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JP2022053557A - ピリドン誘導体 - Google Patents

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JP2022053557A
JP2022053557A JP2019022050A JP2019022050A JP2022053557A JP 2022053557 A JP2022053557 A JP 2022053557A JP 2019022050 A JP2019022050 A JP 2019022050A JP 2019022050 A JP2019022050 A JP 2019022050A JP 2022053557 A JP2022053557 A JP 2022053557A
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pyran
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JP2019022050A
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裕二 羽下
Yuji Hashimo
直樹 須田
Naoki Suda
洋平 向山
Yohei Mukoyama
啓晶 伊藤
Hiroaki Ito
侑平 寳来
Yuhei HORAI
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Maruho Co Ltd
Original Assignee
Maruho Co Ltd
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Abstract

【課題】ＢＥＴ（Bromodomain and extra-terminal）タンパク質の機能を阻害することによる、癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、ウイルス感染症などの治療剤や治療方法の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物、又はその塩、及びかかる化合物を有効成分として含有する医薬組成物。JPEG2022053557000182.jpg48159（Ｒ１：Ｈ、低級アルキルなど。Ｒ２：Ｈ、低級アルキル。Ｒ３：置換／非置換アリールなど。Ｒ４：Ｈ、置換／非置換低級アルキル、置換／非置換複素環基など。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３：Ｃ、Ｎ。実線と点線との２本線：単結合または二重結合。）【選択図】図１

Description

本発明は、次の一般式（１）で表される化合物に関するものである（式中の各符号の定義は後述）。
Figure 2022053557000002
また、本発明の化合物は、ブロモドメインを有するＢＥＴ（Bromodomain and extra-terminal）タンパク質：ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴなどからなるＢＥＴ（Bromodomain and extra-terminal）タンパク質の機能を阻害し、例えば、癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、ウイルス感染症といった疾患の治療に有効であるので、本発明は、これらの疾患の治療剤や治療方法などに関するものである。
真核生物では、細胞核内で、二本鎖ＤＮＡがヒストンタンパク質の周囲を巻くことによってクロマチンの構成単位であるヌクレオソームを形成する。クロマチンの構造変化は、転写調節タンパク質のＤＮＡへのアクセスを制御することで、遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす。クロマチン構造の寛解と凝縮はヒストンタンパク質の種々の翻訳後修飾により制御されている。これらの可逆的修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化及びＳＵＭＯ化が挙げられる。これらの後成的な修飾または脱修飾は特異的酵素によってなされている。
ヒストンのアセチル化は、通常、遺伝子の転写を正に制御している。ヒストン内の後成的にアセチル化されたリジンは、特定のタンパク質により解読される。この解読は、ブロモドメインと呼ばれる高度に保存された配列と、アセチル化リジン残基の結合によって行われる。ヒトゲノム中には、６０以上のブロモドメイン含有タンパク質がある。
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）を含む。ＢＲＤＴは、生殖細胞に限定されており、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４は、広範に発現する。ＢＥＴタンパク質は、２つのブロモドメイン（ＢＤ１、ＢＤ２）を用いて、ヒストンタンパク質のＮ－アセチル化リジン残基を認識する。これらの相互作用は、転写因子を特定のゲノム位置に動員することで遺伝子発現を調節する。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は転写因子Ｐ－ＴＥＦｂをプロモーターに動員し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を開始する（非特許文献１）。ＢＲＤ２及びＢＲＤ４タンパク質は、細胞周期を開始するサイクリンＤ及びｃ－Ｍｙｃを含む重要遺伝子の転写促進に必要であることが示されている（非特許文献２）。ＢＲＤ４欠乏細胞は、細胞周期が停止する。
ＢＥＴタンパク質は、アセチル化ヒストン以外にも、ＮＦ－ｋＢのＲｅｌＡサブユニット及びＧＡＴＡ１を含むアセチル化された転写因子と結合して、炎症及び造血細胞の分化に関する遺伝子発現を制御する（非特許文献３、４）。
また、いくつかのウイルスは、宿主細胞のクロマチンにウイルスゲノムを結合して宿主細胞の転写や複製機能を利用するが、ウイルスゲノムとクロマチンとの結合にＢＥＴタンパク質を使用し、または、ウイルスの遺伝子転写及び抑制を促進するため、ＢＥＴタンパク質を使用する（非特許文献５、６）。
以上のことより、ＢＥＴタンパク質とアセチル化リジンの結合を阻害することで、癌及び癌以外の細胞増殖性の疾患（非癌性増殖性疾患）、線維性疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症の治療または予防が達成されると考えられる。
ブロモドメインタンパク質を阻害する化合物は、いくつか知られている。例えば、特許文献１は、一定のピリジノン（ピリドン）がＢＲＤ４阻害剤となり得ることを開示している。特許文献２は、一定の置換ベンゾイミダゾールがブロモドメインを阻害し、癌などの疾患の治療薬になり得ることが開示されている。
特表２０１６－５３０２５９号公報 特表２０１８－５２２９２５号公報
Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２８：９６７－９７６（２００８） Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：９０４０－９０４８（２００８） Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２９：１３７５－１３８７（２００９） Ｌａｍｏｎｉｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ.１０８：Ｅ１５９～１６８（２０１１） Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ.１１７：３４９－６０（２００４） Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ.２：８０７～８１６（２０１２）
ＢＥＴタンパク質が関与する、癌、並びに癌以外の細胞増殖性の疾患、線維性疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症の治療などを達成するためには、ＢＥＴタンパク質とアセチル化リジンとの結合を阻害する必要がある。
本発明は、ＢＥＴタンパク質とアセチル化リジンとの結合を阻害することができる新規な化合物を提供することを主な課題とする。また、その化合物を有効成分として含有する新規な医薬組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、前記一般式（１）で表される化合物がＢＥＴタンパク質とアセチル化リジンとの結合を阻害することを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明として、例えば、下記のものを挙げることができる。
［１］次の一般式（１）で表される化合物、又はその塩。
Figure 2022053557000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、又はシアノを表す。
Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキルを表す。
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリール若しくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを表す。
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｘ１は、Ｃ又はＮであって、
Ｘ１がＣの場合、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＮ－Ｒ５、Ｏ、若しくはＳであるか、又はＸ２及びＸ３の一方がＮ－Ｒ５であり、他方がＮ－Ｒ６、若しくはＣ－Ｒ７であり、
Ｘ１がＮの場合、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨであるか、又はＸ２及びＸ３の両方がＮである。
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい複素環基、シアノ、又は置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｒ７は、Ｈ、又は低級アシルを表す。
実線と点線との２本線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＲ４並びに隣接する炭素原子に応じて単結合又は二重結合を表す。）
［２］Ｘ１がＣであって、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＮ－Ｒ５であるか、又はＸ１がＮであって、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨである、上記［１］に記載の化合物、又はその塩。
［３］Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルである、上記［１］又は［２］に記載の化合物、又はその塩。
［４］Ｒ４が置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、又はその塩。
［５］Ｘ１がＣ、Ｘ２がＮ、及びＸ３がＮＨであるか、又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨ、及びＸ３がＮであって、Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ４が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、又はその塩。
［６］Ｘ１がＣ、Ｘ２がＮ、及びＸ３がＮＨであるか、又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨ、及びＸ３がＮであって、Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４がメチル、テトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピラゾリルである、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその塩。
［７］次の（１）～（１５５）に記載のいずれかの化合物、又はその塩。
（１）3-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（２）3-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（３）3-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（４）5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５）5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（６）5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（７）1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８）1-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（９）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１０）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１１）1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１２）1,3-ジメチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１３）5-(4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１４）5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１５）5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１６）5-(4-(2-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１７）5-(4-(3-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１８）5-(4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１９）5-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２０）5-(4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２１）5-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２２）5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２３）5-(4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２４）5-(4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２５）5-(4-(2-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２６）5-(4-(3-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２７）5-(4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（２８）N-(2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
（２９）N-(3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
（３０）N-(4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
（３１）1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（３２）1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（３３）1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（３４）2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
（３５）2-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
（３６）3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
（３７）3-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
（３８）4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
（３９）4-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
（４０）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（４１）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（４２）1-メチル-5-(4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（４３）5-(4-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（４４）5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（４５）5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（４６）5-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ニコチノニトリル
（４７）1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（４８）1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（４９）1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５０）1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５１）1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５２）1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５３）1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５４）5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（５５）5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（５６）1-メチル-5-(4-(ナフタレン-1-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５７）1-メチル-5-(4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５８）1-メチル-5-(4-(キノリン-8-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（５９）1-メチル-5-(4-(キノリン-7-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（６０）5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（６１）5-(4-(3-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（６２）1-メチル-5-(4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（６３）5-(4-(2-(フラン-2-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（６４）5-(4-(2-(フラン-3-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（６５）5-(4-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（６６）1-メチル-5-(4-フェネトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（６７）5-(4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（６８）1-メチル-5-(4-(ピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（６９）5-(4-((6-クロロピリダジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（７０）5-(4-((5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（７１）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（７２）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（７３）5-(4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（７４）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（７５）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（７６）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（７７）5-(4-(3-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（７８）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（７９）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８０）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８１）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８２）5-(4-(4-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（８３）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８４）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８５）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８６）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８７）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８８）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（８９）5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
（９０）1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（９１）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（９２）1-メチル-5-(2-(オキセパン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（９３）5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（９４）5-(2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（９５）1-メチル-5-(2-(3-オキソシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（９６）5-(2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（９７）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(7-オキサスピロ[3,5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（９８）5-(2-シクロヘキシル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（９９）5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１００）5-(2-シクロヘプチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１０１）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１０２）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１０３）1-メチル-5-(2-(モルホリノメチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１０４）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１０５）5-(2-(4-エトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１０６）5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１０７）5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１０８）1-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１０９）1-メチル-5-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１１０）5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1-メチルピリジン-2(1H)-オン)
（１１１）1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１１２）1,3-ジメチル-5-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１１３）5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン)
（１１４）5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１１５）5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（１１６）5-(1,2-ジメチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１１７）5-(1-シクロプロピル-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１１８）t-ブチル-3-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
（１１９）5-(1-(アゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（１２０）5-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（１２１）5-(1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１２２）5-(1-エチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１２３）5-(1-シクロプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１２４）5-(1-シクロブチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１２５）5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボニトリル
（１２６）1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１２７）1-メチル-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１２８）1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１２９）5-(1-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１３０）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１３１）5-(1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１３２）1-メチル-5-(2-メチル-1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１３３ａ）2-(6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
（１３３ｂ）2-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
（１３４）2-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
（１３５）2-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
（１３６ａ）5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１３６ｂ）5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１３７）5-(1-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１３８）5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１３９）5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（１４０ａ）1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４０ｂ）1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４１）1-メチル-5-(2-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４２）1-メチル-5-(2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４３）3-ブロモ-1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４４）1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
（１４５）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４６）1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４７）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４８）1-メチル-5-(2-メチル-7-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１４９）5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
（１５０）5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
（１５１）1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１５２）1-メチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１５３）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１５４）1-メチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
（１５５）1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
［８］上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
［９］上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩、及び他の薬物を有効成分として含有する、医薬組成物。
［１０］上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、他の薬物と併用される医薬組成物。
［１１］ＢＥＴタンパク質を阻害するための、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］ＢＥＴタンパク質が、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴからなる群から１以上選択されるものである、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、又はウイルス感染症を治療するための、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］上記［８］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物を生体内に投与する手段、及び医学療法を行うことができる手段を備えることを特徴とする、癌又は非癌性増殖性疾患の治療システム。
［１５］医学療法が、γ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、陽子線治療、近接照射療法、又は放射線療法である、上記［１４］に記載の治療システム。
［１６］上記［８］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物を生体内に治療上有効量投与する工程を含むことを特徴とする、癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、又はウイルス感染症の治療方法。
前記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」ともいう。）は、ＢＥＴタンパク質とアセチル化リジンとの結合を阻害することができることから、本発明によれば、ＢＥＴタンパク質が関与する、例えば、癌、並びに癌以外の細胞増殖性の疾患、線維性疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症の治療などを行う上で有用である。
リポ多糖誘発ＩＬ－６産生の阻害結果を表す。縦軸は、血漿中におけるＩＬ－６濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。左黒カラムは、コントロール（リポ多糖による誘発なし）の結果を、左から２番目の黒カラムは、媒体（Ｖｅｈｉｃｌｅ）のみを投与した場合の結果を、右３つの白カラムは、本発明化合物（実施例９、１３９、１５１）を投与した場合の結果を、それぞれ示す。
以下、本発明について詳述する。
１ 本発明化合物
本発明化合物は、次の一般式（１）で表される化合物、又はその塩である。
Figure 2022053557000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、又はシアノを表す。
Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキルを表す。
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリール若しくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを表す。
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｘ１は、Ｃ又はＮであって、
Ｘ１がＣの場合、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＮ－Ｒ５、Ｏ、若しくはＳであるか、又はＸ２及びＸ３の一方がＮ－Ｒ５であり、他方がＮ－Ｒ６、若しくはＣ－Ｒ７であり、
Ｘ１がＮの場合、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨであるか、又はＸ２及びＸ３の両方がＮである。
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい複素環基、シアノ、又は置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｒ７は、Ｈ、又は低級アシルを表す。
実線と点線との２本線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＲ４並びに隣接する炭素原子に応じて単結合又は二重結合を表す。）
Ｒ１が、Ｈ又は低級アルキルである化合物が好ましい。
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである化合物が好ましく、置換されていてもよいアリールである化合物がより好ましく、置換されていてもよいフェニルである化合物が特に好ましい。
Ｒ４が、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基である化合物が好ましく、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである化合物がより好ましく、メチル、テトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピラゾリルである化合物が特に好ましい。
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基である化合物が好ましい。
この中、Ｘ１がＣであって、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＮ－Ｒ５であるか、又はＸ１がＮであって、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨである本発明化合物、あるいはＲ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルである本発明化合物、あるいはＲ４が置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基である本発明化合物が好ましい。より好ましくは、Ｘ１がＣ、Ｘ２がＮ、及びＸ３がＮＨであるか、又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨ、及びＸ３がＮであって、Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ４が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである本発明化合物である。更に好ましくは、Ｘ１がＣ、Ｘ２がＮ、及びＸ３がＮＨであるか、又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨ、及びＸ３がＮであって、Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４がメチル、テトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピラゾリルである本発明化合物である。
本発明化合物には、前記一般式（１）で表される化合物の互変異性体、幾何異性体や光学異性体も含まれる。
１．１ 本発明化合物に係る置換基の意義
本発明化合物に係る置換基の意義は以下の通りである。
「低級アルキル」並びに「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」の「アルキル」 としては、例えば、炭素数１～４の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルを挙げることができる。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを挙げることができる。この中、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ４に係る「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルコキシ；ヘテロシクロアルキルを挙げることができる。当該置換基は、当該低級アルキルの任意の位置に置換しうる。
Ｒ５及びＲ６に係る「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルコキシ；低級アルコキシアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を環構成原子として１～４個含む、低級アルキルで置換されていてもよい５員環芳香族複素環基（例えば、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル）を挙げることができる。当該置換基は、当該低級アルキルの任意の位置に置換しうる。
「低級アルコキシ」としては、例えば、炭素数１～４の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシを挙げることができる。具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシを挙げることができる。この中、メトキシ、エトキシが好ましい。
「低級アルコキシアルコキシ」としては、例えば、炭素数２～６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシアルコキシを挙げることができる。具体的には、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、プロボキシエトキシ、イソプロポキシエトキシを挙げることができる。
「低級アシル」としては、例えば、炭素数１～４の直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和のアシルを挙げることができる。具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、アクリリルを挙げることができる。この中、アセチルが好ましい。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、炭素数２～６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシカルボニルを挙げることができる。具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、３～８員環のものを挙げることができる。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。
