JP2021512959A

JP2021512959A - ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その製造法、およびその医薬用途

Info

Publication number: JP2021512959A
Application number: JP2020564306A
Authority: JP
Inventors: ルー，ビアオ; グイ，ビン; ジャン，ジュンジョン; へ，フェン; タオ，ウェイカン
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2021-05-20
Also published as: TWI701251B; EP3750891A4; CN111511745A; EP3750891A1; CN111511745B; TW201934554A; US20210032253A1; WO2019154294A1; CA3089159A1

Abstract

一般式（Ｉ）で示されるピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その調製法、その誘導体を含む医薬組成物、および治療薬としてのその使用、特にＡ_２ａ受容体拮抗薬としてのその使用、ならびにＡ_２ａ受容体の抑制によって改善される状態または疾患を治療するための薬物の調製におけるその使用を開示する。
【化１】

Description

本出願は、２０１８年２月６日に出願された中国特許出願第２０１８１０１１８４５５．１号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は医薬分野に属し、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、それを調製するための方法、それを含む医薬組成物、治療薬としての、特にＡ_２ａ受容体拮抗薬としてのその使用、およびＡ_２ａ受容体の抑制によって改善される疾病または条件を治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。

アデノシンは天然に存在するプリンヌクレオシドであり、これは、多くの生理学的機能の内因性調節因子である。心血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪および血小板の調節に重要な役割を果たす。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーによって媒介される。現在、Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂ、およびＡ_３に分類されるアデノシン受容体のサブタイプが少なくとも四つあることが知られている。その中で、Ａ_１およびＡ_３受容体はアデニレートシクレースの活動を抑制するのに対し、Ａ_２ａおよびＡ_２ｂ受容体は同じ酵素の活動を活性化し、それによってセル内の循環ＡＭＰの水準を調節する。アデノシンはこれらの受容体を介して広範な生理機能を調節している。

Ａ_２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）は身体に広く分散している。中枢神経系では主に線条体に発現している一方で、末梢、心臓、肝臓、肺、腎臓などの組織にも発現している。いくつかの前臨床研究は、アデノシンＡ_２ａ受容体拮抗剤が神経変性疾患、主にパーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病（非特許文献１、非特許文献２など）の治療において驚くべき効力を有することを示す。さらに、アデノシンＡ_２ａ受容体拮抗剤は、うつ病、レストレス症候群、睡眠障害、および不安障害などの他の中枢神経系関連疾患（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、および非特許文献６の参考文献）を治療するためにも使用することができる。さらに、アデノシンＡ_２ａ受容体拮抗剤はまた、神経保護剤としての治療的可能性を有する（非特許文献７参照）。

最近の研究は、アデノシンＡ_２ａ受容体の活性化が虚血、低酸素、炎症、外傷、移植のような多くの病理学的プロセスにおいて重大な免疫調節作用を発揮し得、これは種々の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球マクロファージ、好中球）におけるＡ_２ａ受容体のより高い発現量に関連し得ることを示す。さらに、Ａ_２ａ受容体の活性化は免疫寛容を生じさせるために身体を促進し得、そして腫瘍細胞の「免疫逃避」または「免疫抑制」の生成に密接に関与し、それによって、腫瘍の発症および発達のための好ましい状態を創出する。Ｌｏｋｓｈｉｎら（非特許文献８）は、ナチュラルキラー細胞におけるＡ_２ａＲの活性化がｃＡＭＰを増加させ、ＰＫＡを活性化することによって、ナチュラルキラー細胞による腫瘍細胞の殺傷を阻害できることを実証している。研究はまた、Ａ_２ａ受容体の活性化がメラノーマＡ３７５細胞、線維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３細胞、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞のような腫瘍細胞の増殖を促進し得ることを示し、これは、Ｔ細胞におけるＡ_２ａ受容体の活性化がＴ細胞の活性化、増殖、腫瘍細胞への接着を阻害し得、そして腫瘍細胞に対する細胞傷害作用を生成し得ることに関連し得る。しかし、Ａ_２ａ受容体ノックアウトマウスでは、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の抗腫瘍免疫が増強され、腫瘍増殖が有意に阻害される。従って、Ａ_２ａ受容体拮抗剤は、腫瘍の処置において使用され得る。

種々のサブタイプのアデノシン受容体に対して有意な生物学的活性を有する化合物は治療効力を有し得るが、それらは望ましくない副作用を引き起こし得る。例えば、組織虚血／低酸素の間、中枢系、循環系、消化系、および骨格筋の細胞が無酸素および低酸素ストレス環境にある場合、細胞外凝集アデノシンは細胞膜上のアデノシンＡ_１受容体を活性化することによって対応する保護機構を開始し、それによって、無酸素および低酸素に対する細胞の耐性を増加させる。免疫細胞に存在するＡ_１受容体は、低酸素状態で細胞性免疫反応を促進する。さらに、Ａ_１受容体は遊離脂肪酸やトリグリセリドも減少させることができ、血糖の調節に関与している。従って、Ａ_１受容体の継続的な遮断は、身体組織において種々の有害作用を引き起こし得る（非特許文献９）。例えば、Ａ_１受容体の遮断は、動物モデルにおいて不安、覚醒などの有害作用を引き起こすことが報告されている（非特許文献１０）。心筋虚血中にアデノシンＡ_３受容体によって放出されるアデノシンは、心臓において強力な保護作用を発揮する（非特許文献１１に記載されている。）。Ａ_３受容体の継続的な遮断は、狭心症または心不全などのあらゆる既存のまたは発症中の虚血性心臓病によって引き起こされる合併症の可能性を増大させることができる。

現在、多くの化合物が特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７に記載されるように、種々の疾患の処置のためのＡ_２ａ受容体拮抗剤として開発されている。

国際出願第２００７／１１６１０６号国際出願第２００９／０８０１９７号国際出願第２００９／１５６７３７号国際出願第２０１１／１５９３０２号国際出願第２０１１／０９５６２５号国際出願第２０１４／１０１３７３号国際出願第２０１５／０３１２２１号国際出願第２０１３／０７１６９７号国際出願第２００５／１２１１１１号米国特許出願公開第２０１２／０１７２４４８号明細書

Trends in Neurosci. 2006, 29(11), 647-654 Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2007, 17, 979-991 Clin. Neuropharmacol. 2010, 33, 55-60 J. Neurosci. 2010, 30 (48), 16284-16292 Parkinsonisn Relat. Disord. 2010, 16 (6), 423-426 Mov. Disorders, 2010, 25(2), S305 Jenner P. J Neurol. 2000; 24 7Supp12: 1143-50 Cancer Res. 2006, Aug 1; 66 (15):7758-65 Chinese Pharmacological Bulletin, 2008, 24(5), 573-576 Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2011, 109 (3), 203-7 Gessi S et al, Pharmacol. Ther. 117 (1), 2008, 123-140 Journal of Chemical Research, 2016, 40 (10), 594-596 Journal of organic chemistry, 1998, Vol. 63 (12), 3884-3894 Angewandte Chemie-International Edition, 2008, 47 (24), 4512-4515 Synthesis, 1981, 7, 554-557 Synthetic Communications, 2008, 38 (15), 2638-2645 Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (23), 8421-8439 Tetrahedron Letters, 2014, 55 (41), 5591-5594

本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。

ここで、
Ｌは、ＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒ^ａからなる群から選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ｏＲ^ｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ^４およびＲ^５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
または、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルはＲ^７およびＲ^８が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。

本開示のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されており、他の基の定義は本開示に記載される通りである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒ^ａから選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙが共有結合である場合、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒ^ａから選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、
Ｙが共有結合であるとき、Ｒ^ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＲ^９および−ＣＯＯＲ^９からなる群から選択され、
Ｒ^ａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒ^ａから選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、

Ｙが共有結合であるとき、Ｒ^ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＲ^９および−ＣＯＯＲ^９からなる群から選択され、
Ｒ^ａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒ^ａから選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、

Ｙが共有結合であるとき、Ｒ^ａは、−ＣＯＲ^９および−ＣＯＯＲ^９からなる群から選択され、
Ｒ^ａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。

Ｙが共有結合であるとき、Ｒ^ａは、−ＣＯＲ^９および−ＣＯＯＲ^９からなる群から選択され、
Ｒ^ａは、Ｙがアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９および−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルおよび−ＯＳ（Ｏ_ｍＲ^６）からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換され、
他の基は、本開示において定義される通りである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｙは共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、

他の基は、本開示において定義される通りである。

本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

であり、他の基は本発明において定義される通りである。

本開示のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、その部分

は、

であり、Ｒ^３ａはＲ^３と同様に定義され、ｚは０、１または２であり、他の群は本開示において定義される通りである。

本開示のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

または、

であり、他の基は、本発明において定義される通りである。

本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはそれらのジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、−Ｙ−Ｒ^ａは、−Ｆまたは以下の構造から選択される一つである。

本開示のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物で式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であって、

Ｒ^ｂは、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｐは、０、１、２または３であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。

