JP2021523189A - ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、癌などの疾患や障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグを含む、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物の使用方法を提供する。
【化１】

【選択図】図５Ｂ

Description

本発明は、癌などの疾患や障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグを含む、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物の使用方法を提供する。

多くのヒト固形腫瘍および血液悪性腫瘍は、Ｎｏｔｃｈ経路シグナル伝達の特徴的な脱制御を示す。Ｎｏｔｃｈ受容体の活性化における重要なステップは、ガンマセクレターゼによる切断であり、細胞内シグナル伝達ドメインを解放する。ベンゾジアゼピノン化合物などのガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）によるＮｏｔｃｈ阻害は、強力な抗腫瘍効果をもたらす可能性がある。

標準療法が無効である進行した固形腫瘍の患者、標準療法後に再発した患者、または有効な治療法が知られていない腫瘍の患者は、固形腫瘍を治療するための新しい戦略を必要とする。

本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含み、該組成物は４ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。

本発明はまた、対象の固形腫瘍を治療、抑制または阻害する方法であって、式（１）の化合物を含む組成物を該対象に投与するステップを含み、該化合物は、週に１回、４ｍｇの用量で該対象に静脈内投与される、方法を提供する。

本発明はまた、対象の固形腫瘍を治療、抑制または阻害する方法であって、式（１）の化合物を含む組成物を該対象に投与するステップを含み、該化合物は、２週間に１回、６ｍｇの用量で該対象に静脈内投与される、方法を提供する。

進行性または転移性固形腫瘍を有する患者における化合物（１）の静脈内（ＩＶ）投与の漸増複数回投与試験の第Ｉ相臨床試験の試験デザイン、ＩＶ＝静脈内、ＭＴＤ＝最大耐量、ＱＷ＝週に１回、Ｑ２Ｗ＝２週間に１回。 個々の患者のＣ_ｍａｘと化合物（１）の用量との相関−１週目。患者に、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇまたは８．４ｍｇを週に１回投与した。ＡＵＣ＝曲線下面積、Ｃ_ｍａｘ＝最大濃度、ＱＷ＝週に１回。 個々の患者のＡＵＣ_{（０−ｔ）}と化合物（１）の用量との相関−１週目。患者に、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇまたは８．４ｍｇを週に１回投与した。ＡＵＣ＝曲線下面積、Ｃ_ｍａｘ＝最大濃度、ＱＷ＝週に１回。 血漿中濃度−化合物（１）投与後の治療群ごとの時間プロファイル−１週目。患者に、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇまたは８．４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、化合物（１）の血漿中濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定した。ＱＷ＝週に１回。 血漿中濃度−化合物（１）投与後の治療群ごとの時間プロファイル−４週目。患者に、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇまたは８．４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、化合物（１）の血漿中濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定した。ＱＷ＝週に１回。 個々の血漿中濃度−化合物（１）（４ｍｇ）投与後の時間プロファイル−１週目。患者に、４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、化合物（１）の血漿中濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定した。水平の点線は、ＥＣ_５０＝半数効果濃度を示す。ＱＷ＝週に１回。 個々の血漿中濃度−化合物（１）（４ｍｇ）投与後の時間プロファイル−４週目。患者に、４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、化合物（１）の血漿中濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって決定した。水平の点線は、ＥＣ_５０＝半数効果濃度を示す。ＱＷ＝週に１回。 Ｈｅｓ１の発現に対する化合物（１）の薬力学的効果−１週目。患者に、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６、ｍｇ、および８．４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、Ｈｅｓ１の発現を定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して決定した。ベースラインのＨｅｓ１発現と比較して、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６、ｍｇ、および８．４ｍｇの化合物（１）を受けた１週間後の対象についてのデータを提示した。ＱＷ＝週に１回。 Ｈｅｓ１の発現に対する化合物（１）の薬力学的効果−４週目。患者に、２．４ｍｇ、４ｍｇ、６、ｍｇ、および８．４ｍｇの化合物（１）を週に１回投与し、４週目の終わりに定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用してＨｅｓ１発現を決定した。ベースラインのＨｅｓ１発現と比較して、データを提示した。ＱＷ＝週に１回。 化合物（１）治療の有効性−腫瘍負荷。化合物（１）で治療されたデスモイド腫瘍または線維腫症の３人の個々の患者の腫瘍負荷を、ベースラインからの変化率として経時的に評価した。水平の線は、ベースラインから２０％増加、変化なし（０％）、３０％減少を示す。ベースラインと、欠測値のない少なくとも１つのベースライン後評価のある対象が提示される。複数の適格を満たす対象は、優先適格基準である遺伝子変異または腫瘍タイプを使用して１回だけ提示される。対象４〜１１は、ＰＲで２４３週まで継続し、その後、化合物（１）による指定された患者の療法プログラムに移行した。対象５〜１４は、ＰＲで１００週目まで継続し、その後、化合物（１）による指定された患者の療法プログラムに移行した。 活性化ＮｏｔｃｈまたはＷｎｔシグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物（１）治療の有効性。化合物（１）による治療後の活性化ＮｏｔｃｈまたはＷｎｔシグナル伝達を伴う腫瘍を有する患者のベースラインからの腫瘍負荷の変化。点線：乳房−ＡＰＣ、破線：胃食道接合部（ＧＥ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）Ｎｏｔｃｈ１およびＡＰＣ、実線：Ｎｏｔｃｈ１腺様嚢胞癌。水平の線は、ベースラインから２０％増加、変化なし（０％）、３０％減少を示す。「＋」−新しい病変の最初の発生。ベースラインと、欠測値のない少なくとも１つのベースライン後評価のある対象が提示される。複数の適格を満たす対象は、優先適格基準である遺伝子変異または腫瘍タイプを使用して１回だけ提示される。胃食道接合部腺癌を有する対象３〜３７は、４０週目にベースラインから１００％の減少を示す。腹部デスモイド線維腫症および報告されたＣＴＮＮＢ１突然変異を有する対象５〜１４は、腫瘍タイプの図に含まれる。

以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細を伴わずに実行されてもよいということが、当業者によって理解されるであろう。他の事例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は、詳細に説明されていない。

一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤、１つ以上のＮｏｔｃｈ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、ガンマセクレターゼ阻害剤は、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む。

ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、組成物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。

一実施形態では、本発明は、４ｍｇの用量で調剤された本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、静脈内投与用に調剤された、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。

式中、Ｒ_３はＨまたは−ＣＨ_３であり、ｙはゼロまたは１である。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。

一実施形態では、Ｒ_１は−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ_２は−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ_１は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ_２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。一実施形態では、ｙは１または２である。別の実施形態では、ｙはゼロまたは１である。一実施形態では、ｙはゼロである。

一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（^２Ｈ_３）メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を含む。

一実施形態では、この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（６）、すなわちＹ＝ＨおよびＺ＝Ｃｌ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（７）、すなわち、Ｙ＝ＯＣＨ_３およびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（８）、すなわちＹ＝ＦおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（９）、Ｙ＝ＨおよびＺ＝ＯＣＨ_３；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１０）、すなわちＹ＝ＨおよびＺ＝Ｆ；または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１１）、すなわちＹ＝ＣｌおよびＺ＝Ｈ、を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を含む。

一実施形態では、この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１２）、すなわちＸ＝ＯＣＨ_３、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１３）、すなわち、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＯＣＨ_３およびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１４）、すなわちＸ＝Ｈ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝ＯＣＨ_３；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−シアノ−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１５）、すなわちＸ＝ＯＣＨ_３、Ｙ＝ＣＮおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８，９−ジクロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１６）、すなわちＸ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＣｌおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−フルオロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１７）、すなわちＸ＝Ｆ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ；または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１８）、すなわちＸ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈを含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１９）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２０）を含む。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２１）を含む。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、組成物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。

