JP2021088522A - Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤 - Google Patents
Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021088522A JP2021088522A JP2019219034A JP2019219034A JP2021088522A JP 2021088522 A JP2021088522 A JP 2021088522A JP 2019219034 A JP2019219034 A JP 2019219034A JP 2019219034 A JP2019219034 A JP 2019219034A JP 2021088522 A JP2021088522 A JP 2021088522A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- atpase
- skin
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 sedanonic acid lactones Chemical class 0.000 claims description 15
- HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N Butylphthalide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- WMBOCUXXNSOQHM-FLIBITNWSA-N (Z)-3-butylidenephthalide Chemical compound C1=CC=C2C(=C/CCC)/OC(=O)C2=C1 WMBOCUXXNSOQHM-FLIBITNWSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- WMBOCUXXNSOQHM-UHFFFAOYSA-N n-butylidenephthalide Natural products C1=CC=C2C(=CCCC)OC(=O)C2=C1 WMBOCUXXNSOQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims description 9
- 229950005197 butylphthalide Drugs 0.000 claims description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- PHVSWPDOXIQPTN-UHFFFAOYSA-N Sedanonic acid Natural products CCCCC(=O)C1CCCC=C1C(O)=O PHVSWPDOXIQPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 241000544270 Angelica acutiloba Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 6
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N (Z)-ligustilide Chemical compound C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)/OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N 0.000 description 4
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N Z-ligustilide Natural products C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)\OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 4
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 4
- YHOZXUUDDDOBKS-FLIBITNWSA-N sedanonic acid lactone Chemical compound C1CCCC2=C1C(=C/CCC)/OC2=O YHOZXUUDDDOBKS-FLIBITNWSA-N 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- WMBOCUXXNSOQHM-DHZHZOJOSA-N 3-Butylidenephthalide Natural products C1=CC=C2C(=C/CCC)\OC(=O)C2=C1 WMBOCUXXNSOQHM-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000533367 Cnidium officinale Species 