本開示のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくはフェニル、ピリジル、フリルおよびチエニルからなる群から選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、環Ａは、フェニルもしくはピリジルであり、および／または環Ｂがフリルである。

本開示のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、

Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されている。

本開示のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、式（ＩＩＩ’）の化合物であり、

Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、−Ｙ−は、共有結合または−ＣＨ_２−である。

本開示のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）の化合物であって、

Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｌは、ＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、またはＲ^４およびＲ^５が互いに一緒になって＝ＮＨを形成する。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^２は、水素、ハロゲンおよびアルキル、好ましくは水素からなる群から選択される。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^３は、水素、ハロゲンおよびアルキル、好ましくは水素またはＣ_１−_６アルキルからなる群から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ^６がアルキルまたはアミノである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９，および−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ^６はアルキルまたはアミノであり、Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ^９は、アルキルである。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９および−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、アルキル、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ^６はアルキルまたはアミノであり、Ｒ^９はアルキルである。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ^ｂは水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され、ｐは０、１または２である。

本開示の典型的な化合物には、これらに限定されないが、以下の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、が含まれる。

他の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、

Ｒ^ｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｌは、ＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒ^ａからなる群から選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリールおよびヘテロアリール、からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ^４およびＲ^５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。

式（ＩＡ）の化合物、または互変異性体、ラセミ体、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、各基は式（Ｉ）で定義される通りであり得る。

本開示の典型的な化合物には、これらに限定されないが、以下が含まれる。

他の態様では、本開示は式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関し、

式（ＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１−Ｒ^３、ｎ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。

他の態様では、本開示は式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法に関し、

式（ＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されている通りである。

他の態様では、本開示が式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法に関し、

式（ＩＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義される。

他の態様では、本開示は式（ＩＩＩ’）の化合物を調製するための方法に関し、

式（ＩＩＩＡ’）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ’）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびｓは、式（ＩＩＩ’）で定義される。

他の態様では、本開示は式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法に関し、

式（ＩＶＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＶ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐおよびｓは、式（ＩＶ）で定義される。

他の態様では、本開示が治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、Ａ_２ａ受容体を阻害するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。

本発明はさらに、Ａ_２ａ受容体の抑制によって改善された疾病または状態を治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。

本開示の文脈において、Ａ_２ａ受容体の抑制によって改善される疾患または状態は、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動からなる群より選択され、好ましくは腫瘍である。

本開示はさらに、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動を治療するための医薬品の調製における、好ましくは腫瘍を治療するための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。

本開示はさらに、腫瘍を治療するための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ａ_２ａ受容体を阻害する方法に関する。

本発明はまた、Ａ_２ａ受容体の抑制によって改善された状態または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

本開示は腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動、ならびに好ましくは腫瘍を治療するための方法であって、それらを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらを含む薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。

本開示はさらに、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、Ａ_２ａ受容体拮抗薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、Ａ_２ａ受容体の抑制によって改善された疾病または状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動、ならびに好ましくは腫瘍の治療に使用するための、それらを含む医薬組成物に関する。

本開示はまた、腫瘍を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。

本開示に記載される腫瘍は、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性多血症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮腫および小児腫瘍、からなる群より選択され、好ましくは肺癌である。

活性成分を含有する医薬組成物は経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の調製のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。このような組成物は快適で美味しい医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一つ以上の成分を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤および潤滑剤であり得る。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または薬物の味をマスキングすることによって、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることによって、より長期間の持続放出を提供する公知の技術によってコーティングされていてもよい。

経口製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性キャリアまたは油ビヒクルと混合される軟ゼラチンカプセルで提供され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、エチルパラベンまたはｎ−プロピルパラベンなどの一つ以上の防腐剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香料、および一つ以上の甘味料を含有することができる。

油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。油懸濁液は増粘剤を含有することができる。前述の甘味料および香味料を添加して、美味しい製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を添加することによって保存することができる。

分散剤または湿潤剤、懸濁化剤または一つ以上の保存剤と混合された活性成分は、水を添加することによって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。甘味料、香味料および着色剤などの追加の賦形剤も添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存することができる。

本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、鉱油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質であってもよく、エマルジョンはまた、甘味料、香味料、防腐剤および抗酸化剤を含有する可能性がある。このような調製物はまた、保護剤、保存剤、着色剤および抗酸化剤を含んでいるかもしれない。

医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であり得る。使用することができる許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液または生理食塩水である。無菌注射用製剤は、有効成分が油相に溶解されている無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンが好ましくは本開示の化合物の一定の循環濃度を維持する様式で投与される。この一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを使用することができる。そのようなデバイスの例は、ＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ−ＰＬＵｓ（登録商標）５４００静脈内注射ポンプである。

医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。このような懸濁液は、公知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤と共に製剤化することができる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中に調製された無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として容易に使用され得る。この目的のために、任意の混合された定着油を使用することができる。さらに、脂肪酸を注射用に調製することもできる。

本開示の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は薬物を、通常の温度では固体であるが直腸内では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合し、それによって直腸内で溶融して薬物を放出することによって調製することができる。

薬物の投薬量が、以下の因子、すなわち、特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一人般的な健康、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせなどを含むがこれらに限定されない種々の因子に依存することは、当業者に周知である。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療は、従来の治療レジメンによって検証することができる。

別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載される意味を有する。

「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびその種々の分岐異性体が挙げられる。より好ましくはアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。

「アルキレン」という用語は、同一の炭素原子または二つの異なる炭素原子から二つの水素原子を除去することによって親アルカンから誘導される飽和直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指し、これは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基である。アルキレンは、炭素数１〜１２であることが好ましく、炭素数１〜６であることがより好ましい。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、および１，５−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換され得、そして置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基を指し、ここでアルキルは上で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。

「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個（例えば３、４、５または６個）の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルｌ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキルおよび架橋シクロアルキルが含まれる。

「スピロシクロアルキル」という用語は一つの共有された炭素原子（スピロアトムと呼ばれる）を通して結ばれた個々の環を有する５〜２０のメンバー化された多環状グループを指し、環は一つ以上の二重結合を含みうるが、どの環も完全に結合したπ電子システムを有していない。スピロシクロアルキルは好ましくは６〜１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

「縮合シクロアルキル」という用語は、５〜２０員全炭素多環式基を指し、ここで、系中の各環は別の環と隣接する炭素原子対を共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も、完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、６〜１４員の縮合シクロアルキルであることが好ましく、７〜１０員の縮合シクロアルキルであることがより好ましい。環の数に応じて、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分割することができ、縮合シクロアルキルは好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員、または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

「架橋シクロアルキル」という用語は、５〜２０員の全炭素多環式基を指し、ここで、系中の二つの環はすべて、二つの切断された炭素原子を共有し、ここで、環は一つ以上の二重結合を有し得るが、環のいずれも、完全に共役したπ電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、６〜１４員の架橋シクロアルキルであることが好ましく、７〜１０員の架橋シクロアルキルであることがより好ましい。環の数に応じて、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分割することができ、架橋シクロアルキルは好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

シクロアルキル環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合した上記シクロアルキル基（例えば、単環式、縮合、スピロおよび架橋シクロアルキル）を含み、ここで、親構造に結合した環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等、好ましくはベンゾシクロペンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。

シクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換され得、そして置換基は好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群より独立して選択される一つ以上の基である。

「ヘテロシクリル」という用語は、３〜２０員の飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素基を指し、ここで、一つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、環中の−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−を除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくはヘテロシクリルが１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個の環原子を有し、より好ましくは１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１０個の環原子を有し、さらに好ましくは１〜３個の原子がヘテロ原子である５〜６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルには、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルまたは架橋ヘテロシクリルが含まれる。

「スピロヘテロシクリル」という用語は、一つの共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を通して結ばれた個々の環をもつ５〜２０員化した多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで一つ以上の環原子はＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ｍは整数で０から２）の群から選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子は一つ以上の二重結合を含みうるが、完全に結合したπ電子システムをもつ環はない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員（例えば７、８、９または１０員）のスピロヘテロシクリルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けることができ、スピロヘテロシクリルは好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

「縮合ヘテロシクリル」という用語は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の各環は原子の隣り合う対を別の環と共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含み得るが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さず、そしてここで、一つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは６〜１４員縮合ヘテロシクリルであることが好ましく、７〜１０員（例えば、７、８、９または１０員）縮合ヘテロシクリルであることがより好ましい。環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分割することができ、縮合ヘテロシクリルは好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の二つの環は、それぞれ二つの切断原子を共有し、環は一つ以上の二重結合を有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さず、一つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋されたヘテロシクリルは好ましくは６〜１４員の架橋されたヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員（例えば７、８、９または１０員）の架橋されたヘテロシクリルである。環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分割することができ、架橋ヘテロシクリルは好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

ヘテロシクリルの環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合した上記ヘテロシクリル基（例えば、単環式、縮合、スピロおよび架橋ヘテロシクリル基）を含み、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。その非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。