別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ_３はＨである。別の実施形態では、Ｒ_２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、環Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ_２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、環Ａはフェニルであり、Ｒ_ａは、Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＨ_２ＯＨであり、各Ｒ_ｂは独立して、Ｆおよび／またはＣｌであり、ｙは１である。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。

式中、Ｒ_３は、ＨまたはＲ_ｘである。

別の実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）、メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、および（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、組成物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２であり、
但し、環Ａがフェニルであり、ｚがゼロであり、ｙが１または２である場合、少なくとも１つのＲ_ａは、
Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、または−Ｏ（シクロプロピル）であることを条件とし、
Ｒ_３がＲ_ｘである場合、Ｒ_４はＨであることを条件とし、
Ｒ_４がＲ_ｙである場合、Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であることを条件とする。

別の実施形態では、上記の構造は、以下の条件の１つ以上を含む：環Ａがフェニルであり、ｚがゼロであり、ｙが１または２である場合、少なくとも１つのＲ_ａはＣ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、または−Ｏ（シクロプロピル）であることを条件とし、Ｒ_３が、Ｒ_ｘである場合、Ｒ_４はＨであることを条件とし、Ｒ_４がＲ_ｙである場合、Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であることを条件とする。

別の実施形態では、本発明は、以下の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の化合物のプロドラッグを含む。

全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，２７３，０１４号は、式（Ｉ）の様々な化合物および／またはその少なくとも１つの塩を開示する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３、またはＲ_ｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。

米国特許第９，２７３，０１４号は、式（２２）の化合物も開示する。

これは、一実施形態では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを有する。米国特許第９，２７３，０１４号はまた、この化合物ならびに本発明の一部と見なされるべき、式（Ｉ）の他の化合物を合成するためのプロセスを開示している。

参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，６２９，１３６号は、式（ＩＩＩ）の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を開示している。

式中、
Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

米国特許第８，６２９，１３６号は、式（１）の化合物も開示している。

これは、一実施形態では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを有する。一実施形態では、化合物はＮｏｔｃｈ阻害剤である。米国特許第８，６２９，１３６号は、この化合物ならびに本発明の一部と見なされるべき、式（Ｉ）の他の化合物を合成するためのプロセスを開示している。

本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および／または実施形態のすべての組み合わせを包含する。本発明の任意のすべての実施形態は、追加のさらなる実施形態を説明するために、任意の他の実施形態または複数の実施形態と併せて解釈され得ることが理解される。実施形態の各個々の要素は、追加の実施形態を説明するために、任意の実施形態からの任意のおよびすべての他の要素と組み合わされることを意味することも理解されるべきである。

併用治療法

一実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物、またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。

一実施形態では、本発明は、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物、またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。

一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、上記の１つ以上のビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物との併用療法における１つ以上の癌治療薬を含む。

癌の治療において、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線療法）の組み合わせがしばしば有利である。追加の薬剤は、一次治療薬と同じまたは異なる作用機序を有し得る。例えば、投与される２つ以上の薬物が異なる方法または細胞周期の異なる段階で作用する場合、および／または２つ以上の薬物が重複しない毒性または副作用を有する場合、および／またはそれぞれ組み合わせた薬物が患者によって明らかにされた特定の病状を治療するのに実証された効果を有する場合、薬物の組み合わせを使用することができる。

別の実施形態では、本発明は、エリブリンと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ビノレルビンと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩ療法は、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））を含む。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物と、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン（カンプトサール）、またはこれらの組み合わせと、を含む組成物を提供する。

一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および１つ以上の標的治療薬を含む。一実施形態では、該標的治療薬は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害剤を含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）を含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスを含む。

別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二重の哺乳類ラパマイシン標的タンパク質／ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＸＬ７６５、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、第２世代のｍＴＯＲ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８／ＭＬＮ０１２８、ＯＳＩ０２７、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、第３世代のｍＴＯＲ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＲａｐａＬｉｎｋを含む。

一実施形態では、本発明の組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤および化学療法薬と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。一実施形態では、化学療法薬はシスプラチンを含む。

一実施形態では、本発明の組成物は、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および多官能性アルキル化剤を含む。一実施形態では、多官能性アルキル化剤は、ニトロソウレア、マスタード、ナイトロジェンマスタード、メタンスルホネート、ブスルファン、エチレンイミン、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、ステロイドと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、ビスホスホネートと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、癌増殖遮断薬と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上のインターフェロンと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上のインターロイキンと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびアルキル化薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、アルキル化薬は、プロカルバジン（マチュラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ））、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびアルキル化様薬物を含む組成物を提供する。一実施形態では、アルキル化様薬物は、シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ））を含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および代謝拮抗剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、代謝拮抗剤は、抗葉酸化合物（メトトレキサート）、アミノ酸拮抗薬（アザセリン）、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびプリン拮抗薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、プリン拮抗薬は、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ））、ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびピリミジン拮抗薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、ピリミジン拮抗薬は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、アザシチジン、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および植物アルカロイドを含む組成物を提供する。一実施形態では、植物アルカロイドは、ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ））、ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ））、エトポシド（ＶＰ−１６、ＶｅＰｅ−ｓｉｄ）、テニポシド（ブモン（Ｖｕｍｏｎ））、トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ））、イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））、ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および抗生物質を含む組成物を提供する。一実施形態では、抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ））、ダウノルビシン（ダウノキソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ））、ダクチノマイシン（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ））、イダルビンシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ））、プリカマイシン（ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））、ミトマイシン（ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ））、ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ））またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、癌ワクチンと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および免疫療法剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体を含む。一実施形態では、モノクローナル抗体は、一実施形態ではニボルマブを含む抗ＰＤ−１抗体を含む。

別の実施形態では、モノクローナル抗体は、アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）））、トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）））、ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）））、セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、放射性標識抗体を含み、これは、一実施形態では、イブリツモマブ（ｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、チウキセタン（ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、化学標識抗体（ｃｈｅｍｏｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、一実施形態ではブレンツリキシマブ ベドチン（アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）））、トラスツズマブ エムタンシン（Ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（カドサイラ（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、またＴＤＭ−１と呼ばれる）、デニロイキン ディフティトックス（オンタック（ＯＮＴＡＫ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、一実施形態ではブリナツモマブ（ビーリンサイト（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ））を含む二重特異性抗体を含む。

別の実施形態では、本発明は、ホルモン療法と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物およびホルモン剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、ホルモン剤は、タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））、フルタミド（ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ））、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（リュープロリドおよびゴセレリン（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ））、アロマターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ））、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物ならびに、アムサクリン、ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ））、アスパラギナーゼ（エルスパー（Ｅｌ−ｓｐａｒ））、ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ））、ミトタン、レチノイン酸誘導体、骨髄増殖因子、アミフォスチン、またはこれらの組み合わせ、を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１つ以上の癌幹細胞経路を阻害する薬剤と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、そのような薬剤は、ヘッジホッグ、ＷＮＴ、ＢＭＰ、またはそれらの組み合わせの阻害剤を含む。

