイプの生成物を滅菌する能力である。一般に使用される放射はベータ線、または代替的に、６０Ｃｏ源からのガンマ線である。ガンマ線の透過する能力は、溶液、組成物、および不均一な混合物を含む多くの生成物のタイプの滅菌での使用を可能にする。照射の殺菌の効果は、ガンマ線と生体ポリマーとの相互作用から発生する。この相互作用は荷電種および遊離ラジカルを生成する。再配列および架橋結合工程などの、後に続く化学反応は、これらの生体ポリマーの正常な機能の損失を結果としてもたらす。本明細書において記載された製剤はまた、随意にベータ照射を使用して滅菌される。
加熱滅菌
高熱の適用による滅菌のための多くの方法が利用可能である。１つの方法は飽和した蒸気オートクレーブの使用を介したものである。この滅菌方法では、少なくとも１２１℃の温度の飽和している蒸気が、滅菌される物体と接触させられる。熱の転移は、滅菌される物体の場合には微生物に対し直接的に、または滅菌される大量の水溶液を加熱することにより微生物に対し間接的に、行なわれる。この方法は、それが滅菌工程において柔軟性、安全性、および経済性を可能にするため広く実施されている。
微生物
いくつかの実施形態では、組成物は実質的に微生物が無い。許容可能な生物汚染度または滅菌レベルは、限定されないが、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒｓ ＜１１１１＞以下を含む、治療上許容可能な組成物を定義する適用可能な基準に基づく。例えば、許容可能な滅菌（例えば生物汚染度）レベルは、製剤１グラム当たり約１０のコロニー形成単位（ｃｆｕ）、製剤１グラム当たり約５０ｃｆｕ、製剤１グラム当たり約１００ｃｆｕ、製剤１グラム当たり約５００ｃｆｕ、または製剤１グラムあたり約１０００ｃｆｕを含む。いくつかの実施形態では、製剤のための許容可能な生物汚染度レベルまたは滅菌は１０ｃｆｕ／ｍＬ未満、５０ｃｆｕ／ｍＬ未満、５００ｃｆｕ／ｍＬ未満、または１０００ｃｆｕ／ｍＬ未満の微生物剤を含む。さらに、許容可能な生物汚染度レベルまたは滅菌は、特定された好ましくない微生物学的な薬剤の排除を含む。一例として、特定された好ましくない微生物学的な薬剤は、限定されないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、 Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、および／または他の特定の微生物剤を含む。

無菌保証品質管理、品質保証、および確認プロセスの重要な構成要素は、無菌試験の方法である。無菌試験は、例として、２つの方法で実行される。第１は、試験される組成物のサンプルを増殖培地に加えて、２１日までの期間インキュベートする、直接の接種である。増殖培地の混濁度は汚染を示す。この方法の短所は、感受性を弱めてしまうバルク物質の小さな標本サイズ、および眼視観測に基づく微生物増殖の検知を含む。代替の方法は、膜濾過による無菌試験である。この方法では、多量の生成物が小さなメンブレンフィルター紙を通される。その後、濾紙は、微生物の増殖を促進するために、培地に配置される。この方法は、バルク物質全体がサンプリングされるため、より高い感受性という長所を有する。膜濾過による無菌試験において判定のために、市販されているＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｔｅｒｉｔｅｓｔ無菌試験システムが、随意に使用される。クリーム剤または軟膏剤による濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＬＨＶＳＬ２１０が使用される。エマルジョンまたは粘性の生成物の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＬＡＲＥＭ２１０またはＴＤＡＲＥＭ２１０が使用される。あらかじめ充填されたシリンジの濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＴＨＡＳＹ２１０が使用される。エアロゾルまたは泡として調剤された物質の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＴＨＶＡ２１０が使用される。アンプルまたはバイアル中の溶解性粉末の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＴＨＡＤＡ２１０またはＴＴＨＡＤＶ２１０が使用される。
Ｅ． ｃｏｌｉおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａの試験は、２４－７２時間の３０－３５℃でインキュベートされたラクトースブロスの使用、１８－２４時間のＭａｃＣｏｎｋｅｙおよび／またはＥＭＢ寒天でのインキュベーション、および／またはＲａｐｐａｐｏｒｔ媒体の使用を含む。Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの検知のための試験は、ＮＡＣ寒天の使用を含む。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜６２＞は、特定の好ましくない微生物のための試験手順をさらに列挙する。
特定の実施形態では、本明細書において記載された眼科用製剤は、製剤１グラム当たりの約６０未満のコロニー形成単位（ＣＦＵ）、約５０未満のコロニー形成単位、約４０未満のコロニー形成単位、または約３０未満のコロニー形成単位の微生物剤を有する。特定の実施形態では、本明細書において記載された眼科用製剤は、眼と等張であるように処方される。
内毒素
滅菌プロセスの追加の態様は、微生物（以下において「生成物」（Ｐｒｏｄｕｃｔ））の殺菌からの副産物の除去である。パイロジェン除去のプロセスはサンプルから発熱物質を取り除く。発熱物質は免疫反応を引き起こす内毒素または外毒素である。内毒素の一例は、グラム陰性菌の細胞壁で発見されたリポ多糖類（ＬＰＳ）分子である。オートクレーブまたはエチレンオキシドを用いる処置などの滅菌処理は、バクテリアを殺菌するが、ＬＰＳ残留物が敗血症性ショックなどの炎症誘発性の免疫反応を引き起こす。内毒素の分子の大きさは広く変動するため、内毒素の存在は「内毒素単位」（ＥＵ）で示される。１ＥＵは Ｅ． ｃｏｌｉＬＰＳの１００ピコグラムと同等である。ある場合には、ヒトは、体重のわずか５ＥＵ／ｋｇ程度に対する反応を起こす。生物汚染度（例えば微生物の限界）および／または無菌性（例えば内毒素レベル）は、当該技術で認識される単位で表される。特定の実施形態では、本明細書において記載された眼科用組成物は、慣習的に許容可能な内毒素レベル（例えば対象の体重に対し５ＥＵ／ｋｇ）と比較した時、より低い内毒素レベル（例えば対象の体重に対し４ＥＵ／ｋｇ未満）を含有する。いくつかの実施形態では、眼科用製剤は、対象の体重の約５ＥＵ／ｋｇ未満を有する。他の実施形態では、眼科用製剤は、対象の体重の約４ＥＵ／ｋｇ未満を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、対象の体重の約３ＥＵ／ｋｇ未満を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、対象の体重の約２ＥＵ／ｋｇ未満を有する。
いくつかの実施形態では、眼科用製剤は、約５ＥＵ／ｋｇ未満の製剤を有する。他の実施形態では、眼科用製剤は、約４ＥＵ／ｋｇ未満の製剤を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、約３ＥＵ／ｋｇ未満の製剤を有する。いくつかの実施形態では、眼科用製剤は、約５ＥＵ／ｋｇ未満の生成物を有する。他の実施形態では、眼科用製剤は、約１ＥＵ／ｋｇ未満の生成物を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、約０．２ＥＵ／ｋｇ未満の生成物を有する。いくつかの実施形態では、眼科用製剤は、約５ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは生成物を有する。他の実施形態では、眼科用製剤は、約４ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは生成物を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、約３ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは生成物を有する。いくつかの実施形態では、眼科用製剤は、約５ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは生成物を有する。他の実施形態では、眼科用製剤は、約４ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは生成物を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、約３ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは生成物を有する。特定の実施形態では、本明細書において記載された眼科用製剤は、約１から約５ＥＵ／ｍＬの製剤を含有する。特定の実施形態では、本明細書において記載された眼科用製剤は、約２から約５ＥＵ／ｍＬの製剤、約３から約５ＥＵ／ｍＬの製剤、または約４から約５ＥＵ／ｍＬの製剤を含有する。
特定の実施形態では、本明細書において記載された眼科用組成物は、慣習的に許容可能な内毒素レベル（例えば０．５ＥＵ／ｍＬの製剤）と比較した時、より低い内毒素レベル（例えば０．５ＥＵ／ｍＬ未満の製剤）を含有する。いくつかの実施形態では、眼科用製剤は、約０．５ＥＵ／ｍＬ未満の製剤を有する。他の実施形態では、眼科用製剤は、約０．４ＥＵ／ｍＬ未満の製剤を有する。追加の実施形態では、眼科用製剤は、約０．２ＥＵ／ｍＬ未満の製剤を有する。
発熱物質の検知は、例として、いくつかの方法で実行される。滅菌に対して適した試験は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ （ＵＳＰ） ＜７１＞ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ（２３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５年）に記載の試験を含む。ウサギ発熱性物質試験法およびカブトガニ血球抽出成分試験は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒｓ ＜８５＞ ａｎｄ ＜１５１＞（ＵＳＰ２３／ＮＦ １８， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ， Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， １９９５）でいずれも指定されている。単球活性化サイトカインアッセイに基づいて、代替の発熱物質アッセイが開発されている。品質管理の適用に対して適している特定の細胞株が開発されており、ウサギ発熱性物質試験法およびカブトガニ血球抽出成分試験（Ｔａｋｔａｋ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９０）、４３：５７８－８２）を通過したサンプルから発熱性を検知する能力を示した。追加の実施形態において、眼科用製剤は、パイロジェン除去にさらされる。さらなる実施形態では、眼科用製剤の製造のプロセスは、発熱性に関して製剤を試験することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤は実質的に発熱物質が無い。
眼科用ムスカリンアンタゴニスト－粘液通過粒子（Ｍｕｃｕｓ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（ＭＰＰ）の組成物
粘液通過粒子（ＭＰＰ）は、急速に粘液を（例えばヒト粘液）横断する粒子である。いくつかの場合には、ＭＰＰは、約２００ｎｍから５００ｎｍの間の粒度を有するナノ粒子から構成される。いくつかの実例では、ナノ粒子はさらに、粘液通過薬剤でコーティングされる。いくつかの実例では、本明細書に記載される組成物は、粘液通過のためにＭＰＰで処方される。いくつかの実例では、本明細書において記載された眼科用剤の組成物は、粘液通過のためにＭＰＰで処方される。いくつかの実例では、眼科用剤はムスカリンアンタゴニストである。いくつかの実例では、本明細書において記載されるムスカリンアンタゴニスト組成物は、粘液通過のためにＭＰＰで処方される。いくつかの実例では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノラトロピン、アトロピンＮ－オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキセート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポラミン（Ｌ－ヒヨスチン）、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウムブロミド、トリヘキシフェニジル／ベンズヘキソール、またはトルテロジンを含む。いくつかの実例では、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実例では、ムスカリンアンタゴニストは、硫酸アトロピン塩である。いくつかの実例では、本明細書において記載されたアトロピン組成物は、粘液通過のためにＭＰＰで処方される。いくつかの実例では、本明細書において記載された硫酸アトロピン塩組成物は、粘液通過のためにＭＰＰで処方される。非限定的な実施例において、開示された組成物で使用されるＭＭＰは、Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（１００ Ｂｅａｖｅｒ Ｓｔｒｅｅｔ ＃２０１，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ０２４５３）から得られる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、有機的な物質、無機的な物質、ポリマー、またはそれらの組み合わせなどの、任意の適した物質を含む。いくつかの実例では、ナノ粒子は、金属（例えばＡｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、および他の遷移金属）、半導体（例えばシリコン、シリコン化合物および合金、カドミウムセレン化物、硫化カドミウム、インジウム砒化物、およびインジウムリン化物）、または絶縁体（例えばシリコンオキシドなどのセラミックス）などの無機的な物質を含む。いくつかの実例では、ナノ粒子は、合成ポリマーおよび／または天然のポリマーなどの有機的な物質を含む。合成ポリマーの例は、ポリメタクリラートなどの非分解性のポリマー、およびポリ乳酸、ポリグリコール酸、などの分解性のポリマー、およびそれらのコポリマーを含む。天然のポリマーの例は、ヒアルロン酸、キトサン、およびコラーゲンを含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、粘液通過剤でコーティングされる。いくつかの実例では、粘液通過剤は、疎水性の物質、親水性の物質、および／または両親媒性の物質などの、任意の適切な物質を含む。いくつかの実例では、粘液通過剤はポリマーである。いくつかの実例では、ポリマーは、合成ポリマー（すなわち、天然に生成されないポリマー）である。他の実施形態では、ポリマーは、天然のポリマー（例えば、タンパク質、多糖類、ゴム）である。特定の実施形態では、ポリマーは界面活性のポリマーである。特定の実施形態では、ポリマーは非イオン性のポリマーである。特定の実施形態では、ポリマーは非イオン性のブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、であって、例えば、１つのブロックが疎水性ポリマーで別のブロックが親水性ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、荷電または無荷電である。