「アリール」という用語は共役π電子系、好ましくは６〜１０員アリール、例えばフェニルおよびナフチルを有する６〜１４員全炭素単環または多環縮合環（すなわち、系中の各環は、系中の別の環と隣接する炭素原子対を共有する）を指す。アリールの環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合した前記アリールを含み、ここで、親構造に結合した環はアリール環である。その非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から選択される一つ以上の基である。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロ芳香族系を指し、ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員のヘテロアリール、より好ましくは５または６員のヘテロアリール、例えばフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロアリールの環としては、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合した上記ヘテロアリールが挙げられ、親構造に結合した環はヘテロアリール環である。その非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。

「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部分の反応の間、アミノ基を変化させずに維持し、容易に除去され得る基でアミノ基を保護することである。非限定的な例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル、ｐ−メトキシベンジルなどが挙げられる。これらの基は、ハロゲン、アルコキシまたはニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。

「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−を指し、ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義した通りである。

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、一つ以上のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基およびヘテロシクリル基は、上記で定義される通りである。

「ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲンによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。

「ハロアルコキシ」という用語は、一つ以上のハロゲンによって置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは、上記で定義される通りである。

「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上で定義した通りである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２基を指す。

「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。

「ニトロ」という用語は、−ＮＯ_２群を意味する。

「任意選択的」または「任意選択的」という用語は、後述する事象または状況が起こり得るが、必ずしも起こる必要はないことを意味し、そのような説明は事象または状況が起こるか起こらない状況を含む。例えば、「アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリル」はアルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような説明はヘテロシクリルがアルキルによって置換されている状況と、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されない状況と、を含む。

「置換された」という用語は、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の１個以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子を指し、これらの置換基の各々は独立した選択肢を有する（すなわち、置換基は同じであっても異なっていてもよい）。置換基がそれらの可能な化学位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験または理論によって置換が可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）との組み合わせは、不安定であり得る。

「医薬組成物」という用語は、本開示による化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの一つ以上と、他の化学成分、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助ける化合物の生物への投与を容易にすることである。

「薬学的に受容可能な塩」という用語は、哺乳動物において安全かつ有効であり、そして所望の生物学的活性を有する、本開示の化合物の塩をいう。

本開示の化合物はまた、その同位体誘導体を含むことができる。「同位体誘導体」という用語は、一つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ構造が異なる化合物を指し、例えば、水素を「重水素」もしくは「トリチウム」で置換すること、またはフッ素を^１８Ｆ−フッ素標識（^１８Ｆ同位体）で再アルカリ化すること、または炭素を^１１Ｃ−、^１３Ｃ−、もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素で置換すること（^１１Ｃ−、^１３Ｃ−、もしくは^１４Ｃ−炭素標識；^１１Ｃ−、^１３Ｃ−、もしくは^１４Ｃ同位体）を除いて、本開示の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は例えば、生物学的評価における分析ツールもしくはプローブとして、または疾患のためのｉｎｖｉｖｏ診断イメージングトレーサーとして、または薬力学、薬物動態学、もしくは受容体研究のためのトレーサーとして使用され得る。重水素化化合物は一般に、非重水素化化合物に匹敵する活性を保持することができ、特定の部位で重水素化された場合、より良好な代謝安定性を達成することができ、その結果、特定の治療上の利点（ｉｎｖｉｖｏでの半減期の増加または必要な用量の減少など）が得られる。

薬物または薬理学的に活性な薬剤について、「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の効果を達成することができる十分な量の薬物または薬剤をいう。有効量の決定は、レシピエントの年齢および全身状態に依存して、そしてまた特定の活性物質に依存して、ヒトごとに変化する。場合における適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定され得る。

ここで、Ｒ^６は、式（Ｉ）で定義されている通りである。

本発明はピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミンの構造を含む新規なアデノシンＡ_２ａ受容体拮抗薬を提供し、そのような構造を有する化合物が強い阻害活性および高選択性を有し、そのような構造を有する化合物が良好な薬理学的吸着性を有することを見出す。

［本開示の化合物の合成方法］
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術的解決策を適用する。

スキームＩ
本開示の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、

酸性条件下で式（ＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１−Ｒ^３、ｎ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。

酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

スキームＩＩ
本開示の式（ＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、

酸性条件下で式（ＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されている通りである。

スキームＩＩＩ
本開示の式（ＩＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、

酸性条件下で式（ＩＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義されている。

酸性条件を提供する試薬は、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸を含むが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

スキームＩＶ
本開示の式（ＩＩＩ’）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、

酸性条件下で式（ＩＩＩＡ’）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ’）の化合物を得るステップを含み、
Ｒ^ｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびｓは、一般式（ＩＩＩ）で定義されている通りである。

スキームＶ
本開示の式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、

酸性条件下で式（ＩＶＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＶ）の化合物を得るステップを含み、
Ｒ^ｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、式（ＩＶ）で定義されている。

本開示は以下の実施例を参照してさらに記載されるが、実施例は本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）を１０^−６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴分光計によって測定した。定量に用いた溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）および重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００／１２９０ＤＡＤ６１１０／６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＭＳ液体質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＭＳ）、ＷａｔｅｒｓＡＣＱｕｉｔｙＵＰＬＣ−ＱＤ／ＳＱＤ（製造業者：Ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ＷａｔｅｒｓＡＣＱｕｉｃａｎＱｄａＤｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯＵｌｔｉｍａｔｅ３０００−ＱＥｘａｃｔｉｖｅ（製造業者：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯＱＥｘａｃｔｉｖｅ）によって決定した。

高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ１２００ＤＡＤ、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ１２００ＶＷＤおよびＷａｔｅｒｓＨＰＬＣｅ２６９５−２４８９高圧液体クロマトグラフィーについて実施した。

キラルＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフで行った。

高性能液体調製を、Ｗａｔｅｒｓ２５４５−２７６７、Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−２０ＡＰおよびＧｉｌｓｏｎＧＸ−２８１分取クロマトグラフィーで行った。

キラル調製をＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−２０ＡＰ分取クロマトグラフで行った。

使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥＩＳＣＯ）であった。

ＹａｎｔａｉＨｕａｎｇｈａｉＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏＧＦ２５４シリカゲルプレートを薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用した。ＴＬＣに用いたシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製に用いたシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体としては、ＹａｎｔａｉＨｕａｎｇｈａｉ２００〜３００メッシュのシリカゲルが一般的に用いられた。

平均キナーゼ阻害率およびＩＣ_５０値を、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧＣｏ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定した。

本開示の公知の出発物質は、当該分野で公知の方法によって調製され得るか、またはＡＢＣＲＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｎｉｃｓ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏＩｎｃ、またはＤａｒｕｉＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙなどから購入され得る。

特に断らない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。

「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコがアルゴンまたは窒素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

「水素雰囲気」は、反応フラスコが水素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

加圧水素化反応を、Ｐａｒｒ３９１６ＥＫＸ水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎＱＬ−５００水素発生器またはＨＣ２−ＳＳ水素化装置で行った。

水素化反応では、通常、反応系を真空にして水素を充填し、上記操作を３回繰り返した。

ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ−ｓ９０８８６０型マイクロ波反応器をマイクロ波反応に使用した。

特に明記しない限り、溶液は水溶液を指す。

特に明記しない限り、反応温度は２０〜３０℃の室温である。

実施例における反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。反応に使用した展開溶媒、カラムクロマトグラフィーにおける溶離系および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：アセトン系、Ｅ：ジクロロメタン／アセトン系、Ｆ：酢酸エチル／ジクロロメタン系、Ｇ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン系、Ｈ：酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトン系が含まれた。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ性試薬や酢酸などの酸性試薬を少量添加して調整することもできる。

［実施例１］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１）

ステップ１
メチル（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピコリナート（１ｂ）
（Ｓ）６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）−２−シアノピリジン１ａ（３７．５ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ、特許文献３に開示された方法により調製）をメタノール７００ｍＬに溶解し、炭酸セシウム（１１９．６５ｇ、３６７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸７５０ｍＬに注ぎ、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが７より大きくなるまで反応溶液に添加した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題化合物１ｂ（４０．２ｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．５［Ｍ＋１］

ステップ２
（Ｓ）−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール（１ｃ）
粗化合物１ｂ（２７．５ｇ、１１５．９１ｍｍｏｌ）を１Ｌの無水エタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５．５６ｇ、１７３．８７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０．５０ｇ、１７３．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃に加熱し、１７時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍＬを加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、表題化合物１ｃ（２２．５ｇ、収率９２．７７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．４［Ｍ＋１］

ステップ３
（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピコリンアルデヒド（１ｄ）
化合物１ｃ（２２．５ｇ、１０７．５３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのトルエンに溶解し、活性化二酸化マンガン（４６．７４ｇ、５３７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃に加熱し、４１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル１Ｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１ｄ（１５．２ｇ、収率６８．２１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．４［Ｍ＋１］