一実施形態では、該抗癌剤は、ＢＣＭＡ標的キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法剤、ｐ５３−ＨＤＭ２阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、抗インターロイキン−１ベータモノクローナル抗体、ＥＧＦＲ突然変異モジュレーター、ＰＩ３Ｋ−アルファ阻害剤、ＪＡＫ１／２阻害剤、コルチゾール合成阻害剤、トロンボポエチン、Ｐ−セレクチン阻害剤受容体アゴニスト、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体、シグナル伝達阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤＋ＭＥＫ阻害剤、ＣＤ１９標的キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法剤、ソマトスタチン類似体、またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、該抗癌剤は、カプマチニブ、アシミニブ、カナキヌマブ、アルペリシブ、ルキソリチニブ、オシロドロスタット、エルトロンボパグ、クリザンリズマブ（ｃｒｉｚａｎｌｉｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ミドスタウリン、リボシクリブ、ダブラフェニブ＋トラメチニブ、チサゲンレクルユーセル、エベロリムス、パシレオチドまたはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、造血幹細胞移植アプローチと組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、分離注入アプローチ（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈｅ）と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、分離注入アプローチは、圧倒的な全身損傷を引き起こすことなく腫瘍部位に非常に高用量の化学療法を送達するために、特定の組織への化学療法の注入を含む。

別の実施形態では、本発明は、標的化送達メカニズム（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、標的化送達メカニズムは、腫瘍細胞の化学療法の有効レベルを増加させる一方で、腫瘍特異性の増加および／または毒性の減少のために他の細胞の有効レベルを減少させる。一実施形態では、標的化送達メカニズムは、従来の化学療法剤、または放射性同位元素または免疫刺激因子を含む。

別の実施形態では、本発明は、ナノ粒子と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ナノ粒子は、パクリタキセルなどの難溶性薬剤のビヒクルとして使用される。一実施形態では、磁性材料で作られたナノ粒子を使用して、外部から印加された磁場を使用して腫瘍部位に薬剤を集中させることもできる。

別の実施形態では、本発明は、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を治療するための薬剤と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ＡＣＣを治療するための該薬剤は、アキシニブ、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ））、ボルテゾミブ＋ドキソルビシン、セツキシマブ、セツキシマブ＋強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、セツキシマブ＋ＲＴ＋シスプラチン、セツキシマブ＋シスプラチン＋５−ＦＵ、チダミド（ＣＳ０５５／ＨＢＩ−８０００）、セツキシマブと炭素イオン、シスプラチン、シスプラチンと５−ＦＵ、シスプラチンとドキソルビシンとブレオマイシン、シスプラチンとドキソルビシンとシクロホスファミド、ダサチニブ、ドビチニブ、エピルビシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビンとシスプラチン、イマチニブ、イマチニブ＋シスプラチン、ラパチニブ、ミトキサントロン、ＭＫ２２０６、ネルフィナビル、パクリタキセル、パクリタキセルとカルボプラチン、パニツムマブおよび放射線療法、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−００２９９８０４とフィギツムマブＰＸ−４７８、ＰＸ−８６６、レゴラフェニブ、ソネプシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ビノレルビン、ビノレルビンとシスプラチン、ボリノスタット、ＸＬ１４７とエルロチニブ、ＸＬ６４７、またはこれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、本発明は、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、ニボルマブとイピリムマブ、ＰＳＭＡ−ＰＥＴイメージング、チダミド、ＡＰＧ−１１５、ＨＤＭ２０１、ＤＳ−３０３２ｂ、ＬＹ３０３９４７８、またはこれらの組み合わせ、と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を治療するための薬剤と組み合わせる、本明細書に記載された式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、トリプルネガティブ乳癌を治療するための該薬剤は、オラパリブなどのＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）阻害剤、ベバシズマブなどのＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、セツキシマブなどのＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）標的療法、またはそれらの組み合わせを含む。

一実施形態では、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載の組成物を投与し、かつ１つ以上の抗癌剤を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。

一実施形態では、「抗癌剤」という語句は、以下の任意の１つ以上から選択される薬物を指す：アルキル化剤（マスタード、ナイトロジェンマスタード、メタンスルホネート、ブスルファン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼン、またはそれらの組み合わせを含む）；抗血管新生薬（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗薬、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答修飾物質；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤およびステロイド（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよび拮抗薬を含む）；インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）／インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）システムモジュレーター（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼまたはＳｒｃ／ａｂ１の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体を含むＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、およびその他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む；微小管破壊剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ ａｇｅｎｔ）、例えばエクテイナシジンまたはそれらの類似体および誘導体など；微小管安定剤、例えばタキサン、プラチナベースの抗腫瘍薬（プラチン（ｐｌａｔｉｎ））、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンおよびサトラプラチン、ならびに天然に存在するエポチロンおよびそれらの合成および半合成類似体；微小管結合、不安定化剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；および抗癌剤および細胞傷害性剤として使用される他の薬剤、例えば生物学的応答修飾物質、増殖因子、および免疫変調成分など。

別の実施形態では、本発明は、以下の任意の１つ以上と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する：レプラミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イムブルビカ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ザイティガ（Ｚｙｔｉｇａ）、イクスタンジ（Ｘｔａｎｄｉ）、アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）、ガーダシル（Ｇａｄａｓｉｌ）、イブランス（Ｉｂｒａｎｃｅ）、パージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ザイゲバ（Ｘｇｅｖａ）、アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ジャカフィ（Ｊａｋａｆｉ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）、アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ダラザレックス（Ｄａｚａｌｅｘ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ガジーバ（Ｇａｚｙｖａ）、ベンクレクスタ（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ）、およびテセントリク（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）。

別の実施形態では、本発明は、以下の任意の１つ以上と組み合わせる、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する：アベマシクリブ、エパカドスタット、アパルタミド、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＧＤＣ−０４４９（ビスモデギブ）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＰＬＸ４０３２（ＲＧ７２０４）、ポナチニブ、ＳＧＮ−３５（ブレンツキシマブベドチン）、ティボザニブ（ＡＶ−９５１）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブ−ＤＭ１）、およびＸＬ１８４（カボザンチニブ）。

したがって、本発明の組成物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。本明細書における本発明は、癌の治療のための薬剤を調製する際の本発明の組成物の使用をさらに含み、および／またはそれは、組成物が癌の治療のための他の抗癌剤または細胞傷害性剤および治療法と組み合わせて使用されるという指示と一緒に、本発明の組成物の包装を含む。

一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。

別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の抗癌剤との併用療法として、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤との併用療法として、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む。

一実施形態では、本発明の方法における抗癌剤または化学療法剤（複数可）は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物または式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物との単一の組成物で対象に投与される。別の実施形態では、抗癌剤または化学療法剤は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物または式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物とは別の組成物で対象に投与される。一実施形態では、別々の組成物が同時に対象に投与される。別の実施形態では、別々の組成物は、別々の時間に、別々の投与部位に、またはそれらの組み合わせで対象に投与される。

一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することと、シスプラチンを投与することと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む方法が提供される。

一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することと、ダサチニブを投与することと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む方法が提供される。

一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することと、パクリタキセルを投与することと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む方法が提供される。

一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することと、タモキシフェンを投与することと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む方法が提供される。

一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することと、糖質コルチコイドを投与することと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む方法が提供される。適切な糖質コルチコイドの例は、デキサメタゾンである。

一実施形態では、癌を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することと、カルボプラチンを投与することと、任意に、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む方法が提供される。

本発明の化合物は、前述の状態に関連する副作用に対処する際のそれらの特定の有用性のために選択される他の治療薬と調剤するまたは同時投与することができる。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏、および胃の刺激を防止するための薬剤、例えば制吐剤ならびにＨ_１およびＨ_２抗ヒスタミン薬と共に調剤することができる。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグと、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、および抗体）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される１つ以上の追加の薬剤と、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと、を含む医薬組成物が提供される。