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000498 stratum granulosum Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 241000125175 Angelica Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000001287 Guettarda speciosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 241000144217 Limnanthes alba Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011731 Vacuolar Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010037026 Vacuolar Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002514 epidermal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003648 hair appearance Effects 0.000 description 1
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000000438 stratum basale Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000437 stratum spinosum Anatomy 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
【課題】化粧料組成物または皮膚外用剤に添加して用いることができる、Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤の提供。【解決手段】式Ｉ（式中、実線と波線とで表された結合は、単結合または二重結合）または式ＩＩ（Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ２は、アミノ基または第四級アンモニウム基）の化合物のいずれかを含む、Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤。【選択図】なし
Description
本発明は、V-ATPaseの活性を促進する剤に関する。本発明の剤は、化粧料組成物または皮膚外用剤に添加して用いることができる。
V-ATPaseは、ヒトなどの真核生物の多くの生体膜に存在するプロトンポンプである。V-ATPaseは、初期エンドソーム、後期エンドソームやリソソームなど、酸性オルガネラの膜上に存在し、オルガネラ内腔の酸性度を制御する役割を担う。例えば、リソソームにおいては、V-ATPaseはリソソーム内の消化酵素の活性を上昇させる働きを持つ。リソソームは細胞内の異物や老朽化した不要物を消化する働きを持ち、皮膚においても不要物を消化するだけでなくメラノソームを分解するなどの役割を担っている。
一方、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトンは、生薬の原料であるトウキ（Angelica acutiloba Kitagawa）やセンキュウ（Cnidium officinale）の根に含まれることが知られている成分である。これらの成分を利用した化粧料等が開発されている。例えば、特許文献１は、哺乳類ケラチン性組織への利益を提供する方法であり、ａ）組成物をケラチン性組織に適用する工程であって、前記組成物は１つ以上の育毛調節化合物を含む工程、及びｂ）エネルギー送達装置によってエネルギーを前記ケラチン性組織に送達する工程を含み、任意選択的に、前記利益が育毛調節、身体的悪臭の調節、毛髪外観の調節、又は哺乳類の皮膚外観の向上を含む方法を提案しており、この育毛調節化合物の例として、３−ブチリデンフタリドが挙げられている。また特許文献２は、より濃く、より豊かな毛髪が求められる部位に、安全かつ有効な量の育毛阻害物質を含むヘアケア組成物を局所的に塗布することを含む、より濃く、より豊かな毛髪の外観を与えるように毛幹直径を増大させるための方法を提案しており、この育毛阻害物質の例として、３−ブチリデンフタリドが挙げられている。特許文献３は、バラの実とリグスチリド等の追加の成分を含む組成物を、炎症性障害の治療のために使用することを提案する。特許文献４は、リグスティライドを有効成分とするセラミド産生促進剤を提案する。特許文献５は、（ｎ）−ブチリデンフタリド[(n)-butylidenephthalide]、またはその製薬上許容できる塩若しくはエステルを含み、前記（ｎ）−ブチリデンフタリドは、Ｅ体、Ｚ体またはこれらの混合物である、肝障害の治療のための薬剤を提案する。さらに特許文献６は、有効量のブチリデンフタリド、その類似体又は上記成分の組合せを含有する医薬組成物を対象に投与する神経変性疾患の治療方法を提案する。