「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルキル；ハロゲン置換低級アルキル；保護されていてもよいヒドロキシ；オキソ；低級アルコキシ；スピロ結合したヘテロシクロアルキレンを挙げることができる。
ヒドロキシの保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ウッツ(P.G.M.Wuts)及びグリーン(T.W.Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第５版、2014年)」に記載の保護基などを挙げることができる。具体的には、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシメチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクロアルキル」としては、例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を環構成原子として１～３個含む４～８員環のものを挙げることができる。具体的には、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニルを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
「アリール」及び「アリールアルキル」の「アリール」としては、例えば、環内の原子数が合計で６又は１０で構成された単環又は縮環の芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、例えば、フェニル、ナフチルを挙げることができる。この中、フェニルが好ましい。
「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいアリールアルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルキル；ハロゲン置換低級アルキル；低級アルコキシ；アセチルアミノ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を環構成原子として１～４個含む、低級アルキルで置換されていてもよい５員環芳香族複素環基（例えば、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル）を挙げることができる。当該置換基は、当該アリール又はアリールアルキルの任意の位置に置換しうる。また、当該アリールは、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ピペラジンなどのヘテロシクロアルカンと縮合していてもよく、当該縮合は当該置換に含まれる。
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリールアルキル」の「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を環構成原子として１～３個含む環内の原子数が合計で５～１０で構成された単環又は縮環の芳香族複素環基を挙げることができる。具体的には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソチアジアゾリルを挙げることができる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルキル；ハロゲン置換低級アルキル；低級アルコキシを挙げることができる。当該置換基は、当該ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルの任意の位置に置換しうる。
「複素環基」としては、例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、並びに酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を環構成原子として１～４個含み、環内に飽和結合及び不飽和結合を有する、環内の原子数が合計で４～１０で構成された単環または縮環の複素環基を挙げることができる。かかる複素環基として、具体的には、例えば、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニルを挙げることが出来る。また、Ｒ４に係る「複素環基」においては、酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含むヘテロシクロアルキル；ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルなどの５員環芳香族複素環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルの６員環芳香族複素環基；ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルがより好ましく、テトラヒドロピラニル及びピラゾリルが特に好ましい。Ｒ５及びＲ６に係る「複素環基」においては、窒素原子、酸素原子を環構成原子として含むヘテロシクロアルキル；ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルなどの５員環芳香族複素環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環芳香族複素環基；ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルがより好ましい。
Ｒ４に係る「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルキル；ハロゲン置換低級アルキル；保護されていてもよいヒドロキシ；オキソ；低級アルコキシ；フェニルを挙げることができる。当該置換基は、当該複素環基の任意の位置に置換しうる。
Ｒ５及びＲ６に係る「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン；シアノ；低級アルキル；ハロゲン置換低級アルキル；低級アシル；低級アルコキシカルボニルを挙げることができる。当該置換基は、当該複素環基の任意の位置に置換しうる。
１．２ 本発明化合物の塩
本発明化合物の塩は医薬上許容される塩であり、例えば、医薬上許容される酸付加塩、塩基付加塩、アンモニウム塩、アミノ酸付加塩が挙げられる。当該塩は、１種単独であっても、２種以上の併用であってもよい。
また、本発明化合物（塩を含む）は、水和物や溶媒和物の形態であってもよい。
酸付加塩として、無機酸との塩、有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの無機酸塩を挙げることができる。
有機酸との塩としては、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸などとの塩が挙げることができる。
塩基付加塩として、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩を挙げることができる。
有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ、Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
アンモニウム塩としては、例えば、メチルピリジニウム塩、アセチルピリジニウム塩が挙げられる。アミノ酸付加塩として、例えば、リジン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンなどの付加塩が挙げられる。
２ 本発明化合物の製造法
次に、本発明化合物の製造法について説明する。以下に示す製造法は、本発明化合物の製造法の一例であり、以下に示す製造法に何ら限定されるものではない。
本発明化合物は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P.G.M.Wuts)及びグリーン(T.W.Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第５版、2014年)」に記載の保護基などを挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じた保護基の除去などにより、所望の化合物を得ることができる。
また、各工程又は反応において、反応後の処理は、通常行われる方法で行うことができる。各工程又は反応で得られた化合物は、反応液の状態又は粗生成物として次の反応に用いることができる。生成物を、常法に従って反応混合物から単離することもできる。生成物の単離又は精製は、必要に応じて結晶化、再結晶、蒸留、分液、クロマトグラフィーなどの慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。
２．１ 第１製法
Figure 2022053557000005
（式中、Ｘはハロゲン、ボロン酸、又はボロン酸ピナコールエステルを示し、Ｐｙは次の一般式（４）
Figure 2022053557000006
で表される基、又は次の一般式（５）
Figure 2022053557000007
で表される基を示し、Ｙは、ハロゲン、又は保護されていてもよいヒドロキシを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記と同様の意味を示す。ここで「ヒドロキシの保護基」としては、例えば、メチル、エチル、t-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない（以下同義）。）
（１－１ａ）
Ｘがハロゲンの場合、一般式（３）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基とパラジウム触媒存在下、リガンド存在下又は非存在下、等量又は過剰量のボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより得ることができる。この反応は冷却下から加熱下、好ましくは室温～１６０℃において５分～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、トルエン又はこれらの混合物が挙げられる。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム及び水酸化カリウムなどの無機塩基並びにトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは、２～１０倍ｍｏｌであればよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、特に限定はされないが、例えば、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウム(II)などの有機パラジウム塩；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(2,4-ペンタンジオナト)パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(ジ-t-ブチル(p-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ)パラジウム(II)、及びアリルパラジウム(II)クロリド(ダイマー)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム(II)及びポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー固定化有機パラジウム錯体が挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して０．００００１～１倍ｍｏｌ、好ましくは０．０１～０．２倍ｍｏｌであればよい。
この反応で所望により用いられるリガンドとしては、例えば、トリメチルホスフィン及びトリ-t-ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン及びトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト及びトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトン及びオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミンなどのアミン類；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル；２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル；２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；並びに２－(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
（１－１ｂ）
Ｘがボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルの場合、一般式（３）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基とパラジウム触媒存在下、リガンド存在下又は非存在下、等量又は過剰量のハロゲン化合物と反応させることにより得ることができる。この反応は、（１－１ａ）に準じて行えばよい。
（１－２ａ）
Ｐｙが一般式（４）で表される基であり、Ｙがハロゲンの場合、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を、水中又は反応に不活性な溶媒及び水の混合物中、酸もしくは塩基存在下又は非存在下、加水分解することにより得ることができる。この反応は冷却下から加熱下、好ましくは室温～１００℃において５分～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン又はこれらの混合物が挙げられる。
この反応で所望により用いられる酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸及び硫酸が挙げられる。
この反応で所望により用いられる塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。
酸又は塩基の使用量は、一般式（３）で表される化合物に対して０．１～１００倍ｍｏｌ、好ましくは１～１０倍ｍｏｌであればよい。
（１－２ｂ）
Ｐｙが一般式（４）で表される基であり、Ｙがハロゲンの場合、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を無水アルコール溶媒又は反応に影響が無い溶媒と無水アルコール溶媒との混合溶媒中で塩基存在下攪拌することによりＹを保護されたヒドロキシ基に変換することができる。
無水アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコールなどが、反応に影響が無い溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１００℃において５分～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる塩基としては、特に限定されないが、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。
（１－２ｃ）
Ｐｙが一般式（４）で表される基であり、Ｙが保護されたヒドロキシ基である場合、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を脱保護することによって得ることができる。化合物（３）の保護基の除去は、例えば前述の「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参照して実施することができる。
２．２ 第２製法
Figure 2022053557000008
（式中、ＺはＲ３又はヒドロキシの保護基を示し、Ｘ２ａは、一般式ＮＲ５で表される基、Ｏ、又はＳを示し、Ｘ３ａは、一般式ＮＲ５で表される基、Ｏ又はＳを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＰｙは、前記と同様の意味を示す。）
（２－１ａ）
Ｘ１がＣの場合、一般式（７）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、酸もしくは酸塩化物の存在下又は非存在下、等量又は過剰量のカルボン酸類、エステル類、又はオルト酸エステルと反応させることにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは０～１８０℃において０．０５～４８時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物を挙げることができる。この反応で所望により用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びポリリン酸などの無機酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの有機酸、並びに塩化ジルコニウム(IV)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)などのルイス酸が挙げられる。この反応で所望により用いられる酸塩化物としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リンなどが挙げられる。酸又は酸塩化物の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して０．００１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは、０．１～１０倍ｍｏｌであればよい。
（２－１ｂ）
Ｘ１がＣの場合、一般式（７）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、酸化剤の存在下又は非存在下、等量又は過剰量のアルデヒド類と反応させることにより得ることもできる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは０～１８０℃において０．０５～４８時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物を挙げることができる。この反応で所望により用いられる酸化剤としては、例えば、空気、酸素、ヨウ素、酸化銀(I)、硝酸アンモニウムセリウム(IV)、過酸化水素及びアルデヒド類などから選ばれる一種又は二種以上が挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは、２～１０倍ｍｏｌであればよい。
（２－１ｃ）
Ｘ１がＣの場合、一般式（７）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を、一般式（８ａ）もしくは（８ｂ）で表される化合物又はそれらの混合物とした後、環化反応に付すことより得ることができる。
（２－１ｃ－１）
一般式（８ａ）もしくは（８ｂ）で表される化合物又はそれらの混合物は、一般式（６）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、等量又は過剰量の酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより得ることができる。この反応は冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において１～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物が挙げられる。この反応で所望により用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム及び水酸化カリウムなどの無機塩基並びにジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは、２～１０倍ｍｏｌであればよい。
（２－１ｃ－２）
一般式（８ａ）もしくは（８ｂ）で表される化合物又はそれらの混合物は、一般式（６）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、添加剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下、等量又は過剰量のカルボン酸類と反応させることにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物が挙げられる。この反応で用いられる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－（ｔ－ブチル）カルボジイミド及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（ＣＤＴ）及び１，１’－オキサリルジイミダゾールなどのイミダゾール類；Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＤＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）、Ｏ－［２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）などのウロニウム類；並びに１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザアザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｂｒｏｐ）及び３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）などのホスホニウム類が挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは、２～１０倍ｍｏｌであればよい。
この反応で所望により用いられる添加剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）及び炭酸ジ（Ｎ－スクシンイミジル）（ＤＳＣ）などが挙げられる。添加剤の使用量は、縮合剤に対して０．０１～１０倍ｍｏｌ、好ましくは０．１～５倍ｍｏｌであればよい。
この反応で所望により用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基、並びに炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、縮合剤に対して０．１～１０倍ｍｏｌ、好ましくは１～５倍ｍｏｌであればよい。
（２－１ｃ－３）
一般式（７）で表される化合物は、一般式（８ａ）若しくは（８ｂ）で表される化合物又はこれらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、酸もしくは塩基存在下又は非存在下、環化反応に付すことにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において、０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、及びこれらの混合物が挙げられる。この反応で所望により用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び酢酸などが挙げられる。この反応で所望により用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム及び水酸化カリウムなどの無機塩基並びにジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。酸又は塩基の使用量は、一般式（８ａ）もしくは（８ｂ）で表される化合物又はこれらの混合物に対して０．１～１００倍ｍｏｌ、好ましくは１～１０倍ｍｏｌであればよい。また、所望により塩化チオニル、オキシ塩化リン、ポリリン酸などの脱水試薬を添加しても良い。
（２－１ｄ）
Figure 2022053557000009
（式中、Ｒ４、Ｚ及びＰｙは、前記と同様の意味を示す。）
（２－１ｄ－１）
一般式（７）で表される化合物のうち、一般式（７ａ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、酸もしくは塩基の存在下又は非存在下、等量又は過剰量のα－ハロケトン誘導体と反応させることにより得ることができる。この反応は冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、水、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物が挙げられる。この反応で所望により用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、酢酸、無水酢酸及びトリフルオロ酢酸などが挙げられる。この反応で所望により用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基、並びに炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。酸又は塩基の使用量は、一般式（１０）で表される化合物に対して１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは２～１０倍ｍｏｌであればよい。
（２－１ｄ－２）
一般式（７）で表される化合物のうち、一般式（７ｂ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を一般式（１１）で表される化合物とした後、（２－１ａ～ｃ）に準じて得ることができる。
一般式（１１）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、等量又は過剰量のO-置換ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩と反応させることにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、及びこれらの混合物が挙げられる。この反応で所望により用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基、並びに炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（９）で表される化合物に対して０．１～１０倍ｍｏｌ、好ましくは１～５倍ｍｏｌであればよい。この反応で用いられるＯ－置換ヒドロキシルアミンとしては、例えば、Ｏ－メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、Ｏ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシアミン及びヒドロキシアミン－Ｏ－スルホン酸などが挙げられる。
（２－１ｄ－３）
一般式（７）で表される化合物のうち、一般式（７ｂ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を一般式（１２）で表される化合物とした後、環化反応に付すことにより得ることができる。
（２－１ｄ－３－１）
一般式（１２）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、等量又は過剰量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール誘導体と反応させた後、等量もしくは過剰量のヒドロキシルアミン又はその塩酸塩と反応させることにより得ることができる。この反応は冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において、０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物が挙げられる。
（２－１ｄ－３－２）
一般式（７ｂ）で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、環化反応に付すことにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において、０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、水、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物が挙げられる。この反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、p-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、酢酸、無水酢酸及びトリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式（１２）で表される化合物に対して０．１～１００倍ｍｏｌ、好ましくは１～５０倍ｍｏｌであればよい。
（２－２）
Figure 2022053557000010
（式中、Ｚａはヒドロキシの保護基を、Ｌ１は脱離基を、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４及びＰｙは、前記と同様の意味を示す。ここで「脱離基」としては、例えば、ハロゲン、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを挙げることができる。当該アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシに置換され得る置換基としては、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルを挙げることができる（以下同義））。
一般式（７）で表される化合物のうち、一般式（７ｃ）で表される化合物である場合、一般式（１０）で表される化合物は、ヒドロキシ基の保護基を除去して一般式（１３）で表される化合物とした後、一般式（１４）で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
（２－２－１）
一般式（７ｃ）で表される化合物の保護基の除去は、例えば前述の「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参照して実施することができる。
（２－２－２）
一般式（１０）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、等量または過剰量の一般式（１４）で表される化合物と反応させることにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、及び又はこれらの混合物が挙げられる。この反応で所望により用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基、並びに炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（１３）で表される化合物に対して０．１～１０倍ｍｏｌ、好ましくは１～５倍ｍｏｌであればよい。
（２－３）
Ｐｙが一般式（４）で表される基である化合物であるとき、一般式（１）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物から、（１－２ａ～ｃ）に準じて得ることができる。
２．３ 原料の製法
第１製法及び第２製法における原料は、例えば、以下の製造法によって得ることができる。
２．３．１ 製造法Ａ
Figure 2022053557000011
（式中、Ｌ２は脱離基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＸ３ａは、前記と同様の意味を示す。）
一般式（２）で表される化合物のうち、一般式（２ａ）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物から一般式（１６）～（２０）で表される化合物を経て得ることができる。
（Ａ－１－１）
一般式（１６）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、等量又は過剰量のアルコール類と反応させることにより得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物が挙げられる。この反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式（１５）で表される化合物に対して１～５０倍ｍｏｌ、好ましくは、２～１０倍ｍｏｌであればよい。
（Ａ－１－２） 一般式（１７）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物をニトロ基の還元反応に付すことにより得ることができる。この反応は、一般式（１６）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、酸存在下で過剰量の金属粉末を用いて、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸、水、又はこれらの混合物などが挙げられる。この反応で用いられる金属粉末としては、鉄、亜鉛、スズが挙げられる。この反応で用いられる酸としては、塩酸、塩化アンモニウム、酢酸が挙げられる。酸の使用量は、特に限定されないが、一般式（１６）で表される化合物に対して５～１０倍ｍｏｌであることが好ましく、酢酸を溶媒として用いてもよい。
また、一般式（１７）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下で接触還元触媒を用いて還元することによっても得ることができる。この反応は、冷却下から加熱下、好ましくは室温～１８０℃において０．０５～２４時間撹拌すればよい。この反応で用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水又はこれらの混合物などが挙げられる。この反応で用いられる接触還元触媒としてはパラジウム－炭素、白金、オスミウムなどが挙げられる。接触還元触媒の使用量は、一般式（１６）で表される化合物に対して０．００１～５倍量（Ｗ／Ｗ）、好ましくは、０．０１～１倍量（Ｗ／Ｗ）であればよい。
（Ａ－１－３）
一般式（２ａ）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物から得ることができる。この反応は、（２－１ａ～ｃ）に準じて行えばよい。
（Ａ－２－１）
一般式（１８）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物を、アシル化することにより得ることができる。この反応は、（２－１ｃ－１）又は（２－１ｃ－２）に準じて行えばよい。
（Ａ－２－２）
一般式（１９）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を、等量もしくは過剰量のアルコール類と反応させることにより得ることができる。この反応は、（Ａ－１－１）に準じて行えばよい。
（Ａ－２－３）
一般式（２０）で表される化合物は、一般式（１９）で表される化合物をニトロ基の還元反応に付すことにより得ることができる。この反応は、（Ａ－１－２）に準じて行えばよい。
（Ａ－２－４）
一般式（２ａ）で表される化合物は、一般式（２０）で表される化合物を、環化反応に付すことにより得ることができる。この反応は、（２－１ｃ－３）に準じて行えばよい。
２．３．２ 製造法Ｂ
Figure 2022053557000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＸ２ａは、前記と同様の意味を示す。）
一般式（２）で表される化合物のうち、一般式（２ｂ）で表される化合物は、製造法Ａに準じて得ることができる。
２．３．３ 製造法Ｃ
Figure 2022053557000013
（式中、Ｘ、Ｘ３ａ、Ｚ及びＰｙは、前記と同様の意味を示す。）
一般式（６）で表される化合物のうち、一般式（６ａ）で表される化合物は一般式（２１）で表される化合物から一般式（２２）で表される化合物を経て得ることができる。
（Ｃ－１）
一般式（２２）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物から得ることができる。この反応は、（１－１ａ）又は（１－１ｂ）に準じて行えばよい。
（Ｃ－２）
一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物をニトロ基の還元反応に付すことにより得ることができる。この反応は、（Ａ－１－２）に準じて行えばよい。
２．３．４ 製造法Ｄ
Figure 2022053557000014
（式中、Ｘ２ａ、Ｚ及びＰｙは、前記と同様の意味を示す。）
一般式（６）で表される化合物のうち、一般式（６ｂ）で表される化合物は、製造法Ｃに準じて得ることができる。
２．３．５ 製造法Ｅ
Figure 2022053557000015
（式中、Ｌ３は脱離基を示し、Ｘ、Ｚ及びＰｙは、前記と同様の意味を示す。）
一般式（９）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物から一般式（２４）で表される化合物を経て得ることができる。
（Ｅ－１）
一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を、等量もしくは過剰量のアルコール類と反応させることにより得ることができる。この反応は、（Ａ－１－１）に準じて行えばよい。
（Ｅ－２）
一般式（９）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物から得ることができる。この反応は、（１－１ａ）又は（１－１ｂ）に準じて行えばよい。
２．４ その他
製造された本発明化合物は、遊離体として、または常法による塩形成処理を施し、その塩として単離又は精製することができる。単離又は精製方法は特に限定されず、例えば、結晶化、再結晶、蒸留、分液、クロマトグラフィーなどの通常使用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。本発明化合物の水和物や溶媒和物は、自体公知の方法に従って得ることができる。
本発明には、本発明化合物（塩を含む）の各種結晶や共結晶のものも含まれる。
３ 本発明化合物の用途
本発明化合物は、例えば、ＢＥＴタンパク質であるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴのうち１つ以上について、アセチル化リジンとの結合を阻害することができる。また、本発明の化合物は１つ以上のＢＥＴタンパク質をＢＥＴタンパク質以外のブロモドメイン含有タンパク質よりも選択的に阻害することができる。ここで「選択的」とは、別のＢＥＴタンパク質などの基準と比較して、化合物がより大きな親和性または作用強度によって各々ＢＥＴタンパク質と結合またはＢＥＴタンパク質を阻害することを意味する。
したがって、本発明化合物は、例えば、ＢＥＴタンパク質が関与する疾患に対して治療などを行う場合に有用である。ＢＥＴタンパク質が関与する疾患とは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴのうち１つ以上、又はそれらの変異体が発症に寄与する疾患をいう。
３．１ 本発明化合物が有効な疾患
本発明化合物が治療に有効な疾患としては、例えば、癌を挙げることができる。また、本発明化合物により治療することのできる疾患又は状態として、例えば、癌以外の細胞増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、ウイルス感染症、虚血再灌流障害と関連する疾患又は状態を挙げることができる。
上記癌の例としては、これらに限定されないが、神経腫、白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊髄腫瘍、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、精巣腫瘍などが挙げられる。
上記癌以外の細胞増殖性疾患の例としては、これらに限定されないが、インスリノーマ、下垂体腺腫、褐色細胞腫、ガングリオン、奇形腫、筋腫、クッシング症候群、アルドステロン症、好酸球増加症候群、肛門周囲腺腫、骨軟骨腫、混合腫瘍、脂肪腫、消化管間質腫瘍、小腸腫瘍、神経鞘腫、真性多血症、腺腫、唾液腺腫瘍、肥満細胞腫、扁平苔癬、線維芽細胞腫などが挙げられる。
上記線維性疾患の例としては、これらに限定されないが、骨髄線維症、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症及び心筋線維症などが挙げられる。
上記炎症性疾患の例としては、これらに限定されないが、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、臓器拒絶反応、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性大腸炎、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、重症筋無力症、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、白斑、円形脱毛症などが挙げられる。
上記ウイルス感染症の例としては、これらに限定されないが、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ポックスウイルスの感染に起因する疾患が挙げられる。
上記虚血再灌流障害と関連する疾患又は状態の例としては、これらに限定されないが、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス、心肺バイパス法、及び肺、腎臓、肝臓、消化管、または末梢性下肢（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｌｉｍｂ）塞栓症などの状態が挙げられる。
その他、本発明化合物は、例えば、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、及びアルツハイマー病などのＡＰＯ－Ａ１制御を介する脂質代謝の障害を治療するのに有用である。また、ドライアイなどの眼科学的徴候の治療に有用である。
３．２ 併用療法
本発明化合物は、他の薬物と組み合わせて使用することができる。即ち、他の薬物との併用療法において、１以上の本発明化合物を使用することができる。本発明化合物及び他の薬物は、同時にまたは順不同に順次投与することができる。
本発明化合物は、また、エピジェネティックな制御因子を標的とする薬剤と併せて使用することができる。エピジェネティックな制御因子の例として、ヒストン・リジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン・アルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼなどが挙げられる。
癌及び癌以外の細胞増殖性疾患を治療するために、１以上の本発明化合物と１以上の他の薬物とを組み合わせて使用することができる。本発明化合物はまた、外科手術、または例えば、γ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、陽子線治療、近接照射療法、及び全身放射性同位体といった放射線療法などの医学療法と併せて用いることができる。当該他の薬物としては、例えば以下が挙げられる。
アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロン酸、ギルテリチニブ、ベムラフェニブ、デファシチニブ、ラパマイシン、トラメチニブ、ビニメチニブ、テムシロリムスなど。
線維性疾患または炎症性疾患を治療する場合においても、本発明化合物は、例えば、以下から選択される１以上の他の薬物と併せて使用することができる。
トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルメトロン、クロベタゾールなどの副腎皮質ステロイド；ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬；クロモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリン、アンタゾリン、フェニラミンなどの抗アレルギー薬；ヘパリン類似物質；ヒアルロン酸ナトリウム；シクロスポリン；タクロリムス；活性型ビタミンＤ３誘導体；ピメクロリムス；リツキシマブ；セクキヌマブ；デヒドロエピアンドロステロン；アナキンラ；エファリズマブ；ミコフェノール酸ナトリウム；エタネルセプト；ヒドロキシクロロキン；サリドマイドなど。
ウイルス感染症を治療する場合においても、本発明化合物は、例えば、以下から選択される１以上の他の薬物と併せて使用することができる。
ヘルペスウイルス感染症治療薬としてアシクロビル、ビダラビン、バラシクロビル、ファムシクロビル、アメナメビル、サイトメガロウイルス感染症治療薬としてガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、ヒトパピローマウイルス感染症治療薬としてイミキモド、サーバリックス、ガーダシル、RSウイルス感染症治療薬としてパリビズマブ、インフルエンザ治療薬としてアマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、リマンタジン、ファビピラビル、 バロキサビルマルボキシル、ヒト免疫不全症候群治療薬としてアジドチミジン（ジドブジン）、ジダノシン、ザルシタビン、サニルブジン、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エムトリシタビン、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、マラビロク、エンフュヴィルタイド、Ｂ型肝炎治療薬としてインターフェロン（ＩＦＮ）、ラミブジン、アデフォビル、エンテカビル、テノホビル、ベムリディ、テルビブジン、クレブジンなどの核酸アナログ薬、Ｃ型肝炎治療薬としてインターフェロン（ＩＦＮ）、ボセプレビル、テラプレビル、シメプレビル、バニプレビル、アスナプレビル、パリタプレビル、リトナビル、グラゾプレビル、グレカプレビルなどのＮＳ３／４Ａ（プロテアーゼ）阻害薬、ダクラタスビル、レジパスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ピブレンタスビルなどのＮＳ５Ａ阻害薬、ソホスブビル、ダサブビル、ベクラブビルなどのＮＳ５Ｂ（ポリメラーゼ）阻害薬、などの抗ウイルス薬。
本発明化合物と組み合わせて使用することができるその他の薬物の例として、以下が挙げられる。
ドネペジル、リバスチグミンなどのアルツハイマー病治療薬；、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、アマンタジン、イソニアジドなどのパーキンソン病治療薬；βインターフェロン、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール、モンテルカストなどの喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、ハロペリドールなどの統合失調症治療薬；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチルなどのその他免疫抑制薬；スルファサラジン、インターフェロン、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１阻害薬などの抗リウマチ薬；神経栄養因子；抗痙攣薬；イオンチャネル遮断薬；リルゾールなどの筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）治療薬；β遮断薬；ＡＣＥ阻害剤；利尿剤；硝酸塩；カルシウムチャネル阻害薬；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬；、環疾患治療薬；血液疾患治療薬；麻酔薬；Ｐｉｍキナーゼ阻害剤；ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－δ選択性及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含む）；サイクリン依存性キナーゼ阻害因子；ボルテゾミブ、カルフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、ナフチリジン、スルホンアミド、ポリミキシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パラモマイシン、コリスチメタート、バシトラシン、バンコマイシン、テトラサイクリン、リファンピシン及びその誘導体、サイクロセリン、セファロスポリン、アンホテリシン、アジスロマイシン、ファロペネム、オゼノキサシンなどの抗菌薬；フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾールなどの抗真菌薬。
３．３ 処方、剤形、及び投与
本発明化合物は、医薬組成物の形態として使用ないし投与することができる。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物（以下、「本発明組成物」ともいう。）は、常法により調製することができる。また、本発明組成物は、様々な経路で、局所的または全身的治療が望まれているかどうかに応じて、かつ治療される部位に応じて、投与することができる。投与は、局所的投与（経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸内送達を含む粘膜投与を含む）、肺への投与（気管内または鼻腔内を含む、例えば、噴霧器を用いた散剤またエアロゾルの吸入）、経口投与、または非経口投与であってもよく、所望に応じて適宜選択される。
局所的投与のための本発明組成物（製剤）としては、例えば、経皮貼布、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、及び散剤が挙げられる。
局所的投与のための本発明組成物には１つ以上の担体が含まれていてもよい。軟膏剤には、水や、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、及び白色ワセリンといったものから選択される１つ以上の疎水性担体を含むことができる。クリーム剤には、グリセリンや、１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート、及びセトステアリルアルコールなどと組み合わせた水を含むことができる。ゲル剤には、イソプロピルアルコール及び水を、例えば、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロースなどといった他の成分と適切に組み合わせて含めることができる。フォーム剤（発泡剤）には、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ショ糖ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸アルギニン又はラウリル硫酸ナトリウムといった起泡剤を含むことができる。また、局所製剤は、皮膚や眼などの治療に適した、例えばチューブ、アトマイザー、ボトルなどの容器内へ、適切に封入することができる。
吸入投与のための本発明組成物としては、例えば、溶液、懸濁液、または粉末組成物が挙げられる。液体または固体組成物には、上記したような適切で薬剤的に許容可能な賦形剤を含有していてもよい。当該組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻的な呼吸器経路によって投与される。また、当該組成物は不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧器から直接吸引してもよく、または噴霧器をフェイスマスクの覆い、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、処方を適切な方法で送達する機器から経口または経鼻で投与することができる。
経口投与のための本発明組成物においては、本発明化合物は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙袋、もしくはその他の形態に加工できるような担体中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、本発明化合物のビヒクル、担体、または培地として働く固体状、半固体状、または液状物質であってもよい。したがって、本発明組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体で）の形態とすることができる。
上記賦形剤の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。本発明組成物には、更に滑沢剤・流動化剤（例、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなど）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤（例、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味料、香味料などを配合することができる。当該技術分野にて既知の手段を使用して対象（患者）へ投与した後、本発明化合物の急速、持続、または遅延放出が得られるように、本発明組成物を処方してもよい。
錠剤などの本発明組成物を調製するため、本発明化合物を賦形剤と混合し、均一な固形の予備処方組成物を調製することができる。本発明化合物が均一に分散された予備処方組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの単位剤形へと容易に細分化することができる。
本発明組成物に係る錠剤や丸剤はコーティングしてもよく、または別様に配合して、放出制御型製剤を得ることもできる。例えば、錠剤または丸剤は内側の製剤成分と外側の製剤成分とを包含していてもよく、後者は前者を被覆する形態である。２つの成分は腸溶性の層で分けられていてもよい。これは胃の中での分解に抵抗するように働き、内側の成分を損なわれずに十二指腸へと通過させるか、放出を遅らせる。種々の物質をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができる。そのような物質として、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースといったそのような物質との混合物が挙げられる。
非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内への注射若しくは点滴；又は頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であってもよく、また例えば、持続的な注入ポンプによる投与であってもよい。
本発明化合物又は本発明組成物が経口投与または注射による投与へ組み込まれ得る液体の形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を有する風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤、ならびに同様の医薬品ビヒクルが含まれる。
本発明組成物の調製において、他の成分と合わせる前に、本発明化合物を製粉して適当な粒径を得てもよい。本発明化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで製粉することができる。本発明化合物が実質的に水溶性である場合、製粉することで粒径を調節して、組成物中において実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュの粒径を得ることができる。
本発明化合物を湿式磨砕などの既知の粉砕方法を用いて製粉して、錠剤及びその他の処方タイプに適した粒径を得てもよい。本発明化合物を微粉化（ナノ粒子化）した製剤は、当該技術分野において既知の手順で調製することができる。
本発明組成物は単位剤形で処方することができ、本発明組成物１ｇ中に約１～１，０００ｍｇ、より一般的には約１００～約５００ｍｇの本発明化合物を含有することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及びその他の哺乳類に対する単位の投与量として適切な物理的に別々の単位を指し、医薬品に関して、各単位は所望の治療効果が得られるよう計算された所定の量の本発明化合物を含有する。
いくつかの実施形態において、本発明組成物は、１ｇ中に約１～約５０ｍｇの本発明化合物を含有することができる。また、本発明組成物１ｇ中に約１～約１０ｍｇ、約１０～約１５ｍｇ、約１５～約２０ｍｇ、約２０～約２５ｍｇ、約２５～約３０ｍｇ、約３０～約３５ｍｇ、約３５～約４０ｍｇ、約４０～約４５ｍｇ、または約４５～約５０ｍｇの本発明化合物を含有しうる。
いくつかの実施形態において、本発明組成物は、１ｇ中に約５０～約５００ｍｇの本発明化合物を含有することができる。また、本発明組成物１ｇ中に約５０～約１００ｍｇ、約１００～約１５０ｍｇ、約１５０～約２００ｍｇ、約２００～約２５０ｍｇ、約２５０～約３００ｍｇ、約３５０～約４００ｍｇ、約４００～約４５０ｍｇ、または約４５０～約５００ｍｇの本発明化合物を含有しうる。
いくつかの実施形態において、本発明組成物は、１ｇ中に約５００～約１，０００ｍｇの本発明化合物を含有することができる。また、本発明組成物１ｇ中に約５００～約５５０ｍｇ、約５５０～約６００ｍｇ、約６００～約６５０ｍｇ、約６５０～約７００ｍｇ、約７００～約７５０ｍｇ、約７５０～約８００ｍｇ、約８００～約８５０ｍｇ、約８５０～約９００ｍｇ、約９００～約９５０ｍｇ、または約９５０～約１，０００ｍｇの本発明化合物を含有しうる。
本発明化合物は、非経口投与のために、例えば、約０．１～約１０重量／体積％となるように生理的緩衝水溶液中に提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から推定することができる。
本発明組成物が水溶液の場合は、常法の滅菌技術によって滅菌することができ、また滅菌ろ過することもできる。水溶液はそのまま使用するように封入するか、または凍結乾燥することができる。凍結乾燥した製剤は投与の前に無菌の水溶液を加え再構築される。本発明組成物のｐＨは、通常、３～１１の間であり、より好ましくは５～９の間であり、最も好ましくは７～８の間である。ある特定の前記賦形剤、担体、または安定剤の使用は、医薬上許容される塩が形成されうる。本発明化合物は、広範な用量範囲に渡って有効であり得、一般的には薬剤的に有効な量で投与される。また、治療当初は、本発明化合物の至適用量未満である相対的に低用量で治療し、その後、至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させることができる。さらに、総１日用量を分割し（１日２～４回など）、その日の間に小分けして投与することもできる。
本発明化合物の投与量は、通常、治療される状態、選択した本発明化合物の相対的な生物学的効率、選択した投与経路、剤形、及び個々の患者の応答、年齢、体重、ならびに患者の症状の重症度といったものを含む状況に応じて決定される。
３．４ その他
本発明化合物又は本発明組成物の投与対象（患者、個体）としては、哺乳類を含むあらゆる動物を挙げることができる。具体的には、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヒトやサルを含む霊長類を挙げることができる。中でもヒトを投与対象とすることが好ましい。
本発明において、治療上有効量、有効量ないし有効用量などの用語は、生物学的又は医薬的応答を誘発する化合物又は医薬品の量をいい、これは組織、系、動物、個体、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医学博士、又はその他の臨床医によって決定されうる。
本発明において、「治療」とは、以下の中の１つ以上をいう。
（１）疾患の予防：例えば、疾患、状態、又は障害に罹り得るが、まだ経験していないか、又は疾患の病態もしくは総体症状をまだ示していない個体において、疾患、状態、又は障害を予防すること
（２）疾患の抑制：例えば、疾患、状態、もしくは障害の病態又は総体症状を経験しているか、又は示している個体において、疾患、状態、又は障害を抑制すること（すなわち、病態及び／または総体症状のさらなる発達を抑止すること）
（３）疾患の寛解：疾患の重症度を減少させることといった、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病態又は総体症状を経験しているか、又は示している個体において、疾患、状態、又は障害を寛解させること（すなわち、病態及び／または総体症状を回復させること）
以下に参考例、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例、実施例、及び試験例において、他に特記がなければ、温度はいずれも摂氏（℃）である。試薬は、試薬供給業者より購入又は公知の方法により製造した。
マイクロ波反応装置はBiotage Initiator+を用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、Biotage Isolera、Isco Combi Flash Rf150のいずれかを用いて実施した。分取HPLCは、酸性移動相条件下でギルソン自動精製装置および30×150mmのAgela Durashell C18カラムを用いて行った。NMRスペクトルは、Bruker400MHz分光計、Varian400MHz分光計、JEOL400MHz分光計、またはJEOL500MHz分光計のいずれかを用いて記録した。マススペクトルの測定には、Waters SQ Detector 2、SHIMADZU LCMS-2010のいずれかを用いて実施した。イオン化方法には、エレクトロスプレー法(ESI:Electrospray ionization)を用いて測定した。
参考例及び実施例における主な略語は、以下の通りである。
Boc: t-ブトキシカルボニル
CDI: 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DAST: (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
HATU: 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
1H NMR: プロトン核磁気共鳴スペクトロメトリー
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
2-MeTHF: 2-メチルテトラヒドロフラン
n-: ノルマル
PdCl2(dppf): [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Pd/C: 炭素担持パラジウム(0)
SEM: 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
t-: ターシャリー
T3P: プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)
TBAF: テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
p-: パラ
実施例１
3-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000016
a. 5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(400mg)のTHF (5mL)溶液に、オルト酢酸トリエチル(189mg)を加え、窒素雰囲気下、70℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮し、残渣に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(140mg)を得た。
ESI-MS m/z 303 [M+H]+
b. 5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg)、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(63mg)の1,4-ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(74mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(3.4mg)を加え、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製して、5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(30mg)を得た。
ESI-MS m/z 346 [M+H]+
c. 3-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(30mg)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に、6mol/L塩酸(0.5mL)を加え、90℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%アンモニア水溶液)で精製後、凍結乾燥により、3-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(5.5mg)を得た。
ESI-MS m/z 332 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.65(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,7.2Hz,2H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.06(s,3H).
実施例２
3-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000017
a. 5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(400mg)と1-メチルピラゾール-4-カルボキシアルデヒド(189mg)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、30%過酸化水素水(1.65mL)と硝酸アンモニウムセリウム(IV)(79mg)を加え、50℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(150mg)を得た。
ESI-MS m/z 369 [M+H]+
b. 5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg)、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(81mg)の1,4-ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(86mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(4.0mg)を加え、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(60mg)を得た。
ESI-MS m/z 412 [M+H]+
c. 3-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(60mg)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に、6mol/L塩酸(0.5mL)を加え、90℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、3-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(8.8mg)を得た。
ESI-MS m/z 398 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,7.6Hz,2H),6.91(t,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,2H),3.97(s,3H),2.07(s,3H).
実施例３
3-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000018
a. N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(400mg)とピリジン(227mg)のTHF(4mL)溶液に、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸クロリド(234mg)のTHF(1mL)溶液を加え、50℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮によりN-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの混合物(600mg)を得た。
ESI-MS m/z 391 [M+H]+
b. 5-ブロモ-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの混合物(560mg)の酢酸(5.0mL)溶液を、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水に注ぎ込み、pH8になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により5-ブロモ-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(550mg)を得た。
ESI-MS m/z 373 [M+H]+
c. 5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg)、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(77mg)の1,4-ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(82mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(3.7mg)を加え、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール粗生成物(100mg)を得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+
d. 3-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール粗生成物(100mg)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に、6mol/L塩酸(0.7mL)を加え、90℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、3-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(23.4mg)を得た。
ESI-MS m/z 402 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.64(s,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),6.91(t,J=6.4Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),4.04(d,J=11.2Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.06(s,3H),2.02-1.89(m,4H).
実施例４
5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000019
実施例１の方法と同様にして、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 318 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.34(brs,1H),11.19(brs,1H),7.59(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,2H),6.28(d,J=9.6Hz,1H),2.43(s,3H).
実施例５
5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000020
実施例２の方法と同様にして、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 384 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.68(s,1H),8.38(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.67(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.8Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,2H),6.34(d,J=9.3Hz,1H),3.98(s,3H).
実施例６
5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000021
実施例３の方法と同様にして、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 388 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.54-7.40(m,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),6.98-6.87(m,1H),6.69(d,J=8.0Hz,2H),6.27(d,J=9.6Hz,1H),3.97-3.83(m,2H),3.46-3.38(m,2H),3.12-3.02(m,1H),1.94-1.67(m,4H).
実施例７
1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000022
5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(60mg)の1,4-ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(73.4mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(3.4mg)を加え、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(28.7mg)を得た。
ESI-MS m/z 332 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.79-7.70(m,2H),7.47(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),6.96-6.89(t,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),3.53(s,3H),2.53(s,3H).
実施例８
1-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000023
実施例７の方法と同様にして、5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、1-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 398 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.25(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),6.54(d,J=9.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.56(s,3H).
実施例９
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000024
実施例７の方法と同様にして、5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに5-ブロモ-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 402 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.76-7.72(m,2H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.19(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),6.93(t,1H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),4.07-4.04(m,2H),3.61-3.54(m,5H),3.22-3.16(m,1H),2.05-1.94(m,4H).
実施例10
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000025
実施例７の方法と同様にして、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 346 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.76-7.64(m,3H),7.59(dd,J=2.4,1.2Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.07-6.96(m,1H),6.81(dd,J=8.8,1.0Hz,2H),3.54(s,3H),2.85(s,3H),2.08(s,3H).
実施例11
1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000026
実施例７の方法と同様にして、5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 412 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.25(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),6.98(t,J=7.2Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),3.99(s,3H),1.95(s,3H),1.23(s,3H).
実施例12
1,3-ジメチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000027
実施例７の方法と同様にして、5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに5-ブロモ-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.79-7.72(m,1H),7.70-7.66(m,2H),7.58(s,1H),7.25(dd,J=8.0,7.4Hz,2H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),4.16-4.07(m,2H),3.62(dt,J=11.5,3.0Hz,2H),3.53(s,4H),2.14-2.04(m,7H).
実施例13
5-(4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000028
a. N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(6.81g)のTHF (76mL)溶液に、氷冷下でピリジン(7.73mL)とテトラヒドロピラン-4-カルボン酸クロリド(4.26g)のTHF(29mL)溶液を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(1.45g)を得た。
ESI-MS m/z 347 [M+H]+
b. N-(4-ブロモ-3-(2-クロロフェノキシ)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(300mg)のDMF(10mL)溶液に、炭酸セシウム(282mg)と2-クロロフェノール(0.088mL)を加え、マイクロ波反応装置中、120℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮によりN-(4-ブロモ-3-(2-クロロフェノキシ)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(457mg)を得た。
ESI-MS m/z 455 [M+H]+
c. 5-ブロモ-4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
N-(4-ブロモ-3-(2-クロロフェノキシ)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(394mg)の酢酸(10mL)溶液に、鉄粉(241mg)を加え、マイクロ波反応装置中、120℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により5-ブロモ-4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(354mg)を得た。
ESI-MS m/z 407 [M+H]+
d. 5-(4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(353mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(305mg)の1,4-ジオキサン(9.0mL)と水(1.8mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(184mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(35.4mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5-(4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(52.6mg)を得た。
ESI-MS m/z 436 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.61-7.40(brs,1H),7.35(d,J=6.9Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.96(brs,1H),6.89(brs,1H),6.42(d,J=9.2Hz,1H),6.29(d,J=8.0Hz,1H),4.13-3.95(m,2H),3.59-3.50(m,5H),3.22-3.11(m,1H),2.07-1.86(m,4H).
実施例14
5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000029
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-クロロフェノールを用いて、5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 436 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.76(s,1H),7.69(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.63-7.38(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.12(brs,1H),6.91(brs,1H),6.78-6.65(m,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=9.7Hz,1H),4.13-3.94(m,2H),3.62-3.45(m,5H),3.21-3.09(m,1H),2.13-1.86(m,4H).
実施例15
5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000030
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-クロロフェノールを用いて、5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 436 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.73(s,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.63-7.36(m,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.66(d,J=8.0Hz,2H),6.46(d,J=9.2Hz,1H),4.14-3.93(m,2H),3.57-3.49(m,5H),3.13(s,1H),2.03-1.86(m,4H).
実施例16
5-(4-(2-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000031
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2-フルオロフェノールを用いて、5-(4-(2-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 420 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.83-7.72(m,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.61-7.34(m,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.13-7.03(m,1H),6.90-6.77(m,2H),6.42(d,J=9.2Hz,1H),6.35(dd,J=9.2,7.4Hz,1H),4.06-3.98(m,2H),3.57-3.49(m,5H),3.20-3.11(m,1H),2.03-1.88(m,4H).
実施例17
5-(4-(3-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000032
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-フルオロフェノールを用いて、5-(4-(3-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 420 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.75(s,1H),7.69(d,J=9.7Hz,1H),7.62-7.40(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.08(m,1H),6.69-6.58(m,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),6.46(d,J=9.2Hz,1H),6.44-6.36(m,1H),4.00(d,J=11.5Hz,2H),3.62-3.49(m,5H),3.18-3.09(m,1H),2.06-1.92(m,4H).