適切なポリマーの追加の例は、限定されないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリ（メタ）クリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートを含む。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－ＰＥＯ－ｃｏ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－ＰＰＯ－ｃｏ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ‐Ｌ‐リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリラート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリＬ－グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタラート）などのポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）などのポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）などのポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースなどの誘導されたセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メチル（メタ）クリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）クリレート）、ポリ（ブチル（メタ）クリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）クリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）クリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）クリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）クリレート）、ポリ（フェニル（メタ）クリレート）、ポリ（メチルアクリル酸塩）、ポリ（イソプロピルアクリル酸塩）、ポリ（イソブチルアクリル酸塩）、ポリ（オクタデシルアクリル酸塩）などのアクリル酸のポリマー（一緒に本明細書において「ポリアクリル酸」として言及される）、およびそれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレン・フマル酸塩、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）、およびトリメチレン炭酸塩、ポリビニルピロリドンを含む。
ある場合には、眼科用剤（例えばアトロピンまたは硫酸アトロピンなどのムスカリンアンタゴニスト）は、組成物の重量で、眼科用剤の約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％の間、約０．００５ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０１０ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０１５ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０２０ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０２５ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０３０ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０３５ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、約０．０４０ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間、または約０．０４５ｗｔ％から約０．０５０ｗｔ％の間の濃度でＭＰＰ製剤中に存在し、またはそれらの薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩として存在する。いくつかの実例では、緩衝液、ｐＤ調節剤、および／または保存剤などの追加の薬剤がＭＰＰ製剤中に、処方される。
いくつかの実例では、眼科用剤－ＭＰＰ組成物は、任意の適した方法で処方される。いくつかの実施形態では、固形物の大きさを縮小してマイクロメートルからナノメートルの大きさの範囲へ粒子を形成するために、粉砕プロセスが使用される。ある場合には、ジェット粉砕、凍結粉砕、ボールミル粉砕、溶媒粉砕および均質化などの乾式および湿式の粉砕工程が公知であり、本明細書で記載された方法において使用される。一般に、湿式粉砕工程では、ナノ粒子として使用される物質の懸濁液は、粒度を縮小するために賦形剤とともに、または賦形剤のない粉砕媒体と混合される。乾式粉砕は、ナノ粒子として使用される物質が、粒度を縮小するために賦形剤と共に、または賦形剤なしで粉砕媒体と混合される工程である。
凍結粉砕工程では、ナノ粒子として使用される物質の懸濁液は、冷却された温℃下で、賦形剤を共に、または賦形剤なしで粉砕媒体と混合される。
いくつかの実施形態では、任意の適した研磨媒体が粉砕に使用される。いくつかの実施形態では、セラミック、および／またはポリマー物質、および／または金属が使用される。適切な物質の例は酸化ジルコニウム、炭化ケイ素、シリコンオキシド、窒化ケイ素、ケイ酸ジルコニウム、イットリウムオキシド、ガラス、アルミナ、アルファ－アルミナ、酸化アルミニウム、ポリスチレン、ポリ（メチルメタクリラート）、チタン、鋼を含む。いくつかの場合は、研磨媒体は任意の適した大きさを有する。例えば、研磨媒体は、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍの平均の直径を有する。いくつかの場合には、研磨媒体は、約５ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約０．８ｍｍ以下、約０．５ｍｍ以下、または約０．２ｍｍ以下の平均の直径を有する。前述の範囲の組み合わせも同様に可能である（例えば少なくとも約０．５ミリメートル、および約１ｍｍ以下の平均の直径）。他の範囲も可能である。
いくつかの実施形態では、任意の適した溶媒が粉砕に使用される。いくつかの場合には、溶媒の選択は、とりわけ、粉砕される固形の物質（例えばアトロピンなどのムスカリンアンタゴニスト）、使用されている安定剤／粘液の浸透剤の特定のタイプ（例えば粒子を粘液通過させるもの）、使用されている研磨材などの要素に依存する。ある場合には、適切な溶媒は、固形物または研削材を実質的に溶かさないが、適切な程度まで安定剤／粘液の浸透剤を溶かす溶媒である。溶媒の非限定的な例は、限定されないが、水、緩衝液、他の水溶液、アルコール（例えばエタノール、メタノール、ブタノール）、および、製薬の賦形剤、ポリマー、薬剤、塩類、防腐剤、粘性変更遺伝子、等張化剤、矯味剤、酸化防止剤、ｐＤ変更遺伝子、および他の製薬の賦形剤などの他の成分を随意に含む、それらの混合物を含む。他の実施形態では、有機的な溶媒が使用される。ある場合には、薬剤（例えばアトロピンなどのムスカリンアンタゴニスト）は、例えば水溶解度またはコーティング溶液の溶解度に対して、上に記載された範囲の１つ以上における溶解度などの、これらの溶媒または他の溶媒において任意の適切な溶解度を有する。
いくつかの実例では、ＭＰＰは、ＷＯ２０１３／１６６３８５に記載されているようなＭＰＰである。いくつかの実例では、ＭＰＰは、Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｐｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｆｒｅｓｈ ｕｎｄｉｌｕｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｕｃｕｓ”、ＰＮＡＳ １０４（５）：１４８２－１４８７（２００７）に記載されているようなＭＰＰである。いくつかの実例では、眼科用剤－ＭＰＰ組成物は、ＷＯ２０１３／１６６３８５に記載されているような方法を使用して処方される。いくつかの実例では、眼科用剤－ＭＰＰ組成物は、Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｐｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｆｒｅｓｈ ｕｎｄｉｌｕｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｕｃｕｓ”、ＰＮＡＳ １０４（５）：１４８２－１４８７（２００７）に述べられているような方法を使用して、処方される。いくつかの実施形態では、眼科用剤は、アトロピンまたは硫酸アトロピンなどのムスカリンアンタゴニストである。
眼科用のゲルムスカリンアンタゴニストの組成物
様々な方法でゲル剤は定義される。例えば、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａは、ゲル剤を、液体によって浸透させられた小さな無機の粒子または大きな有機分子のいずれかから構成される懸濁液からなる半固体の系として定義する。ゲル剤は、単相、または二相の系を含む。単相のゲル剤は、明白な境界が分散したポリマーと液体の間に存在しないような方法で、液体の全体にわたって一様に分配された有機ポリマーからなる。いくつかの単相のゲル剤は、合成ポリマー（例えばカルボマー）、または天然ゴム（例えばトラガカントゴム）から調製される。いくつかの実施形態では、単相のゲル剤は一般に水性であるが、アルコールと油剤を使用しても生成される。二相のゲル剤は、小さな離散粒子のネットワークからなる。
いくつかの実施形態では、ゲル剤はまた、疎水性または親水性として分類される。特定の実施形態では、疎水性のゲルの非限定的な例の塩基は、コロイダル－シリカ、またはアルミニウムまたは亜鉛の石鹸でゲル化した、ポリエチレンまたは脂肪油を有する流動パラフィンを含む。対照的に、親水性のゲルの非限定的な例の塩基は、適切なゲル化剤（例えば、トラガカント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、およびケイ酸アルミニウムマグネシウム）でゲル化された水、グリセロール、または、プロピレングリコールを含む。特定の実施形態では、本明細書において開示された組成物のレオロジーは偽塑性、塑性、揺変性（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ）、または膨張性（ｄｉｌａｔａｎｔ）である。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼科用のゲルであり、および、そこでは眼に許容可能な担体は水および少なくとも１つの粘度増強剤を含む。いくつかの実施形態では、粘度増強剤は、セルロースベースのポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレントリブロックコポリマー、デキストランベースのポリマー、ポリビニルアルコール、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼科用のゲル組成物は、（例えば室温で）局所的に投与される前の、ゲル化された状態の半固形または固形である。例えば、そのようなゲル剤に対して適した粘度増強剤は、一例であるが、ゲル化剤および懸濁化剤を含む。１つの実施形態において、増粘性の製剤は、緩衝液を含まない。他の実施形態では、増粘性の製剤は、薬学的に許容可能な緩衝液を含む。必要ならば、塩化ナトリウムまたは他の等張化剤は、張度を調節するために随意に使用される。
一例のみであるが、眼に許容可能な粘性製剤はｍヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを含む。標的となった眼の部位と適合可能他の粘度増強剤は、限定されないが、アカシア（アラビアゴム）、寒天培地、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カーボポール、キサンタン、セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セラトニア、キチン、カルボキシメチル化キトサン、ツノマタ、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガティガム（Ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリラート、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、プロピレンカーボネート、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリラート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリラート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリンおよびスクラロース）、またはそれらの組み合わせを含む。具体的な実施形態では、粘性を増強する賦形剤は、ＭＣＣおよびＣＭＣの組み合わせである。別の実施形態では、粘度増強剤はカルボキシメチル化キトサン、またはキチンおよびアルギン酸塩の組み合わせである。本明細書において開示された眼科用製剤とのキチンおよびアルギン酸塩の組み合わせは、製剤からの眼科用製剤の拡散を制限する、放出制御製剤として作用する。さらに、カルボキシメチル化キトサンとアルギン酸塩の組み合わせは、眼の中での眼科用製剤の浸透性の増大を支援するために随意に使用される。
いくつかの実施形態では、増粘性の製剤であり、該増粘性の製剤は、約０．１ｍＭおよび約１００ｍＭの眼科用剤、薬学的に許容可能な粘性製剤および注射用の蒸留水を含み、水中の粘性製剤の濃度は約１００から約１００，０００ｃＰの最終的な粘性を有する、増粘性の製剤を提供するのに十分である。特定の実施形態では、ゲル剤の粘性は、約１００から約５０，０００ｃＰ、約１００ｃＰから約１，０００ｃＰ、約５００ｃＰから約１５００ｃＰ、約１０００ｃＰから約３０００ｃＰ、約２，０００ｃＰから約８０００ｃＰ、約４，０００ｃＰから約５０，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰから約５００，０００ｃＰ、約１５，０００ｃＰから約１，０００，０００ｃＰの範囲にある。他の実施形態では、さらにより高い粘性の媒地が望まれる場合は、生体適合性のゲル剤は、眼科用剤の重量あたり、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、またはさらに少なくとも約８０％をも含む。高濃縮のサンプルでは、生体適合性の増粘性の製剤は、眼科用剤の重量あたり、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％以上を含む。