他方、γ−アミノ酪酸は神経伝達物質作用を示す非タンパク質のアミノ酸であるが、美白効果（特許文献７）があるとして、特許文献８では、γ−アミノ酪酸又はその誘導体、及び抗菌剤を少なくとも含有することを特徴とする化粧料組成物が提案されている。
本発明は、化粧料組成物または皮膚外用剤に添加して用いることができる、新たな作用を提供する剤として、V-ATPaseの活性を促進することができる剤を提供することを課題とするものである。
本発明は以下を提供する。
［１］式Ｉの化合物
［１］式Ｉの化合物
（式中：実線と波線とで表わされた結合は、単結合、または二重結合である。）、式ＩＩの化合物
（Ｒ1は、水素原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ2は、アミノ基、または第四級アンモニウム基である。）、および化粧品または皮膚外用剤として許容されるそれらの塩からなる群より選択されるいずれかを含む、V-ATPase活性促進剤。
［２］ 式Ｉの化合物である、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトン、並びに式ＩＩの化合物であるγ−アミノ酪酸からなる群より選択されるいずれかを含む、１に記載の剤。
［３］ リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸を含む、１または２に記載の剤。
［４］ 化粧料組成物または皮膚外用剤に添加するための、１〜３のいずれか１項に記載の剤。
［５］ 式Ｉの化合物
［２］ 式Ｉの化合物である、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトン、並びに式ＩＩの化合物であるγ−アミノ酪酸からなる群より選択されるいずれかを含む、１に記載の剤。
［３］ リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸を含む、１または２に記載の剤。
［４］ 化粧料組成物または皮膚外用剤に添加するための、１〜３のいずれか１項に記載の剤。
［５］ 式Ｉの化合物
（式中：実線と波線とで表わされた結合は、単結合、または二重結合である。）、式ＩＩの化合物
（Ｒ1は、水素原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ2は、アミノ基、または第四級アンモニウム基である。）、および化粧品または皮膚外用剤として許容されるそれらの塩からなる群より選択されるいずれかを、有効成分として含む、美白用化粧料組成物または皮膚外用剤。
［６］ 式Ｉの化合物である、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトン、並びに式ＩＩの化合物であるγ−アミノ酪酸からなる群より選択されるいずれかを含む、５に記載の化粧料組成物または皮膚外用剤。
［８］ リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸を含む、５または６に記載の化粧料組成物または皮膚外用剤。
［９］１）V-ATPaseを有する細胞に候補物質を添加する工程；および
２）細胞中の膜上のV-ATPaseのＶ0ドメインと結合したＶ1ドメインを定量する工程
を含み、
候補物質の添加によりＶ0ドメインと結合したＶ1ドメインの量が増加したときにその候補物質をV-ATPaseの活性を促進する物質として選択する、V-ATPaseの活性を促進する物質のスクリーニング方法。
［６］ 式Ｉの化合物である、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトン、並びに式ＩＩの化合物であるγ−アミノ酪酸からなる群より選択されるいずれかを含む、５に記載の化粧料組成物または皮膚外用剤。
［８］ リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸を含む、５または６に記載の化粧料組成物または皮膚外用剤。
［９］１）V-ATPaseを有する細胞に候補物質を添加する工程；および
２）細胞中の膜上のV-ATPaseのＶ0ドメインと結合したＶ1ドメインを定量する工程
を含み、
候補物質の添加によりＶ0ドメインと結合したＶ1ドメインの量が増加したときにその候補物質をV-ATPaseの活性を促進する物質として選択する、V-ATPaseの活性を促進する物質のスクリーニング方法。
本発明により、V-ATPaseの活性を促進することに基づく様々な肌状態の改善が期待できる。
［有効成分］
本発明の剤は、以下の、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、および化粧品または皮膚外用剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択されるいずれかを有効成分とする。
本発明の剤は、以下の、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、および化粧品または皮膚外用剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択されるいずれかを有効成分とする。