実施例18
5-(4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000033
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-フルオロフェノールを用いて、5-(4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 420 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.73(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.60-7.38(m,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),6.93-6.82(m,2H),6.71-6.63(m,2H),6.46(d,J=9.2Hz,1H),4.04-3.97(m,2H),3.57-3.49(m,5H),3.19-3.09(m,1H),2.04-1.86(m,4H).
実施例19
5-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000034
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2,6-ジフルオロフェノールを用いて、5-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.65(s,1H),7.58-7.21(m,2H),7.08(d,J=5.2Hz,1H),7.00-6.88(m,1H),6.88-6.75(m,2H),6.38(s,1H),4.15-3.91(m,2H),3.71-3.41(m,5H),3.18(s,1H),2.12-1.81(m,4H).
実施例20
5-(4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000035
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3,5-ジフルオロフェノールを用いて、5-(4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.79(s,1H),7.71(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),7.66-7.40(m,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=9.2Hz,2H),6.30(brs,2H),4.06-3.97(m,2H),3.62-3.45(m,5H),3.22-3.12(m,1H),2.05-1.89(m,4H).
実施例21
5-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000036
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3,4-ジフルオロフェノールを用いて、5-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.69(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.50(brs,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.62(brs,1H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),6.46-6.42(m,1H),4.00(d,J=11.5Hz,2H),3.61-3.44(m,5H),3.22-3.07(m,1H),2.01-1.87(m,4H).
実施例22
5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000037
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2,4-ジフルオロフェノールを用いて、5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.78(d,J=2.9Hz,1H),7.65(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.61-7.39(m,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.46(d,J=9.2Hz,1H),6.38(ddd,J=9.5,9.2,5.2Hz,1H),4.13-3.94(m,2H),3.63-3.46(m,5H),3.21-3.12(m,1H),2.06-1.82(m,4H).
実施例23
5-(4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000038
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2,3-ジフルオロフェノールを用いて、5-(4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.67(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.64-7.38(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.80(brs,2H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),6.25-6.11(m,1H),4.13-3.94(m,2H),3.63-3.46(m,5H),3.21-3.08(m,1H),2.04-1.88(m,4H).
実施例24
5-(4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000039
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2,5-ジフルオロフェノールを用いて、5-(4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.82(s,1H),7.68(d,J=9.7Hz,1H),7.64-7.38(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.11(brs,1H),6.62(brs,1H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),6.09(s,1H),4.02(d,J=11.5Hz,2H),3.59-3.49(m,5H),3.23-3.12(m,1H),2.02-1.91(m,4H).
実施例25
5-(4-(2-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000040
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2-メトキシフェノールを用いて、5-(4-(2-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 454 [M+Na]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.93-6.85(m,1H),6.69-6.60(m,1H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),6.28(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.91(s,3H),3.62-3.54(m,2H),3.53(s,3H),3.29-3.11(m,1H),2.11-1.91(m,4H).
実施例26
5-(4-(3-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000041
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-メトキシフェノールを用いて、5-(4-(3-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 454 [M+Na]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.77-7.67(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,8.0Hz,1H),6.54-6.44(m,2H),6.32-6.29(m,1H),6.27-6.21(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.67(s,3H),3.59-3.51(m,5H),3.23-3.11(m,1H),2.05-1.98(m,4H).
実施例27
5-(4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000042
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-メトキシフェノールを用いて、5-(4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 432 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.77-7.69(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.74(dd,J=6.8,2.4Hz,2H),6.65(dd,J=6.8,2.4Hz,2H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.69(s,3H),3.62-3.52(m,5H),3.26-3.14(m,1H),2.09-1.90(m,4H).
実施例28
N-(2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
Figure 2022053557000043
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2'-ヒドロキシアセトアニリドを用いて、N-(2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミドを得た。
ESI-MS m/z 481 [M+Na]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.63-7.53(m,2H),7.21-7.06(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.81-6.74(m,1H),6.72-6.64(m,1H),6.55-6.49(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.67(s,3H),3.54-3.45(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.11(s,3H),2.06-1.83(m,4H).
実施例29
N-(3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
Figure 2022053557000044
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3'-ヒドロキシアセトアニリドを用いてN-(3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミドを得た。
ESI-MS m/z 459 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.67(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,8.0Hz,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.52-6.37(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.61-3.39(m,5H),3.23-3.06(m,1H),2.10-1.84(m,7H).
実施例30
N-(4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
Figure 2022053557000045
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりにN-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドを用いて、N-(4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミドを得た。
ESI-MS m/z 459 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.58-12.28(m,1H),9.83-9.72(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.60-7.50(m,1.5H),7.42-7.37(m,2H),7.37-7.33(m,0.5H),7.26-7.18(m,1H),6.68-6.61(m,2H),6.36-6.28(m,1H),3.97-3.87(m,2H),3.45-3.89(m,5H),3.13-3.04(m,1H),1.97(s,3H),1.91-1.70(m,4H).
実施例31
1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000046
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを用いて、1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 470 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 10.10(brs,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.55-7.44(m,2H),7.27-7.15(m,2H),6.98(dd,J=7.5,7.4Hz,1H),6.51-6.35(m,2H),4.07-3.95(m,2H),3.54-3.38(m,5H),3.22-3.06(m,1H),2.05-1.75(m,4H).
実施例32
1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000047
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを用いて、1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 470 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.74(s,1H),7.70-7.58(m,1H),7.58-7.41(m,1H),7.40-7.23(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.51-6.35(1H),3.99(d,J=11.5Hz,2H),3.68-3.39(m,5H),3.19-3.09(m,1H),2.05-1.80(m,4H).
実施例33
1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000048
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを用いて、1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 470 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.92-7.74(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=9.2Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),6.45(d,J=9.2Hz,1H),4.03-3.96(m,2H),3.57-3.47(m,5H),3.19-3.09(m,1H),2.00-1.86(m,4H).
実施例34
2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2022053557000049
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2-シアノフェノールを用いて、2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.73-7.40(m,3H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),7.02(s,1H),6.45(d,J=9.7Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),4.00(d,J=11.5Hz,2H),3.24-3.10(m,1H),3.59-3.47(m,5H),2.00-1.82(m,4H).
実施例35
2-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2022053557000050
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに2-シアノフェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、2-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。
ESI-MS m/z 441 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.62-7.36(m,3H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.10(m,1H),6.43-6.32(m,1H),3.91(m,2H),3.48-3.40(m,2H),3.43(s,3H),3.15-3.06(m,1H),1.97(s,3H),1.93-1.70(m,4H).
実施例36
3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2022053557000051
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-シアノフェノールを用いて、3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.70(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.48(brs,1H),7.41-7.19(m,3H),7.10-6.94(m,2H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),4.09-3.93(m,2H),3.59-3.42(m,5H),3.14(d,J=5.7Hz,1H),2.06-1.82(m,4H).
実施例37
3-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2022053557000052
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに3-シアノフェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、3-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。
ESI-MS m/z 441 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 7.77-7.50(m,1H),7.49-7.37(m,4H),7.32-7.12(m,2H),7.03(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.47-3.39(m,2H),3.42(s,3H),3.15-3.00(m,1H),1.96(s,3H),1.92-1.70(m,4H).
実施例38
4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2022053557000053
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-シアノフェノールを用いて、4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.68(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),7.64-7.42(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.46(d,J=9.7Hz,1H),4.08-3.94(m,2H),3.61-3.48(m,5H),3.21-3.07(m,1H),2.04-1.88(m,4H).
実施例39
4-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2022053557000054
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに4-シアノフェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、4-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。
ESI-MS m/z 441 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 12.54-12.45(m,1H),7.79-7.52(m,3H),7.60-7.42(m,2H),7.27-7.23(dd,J=8.3,6.0Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),3.94-3.87(m,2H),3.70-3.38(m,2H),3.42(s,3H),3.17-3.01(m,1H),1.95(s,3H),1.93-1.67(m,4H).
実施例40
5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000055
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2,6-ジメチルフェノールを用いて、5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 430 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.09(m,4H),6.63(d,J=9.7Hz,1H),4.05-3.90(m,2H),3.62(s,3H),3.47(dd,J=12.0,9.7Hz,2H),2.99-2.91(m,1H),2.12(s,6H),1.80(d,J=12.6Hz,2H),1.66-1.55(m,2H).
実施例41
5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000056
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに2,6-ジメチルフェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 444 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.62-7.59(m,1H),7.47(d,J=1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.11(m,4H),4.05-3.91(m,2H),3.64(s,3H),3.57-3.39(m,2H),3.50-3.43(m,1H),2.22(s,3H),2.15(s,6H),1.82-1.74(m,2H),1.65-1.53(m,2H).
実施例42
1-メチル-5-(4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000057
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-ヒドロキシ-2-メチルピリジンを用いて、1-メチル-5-(4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 417 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),7.73(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.65-7.48(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),6.52(d,J=9.2Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.61-3.54(m,5H),3.25-3.15(m,1H),2.40(s,3H),2.03-1.94(m,4H).
実施例43
5-(4-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000058
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-クロロ-5-ヒドロキシピリジンを用いて、5-(4-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 437 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 8.17-8.10(m,1H),8.06-7.88(m,1H),7.81(s,1H),7.72(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.23(m,1H),7.21-7.06(m,1H),6.51(d,J=8.6Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),3.65-3.39(m,6H),2.02-1.88(m,4H).
実施例44
5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000059
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジンを用いて、5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 421 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 8.23(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.65-7.51(m,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-6.99(m,1H),6.38-6.31(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.52-3.38(m,5H),3.17-3.01(m,1H),1.94-1.62(m,4H).
実施例45
5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000060
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジンと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 435 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 8.09-8.05(m,1H),8.03(s,0.5H),7.91-7.86(m,0.5H),7.70(d,J=8.6Hz,0.5H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,0.5H),7.31(d,J=10.3,2.3Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),6.79(d,J=9.7Hz,0.5H),6.61-6.56(m,0.5H),4.10-4.02(m,2H),3.57-3.47(m,5H),3.24-3.14(m,1H),2.14(s,1.5H),2.12(s,1.5H),2.10-1.87(m,4H).
実施例46
5-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ニコチノニトリル
Figure 2022053557000061
実施例13の方法と同様にして、4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリンと2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに4-ブロモ-3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリンと3-シアノ-5-ヒドロキシピリジンと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ニコチノニトリルを得た。
ESI-MS m/z 478 [M+Na]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.50(d,J=2.8Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.36-7.30(m,1H),3.92-3.80(m,5H),3.51-3.43(m,5H),3.31-3.23(m,1H),2.00(s,3H),1.82-1.58(m,4H).
実施例47
1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000062
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 485 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 9.75(s,0.35H),9.65(s,0.65H),8.47(s,1H),8.39(d,J=2.3Hz,0.65H),8.30(s,0.35H),7.72(d,J=8.6Hz,0.35H),7.41-7.34(m,1.65H),7.31-7.29(m,0.65H),7.27-7.20(m,1H),7.09(s,0.35H),4.12-4.02(m,2H),3.62-3.44(m,5H),3.28-3.11(m,1H),2.19-1.83(m,7H).
実施例48
1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000063
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに5-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 485 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 10.15-9.85(m,1H),8.22(s,0.6H),8.08(s,0.4H),7.70(d,J=8.6Hz,0.4H),7.50(d,J=8.6Hz,0.6H),7.44(s,0.4H),7.42(s,0.6H),7.37(s,0.6H),7.36(s,0.4H),7.31(s,0.4H),7.22(d,J=8.0Hz,0.6H),7.17(d,J=8.0Hz,0.6H),6.99-6.89(m,0.4H),4.10-4.02(m,2H),3.57-3.44(m,5H),3.24-3.13(m,1H),2.16-1.83(m,7H).
実施例49
1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000064
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 485 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 8.45(d,J=5.2Hz,0.65H),8.39(s,0.35H),7.73(d,J=8.6Hz,0.35H),7.46-7.32(m,1.65H),7.31-7.16(m,2H),7.05(d,J=2.3Hz,0.65H),6.97(d,J=3.4Hz,0.35H),6.85(d,J=5.2Hz,0.65H),6.67(s,0.35H),4.11-4.02(m,2H),3.60-3.43(m,5H),3.29-3.10(m,1H),2.14-1.85(m,7H).
実施例50
1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000065
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに5-ヒドロキシイソベンゾフラン-1(3H)-オンを用いて、1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 458 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.88-7.70(m,3H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=9.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.13-4.00(m,2H),3.62-3.54(m,5H),3.26-3.09(m,1H),2.08-1.87(m,4H).
実施例51
1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000066
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに6-ヒドロキシイソベンゾフラン-1(3H)-オンを用いて、1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 458 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.77(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.08-4.02(m,2H),3.62-3.52(m,5H),3.24-3.14(m,1H),2.07-1.92(m,4H).
実施例52
1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000067
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-ヒドロキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オンを用いて、1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 458 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.92-7.82(m,1H),7.67-7.24(m,5H),6.85-6.61(m,1H),6.38-6.30(m,1H),5.43-5.17(m,2H),3.98-3.81(m,2H),3.50-3.39(m,5H),3.15-3.02(m,1H),1.97-1.69(m,4H).
実施例53
1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000068
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに7-ヒドロキシ-1(3H)-イソベンゾフラノンを用いて、1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 458 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.74-12.31(brs,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.75-7.42(m,3H),7.38-7.26(m,1H),7.22-7.10(m,1H),6.38-6.18(m,2H),5.40(s,2H),4.02-3.79(m,2H),3.49-3.38(m,5H),3.18-3.01(m,1H),2.00-1.65(m,4H).
実施例54
5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000069
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに4-ヒドロキシベンゾフラザンを用いて、5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 444 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.76-12.31(m,1H),7.93-7.82(m,1H),7.69-7.43(m,3H),7.40-7.25(m,2H),6.40-6.17(m,2H),3.99-3.79(m,2H),3.49-3.34(m,5H),3.13-3.01(m,1H),1.94-1.64(m,4H).
実施例55
5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000070
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-オールを用いて、5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 444 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.69-12.37(m,1H),8.17-8.00(m,1H),7.95-7.81(m,1H),7.68-7.44(m,3H),7.36-7.24(m,1H),6.64-6.46(m,1H),6.40-6.28(m,1H),4.01-3.79(m,2H),3.47-3.36(m,5H),3.16-3.02(m,1H),1.95-1.67(m,4H).
実施例56
1-メチル-5-(4-(ナフタレン-1-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000071
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに1-ナフトールを用いて、1-メチル-5-(4-(ナフタレン-1-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 452 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.61(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.57-7.42(m,3H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.12-7.04(dd,J=8.1,8.0Hz,1H),6.24(d,J=8.6Hz,2H),4.07-3.89(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.22(s,3H),3.16-2.95(m,1H),2.08-1.80(m,4H).
実施例57
1-メチル-5-(4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000072
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに2-ナフトールを用いて、1-メチル-5-(4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 452 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.82-7.52(m,4H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.16(m,3H),7.08(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.76(d,J=1.7Hz,1H),6.34(d,J=9.2Hz,1H),4.06-3.82(m,2H),3.52-3.20(m,5H),3.15-2.97(m,1H),2.08-1.74(m,4H).
実施例58
1-メチル-5-(4-(キノリン-8-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000073
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに8-キノリノールを用いて、1-メチル-5-(4-(キノリン-8-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 453 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 8.85(d,J=2.9Hz,1H),8.36-8.22(m,1H),7.93(d,J=1.7Hz,1H),7.67(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.1,8.0Hz,1H),6.54(d,J=7.4Hz,1H),6.24(d,J=9.7Hz,1H),4.05-3.89(m,2H),3.53-3.36(m,2H),3.03(s,3H),3.18-3.01(m,1H),2.04-1.79(m,4H).
実施例59
1-メチル-5-(4-(キノリン-7-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000074
実施例13の方法と同様にして、2-クロロフェノールの代わりに7-ヒドロキシキノリンを用いて、1-メチル-5-(4-(キノリン-7-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 453 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 8.69-8.52(m,1H),8.33-8.14(m,1H),7.93-7.62(m,3H),7.59-7.50(m,1H),7.45-7.23(m,3H),6.91-6.83(m,1H),6.44-6.35(m,1H),4.02-3.90(m,2H),3.66-3.35(m,5H),3.21-3.01(m,1H),2.04-1.78(m,4H).
実施例60
5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000075
a. N-(3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(0.30g)のDMF(8.0mL)溶液に、炭酸セシウム(0.39g)と2-ブロモフェノール(0.20g)を加え、80℃で2.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、N-(3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(0.377g)を得た。
ESI-MS m/z 528 [M+H]+
b. 5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(0.377g)のエタノール(7.15mL)溶液に、酢酸(0.82mL)と鉄粉(200mg)を加え、マイクロ波反応装置中、140℃で15分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(263mg)を得た。
ESI-MS m/z 480 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=9.7Hz,1H),7.51(d,J=7.4Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.01(brs,1H),6.80(brs,1H),6.43(d,J=9.2Hz,1H),6.26(d,J=8.0Hz,1H),4.02(dd,J=8.3,2.6Hz,2H),3.62-3.46(m,5H),3.22-3.08(m,1H),2.07-1.86(m,4H).
実施例61
5-(4-(3-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000076
実施例60の方法と同様にして、2-ブロモフェノールの代わりに3-ブロモフェノールを用いて、5-(4-(3-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 480 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 10.25-10.08(m,1H),7.66(d,J=8.0Hz,0.65H),7.51(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.40(dd,J=6.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,0.35H),7.20(d,J=8.6Hz,0.65H),7.18(d,J=8.6Hz,0.35H),7.09-6.95(m,2H),6.82(s,1H),6.71(d,J=8.0Hz,0.35H),6.60(d,J=8.0Hz,0.65H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),4.09-4.01(m,2H),3.55-3.46(m,5H),3.24-3.09(m,1H),2.06-1.88(m,4H).
実施例62
1-メチル-5-(4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000077
5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(140mg)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸(656mg)の1,4-ジオキサン(3.0mL)と水(0.5mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(93mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(23.8mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、1-メチル-5-(4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(65.9mg)を得た。
ESI-MS m/z 482 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 9.76(s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.42(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),6.41(d,J=9.7Hz,1H),4.09-4.01(m,2H),3.81(s,3H),3.59-3.43(m,2H),3.28(s,3H),3.20-3.03(m,1H),2.06-1.88(m,4H).
実施例63
5-(4-(2-(フラン-2-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000078
実施例62の方法と同様にして、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに2-フリルボロン酸を用いて、5-(4-(2-(フラン-2-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 468 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.81(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.70-7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=5.7Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.08-6.92(m,3H),6.51(s,1H),6.48-6.42(m,1H),6.38(d,J=9.2Hz,1H),4.12-3.98(m,2H),3.58-3.42(m,5H),3.18-3.05(m,1H),2.06-1.90(m,4H).
実施例64
5-(4-(2-(フラン-3-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000079
実施例62の方法と同様にして、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに3-フリルボロン酸を用いて、5-(4-(2-(フラン-3-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 468 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 8.00(s,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=6.9Hz,1H),6.92(dd,J=7.4,7.3Hz,1H),6.70(dd,J=7.3,7.2Hz,1H),6.49(s,1H),6.37(d,J=8.6Hz,1H),6.12(d,J=9.2Hz,1H),4.04-3.95(m,2H),3.62-3.33(m,2H),3.24-2.99(m,4H),2.07-1.86(m,4H).
実施例65
5-(4-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000080
a. 5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール
5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4.40g)のアセトニトリル(70mL)溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(5.33g)とヨウ化ナトリウム(1.43g)を加え、80℃で3.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、pH4～5になるまで1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール(2.50g)を得た。
ESI-MS m/z 341 [M+H]+
b. 4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール(500mg)のDMF(10mL)溶液に、ベンジルブロミド(376mg)と炭酸カリウム(304mg)を加え、80℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(500mg)を得た。
ESI-MS m/z 431 [M+H]+
c. 5-(4-(ベンジルオキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(450mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(319mg)のDMF(8mL)と水(2mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(221mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(38mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(4-(ベンジルオキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(250mg)を得た。
ESI-MS m/z 460 [M+H]+
d. 5-(4-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-(ベンジルオキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(130mg)のDMF(2.5mL)溶液に、ピリジン塩酸塩(327mg)を加え、100℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により5-(4-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(55.1mg)を得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.35(brs,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),7.24-7.10(m,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),5.67(brs,2H),4.02-3.91(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.42(s,3H),3.22-3.12(m,1H),2.02-1.83(m,4H).