上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、または当業者によって決定される量で使用され得る。

医薬組成物

製剤

また、本発明には、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の非毒性の、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称される）と、必要に応じて、他の有効成分と、を含む医薬組成物群が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。例えば、薬学的担体は、マンニトールまたはラクトースと微結晶性セルロースとの混合物を含み得る。混合物は、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンなどの追加の成分を含み得る。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮することができる。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製される。例えば、医薬組成物は、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの範囲の量の有効成分を含む錠剤またはカプセルとして提供され得る。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日量は、患者の状態および他の要因に応じて広範に変化し得るが、日常的な方法を使用して決定することができる。

本明細書で企図される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能かつ適切な経口製剤を介して経口的に送達することができる。例示的な経口製剤には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。経口投与を目的とする医薬組成物は、経口投与を目的とする医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができる。薬学的に口当たりの良い製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含むことができる。

錠剤は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適した少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。例示的な賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアガムなど；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなど、が含まれるが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされて、不快な味の薬物の悪い味を隠すか、または消化管での有効成分の崩壊および吸収を遅らせ、それによって有効成分の効果をより長く持続させることができる。例示的な水溶性味マスキング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。例示的な時間遅延材料には、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートが含まれるが、これらに限定されない。

硬ゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固体希釈剤と混合することによって調製することができる。

軟ゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体および、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも１つの油媒体と混合することによって調製することができる。

水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適した例示的な賦形剤には、例えば、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールなど；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、が含まれるがこれらに限定されない。水性懸濁液はまた、例えば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも１つの防腐剤、少なくとも１つの着色剤、少なくとも１つの香料、および／または、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの甘味料、を含むことができる。

油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油中、または、例えば流動パラフィンなどの鉱油中、のいずれかに懸濁することによって調製することができる。油性懸濁液はまた、例えば蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記で既に記載された甘味剤の少なくとも１つ、および／または少なくとも１つの香味剤を油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロールなどの抗酸化剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの防腐剤をさらに含むことができる。

分散性粉末および顆粒は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤、少なくとも１つの懸濁剤、および／または少なくとも１つの防腐剤と混合することによって調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上記したとおりである。例示的な防腐剤には、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、例えば甘味剤、香味剤、および着色剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。

式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油、およびそれらの混合物によって提供することができるが、これらに限定されない。相は単に乳化剤を含み得るが、それは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含み得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン；脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤（複数可）と一緒にまたは無しで乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒のワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本発明の製剤での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、単独またはワックスと一緒のジステアリン酸グリセリル、または当技術分野で周知の他の材料が含まれる。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ナノ粒子、脂質ナノ粒子、微粒子またはリポソームとして調剤することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、任意の薬学的に許容され、適切な注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達され得る。例示的な注射可能な形態には、例えば、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などの許容されるビヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液；滅菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。例えば、組成物は、約０．２〜１５０ｍｇの範囲の量の有効成分を含む静脈内投与のために提供され得る。別の実施形態では、有効成分は、約０．３〜１０ｍｇの範囲で存在する。別の実施形態では、有効成分は、約４〜８．４ｍｇの範囲で存在する。一実施形態では、有効成分は、約４ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約６ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約８．４ｍｇの用量で投与される。

別の実施形態では、有効成分は、約０．３ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約０．６ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約１．２ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約２．４ｍｇの用量で投与される。

非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤で使用するために言及された担体または希釈剤の１つ以上を使用して、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、無菌粉末または顆粒から、調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野でよく、広く知られている。有効成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む適切な担体を含む、またはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む組成物として注射によって投与され得る。

無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。

無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を溶解することと、２）油相を含む式（Ｉ）を水およびグリセロール混合物と組み合わせることと、３）組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することと、によって調製することができる。

無菌の水性または油性懸濁液は、当技術分野で既に知られている方法に従って調製することができる。例えば、無菌の水溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールを用いて調製することができ、無菌の油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌の固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドおよび、例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて調製することができる。

本発明の医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩など、医薬品剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓなど、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）界面活性剤（ＢＡＳＦ）など、または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。

本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬局の方法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供され得、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。

本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するために投与される化合物の量および投与レジメンは、年齢、体重、性別、対象の病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む様々な因子に依存する。したがって、投与レジメンは広範に変化し得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。

治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与する場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。

本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの塩、ならびに、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルから選択される、任意の追加の薬剤を含む。本発明の代替組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。

式（Ｉ）による化合物は、治療される状態に適した任意の手段によって投与することができ、それは、部位特異的治療の必要性または送達される式（Ｉ）化合物の量に依存し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、または血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含めて非経口的に、投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は静脈内投与される。

使用方法

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するための記載される化合物または組成物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩から本質的になる、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するための記載される化合物または組成物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩からなる、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するための記載される化合物または組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、式（Ｉ）の１つ以上の化合物および／または少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。

別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物および／または少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。

一実施形態では、化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で投与される。

一実施形態では、化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で静脈内投与される。別の実施形態では、化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で毎週投与される。

別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、上記の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含み、該化合物は、約４ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。一実施形態では、化合物は、約４ｍｇの用量で静脈内投与される。別の実施形態では、化合物は、約４ｍｇの用量で毎週投与される。

別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、上記の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物から本質的になる組成物を、該対象に投与するステップを含み、該化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、上記の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物からなる組成物を、該対象に投与するステップを含み、該化合物は、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．４ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の治療的に許容される量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の治療有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の相乗的有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物の相乗的治療有効量の使用を提供する。

一実施形態では、増殖性疾患は、デスモイド腫瘍を含む。

一実施形態では、増殖性疾患は、前癌状態または良性増殖性障害を含む。

一実施形態では、本明細書で交換可能に使用される「前癌性」またはあるいは「前悪性」という用語は、癌のリスクの増加に関連する疾患、症候群または他の状態を指す。本発明の関連における前癌状態には、乳房石灰化、膣上皮内新生物、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性角化症、日光弾性線維症、子宮頸部異形成、白板症および紅板症が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、本明細書で使用される「良性過剰増殖性障害」という用語は、細胞の異常な増殖および分化、ならびに細胞増殖に起因する有機組織の量の増加が存在する状態を指す。良性過剰増殖性障害は、調節因子に対する応答の欠如または不適切な応答あるいは機能不全の調節因子に起因する可能性がある。良性過剰増殖性障害の非限定的な例は、乾癬および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）である。

別の実施形態では、増殖性疾患は癌を含む。

一実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。別の実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍を含む。

一実施形態では、本明細書に記載の対象は癌を有する。一実施形態では、本発明の関連における「癌」という用語は、固形または非固形腫瘍の形態であるかどうかにかかわらず、すべてのタイプの新生物を含み、悪性および前悪性状態の両方ならびにそれらの転移を含む。

一実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。別の実施形態では、癌は混合型である。

一実施形態では、混合型癌は、いくつかのタイプの細胞を含む。タイプ構成要素は、１つのカテゴリ内にある場合と、異なるカテゴリからのものである場合がある。いくつかの例は、腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫、奇形腫である。

別の実施形態では、癌腫は腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む。

別の実施形態では、癌腫は胃食道接合部癌を含む。

一実施形態では、癌腫は腺癌である。別の実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。

一実施形態では、肉腫は、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜状の内層（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｌｉｎｉｎｇ ｏｆ ｂｏｄｙ ｃａｖｉｔｉｅｓ））、線維肉腫（線維性組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星状細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、および間葉性または混合性中胚葉性腫瘍（混合性結合組織型）を含む。