式Ｉの化合物を以下に示す。
式中、実線と波線とで表わされた結合は、単結合、または二重結合である。式Ｉの化合物には、以下が含まれる。
式ＩＩの化合物を以下に示す。
式中、Ｒ1は、水素原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ2は、アミノ基、または第四級アンモニウム基である。アミノ基とは、ＮＨ2、ＮＨＲ3、ＮＲ3Ｒ4で表される基である。第四級アンモニウム基は、+ＮＲ3Ｒ4Ｒ5で表される基である。Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、または低級アルキル基である。低級アルキル基とは、炭素数が１〜３のアルキル基をいう。
式ＩＩの化合物には、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＮＨ2であるものが含まれる。この化合物は、γ−アミノ酪酸（gamma-Aminobutyric acid, ＧＡＢＡ。IUPAC名：4-aminobutanoic acid）である。式ＩＩの化合物にはまた、Ｒ1がヒドロキシ基であり、Ｒ2が第四級アンモニウム基（Ｒ3，Ｒ4、およびＲ5はメチル基）であるものが含まれる。この化合物は、カルニチンである。カルニチンは、Ｌ体である場合とＤ体である場合がある。
本発明に関し、化粧品または皮膚外用剤として許容される塩というときは、特に記載した場合を除き、これには、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩）、アンモニウム塩、モノ−、ジ−またはトリ−低級（アルキルまたはヒドロキシアルキル）アンモニウム塩（例えばエタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、トロメタミン塩）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩が含まれる。
本発明者らの検討によると、式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物、および化粧品または皮膚外用剤として許容されるそれらの塩のうち、リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸で高いV-ATPase活性促進作用が確認された。リグスチリドは生薬トウキやセンキュウの成分として知られており、トウキには血管拡張作用、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用、抗菌作用、センキュウには血行促進作用や鎮痛作用などが知られている。γ−アミノ酪酸は、高等動物においては、抑制性の神経伝達物質として機能していることが知られており、また、脳機能改善効果や高めの血圧を改善する作用が認められ、医薬品・食品の成分として用いられている。
なお、本発明者らの検討によると、化粧品原料として市販されているヤマトトウキ抽出物、およびホッカイトウキ抽出物中には、リグスチリドとγ−アミノ酪酸が含まれるが、リグスチリドの濃度はそれぞれ１２ｐｐｍ、および８ｐｐｍであり、γ−アミノ酪酸の濃度はそれぞれ６６．８ｐｐｍ、および２９．４ｐｐｍである。
［用途］
本発明の剤は、V-ATPase（V型ATPaseということもある。）の活性促進作用を有する。V-ATPaseは、細菌から人間まで多くの生体膜に存在し、ＡＴＰのエネルギーを使って水素イオンを膜の外から中に運ぶことで膜内外の水素イオン濃度（ｐＨ）を調整する。V-ATPaseは、水溶性タンパク質であるＶ１部分と膜内在性のタンパク質であるＶ０部分から構成され、活性化され、リソソーム内に水素イオンを取り込むためには、Ｖ１とＶ０のドメインが結合する必要がある（下図参照）。
本発明の剤は、V-ATPase（V型ATPaseということもある。）の活性促進作用を有する。V-ATPaseは、細菌から人間まで多くの生体膜に存在し、ＡＴＰのエネルギーを使って水素イオンを膜の外から中に運ぶことで膜内外の水素イオン濃度（ｐＨ）を調整する。V-ATPaseは、水溶性タンパク質であるＶ１部分と膜内在性のタンパク質であるＶ０部分から構成され、活性化され、リソソーム内に水素イオンを取り込むためには、Ｖ１とＶ０のドメインが結合する必要がある（下図参照）。
V-ATPaseが活性を発揮するためには、細胞質とリソソームを行き来しているＶ１が、リソソーム膜上のＶ０と結合することが重要である。すなわち、リソソーム膜上のＶ１量が増えることが重要である。リソソーム膜上のＶ１量は、細胞破砕液を分離して得た膜画分において検出されるＶ１量として、確認できる。
本発明で、「V-ATPase活性促進」あるいは「V-ATPaseの活性を促進する」というときは、特に記載した場合を除き、V-ATPaseの活性を上昇させるいずれかの作用を有することをいい、これには、Ｖ１がＶ０と結合することを促進すること、V-ATPase遺伝子の転写量を上昇させること（ｍＲＮＡ量を上昇させること）、V-ATPaseの発現量を上昇させることを含む。