１つの実施形態では、薬学的に許容可能な増粘性の、眼に許容可能な製剤は、少なくとも１つの眼科用製剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む。ゲル製剤の調製で使用される適切なゲル化剤は、限定されないが、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩（例えばアルギン酸）、ケイ酸塩、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラゲーニン、パラフィン、ペトロラタム、およびそれの任意の組み合わせ、または混合物を含む。いくつかの他の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））はゲル化剤として利用される。特定の実施形態では、本明細書において記載された粘度増強剤は、本明細書において示されるゲル製剤のためのゲル化剤として利用すされる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される眼科用のゲル組成物は、インサイチュのゲル製剤である。いくつかの実例では、インサイチュのゲル製剤は、眼の生体適合性、角膜の粘膜付着、リソソームの相互作用およびイオンのゲル化を改善する眼科用組成物の角膜前の滞留時間の増加、改善された角膜の吸収、熱によるゲル化、またはそれらの組み合わせに基づく。いくつかの実例では、インサイチュのゲル製剤は、ｐＨ、温度、イオン、ＵＶ、または溶液の交換によって活性化される。
いくつかの実例では、眼科用のゲル組成物はムスカリンアンタゴニストおよび１つ以上のゲル化剤を含む。いくつかの実例では、ゲル化剤は、限定されないが、ポロキサマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）、テトロニクス、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カーボポール（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ １３４２Ｐ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０ ＮＦ））、アルギン酸塩（例えば、低アセチルゲランガム（Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）））、ゲラン、ヒアルロン酸、プルロニクス（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）、キトサン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デキストラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、チオール化キシログルカン、ポリメタクリル酸（ＰＭＭＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、偽ラテックス、キシログルカンまたは組み合わせを含む。いくつかの例では、インサイチュのゲル製剤はさらに、透過促進剤を含む。いくつかの実例では、浸透促進剤は、界面活性剤（例えば非イオン性界面活性剤）、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、表面活性のヘテログリコシド（ｈｅｔｅｒｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）、カルシウムキレート化剤、ヒドロキシルのプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰベータＣＤ）、胆汁酸塩などを含む。
いくつかの実施形態では、他のゲル製剤は、特定の眼科用製剤、他の使用される薬剤または賦形剤／添加物に依存して有用であり、それゆえに本開示の範囲内にあると考えられる。例えば、市販で入手可能な他の、グリセリンベースのゲル剤、グリセリン由来の化合物、抱合型または架橋したゲル、マトリックス、ヒドロゲル、およびポリマーと、同様に、ゼラチンおよびそれらの誘導体、アルギン酸塩、およびアルギン酸塩ベースのゲル剤、および様々な天然および合成ヒドロゲル、および、さらにヒドロゲルに由来する化合物はすべて、本明細書において記載された眼科用製剤に有用であると推測される。いくつかの実施形態では、眼に許容可能なゲル剤は、限定されないが、アルギン酸塩ヒドロゲルＳＡＦ（登録商標）－Ｇｅｌ（ＣｏｎｖａＴｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ（Ｎ．Ｊ．））、Ｄｕｏｄｅｒｍ（登録商標）ＨｙｄｒｏａｃｔｉｖｅＧｅｌ（ＣｏｎｖａＴｅｃ）、Ｎｕ－ｇｅｌ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ， Ｔｅｘ．）；Ｃａｒｒａｓｙｎ（登録商標）（Ｖ）ＡｃｅｍａｎｎａｎＨｙｄｒｏｇｅｌ（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｉｒｖｉｎｇ， Ｔｅｘ．）；グリセリンゲルＥｌｔａ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（Ｓｗｉｓｓ－Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｄａｌｌａｓ， Ｔｅｘ．）およびＫＹ（登録商標）Ｓｔｅｒｉｌｅ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）を含む。さらなる実施形態では、生物分解性である生体適合性のゲル剤は、同様に本明細書において開示および記載された、眼に許容可能な製剤において存在する化合物を表わす。
いくつかの実施形態では、粘度増強剤は、セルロースガム、アルキルセルロース、ヒドロキシル－アルキルセルロース、ヒドロキシル－アルキルアルキルセルロース、カルボキシ－アルキルセルロース、またはそれらの組み合わせから選択された、セルロースベースのポリマーである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシル－アルキルアルキルセルロースである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
特定の実施形態では、増粘性の製剤は、室温と体温（例えば約４２℃までの深刻な熱を有する個体を含む）の間の相転移を特徴とする。いくつかの実施形態はで、相転移は体温より１℃下、体温より２℃下、体温より３℃下、体温より４℃下、体温より６℃下、体温より８℃下、または体温より１０℃下で生じる。いくつかの実施形態では、相転移は、体温より１５℃下、体温より２０℃下、または体温より２５℃下で生じる。具体的な実施形態では、本明細書において記載された製剤のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は約２０℃、約２５℃、または約３０℃のまわりに、℃である。特定の実施形態では、本明細書において記載された製剤のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は約３５℃、または約４０℃である。体温の定義内には、健康な個体、または、熱（４２℃まで）熱を有する個体を含む不健康な個体の体温を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された薬剤組成物は室温において液体であり、室温で、または室温低度で投与される。
コポリマーポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレン（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー）は、水溶液に組み入れられた時、熱硬化性のゲルを形成する。これらのポリマーは、体温に近い温度で液体の状態からジェル状まで変化する能力を有し、したがって標的とされた眼の部位に有用な製剤を適用することが可能になる。液体状態からジェル状への相転移は、溶液中のポリマーの濃度および成分に依存する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている任意の製剤中の熱硬化性ポリマーの量は、製剤の全重量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている任意の製剤中の熱硬化性ポリマーの量は、製剤の全重量の約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、または約２５％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約７．５％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１０％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１１％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１２％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１３％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１４％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１５％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１６％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１７％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１８％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約１９％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約２０％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約２１％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約２３％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤中の熱硬化性ポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）の量は、製剤の全重量の約２５％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤での増粘剤（例えばゲル化剤）の量は、製剤の全重量の約１％、約５％、約１０％、または約１５％である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された任意の製剤での増粘剤（例えばゲル化剤）の量は、製剤の全重量の約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、または約５％である。
代替の実施形態では、サーモゲルは、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ トリブロックコポリマー（ Ｊｅｏｎｇ ｅｔａｌ， Ｎａｔｕｒｅ （１９９７）， ３８８：８６０－２； Ｊｅｏｎｇ ｅｔａｌ， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ （２０００）， ６３：１５５－６３； Ｊｅｏｎｇ ｅｔａｌ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． （２００２）， ５４：３７－５１）である。ポリマーは、約５％のｗ／ｗから約４０％のｗ／ｗの濃度にわたってゾル－ゲル挙動を示す。望まれる特性によって、ＰＬＧＡコポリマー中のラクチド／グリコリドのモル比は、約１：１から約２０：１に及ぶ。結果として生じるコポリマーは、水に可溶性であり、室温で自由に流動する液体を形成するが、体温ではヒドロゲルを形成する。市販で入手可能なＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧトリブロックコポリマーはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって製造されたＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧＰ ｔ５０１０６である。この物質は、）５０：５０のポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のＰＬＧＡコポリマーから構成され、ＰＥＧの１０％のｗ／ｗであり、かつ約６０００の分子量を有する。
追加の生物分解性の熱可塑性ポリエステルは、ＡｔｒｉＧｅｌ（登録商標）（Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．に提供された）および／または、例えば、米国特許第５，３２４，５１９号；第４，９３８，７６３号；第５，７０２，７１６号；第５，７４４，１５３号；および第５，９９０，１９４号；に開示されたものを含み、ここで、適切な生物分解性の熱可塑性ポリエステルは、熱可塑性のポリマーとして開示される。適切な生物分解性の熱可塑性ポリエステルの例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、およびそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかのこのような実施形態では、適切な生物分解性の熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、およびそれらの任意の組み合わせである。１つの実施形態では、生物分解性の熱可塑性のポリエステルは、カルボキシ末端基を有する５０／５０のポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）であり；
組成物の約３０重量％から約４０重量％で存在し；および、約２３，０００から約４５，０００の平均分子量を有する。代替的に、別の実施形態では、生物分解性の熱可塑性のポリエステルはカルボキシ末端基の無い７５／２５のポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）であり；組成物の約４０重量％から約５０重量％で存在し；および、約１５，０００から約２４，０００の平均分子量を有する。さらなる、あるいは代替的な実施形態では、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の末端基は、重合の方法によって、ヒドロキシル、カルボキシル、またはエステルのいずれかである。乳酸またはグリコール酸の重縮合は、末端のヒドロキシルおよびカルボキシル基を有するポリマーを提供する。水、乳酸、またはグリコール酸を有する環式のラクチドまたはグリコリドモノマーの開環重合は、同じ末端基を有するポリマーを提供する。しかしながら、メタノール、エタノール、または１－ドデカノールなど単機能的なアルコールを有する環式のモノマーの開環は、１つのヒドロキシル基および１つのエステル末端基を有するポリマーを提供する。１，６－ヘキサンジオールまたはポリエチレングリコールなどのジオールを有する環式のモノマーの開環重合は、ヒドロキシル末端基のみを有するポリマーを提供する。