ステップ４
ジメチル（５−メチルフラン−２−カルボニル）カルボニミドジチオエート（１ｆ）
５−メチルフラン−２−カルボキサミド１ｅ（１９．４ｇ、１５５．０４ｍｍｏｌ、非特許文献１２中で周知の方法によって調製）、二硫化炭素（４７．２ｇ、６２０．１８ｍｍｏｌ、３７．５ｍＬ）およびヨウ化メチル（７０．４ｇ、４９６．１４ｍｍｏｌ、３３．５ｍＬ）を６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで水素化ナトリウム（１２．４ｇ、３１０．０９ｍｍｏｌ、６０％純度）を少しずつ添加した。反応溶液を３０分間撹拌し、４時間還流した。室温まで冷却した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｆ（１７．７９ｇ、収率５０．０４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．１［Ｍ＋１］

ステップ５
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１ｈ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１ｆ（２０．５ｇ、８９．４０ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール１ｇ（７．８ｇ、９３．８７ｍｍｏｌ、ＳｈａｏｙｕａｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を１８０ｍＬのＮ−メチルピロリドンに溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、０．５時間反応させた後、１８５℃に加熱し、３時間反応させた。室温に冷却した後、反応溶液を２Ｌの水に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を展開溶媒系Ｅを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１ｈ（１４．０１ｇ、収率６３．６３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．０［Ｍ＋１］

ステップ６
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１ｉ）
化合物１ｈ（６．８５ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９．６０ｇ、５５．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物１ｉ（８．９２ｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．１［Ｍ＋１］

ステップ７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１ｊ）
粗化合物１ｉ（２．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ中の３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。チューブを密封し、１００℃に加熱し、反応を２時間進行させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｅで精製し、表題化合物１ｊ（１．９ｇ、収率７７．５１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．３［Ｍ＋１］

ステップ８
８−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１ｋ）
化合物１ｊ（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、得られた混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０７ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応溶液を室温に温め、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｅで精製し、表題化合物１ｋ（３．１４ｇ、収率８０．９６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．１［Ｍ＋１］

ステップ９
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（６−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール（１ｌ）
化合物１ｋ（１．８９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却し、７ｍＬの１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを滴下した。反応溶液を０．５時間撹拌し、化合物１ｄ（１．４５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで反応溶液を０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、室温まで加温した。混合物を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｃで精製し、標題化合物１１（９３０ｍｇ、収率３６．０１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．６［Ｍ＋１］

ステップ１０
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１ｍ）
化合物１ｌ（３５０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（２．２５ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（２．０７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を滴下した。反応溶液を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨが７より大きくなるまで反応溶液に添加し、混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｍ（２８０ｍｇ、収率８２．７６％）を得た。

ステップ１１
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１）
化合物１ｍ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、表題化合物１（３１７ｍｇ、収率７２．１５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.45−6.46 (m, 1H), 4.61−4.66 (m, 2H), 4.33−4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89−3.93 (m, 2H), 3.80−3.84 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.05−2.11 (m, 2H)

［実施例２］
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール（２）

ステップ１
６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピコリンアルデヒド（２ｂ）
（６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール２ａ（２３．４００ｇ、１０２．０６１４ｍｍｏｌ、非特許文献１３として周知の方法で調製）を６００ｍｌのトルエンに溶解し、二酸化マンガン（４４．３６４ｇ、５１０．３０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２ｂ（１５ｇ、収率６４．７％）を得た。

ステップ２
（６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メタノール（２ｃ）
化合物１ｋ（５．０００ｇ、１４．２７７０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。混合物をアルゴンで３回脱気し、−７８℃に冷却し、１８．３ｍＬの１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを滴下した。添加後、混合物を３０分間撹拌し、次いで化合物２ｂ（３．２４４ｇ、１４．２７４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２ｃ（２．１ｇ、収率２９．５％）を得た。

ステップ３
８−（（６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２ｄ）
化合物２ｃ（２．１００ｇ、４．２１２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（４．８０２ｇ、４２．１１４３ｍｍｏｌ、３．２０１３ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（４．８９７ｇ、４２．１１４９ｍｍｏｌ、７．０９７１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２ｃ（１．４ｇ、収率６８．８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．５［Ｍ＋１］

ステップ４
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール（２）
化合物２ｄ（１．４００ｇ、２．９０１１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製し、標題化合物２（７０９ｍｇ、収率７２．６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ8.18 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.52−6.53 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)

［実施例３］
８−（（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３）

ステップ１
８−（（６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３ａ）
化合物２（７０９ｍｇ、２．１０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、塩化スルホキシド（８．７７７ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ＞７に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物３ａ（５５０ｍｇ、収率７３．５％）を得た。

ステップ２
８−（（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３）
エチレングリコールモノメチルエーテル（１９ｍｇ、２５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３（１０ｍｇ、収率３０．０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.26 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71−7.73 (t, 1H), 7.37−7.39 (d, 1H), 7.20−7.22 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.72−3.73 (m, 2H), 3.62−3.63 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).

［実施例４］
８−（２−フルオロベンジル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（４）

ステップ１
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール（４ｂ）
化合物１ｋ（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０．５時間撹拌した。次に、２フルオロベンズアルデヒド４ａ（３１９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応溶液を０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温に温め、分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物４ｂ（３４４ｍｇ、収率５０．７８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．３［Ｍ＋１］

ステップ２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（２−フルオロベンジル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（４ｃ）
化合物４ｂ（３４４ｍｇ、８７０μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（１．０４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を滴下した。反応溶液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが７より大きくなるまで反応溶液に添加した。得られた溶液を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂの薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物４ｃ（１６８ｍｇ、収率５０．８９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．１［Ｍ＋１］

ステップ３
８−（２−フルオロベンジル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（４）
化合物４ｃ（１６８ｍｇ、４４７μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を７０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４（９６ｍｇ、収率６２．８７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．９［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.36 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.24−7.27 (m, 1H), 7.17−7.21 (m, 1H), 7.02−7.06 (m, 2H), 6.36−6.37 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)

［実施例５］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（５）

化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０．９μｍｏｌ）をアセトニトリルとテトラヒドロフラン（体積比５：１）の混合溶媒３０ｍＬに溶解し、モルホリン（７０ｍｇ、８０３．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をメタノールでスラリー化し、表題化合物５（５４ｍｇ、収率９４．５０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．３［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.53−6.55 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.57−3.60 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40−2.42 (m, 4H)

［実施例６］
（Ｒ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（６）

（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（３７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、６９６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６（１０ｍｇ、収率１７．４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66−7.70 (t, 1H), 7.22−7.24 (brs, 3H), 7.10−7.12 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75−3.77 (m, 2H), 3.66−3.70 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.95−1.99 (m, 2H)

［実施例７］
８−（（６−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（７）

アセトニトリル６０ｍｌに重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート７ａ（１９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、非特許文献１４に開示された周知の手法で調製）を加え、３０分間撹拌した。化合物３ａ（１０５ｍｇ、２９５．９μｍｏｌ）および８ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、反応溶液を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７（７５ｍｇ、収率６０．７０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.17−7.21 (m, 2H), 6.45−6.46 (m, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.50 (s, 3H)

［実施例８］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（８）

化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０．９μｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（７０ｍｇ、６９８．９μｍｏｌ）をアセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（体積比５：１）の混合溶媒３０ｍＬに溶解した。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８（４７ｍｇ、収率７９．６９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.46−6.47 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.50−2.57 (m, 11H), 2.30 (s, 3H)

［実施例９］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（９）

化合物３ａ（１０５ｍｇ、２９５．９μｍｏｌ）をアセトニトリルとテトラヒドロフランの混合溶剤（体積比１０：１）５５ｍＬに溶解し、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール９ａ（９０ｍｇ、７９５．３μｍｏｌ、特許文献８に開示された方法によって調製）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９（５０ｍｇ、収率３９．１５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.22−7.24 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.53−6.54 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.71−3.75 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.39−3.41 (m, 2H), 2.70−2.72 (m, 2H), 2.56−2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37−2.39 (m, 2H)

［実施例１０］
８−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１０）

ステップ１
４−（フラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１０ｂ）
アルゴン雰囲気下で、ジメチル（フラン−２−カルボニル）カルボニミドジチオエート１０ａ（４．７ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、非特許文献１５に開示された周知の方法によって調製）および３−アミノピラゾール（１．８２ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解した。得られた混合物を１００℃に３０分間加熱し、次いで１８５℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応溶液を酢酸エチル５００ｍＬに注ぎ、有機相を水（５０ｍＬ×４）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｅを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｂ（２．２６ｇ、収率４４．５７％）を得た。

ステップ２
８−ブロモ−４−（フラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１０ｃ）
化合物１０ｂ（１．７８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｅを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｃ（２．６８ｇ、収率１１２．２％）を得た。

ステップ３
８−ブロモ−４−（フラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１０ｄ）
化合物１０ｃ（２．８６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．１５ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、層を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物１０ｄ（４．０４ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。