実施例66
1-メチル-5-(4-フェネトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000081
実施例65の方法と同様にして、ベンジルブロミドの代わりに(2-ブロモエチル)ベンゼンを用いて、1-メチル-5-(4-フェネトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 430 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.29(brs,1H),7.64(m,1H),7.47(m,1H),7.34-6.95(m,7H),6.32(d,J=9.2Hz,1H),4.90(brs,2H),4.02-3.88(m,2H),3.53-3.44(m,2H),3.42(s,3H),3.20-3.09(m,1H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),2.00-1.79(m,4H).
実施例67
5-(4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000082
a. 5-ブロモ-4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール(240mg)のN-メチル-2-ピロリドン(9mL)溶液に、4,5-ジクロロピリミジン(240mg)と炭酸カリウム(167mg)を加え、50℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、5-ブロモ-4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(152mg)を得た。
ESI-MS m/z 409 [M+H]+
b. 5-(4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(152mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(174mg)のDMF(3mL)と水(0.5mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(98.3mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(27.2mg)を加え、窒素雰囲気下、95℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により、5-(4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(50.9mg)を得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 8.70(s,1H),8.41(s,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=9.6Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.72-3.54(m,5H),3.24-3.12(m,1H),2.10-1.92(m,4H).
実施例68
1-メチル-5-(4-(ピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000083
5-(4-((5-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(48.1mg)のメタノール(5mL)溶液に、10%Pd/C(50mg)を加え、水素雰囲気下で72時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(4-(ピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(11.2mg)を得た。
ESI-MS m/z 404 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 9.27-9.15(brs,1H),8.71-8.66(s,1H),8.56(dd,J=6.8,6.0Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,0.4H),7.54-7.44(m,1H),7.42-7.36(m,1.6H),7.21(dd,J=8.4,3.6Hz,1H),6.99(d,J=5.2Hz,0.6H),6.82(d,J=5.6Hz,0.4H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.59-3.47(m,5H),3.25-3.11(m,1H),2.09-1.85(m,4H).
実施例69
5-(4-((6-クロロピリダジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000084
実施例67の方法と同様にして、4,5-ジクロロピリミジンの代わりに3,5-ジクロロピリダジンを用いて、5-(4-((6-クロロピリダジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.97(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.73(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),4.10-3.98(m,2H),3.64-3.52(m,5H),3.26-3.13(m,1H),2.04-1.92(m,4H).
実施例70
5-(4-((5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000085
実施例67の方法と同様にして、4,5-ジクロロピリミジンの代わりに2,5-ジクロロピリミジンを用いて、5-(4-((5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 438 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.58-12.17(m,1H),8.80-8.61(m,2H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.57-7.34(m,2H),7.24-7.14(m,1H),6.34(d,J=9.2Hz,1H),4.00-3.82(m,2H),3.49-3.38(m,5H),3.12-3.00(m,1H),1.95-1.65(m,4H).
実施例71
5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000086
a. 4-ブロモ-3-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(3.00g)のDMSO(30mL)溶液に、炭酸セシウム(4.99g)と2,6-ジメチルフェノール(1.87g)を加え、35℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ニトロアニリン(1.83g)を得た。
ESI-MS m/z 337 [M+H]+
b. 4-ブロモ-3-(2,6-ジメチルフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
4-ブロモ-3-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ニトロアニリン(1.80g)のメタノール(18mL)と水(9mL)混合溶液に、鉄粉(2.09g)と塩化アンモニウム(2.00g)を加え、60℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-(2,6-ジメチルフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.45g)を得た。
ESI-MS m/z 307 [M+H]+
c. 5-ブロモ-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-(2,6-ジメチルフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.40g)のTHF(15mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(1.64g)とp-トルエンスルホン酸一水和物(86.7mg)を加えて50℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.06g)を得た。
ESI-MS m/z 331 [M+H]+
d. 5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(200mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(170mg)のDMF(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(192mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(44.2mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(116mg)を得た。
ESI-MS m/z 360 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.38-7.24(m,3H),7.00-6.83(m,4H),6.29(t,J=6.4Hz,1H),3.44(s,3H),2.57(s,3H),2.00(s,6H).
実施例72
5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000087
実施例71の方法と同様にして、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 374 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.07(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.81(m,3H),3.44(s,3H),2.62(s,3H),1.99(s,6H),1.96(s,3H).
実施例73
5-(4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000088
実施例71の方法と同様にして、2,6-ジメチルフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに、4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-(4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 412 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.49(brs,1H),8.33(s,1H),7.80-7.58(m,4H),7.56-7.33(m,2H),7.30-7.15(m,1H),6.91-6.73(m,2H),6.48(s,1H),3.43(s,3H),2.45(s,3H),1.96(s,3H).
実施例74
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000089
実施例71の方法と同様にして、2,6-ジメチルフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに、2-(オキセタン-3-イル)フェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 402 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.60-7.40(m,4H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.08-6.95(brs,2H),6.30-6.22(m,1H),5.14-5.06(m,2H),4.66-4.93(m,2H),4.86-4.74(m,1H),3.54(s,3H),2.54(s,3H),2.07(s,3H).
実施例75
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000090
実施例71の方法と同様にして、2,6-ジメチルフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに、3-(オキセタン-3-イル)フェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 402 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.75-7.61(m,1H),7.51-7.33(m,2H),7.25-7.12(m,2H),7.02-6.91(m,1H),6.88-6.78(m,1H),6.50(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.92-4.83(m,2H),4.47(t,J=6.4Hz,2H),4.19-4.08(m,1H),3.41(s,3H),2.45(s,3H),1.94(s,3H).
実施例76
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000091
実施例71の方法と同様にして、2,6-ジメチルフェノールと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに、4-(オキセタン-3-イル)フェノールと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 402 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.49-12.30(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.54-7.35(m,2H),7.31-7.18(m,3H),6.73-6.66(m,2H),4.91-4.82(m,2H),4.57-4.50(m,2H),4.20-4.09(m,1H),3.44-3.39(m,3H),2.46-2.41(m,3H),1.95(s,3H).
実施例77
5-(4-(3-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000092
a. 5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.30g)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(1.15g)のDMF(13mL)と水(4mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(816mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(141mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で36時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(600mg)を得た。
ESI-MS m/z 380 [M+H]+
b. 5-(4-(3-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(300mg)とシクロプロピルボロン酸(88.2mg)の1,4-ジオキサン(6.0mL)と水(1.5mL)の混合溶液に、フッ化セシウム(86.3mg)とジクロロビス(ジ-t-ブチル(p-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ)パラジウム(II)(55.9mg)を加え、マイクロ波反応装置中、120℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、5-(4-(3-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(24.0mg)を得た。
ESI-MS m/z 386 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.60-7.58(m,2H),7.48(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.49(s,1H),6.45-6.42(m,1H),3.54(s,3H),2.55(s,3H),2.08(s,3H),1.82-1.75(m,1H),0.92-0.88(m,2H),0.56-0.52(m,2H).
実施例78
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000093
5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(50mg)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(32.87mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)と水(0.2mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(41.9mg)とビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(6.73mg)を加え、マイクロ波反応装置中、120℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(11.8mg)を得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.43(brs,1H),8.04(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.49(s,1H),7.38-7.22(m,2H),7.15-7.06(m,3H),6.36(s,1H),3.84(s,3H),3.40(s,3H),2.44(s,3H),1.94(s,3H).
実施例79
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000094
実施例78の方法と同様にして、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールの代わりに1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.48(brs,1H),8.18(s,1H),7.73-7.31(m,5H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.28(d,J=2.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.42(s,3H),2.45(s,3H),1.96(s,3H).
実施例80
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000095
実施例78の方法と同様にして、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールの代わりに1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.62-7.60(m,2H),7.56(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.23-7.18(m,2H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.49(s,1H),3.88(s,3H),3.51(s,3H),2.56(s,3H),2.05(s,3H).
実施例81
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000096
a. 5-(4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(120mg)と2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(79.6mg)の1,4-ジオキサン(3.0mL)と水(1.0mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(100mg)とビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.3mg)を加え、マイクロ波反応装置中、120℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、5-(4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(120mg)を得た。
ESI-MS m/z 450 [M+Na]+
b. 1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(120mg)のメタノール(10mL)溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素(770mg)と10%Pd/C(714mg)を加え、水素(15psi)雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(17.0mg)を得た。
ESI-MS m/z 430 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.61(s,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.53(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),3.99(d,J=8.4Hz,2H),3.53(s,3H),3.51-3.47(m,2H),2.72-2.66(m,1H),2.56(s,3H),2.07(s,3H),1.67-1.61(m,4H).
実施例82
5-(4-(4-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000097
実施例77の方法と同様にして、5-ブロモ-4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、5-(4-(4-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 386 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),3.55(s,3H),2.54(s,3H),2.09(s,3H),1.86-1.76(m,1H),0.94-0.82(m,2H),0.60-0.50(m,2H).
実施例83
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000098
a. 5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(800mg)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(590mg)のDMF(8mL)と水(2mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(753mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(173mg)を加え、窒素雰囲気下、95℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(473mg)を得た。
ESI-MS m/z 380 [M+H]+
b. 1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(150mg)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(107mg)の1,4-ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(126mg)とビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(20.2mg)を加え、窒素雰囲気下、95℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(6.18mg)を得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.98(s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.61-7.35(m,4H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.75-6.63(m,2H),3.83(s,3H),3.42(s,3H),2.44(s,3H),1.96(s,3H).
実施例84
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000099
実施例78の方法と同様にして、5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールの代わりに5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.52-12.43(brs,1H),7.71-7.80(m,1H),7.53-7.34(m,5H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.78(m,2H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),3.84-3.73(m,3H),3.52-3.40(m,3H),2.49-2.41(m,3H),1.97(s,3H).
実施例85
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000100
実施例78の方法と同様にして、5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールの代わりに5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 448 [M+Na]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.44(brs,1H),7.77-7.58(m,4H),7.52-7.33(m,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.42(s,3H),2.44(s,3H),1.95(s,3H).
実施例86
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000101
実施例81の方法と同様にして、5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンの代わりに5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 430 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.68-7.27(m,4H),7.15-7.02(m,2H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),4.05-3.96(m,2H),3.59-3.47(m,5H),2.78-2.65(m,1H),2.55(s,3H),2.08(s,3H),1.78-1.66(m,4H).
実施例87
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000102
a. N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトアミド
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(5.01g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、DIPEA(4.82mL)とアセチルクロリド(1.97mL)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトアミド(3.2g)を得た。
ESI-MS m/z 277 [M+H]+
b. N-(4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトアミド
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトアミド(7.0g)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(7.55g)のDMF(70mL)と水(15mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(8.0g)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(1.1g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトアミド(3.2g)を得た。
ESI-MS m/z 320 [M+H]+
c. N-(3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)アセトアミド
N-(4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトアミド(3.2g)のDMSO(30mL)溶液に、炭酸セシウム(3.92g)と2-ブロモフェノール(2.08g)を加え、35℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)アセトアミド(3.4g)を得た。
ESI-MS m/z 472 [M+H]+
d. N-(2-アミノ-3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
N-(3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)アセトアミド(3.4g)のメタノール(30mL)と水(15mL)の混合溶液に、鉄粉(2.81g)と塩化アンモニウム(2.70g)を加え、60℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、N-(2-アミノ-3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド粗生成物(4.3g)を得た。
ESI-MS m/z 442 [M+H]+
e. 5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
N-(2-アミノ-3-(2-ブロモフェノキシ)-4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド粗生成物(4.3g)の1,4-ジオキサン(40mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(185mg)を加えて100℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(1.3g)を得た。
ESI-MS m/z 424 [M+H]+
f. 1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(180mg)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(177mg)の1,4-ジオキサン(3.0mL)と水(0.8mL)の混合溶液に、リン酸三カリウム(270mg)とビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(21.7mg)を加え、マイクロ波反応装置中、130℃で1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(36mg)を得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(m,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.96-6.94(m,2H),6.37-6.34(m,1H),3.98(s,3H),3.29(s,3H),2.59(m,3H),1.86(s,3H).
実施例88
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000103
実施例78の方法と同様にして、5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールの代わりに5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.84-7.82(m,1H),7.69(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.04-6.98(m,3H),6.36(d,J=9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.29(s,3H),2.60(s,3H),1.89(s,3H).
実施例89
5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
Figure 2022053557000104
a. 5-(4-アミノ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(477mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(435mg)の1,4-ジオキサン(12.9mL)と水(2.6mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(409mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(56mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5-(4-アミノ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(432mg)を得た。
ESI-MS m/z 338 [M+H]+
b. 5-(3,4-ジアミノ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-アミノ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(430mg)のエタノール(8.5mL)と水(4.3mL)の混合溶液に、塩化アンモニウム(682mg)と鉄粉(356mg)を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、5-(3,4-ジアミノ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(396mg)を得た。
ESI-MS m/z 308 [M+H]+
c. 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-(3,4-ジアミノ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(396mg)のTHF(13mL)溶液に、CDI(1.0g)を加え、マイクロ波反応装置中、150℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(202mg)を得た。
ESI-MS m/z 334 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 10.95(brs,1H),10.87(brs,1H),7.77(d,J=2.9Hz,1H),7.50(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.97-6.86(m,2H),6.69(dd,J=6.3,1.7Hz,2H),6.28(d,J=9.2Hz,1H),3.37(s,3H).
実施例90
1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000105
a. 5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(1.00g)のDMF(9.0mL)と水(1.0mL)の混合溶液に、オキセタン-3-カルボアルデヒド(463mg)を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(517mg)を得た。
ESI-MS m/z 345 [M+H]+
b. 1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(200mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(204mg)のDMF(4mL)と水(0.5mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(160mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(134mg)を加え、窒素雰囲気下、90℃で12時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(93.3mg)を得た。
ESI-MS m/z 374 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.74(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,2H),6.49(d,J=9.6Hz,1H),5.18-4.96(m,4H),4.61-4.50(m,1H),3.54(s,3H).
実施例91
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000106
a. N-(2-アミノ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フェノキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
5-(3,4-ジアミノ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(560mg)のTHF(5mL)溶液に、テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリド(245mg)とピリジン(0.445mL)を加え、50℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、N-(2-アミノ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フェノキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド混合物(530mg)を得た。
ESI-MS m/z 406 [M+H]+
b. 1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(2-アミノ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フェノキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド混合物(530mg)の酢酸(5mL)溶液を、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%塩酸)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(217.4mg)を得た。
ESI-MS m/z 388 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.01(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.88-7.69(m,2H),7.27(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),7.10-6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),6.79(d,J=9.6Hz,1H),4.25-4.10(m,3H),4.09-3.97(m,1H),3.92(q,J=8.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.4-2.27(m,1H).
実施例92
1-メチル-5-(2-(オキセパン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000107
a. N-(2-アミノ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フェノキシフェニル)オキセパン-4-カルボキサミドおよびN-(6-アミノ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フェノキシフェニル)オキセパン-4-カルボキサミド
5-(3,4-ジアミノ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(214mg)のDMF(5mL)溶液に、氷冷下でオキセパン-4-カルボン酸(120mg)、トリエチルアミン(78mg)と50%T3P(DMF溶液,487mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(2-アミノ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フェノキシフェニル)オキセパン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フェノキシフェニル)オキセパン-4-カルボキサミド混合物(126mg)を得た。
ESI-MS m/z 434 [M+H]+
b. 1-メチル-5-(2-(オキセパン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(2-アミノ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フェノキシフェニル)オキセパン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フェノキシフェニル)オキセパン-4-カルボキサミド混合物(126mg)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(6.0mg)を加えて100℃で8時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(2-(オキセパン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(29mg)を得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.41-12.32(brs,1H),7.83-7.76(m,1H),7.59-7.49(m,1.5H),7.37(d,J=8.4Hz,0.5H),7.15-7.25(m,3H),6.96-6.87(m,1H),6.69(d,J=8.4Hz,2H),6.33-6.27(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.66-3.52(m,2H),3.39(s,3H),3.16-3.04(m,1H),2.11-1.94(m,3H),1.93-1.62(m,3H).
実施例93
5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000108
a. 5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(10.1g)のTHF(100mL)溶液に、オルトギ酸メチル(11.4g)とp-トルエンスルホン酸一水和物(617mg)を加えて、50℃で7時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(12.3g)を得た。
ESI-MS m/z 289 [M+H]+
b. 5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(12.3g)のDMF(160mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(1.94g)を加え、15℃で1時間撹拌した。反応混合物に2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(8.10g)を加え、15℃で15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(7.00g)を得た。
ESI-MS m/z 419 [M+H]+
c. 5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボアルデヒド
5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(7.00g)の2-MeTHF(110mL)溶液に、-70℃で2mol/L LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液,10.0mL)を加え、-70℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボアルデヒド(6.00g)を得た。
ESI-MS m/z 447 [M+H]+
d. (Z)-5-ブロモ-2-(2-メトキシビニル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(4.21g)のTHF(50mL)溶液に、氷冷下で2.5mol/L n-ブチルリチウム(n-ヘキサン溶液,4.67mL)を加え、15℃で1時間撹拌した。、氷冷下で、反応混合物に5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボアルデヒド(6.00g)のTHF(20mL)溶液を加え、15℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、(Z)-5-ブロモ-2-(2-メトキシビニル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2.25g)を得た。
ESI-MS m/z 475 [M+H]+
e. 5-ブロモ-2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
ジヨードメタン(4.51g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、-10℃で1mol/Lジエチル亜鉛(トルエン溶液,16.8mL)を加え、-10℃で30分間撹拌した。反応混合物に-10℃で(Z)-5-ブロモ-2-(2-メトキシビニル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.60g)のジクロロメタン(20mL)溶液を加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濾過し、不溶物をジクロロメタンで洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(270mg)を得た。
ESI-MS m/z 489 [M+H]+
f. 5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(270mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(169mg)のDMF(4mL)と水(0.8mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(117mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(20.2mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(230mg)を得た。
ESI-MS m/z 518 [M+H]+
g. 5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(230mg)のTHF(2.3mL)溶液に、1mol/L TBAF(THF溶液、2.30mL)を加え、60℃で100時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製後、凍結乾燥により5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(10.0mg)を得た。
ESI-MS m/z 388 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.50(brs,1H),7.94-7.70(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.48-7.31(m,1H),7.30-7.11(m,3H),7.06-6.83(m,1H),6.82-6.57(m,2H),6.40-6.22(m,1H),3.70-3.49(m,1H),3.39(s,3H),3.31(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.46-1.14(m,2H).
実施例94
5-(2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000109
3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール(140mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(110mg)のDMF(4mL)と水(1.2mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(82.6mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(17.1mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により5-(2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(58.0mg)を得た。
ESI-MS m/z 388 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.80-7.69(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,7.2Hz,2H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),4.60-4.55(m,0.2H),4.35-4.16(m,0.8H),3.77-3.68(m,0.2H),3.33(s,3H),3.26-3.13(m,0.8H),2.82-2.67(m,2H),2.50-2.26(m,2H).
実施例95
1-メチル-5-(2-(3-オキソシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000110
実施例94の方法と同様にして、3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オールの代わりに3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オンを用いて、1-メチル-5-(2-(3-オキソシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 386 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.81-7.70(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.78-6.7(m,2H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),3.98-3.84(m,1H),3.63-3.47(m,7H).