V-ATPaseの活性を促進することにより、表皮のターンオーバーを促進することができる（Journal of Investigative Dermatology (2018) 138, 1945e1954; doi:10.1016/j.jid.2018.02.035）。表皮は上から順に、角層、顆粒層、有棘層、基底層の４つの層からできている。表皮の最も下に位置する基底層には表皮幹細胞が存在することで新しい表皮細胞が生み出され、分裂を繰り返しながら一番上の角層へと達し、最後に垢となってはがれ落ちる。この表皮が新しく生まれ変わるサイクルのことをターンオーバーという。ターンオーバーの促進により、乱れたキメが整い、バリア機能が守られる。バリア機能の低下は、肌の内側から水分が蒸散しやすくなることから乾燥肌や肌あれの原因になり、また、外部刺激に敏感になり、かゆみや赤みなどを引き起こすほか、さらに、シミ・シワ・くすみなどを引き起こす原因にもなると考えられる。またターンオーバーの促進により、皮膚の色素排出の促進（メラニン量低下）、皮膚明度上昇（くすみ防止）が期待できる。すなわち本発明の剤は、V-ATPaseの活性を促進することにより改善される肌の状態の処置のため、具体的には、キメを整えるため、バリア機能の維持・向上のため、またそれによる乾燥肌や肌あれの処置、かゆみや赤みなどの処置、シミ・シワ・くすみの処置、皮膚の色素排出の促進（メラニン量低下）、皮膚明度増加（くすみ防止）のために、用いうる。また、本発明の剤は、V-ATPaseの活性を促進することによる美容方法のために用いうる。なお、本発明に関して処置というときは、特に記載した場合を除き、予防、改善及び進行を遅らせることを含む。また、本発明で美容方法というときは、特に記載した場合を除き、ヒトに対する医療行為を含まない。肌または皮膚というときは、特に記載した場合を除き、その場所は限定されず、頭皮を含む体表面のあらゆる皮膚を含むが、好ましくは頭皮を含まない、顔、首、デコルテの皮膚をいう。
なお、前掲特許文献６は、γ−アミノ酪酸の美白に関するものであるが、美白用途を裏付ける薬理的な試験結果を掲載しているわけではなく、γ−アミノ酪酸の美白効果に関しては、前掲特許文献７を引用している。この特許文献７では、γ−アミノ酪酸とウロカニン酸（またはウロカニン酸のエチルエステル）を有効成分とする美白化粧料に関する内容であり、これらの２成分を用いた場合の美白効果を記載しているとは認められる一方で、γ−アミノ酪酸単独で用いている比較例２では美白効果は得られていない。
［スクリーニング方法］
本発明はまた、化粧料組成物または皮膚外用剤の有効成分として用いることのできる物質のスクリーニング方法を提供する。この方法においては、準備した候補物質を細胞に供与し、細胞においてV-ATPase活性が促進されたか否かを指標として候補物質が有用であるかどうかを判定する。
本発明はまた、化粧料組成物または皮膚外用剤の有効成分として用いることのできる物質のスクリーニング方法を提供する。この方法においては、準備した候補物質を細胞に供与し、細胞においてV-ATPase活性が促進されたか否かを指標として候補物質が有用であるかどうかを判定する。
具体的には、本発明のスクリーニング方法は、以下の工程を含む：
１）細胞に候補物質を添加する工程；および
２）V-ATPaseの活性が促進されたかを定量する工程。そして、候補物質の添加によりV-ATPaseの活性が促進されたときにその候補物質をV-ATPaseの活性を促進する物質として選択する。
１）細胞に候補物質を添加する工程；および
２）V-ATPaseの活性が促進されたかを定量する工程。そして、候補物質の添加によりV-ATPaseの活性が促進されたときにその候補物質をV-ATPaseの活性を促進する物質として選択する。
用いる細胞は、V-ATPaseを有する細胞である。V-ATPaseを有するとは、V-ATPaseを、目的の機能を発揮できるような状態で有していることを意味し、Ｖ１とＶ０が結合してV-ATPaseを構成している状態で有する場合と、Ｖ１とＶ０が結合していない状態だが必要の際には結合してV-ATPaseを構成できる状態で有する場合が含まれる。V-ATPaseを有する細胞として、例えば表皮角化細胞（ケラチノサイト）を用いることができる。正常ヒト成人由来表皮角化細胞は市販されており、その培養のための培地、添加剤、および培養方法は当業者にはよく知られている。
V-ATPaseの活性促進の定量は、例えば、Ｖ１のＶ０への結合量の定量、V-ATPase遺伝子の転写量（ｍＲＮＡ量）の定量、V-ATPaseの発現量の定量等により、実施することができる。Ｖ１のＶ０への結合量は、より具体的には、細胞中の膜上の、より具体的には細胞に含まれる細胞小器官の膜上の、より特定すると酸性オルガネラの膜上の、より特定するとリソソームの膜上の、V-ATPaseのＶ０ドメインと結合したＶ１ドメインを定量することにより実施することができる。
［製造方法］
本発明の剤の有効成分は、天然物より得たものでもよく、合成により得たものでもよい。有効成分は、天然物からの抽出物の形態で用いられていてもよい。
本発明の剤の有効成分は、天然物より得たものでもよく、合成により得たものでもよい。有効成分は、天然物からの抽出物の形態で用いられていてもよい。