ステップ４
８−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１０ｅ）
密閉したチューブ中で、粗化合物１０ｄ（４．０４ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジオキサンに添加し、１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。密封後、反応を１００℃で３時間行った。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｅで精製し、表題化合物１０ｅ（２．３４ｇ、収率５９．１２％）を得た。

ステップ５
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール（１０ｆ）
化合物１０ｅ（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２ｍＬ）を滴下し、反応溶液を３０分間撹拌した。化合物４ａ（４４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０分間連続的に撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、反応溶液を室温まで温めた。得られた混合物を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物１０ｆ（１６８ｍｇ、収率１８．５１％）を得た。

ステップ６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１０ｇ）
化合物１０ｆ（１６８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（１．３８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を滴下した。反応溶液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、得られた溶液を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物１０ｇ（１６８ｍｇ、収率１８．５１％）を得た。

ステップ７
８−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１０）
化合物１０ｇ（９０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。得られた混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１０（５４ｍｇ、収率７０．８８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．３［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.34 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21−7.26 (m, 2H), 7.05−7.07 (m, 2H), 6.79−6.81 (m, 1H), 3.96 (s, 2H)

［実施例１１］
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチルスルファメート（１１）

化合物２（６０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解し、１ｍＬのピリジンを添加し、次いでジクロロメタン中のスルファモイルクロリド（４１ｍｇ、３５４μｍｏｌ）の溶液１ｍＬを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１１を得た（１０ｍｇ、収率１３．５％）。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．９［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.19−8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73−7.75 (m, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.30−7.32 (m, 1H), 7.18−7.24 (m, 3H), 6.55 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)

［実施例１２］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１２）

ステップ１
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１２ｂ）
３−ヒドロキシベンズアルデヒド１２ａ（１０．５ｇ、８５．９８ｍｍｏｌ、非特許文献１６に開示された周知の方法によって調製）および４−メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウム（６４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１．７０ｇ、２５７．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン２００ｍＬを加え、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１２ｂ（１７．７ｇ、収率９９．８％）を得た。

ステップ２
（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２ｃ）
化合物１２ｂ（８．０ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６９ｇ、４４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応溶液を２０分間撹拌した。反応終了後、水１００ｍＬを加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｃ（６．５１ｇ、収率８０．５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．４［Ｍ＋１］

ステップ３
２−（３−（ブロモメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２ｄ）
化合物１２ｃ（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１．７５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、水３０ｍＬを加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｄ（９５７ｍｇ、収率７３．５％）を得た。

ステップ４
２−（３−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２ｅ）
Ｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３７３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、特許文献９に開示された方法によって調製）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。化合物１２ｄ（９５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を０℃で１７時間撹拌した。反応終了後、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｅ（７８８ｍｇ、収率８０．２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．５［Ｍ＋１］

ステップ５
（Ｓ）−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノール（１２ｆ）
化合物１２ｅ（７８８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウム（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｆ（４７３ｍｇ、収率８６．０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．４［Ｍ＋１］

ステップ６
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１２ｇ）
化合物１２ｆ（２６６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、化合物１ｋ（２４０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。得られた混合物を９５℃で６５時間撹拌した。反応終了後、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｇ（５１ｍｇ、収率１６．１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．８［Ｍ＋１］

ステップ７
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１２）
化合物１２ｇ（５１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を還流し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル５０ｍＬを加え、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂの薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１２（２１．２ｍｇ、収率４７．３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91−7.90 (m, 1H), 7.44−7.40 (m, 1H), 7.27−7.19 (m, 5H), 6.49−6.48 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.51−4.50 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.76−3.63 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.96−1.91 (m, 2H)

［実施例１３］
８−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１３）

化合物３ａ（３０ｍｇ、８４μｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（９ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１３（５ｍｇ、収率１６．９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．４［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.28 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71−7.73 (t, 1H), 7.32−7.34 (d, 1H), 7.20−7.22 (d, 1H), 6.46−6.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

［実施例１４］
８−（（６−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１４）

２−フルオロエタノール（２７ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、８２５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで化合物３ａ（３０ｍｇ、８４μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１４を得た（１９ｍｇ、収率４９．７％）。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．４［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.28 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71−7.73 (t, 1H), 7.38−7.39 (d, 1H), 7.21−7.23 (d, 1H), 6.5−6.47 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65−4.67 (m, 1H), 4.53−4.55 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85−3.87 (m, 1H), 3.785−3.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)

［実施例１５］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１５）

（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン（４２ｍｇ、４１５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、６９５μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０分間撹拌した後、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１５（５ｍｇ、収率８．４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２０．５［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.26 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70−7.73 (t, 1H), 7.35−7.37 (d, 1H), 7.20−7.22 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.25 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.75−2.85 (m, 3H), 2.50−2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17−2.23(m, 1H), 1.96−1.99 (m, 1H)

［実施例１６］
（Ｓ）−８−（イミノ（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１６）

ステップ１
（Ｓ）−２−ブロモ−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン（１６ｃ）
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール１６ａ（５．０６ｇ、５７．４３ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（２．６３ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ、６０％純度）を加え、反応溶液を０．５時間撹拌した。次に、非特許文献１７に開示されている周知の方法によって調製された２−ブロモ−６−（クロロメチル）ピリジン１６ｂ（１０．８８ｇ、５２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、得られた混合物を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１６ｃ（１２．２ｇ、収率８９．６９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．９［Ｍ＋１］

ステップ２
４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１６ｄ）
密閉したチューブに、化合物１ｉ（３．７７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍＬに加え、次にアンモニア水１０ｍＬを加え、得られた混合物を１００℃に加熱し、密閉後２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物１６ｄ（３．２８ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６．２［Ｍ＋１］

ステップ３
８−ブロモ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１６ｅ）
粗化合物１６ｄ（１．８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｄを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１６ｅ（２．２５ｇ、収率９１．４６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．０［Ｍ＋１］

ステップ４
２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（１６ｆ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１６ｅ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（１．５２ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化第一銅（１２０ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を３０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。得られた混合物を１６５℃に加熱し、５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチル２５０ｍＬを加え、得られた混合物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。濾液を合わせ、水（３０ｍＬ×４）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題化合物１６ｆ（６００ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋１］

ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［８−シアノ−４−（５−メチル−２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］カルバメート（１６ｇ）
粗化合物１６ｆ（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、２４．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置で精製し、標題化合物１６ｇ（２２０ｍｇ、収率２０．０％）を得た。

ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（５−メチル−２−フリル）−８−［６−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチル］ピリジン−２−カルボキシイミドイル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］カルバメート（１６ｉ）
化合物１６ｃ（１７６ｍｇ、６８１．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４２ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の化合物１６ｇ（２００ｍｇ、４５４．１μｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加え、得られた混合物を室温に加温し、分離した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１６ｉ（５３ｍｇ、収率１８．８３％）を得た。

ステップ７
（Ｓ）−８−（イミノ（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１６）
化合物１６ｉ（５３ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１６（２０ｍｇ、収率５５．７５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２０．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.71 (brs, 2H), 6.08−6.09 (m, 1H), 6.01−6.02 (m, 1H), 4.57−4.61 (m, 2H), 4.27−4.29 (m, 1H), 3.74−3.80 (m, 2H), 3.67−3.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.94−1.99 (m, 2H)

［実施例１７］
８−（（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１７）

シクロプロピルメタノール（３０ｍｇ、４２２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１７（８ｍｇ、収率１４．５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.23−8.24 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68−7.72 (t, 1H), 7.33−7.35 (d, 1H), 7.18−7.20 (d, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.40−3.42 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.10−1.12 (m, 1H), 0.52−0.55 (m, 2H), 0.22−0.24 (m, 2H)

［実施例１８］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（１８）

ステップ１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１８ａ）
化合物１ｊ（１１．０３ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのエタノールに溶解し、０℃に冷却し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加え、亜硝酸イソアミル（４．７８ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）を滴下した。添加完了後、得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２Ｌに注いだ。得られた混合物を５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、５００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンとｎ−ヘキサンの混合溶媒（体積比１：１０）１００ｍＬ中でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物１８ａ（１０．７ｇ、収率８７．６４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．９［Ｍ＋１］

ステップ２
（Ｓ）−Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（１８ｂ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１６ｃ（１３ｇ、５０．３６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。上記反応溶液を、−７８℃に予備冷却したテトラヒドロフラン１００ｍＬ中の化合物１８ａ（６．７５ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応溶液を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温に加温し、分離した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、標題化合物１８ｂ（１．６ｇ、収率１５．３５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．９［Ｍ＋１］

ステップ３
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（１８）
化合物１８ｂ（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで加え、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、標題化合物１８（１．２ｇ、収率６８．２６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．４［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.36−4.39 (m, 2H), 4.23−4.26 (m, 1H), 3.72−3.79 (m, 2H), 3.66−3.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.76−1.99 (m, 2H)

［実施例１９］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１９）

ステップ１
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド（１９ａ）
化合物１ｈ（４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、オキシ塩化リン（３．７９ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に加熱し、１時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬに注ぎ、１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水、少量のメタノール、およびエーテルで連続的に洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物１９ａ（４．３ｇ、収率９６．５２％）を得た。