熱硬化性のゲル剤のポリマー系は還元温度でより完全に溶けるため、可溶化の方法は、に必要とされる量のポリマーを還元温度で使用される量の水加える工程を含む。一般に、振盪でポリマーを湿らせた後、ポリマーを溶かすために、混合物はキャッピングされ、約０－１０℃でコールドチャンバまたはサーモスタットの容器に配置される。混合物は、熱硬化性のゲルポリマーのより迅速な溶解を引き起こすために撹拌または振盪される。緩衝液、塩類、および保存剤などの眼科用製剤および様々な添加物は、続いて加えられ、溶かされる。いくつかの実例では、製剤は、水に溶けない場合薬学的に、懸濁される。ｐＤは適切な緩衝剤の追加で調節される。
眼軟膏剤ムスカリンアンタゴニストの組成物
軟膏は、皮膚または粘膜への外用を意図された、均質な、粘性の、半固形の調製剤であり、最も一般的には、高い粘性を有する、グリース状の濃い油（例えば油８０％－水２０％）である。軟膏剤は含んでいる水の最大の含有量を定義する水数を有する。これらは、保護眼的、治療の眼的、または予防的な眼的で、皮膚軟化剤として、または皮膚への有効成分の適用のため、およびある程度の閉塞が望まれる場合に使用される。軟膏剤は、身体表面の様々な箇所で局所的に使用される。これらは皮膚、および眼（眼軟膏剤）、外陰、肛門および鼻の粘膜を含む。
軟膏のビヒクルは軟膏基剤として既知である。基剤の選択は、軟膏の臨床の適応に依存する。異なるタイプの軟膏基剤は：炭化水素基剤、例えば固形パラフィン、軟質のパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、およびセレシン；吸水性基剤、例えば羊毛脂、蜜蝋；
水溶性基剤、例えばマクロゴール２００、３００、４００；乳化基剤、例えば乳化ろう、セトリミド；植物油、例えばオリーブオイル、やし油、胡麻油、扁桃油、および落花生油である。
軟膏剤は、皮膚分泌と、不混和性、混和性、または乳化可能な調製剤を提供するために、疎水性、親水性、または水を乳化する基剤を使用して処方される。いくつかの実施形態では、それらはまた、炭化水素（脂肪性）、吸収、水除去可能の、または水溶性の基剤に由来する。活性剤は、基剤内で分散され、その後、それらは標的部位（例えば膜、皮膚など）への薬物の浸透後に分割される。
本開示は、障害または疾患を有効に処置するために、投与量間の十分な均一性を有する低濃度の薬を軟膏に組み入れることは、時に難しいことを認識する。いくつかの実施形態では、ポリ（エチレン－グリコール）、ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、１２から２０の炭素原子を有しているアルコールまたは前記成分の２つ以上の混合物は、軟膏基剤中、特に油性および炭化水素の成分を含む軟膏基剤中で、有効な量の眼科用薬剤、特にアスコマイシンおよびスタウロスポリン誘導体を分散および／または溶解させるための有効な賦形剤であり、結果として生じる軟膏は、皮膚および眼組織で優れた耐性を示した。
本開示はさらに、本明細書において記載される軟膏組成物に組み入れられた、ムスカリンアンタゴニスト（例えばアトロピンまたはその薬学的に許容可能な塩）のような眼科用の薬は、組成物が眼の表面、特に患者の強膜に局所的に投与される時に、前記患者の脈絡膜および／または網膜を標的とすることを認識している。いくつかの実施形態では、眼科用の軟膏剤の組成物は、眼科用の薬、軟膏基剤、および、ポリ（エチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、１２から２０の炭素原子を有しているアルコールおよび前記成分の２つ以上の混合物がから選択された、軟膏基剤中の前記の薬剤を分散および／または溶解するための薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、軟膏基剤は、天然の蝋、例えば白色および黄色の蜜蝋、カルナウバ蝋、羊毛蝋（羊毛脂）、精製されたラノリン、脱水ラノリン；石油ろう、例えば固形パラフィン、微小蝋；炭化水素、例えば流動パラフィン、白色および黄色の軟性パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン）；またはそれらの組み合わせなどの、眼に許容可能な油性基剤および脂性基剤を含む。
上述の油脂基剤は、例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００１、またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎにおいて、より詳細に記載されている。
いくつかの実施形態では、軟膏基剤は、組成物の全重量に基づき、約５０重量％から約９５重量％、好ましくは７０重量％から９０重量％の量で存在する。
好ましい軟膏基剤は、流動パラフィンと結合した、上記に示されたもののような１つ以上の天然の蝋、好ましくは羊毛蝋（羊毛脂）と、上記に示されたもののような１つ以上の炭化水素、好ましくは軟性パラフィンまたはワセリン、より好ましくは、流動パラフィンとの組み合わせとの１つ以上の組み合わせを含む。
前述の軟膏基剤の特別な実施形態は、例えば５から１７重量部の羊毛脂、および５０から６５重量部の白色ワセリン、同様に、２０から３０重量部の部分の流動パラフィンを含む。
いくつかの実施形態では、軟膏基剤中の眼科用の薬を分散および／または溶解するための薬剤は、ポリ（エチレン－グリコール）、ポリオキシエチレンヒマシ油、１２から２０の炭素原子を有するアルコールおよび前記成分の２つ以上の混合物から選択される。薬剤は、好ましくは半固体の眼科用組成物全体の１重量パーセントから２０重量パーセント、より好ましくは、１重量パーセントから１０重量パーセントの量で使用される。
１２から２０の炭素原子を有するアルコールは、特にステアリルアルコール（Ｃ１８Ｈ３７ＯＨ）、セチルアルコール（Ｃ１６Ｈ３３ＯＨ）、およびそれらの混合物を含む。いわゆるセトステアリルアルコール、実質的にステアリルとセチルアルコールからなる、および好ましくはステアリルアルコールの４０重量パーセント以上を含む、固形のアルコールの混合物、および、少なくとも９０重量パーセントになるステアリルアルコールとセシルアルコールの合計、および、セチルステアリルアルコールおよび、特に好ましくは７重量パーセント以上の量の乳化剤、セトステアリル硫酸ナトリウムおよび／またはラウリル硫酸ナトリウムの少なくとも８０の重量パーセントを含む組成物が好ましい。
ポリエトキシ化ヒマシ油は、天然または硬化ヒマシ油およびエチレングリコールの反応生成物である。いくつかの実例では、そのような生成物は、既知の方式によって得られ、例えばＧｅｒｍａｎ Ａｕｓｌｅｇｅｓｃｈｒｉｆｔｅｎ １，１８２，３８８および１，５１８，８１９に開示された方法に従い遊離したポリエチレングリコール成分の生成物からの随意の除去を伴う、例えば約１：３０から約１：６０のモル比での、天然または硬化ヒマシ油、またはそのごく一部分の、エチレンオキシドとの反応から得られる。特に適切かつ好ましいものは、分子量（蒸気浸透圧測定による）＝ｃａ．１６３０、けん化、Ｎｏ．＝ｃａ．６５－７０、酸、Ｎｏ．＝ｃａ．２、ヨウ素、Ｎｏ．＝ｃａ．２８－３２、およびｎＤ ２５＝ｃａ．１．４７１を有する、商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの下で市販で入手可能な生成物である。同様にこのカテゴリーでの使用に対して適しているものは、例えばＮｉｋｋｏｌ（登録商標）ＨＣＯ－６０、硬化ヒマシ油、エチレンオキシド、および次の特性：酸ｎｏ．＝ｃａ．０．３；けん化、ｎｏ．＝ｃａ．４７．４；ヒドロキシ価＝ｃａ．４２．５．ｐＨ（５％）＝ｃａ．４．６；ＣｏｌｏｒＡＰＨＡ＝ｃａ．４０；ｍ．ｐ．＝ｃａ．３６．０℃．；氷点＝ｃａ．３２．４℃；Ｈ２Ｏ含有量（％、ＫＦ）＝ｃａ．０．０３を示す反応生成物である。
ポリ（エチレン－グリコール）は、本開示に従って、軟膏基剤中の眼科用の薬を分散および／または溶解するための製剤としていくつかの実施形態で使用される。適切なポリ（エチレン－グリコール）は、典型的に一般的な公式Ｈ－（ＯＣＨ２－ＣＨ２）ｎＯＨのポリマー化合物の混合物であり、ここで、指数ｎは、典型的には４から２３０で変動する、および平均分子量は約２００から約１００００である。好ましくは、ｎは、約６から約２２、および約３００と約１０００の間の平均分子量までの数であり、より好ましくは、ｎは、約６から約１３で変動し、および平均分子量は約３００から約６００であり、最も好ましくは、ｎは、約８．５から９の値を有し、かつ相対的な分子量は約４００である。適切なポリ（エチレン－グリコール）、例えば、約２００、３００、４００、６００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００、１００００の平均分子量を有するポリ（エチレン－グリコール）は容易に、商業的に利用可能である。
ポリ（エチレン－グリコール）、特に前述の段落に述べられていた好ましいタイプは、半固体の眼科用組成物全体の、好ましくは１から１０で、より好ましくは１から５重量パーセントの量で使用される。
本発明の開示に従った組成物の特に好ましい実施形態は、ポリ（エチレン－グリコール）、ポリオキシエチレン化ヒマシ油、および好ましくは前記の成分の混合物から選択される軟膏基剤中の薬の分散および／または溶解のための薬剤を含む。
ゲル／軟膏粘性
いくつかの実施形態では、組成物は２０℃および１ｓ－１のせん断速度で、約１０，０００から約３００，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＤＶ粘性を有する。いくつかの実施形態では、組成物は２０℃および１ｓ－１のせん断速度で、約１５，０００から約２００，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＤＶ粘性を有する。いくつかの実施形態では、組成物は２０℃および１ｓ－１のせん断速度で、約５０，０００から約１５０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＤＶ粘性を有する。いくつかの実施形態では、組成物は２０℃および１ｓ－１のせん断速度で、約７０，０００から約１３０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＤＶ粘性を有する。いくつかの実施形態では、組成物は２０℃および１ｓ－１のせん断速度で、約９０，０００から約１１０，０００ｃｐｓのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＤＶ粘性を有する。
いくつかの実施形態では、眼科用のゲル製剤は、約５００から１，０００，０００センチポアズの間、約７５０から１，０００，０００センチポアズの間；約１０００から１，０００，０００センチポアズの間；約１０００から４００，０００センチポアズの間；約２０００から１００，０００センチポアズの間；約３０００から５０，０００センチポアズの間；約４０００から２５，０００センチポアズの間；約５０００から２０，０００センチポアズの間；または約６０００から１５，０００センチポアズの間の粘性を提供するのに十分な粘度増強剤を含む。いくつかの実施形態では、眼科用のゲル製剤は約５０、００００のから１，０００，０００センチポアズ間の粘性を提供するのに十分な粘度増強剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される組成物は、体温において低い粘性の組成物である。いくつかの実施形態では、低い粘性の組成物は、約１％から約１０％の粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）を含む。いくつかの実施形態では、低い粘性の組成物は、約２％から約１０％の粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）を含む。いくつかの実施形態では、低い粘性の組成物は、約５％から約１０％の粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）を含む。いくつかの実施形態では、低い粘性の組成物は、粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）が実質的にない。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された低い粘性の眼科用剤の組成物は、約１００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見かけ粘度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された低い粘性の眼科用剤の組成物は、約５００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見かけ粘度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された低い粘性の眼科用剤の組成物は、約１０００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見かけ粘度を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される組成物は、体温において粘性の組成物である。いくつかの実施形態では、粘性の組成物は、約１０％から約２５％の粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）を含んでいる。いくつかの実施形態では、粘性の組成物は、約１４％から約２２％の粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）を含んでいる。いくつかの実施形態では、粘性の組成物は、約１５％から約２１％の粘度増強剤（例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのゲル化する成分）を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された粘性の眼科用組成物は、約１００，０００ｃＰから約１，０００，０００ｃＰの見かけ粘度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された粘性の眼科用組成物は、約１５０，０００ｃＰから約５００，０００ｃＰの見かけ粘度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された粘性の眼科用組成物は、約２５０，０００ｃＰから約５００，０００ｃＰの見かけ粘度を提供する。そのような実施形態のうちのいくつかでは、粘性の眼科用組成物は室温では液体であり、室温と体温（例えば約４２℃までの重大な熱を有する個体を含む）の間ではゲル剤である。いくつかの実施形態では、粘性の眼科用組成物は、本明細書において記載された眼の疾患または疾病の処置のための単独療法として投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書において示されたゲル製剤の粘性は、記載されている任意の手段によって測定される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書において記載されたゲル製剤の粘性を計算するために、ＬＶＤＶ－ＩＩ＋ＣＰＣｏｎｅ Ｐｌａｔｅ ＶｉｓｃｏｍｅｔｅｒおよびＣｏｎｅ Ｓｐｒｉｎｄｌｅ ＣＰＥ－４０が使用される。他の実施形態では、本明細書において記載されたゲル製剤の粘性を計算するために、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（スピンドルおよびカップ）粘度計が使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で言及される粘性の範囲は、室温で計測される。他の実施形態では、本明細書で言及される体温（例えば健康な人間の平均体温の）で本明細書において引用された粘性範囲を測定する。