天然物原料としては、ホッカイトウキ（Angelica acutiloba Kitagawa var. sugiyamae Hikino）、またはヤマトトウキ (オオブカトウキ、Angelica acutiloda Kitagawa）、センキュウ（Cnidium officinale）を用いることができる。ホッカイトウキには、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、セダノン酸ラクトンが含まれることが知られている。またセンキュウには、リグスチリド、ブチルフタリド、ブチリデンフタリドが含まれることが知られている。
原料として用いるトウキやセンキュウの部位としては、例えば、葉部、枝部、樹皮部、幹部、茎部、果実部、花部等の地上部、根部、又はこれらの部位の混合物等が挙げられるが、好ましくは根部である。
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用するのが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は2種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、酸性化、アルカリ化、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、有機酸酸性水、アンモニアアルカリ水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数1〜5の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；1，3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数2〜5の多価アルコール等、およびそれらのいずれかの混合物が挙げられる。
2種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水10容量部に対して低級脂肪族アルコール1〜90容量部を混合するのが好ましく、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水10容量部に対して低級脂肪族ケトン1〜40容量部を混合するのが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水10容量部に対して多価アルコール10〜90容量部を混合するのが好ましい。トウキからの抽出に関しては、特表２００８−５２８６４５を参照することができる。
［剤、組成物］
本発明の剤は、化粧料組成物または皮膚外用剤の成分として利用することができる。本発明の剤、あるいは本発明の剤を含有する化粧料組成物または皮膚外用剤中における、有効成分の含有量（例えばリグスチリドとγ−アミノ酪酸のように複数の有効成分が含まれる場合は、すべてを合計した含有量）は、好ましくは、０.０００００１〜０.１質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０.００００１〜０.０５％、さらに好ましくは０．００００５〜０．０１％である。目的の効果をより十分に発揮させるとの観点からは、好ましくは、０.０００１〜０.１％であり、より好ましくは０.００１〜０.０５％、さらに好ましくは０．００５〜０．０１％である。この範囲内であれば、安定に配合することができ、かつ高い効果を発揮することができる。
本発明の剤は、化粧料組成物または皮膚外用剤の成分として利用することができる。本発明の剤、あるいは本発明の剤を含有する化粧料組成物または皮膚外用剤中における、有効成分の含有量（例えばリグスチリドとγ−アミノ酪酸のように複数の有効成分が含まれる場合は、すべてを合計した含有量）は、好ましくは、０.０００００１〜０.１質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０.００００１〜０.０５％、さらに好ましくは０．００００５〜０．０１％である。目的の効果をより十分に発揮させるとの観点からは、好ましくは、０.０００１〜０.１％であり、より好ましくは０.００１〜０.０５％、さらに好ましくは０．００５〜０．０１％である。この範囲内であれば、安定に配合することができ、かつ高い効果を発揮することができる。
本発明の剤を添加した化粧料組成物または皮膚外用剤は、本発明の剤の効果を損なわない範囲で、化粧品または皮膚外用剤として許容される成分であって、皮膚に対して効果を有する成分を含んでいてもよい。このような成分の例は、美白剤、紫外線防御剤、抗菌剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、活性酸素除去剤、保湿剤、皮膚の恒常性維持成分等である。
化粧料組成物または皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、本発明の剤以外に、化粧品または皮膚外用剤として許容される、種々の添加物を配合することができる。この例は、水（精製水、温泉水、海洋深層水等）、界面活性剤（乳化剤、懸濁化剤、安定剤等）、酸化防止剤、防腐剤、ゲル化剤、アルコール類、皮膜形成剤、着色料、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ビタミン類等である。