一実施形態では、癌は骨髄腫を含み、これは、一実施形態では、骨髄の形質細胞に由来する癌である。形質細胞は、血液中に見られるタンパク質のいくつかを生成する。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫を含む。

別の実施形態では、癌は白血病（「非固形腫瘍」または「血液癌」）を含み、これは、一実施形態では、骨髄（血球産生部位）の癌である。一実施形態では、白血病は、骨髄性または顆粒球性白血病（骨髄性および顆粒球性白血球系列の悪性腫瘍）；リンパ性、リンパ球性、またはリンパ芽球性白血病（リンパ性およびリンパ球性血球系列の悪性腫瘍）；および真性多血症または赤血病（さまざまな血球産物の悪性腫瘍であるが、赤血球が優勢である）を含む。

別の実施形態では、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を含む。別の実施形態では、癌は、Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬ）を含む。別の実施形態では、癌は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む。

別の実施形態では、癌はリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は節外性リンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫を含む。別の実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫を含む。

別の実施形態では、癌は乳癌を含む。一実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌を含む。

一実施形態では、本明細書に記載の癌は、Ｎｏｔｃｈ活性化変化を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、Ｎｏｔｃｈ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、Ｎｏｔｃｈ突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、Ｎｏｔｃｈ変化突然変異を含む。

一実施形態では、癌または腫瘍は、Ｎｏｔｃｈ活性化に依存している。別の実施形態では、癌または腫瘍は、Ｎｏｔｃｈ活性化に依存しない。別の実施形態では、癌または腫瘍は、Ｎｏｔｃｈ活性化突然変異を含む細胞を含む。別の実施形態では、癌または腫瘍は、活性化されたＮｏｔｃｈシグナル伝達を含む細胞を含む。別の実施形態では、癌または腫瘍は、活性化されたＷｎｔシグナル伝達を含む細胞を含む。別の実施形態では、癌または腫瘍は、調節不全のＮｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、またはそれらの組み合わせを含む細胞を含む。

一実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化突然変異は、Ｎｏｔｃｈ１突然変異、Ｎｏｔｃｈ２突然変異、Ｎｏｔｃｈ３突然変異、Ｎｏｔｃｈ４突然変異、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、ミスセンス突然変異を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、ナンセンス突然変異を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、挿入を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、欠失を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、重複を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、フレームシフト突然変異を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、リピート伸長を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、遺伝子融合を含む。別の実施形態では、Ｎｏｔｃｈ活性化遺伝子変化は、スプライス部位を含む。

一実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、
Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

式中、
Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、式（２）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、癌種を治療する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、癌種を治療する方法であって、本明細書に記載される、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、癌腫を治療する方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、癌腫を治療する方法であって、本明細書に記載される、式（２）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを治療する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを治療する方法であって、本明細書に記載される、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを治療する方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを治療する方法であって、本明細書に記載される、式（２）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、癌を有する対象における腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させる方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、癌種を有する対象における腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させる方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させる方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させる方法であって、本明細書に記載される、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させる方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させる方法であって、本明細書に記載される、式（２）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを２５％〜９５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを２５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを３０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを３５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを４０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを４５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを５０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを５５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを６０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを６５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを７０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを７５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを８０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを８５％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを９０％減少させることを含む。別の実施形態では、腫瘍サイズまたは腫瘍体積を縮小させることは、腫瘍サイズを９５％減少させることを含む。

一実施形態では、本発明は、腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載される、式（２）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与は、未治療の腫瘍と比較して、または別の抗癌療法で治療された腫瘍と比較して、腫瘍増殖を２０〜９９％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を２０〜３５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を３５〜５０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を５０〜７５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を７５〜９０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９０〜９９％抑制する。

別の実施形態では、腫瘍増殖を２０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を２５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を３０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を３５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を４０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を４５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を５０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を５５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を６０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を６５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を７０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を７５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を８０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を８５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９０％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９５％抑制する。別の実施形態では、腫瘍増殖を９９％抑制する。

一実施形態では、本発明は、腫瘍を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における腫瘍増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において腫瘍増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において腫瘍増殖を阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において腫瘍増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において腫瘍増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、腫瘍増殖の阻害は、対照と比較して腫瘍の増殖を１００％減少させることを含む。

一実施形態では、本発明は、腫瘍を有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長させる方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、癌腫を有する対象における無増悪生存期間または全生存期間を延長させる方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において無増悪生存期間または全生存期間を延長させる方法であって、本明細書に記載される、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において無増悪生存期間または全生存期間を延長させる方法であって、本明細書に記載される、式（ＩＩＩ）の構造によって表される１つ以上の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において無増悪生存期間または全生存期間を延長させる方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＡＣＣ、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、またはそれらの組み合わせを有する対象において無増悪生存期間または全生存期間を延長させる方法であって、本明細書に記載される、式（１）の化合物を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、癌は、星状細胞腫、膀胱癌、乳癌、胆管癌（ＣＣＡ）、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌腫、上皮癌、上皮卵巣癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、髄芽細胞腫、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、卵巣癌、膵臓腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、横紋筋肉腫、精巣小胞癌、子宮内膜癌および甲状腺癌を含む。

本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、および混合型腫瘍の上記のカテゴリを含む。特に、癌という用語には、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系癌、脳癌、末梢神経系癌、皮膚癌、腎臓癌、および上記すべての転移を含む。より具体的には、本明細書で使用される場合、この用語は、肝細胞癌、血腫、肝芽細胞腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫（ｇａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、ラブドテリオ肉腫（ｒｈａｂｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、浸潤性乳管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌（高分化型、中分化型、低分化型または未分化型）、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞および大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マスト細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症もしくはすべてのタイプの白血病およびリンパ腫を含む血液悪性腫瘍、またはそれらの組み合わせを指すことができる。

別の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を、組成物で処理されていない固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％減少させる。併用治療の場合、記載された任意の組成物の投与は、異なる癌治療を介して、組成物のいずれか１つで治療された対象、または治療されていない対象と比較して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を減少させる。

別の実施形態では、本発明は、新生物を有する対象の生存を増加または延長させる方法を提供する。本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、細胞または組織の病理学的増殖およびその後の他の組織または器官への移動または浸潤を特徴とする疾患を指す。新生物の増殖は、通常、制御されておらず、進行性であり、正常細胞の増殖を誘発しない、またはその増殖の停止を引き起こすであろう条件下で起こる。新生物は、膀胱、結腸、骨、脳、乳房、軟骨、グリア、食道、ファロピウス管、胆嚢、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、神経組織、卵巣、胸膜、膵臓、前立腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、気管、尿生殖路、尿管、尿道、子宮、および膣からなる群から選択される器官、またはそれらの組織または細胞型を含むがこれらに限定されない、様々な細胞型、組織、または器官に影響を及ぼし得る。新生物には、肉腫、癌腫、または形質細胞腫（形質細胞の悪性腫瘍）などの癌が含まれる。

一実施形態では、本明細書に記載の対象は、放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、または光線力学療法で治療されているか、または以前に治療されたことがある。

定義

本明細書で特に明記しない限り、単数形で行われる言及は複数形も含み得る。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つ以上を指す場合がある。

本明細書に記載の定義は、参照により本明細書に組み込まれる特許、特許出願、および／または公開特許公報に記載される定義よりも優先される。

以下に列挙されるのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として（特定の場合に制限されていない限り）明細書全体で使用される用語に適用される。