ゲル／軟膏の投与量間の均一性
典型的な眼科用のゲル剤は点眼瓶で包装され、滴剤として投与される。例えば、眼科用のゲルの一回の投薬（すなわち単回投与）は、患者の眼の中への１滴、２滴、３滴、またはそれ以上の投与を含む。さらに、典型的な眼軟膏剤は、軟膏の小片を伝える分配ノズルを備えた、チューブまたは他の押し出し可能な容器で包装される。例えば、眼軟膏剤の一回の投薬（すなわち単回投与）は、患者の眼の中への１本の小片、または複数の小片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼科用のゲル剤の１回分は、点眼瓶からのゲル組成物の１滴である。いくつかの実施形態では、眼軟膏剤の１回分は、分散するチューブのノズルを通じて分配された軟膏組成物の１本の小片である。
ある場合には、本明細書において記載される組成物は、投与量間に一定の濃度を供給する眼科用のゲル組成物を含む。いくつかの実例では、投与量間の一定の濃度は、ある投与から別の投与までの薬剤含有量の著しい変動を示さない。いくつかの実例では、投与量間の特定の濃度は、ある投与から別の投与までの一貫した薬剤含有量を提供する。
ある場合には、本明細書において記載される組成物は、投与量間に特定の濃度を供給する眼軟膏剤組成物を含む。いくつかの実例では、投与量間の特定の濃度は、ある投与から別の投与まで薬剤含有量の著しい変動を提示しない。いくつかの実例では、投与量間の特定の濃度は、ある投与から別の投与までの一貫した薬剤含有量を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物には５０％未満の投与量間の眼科用製剤濃度変動がある。いくつかの実施形態では、組成物は、投与量間の眼科用剤の濃度において４０％未満の変動がある。いくつかの実施形態では、組成物は、投与量間の眼科用剤の濃度において３０％未満の変動がある。いくつかの実施形態では、組成物は、投与量間の眼科用剤の濃度において２０％未満の変動がある。いくつかの実施形態では、組成物は、投与量間の眼科用剤の濃度において１０％未満の変動がある。いくつかの実施形態では、組成物は、投与量間の眼科用剤の濃度において５％未満の変動がある。
いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用剤の濃度変動は連続した１０回分の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用製剤の濃度変動は連続した８回分の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用製剤の濃度変動は連続した５回分の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用製剤の濃度変動は連続した３回分の投与に基づく。いくつかの実施形態では、投与量間の眼科用製剤の濃度変動は連続した２回分の投与に基づく。
非沈降製剤は、薬を一様に分散させるために振盪を必要としてはならない。「非振盪」の製剤は、患者の振盪する行動が薬の量の不安定性の主要な原因であるという単純な理由から、振盪が必要な製剤に対して潜在的に都合がよい。患者は多くの場合、ラベル上ではっきりと記された振盪する説明があるにもかかわらず、投与量を投与する前に振盪することを必要とする眼科用組成物を振盪しない、または忘れてしまうことが報告されている。生成物を振盪する患者についてさえも、振盪生成物の均一性を与えるための強さ、および／または継続期間が適切かどうかを判断することは、通常不可能である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼科用のゲル組成物および眼軟膏剤組成物は、本明細書において記載された投与量間の均一性を維持した、「非振盪」製剤である。
投与量間の均一性を評価するために、眼科用の水性組成物、眼科用のゲル組成物または眼軟膏剤組成物を含む滴びんまたはチューブは、試験の開始前に最小１２時間、直立して保存される。これらの生成物の勧められた投与をシミュレートするために、設定された数の滴剤または小片は、個々の商用ボトルまたはチューブからあらかじめ定められた間隔で、長期間あるいはボトルまたはチューブから分配される生成物が残らなくなるまで分配される。すべての滴剤および小片は、風袋計量されたガラスバイアルに分配され、キャッピングされ、分析まで室温で保存される。押し出された滴剤中の、アトロピンなどのムスカリンアンタゴニストの濃度は、逆相のＨＰＬＣ方法を使用して判断される。
治療法
上記のような有効な量の眼科用組成物をその必要性のある個体の眼に投与することにより、近視の進行を妨げる方法が本明細書において開示される。同様に、上記のような有効な量の眼科用組成物をその必要性のある個体の眼に投与することにより、近の視開発を防ぐ方法が本明細書において開示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼科用の水溶性の製剤は、滴びんに包装され適材として投与される。例えば、眼科用の水性製剤の一回の投薬（すなわち単回投与）は、患者の眼の中への１滴、２滴、３滴、またはそれ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼科用のゲル製剤は、点眼瓶で包装され、滴剤として投与される。例えば、眼科用のゲル剤の一回の投薬（すなわち単回投与）は、患者の眼の中への１滴、２滴、３滴、またはそれ以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼軟膏剤の製剤は、軟膏の小片を送達する分配ノズルを備えた、チューブまたは他の押し出し可能な容器で包装される。例えば、眼軟膏剤の一回の投薬（すなわち単回投与）は、患者の眼の中への１本の小片、または複数の小片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼科用の水性製剤の１回の投与は、点眼瓶からの水性組成物の１滴である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載された眼科用のゲルの１回の投与は、点眼瓶からのゲル組成物の１滴である。いくつかの実施形態では、眼軟膏剤の１回分は、分散するチューブのノズルを通じて分配された軟膏組成物の１本の小片である。
開示された方法のいくつかの実施形態では、最初の使用前に室温未満で眼科用組成物を保存する。開示された方法のいくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用前に約２℃から約１０℃の間で保存される。開示された方法のいくつかの実施形態では、眼科用組成物は最初の使用前に約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、または約１０℃で保存される。開示された方法のいくつかの実施形態では、眼科用組成物は、最初の使用前に約４℃から約８℃の間で保存される。
開示された方法のいくつかの実施形態では、眼科用組成物は、第１の使用の後に室温で保存する。開示された方法のいくつかの実施形態では、眼科用組成物は第１の使用の後に約１６℃から約２６℃の間で保存される。開示された方法のいくつかの実施形態では、眼科用組成物は第１の使用の後に約１６℃で、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、または約２６℃で保存される。
いくつかの実施形態では、眼科用の水性製剤は、以下のように投薬される：投薬される眼の下瞼が引き下ろされ、眼瞼の内部にあらかじめ定められた量の水性製剤（例えば、１－３滴）が適用される。眼科用の分配メカニズムの先端は、汚染および／または外傷を回避するために、表面に触れない。
いくつかの実施形態では、眼科用のゲル製剤は以下のように投薬される：投薬される眼の下瞼が引き下ろされ、眼瞼の内部にあらかじめ定められた量のゲル（例えば、１－３滴）が適用される。眼科用の分配メカニズムの先端は、汚染および／または外傷を回避するために、表面に触れない。
いくつかの実施形態では、眼軟膏剤の製剤は以下のように投薬される：処理される眼の下瞼が引き下ろされ、眼瞼の内部に少量の軟膏（およそ０．２５インチ）が適用される。眼科用の分配メカニズムの先端は、汚染および／または外傷を回避するために、表面に触れない。
いくつかの実施形態では眼科用組成物は、長期間にわたって、あらかじめ定められた間隔で投薬される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、毎日１回投薬される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、隔日で投薬される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２－１５年にわたって投薬される。
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満または５％未満の投与量間の眼科用製剤の濃度変動がある投与で投薬される。
その必要性のある個体に組成物を処理する回数は、医療の専門家の判断、障害、障害の重症度、および個体の製剤に対する反応に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書において開示された組成物は、軽度の急性の疾病を有する、その必要性のある個体に一回投薬される。いくつかの実施形態では、本明細書において開示された組成物は、中程度か重篤な急性の疾病を有する、その必要性のある個体に一回より多く投薬される。患者の疾病が改善しない場合に、医者の判断で、眼科用剤の投薬は慢性的に実施される、すなわち、患者の疾病または状態の症状を回復するため、またはさもなければ、制御、または抑えるために、患者の生活の期間全体を含む長期間にわたって実施される。
患者の疾病が改善しない場合に、医者の判断で、眼科用剤の投薬は慢性的に実施される、すなわち、患者の疾病または状態の症状を回復するため、またはさもなければ、制御、または抑えるために、患者の生活の期間全体を含む長期間にわたって実施される。
患者の疾病が改善する場合には、医者の判断で、眼科用製剤の投薬は連続的に与えられる；あるいは、投薬されている薬の投与は一時的に減少させられるか、または特定の期間（すなわち「休薬期間」）の間一時的に停止される。休薬期間の長さは、ほんの一例に過ぎないが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む、２日から１年の間で変動する。休薬期間中の投薬量の減少は、ほんの一例に過ぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む１０％‐１００％である。
一旦患者の眼の疾病の改善が生じたならば、必要ならば、維持のための眼科用剤の投与量が投薬される。その後、投薬の量または頻度、またはその両方は、改善された疾病、障害または状態を保持するレベルに、症状を抑える眼的として随意に低減される。特定の実施形態では、患者は症状の任意の再発で長期間にわたり断続的な処置を必要とする。
そのような量に相当する眼科用製剤の量は、例えば投薬されている特定の眼科用剤、投薬の経路、処置されている状況、処置されている対象の範囲、および処置されている被検体または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況による、特定の化合物、疾病の状態と重症度などの因子によって変動する。所望の投与量は、一回量、あるいは、同時（または短期間）に、または適切な間隔で投薬される分割量として提供される。
いくつかの実施形態では、最初の投薬は、特定の眼科用剤、および後に続く異なる種類の製剤または眼科用剤の投薬である。
キット／製品
本発明の開示は、同様に近視の進行を防ぐ、または停止するためのキットを提供する。そのようなキットは、一般に本明細書において開示された眼科用組成物の１つ以上、およびキットを使用するための説明書を含むことになる。本発明の開示はまた、近視を進行させる危険性がある、または疑われるヒトなどの哺乳動物の疾患、機能不全、または障害の症状を処置、緩和、減少、または改善するための薬物の製造において、１つ以上の眼科用組成物の使用を熟考する。
いくつかの実施形態では、キットは、それぞれが本明細書において記載された方法で使用される分離した要素の１つを含む、ガラス瓶、チューブなどの１つ以上の容器を収容するために仕切られるキャリアー、包装または容器を含む。適切な容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。他の実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなど様々な材料から形成される。
本明細書において提供される製品は包装資材を含んでいる。薬剤の包装で使用される包装資材はまた、本明細書において示される。例えば米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号を参照されたい。製薬の包装材料の例は、限定されないが、滴びん、チューブ、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、および選択された製剤、および意図された投与と処置の様式に対して適している任意の包装材料を含む。眼への眼科用製剤の制御放出の投与による有益性を得られる任意の疾病、異常、または状態に対して様々な処置があるように、本明細書において提供される多くの眼科用組成物が熟考される。
いくつかの実施形態では、キットは１つ以上の追加の容器を含み、その各々は本明細書において記載された製剤の使用のための商業上および利用者の見地から望ましい様々な材料（リンス、ワイプ、および／またはデバイスなど）の１つ以上を有する。そのような材料はまた、内容物および／または使用のための説明をリストするラベル、および使用のための説明を有する添付文書を含む。説明のセットは随意に含まれる。さらなる実施形態では、ラベルは、容器の上にある、または付随している。またさらなる実施形態では、ラベルを形成する文字、数または他の特徴は容器自体に貼り付けられる、成型される、または刻印される場合、ラベルは容器上にある；同様に容器を保持する入れ物またはキャリアー内に、例えば添付文書として存在する場合、ラベルは容器に付随する。他の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療適用に対して使用することになっていることを示すために使用される。さらなる別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書において記載された方法などで、内容物の使用のための説明を示す。