実施例96
5-(2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000111
a. 3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール
3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール(500mg)のDMF(5mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(61.2mg)を加え、15℃で30分間撹拌した。氷冷下で、反応混合物に2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(232mg)を加え、15℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール(140mg)を得た。
ESI-MS m/z 489 [M+H]+
b. 5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール(140mg)のDMF(3mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(12.6mg)を加え、15℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(44.7mg)を加え、15℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(150mg)を得た。
ESI-MS m/z 503 [M+H]+
c. 5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(150mg)のメタノール(1mL)溶液に、3mol/L塩酸(2mL)を加え、40℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81.0mg)を得た。
ESI-MS m/z 373 [M+H]+
d. 5-(2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81.0mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(56.1mg)のDMF(2mL)と水(0.4mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(46.0mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(9.5mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により5-(2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(15.0mg)を得た。
ESI-MS m/z 402 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.8-12.2(m,1H),7.92-7.72(m,1H),7.64-7.33(m,2H),7.29-7.11(m,3H),7.00-6.84(m,1H),6.77-6.61(m,2H),6.38-6.24(m,1H),4.26-3.75(m,1H),3.62-3.56(m,0.2H),3.40(s,3H),3.21-3.05(m,3.8H),2.68-2.56(m,2H),2.36-2.11(m,2H).
実施例97
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(7-オキサスピロ[3,5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000112
a. 5-ブロモ-4-フェノキシ-2-(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(400mg)のDMF(20mL)溶液に、ヨウ化カリウム(431mg)と7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-カルボアルデヒド(724mg)を加え、80℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-フェノキシ-2(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(950mg)を得た。
ESI-MS m/z 413 [M+H]+
b. 1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(7-オキサスピロ[3,5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-フェノキシ-2(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(300mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(205mg)のDMF(5mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(154mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(26.6mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(7-オキサスピロ[3,5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(128mg)を得た。
ESI-MS m/z 442 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.54-12.28(m,1H),7.87-7.75(m,1H),7.62-7.34(m,2H),7.27-7.14(m,3H),6.99-6.87(m,1H),6.76-6.64(m,2H),6.31(dd,J=9.6,9.2Hz,1H),3.71-3.58(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.493.36(m,5H),2.28-2.03(m,4H),1.70-1.45(m,4H).
実施例98
5-(2-シクロヘキシル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000113
実施例90の方法と同様にして、オキセタン-3-カルボアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを用いて、5-(2-シクロヘキシル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 400 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.38-12.29(m,1H),7.86-7.75(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.52-7.35(m,1H),7.27-7.14(m,3H),6.97-6.87(m,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.31(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),3.41(s,3H),2.86-2.75(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.63-1.47(m,2H).
実施例99
5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000114
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸の代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用いて、5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 436 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.86(s,1H),7.78-7.69(m,3H),7.26(dd,J=8.4,7.2Hz,2H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.50(d,J=9.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.42-3.36(m,1H),2.32-2.27(m,4H),2.14-1.97(m,4H).
実施例100
5-(2-シクロヘプチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000115
実施例91の方法と同様にして、テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリドの代わりにシクロヘプタンカルボン酸クロリドを用いて、5-(2-シクロヘプチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 414 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.76(d,J=8.0Hz,2H),6.45(d,J=9.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.34-3.28(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.95-1.84(m,4H),1.79-1.57(m,6H).
実施例101
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000116
実施例97の方法と同様にして、7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-カルボアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 394 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 8.27-8.16(m,2H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,2H),7.61(d,J=4.8Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,2H),6.34(d,J=9.6Hz,1H),3.41(s,3H).
実施例102
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000117
実施例91の方法と同様にして、テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリドの代わりに2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチルクロリドを用いて、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.72(d,J=1.7Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,7.5Hz,2H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,2H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.49(s,3H),3.39-3.31(m,2H),2.76(d,J=7.4Hz,2H),2.20-1.95(m,1H),1.53(d,J=12.0Hz,2H),1.38-1.23(m,2H).
実施例103
1-メチル-5-(2-(モルホリノメチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000118
実施例91の方法と同様にして、テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリドの代わりに2-モルホリノアセチルクロリドを用いて、1-メチル-5-(2-(モルホリノメチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 417 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.82-7.66(m,2H),7.54(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),6.95-6.89(m,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.73-3.67(m,4H),3.53(s,3H),2.54-2.49(m,4H).
実施例104
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000119
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸の代わりに4,4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を用いて、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 478 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.76-7.67(m,2H),7.66-7.36(m,1H),7.35-7.24(m,5H),7.23-7.07(m,3H),6.96-6.83(m,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.52-6.38(m,1H),3.97-3.79(m,2H),3.67-3.53(m,2H),3.51(s,3H),2.85-2.66(m,2H),2.35-2.18(m,2H).
実施例105
5-(2-(4-エトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000120
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸の代わりに4-エトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を用いて、5-(2-(4-エトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 446 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.85-7.75(m,2H),7.70-7.50(brs,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.93(t,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,2H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.82-3.68(m,2H),3.54(s,3H),3.29-3.10(m,2H),2.39-2.20(m,2H),2.20-2.08(m,2H),1.22-1.05(m,3H).
実施例106
5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000121
a. 4-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.30g)の2-MeTHF(17mL)溶液に、-70℃で2mol/L LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液、2.32mL)を加え、-70℃で30分間撹拌した。反応混合物に-70℃でテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(466mg)の2-MeTHF(4mL)溶液を加え、-70℃で1時間撹拌した。反応混合物に-70℃でメタノールを加え、室温まで昇温させた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.16g)を得た。
ESI-MS m/z 519 [M+H]+
b. 5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.3g)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(765mg)のDMF(15mL)と水(1.5mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(398mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(92mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で20時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.3g)を得た。
ESI-MS m/z 548 [M+H]+
c. 5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(300mg)のメタノール(6mL)溶液に、36%塩酸(1.20mL)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物にpH6になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05％水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(134mg)を得た。
ESI-MS m/z 418 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.70-12.35(brs,1H),7.89-7.75(m,1H),7.65-7.35(m,2H),7.30-7.14(m,3H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,2H),6.31(d,J=9.2Hz,1H),5.77-5.51(brs,1H),3.80-3.56(m,4H),3.40(s,3H),2.25-1.97(m,2H),1.87-1.63(m,2H).
実施例107
5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000122
a. 5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(400mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に、氷冷下でDAST(354mg)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(380mg)を得た。
ESI-MS m/z 550 [M+H]+
b. 5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(330mg)のメタノール(5.4mL)溶液に、36%塩酸(1.07mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物にpH6になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225％ギ酸アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(135mg)を得た。
ESI-MS m/z 420 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 13.17-12.88(brs,1H),7.89-7.79(m,1H),7.69-7.43(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.20(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),6.93(t,J=7.6Hz,1H),6.77-6.64(m,2H),6.38-6.24(m,1H),3.83-3.65(m,4H),3.44-3.37(m,3H),2.43-2.00(m,4H).
実施例108
1-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000123
実施例97の方法と同様にして、7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-カルボアルデヒドの代わりに2-メチルピリジン-4-カルボアルデヒドを用いて、1-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 409 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.57(d,J=5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,2H), 6.51(d,J=9.6Hz,1H),3.56(s,3H),2.64(s,3H)
実施例109
1-メチル-5-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000124
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸の代わりに1-メチルピペリジン-4-カルボン酸を用いて、1-メチル-5-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 415 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 8.46(s,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),7.70(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.45(d,J=9.2Hz,1H),3.56-3.45(m,5H),3.25-3.14(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.81(s,3H),2.39-2.10(m,4H).
実施例110
5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1-メチルピリジン-2(1H)-オン)
Figure 2022053557000125
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸の代わりに1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を用いて、5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1-メチルピリジン-2(1H)-オン)を得た。
ESI-MS m/z 425 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.61(brs,1H),8.69-8.32(m,1H),8.28-7.98(m,1H),7.84(s,1H),7.69-7.42(m,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),6.53(d,J=9.6Hz,1H),6.32(d,J=9.2Hz,1H),3.52(s,3H),3.41(s,3H).
実施例111
1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000126
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸と1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸と1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 439 [M+H]+
1H NMR(CD3CN,400MHz) δ(ppm): 10.93(brs,1H),8.38-8.17(m,1H),8.13-7.83(m,1H),7.62-7.43(m,3H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.97(t,J=7.2Hz,1H),6.82-6.69(m,2H),6.52(d,J=9.2Hz,1H),3.55(s,3H),3.44(s,3H),2.02(s,3H).
実施例112
1,3-ジメチル-5-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000127
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸の代わりに1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を用いて、1,3-ジメチル-5-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 439 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 13.29-12.40(brs,1H),8.63-7.76(m,3H),7.66-7.41(m,2H),7.32-7.14(m,3H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),6.31(d,J=9.2Hz,1H),3.53(s,3H),3.41(s,3H),2.08(s,3H).
実施例113
5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン)
Figure 2022053557000128
実施例92の方法と同様にして、オキセパン-4-カルボン酸と1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸と1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン)を得た。
ESI-MS m/z 453 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.05-10.45(brs,1H),8.44(s,1H),8.02(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.55-7.44(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),3.53(s,3H),3.41(s,3H),2.08(s,3H),1.95(s,3H).
実施例114
5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000129
実施例91の方法と同様にして、テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボニルクロリド1,1-ジオキシドを用いて、5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 450 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.75(s,1H),7.71(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.65-7.40(m,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),6.96-6.87(m,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.54-6.40(m,1H),3.51(d,J=4.6Hz,3H),3.29-3.13(m,5H),2.57-2.33(m,4H).
実施例115
5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000130
実施例91の方法と同様にして、テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリドと1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりにテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシドと1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 464 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.48-7.36(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.15(brs,2H),6.89(brs,1H),6.68(d,J=8.0Hz,2H),3.49(s,3H),3.26-3.21(m,2H),3.21-3.10(m,2H),2.97-2.57(m,1H),2.56-2.32(m,4H),2.03(s,3H).
実施例116
5-(1,2-ジメチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000131
a. 3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(3.0g)のTHF(50mL)溶液に、氷冷下で2.0mol/Lメチルアミン(THF溶液,9.5mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に、メタノール(30mL)と2.0mol/Lメチルアミン(THF溶液、4.0mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(3.06g)を得た。
ESI-MS m/z 171 [M+H]+
b. 4-ブロモ-3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(3.06g)のDMF(50mL)溶液に、氷冷下でN-ブロモスクシンイミド(2.56g)のDMF(30mL)溶液を加え、20℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、4-ブロモ-3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(3.30g)を得た。
ESI-MS m/z 249 [M+H]+
c. 4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(3.30g)のDMSO(30mL)溶液に、炭酸セシウム(5.18g)とフェノール(1.50g)を加え、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出した固体を濾取して、4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(4.20g)を得た。
ESI-MS m/z 323 [M+H]+
d. 1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(1.10g)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(800mg)の1,4-ジオキサン(10mL)と水(3mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(1.80g)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(125mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(900mg)を得た。
ESI-MS m/z 352 [M+H]+
e. 5-(3-アミノ-4-(メチルアミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(900mg)のイソプロパノール(12mL)と水(3mL)の混合溶液に、鉄粉(715mg)と塩化アンモニウム(1.37g)を加え、55℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、5-(3-アミノ-4-(メチルアミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(700mg)を得た。
ESI-MS m/z 322 [M+H]+
f. 5-(1,2-ジメチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(3-アミノ-4-(メチルアミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(200mg)のTHF(5mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(90mg)とp-トルエンスルホン酸一水和物(24mg)を加えて70℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ1mol/L塩酸(3mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05％塩酸)で精製後、凍結乾燥により、5-(1,2-ジメチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン一塩酸塩(125.6mg)を得た。
ESI-MS m/z 346 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.91-7.81(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.05-6.98(m,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.62(d,J=9.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.69-3.56(m,3H),2.85(s,3H).
実施例117
5-(1-シクロプロピル-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000132
実施例116の方法と同様にして、メチルアミンの代わりにシクロプロパンアミンを用いて5-(1-シクロプロピル-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 372 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.71-7.60(m,2H),7.59-7.46(m,2H),7.20-7.13(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.98-6.93(m,2H),6.65(d,J=9.7Hz,1H),3.53-3.45(m,4H),2.99(s,3H),1.48-1.41(m,2H),1.31-1.25(m,2H).
実施例118
t-ブチル-3-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022053557000133
t-ブチル-3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(200mg)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(141mg)の1,4-ジオキサン(3.5mL)と水(0.7mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(115mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(36mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、t-ブチル-3-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(120mg)を得た。
ESI-MS m/z 501 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.91(t,J=7.4Hz,1H),6.82-6.69(m,2H),5.27-5.13(m,1H),4.66-4.47(m,4H),3.48(s,3H),2.56(s,3H),2.11(s,3H),1.53(s,9H).
実施例119
5-(1-(アゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000134
a. 1-(アゼチジン-3-イル)-5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
t-ブチル-3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.87g)のクロロホルム(9.5mL)溶液に、TFA(2.2mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、1-(アゼチジン-3-イル)-5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(564mg)を得た。
ESI-MS m/z 358 [M+H]+
b. 5-(1-(アゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1-(アゼチジン-3-イル)-5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(214mg)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(193mg)の1,4-ジオキサン(5mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(158mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(49mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5-(1-(アゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(8.5mg)を得た。
ESI-MS m/z 401 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.25-8.12(m,1H),7.83-7.69(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.95(t,J=7.4Hz,1H),6.73-6.69(m,2H),5.71-5.60(m,1H),4.77-4.66(m,2H),4.47-4.37(m,2H),3.43(s,3H),2.60(s,3H),1.96(s,3H).
実施例120
5-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000135
a. 1-(3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン
1-(アゼチジン-3-イル)-5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(315mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、DIPEA(0.34mL)とアセチルクロリド(0.10mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1-(3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(159mg)を得た。
ESI-MS m/z 400 [M+H]+
b. 5-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(159mg)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(129mg)の1,4-ジオキサン(3.3mL)と水(0.66mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(105mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(32mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(85.8mg)を得た。
ESI-MS m/z 443 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.8,7.3Hz,2H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),6.75(d,J=7.8Hz,2H),5.34-5.18(m,1H),4.85-4.54(m,4H),3.48(s,3H),2.58(s,3H),2.11(s,3H),2.06(s,3H).
実施例121
5-(1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000136
a. 3-フルオロ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン
1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(2.0g)のDMF(25mL)溶液に、イソプロピルアミン(2.5mL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により3-フルオロ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン(2.49g)を得た。
ESI-MS m/z 199 [M+H]+
b. 4-ブロモ-3-フルオロ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン
3-フルオロ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン(2.49g)のDMF(25mL)溶液に、氷冷下でN-ブロモスクシンイミド(2.4g)のDMF(25mL)溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、4-ブロモ-3-フルオロ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン粗生成物(5.51g)を得た。
ESI-MS m/z 277 [M+H]+
c. 4-ブロモ-N-イソプロピル-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン(3.48g)のDMF(25mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(4.9g)とフェノール(1.3mL)を加え、80℃で8時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、4-ブロモ-N-イソプロピル-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(5.09g)を得た。
ESI-MS m/z 351 [M+H]+
d. 4-ブロモ-N1-イソプロピル-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン
4-ブロモ-N-イソプロピル-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(4.41g)のエタノール(33mL)と水(17mL)の混合溶液に、鉄粉(3.5g)と塩化アンモニウム(6.7g)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4-ブロモ-N1-イソプロピル-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(3.52g)を得た。
ESI-MS m/z 321 [M+H]+
e. 5-ブロモ-1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-N1-イソプロピル-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(0.50g)のクロロホルム(10mL)溶液に、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸クロリド(556mg)のTHF(1mL)溶液を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5-ブロモ-1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(424mg)を得た。
ESI-MS m/z 415 [M+H]+
f. 5-(1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(150mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(93mg)の1,4-ジオキサン(3.0mL)と水(0.6mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(95mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(29mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ヘクロロホルム)で精製して、5-(1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(81.9mg)を得た。
ESI-MS m/z 444 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.53(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.20-7.08(m,3H),6.94-6.89(m,1H),6.85-6.72(m,2H),6.52(d,J=9.7Hz,1H),4.81-4.65(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.53(dd,J=11.5,9.7Hz,2H),3.48(s,3H),3.15-3.00(m,1H),2.21-2.03(m,2H),1.80(d,J=13.2Hz,2H),1.70(d,J=7.4Hz,6H).
実施例122
5-(1-エチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000137
実施例121の方法と同様にして、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて、5-(1-エチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 430 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.53(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),7.32-7.09(m,4H),6.92(dd,J=7.5,6.9Hz,1H),6.85-6.72(m,2H),6.52(d,J=9.7Hz,1H),4.23(q,J=7.3Hz,2H),4.13-3.99(m,2H),3.67-3.43(m,5H),3.14-2.99(m,1H),2.24-2.06(m,2H),1.80(d,J=13.2Hz,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H).
実施例123
5-(1-シクロプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000138
実施例121の方法と同様にして、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、5-(1-シクロプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 442 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.52(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.20-7.12(m,3H),6.94-6.89(m,1H),6.77(d,J=7.4Hz,2H),6.52(d,J=9.2Hz,1H),4.09-4.03(m,2H),3.58-3.50(m,2H),3.49(s,3H),3.39-3.31(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.19-2.01(m,2H),1.85(d,J=13.2Hz,2H),1.38-1.24(2H),1.20-1.06(m,2H).
実施例124
5-(1-シクロブチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000139
実施例121の方法と同様にして、イソプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて、5-(1-シクロブチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 456 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.54(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.43(d,J=2.3Hz,1H),7.22-7.08(m,3H),6.98-6.85(m,1H),6.84-6.71(m,2H),6.53(d,J=9.7Hz,1H),5.02-4.91(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.61-3.43(m,5H),3.17-2.94(m,3H),2.64-2.47(m,2H),2.19-1.93(m,4H),1.86-1.71(m,2H)
実施例125
5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボニトリル
Figure 2022053557000140
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(100mg)のDMF(0.5mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(14.9mg)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン(31.7mg)を加え、室温で21時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボニトリル(7mg)を得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.59-7.39(m,4H),7.27-7.16(m,2H),7.06-6.98(m,1H),6.84-6.75(m,2H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.10-3.98(m,2H),3.62-3.46(m,5H),3.35-3.24(m,1H),2.14-1.95(m,4H).
実施例126
1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000141
a. 1-メチル-5-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-アミノ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.41g)のDMF(12.5mL)溶液に、4-ヨード-1-メチルピラゾール(895.5mg)、銅粉(255mg)と炭酸カリウム(1.13g)を加え、144℃で9時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、濾過した。不溶物を水と酢酸エチルで洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、1-メチル-5-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(354mg)を得た。
ESI-MSm/z 418 [M+H]+
b. 5-(3-アミノ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-メチル-5-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(465mg)のイソプロパノール(10mL)と水(5mL)混合溶液に、鉄粉(455mg)と塩化アンモニウム(820mg)を加え、60℃で4時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過した後、酢酸エチルと水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、5-(3-アミノ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(370mg)を得た。
ESI-MS m/z 388 [M+H]+
c. 1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-アミノ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(169mg)のTHF(5mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(60.5mg)とp-トルエンスルホン酸一水和物(5.4mg)を加えて70℃で4.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶かし、0.2mol/L塩酸(10mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物にpH8になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05％塩酸)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン一塩酸塩(72.2mg)を得た。
ESI-MS m/z 412 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.36(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.60(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,0.8Hz,2H),6.35(d,J=9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.41(s,3H),2.60(s,3H).
実施例127
1-メチル-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000142
5-(3-アミノ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(60mg)を140℃でテトラヒドロピラン-4-カルボン酸(3.00g)に溶かし、140℃で12時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、水を加えた後、pH8になるまで炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05％水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(9.8mg)を得た。
ESI-MS m/z 482 [M+H]+
1H NMR(CD3CN,400MHz) δ(ppm): 7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.01-6.93(m,1H),6.79(dd,J=8.8,1.2Hz,2H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),4.19-4.04(m,2H),3.96(s,3H),3.42(s,3H),3.14(dd,J=16.0,4.8Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.87(dd,J=16.0,8.4Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.91-1.74(m,1H).
実施例128
1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000143
実施例126の方法と同様にして、4-ヨード-1-メチルピラゾールの代わりに4-ヨード-1-メチルイミダゾールを用いて、1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 412 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.57(d,J=9.2Hz,1H),7.31(d,J=1.2Hz,2H),7.23(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,2H),6.33(d,J=9.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.42(s,3H),2.43(s,3H).