本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本発明の化合物と接触させることを指す。一実施形態では、組成物は局所的に適用される。別の実施形態では、組成物は全身的に適用される。投与は、細胞または組織培養物、あるいは生物、例えばヒトに達成することができる。

本明細書で使用される場合、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、１つ以上の化合物または組成物を、非経口的、経腸的、または局所的に対象に送達することを指す。非経口投与の例示的な例には、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。経腸投与の例示的な例には、経口、吸入、鼻腔内、舌下、および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。局所投与の例示的な例には、経皮投与および膣内投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、薬剤または組成物は、非経口的に、任意選択で静脈内投与または経口投与によって、対象に投与される。

一実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容される組成物を含む。一実施形態では、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で採用される。

一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量で投与される。一実施形態では、「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、または請求された化合物の組み合わせの量、またはＮｏｔｃｈ受容体に対する阻害剤として作用するのに有効であるか、ガンマセクレターゼを阻害するのに有効であるか、または癌などの増殖性疾患を治療または予防するのに有効である他の有効成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。一実施形態では、本発明の組成物の「治療有効量」は、組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な組成物の量である。

本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、哺乳動物、特にヒトにおける病状の治療をカバーし、以下を含む：（ａ）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が病状にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、病状が発生するのを防止すること、（ｂ）病状を阻害する、すなわちその発症を阻止すること、および／または（ｃ）病状を緩和する、すなわち、病状の退行を引き起こすこと。

一実施形態では、「治療」は、一実施形態では、治療的処置、および別の実施形態では、予防的または防止的手段を指す。一実施形態では、治療の目標は、上記のように、標的とされる病的状態または障害を予防または軽減することである。したがって、一実施形態では、治療することは、疾患、障害、もしくは状態と関連する症状、またはその組み合わせに直接影響を与える、またはそれを治癒する、抑制する、阻害する、予防する、その重症度を低減する、その発症を遅らせる、それを低減することを含み得る。したがって、一実施形態では、「治療すること」は、とりわけ、進行を遅らせること、寛解を促進すること、寛解を誘導すること、寛解を増強させること、回復を加速させること、代替療法の有効性を増加させるもしくはそれに対する耐性を減少させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「予防すること」は、とりわけ、症状の発症を遅らせること、疾患への再発を予防すること、再発エピソードの数もしくは頻度を減少させること、症候性エピソード間の潜伏期を増加させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「抑制する」または「阻害する」は、とりわけ、症状の重症度を低減すること、急性エピソードの重症度を低減すること、症状の数を低減すること、疾患関連症状の発生を低減すること、症状の潜伏期を低減すること、症状を寛解させること、二次症状を低減させること、二次感染を低減させること、患者の生存期間を延長させること、またはこれらの組み合わせを指す。

一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍のサイズを減少させる」という用語は、「固形腫瘍における応答評価基準」（ＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価される。一実施形態では、ＲＥＣＩＳＴは、標的病変の最長寸法を測定することによって腫瘍サイズの縮小を測定する。一実施形態では、標的病変は、そのサイズ（最も長い直径を有する病変）および正確な反復測定（画像化技術または臨床的のいずれかによる）に対するその適合性に基づいて選択される。一実施形態では、他のすべての病変（または疾患部位）は、非標的病変として識別され、ベースラインでも記録される。これらの病変の測定は必要ないが、追跡調査を通してそれぞれの有無を記録する。

一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍の体積を減少させる」という用語は、放射線学的腫瘍応答評価基準を使用して評価される。一実施形態では、世界保健機関（ＷＨＯ）によると、腫瘍の最大直径（幅）は、並進面（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｐｌａｎｅ）で二次元で測定され、同じ画像でその最大垂直直径（厚さ）が測定される。

本発明の方法のいずれかによれば、一実施形態では、本明細書に記載の対象はヒトである。別の実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象は霊長類であり、一実施形態では、非ヒト霊長類である。別の実施形態では、対象はネズミ科（ｍｕｒｉｎｅ）であり、これは、一実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、サル、クマ、キツネ、またはオオカミである。一実施形態では、対象は、ニワトリまたは魚である。

一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の組成物の成分（すなわち、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の組成物の成分（すなわち、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）からなる。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の組成物の成分（すなわち、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）から本質的になる。

本明細書に記載される要素またはステップを含む本発明の組成物および方法は、別の実施形態では、それらの要素またはステップからなり得、または別の実施形態では、本質的にそれらの要素またはステップからなり得ることを理解されたい。いくつかの実施形態では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、製薬業界で知られているように、ガンマセクレターゼ阻害剤などの示された活性剤の包含、ならびに他の活性剤、ならびに薬学的または生理学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤などの包含を指す。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、その有効成分のみが示された有効成分である組成物を指す。しかしながら、製剤を安定化、保存などするためのものであるが、示された有効成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、用語「から本質的になる」は、活性成分の放出を促進する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「からなる」という用語は、有効成分および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を指す。

投与のタイミングと部位

一実施形態では、本発明の方法において、１つ以上の抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与の前に生じる。別の実施形態では、本発明の方法において、１つ以上の抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与と同時に生じる。別の実施形態では、本発明の方法において、１つ以上の抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与に続いて生じる。一実施形態では、同時投与は、抗癌剤および式（Ｉ）の化合物を含む単一の組成物を投与することを含む。別の実施形態では、同時投与は、別個の組成物を投与することを含む。

一実施形態では、抗癌剤の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与と同じ部位で行われる。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤の投与の数日前および後に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤の投与の１、２、３、４、または５日前に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤の投与の１、２、３、４、または５日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前から９日後まで投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前、および１日後、８日後および９日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前および９日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前および投与後９日間毎日投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤投与の１日前および抗癌剤投与後９日目に投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、治療サイクル中に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、異なる日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、治療スケジュールに従って、同じ日に、および異なる日に対象に投与される。

特定の実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、１つ以上の治療サイクルにわたって対象に投与される。治療サイクルは、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも４８日、または少なくとも９６日またはそれ以上であり得る。一実施形態では、治療サイクルは２８日である。特定の実施形態では、組成物は、同じ治療サイクルにわたって、または各組成物に割り当てられた異なる治療サイクルにわたって同時に投与される。様々な実施形態では、治療サイクルは、対象の状態および必要性に基づいて医療専門家によって決定される。

いくつかの実施形態では、組成物は、２８日間の治療サイクルのうちの少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも２１日投与され、あるいは２８日すべてに投与される。特定の実施形態では、組成物は、対象に１日１回投与される。他の特定の実施形態では、組成物は１日２回投与される。

一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日あたり１〜４回の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日２回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日３回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１日４回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、２日に１回、３日に１回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回投与される。

一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、７日〜２８日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、７日〜８週間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、７日〜５０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、７日〜６ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、７日〜１年半の間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１４日〜１２ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１４日〜３年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、数年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１ヶ月〜６ヶ月間投与される。

一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、７日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１４日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、２１日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、２８日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、５０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、５６日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、８４日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、９０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の組成物は、１２０日間投与される。

組成物がそれを必要とする対象に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する対象の反応に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度の急性状態の対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、中等度または重度の急性状態を有するそれを必要とする対象に２回以上投与される。対象の状態が改善しない場合、医師の裁量により、組成物を慢性的に、すなわち、対象の疾患または状態の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、対象の生涯にわたる期間を含む長期間にわたって投与することができる。