特定の実施形態では、眼科用組成物は、本明細書において提供される化合物を含む１ユニット以上の剤形を含んでいるディスペンサデバイスで提供される。さらなる実施形態では、ディスペンサデバイスは投薬のための説明が付随する。またさらなる実施形態では、ディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、販売を規制する政府機関に決められた形式で容器に付随した通知を伴い、それらの通知は、ヒトまたは獣医学における投与のための薬の形式が政府機関に承認されている事を反映する。別の実施形態では、そのような通知は、例えば、処方箋調剤薬のためにアメリカ食品薬品局で承認された表示、または承認された製品挿入物である。さらなる別の実施形態では、互換性をもつ製薬の担体において処方された、本明細書において提供される化合物を含む組成物はまた、示された疾病の処置のために調製され、適切な容器に配置され、ラベル付けをされる。
実施例１ － 眼科用製剤
眼科用製剤の調製のための典型的な組成物は、表１－８に記載される。
Figure 2022062045000003
Figure 2022062045000004
Figure 2022062045000005
Figure 2022062045000006
Figure 2022062045000007
Figure 2022062045000008
Figure 2022062045000009
Figure 2022062045000010
実施例２ － Ｄ２Ｏ中に０．０１％のアトロピンを含有している水溶液製剤の調製
ストック１％の溶液
１００ｍＬの溶液中に、１グラムのアトロピンおよび０．７７ｇのＮａＣｌ（および好ましくは乾燥状態の他の成分／構成要素）を、注射用の１００ｍＬの無菌の重水素化水に等しい十分な量とともに加える。固体粉末がすべて溶けて、溶液が、目視できる粒子がなく透明になるまで、溶液を、ホットプレート上で撹拌棒を用いて適切に大きさを合わせられたビーカー中で混合する。次に、撹拌棒を取り外し、溶液を、濾過瓶に注ぎ、０．２２ミクロンのポリエーテルスルホンのメンブレンフィルターに通して滅菌した瓶へと真空濾過する。フィルター上部を滅菌したストック瓶から取り外し、ストック瓶を、滅菌したボトルキャップを用いて保存のためにキャップする。
＜希釈した０．０１％の溶液＞
１％の溶液、０．３ｍＬを、滅菌した０．９％の注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＵＳＰ）を合計で３０ｍＬ達成するのに十分な量と組み合わせた。溶液を徹底的に混合した。溶液のｐＨを記録した。０．２２ミクロンのフィルターを、シリンジの先端上に置き、溶液を別々の滅菌容器に等分した。
実施例３ － ０．０１％の硫酸アトロピンを含有している水溶液製剤の調製
ストック１％の溶液
１００ｍＬの溶液中に、１グラムの硫酸アトロピンおよび０．７７ｇのＮａＣｌ（および好ましくは乾燥状態の他の成分／構成要素）を、注射用の１００ｍＬの滅菌水に等しい十分な量とともに加えた。固体粉末がすべて溶けて、溶液が、目視できる粒子がなく透明になるまで、溶液を、ホットプレート上で撹拌棒を用いて適切に大きさを合わせられたビーカー中で混合した。次に、撹拌棒を取り外し、溶液を、濾過瓶に注ぎ、０．２２ミクロンのポリエーテルスルホンのメンブレンフィルターに通して滅菌した瓶へと真空濾過した。フィルター上部を滅菌したストック瓶から取り外し、ストック瓶を、滅菌したボトルキャップを用いて保存のためにキャップした。
＜希釈した０．０１％の溶液＞
１％の溶液、０．３ｍＬを、滅菌した０．９％の注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムを合計で３０ｍＬ達成するのに十分な量と組み合わせた。溶液を徹底的に混合した。溶液のｐＨを記録した。０．２２ミクロンのフィルターを、シリンジの先端上に置き、溶液を別々の滅菌容器に等分した。
実施例４ － 安定性解析
５つの０．０１％の硫酸アトロピン溶液を、１％の硫酸アトロピン保存溶液から調製した（実施例２に記載されるような調製）。５つの溶液のｐＨは、溶液１－５に対して、それぞれ、５．８７、５．９７、５．９０、６．２４、および６．１６であった。各溶液を徹底的に混合した。０．２２ミクロンのフィルターを、シリンジの先端上に置き、表９に従って溶液を別々の滅菌容器に等分した。
Figure 2022062045000011
その後、サンプルを、安定性解析のために異なる条件で保存した。サンプルを、２か月までの異なる時間点で分析した。保存条件は以下を含む：７５％の相対湿度（ＲＨ）で４０℃（サンプルを、３日後に２－８℃の状態から移した）、６０％のＲＨで２５℃、および６０℃。時間点は、１週、２週、１か月、および２か月であった。時間点の各々で、保存状態の各々からの１つのプラスチック点眼器（ＬＤＰＥプラスチック）および１つのガラスバイアルを、取り外し、周囲条件に平衡させた。一旦平衡させると、プラスチック点眼器およびガラスバイアルの両方を、３回反転させた。点眼器中の溶液を、点滴器を介して滴下によってＨＰＬＣバイアルに移した。ガラスバイアル中の溶液を、ガラスのパスツールピペットを使用して、ＨＰＬＣバイアルへと等分した。その後、サンプルを、表１０にリストされたＵＰＬＣ方法を使用して、純度および効能に関して試験した。
Figure 2022062045000012
表１１は、０．０１％の硫酸アトロピン溶液用の安定性データをリストする。
Figure 2022062045000013
０．０１％の硫酸アトロピン溶液のｐＨの変化を、安定性研究の期間にわたって観察した。プラスチック（ＬＤＰＥ）点眼器は、２か月間２５℃で保存されたときに、およそ６．２のｐＨを維持した。しかしながら、同じ時間点で、０．０１％のアトロピンのｐＨは、ガラスバイアルに保存されたときに７．２まで増加した。さらに、高温（例えば４０℃および６０℃）で保存されたときに、プラスチック（ＬＤＰＥ）点眼器中のｐＨは、およそ４－５まで低下し、一方でガラスバイアルに保存されたときのｐＨはおよそ７．２を維持した。
また、プラスチック（ＬＤＰＥ）点眼器に保存したときとタイプＩガラスバイアルに保存したときとの硫酸アトロピン（０．０１％）に対する分解の速度に著しい差があった。しかしながら、両方の容器において、相対保持時間（ＲＲＴ）＝０．８７－０．８９での初期溶出関連の物質の増加があった。幾つかの場合では、この初期溶出関連の物質は、主要分解物として言及される。いくつかの例では、主要分解物は、ＲＲＴ ０．８７－０．８９として言及される。この初期溶出関連の物質は、容器にかかわらず仕様に適合しない（ｆａｉｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）第１パラメーターとなる傾向にある。この初期溶出関連の物質の量を、各時間点で追跡し、表１２にリストする。
Figure 2022062045000014
アレニウスベースの貯蔵期間の予測値を、表１２からの関連物質のデータを使用して計算した。これらの予測値は、分解が一次（線形）であるという仮定に基づく。これらの予測値を、図１および２で例証する。図１は、２５℃および４０℃で保存されたサンプルから得られたデータに基づいた、主要分解物ＲＲＴ ０．８７－０．８９、および高くて０．５％の領域での、０．０１％の硫酸アトロピン溶液の貯蔵期間の予測値を示す。硫酸アトロピン溶液のｐＨ領域は、５．９－６．２である。図２は、２５℃および６０℃で保存されたサンプルから得られたデータに基づいた、主要分解物ＲＲＴ ０．８７－０．８９、および多くて０．５％の領域での、０．０１％の硫酸アトロピン溶液の貯蔵期間の予測値を示す。硫酸アトロピン溶液のｐＨ領域は、５．９－６．２である。
実施例５ － １％の硫酸アトロピン（Ｂａｕｓｃｈ ＋ Ｌｏｍｂ）のサンプル分析
１％の硫酸アトロピンのサンプルを、Ｂａｕｓｃｈ ＋ Ｌｏｍｂ（Ｌｏｔ １９８４２１）から得た。比較のために、１％の硫酸アトロピン製剤のｐＨを、未希釈の（ｎｅａｔ）溶液中の他に、ビヒクルを使用して現状の名目濃度（０．０１％の硫酸アトロピン）に希釈されたサンプル中でも判定した。さらに、サンプルを、希釈法（ｍｅｔｈｏｄ ｄｉｌｕｅｎｔ）により名目濃度に希釈した。名目濃度に希釈した両方のサンプルを、ＲＰ－ＵＰＬＣ法（表１０）を使用して分析した。結果を表１３にリストする。
Figure 2022062045000015
実施例６ － 投与の均一性（１０回の投与）
投与量間の均一性を評価するために、眼科用水性組成物を含有している滴瓶を、試験の開始前の予め決められた期間の間（例えば１２時間）、直立させて保存する。生成物の推奨される投薬をシミュレートするために、１０滴の水性組成物を、予め決められた時間間隔で（例えば、連続して、１分ごと、１０分ごと、１時間ごとまたは２４時間ごとに）各瓶から調剤する。すべての滴剤または小片を、風袋ガラスバイアルへと調剤し、キャップし、分析するまで室温で保存する。表わされた滴剤中のアトロピンの濃度を、逆相ＨＰＬＣ法を使用して判定する。
実施例７ － 投与の均一性（５回の投与）
投与量間の均一性を評価するために、眼科用水性組成物を含有している滴瓶を、試験の開始前の予め決められた期間の間（例えば１２時間）、直立させて保存する。生成物の推奨される投薬をシミュレートするために、５滴の水性組成物を、予め決められた時間間隔で（例えば、連続して、１分ごと、１０分ごと、１時間ごとまたは２４時間ごとに）各瓶から調剤する。すべての滴剤または小片を、風袋ガラスバイアルへと調剤し、キャップし、分析するまで室温で保存する。表わされた滴剤中のアトロピンの濃度を、逆相ＨＰＬＣ法を使用して判定する。
実施例８ － 投与の均一性（２回の投与）
投与量間の均一性を評価するために、眼科用水性組成物を含有している滴瓶を、試験の開始前の予め決められた期間の間（例えば１２時間）、直立させて保存する。生成物の推奨される投薬をシミュレートするために、２滴の水性組成物を、予め決められた時間間隔で（例えば、連続して、１分ごと、１０分ごと、１時間ごとまたは２４時間ごとに）各瓶から調剤する。すべての滴剤または小片を、風袋ガラスバイアルへと調剤し、キャップし、分析するまで室温で保存する。表わされた滴剤中のアトロピンの濃度を、逆相ＨＰＬＣ法を使用して判定する。
実施例９ － 製剤安定性の比較
硫酸アトロピン一水和物（ＭＰ Ｂｉｏ； Ｌｏｔ Ｎｕｍｂｅｒ ７８２５Ｋ）およびトロパ酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ； Ｌｏｔ Ｎｕｍｂｅｒ ＳＴＢＤ６４５７Ｖ）を、この実験に使用した。表１４Ａで例証される８つの製剤を、ｔ＝０、２週、および４週で分析した。分析を行うために使、ＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用した。
Figure 2022062045000016
値は％ｗ／ｖである。製剤を、測容ガラス器具中で１００ｍＬスケールで調製した。製剤７および製剤８のｐＤは、それぞれ５．２および６．２である。いくつかの例では、ｐＤを、ｐＤ＝０．４＋ｐＨ＊として計算し、式中、ｐＨ＊は、重水素化水を含有している溶液中で製剤された溶液の測定された又は観察されたｐＨである。
表１４Ｂは、表１４Ａにリストされた製剤のための解析時間点を例証する。
Figure 2022062045000017
表１５は、８つの製剤の各々に関係する硫酸アトロピン純度のデータを例証する。
純度を、曲線下面積のパーセントとして示す。
Figure 2022062045000018
 いくつかの例では、システムに関連付けられることが提案された。
６０℃での４週間の保存後に、いくつかの例において、硫酸アトロピン濃度は、ｐＨ４．２で酢酸を含有している製剤に関する安定性に影響を与える。例えば、０．０２５％ｗ／ｖ（製剤２）での硫酸アトロピン濃度は、０．０１０％ｗ／ｖ（製剤１）での硫酸アトロピン濃度と比較して、ｐＨ４．２で％純度の２．８％の増加を示した。この傾向は、ｐＨ４．８での酢酸製剤（製剤３および４）に対しては観察されず、むしろ、％純度の０．６％の減少が、高投与量に対して観察された。
ｐＨ＝４．２で観察された用量依存性の安定性の傾向も、ｐＨ５．８でのクエン酸を含有している製剤（製剤５および６）中で見られた。６０℃での４週間の保存後に、低投与量で観察された分解よりも、高い投与量でおよそ１４％少ない分解が観察される。
高投与量および低投与量の両方で、より多くの分解が、より高いｐＨで開始する製剤中で観察される。この分解は、主にトロパ酸の成長である。いくつかの例では、緩衝種は、異なるｐＨ値間で観察された分解に役割を果たす。
ｔ＝４週および６０℃での製剤の各々に対して観察されたトロパ酸のパーセントは、以下の通りである。
製剤１ － 観察されたトロパ酸は０．５４％である。
製剤２ － 観察されたトロパ酸は０．９３％である。
製剤３ － 観察されたトロパ酸は１．５８％である。
製剤４ － 観察されたトロパ酸は３．０３％である。
製剤５ － 観察されたトロパ酸は２９．１３％である。
製剤６ － 観察されたトロパ酸は１６．８４％である。
製剤７ － 観察されたトロパ酸は１．０７％である。
製剤８－ 観察されたトロパ酸は４．０３％である。
いくつかの実施形態では、水源から重水素化水（Ｄ２Ｏ）への切り替えは、ｐＤ５．２での酢酸を含有している製剤（製剤７）に対するトロパ酸のピークの成長を安定させることに影響を与える（図４を参照）。さらに、ｐＤ６．２でのクエン酸を含有している製剤（製剤８）において、重水素化水はまた、硫酸アトロピンを安定させる（図５を参照）。
表１６は、８つの製剤の各々に対する曲線下面積としてトロパ酸を例証している。トロパ酸は、硫酸アトロピンの分解物である。いくつかの例では、ＬＯＱは、ＲＰ－ＨＰＬＣ法に対して０．０５％であると以前に分かった。
Figure 2022062045000019
表１７は、８つの製剤中のアトロピンの効能のパーセントを例証している。
Figure 2022062045000020
４週間の保存後に、分解が原因で効能が低下した６０℃での製剤５および６を除いて、観察された効能値は、ｔ＝０および２週時間点から上昇した。いくつかの例では、これらの効能値は、ＨＰＬＣ法の誤差内にあるが、上昇する傾向にある。物質収支を６０℃のデータに対して計算し、結果は、製剤および分解のレベルにわたって一貫していたが、４週で予期された効能値よりも高かったために下方に傾いた（ｓｋｅｗｅｄ ｌｏｗｅｒ）（図３を参照）。
表１８は、８つの製剤のｐＨあるいはｐＤの安定性を例証している。
Figure 2022062045000021
イタリック体の値は、重水素化したサンプルに対するｐＤ値である。いくつかの実施形態では、重水素化したサンプルのｐＤは、ｐＤ＝ｐＨｒｅａｄｉｎｇ＋０．４である（Ｇｌａｓｏｅ， ｅｔ ａｌ． "Ｕｓｅ ｏｆ ｇｌａｓｓ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ａｃｉｄｉｔｉｅｓ ｉｎ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｏｘｉｄｅ" Ｊ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍ． ６４（１）： １８８－１９０ （１９６０））。
２つのより低い温度で、ｔ＝４週でのｐＨ値は、ｔ＝２週での時間点からわずかに上昇している。これらのデータを、ニューガラスｐＨプローブを使用して生成した。いくつかの例では、観察された差は、例えば、標準的な緩衝液の年齢または研究室環境内の温度勾配などの、プローブ差（ｐｒｏｂｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）または追加変数が原因である。ｔ＝４週で上昇する温度を用いる各製剤に対するｐＨの低下傾向は、前のデータと一致しており、安定性サンプル中に存在するトロパ酸の量の増加と一致している。