ステップ２
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−オール（１９ｂ）
化合物１９ａ（４．３ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍＬに溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０．８ｇ、６２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｃで精製して、表題化合物１９ｂ（６５０ｍｇ、収率１４．０８％）を得た。

ステップ３
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１９ｃ）
化合物１９ｂ（６５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．４５ｇ、７６．７２ｍｍｏｌ）およびピリジントシレート（５５ｍｇ、２１８．８μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間撹拌した。２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物１９ｃ（１ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

ステップ４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１９ｄ）
粗化合物１９ｃ（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。反応を、１００℃の密封チューブ中で１．５時間行った。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１９ｄ（４２０ｍｇ、収率４２．７８％）を得た。

ステップ５
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−オール（１９ｅ）
化合物１９ｄ（４２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２８ｍｇ、１１１．４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物１９ｅ（１４０ｍｇ、４３．０９％）を得た。

ステップ６
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１９ｆ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１９ｅ（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、化合物１６ｃ（５４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、トリジベンジリデンアセトンジパラジウム（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１１’−ビフェニル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトルエンに溶解した。９５℃に加温した後、反応溶液を３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９ｆ（５４ｍｇ、収率６６．８０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．２［Ｍ＋１］

ステップ７
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（１９）
化合物１９ｆ（７７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。得られた混合物を還流し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９（５３．４ｍｇ、収率７８．８８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.23−8.22 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82−7.78 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.12−7.10 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.58−6.57 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21−4.20 (m, 1H), 3.74−3.60 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.92−1.88 (m, 2H)

［実施例２０］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２０）

ステップ１
２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン（２０ｂ）
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール２０ａ（７６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、非特許文献１７に開示された周知の方法によって調製）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７９５ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３５９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｂ（８３０ｍｇ、収率７１．４４％）を得た。

ステップ２
６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピコリンアルデヒド（２０ｃ）
化合物２０ｂ（８３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（１．６Ｍ、１．７３ｍＬ）を滴下し、反応溶液を１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６７ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、３８７．１３μＬ）を１時間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｃ（４８０ｍｇ、収率６８．３６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．２［Ｍ＋１］

ステップ３
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）メタノール（２０ｄ）
化合物１ｋ（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．２０ｍＬ）を滴下した。添加後、得られた混合物を３０分間撹拌し続けた。化合物２０ｃ（４８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｄ（３００ｍｇ、収率３１．７９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．３［Ｍ＋１］

ステップ４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２０ｅ）
化合物２０ｄ（３００ｍｇ、５４４．７０μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（６２１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、４１４．００μＬ）を加え、トリエチルシラン（６３３ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９１７．３９μＬ）を滴下した。反応溶液を２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｅ（１１０ｍｇ、収率３７．７６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．３［Ｍ＋１］

ステップ５
１−（６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２０ｆ）
化合物２０ｅ（１１０ｍｇ、２０５．７０μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、続いてｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（６９ｍｇ、３０６．４３μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物２０ｆ（７２ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．３［Ｍ＋１］

ステップ６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（（６−（１−クロロプロピル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２０ｇ）
粗化合物２０ｆ（１７０ｍｇ、４０４．２７μｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した後、塩化チオニル（９６ｍｇ、８０６．９３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗標題化合物２０ｇ（１７０ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］

ステップ７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２０ｈ）
化合物２０ｇ（１７０ｍｇ、３８７．２９μｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、次いでパラジウム−炭素水素化触媒（湿潤）（８２ｍｇ、３８．５３μｍｏｌ、純度５％）を添加した。反応系を水素で３回パージし、１時間撹拌し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２０ｈ（７２ｍｇ、収率４５．９６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５．２［Ｍ＋１］

ステップ８
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２０）

化合物２０ｈ（７２ｍｇ、１７７．９９μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２０（４１ｍｇ、収率６６．１１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.19−8.20 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54−7.56 (m, 1H), 7.22 (br, 2H), 7.04−7.05 (d, 1H), 6.98−7.00 (d, 1H), 6.53−6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.65−2.69 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.65−1.71 (m, 2H), 0.89−0.93 (t, 3H)

［実施例２１］
（Ｒ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２１）

ステップ１
（Ｓ）−２−ブロモ−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン（２１ｂ）
実施例１６中の化合物１６ｃの合成経路を用いて、ステップ１の出発物質化合物１６ａを化合物（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール２１ａで置換し、表題化合物２１ｂ（３．８７ｇ）を得た。

実施例１８の合成経路を用いて、ステップ２の出発物質化合物１６ｃを化合物２１ｂで置換し、表題化合物２１（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．３［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24−4.25 (m, 1H), 3.73−3.79 (m, 2H), 3.66−3.71 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.93−1.99 (m, 2H)

［実施例２２］
８−（（６−（（シクロペンチルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２２）

実施例１７の合成経路を用いて、原材料シクロプロピルメタノールをシクロペンタノールで置換し、目的生成物２２（５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５．０［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.25−8.26 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71−7.75 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.44−6.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09−4.11 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.71−1.78 (m, 6H), 1.56−1.58 (m, 2H)

［実施例２３］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（ピリジン−２−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２３）

実施例１９の合成経路を用いて、ステップ６の原料１６ｃを２−ブロモピリジンで置換し、目的生成物２３（５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.32−8.33 (m, 1H), 8.05−8.06 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79−7.83 (m, 1H), 7.03−7.10 (m, 2H), 6.47−6.48 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)

［実施例２４］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２４）

ステップ１
（Ｓ）−３−（（３−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン（２４ｂ）
化合物１６ａ（８．４１ｇ、９５．４７ｍｍｏｌ、７．６５ｍＬ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（４．００ｇ、１００．０２ｍｍｏｌ、６０％純度）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。さらに、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン２４ａ（２４ｇ、９０．９２ｍｍｏｌ、ＡｄａｍａｓＲｅａｇｅｎｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）を添加し、反応溶液を１６時間還流した。飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬを加えた。得られた混合物を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、標題化合物２４ｂ（１３．７５ｇ、収率５５．７７％）を得た。

ステップ２
（Ｓ）−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（２４ｃ）
化合物２４ｂ（４．４２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに添加し、Ｎ−メチル−Ｎ−オキシモルホリン（３．８２ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで１回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、標題化合物２４ｃ（２．１４ｇ、収率６３．５７％）を得た。

実施例１の合成経路を用いて、ステップ９の出発物質化合物１ｄを化合物２４ｃで置換し、表題生成物２４（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.37−8.39 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22−7.24 (m, 2H), 6.39−6.40 (m, 1H), 5.35−5.36 (m, 2H), 4.51−4.53 (m, 2H), 4.23−4.25 (m, 1H), 3.84−4.02 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.05−2.07 (m, 2H)

［実施例２５］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２５）

実施例２１の合成経路を用いて、ステップ１の原料化合物１６ｂおよび化合物２１ａを、それぞれ、化合物１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン（ＳｈａｏｙｕａｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）および化合物１６ａで置換し、表題化合物２５（１０ｍｇ、収率：５．２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 (brs, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.47−6.53 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.60−3.71 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.89 (brs, 2H)

［実施例２６］
（Ｓ）−Ｎ^８−（２−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２６）

ステップ１
Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２６ｃ）
化合物１８ａ（９５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬの水に溶解し、次いで７０℃に加熱し、塩化アンモニウム（１．３８ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）および鉄粉末（８８４ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２６ｃ（７８０ｍｇ、収率８６．１１％）を得た。

ステップ２
（Ｓ）−３−（（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン（２６ｂ）
化合物１６ａ（６５８ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（２９９ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン２６ａ（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、特許文献１０に開示された方法によって調製）を添加し、反応液を１７時間撹拌し続けた。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２６ｂ（９５０ｍｇ、収率９２．５１％）を得た。

ステップ３
（Ｓ）−Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ^８−（２−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２６ｄ）
アルゴン雰囲気下で、化合物２６ｂ（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、化合物２６ｃ（４９６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５９ｍｇ、１７３．６３μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２００ｍｇ、３４５．６５μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加え、得られた混合物を１００℃で１７時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２６ｄ（２００ｍｇ、収率２４．０４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．３［Ｍ＋１］

ステップ４
（Ｓ）−Ｎ^８−（２−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２６）
化合物２６ｄ（２００ｍｇ、４１６．２０μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を７０℃に７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣にｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２６（４５ｍｇ、収率２５．４７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.33−8.34 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.71−6.91 (m, 1H), 6.69−6.72 (m, 1H), 6.56−6.60 (m, 1H), 6.49−6.50 (m, 1H), 4.59−4.61 (m, 2H), 4.31−4.32 (m, 1H), 3.81−3.90 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.00−2.10 (m, 2H)