実施例129
5-(1-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000144
実施例126の方法と同様にして、4-ヨード-1-メチルピラゾールの代わりに5-ヨード-2,4-ジメチルオキサゾールを用いて、5-(1-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.22-7.18(m,2H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,2H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),3.53(s,3H),2.53(s,3H),2.45(s,3H),2.11(s,3H).
実施例130
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000145
実施例126の方法と同様にして、4-ヨード-1-メチルピラゾールの代わりに5-ヨード-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 453 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.09(d,J=2.8Hz,1H),7.82(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.27(m,3H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.8,1.2Hz,2H),6.33(d,J=9.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.42(s,3H),2.38(s,3H),2.09(s,3H).
実施例131
5-(1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000146
実施例126の方法と同様にして、4-ヨード-1-メチルピラゾールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソオキサゾールを用いて、5-(1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.15(m,3H),6.96-6.89(m,1H),6.75(d,J=7.6Hz,2H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),3.53(s,3H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),2.30(s,3H).
実施例132
1-メチル-5-(2-メチル-1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000147
1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2(1H)-オン(1.00g)のDMF(12mL)溶液に、4-ヨード-3,5ジメチルイソオキサゾール(1.35g)、炭酸セシウム(2.95g)、ヨウ化銅(I)(120mg)とtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(180mg)を加え、窒素雰囲気下のマイクロ波反応装置中、140℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、pH8になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)と分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(2-メチル-1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(40.5mg)を得た。
ESI-MS m/z 427 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.75(d,J=2.8Hz,1H),7.70(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),6.30(s,1H),5.65(s,2H),3.52(s,3H),2.63(s,3H),2.26(s,3H).
実施例133a
2-(6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
実施例133b
2-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
Figure 2022053557000148
1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(150mg)のDMF(1.5mL)溶液に、炭酸カリウム(77.5mg)と2-ブロモアセトニトリル(67.2mg)を加え、80℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05％水酸化アンモニウム水溶液)で精製した。最初のフラクションとして2-(6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル(87.0mg)を得た。2番目のフラクションとして2-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル(35mg)を得た。
2-(6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
ESI-MS m/z 441 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=9.6Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.29-7.23(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.06-6.93(m,1H),6.76-6.67(m,2H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),5.07(s,2H),4.22-4.06(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.48(s,3H),3.24-2.96(m,1H),2.29-2.15(m,2H),1.98-1.90(m,2H).
2-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
ESI-MS m/z 441 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.53(d,J=9.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.36-7.21(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.99-6.91(m,1H),6.79(d,J=8.0Hz,2H),6.54(d,J=8.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.15-4.01(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.48(s,3H),3.15-3.01(m,1H),2.20-2.03(m,2H),1.99-1.79(m,2H).
実施例134
2-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
Figure 2022053557000149
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2(1H)-オンを用いて、2-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリルを得た。
ESI-MS m/z 371 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ(ppm): 7.84(d,J=2.9Hz,1H),7.64-7.51(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.73(d,J=8.0Hz,2H),6.29(d,J=9.7Hz,1H),5.30(s,2H),3.38(s,3H),2.58(s,3H).
実施例135
2-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
Figure 2022053557000150
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、2-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリルを得た。
ESI-MS m/z 385 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.37-7.33(m,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.94(dd,J=7.5,6.9Hz,1H),6.71-6.65(m,3H),4.16(d,J=6.9Hz,2H),3.47(d,J=6.3Hz,3H),3.39-3.29(m,3H),1.87(s,3H).
実施例136a
5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000151
実施例136b
5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000152
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンと2-ブロモアセトニトリルの代わりに1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2(1H)-オンと2-クロロエチルメチルエーテルを用いて、5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンと5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジンを得た。
5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
ESI-MS m/z 390 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=9.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.96-6.90(m,1H),6.61(d,J=8.6Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),4.18(t,J=5.4Hz,2H),3.55(t,J=5.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.17(s,3H),2.60(s,3H).
5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
ESI-MS m/z 390 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=8.6Hz,2H),6.48(d,J=9.7Hz,1H),4.18(t,J=5.2Hz,2H),3.55(t,J=5.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.17(s,3H),2.61(s,3H).
実施例137
5-(1-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000153
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンと2-ブロモアセトニトリルの代わりに1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2(1H)-オンと2-メトキシエトキシメチルクロリドを用いて、5-(1-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 420 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.34(d,J=2.9Hz,1H),7.21-7.09(m,3H),6.93(s,1H),6.63(d,J=8.0Hz,2H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.48-3.38(m,5H),3.28(s,3H),3.32-3.28(m,2H),2.65(s,3H).
実施例138
5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000154
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンと2-ブロモアセトニトリルの代わりに1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2(1H)-オンとクロロメチルメチルエーテルを用いて、5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 376 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.23-7.10(m,3H),7.00-6.87(m,1H),6.71-6.58(m,2H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),5.60-5.36(m,2H),3.46(s,3H),3.16(d,J=4.0Hz,3H),2.64(s,3H).
実施例139
5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000155
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンと2-ブロモアセトニトリルの代わりに1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンとクロロメチルメチルエーテルを用いて、5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 390 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=1.1Hz,1H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H)7.18-7.13(m,2H),6.92(t,J=7.4Hz,1H),6.70-6.58(m,2H),5.42(s,2H),3.45(s,3H),3.16(s,3H),2.63(s,3H),2.09(s,3H).
実施例140a
1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000156
実施例140b
1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000157
実施例133の方法と同様にして、1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンと2-ブロモアセトニトリルの代わりに1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2(1H)-オンと4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩を用いて、1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンと1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
ESI-MS m/z 445 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm):7.80-7.68(m,2H),7.58-7.54(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,2H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),3.62-3.57(m,4H),3.50(s,3H),2.64(s,3H),2.64(t,J=6.8Hz,2H),2.35(t,J=4.4Hz,4H).
1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
ESI-MS m/z 445 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.79-7.68(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=7.6Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),4.39(t,J=6.4Hz,2H),3.66(t,J=4.8Hz,4H),3.53(s,3H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.53(t,J=4.4Hz,4H).
実施例141
1-メチル-5-(2-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000158
a. 1-メチル-5-(4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-アミノ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(200mg)のDMF(2.0mL)溶液に、4-(3-クロロプロピル)モルホリン(116mg)、炭酸カリウム(164mg)とヨウ化ナトリウム(8.9mg)を加え、窒素雰囲気下、130℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、1-メチル-5-(4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(130mg)を得た。
ESI-MS m/z 465 [M+H]+
b. 1-メチル-5-(2-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-メチル-5-(4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(130mg)の酢酸(3.0mL)溶液に、鉄粉(94mg)を加え、100℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶かし、pH8になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニウム水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1-メチル-5-(2-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(12.4mg)を得た。
ESI-MS m/z 459 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.81-7.71(m,2H),7.57-7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.38-7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,7.2Hz,2H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),6.73-6.70(d,J=8.4Hz,2H),6.51-6.49(d,J=8.4Hz,1H),4.39-4.36(m,J=13.6,2H),3.70-3.68(t,J=4.8Hz,4H),3.55(s,3H),2.62(s,3H),2.43-2.39(m,6H),2.40-2.13(m,2H).
実施例142
1-メチル-5-(2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000159
実施例141の方法と同様にして、4-(3-クロロプロピル)モルホリンの代わりに4-(クロロメチル)-1-メチルピラゾール塩酸塩を用いて、1-メチル-5-(2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 426 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.77-7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.72-6.67(m,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.84(s,3H),3.52(s,3H),2.61(s,3H).
実施例143
3-ブロモ-1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000160
a. N-(4-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(0.30g)のDMF(16mL)溶液に、氷冷下でN-ブロモスクシンイミド(0.185g)を加え、室温で15.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、N-(4-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド粗生成物(694mg)を得た。
ESI-MS m/z 454 [M+H]+
b. N-(4-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロ-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
N-(4-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド粗生成物(694mg)のDMF(5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.52g)とフェノール(0.14mL)溶液を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-(4-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロ-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(497mg)を得た。
ESI-MS m/z 528 [M+H]+
c. 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロ-3-フェノキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(497mg)のエタノール(10mL)溶液に、鉄粉(263mg)と酢酸(1.0mL)を加え、マイクロ波反応装置中、140℃で15分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、3-ブロモ-1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.381g)を得た。
ESI-MS m/z 480 [M+H]+
1H NMR(CDCl3,500MHz) δ(ppm): 9.72(brs,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.21-7.14(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),4.10-3.99(m,2H),3.60-3.42(m,5H),3.20-3.08(m,1H),2.05-1.92(m,4H).
実施例144
1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Figure 2022053557000161
a. 1-メチル-2-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(346mg)の1,4-ジオキサン(7.0mL)溶液に、酢酸カリウム(346mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(115mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をn-ヘキサンで固化および濾取することで1-メチル-2-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(235mg)を得た。
ESI-MS m/z 261 [M+H]+
b. 1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(200mg)、1-メチル-2-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(257mg)の1,4-ジオキサン(4.4mL)と水(0.88mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(175mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(54mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(19.6mg)を得た。
ESI-MS m/z 357 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 8.16(d,J=2.3Hz,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.46(brs,1H),7.36-7.24(m,1H),7.22-7.05(m,2H),7.02-6.80(m,1H),6.70(d,J=8.6Hz,2H),3.53(s,3H),2.51(s,3H).
実施例145
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000162
a. 5-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシフェノール(600mg)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(962mg)の1,4-ジオキサン(30mL)と水(6mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(1.02g)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(28.2mg)を加え、窒素雰囲気下、95℃で12時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、pH1になるまで1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(180mg)を得た。
ESI-MS m/z 353 [M+H]+
b. 5-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-2-フェノキシフェニル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(120mg)のメタノール(5mL)溶液に、10%Pd/C(12mg)を加え、水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、5-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-2-フェノキシフェニル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(120mg)を得た。
ESI-MS m/z 323 [M+H]+
c. 1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-2-フェノキシフェニル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(120mg)のTHF(20mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(89mg)とp-トルエンスルホン酸一水和物(7.1mg)を加えて60℃で60時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)で精製後、凍結乾燥により、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(3.5mg)を得た。
ESI-MS m/z 347 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.8,7.6Hz,2H),7.01-6.94(m,1H),6.76(d,J=7.6Hz,2H),3.55(s,3H),2.62(s,3H),2.08(s,3H).
実施例146
1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000163
a. 1-ブロモ-3-ニトロ-2-フェノキシベンゼン
1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン(2.0g)のアセトニトリル(20mL)溶液に、炭酸カリウム(5.92g)とフェノール(898mg)を加え、80℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、1-ブロモ-3-ニトロ-2-フェノキシベンゼン(3.14g)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.98-7.88(m,1H),7.36-7.23(m,3H),6.98-6.83(m,4H).
b. 3-ブロモ-2-フェノキシアニリン
1-ブロモ-3-ニトロ-2-フェノキシベンゼン(3.14g)のメタノール(20mL)、DMF(2mL)と水(10mL)の混合溶液に、鉄粉(4.2g)と塩化アンモニウム(4.0g)を加え、60℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、3-ブロモ-2-フェノキシアニリン(1.99g)を得た。
ESI-MS m/z 264 [M+H]+
c. N-(3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)アセトアミド
3-ブロモ-2-フェノキシアニリン(1.80g)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液に、アセチルクロリド(1.07g)を加え、80℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)アセトアミド(1.96g)を得た。
ESI-MS m/z 306 [M+H]+
d. N-(3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)エタンチオアミド
N-(3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)アセトアミド(1.80g)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、ローソン試薬(2.38g)を加え、100℃で1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)エタンチオアミド(1.57g)を得た。
ESI-MS m/z 322 [M+H]+
e. 5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール
N-(3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)エタンチオアミド(1.0g)のDMSO(17mL)溶液に、ペルオキソ二硫酸ジナトリウム(1.47g)、ピリジン(490mg)と塩化鉄(III)(100mg)を加え、60℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)と分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により、5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール(140mg)を得た。
ESI-MS m/z 320 [M+H]+
f. 1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール(120mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(106mg)のDMF(7mL)と水(0.7mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(59.6mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(27.4mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(90mg)を得た。
ESI-MS m/z 349 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,7.6Hz,2H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.35(d,J=9.2Hz,1H),3.43(s,3H),2.73(s,3H).
実施例147
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000164
実施例146の方法と同様にして、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 363 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),6.95-6.89(m,1H),6.73-6.67(m,2H),3.54(s,3H),2.79(s,3H),2.08(s,3H).
実施例148
1-メチル-5-(2-メチル-7-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000165
実施例146の方法と同様にして、3-ブロモ-2-フェノキシアニリンの代わりに4-ブロモ-3-フェノキシアニリンを用いて、1-メチル-5-(2-メチル-7-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 349 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),3.45(s,3H),2.75(s,3H).
実施例149
5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000166
a. 1-ブロモ-3-ニトロ-2-フェノキシベンゼン
1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン(5.00g)のアセトニトリル(50mL)溶液に、炭酸カリウム(6.28g)とフェノール(2.35g)を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、1-ブロモ-3-ニトロ-2-フェノキシベンゼン(6.50g)を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 8.20-8.11(m,2H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.13-7.06(m,1H),6.89-6.81(m,2H).
b. 6-ブロモ-7-フェノキシ-1H-インドール
1-ブロモ-3-ニトロ-2-フェノキシベンゼン(3.00g)のTHF(75mL)溶液に、氷冷下で1mol/Lビニルマグネシウムブロミド(THF溶液,30.6mL)を加え、15℃で20時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、6-ブロモ-7-フェノキシ-1H-インドール(1.16g)を得た。
ESI-MS m/z 288 [M+H]+
c. 1-(6-ブロモ-7-フェノキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オン
6-ブロモ-7-フェノキシ-1H-インドール(200mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に、氷冷下で塩化スズ(IV)(217mg)を加え、15℃で30分間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(70.9mg)とニトロメタン(2.26g)を加え、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、1-(6-ブロモ-7-フェノキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オン(150mg)を得た。
ESI-MS m/z 330 [M+H]+
d. 5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(6-ブロモ-7-フェノキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オン(150mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(117mg)のDMF(3mL)と水(1mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(96.3mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(20.0mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.225%ギ酸水溶液)で精製後、凍結乾燥により5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(35mg)を得た。
ESI-MS m/z 359 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.13(brs,1H),8.29(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.63(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.32(d,J=9.2Hz,1H),3.41(s,3H),2.49(s,3H).
実施例150
5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000167
実施例149の方法と同様にして、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 373 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.13(brs,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),3.41(s,3H),2.48(s,3H),1.96(s,3H).
実施例151
1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000168
a. 6'-アミノ-1,5-ジメチル-2'-フェノキシ-[3,3'-ビピリジン]-6(1H)-オン
5-ブロモ-6-フェノキシピリジン-2-アミン(301mg)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(370mg)の1,4-ジオキサン(3.0mL)と水(0.6mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(306mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(70mg)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、6'-アミノ-1,5-ジメチル-2'-フェノキシ-[3,3'-ビピリジン]-6(1H)-オン(146mg)を得た。
ESI-MS m/z 308 [M+H]+
b. 1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
6'-アミノ-1,5-ジメチル-2'-フェノキシ-[3,3'-ビピリジン]-6(1H)-オン(146mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5mL)溶液に、2-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(149mg)を加え、マイクロ波反応装置中、170℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)及び分取HPLC（0.1%ギ酸アセトニトリル/0.1％ギ酸）で精製して、1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン(39mg)を得た。
ESI-MS m/z 416 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.61(d,J=1.0Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.31(dd,J=8.6,7.5Hz,2H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.87(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),4.03(dd,J=11.7,2.6Hz,2H),3.63-3.54(m,5H),3.07-2.99(m,1H),2.09(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.88-1.77(m,2H).
実施例152
1-メチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000169
a. N-(5-ブロモ-6-フェノキシピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド
5-ブロモ-6-フェノキシピリジン-2-アミン(100mg)のイソプロパノール(0.7mL)溶液に、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.12mL)を加え、マイクロ波反応装置中、110℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、塩酸ヒドロキシルアミン(50mg)を加え、50℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-(5-ブロモ-6-フェノキシピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(98mg)を得た。
ESI-MS m/z 322 [M+H]+
b. 6-ブロモ-2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
N-(5-ブロモ-6-フェノキシピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(97mg)のTHF(2mL)溶液に、氷冷下でTFA無水物(0.42mL)を加え、マイクロ波反応装置中、160℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、6-ブロモ-2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(34mg)を得た。
ESI-MS m/z 304 [M+H]+
c. 1-メチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
6-ブロモ-2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(32mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(62mg)の1,4-ジオキサン(1.6mL)と水(0.4mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(33.5mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(30mg)を加え、マイクロ波反応装置中、180℃で20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1-メチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン(12mg)を得た。
ESI-MS m/z 333 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.80(s,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.00-6.95(m,1H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),6.41(d,J=9.2Hz,1H),3.44(s,3H),2.40(s,3H).
実施例153
1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000170
実施例152の方法と同様にして、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 347 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.08-7.02(m,1H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),3.52(s,3H),2.49(s,3H),2.05(s,3H).
実施例154
1-メチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000171
a. 1,6-ジアミノ-3-ブロモ-2-フェノキシピリジニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
5-ブロモ-6-フェノキシピリジン-2-アミン(300mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、氷冷下でO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(600mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、1,6-ジアミノ-3-ブロモ-2-フェノキシピリジニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(263mg)を得た。
ESI-MS m/z 280 [M]+
b. 6-ブロモ-5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
テトラヒドロピラン-4-カルボン酸クロリド(309mg)に、1,6-ジアミノ-3-ブロモ-2-フェノキシピリジニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(100mg)のピリジン(3mL)溶液を加え、85℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、6-ブロモ-5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(33mg)を得た。
ESI-MS m/z 374 [M+H]+
c. 1-メチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
6-ブロモ-5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(32mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(36mg)の1,4-ジオキサン(1.4mL)と水(0.34mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(45.3mg)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(13.9mg)を加え、マイクロ波反応装置中、180℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1-メチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン(3.5mg)を得た。
ESI-MS m/z 403 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,500MHz) δ(ppm): 7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.75(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.12-7.06(m,1H),6.91-6.79(m,2H),6.53(d,J=9.7Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.59-3.52(m,5H),3.21-3.15(m,1H),1.97-1.89(m,4H).
実施例155
1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 2022053557000172
実施例154の方法と同様にして、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。
ESI-MS m/z 417 [M+H]+
1H NMR(CD3OD,400MHz) δ(ppm): 7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.81(d,J=8.0Hz,2H),4.01-3.87(m,2H),3.60-3.48(m,5H),3.18-3.10(m,1H),2.05(s,3H),1.98-1.81(m,4H).
参考例１
4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン
Figure 2022053557000173
a. 4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(3.00g)のDMSO(50mL)溶液に、炭酸セシウム(4.99g)とフェノール(1.44g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(2.88g)を得た。
ESI-MS m/z 309 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.08-7.00(m,1H),6.87-6.74(m,3H),6.63(s,2H).
b. 4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン
4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシアニリン(4.50g)のメタノール(40.0mL)と水(13.5mL)の混合溶液に、塩化アンモニウム(2.80g)と鉄粉(2.93g)を加え、60℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、反応混合物を濾過した後、濾液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(0.95g)を得た。
ESI-MS m/z 279 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 7.31-7.18(m,2H),7.02-6.91(m,1H),6.76(dd,J=8.7,1.0Hz,2H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),6.45-6.38(m,1H),4.86(s,2H),4.43(s,2H).