実施例１０ － 貯蔵期間および活性化エネルギーの決定
活性化エネルギーを、実施例９に開示された８つの製剤に対して計算し、参照標準との比較を、製剤４－７を用いて行った。
表１９は、活性化エネルギー（Ｅａ）計算を例証している。Ｅａの最小値は１７．８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、Ｅａの最大値は２１．３ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、Ｅａの平均値は１９．５ｋｃａｌ／ｍｏｌである。平均は、＋／－３＊ｓｔｄｅｖである。図６および７は、それぞれ、製剤４および製剤７を用いるＲＳとトロパ酸との間の乏しい相関性を例証している。図８および９は、それぞれ、製剤５および製剤６を用いるＲＳとトロパ酸との間の改善された相関性を例証している。より低いｐＨ（例えば、ｐＨ４．８以下）では、乏しい相関性が観察された（製剤４および製剤７）。これは、加水分解の遅延および代替的な分解経路の増加が原因であった。より高いｐＨ（例えば、ｐＨ５．８以上）では、改善された又はより良い相関性が観察された（製剤５および製剤６）。これは、主要分解物としてのアトロピンの加水分解が原因であった。活性化エネルギーは、ｐＨ５．８以上で作動するトロパ酸－主な分解産物への特殊酸触媒の分解および分解機構のためのものであることが留意される。
Figure 2022062045000022
表２０は、４０℃での１週当たりのＲＳまたはトロパ酸の形成の速度を例証している。
Figure 2022062045000023
表２１は、表２０に基づいて計算した３０℃での活性化エネルギーおよび予測される貯蔵期間を例証している。トロパ酸および合計のＲＳが５％（貯蔵期間）であるという計算が仮定される。
Figure 2022062045000024
Figure 2022062045000025
ｐＤ６．２で、重水素化した製剤（製剤８）は、３０℃で２年に近い予測される貯蔵期間を有している。
表２２は、合計のＲＳおよびトロパ酸のための、それぞれ、製剤４－８に対する４０℃、３０℃、２５℃、および２－８℃の温度での予測される貯蔵期間を例証する。
Figure 2022062045000026
実施例１１ － 追加の製剤安定性の比較
硫酸アトロピン一水和物（ＭＰ Ｂｉｏ； Ｌｏｔ Ｎｕｍｂｅｒ ７８２５Ｋ）およびトロパ酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ； Ｌｏｔ Ｎｕｍｂｅｒ ＳＴＢＤ６４５７Ｖ）を、この実験に使用した。表２３Ａで例証される１３の製剤を分析した。製剤１－８は、ｔ＝０、２週、４週、および８週で分析されている。製剤９－１３は、ｔ＝０、２週、および４週で分析されている。本明細書で報告されたｐＨ値は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｏｒｉｏｎ Ｄｕａｌ Ｓｔａｒ ｐＨ／ＩＳのベンチトップｐＨ計およびＨ２Ｏベースの規格で較正されたＯｒｉｏｎ Ｄｏｕｂｌｅ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ ＭｉｃｒｏのｐＨプローブＳ／Ｎ Ｓ０１－１８５２０を用いて得た、測定されたｐＨ値である。
Figure 2022062045000027
値は、％ｗ／ｖである。製剤を、測容ガラス器具中で１００ｍＬスケールで調製し、ＬＤＰＥ点眼瓶へと充填した。いくつかの例では、ｐＤを、ｐＤ＝０．４＋ｐＨ＊として計算し、式中、ｐＨ＊は、重水素化水を含有している溶液中で製剤された溶液の測定された又は観察されたｐＨである。
表２３Ｂは、表２３Ａにリストされた製剤に対する解析時間点を例証している。
Figure 2022062045000028
表２４Ａおよび表２４Ｂは、硫酸アトロピン製剤に関係する硫酸アトロピン純度のデータを例証している。純度は、曲線下面積のパーセントとして示される。↑および↓は、硫酸アトロピン一水和物の高濃度または低濃度（０．０１％および０．０２５％）を示す。ＡおよびＣは、それぞれ、使用される緩衝種である、酢酸およびクエン酸を示す。
Figure 2022062045000029
Figure 2022062045000030
表２５Ａおよび表２５Ｂは、硫酸アトロピン製剤に関係するトロパ酸の形成を例証している。トロパ酸は、硫酸アトロピンの分解物であり、曲線下面積のパーセントとして示される。ＬＯＱは、ＲＰ－ＨＰＬＣ法に対して０．０５％であると分かった。↑および↓は、硫酸アトロピン一水和物の高濃度または低濃度（０．０１％および０．０２５％）を示す。ＡおよびＣは、それぞれ、使用される緩衝種である、酢酸およびクエン酸を示す。
Figure 2022062045000031
Figure 2022062045000032
表２６Ａおよび表２６Ｂは、製剤中のアトロピンの効能のパーセントを例証している。↑および↓は、硫酸アトロピン一水和物の高濃度または低濃度（０．０１％および０．０２５％）を示す。ＡおよびＣは、それぞれ、使用される緩衝種である、酢酸およびクエン酸を示す。
Figure 2022062045000033
Figure 2022062045000034
表２７Ａおよび表２７Ｂは、硫酸アトロピン製剤に対するｐＨまたはｐＤの安定性を例証している。↑および↓は、硫酸アトロピン一水和物の高濃度または低濃度（０．０１％および０．０２５％）を示す。ＡおよびＣは、それぞれ、使用される緩衝種である、酢酸およびクエン酸を示す。
Figure 2022062045000035
Figure 2022062045000036
＜実施例１２：実施例１１の硫酸アトロピン製剤についての貯蔵期間と活性化エネルギーの決定＞
実施例１１に開示された硫酸アトロピン製剤について、活性化エネルギーを計算した。具体的に、活性化エネルギーを、４０℃と６０℃（２点の計算）での関連物質（ＲＳ）の合計％から、及び４０℃と６０℃（２点の計算）でのトロパ酸形成から計算した。次にこれらの値を平均化した。表２８は活性化エネルギー計算を示す。表２９は、％ＲＳとトロパ酸それぞれの形成の４０℃での速度から推測された貯蔵期間を示す。図１０は、Ｄ２ＯとＨ２Ｏ製剤について推測された貯蔵期間を示す。
Figure 2022062045000037
Figure 2022062045000038
Figure 2022062045000039
表３０は、合計のＲＳとトロパ酸に関する製剤２－８についての、４０℃、３０℃、２５℃、及び２－８℃の温度での予測された貯蔵期間をそれぞれ示す。
Figure 2022062045000040
Figure 2022062045000041
＜実施例１３－モルモットにおける眼の許容可能性に対するｐＨの効果＞
モルモットのコホートに、本明細書に記載される、異なるｐＨ値を有する５０μＬの眼科用製剤を投与する。例えば、Ｈ２Ｏ又は重水素化水（例えばＤ２Ｏ）を含む眼科用製剤を、動物に投与する。動物の行動を、予め定められた時間間隔で記録することで、眼科用製剤の受け入れを評価する。
＜実施例１４－インビボでのウサギの眼の刺激試験＞
本明細書に開示される典型的な組成物を、ウサギの眼の刺激試験にさらして、それらの安全性プロフィールを評価する。試験組成物を、ニュージーランドウサギにおける眼の刺激試験について試験する（例えば、Ａｂｒａｈａｍ Ｍ Ｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒａｉｚｅ ｒａｂｂｉｔ ｅｙｅ ｔｅｓｔ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ ｅｙｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ：ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｃｉ． ２００３ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ； ７６（２）：３８４－９１． Ｅｐｕｂ ２００３ Ｓｅｐ． ２６を参照；同じく、Ｇｅｔｔｉｎｇｓ Ｓ Ｄ ｅｔ ａｌ．， Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ， Ｄｒａｉｚｅ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｙｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｄａｔａ． ＩＩＩ． Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ－ｂａｓｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９９８ Ｍａｒｃｈ； ３６（３）：２０９－３１を参照）。研究は、３羽のウサギの各々の右眼への単一の眼投与、及び、その左眼への同じ容量のそのプラセボの投与を含む。もしあれば、目の刺激の兆候／症状に注意するために、ウサギを直ちに、及び、注入後４、２４、４８、及び７２時間後の組成物の注入後に、検査する。試験組成物は、ウサギの目の角膜、虹彩、及び結膜における刺激性の兆候を示さない。
＜実施例１５－モルモットにおける眼科用水性製剤のインビボでの試験＞
ラテックスシールドを使用して片目を覆うことで、焦点遮断近視（ＦＤＭ）を達成する。焦点ぼけにより誘発された近視のために、動物の頭部の周囲でゴムバンドによりラテックス製のフェイスマスクを適所に保持して、両眼、鼻、口、及び耳を自由に露出したままにした。Ａ－４．００Ｄレンズをプラスチックレンズフレーム上に接着する。その後、レンズの光学的中心を瞳の中心と位置合わせした後、レンズフレームを、布製面ファスナにより片目の周囲でフェイスマスクに付ける。少なくとも１日１回、レンズを取り外し、水に湿らせられたガーゼで両側を掃除し、その後、フェイスマスクに再度付ける。動物を全て、実験期間中、１２時間の明（５００Ｌｕｘ）と１２時間の暗のサイクルで維持する。
３週齢のモルモットのコホートを、ＦＤＭ（片目にフェイスマスクが着用される）、又は焦点ぼけにより誘発された近視（片目に－４．００Ｄレンズが着用される）、及び対照群へと無作為に割り当てる。ＦＤＭ群を、眼科用水性製剤、眼科用担体（眼科用剤無し）、又はＦＤＭのみで処置した。焦点ぼけにより誘発された近視眼の群を、眼科用水性製剤、眼科用担体（眼科用剤無し）、又は焦点ぼけのみで処置した。対照群を、眼科用水性製剤、眼科用担体（眼科用剤無し）、で処置し、又は処置しなかった。処置の１１日目の前、及びその時点で、個々の動物の両眼における眼の生体認証パラメーターを測定する。
生体認証のパラメーター（例えば、目の屈折、角膜曲率、及び軸成分）を、フェイスマスク又はレンズの取り外し後、光サイクル（昼間）中に動物介護者からの協力と共に、検眼士、視能訓練士、又は眼科医が測定する。検眼士、視能訓練士、又は眼科医は、各動物の治療条件に関して伏せられる。
瞳が１％の塩酸シクロペントレートの局所投与により完全に拡張した後、屈折を網膜検視法により測定する。網膜検視法の結果を、水平で垂直な経線の平均値として記録する。
角膜曲率を、ケラトメータの前面上への＋８Ｄレンズの取り付けにより修飾されるケラトメータにより測定する。５．５から１１．０ｍｍまでの直径を持つステンレス鋼ボールの群を、修飾されたケラトメータで測定する。３つの読み取り値を、各々の測定のために記録して、平均結果を得る。その後、角膜曲率の半径を、既知の半径を持つボール上での読み取り値から推定する。
スキャン超音波検査装置を用いて、目の軸成分（レンズの厚み、ガラス質の長さ、及び軸長）を測定する。実行速度は、レンズの厚みの測定に関しては１，７２３．３ｍ／ｓであり、前述のようにガラス質の長さの測定値に関しては１，５４０ｍ／ｓであった。軸成分の各々を、１０の反復測定の平均として計算する。
＜実施例１６－眼科用水性製剤の安全性と効果の研究＞
臨床試験を行い、近視である患者（ｐａｔｅｎｔｓ）における，本明細書に記載される眼科用水性製剤の効果と安全性を調査する。幾つかの例において、研究は、非盲検の、単一盲検の、又は二重盲検の研究である。患者の選択基準は、両眼において少なくとも１．０Ｄの近視の屈折、並びに、非点収差、文書化された近視の進行、年齢、性別、及び／又は健康状態などの付加的な要素を含む。
患者を無作為化し、両眼において、毎晩１回、Ｈ２Ｏ又は重水素化水（例えばＤ２Ｏ）の何れかにおいて処方された０．０５％、０．０１％、又は０．００１のアトロピン水性製剤を受けさせた。幾つかの例における割当比率を、患者集団に基づいて定める。
患者を、０日目（ベースライン）、１４日目、３０日目、及びその後、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１８、２０、２４、及び３６か月目に評価する。各訪問時に、最良に補正された距離ｌｏｇＭａｒ視力（ＢＣＶＡ）を、糖尿病性網膜症の早期治療研究のチャートを用いて、検眼士、視能訓練士、又は眼科医が評価する。近視力を、明るい条件下で、４０ｃｍで配される換算（ｒｅｄｕｃｅｄ）ｌｏｇＭａｒ読み取りチャートを伴う、最良に補正された距離の眼鏡矯正（ｂｅｓｔ－ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｓｐｅｃｔａｂｌｅ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を用いて、評価する。調節近点（ＮＰＡ）を、最良の補正された距離の眼鏡矯正を用いたＲＡＦの規則を使用して、測定する。患者には、Ｎ５プリントが僅かにかすむまで内側に、その後Ｎ５プリントがようやく明白になるまで外側へと、標的を動かすよう指示する。調節幅を、ＮＰＡの逆として計算する。薄明視の瞳の大きさを、Ｐｒｏｃｙｏｎ３０００の瞳孔計で測定する。明所視の瞳の大きさを、Ｎｅｕｒｏｐｔｉｃｓの瞳孔計を用いて測定する。
３滴のシクロペントレート１％を５分間隔で投与した後３０分で、毛様体筋麻痺性の自動屈折を、Ｃａｎｏｎ ＲＫ－Ｆ１の自動屈折計を用いて判定する。Ｚｅｉｓｓ ＩＯＬ Ｍａｓｔｅｒ、即ち非接触部分干渉性干渉法を用いて、眼の軸長を測定する。
第一義的転帰は、研究の期間にわたる近視進行である。安全性を、片目又は両眼におけるアレルギー反応、刺激、又は霧視の進行を含む有害事象により評価する。
＜実施例１７－硫酸アトロピンを含有する軟膏製剤の調製＞
硫酸アトロピンを、加熱及び超音波処理の下で分散剤（例えば、ポリエチレングリコール）と混合させ、この混合物を更に、溶融軟膏基剤（例えば、羊毛ワックス、白色ワセリン、及び流動パラフィンの混合物）と完全に混合させる。混合物を圧力容器に配し、１２５℃で３０－４５分間殺菌し、室温に冷却する。別の実施形態において、オートクレーブ滅菌を窒素下で行う。結果として生じる眼軟膏剤を、予め殺菌された容器（例えばチューブ）へ無菌で充填する。
＜実施例１８－アトロピン粘液浸透粒子の組成物＞
０．０１％のアトロピン粘液浸透粒子の組成物を、製粉手順を用いて調製した。動的光散乱により測定されるように、粒径が約２００ｎｍに減らされ且つ多分散性指数が０．１５未満になるまで、アトロピン粒子を包含する水分散液及びＭＰＰ可能な（ＭＰＰ－ｅｎａｂｌｉｎｇ）粘液浸透剤を、粉砕媒体で粉砕した。防腐剤などの追加の薬剤もミリング手順の間に加える。後に、アトロピン－ＭＰＰ組成物を、約１５℃と約２５℃の間の温度で保存する。
＜実施例１９－硫酸アトロピン粘液浸透粒子の組成物＞