［実施例２７］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２７）

ステップ１
Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ^８−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２７ｂ）
２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン２７ａ（２．０１３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、４．１７ｍＬ）を添加した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。上記反応溶液を、−７８℃に１時間予冷した化合物１８ａ（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬに加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２７ｂ（３００ｍｇ、収率８．８７％）を得た。

ステップ２
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノール（２７ｃ）
化合物２７ｂ（３００ｍｇ、５９０．９０μｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、水を加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨが７より大きくなるまでｐＨを調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して粗標記化合物２７ｃ（１９９ｍｇ）を得、これを精製することなく次の反応に使用した。

ステップ３
Ｎ^８−（６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２７ｄ）
化合物２７ｃ（１９９ｍｇ、５８９．９２μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、塩化スルホキシド（１４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨが７より大きくなるように調整した。得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２７ｄ（１２０ｍｇ、５７．１７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．１［Ｍ＋１］

ステップ４
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２７）
化合物２７ｄ（３０ｍｇ、８４．３２１５μｍｏｌ）およびモルホリン（７３ｍｇ、８３７．９２μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を展開溶媒系Ｂで２回洗浄し、表題化合物２７（２１ｍｇ、収率６１．２７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.30−8.31 (m, 1H), 8.23−8.24 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36−7.40 (m, 1H), 7.17 (brs, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.56−6.57 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.57−3.60 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42−2.43 (m, 4H)

［実施例２８］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２８）

ステップ１
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン（２８ａ）
化合物１６ｃ（７．００ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３．５２ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．６７ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水５００ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２８ａ（７．３２ｇ、収率９４．５９％）を得た。

ステップ２
（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−オール（２８ｂ）
化合物２８ａ（７．３２ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し、パラジウム炭素（１０％）（１．３６ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、５０％水）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物２８ｂ（４．８ｇ、収率９５．８４％）を得た。

ステップ３
（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−チオール（２８ｃ）
アルゴン雰囲気下で、化合物２８ｂ（１．３７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および１，３，２，４−ジスルフィド、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジスルフィド（１．７２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加え、１１５℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製し、次いで２０ｍＬの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水相をクエン酸でｐＨ＜７に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物２８ｃ（５８０ｍｇ、収率３９．１１％）を得た。

ステップ４
１，２−ビス（６−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ジスルファン（２８ｄ）
水酸化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を水５ｍＬに溶解し、得られた溶液を化合物２８ｃ（５８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に加え、０．５時間撹拌した。フェリシアン化カリウム水溶液（１．０４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）１０ｍＬを加え、１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキを水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物２８ｄ（３８５ｍｇ、収率３３．３５％）を得た。

ステップ５
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２８ｅ）
化合物１ｋ（２１７ｍｇ、６１９．２μｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、０．７８ｍＬの１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを滴下し、０．５時間撹拌した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の化合物２８ｄの溶液を添加し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた後、室温まで昇温し、得られた混合物を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２８ｅ（１２０ｍｇ、収率４０．２９％）を得た。

ステップ６
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（２８）
化合物２８ｅ（１２０ｍｇ、２４９．６μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが７より大きくなるまで残渣に添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、表題化合物２８（４３ｍｇ、収率４０．５７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58−6.59 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24−4.25 (m, 1H), 3.73−3.79 (m, 2H), 3.66−3.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.93−1.99 (m, 2H)

［実施例２９］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（２９）

実施例２７の合成経路を用いて、ステップ４における物質化合物モルホリンを化合物Ｎ−メチルピペラジンで置換し、表題生成物２９（５ｍｇ、収率１４．１３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２０．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.27−8.31 (m, 2H), 7.43−7.45 (m, 1H), 6.72−6.77 (m, 1H), 6.45−6.47 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47−2.70 (m, 8H), 2.29 (s, 3H)

［実施例３０］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ^８−（６−（（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（３０）

実施例２７の合成経路を用いて、ステップ４の原料モルホリンを化合物ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールで置換し、表題生成物３０（１８ｍｇ、収率２９．６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.23−8.24 (m, 1H), 8.00−8.01 (m, 1H), 7.36−7.41 (m, 1H), 7.18 (brs, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.56−6.57 (m, 1H), 6.41−6.43 (m, 1H), 3.70−3.72 (m, 2H), 3.44−3.53 (m, 3H), 3.24−3.25 (m, 1H), 2.70−2.71 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39−2.41 (m, 2H), 1.23−1.24 (m, 1H), 0.81−0.82 (m, 1H)

［実施例３１］
Ｎ^８−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（３１）

ステップ１
Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ^８−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（３１ｂ）
アルゴン雰囲気下で、２−フルオロブロモベンゼン（１６０ｍｇ、９１４．２μｍｏｌ）、化合物２６ａ（２５０ｍｇ、８７３．１μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４ｍｇ、８７４．０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０１ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ、８７．３６μｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに加え、９５℃に加熱した。得られた混合物を１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物３１ｂ（２２６ｍｇ、収率６８．０４％）を得た。

ステップ２
Ｎ−（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（３１ｃ）
化合物３１ｂ（２２０ｍｇ、５７８．３１μｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、ｐＨ＞７に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３１ｃ（７５ｍｇ、収率３０．８５％）を得た。

ステップ３
Ｎ^８−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（３１）
化合物３１ｃ（７５ｍｇ、１７８．４μｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに添加し、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水２０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬを加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３１（３０ｍｇ、収率５１．８４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.03−7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.56−6.57 (m, 2H), 6.45−6.47 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)

［実施例３２］
Ｎ^８−（６−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン（３２）

実施例２７の合成経路を用いて、ステップ４の原料モルホリンを化合物２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．））で置換し、表題生成物３２（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.30−8.31 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41−7.45 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.46−6.50 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 2.49 (s, 3H)

［実施例３３］
８−ベンジル−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３３）

実施例１０の合成経路を用いて、ステップ５の原料化合物４ａを化合物ベンズアルデヒドで置換し、表題生成物３３（８２ｍｇ、収率６９．８５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.24−8.25 (m, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 7.95−7.96 (m, 1H), 7.23−7.24 (m, 4H), 7.15−7.17 (m, 1H), 6.87−6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 2H)

［実施例３４］
８−（３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３４）

ステップ１
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（３−フルオロフェニル）メタノール（３４ｂ）
化合物１０ｅ（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．２ｍＬ）を滴下し、３０分間反応させた。３−フルオロベンズアルデヒド３４ａ（３３２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温に加温し、分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３４ｂ（２１０ｍｇ、収率３０．８５％）を得た。

ステップ２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３４ｃ）
化合物３４ｂ（２１０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルシラン（１．２８ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物３４ｃ（１６０ｍｇ、収率７９．５３％）を得た。

ステップ３
８−（３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３４）
化合物３４ｃ（１６０ｍｇ、４３７μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加してｐＨ＞７を得た。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂによる薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物３４（１０ｍｇ、収率７．３８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．９［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 7.11−7.09 (m, 1H), 7.03−7.00 (m, 1H), 6.92−6.83 (m, 2H), 3.97 (s, 2H)

［実施例３５］
２−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３５）
１−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（３６）

実施例１９の合成法を用いて、ステップ６の原料１６ｃを６−ブロモピコリン酸メチルで置換し、化合物６−（（２−アミノ−４（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピコリン酸メチル３５ａ（６０ｍｇ、収率９３．４９％）を得た。

化合物３５ａ（６０ｍｇ、１６３．７μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．２８ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間撹拌した。次に、追加の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．２８ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えた。得られた混合物を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａを有する分取プレートで精製して、表題化合物３５（１６ｍｇ）および化合物３６（２０ｍｇ）を得た。

化合物３５
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．２［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20−8.21 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.53−6.54 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)

化合物３６
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.26−7.28 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)

［実施例３７］
１−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（３７）

化合物３６（６ｍｇ、１７．１２μｍｏｌ）をメタノール６ｍＬに溶解し、水素化ホウ素リチウム（２Ｍ、０．１ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬを加え、得られた混合物を５分間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの分取プレートで精製し、表題化合物３７（２ｍｇ、収率３３．１４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 2.51 (d, 3H), 1.40 (d, 3H)

［実施例３８］
２−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８）

実施例１の合成経路を用いて、ステップ９の原料化合物１ｄを６−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸メチル（上海バイドテクノロジー製薬株式会社）に置換し、化合物６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピコリン酸メチル３８ａ（７０ｍｇ）を調製した。

化合物３８ａ（７０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（９１ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にゆっくり温め、２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた後、室温まで加温し、分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３８（２０ｍｇ、収率２８．５６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．３［Ｍ＋１］
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.35 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20−7.14 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)

試験例：
生物学的アッセイ
試験例１：本開示の化合物のアデノシンＡ_２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ_１受容体（Ａ_１Ｒ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路およびアデノシンＡ_３受容体（Ａ_３Ｒ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する阻害活性の決定。

本開示の化合物のアデノシンＡ_２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ_１受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路およびアデノシンＡ_３受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する阻害活性を、以下の方法によって決定した。実験方法を以下に簡単に説明する。