対象の状態が改善する場合、医師の裁量により、組成物を継続的に投与することができ、または、投与される薬物の用量は、一時的に減らされるか、または特定の期間の間一時的に中断され得る（すなわち、「休薬」）。休薬期間の長さは２日〜１年の間で変化し、ほんの一例として２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、３６５日間が含まれる。休薬期間中の用量低減は、１０％〜１００％であり、ほんの一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が含まれる。

キット

本発明はさらに、本発明の組成物と、任意に、１つ以上の追加の薬剤の組み合わせをキット形態で含み、例えば、キットとしてそれらが一緒にパッケージ化されるまたは一緒に販売される別個のパッケージに配置されるか、またはそれらが一緒に調剤されるようにパッケージ化されている。

特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）または式（１）の化合物の有効量を含有する、一実施形態では４ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、治療または予防組成物を含む。特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用薬剤を含む滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当技術分野で知られている他の適切な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬剤を保持するのに適した他の材料で作ることができる。

必要に応じて、組成物（複数可）は、新生物（例えば、多発性骨髄腫）を有するかまたは発症するリスクのある対象に組成物（複数可）を投与するための使用説明書と共に提供される。使用説明書は、一般に、新生物（例えば、多発性骨髄腫）の治療または予防のための組成物の使用に関する情報を含むであろう。他の実施形態では、使用説明書は、以下のうちの少なくとも１つを含む：治療薬の説明、新生物（例えば、多発性骨髄腫）またはその症状の治療または予防のための投与スケジュールおよび投与、注意、警告、効能、反対の効能（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）、過剰摂取情報、副作用、動物薬理学、臨床試験、および／または参照文献。説明書は、容器に直接印刷するか（存在する場合）、容器に貼付するラベルとして、または容器内または容器に付属する別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして印刷できる。

方法

進行性または転移性固形腫瘍の患者における化合物（１）の静脈内（ＩＶ）投与の第Ｉ相、漸増複数回投与試験を実施した（図１）。

患者は、疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで治療された。

主要目的

主要目的は、化合物（１）の複数回投与の安全性と忍容性を評価し、第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を確立することであった。

副次的目的

副次的目的の１つは、化合物（１）の薬物動態（ＰＫ）と、最初のＩＶ投与後および反復投与後の同等に活性な代謝物を評価することであった。

別の副次的目的は、治療後の代用組織（末梢血細胞および摘み取られた毛包）および腫瘍生検における、Ｈｅｓ１およびＤｅｌｔｅｘ１などのＮｏｔｃｈ経路関連遺伝子の発現の薬力学的（ＰＤ）変化を評価することであった。

別の副次的目的は、化合物（１）の抗腫瘍活性を記載することであった。

選択された組み入れ基準

標準治療後に難治性もしくは再発した、または有効な治療法が知られていない、固形腫瘍を有する≧１８歳の患者。

用量漸増：進行性または転移性の非血液学的固形腫瘍。

用量拡大：
・ＴＮＢＣ
・扁平上皮ＮＳＣＬＣ
・Ｎｏｔｃｈ経路活性化を伴う進行性または転移性固形腫瘍は、患者の腫瘍の市販の次世代シーケンシングによって示されるか、腫瘍タイプに関して最新文献で報告されている
生検で利用可能な腫瘍
平均余命≧３ヶ月
米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）の一般状態０〜１
選択された除外基準
活動性感染症
不十分な骨髄機能
・絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，５００細胞／ｍｍ^３
・血小板数＜１００，０００細胞／ｍｍ^３
・ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ
不十分な肝機能
・総ビリルビン＞施設基準値上限（ＵＬＮ）の１．５倍
・アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）＞施設ＵＬＮの３倍
不十分な腎機能：血中クレアチニン＞施設ＵＬＮの１．５倍
下痢のリスクを引き起こす、または増加させる治療から３か月以内の胃腸疾患
有害事象（ＡＥ）は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準ｖ４．０３に従って評価された。

用量制限毒性（ＤＬＴ）は、４週間のＤＬＴ期間中に発生した場合、以下の基準を使用して定義された。
・≧５日続くグレード４の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００／ｍｍ^３）。
・＞２４時間続くグレード３の発熱性好中球減少症、または任意の期間のグレード４の発熱性好中球減少症。
・グレード４の血小板減少症、または重大な出血を伴うグレード３の血小板減少症
・ＡＳＴまたはＡＬＴ＞施設ＵＬＮの５倍
・適切な医療管理にもかかわらず、＞２４時間続くグレード３の下痢
・適切な医療管理にもかかわらず、再発したグレード３の注入に伴う反応
・最大の医療管理を受けていないまたはサプリメントで管理できる電解質異常でない患者の、高脂血症を除くその他の薬物関連の≧グレード３の非血液学的有害事象。

最大耐量（ＭＴＤ）は、患者の＜１／３がＤＬＴを経験したときに投与された最高用量として定義され、ＲＰ２Ｄの決定では、ＤＬＴ期間を超えたＡＥの発症率／性質も考慮された。

腫瘍評価は、ベースライン時、８週間ごと、および過去８週間以内に評価されなかった場合は治療終了時に実施され、固形腫瘍の治療効果判定のためのガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１を使用して報告された。

ＰＫ血漿試料は、検証済みの液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析アッセイによって化合物（１）とその代謝物について分析した。

Ｈｅｓ１およびＤｅｌｔｅｘ１のｍＲＮＡまたはタンパク質の変化のＰＤ評価は、それぞれ定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応および免疫組織化学的検査を使用して決定された。

結果

９４人の患者が試験に登録された（図１）。治療を受けたすべての患者のベースライン特性を表１に示す。デスモイド腫瘍／線維腫症の患者は３人であった（表１）。デスモイド腫瘍の２人の患者は、イマチニブ、タモキシフェン、およびドキソルビシン（１人の患者）で、タモキシフェン、イマチニブ、ソラフェニブ、メトトレキサートとビンブラスチン、クリゾチニブ、およびダサチニブ（１人の患者）で以前に治療されていた。線維腫症の１人の患者は、メトトレキサートおよびビノレルビンで以前に治療されていた。

化合物（１）治療期間の中央値は５．９週間であった（範囲：１．００〜２３８．２９週間）。

６６人（７０％）の患者が、疾患の進行のために治療を中止した（表２）。治療後、５７人（６１％）が追跡調査期間中継続した。

全体として、２８人（３０％）の患者が死亡した：２２人が疾患のため、１人がＡＥのため、２人が他の原因のため、２人が原因不明であった。

９人（１０％）の患者が、最後の試験投与から３０日以内に死亡した。

安全性

最も一般的な薬物関連の有害事象（ＡＥ）を表３に挙げる。

薬物関連の下痢は一般的であり（ｎ＝５９、６３％）、Ｎｏｔｃｈ経路阻害の報告と一致していた。

事象の大部分はグレード１／２（ｎ＝４１、４４％）であり、プロトコルガイドラインで対処可能であった。

グレード３／４の薬物関連ＡＥは、治療を受けた患者の約半数で報告された（ｎ＝４９、５１％）。

８．４ｍｇの化合物（１）ＱＷを投与された患者では、グレード５の薬物関連ＡＥが１つだけ報告された（肝不全）。

７の用量制限毒性（ＤＬＴ）がＱＷ群で報告された：化合物（１）の６ｍｇを投与された４人の患者と８．４ｍｇを投与された３人の患者（表４）。

ＱＷ群の最大耐量（ＭＴＤ）は４ｍｇの化合物（１）であり、この用量は拡大相（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｐｈａｓｅ）で使用された。