０．０１％の硫酸アトロピン粘液浸透粒子の組成物を、製粉手順を用いて調製した。動的光散乱により測定されるように、粒径が０．１５未満の多分散性指数と共に約２００ｎｍに減らされるまで、アトロピン粒子を包含する水分散液及びＭＰＰ可能な（ＭＰＰ－ｅｎａｂｌｉｎｇ）粘液浸透剤を、粉砕媒体で粉砕した。防腐剤などの追加の薬剤もミリング手順の間に加える。後に、アトロピン－ＭＰＰ組成物を、約１５℃と約２５℃の間の温度で保存する。
開示の別の態様に従い、本明細書には、約３．８から約７．５のｐＨで約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニスト及び水を含む、眼科用組成物が記載される。
幾つかの例において、ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、又はそれらの組み合わせを含む。場合によっては、ムスカリンアンタゴニストはアトロピンである。場合によっては、ムスカリンアンタゴニストは硫酸アトロピンである。
幾つかの例において、眼科用組成物は、保存条件下で長期間経過後、初期の濃度に基づいて、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％のムスカリンアンタゴニストの１つを含む。
幾つかの例において、眼科用組成物は、保存条件下で長期間経過後、約７．３未満、約７．２未満、約７．１未満、約７未満、約６．８未満、約６．５未満、約６．４未満、約６．３未満、約６．２未満、約６．１未満、約６未満、約５．９未満、約５．８未満、約５．２未満、約４．８未満、又は約４．２未満のｐＨを有する。
幾つかの例において、眼科用組成物は、保存条件下で長期間経過後、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の１つの効能を有する。
幾つかの例において、長期間は、約１週、約２週、約３週、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約８か月、約１０か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３６か月、約４年、又は約５年の１つである。
幾つかの例において、保存条件は、約２５℃、約４０℃、又は約６０℃の１つの保存温度を有する。場合によっては、保存条件は、約２℃から約１０℃、又は約１６℃から約２６℃の保存温度を有する。場合によっては、保存条件は、約６０％又は約７５％の相対湿度を有する。
幾つかの例において、眼科用組成物は、水溶液の形態である。場合によっては、ムスカリンアンタゴニストは、約０．００１ｗｔ％から約０．０４ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０３ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２５ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０１ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．００８ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％から約０．００５ｗｔ％の１つの濃度で組成物中に存在する。
幾つかの例において、眼科用組成物はモル浸透圧濃度調整剤を更に含む。場合によっては、モル浸透圧濃度調整剤は塩化ナトリウムである。
幾つかの例において、眼科用組成物は保存剤を更に含む。場合によっては、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定したオキシクロロ複合体、ＳｏｆＺｉａ、ポリクオタニウム－１、クロロブタノール、エデト酸２ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、又はそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの例において、眼科用組成物は緩衝剤を更に含む。場合によっては、緩衝剤は、ホウ酸塩、ホウ酸塩－ポリオール複合体、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、又はそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの例において、眼科用組成物は等張化剤を更に含む。場合によっては、等張化剤は、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの例において、眼科用組成物はプラスチック容器に保存される。場合によっては、プラスチック容器の材料は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）を含む。
幾つかの例において、眼科用組成物は、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、又は５％未満の１つの、投与量間のムスカリンアンタゴニストの濃度変化を有する。場合によっては、投与量間のムスカリンアンタゴニストの濃度変化は、１０回の連続投与、８回の連続投与、５回の連続投与、３回の連続投与、又は２回の連続投与の１つに基づく。
幾つかの例において、眼科用組成物は、約３．８から約７．５、約４．２から約７．５、約４．８から約７．３、約５．２から約７．２、約５．８から約７．１、約６．０から約７．０、又は約６．２から約６．８の１つのｐＨを有する。
幾つかの例において、眼科用組成物はｐＨ調整剤を更に含む。場合によっては、ｐＨ調整剤は、ＨＣｌ、ＮａＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、又はＣ６Ｈ８Ｏ７を含む。
幾つかの例において、眼科用組成物は、５％未満のＤ２Ｏ、４％未満のＤ２Ｏ、３％未満のＤ２Ｏ、２％未満のＤ２Ｏ、１％未満のＤ２Ｏ、０．５％未満のＤ２Ｏ、０．１％未満のＤ２Ｏ、又は０％のＤ２Ｏの１つを含む。場合によっては、眼科用組成物は実質的にＤ２Ｏを含まない。
幾つかの例において、眼科用組成物は薬学的に許容可能な担体を更に含む。
幾つかの例において、眼科用組成物は、眼科障害の処置のための眼科用液剤として処方される。場合によっては、眼科障害又は疾病は、前近視（ｐｒｅ－ｍｙｏｐｉａ）、近視、又は近視の進行である。
幾つかの例において、眼科用組成物は注入可能な製剤として処方されない。
本開示の好ましい実施形態が本明細書中で示されるとともに記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものである。本明細書中に記載の実施形態の様々な代替形態が、本開示を実行する際に随意に採用される。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成は、それによって包含されることが、意図される。

Claims (30)

  1. 約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと重水素化水を含む、約４．２～約７．９のｐＤの眼科用組成物。
  2. ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
  3. ムスカリンアンタゴニストはアトロピンまたは硫酸アトロピンである、請求項２に記載の眼科用組成物。
  4. 眼科用組成物は、保存条件下で長期間の経過後に、約７．３未満、約７．２未満、約７．１未満、約７未満、約６．８未満、約６．５未満、約６．４未満、約６．３未満、約６．２未満、約６．１未満、約６未満、約５．９未満、約５．８未満、約５．２未満、または約４．８未満の１つのｐＤを有する、請求項１－３のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  5. 眼科用組成物は、保存条件下で長期間の経過後に、初期の濃度に基づいて、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または、少なくとも約９９％のムスカリンアンタゴニストの１つを含む、請求項１－４のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  6. 眼科用組成物は、保存条件下で長期間の経過後に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の１つの効能をさらに有する、請求項１－５のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  7. 保存条件は約２°Ｃから約１０°Ｃ、または約１６°Ｃから約２６°Ｃの保存温度を有する、請求項１－６のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  8. ムスカリンアンタゴニストは、約０．００１ｗｔ％から約０．０４ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０３ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２５ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０２ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．０１ｗｔ％、約０．００１ｗｔ％から約０．００８ｗｔ％、または約０．００１ｗｔ％から約０．００５ｗｔ％の１つの濃度で組成物中に存在する、請求項１－７のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  9. 眼科用組成物は、モル浸透圧濃度調整剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１－８のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  10. 眼科用組成物は、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満の１つの投与量間のムスカリンアンタゴニストの濃度変化を有する、請求項１－９のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  11. 眼科用組成物は、プロカインとベナクチジン、またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない、請求項１－１０のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  12. 眼科用組成物はさらにｐＤ調整剤を含む、請求項１－１１のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  13. ｐＤ調整剤はＤＣｌ、ＮａＯＤ、ＣＤ３ＣＯＯＤ、またはＣ６Ｄ８Ｏ７を含む、請求項１２に記載の眼科用組成物。
  14. 眼科用組成物は、５％未満のＨ２Ｏ、４％未満のＨ２Ｏ、３％未満のＨ２Ｏ、２％未満のＨ２Ｏ、１％未満のＨ２Ｏ、０．５％未満のＨ２Ｏ、０．１％未満のＨ２Ｏ、または、０％のＨ２Ｏの１つを含む、請求項１－１３のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  15. 眼科用組成物は溶液である、請求項１－１４のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  16. 眼科用組成物は注射可能な製剤として処方されない、請求項１－１５のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  17. 眼科用組成物は眼の疾病の処置のための眼科用溶液として処方される、請求項１－１６のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  18. 眼の疾病または疾患は、近視前症、近視、または近視の進行である、請求項１－１７のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  19. 近視の発症を抑えるまたは予防する方法であって、
    必要としている個体の目に請求項１－１８の有効な量の眼科用組成物を投与する工程を含む、方法。
  20. 眼科用組成物は最初の使用の前に約２°Ｃから約１０°Ｃで保存される、請求項１９に記載の方法。
  21. 眼科用組成物は最初の使用の後に約１６°Ｃから約２６°Ｃで保存される、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 約０．００１ｗｔ％から約０．０５ｗｔ％のムスカリンアンタゴニストと水を含む、約３．８～約７．５のｐＨの眼科用組成物。
  23. ムスカリンアンタゴニストはアトロピン、硫酸アトロピン、ノルアトロピン、アトロピン－Ｎ－オキシド、トロピン、トロパ酸、ヒヨスチン、スコポラミン、トロピカミド、シクロペントレート、ピレンゼピン、ホマトロピン、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の眼科用組成物。
  24. 眼科用組成物は、保存条件下で長期間の経過後に、初期の濃度に基づいて、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または、少なくとも約９９％のムスカリンアンタゴニストの１つを含む、請求項２２または２３に記載の眼科用組成物。
  25. 眼科用組成物は、保存条件下で長期間の経過後に、約７．３未満、約７．２未満、約７．１未満、約７未満、約６．８未満、約６．５未満、約６．４未満、約６．３未満、約６．２未満、約６．１未満、約６未満、約５．９未満、約５．８未満、約５．２未満、約４．８未満、または約４．２未満の１つのｐＨを有する、請求項２２－２４のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  26. 眼科用組成物はさらに、保存条件下で長期間の経過後に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の１つの効能を有する、請求項２２－２５のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  27. 保存条件は約２°Ｃから約１０°Ｃ、または約１６°Ｃから約２６°Ｃの保存温度を有する、請求項２２－２６のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  28. 眼科用組成物は、モル浸透圧濃度調整剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤、随意にｐＨ調整剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項２２－２７のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  29. 眼科用組成物は、５％未満のＤ２Ｏ、４％未満のＤ２Ｏ、３％未満のＤ２Ｏ、２％未満のＤ２Ｏ、１％未満のＤ２Ｏ、０．５％未満のＤ２Ｏ、０．１％未満のＤ２Ｏ、または０％のＤ２Ｏの１つを含む、請求項２２－２８のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
  30. 眼科用組成物は、眼の疾病の処置のための眼科用溶液として処方される、請求項２２－２９のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
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