参考例２
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 2022053557000174
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(1.00g)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(1.01g)の1,4-ジオキサン(25mL)と水(5mL)の混合溶液に、炭酸ナトリウム(0.92g)とPdCl2(dppf)・ジクロロメタン付加物(118mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で17時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、セライトを用いて濾過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製後、凍結乾燥によりN-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(1.08g)を得た。
ESI-MS m/z 376 [M+H]+
参考例３
5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
Figure 2022053557000175
a. 4-ブロモ-3-((4-メトキシベンシル)オキシ)-2-ニトロアニリン
4-メトキシベンジルアルコール(16.81g)のDMF(200mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(4.87g)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下で、反応混合物に4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(14.3g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-((4-メトキシベンシル)オキシ)-2-ニトロアニリン(17.5g)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.94-6.87(m,2H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.97(brs,2H),3.82(s,3H).
b. 4-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
4-ブロモ-3-((4-メトキシベンシル)オキシ)-2-ニトロアニリン(16.0g)のメタノール(160mL)と水(80mL)の混合溶液に、鉄粉(17.7g)と塩化アンモニウム(17.0g)を加え、60℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(10.0g)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.47(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.95(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.85(s,3H),3.44(brs,4H).
c. N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
4-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(9.44g)のジクロロメタン(135mL)溶液に、氷冷下でテトラヒドロピラン-4-カルボン酸(4.25g)、トリエチルアミン(3.44g)と50%T3P(DMF溶液,21.7g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド粗混合物(14.7g)を得た。
ESI-MS m/z 435 [M+H]+
d. 5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及びN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド粗混合物(14.7g)の1,4-ジオキサン(250mL)溶液に、シリカゲル(58.8g)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.30g)を得た。
ESI-MS m/z 417 [M+H]+
e. 5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.10g)のDMF(70mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(0.70g)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下で、反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(1.41g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(5.40g)を得た。
ESI-MS m/z 461 [M+H]+
参考例４
5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール
Figure 2022053557000176
5-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-(メトキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(800mg)のTFA(8mL)溶液に、1,3-ジメトキシベンゼン(958mg)を加え、70℃で20時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をDMF(8mL)に溶解させ、ピリジン塩酸塩(2.01g)を加え、100℃で21時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。さらに、水層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール(371mg)を得た。
ESI-MS m/z 297 [M+H]+
参考例５
5-ブロモ-4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
Figure 2022053557000177
a. 4-ブロモ-3-(3-クロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(5.10g)のDMSO(50mL)溶液に、炭酸セシウム(8.32g)と3-クロロフェノール(3.28g)を加え、40℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水(500mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-(3-クロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(7.2g)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm): 7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.06-7.05(m,1H),6.86(dd,J=2.2,2.0Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),5.26(brs,2H).
b. 4-ブロモ-3-(3-クロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
4-ブロモ-3-(3-クロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(7.20g)のメタノール(90mL)と水(45mL)の混合溶液に、鉄粉(8.19g)と塩化アンモニウム(7.85g)を加え、60℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-(3-クロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(6.5g)を得た。
ESI-MS m/z 313 [M+H]+
c. 5-ブロモ-4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-(3-クロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(6.5g)のTHF(60mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(7.47g)とp-トルエンスルホン酸一水和物(394mg)を加えて50℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6.4g)を得た。
ESI-MS m/z 337 [M+H]+
1HNMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.66(brs,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.09-7.08(m,1H),6.92-6.82(m,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),2.45(s,3H).
参考例６
5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
Figure 2022053557000178
a. 4-ブロモ-3-(4-クロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(5.00g)のDMSO(45mL)溶液に、炭酸セシウム(8.32g)と4-クロロフェノール(3.28g)を加え、45℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-(4-クロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(5.66g)を得た。
ESI-MS m/z 343 [M+H]+
b. 4-ブロモ-3-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
4-ブロモ-3-(4-クロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(5.66g)のメタノール(40mL)と水(12mL)の混合溶液に、鉄粉(6.44g)と塩化アンモニウム(6.17g)を加え、65℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、セライトを用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、4-ブロモ-3-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.92g)を得た。
ESI-MS m/z 313 [M+H]+
c. 5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ブロモ-3-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.72g)のTHF(28mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(3.13g)とp-トルエンスルホン酸一水和物(149mg)を加えて55℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.93g)を得た。
ESI-MS m/z 337 [M+H]+
1HNMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.63(brs,1H),7.45-7.31(m,4H),6.92-6.75(m,2H),2.44(s,3H).
参考例７
3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール
Figure 2022053557000179
a. N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキサミドおよびN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキサミド
3-オキソシクロブタンカルボン酸(818mg)のDMF(40mL)溶液に、氷冷下でHATU(4.09g)とDIPEA(2.24g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に4-ブロモ-3-フェノキシベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g)のDMF(8mL)溶液を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキサミドおよびN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキサミド混合物(2.80g)を得た。
ESI-MS m/z 375 [M+H]+
b. 3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オン
N-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキサミドおよびN-(6-アミノ-3-ブロモ-2-フェノキシフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキサミド混合物(1.10g)のDMF(100mL)溶液に、酢酸(704mg)とモレキュラーシーブ(5.00g)を加え、110℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オン(480mg)を得た。
ESI-MS m/z 357 [M+H]+
c. 3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール
3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オン(250mg)のメタノール(4mL)溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(29.1mg)を加え、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、3-(5-ブロモ-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール(170mg)を得た。
ESI-MS m/z 359 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ(ppm): 12.6-12.5(m,1H),7.53-7.23(m,4H),7.11-7.95(m,1H),6.85-6.71(m,2H),5.32-5.10(m,1H),4.18-3.96(m,1H),3.59-3.48(m,0.2H),3.13-2.97(m,0.8H),2.63-2.54(m,2H),2.32-2.08(m,2H).
参考例８
Figure 2022053557000180
a. t-ブチル-3-((3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート
1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(3.0g)のDMF(38mL)溶液に、t-ブチル-3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(3.90g)を加え、室温で92.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、t-ブチル-3-((3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート粗生成物(8.03g)を得た。
ESI-MS m/z 310 [M-H]-
b. t-ブチル-3-((4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート
t-ブチル-3-((3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート粗生成物(8.03g)のDMF(47mL)溶液に、氷冷下でN-ブロモスクシンイミド(3.70g)のDMF(49mL)溶液を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、t-ブチル-3-((4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート粗生成物(8.43g)を得た。
ESI-MS m/z 388 [M-H]-
c. t-ブチル-3-((4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート
t-ブチル-3-((4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート粗生成物(2.45g)のDMF(22mL)溶液に、炭酸セシウム(2.67g)とフェノール(565mg)を加え、80℃で3.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により、t-ブチル-3-((4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート粗生成物(2.56g)を得た。
ESI-MS m/z 462 [M-H]-
d. t-ブチル-3-((2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート
t-ブチル-3-((4-ブロモ-2-ニトロ-3-フェノキシフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート粗生成物(2.5g)のエタノール(10.8mL)と水(5.4mL)の混合溶液に、鉄粉(1.5g)と塩化アンモニウム(2.8g)を加え、マイクロ波反応装置中、140℃で20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過した後、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、t-ブチル-3-((2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(4.05g)を得た。
ESI-MS m/z 432 [M-H]-
e. t-ブチル-3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
t-ブチル-3-((2-アミノ-4-ブロモ-3-フェノキシフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.85g)のTHF(15mL)溶液に、オルト酢酸トリメチル(1.0mL)と酢酸(0.11mL)を加え、マイクロ波反応装置中、140℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、t-ブチル-3-(5-ブロモ-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.87g)を得た。
ESI-MS m/z 458 [M+H]+
試験例１：ブロモドメイン結合阻害活性評価（タンパク）
以下の試験例において、BRD4はブロモドメインタンパク質4を、BD1は第1ブロモドメインを、BD2は第2ブロモドメインを、それぞれ表す。
実施例の化合物について、時間分割蛍光共鳴エネルギー移動（TR-FRET）アッセイを用いて、ヒトBRD4の各ブロモドメイン（BD1またはBD2）とヒストンH4の結合に対する阻害活性を評価した。
本評価において、媒体として50 mM ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（HEPES） pH7.5、1 mM トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン（TCEP）、0.069 mMポリオキシエチレン 23ラウリルエーテル（Brij-35）、50 mM NaCl及び0.1 mg/mL ウシ血清アルブミン（BSA）を含む緩衝液を用い、最終容量を20 μLとした。BD1に対する結合阻害活性評価では、試薬として4 nMのN-末端に６Hisタグが付加されたBRD4（BD1）（49-170AA）（BPS Bioscience）、25 nMビオチン標識テトラアセチル化ヒストンH4ペプチド（H4Ac4）、さらにそれぞれに結合する0.2 nMランタニド(Eu)キレート標識抗6His抗体（Perkin Elmer）、100 nMアロフィコシアニン‐ストレプトアビジン（APC-SA）を用いた。BD2に対する結合阻害活性評価では、試薬として15 nMのN-末端に６Hisタグが付加されたBRD4（BD2）（342-460AA）（BPS Bioscience）、12.5 nMビオチン標識テトラアセチル化ヒストンH4ペプチド（H4Ac4）、さらにそれぞれに結合する0.2 nMランタニド(Eu)キレート標識抗6His抗体（Perkin Elmer）、100 nMアロフィコシアニン‐ストレプトアビジン（APC-SA）を用いた。
白色384ウェルポリスチレンプレートに上記試薬を加えた後、化合物をDMSOの終濃度が0.2%以下となるように段階希釈し、同プレートに加えた。同プレートを密閉し、室温で40分間、暗中でインキュベートした後、プレートリーダー（PerkinElmer EnVision、Ex340、Em615/665）で検出した。IC５０の算出は、XLIFTソフトウェア（LDBS）を使用して、阻害剤濃度の対数に対するパーセント対照活性の曲線をフィッティングすることにより実施した。
本発明に係る全ての実施例化合物のBD1またはBD2に対するIC５０は、100nM以下であった。
試験例２：細胞内ブロモドメイン結合阻害活性評価
実施例の化合物について、NanoLuc（登録商標）ルシフェラーゼをエネルギー転移ドナー、HaloTag（登録商標）NanoBRET（登録商標）618 fluorescent Ligand で標識された HaloTag（登録商標）タンパク質（Promega）をエネルギー転移アクセプターとして利用する生物発光共鳴エネルギー転移（BRET）ベースのアッセイを用いて、生細胞内でヒトBRD4とヒストンH4のタンパク質の結合に対する阻害活性を評価した。
まず、10 cmディッシュにHEK293細胞（ヒト胎児腎細胞）を播種した。一日後、NanoLuc（登録商標）‐BRD4（Full Length）、HaloTag（登録商標）‐ヒストンH4を1：100となるようにOpti-MEM I reduced serum（サーモフィッシャーサイエンティフィック）に加え、さらにFuGENE（登録商標）HD Transfection Reagent（プロメガ）を加えて10分間インキュベートした後、これを前記の細胞に加えた。さらに一日後、トリプシン-EDTAを用いて細胞を剥がし、白色384ウェルポリスチレンプレートに細胞を播種（16000 cells/well）した。化合物のDMSOの終濃度が0.1%以下となるように段階希釈し、同プレートに加え、5%CO２インキュベーターで20～24時間培養後、NanoBRET（商品名）Nano-Glo（登録商標）Substrate（プロメガ）を加え、プレートリーダー（PerkinElmer EnVision、Donor Em460、Acceptor Em618）で読み取った。Em 618 nm / Em 460 nmの比を結合活性とした。IC５０の算出は、XLIFTソフトウェア（LDBS）を使用して、阻害剤濃度の対数に対するパーセント対照活性の曲線をフィッティングすることにより実施した。
実施例９、１３、１５、１６、１７、１８、２０、２２、３５、３７、３９、４０、４１、４５、４７、４８、５６、５７、６０、６１、６３、６４、７２、７４、７７、８０、８２、８３、８５、８７、８８、９３、９５、９６、９７、９９、１０２、１０４、１１８、１２２、１２３、１２５、１３３ｂ、１３５、１３９、１４３、１４９、１５０、１５１、１５３及び１５５の本発明化合物のIC５０は、1000 nM以下であった。
試験例３：マウスＬＰＳ（リポ多糖）誘発ＩＬ－６産生阻害評価
実施例９、１３９及び１５１の本発明化合物について、マウスにおけるLPS（リポ多糖）誘発IL-6産生の阻害評価を行った。
BALB/cAnNCrlCrljマウス（雄性、日本チャールス・リバー、1群当たり6匹）に媒体（0.5％メチルセルロース水溶液）に懸濁した化合物又は当該媒体のみを経口投与し、1時間後、同マウスに対して、リポ多糖（LPS）の腹腔内負荷を行った（1.25mg/kg、大腸菌0111:B4）。LPS負荷の2時間後、麻酔下、眼窩静脈叢から部分採血を行い、採取した血液を遠心分離し、血漿を回収した。回収した血漿は-80℃で凍結した。
次に、血漿中のIL-6濃度をELISAにて測定した。血漿サンプルを室温に戻した後、ELISAキット（DuoSet Mouse IL-6 / R&D systems）の製造者のプロトコールに従って測定を行った。吸光度値は、Spectra Max 250（モレキュラーデバイス）装置で読み取った。統計解析は、EXSUS（CAC）を用いて、媒体投与群（ｖｅｈｉｃｌｅ群）のIL-6平均および標準偏差を、化合物投与群のIL-6平均および標準偏差と比較するため、Dunnett’s Comparison Multiple Testを行った。ｐ値<0.001は、偶然性で群間に違いがでた確率が0.1％未満であることを意味する。
結果を図１に示す。ｖｅｈｉｃｌｅ群は、ｃｏｎｔｒｏｌ群（ＬＰＳ非負荷群）に比べてＩＬ－６産生が顕著に増加した。化合物投与群は、ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べいずれもIL-6産生を有意に抑制した。
本発明化合物は、例えば、ＢＥＴタンパク質が関与する疾患（例、癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、又はウイルス感染症）に対して治療などを行う場合に有用である。

Claims (16)

  1. 次の一般式（１）で表される化合物、又はその塩。
    Figure 2022053557000181
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、又はシアノを表す。
    Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキルを表す。
    Ｒ３は、置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリール若しくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを表す。
    Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
    Ｘ１は、Ｃ又はＮであって、
    Ｘ１がＣの場合、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＮ－Ｒ５、Ｏ、若しくはＳであるか、又はＸ２及びＸ３の一方がＮ－Ｒ５であり、他方がＮ－Ｒ６、若しくはＣ－Ｒ７であり、
    Ｘ１がＮの場合、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨであるか、又はＸ２及びＸ３の両方がＮである。
    Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい複素環基、シアノ、又は置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
    Ｒ７は、Ｈ、又は低級アシルを表す。
    実線と点線との２本線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＲ４並びに隣接する炭素原子に応じて単結合又は二重結合を表す。）
  2. Ｘ１がＣであって、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＮ－Ｒ５であるか、又はＸ１がＮであって、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨである、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
  3. Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩。
  4. Ｒ４が置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  5. Ｘ１がＣ、Ｘ２がＮ、及びＸ３がＮＨであるか、又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨ、及びＸ３がＮであって、Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ４が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  6. Ｘ１がＣ、Ｘ２がＮ、及びＸ３がＮＨであるか、又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨ、及びＸ３がＮであって、Ｒ１がＨ又は低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４がメチル、テトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  7. 次の（１）～（１５５）に記載のいずれかの化合物、又はその塩。
    （１）3-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （２）3-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （３）3-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （４）5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５）5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （６）5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （７）1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８）1-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （９）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１０）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１１）1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１２）1,3-ジメチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１３）5-(4-(2-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１４）5-(4-(3-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１５）5-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１６）5-(4-(2-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１７）5-(4-(3-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１８）5-(4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１９）5-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２０）5-(4-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２１）5-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２２）5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２３）5-(4-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２４）5-(4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２５）5-(4-(2-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２６）5-(4-(3-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２７）5-(4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （２８）N-(2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
    （２９）N-(3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
    （３０）N-(4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
    （３１）1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （３２）1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （３３）1-メチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （３４）2-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
    （３５）2-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
    （３６）3-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
    （３７）3-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
    （３８）4-((5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
    （３９）4-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル
    （４０）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （４１）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （４２）1-メチル-5-(4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （４３）5-(4-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （４４）5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （４５）5-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （４６）5-((5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)オキシ)ニコチノニトリル
    （４７）1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （４８）1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （４９）1,3-ジメチル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５０）1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５１）1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５２）1-メチル-5-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５３）1-メチル-5-(4-((3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５４）5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （５５）5-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （５６）1-メチル-5-(4-(ナフタレン-1-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５７）1-メチル-5-(4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５８）1-メチル-5-(4-(キノリン-8-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （５９）1-メチル-5-(4-(キノリン-7-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （６０）5-(4-(2-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （６１）5-(4-(3-ブロモフェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （６２）1-メチル-5-(4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （６３）5-(4-(2-(フラン-2-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （６４）5-(4-(2-(フラン-3-イル)フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （６５）5-(4-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （６６）1-メチル-5-(4-フェネトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （６７）5-(4-((5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （６８）1-メチル-5-(4-(ピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （６９）5-(4-((6-クロロピリダジン-4-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （７０）5-(4-((5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （７１）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （７２）5-(4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （７３）5-(4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （７４）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （７５）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （７６）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(オキセタン-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （７７）5-(4-(3-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （７８）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （７９）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８０）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８１）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８２）5-(4-(4-シクロプロピルフェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （８３）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８４）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８５）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８６）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８７）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８８）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （８９）5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
    （９０）1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （９１）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （９２）1-メチル-5-(2-(オキセパン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （９３）5-(2-(2-メトキシシクロプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （９４）5-(2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （９５）1-メチル-5-(2-(3-オキソシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （９６）5-(2-(3-メトキシシクロブチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （９７）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(7-オキサスピロ[3,5]ノナン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （９８）5-(2-シクロヘキシル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （９９）5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１００）5-(2-シクロヘプチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１０１）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１０２）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１０３）1-メチル-5-(2-(モルホリノメチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１０４）1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１０５）5-(2-(4-エトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１０６）5-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１０７）5-(2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１０８）1-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１０９）1-メチル-5-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１１０）5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1-メチルピリジン-2(1H)-オン)
    （１１１）1,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１１２）1,3-ジメチル-5-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１１３）5,5'-(4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2,5-ジイル)ビス(1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン)
    （１１４）5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１１５）5-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （１１６）5-(1,2-ジメチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１１７）5-(1-シクロプロピル-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１１８）t-ブチル-3-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
    （１１９）5-(1-(アゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （１２０）5-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （１２１）5-(1-イソプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１２２）5-(1-エチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１２３）5-(1-シクロプロピル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１２４）5-(1-シクロブチル-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１２５）5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボニトリル
    （１２６）1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１２７）1-メチル-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１２８）1-メチル-5-(2-メチル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１２９）5-(1-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１３０）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１３１）5-(1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１３２）1-メチル-5-(2-メチル-1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１３３ａ）2-(6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
    （１３３ｂ）2-(5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
    （１３４）2-(2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
    （１３５）2-(5-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトニトリル
    （１３６ａ）5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１３６ｂ）5-(1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１３７）5-(1-((2-メトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１３８）5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１３９）5-(1-(メトキシメチル)-2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （１４０ａ）1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-7-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４０ｂ）1-メチル-5-(2-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４１）1-メチル-5-(2-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４２）1-メチル-5-(2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４３）3-ブロモ-1-メチル-5-(4-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４４）1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
    （１４５）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４６）1-メチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４７）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-4-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４８）1-メチル-5-(2-メチル-7-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１４９）5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
    （１５０）5-(3-アセチル-7-フェノキシ-1H-インドール-6-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
    （１５１）1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１５２）1-メチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１５３）1,3-ジメチル-5-(2-メチル-5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１５４）1-メチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
    （１５５）1,3-ジメチル-5-(5-フェノキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  9. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び他の薬物を有効成分として含有する、医薬組成物。
  10. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、他の薬物と併用される医薬組成物。
  11. ＢＥＴタンパク質を阻害するための、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. ＢＥＴタンパク質が、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴからなる群から１以上選択されるものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、又はウイルス感染症を治療するための、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を生体内に投与する手段、及び医学療法を行うことができる手段を備えることを特徴とする、癌又は非癌性増殖性疾患の治療システム。
  15. 医学療法が、γ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、陽子線治療、近接照射療法、又は放射線療法である、請求項１４に記載の治療システム。
  16. 請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を生体内に治療上有効量投与する工程を含むことを特徴とする、癌、非癌性増殖性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、又はウイルス感染症の治療方法。
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