Ｉ．実験用材料・器具
１．ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ_２ａＲセル（ＮＭ＿０００６７５．５）またはＣＨＯ−Ｋ１／Ａ_１Ｒセル（ＮＭ＿０００６７４．２）またはＣＨＯ−Ｋ１／Ａ_３Ｒセル（ＮＭ＿０００６７７．３）
２．ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、１００９９−１４１）
３．ゼオシン（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｒ２５００１）またはＧ４１８（ＥＮＺＯ、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）またはピューロマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ、１０６８７−０１０）
４．ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＧＥ、ＳＨ３００２３．０１）
５．細胞解離緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、１３１５１０１４）
６．ＨＥＰＥｓ（Ｇｉｂｃｏ、４２３６０−０９９）
７．ウシ血清アルブミン（ＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、２１９９８９７２５）
８．ロリプラム（シグマ、Ｒ６５２０−１０ＭＧ）
９．アデノシンデアミナーゼ（シグマ、１０１０２１０５００１）
１０．フォルスコリン（シグマ、Ｆ６８８６）
１１．２Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（Ｔｏｃｒｉｃｓ、１１０４／１０）
１２．Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（Ｔｏｃｒｉｓ、１７０２／５０）
１３．ＨＢＳＳバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ、１４０２５−０９２）
１４．ｃＡＭＰダイナミック２キット（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）
１５．３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）または（Ｎｕｎｃ、２６７４６２＃）
１６．エチルカルバゾール（Ｔｏｒｃｉｓ，１６９１／１０）
１７．ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）

ＩＩ．実験手順
２．１アデノシンＡ_２ａ受容体
ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ_２ａＲ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および８００μｇ／ｍＬゼオシン^ＴＭを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験中、細胞を細胞解離緩衝液で消化した。細胞を２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ緩衝液に再懸濁し、計数し、細胞濃度を１０^６細胞／ｍＬに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに５μＬの細胞懸濁液、および２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された２．５μＬの試験化合物（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。次いで、各ウェルに、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有する平衡塩類緩衝液で処方された２．５μＬのエチルカルバゾール（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。化合物の最終濃度は、１００００、２０００、４００、８０、１６、３．２、０．６４、０．１２８、０．０２５６、０．００５１２、および０．００１０２４ｎＭであった。エチルカルバゾールの最終濃度は２０ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰダイナミック２キットで測定した。ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに５μＬの希釈ｃＡＭＰ−ｄ２を添加し、続いて５μＬの希釈抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加し、プレートを暗所・室温で１時間培養した。ＨＴＲＦ信号値はＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表１に示す。

２．２アデノシンＡ_１受容体
ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ_１Ｒ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および１ｍｇ／ｍＬＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験中、細胞を細胞解離緩衝液で消化した。次いで、細胞を２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ緩衝液に再懸濁し、計数し、細胞濃度を５×１０^５細胞／ｍＬに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに１２．５μＬの細胞懸濁液、および２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された６．２５μＬの試験化合物（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。次いで、各ウェルに、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で製剤化した６．２５μＬのフォルスコリンおよびＮ６−シクロペンチルアデノシン（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１および０ｎＭであった。フォルスコリンの最終濃度は１０μＭであった。ＣＰＡの最終濃度は１０ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰダイナミック２キットで測定した。ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに１２．５μＬの希釈ｃＡＭＰ−ｄ２を添加し、続いて１２．５μＬの希釈抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加し、プレートを暗所・室温で１時間培養した。ＨＴＲＦ信号値はＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表２に示す。

２．３アデノシンＡ_３受容体
ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ_３Ｒ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および１０μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験中、細胞を細胞解離緩衝液で消化した。細胞を２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ緩衝液に再懸濁し、計数し、細胞濃度を５×１０^５細胞／ｍＬに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに１２．５μＬの細胞懸濁液、および２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された６．２５μＬの試験化合物（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。次いで、各ウェルに、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された６．２５μＬのフォルスコリンおよび２Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１および０ｎＭであった。フォルスコリンの最終濃度は１０μＭであった。２Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの最終濃度は５ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰダイナミック２キットで測定した。ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに１２．５μＬの希釈ｃＡＭＰ−ｄ２を添加し、続いて１２．５μＬの希釈抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加し、プレートを暗所・室温で１時間培養した。ＨＴＲＦ信号値はＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性についてのＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表３に示す。

表１：アデノシンＡ_２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本開示の化合物の阻害活性のＩＣ_５０値

結論：本発明の化合物は、アデノシンＡ_２ａ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対して有意な阻害活性を有する。

表２：Ａ_１受容体（Ａ_１Ｒ）ｃＡＭＰシグナリング経路上の本開示のコンパウンドの抑制活動のＩＣ_５０

結論：本開示の化合物はアデノシンＡ_１受容体に対して弱い阻害活性を有し、本開示の化合物がアデノシンＡ_２ａ受容体に対して非常に選択的であることを示す。

表３：アデノシンＡ_３受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のＩＣ_５０値

結論：本開示の化合物はアデノシンＡ_３受容体に対して弱い阻害活性を有し、これは、本開示の化合物がアデノシンＡ_２ａ受容体に対して高度に選択的であることを示す。

薬物動態評価
試験例２：マウスにおける本開示の化合物の薬物動態評価

１．要約
マウスを試験動物として使用した。実施例１の化合物、実施例１８および実施例１９をマウスに胃内投与した後、種々の時点での血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。本開示の化合物の薬物動態学的挙動を、マウスにおいて研究および評価した。

２．試験プロトコル
２．１試験化合物
実施例１、実施例１８、実施例１９の化合物

２．２試験動物
２７匹のＣ５７マウス（雌）を、ＳｈａｎｇｈａｉＪｉｅｓｉｊｉｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ、ＬＴＤから、証明書番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−０００６と共に購入し、３群（群あたり９匹のマウス）に等しく分割した。

２．３試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、２．５体積％のＤＭＳＯ、２．５体積％のｔｗｅｅｎ８０および９５体積％の生理食塩水を添加して、０．１ｍｇ／ｍＬの無色透明溶液を調製した。

２．４管理
一晩絶食させた後、Ｃ５７マウスに試験化合物を２．０ｍｇ／ｋｇの投与量および０．２ｍＬ／１０ｇの投与量で胃内投与した。

３．プロセス
マウスに、実施例１の化合物、実施例１８および実施例１９を胃内投与した。投与前および投与後０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、および２４．０時間に血液０．１ｍＬ（各時点３例）を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存し、マウスは投与の２時間後に飼料を与えた。

試験化合物を異なる濃度で胃内投与した後のマウスの血漿中の試験化合物の含有量を測定した：投与後の各時点で得られた血漿２５μＬを採取し、３０μＬのカンプトテシンの内標準溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）および２００μＬのアセトニトリルを添加し、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離した（４０００ｒｐｍ）。３μＬの上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。

４．薬物動態パラメータの結果
本開示の化合物の薬物動態パラメータを表４に示す。

表４：本開示の化合物の薬物動態パラメータ

結論：本開示の化合物は十分に吸収され、薬物動態学的利点を有する。

Claims

式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。

ここで、
Ｌは、ＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒ^ａからなる群から選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、
Ｒ^４およびＲ^５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、または、
Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルはＲ^７およびＲ^８が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、Ｒ^６は請求項１において定義されている通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
式（ＩＩ）の化合物である請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

ここで、
Ｒ^ｂは、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｐは、０、１、２または３であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびｓは、請求項１に定義されている通りである。
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくはフェニル、ピリジル、フリルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはそれらのジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

ここで、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、請求項１で定義されている通りである。
−Ｙ−は、共有結合または−ＣＨ_２−である請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
式（ＩＶ）の化合物である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。

ここで、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、およびｓは、請求項１で定義されている通りである。
Ｌは、ＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、Ｒ^４およびＲ^５が水素であるか、または、Ｒ^４およびＲ^５が互いに一緒になって＝ＮＨを形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ^２は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ^３は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９および−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群より選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ^６は、アルキルまたはアミノであり、Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ^９は、アルキルである請求項１および３〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物。
Ｒ^ｂは、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され、ｐは、０、１または２である請求項３〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
以下の構造からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
式（ＩＡ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

ここで、
Ｒ^ｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
Ｌは、ＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒ^ａからなる群から選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲ^ｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６，アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、
Ｒ^４およびＲ^５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。
以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の式（ＩＡ）の化合物。
下記のステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。

式（ＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、
ここで、
Ｒ^ｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ^７は、水素またはＲ^ｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１−Ｒ^３、ｎおよびｓは、請求項１に定義される通りである。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、または請求項１〜１３のいずれか１項に定義されるその薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
Ａ_２ａ受容体を阻害するための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的に許容されるそれらの塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
Ａ_２ａ受容体の抑制により改善された疾病または状態を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
Ａ_２ａ受容体の抑制によって改善される疾患または状態が、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動、ならびに好ましくは腫瘍からなる群より選択される、請求項１９に記載の使用。
腫瘍が、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん、肺がん、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性多血症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫および小児腫瘍からなる群より選択される、請求項２０に記載の使用。