６ｍｇの化合物（１）を投与された患者のＱ２Ｗ群で１つのＤＬＴが報告された（表４）。

Ｑ２Ｗ群のＭＴＤは６ｍｇの化合物（１）であった。

薬物動態

Ｃ_ｍａｘ（図２Ａ）およびＡＵＣ_{（０−ｔ）}（図２Ｂ）は、１週目に用量依存的に増加した。

化合物（１）の血漿中濃度も、１週目で主に用量依存的であった（図３Ａ）。４週目では、化合物（１）の血漿中濃度≧４ｍｇ ＱＷは、治療の１週間後の約１日目（図３Ｃ）と比較して、少なくとも３日間（図３Ｄ）、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を上回った。

ＥＣ_５０は、この試験からのヒトＰＤデータの濃度応答モデリングを使用して決定された。

薬力学

末梢血におけるＨｅｓ１発現の用量関連性減少が観察された（図４Ａ〜４Ｂ）。

４ｍｇ ＱＷ以上の化合物（１）用量では、＞８０％のピークＨｅｓ１阻害が観察され、治療の４週間後３〜７日で＞５０％の阻害が持続した（図４Ｂ）。

有効性

確認された反応は４人の患者で発生し、確定客観的奏功率は４％であった（表５）。

化合物（１）４ｍｇ ＱＷを投与された、Ｎｏｔｃｈ１変異（２つのミスセンス変異と１つのスプライス部位）およびＡＰＣスプライス部位変異を伴う胃食道接合部腺癌の１人の患者：＞１年継続する確定した完全奏効（ＣＲ）。

化合物（１）８．４ｍｇ ＱＷを投与されたデスモイド腫瘍の１人の患者：＞１年継続する確定した部分奏効（ＰＲ）。

化合物（１）６ｍｇ Ｑ２Ｗを投与されたデスモイド腫瘍の１人の患者：＞３年継続する確定したＰＲ。

化合物（１）４ｍｇ ＱＷを投与された、Ｎｏｔｃｈ１変異を伴う腺様嚢胞癌の１人の患者：８ヶ月で進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）を伴う確定したＰＲ。

結腸直腸癌の３人の患者とそれぞれＮＳＣＬＣ／虫垂癌、線維腫症、未熟型悪性奇形腫、転移性腺様嚢胞癌、転移性胆管細胞癌、腎明細胞腺癌および滑膜肉腫の１人の患者を含む１０人の患者が安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＤ、表５）の最良の反応を示した。

化合物（１）による治療は、デスモイド腫瘍／線維腫症の一部の患者の腫瘍負荷を減少させ（図５Ａ）、活性化ＮｏｔｃｈまたはＷｎｔシグナル伝達を含む腫瘍を有する患者の腫瘍量を減少させた（図５Ｂ）。

これらの結果は、化合物（１）が、Ｎｏｔｃｈ阻害が持続的する用量で、高度に前治療された患者において一般に十分に許容されたことを示唆している。

薬物関連の下痢は通常、軽度であった。

化合物（１）の毎週の投与は、≧４ｍｇの用量で末梢血の継続的なＮｏｔｃｈ阻害をもたらした。

化合物（１）は、さまざまな固形腫瘍タイプにわたって臨床活性を示した。

１つのＣＲと３つのＰＲが、胃食道接合部腺癌、デスモイド腫瘍、および腺様嚢胞癌の患者で達成された。

ＮｏｔｃｈおよびＷｎｔシグナル伝達が調節不全の腫瘍で反応が見られた。

Claims (43)

1. 対象の増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、
   式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、前記対象に投与するステップを含み、前記組成物が４ｍｇの用量で投与される、方法。
   

   

   式中、
   Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
   Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
   Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ_３またはＲｘであり、
   Ｒ_４は、ＨまたはＲ_ｙであり、
   Ｒ_ｘは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
   

   

   であり、
   Ｒ_ｙは、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ_３、または−ＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、
   環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
   各Ｒ_ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
   各Ｒ_ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ_３であり、
   ｙは、ゼロ、１、または２であり、
   ｚは、ゼロ、１、または２である。
2. 前記増殖性疾患が、前癌状態または良性増殖性障害である、請求項１に記載の方法。
3. 前記増殖性疾患が、癌である、請求項１に記載の方法。
4. 前記癌が、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記癌が、リンパ腫を含む、請求項３に記載の方法。
6. 前記リンパ腫が、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記癌が、乳癌を含む、請求項３に記載の方法。
8. 前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌を含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記癌が、子宮内膜癌を含む、請求項３に記載の方法。
10. 前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む、請求項３に記載の方法。
11. 前記癌が、多発性骨髄腫を含む、請求項３に記載の方法。
12. 前記癌が、白血病を含む、請求項３に記載の方法。
13. 前記白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記癌が、デスモイド腫瘍を含む、請求項３に記載の方法。
15. 前記癌が、Ｎｏｔｃｈ活性化突然変異、Ｗｎｔ活性化突然変異、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記組成物が、単剤療法として投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記組成物が、追加の癌治療薬を含む第２の組成物をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記組成物および／または前記第２の組成物が、前記対象に静脈内投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記組成物および／または前記第２の組成物が、前記対象に経口投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記組成物および前記第２の組成物が、一緒に投与される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記組成物および前記第２の組成物が、別個の部位または別個の時間に投与される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
22. 式（Ｉ）を含む前記組成物が、前記追加の癌治療薬を含む前記第２の組成物の投与前、およびその後再び投与される、請求項２１に記載の方法。
23. 式（Ｉ）の化合物が以下を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
    

    
24. 式（Ｉ）の化合物が以下を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
    

    
25. 式（Ｉ）の化合物が以下を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
    

    
26. 前記追加の癌治療薬が、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の１つ以上の阻害剤およびシスプラチンを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスを含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記組成物が、週に１回投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記組成物が、２週間に１回投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 対象の固形腫瘍を治療、抑制または阻害する方法であって、式（１）の化合物を含む組成物を、前記対象に投与するステップを含み、前記化合物が、週に１回、４ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与される、方法。
    

    
31. 前記固形腫瘍が、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む、請求項３０に記載の方法。
32. 前記固形腫瘍が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非ＴＮＢＣ乳癌、結腸直腸癌、デスモイド／線維腫症、胃癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮、ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮、または卵巣癌を含む、請求項３０に記載の方法。
33. 前記固形腫瘍が、胃食道接合部腺癌を含む、請求項３０に記載の方法。
34. 前記固形腫瘍が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。
35. 前記固形腫瘍が、デスモイド腫瘍を含む、請求項３０に記載の方法。
36. 前記固形腫瘍が、Ｎｏｔｃｈ活性化突然変異を含む、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 対象の固形腫瘍を治療、抑制または阻害する方法であって、式（１）の化合物を含む組成物を、前記対象に投与するステップを含み、前記化合物が、２週間に１回、６ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与される、方法。
    

    
38. 前記固形腫瘍が、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記固形腫瘍が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非ＴＮＢＣ乳癌、結腸直腸癌、デスモイド／線維腫症、胃癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮、ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮、または卵巣癌を含む、請求項３７に記載の方法。
40. 前記固形腫瘍が、胃食道接合部腺癌を含む、請求項３７に記載の方法。
41. 前記固形腫瘍が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３７に記載の方法。
42. 前記固形腫瘍が、デスモイド腫瘍を含む、請求項３７に記載の方法。
43. 前記固形腫瘍が、Ｎｏｔｃｈ活性化突然変異を含む、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。

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