化粧料組成物または皮膚外用剤はまた、その使用目的に応じて、固形剤、半固形剤、液剤等の各種剤形の組成物に調製することができる。より具体的には、本発明の組成物は、スキンケア化粧品として、クレンジング、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、マッサージ製品、パック製品、美容液・ジェル、リップケア製品等；ベースメーク化粧品として、ファンデーション、フェイスパウダー、化粧下地、コンシーラー等；ポイントメーク化粧品として、口紅、リップグロス・ライナー、チーク製品、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ、アイブロウ製品等；ボディケア化粧品として石鹸、液体洗浄料、日焼け止めクリーム、入浴剤等；ヘアケア化粧品としてシャンプー、リンス、ヘアトリートメント、整髪料、ヘアトニック、育毛剤、スキャルプトリートメント等とすることができる。また、硬膏剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、塗布剤、貼付剤、エアゾール剤（スプレー薬）とすることができる。また、マイクロニードルアレイ用組成物、イオントフォレーシス用組成物とすることができる。
化粧料組成物または皮膚外用剤はまた、包装された製品とすることができる。これらの態様は、化粧料組成物または皮膚外用剤以外に、使用方法や上述したような目的の効果・効能が記載されたもの（例えば、箱、容器、ラベル、使用説明書、タグ）を含んでもよい。
［材料および方法］
（I）V-ATPase関連遺伝子の発現量解析
（１)細胞培養
正常ヒト成人由来表皮角化細胞（以下ケラチノサイトと表記）、正常ヒト表皮角化細胞基礎培地(HuMedia-KB2)、培地用増殖添加剤(HuMedia-KG2)はクラボウ社より購入した。ケラチノサイトは37℃ 5%CO2環境下で培養した。
（I）V-ATPase関連遺伝子の発現量解析
（１)細胞培養
正常ヒト成人由来表皮角化細胞（以下ケラチノサイトと表記）、正常ヒト表皮角化細胞基礎培地(HuMedia-KB2)、培地用増殖添加剤(HuMedia-KG2)はクラボウ社より購入した。ケラチノサイトは37℃ 5%CO2環境下で培養した。
（２-１）リグスチリド（Ligustilide）溶液の調製
リグスチリド（Ligustilide）（SSX製）を使用した。培地中の最終濃度が7.0μg/mlになるようDMSOに溶解した。
リグスチリド（Ligustilide）（SSX製）を使用した。培地中の最終濃度が7.0μg/mlになるようDMSOに溶解した。
（２-２）γ―アミノ酪酸（GABA）溶液の調製
γ―アミノ酪酸(GABA)（和光純薬工業製）を使用した。培地中の最終濃度が10mg/mlになるよう水に溶解した。
（２-３）レスベラトロール（Resveratrol）溶液の調製
Resveratrol（東京化成工業製）を使用した。最終濃度が0.1μg/ml、1.0μg/mlになるように99.5%EtOHに溶解した。
γ―アミノ酪酸(GABA)（和光純薬工業製）を使用した。培地中の最終濃度が10mg/mlになるよう水に溶解した。
（２-３）レスベラトロール（Resveratrol）溶液の調製
Resveratrol（東京化成工業製）を使用した。最終濃度が0.1μg/ml、1.0μg/mlになるように99.5%EtOHに溶解した。
（３）薬剤添加
ケラチノサイトを1.0×10^5cells/wellの密度で6wellプレートに播種した。24時間後、（２）で調製した薬剤を添加した。さらに24時間後にサンプリングを行った。
ケラチノサイトを1.0×10^5cells/wellの密度で6wellプレートに播種した。24時間後、（２）で調製した薬剤を添加した。さらに24時間後にサンプリングを行った。
（４）定量PCR解析
RNAを抽出し、逆転写反応を行った後にCFX Connect Real-Time System(Bio-Rad)にてRT-PCRを実施した。相対的遺伝子発現はΔCtを標的遺伝子およびACTBのCt値の差分とした際の2^-ΔCtの値により解析を行った。
RNAを抽出し、逆転写反応を行った後にCFX Connect Real-Time System(Bio-Rad)にてRT-PCRを実施した。相対的遺伝子発現はΔCtを標的遺伝子およびACTBのCt値の差分とした際の2^-ΔCtの値により解析を行った。
（II）V-ATPase結合タンパク質の発現量解析
（１）細胞培養、および（２）薬剤調製は（I）と同様に行った。
（１）細胞培養、および（２）薬剤調製は（I）と同様に行った。
（３）薬剤添加
ケラチノサイトを3.0×10^5cells/Dishの密度で10cmシャーレに播種した。4日間の培養後、（２）で調製した薬剤を添加した。1時間後にサンプリングを行い、タンパク質を回収した。
ケラチノサイトを3.0×10^5cells/Dishの密度で10cmシャーレに播種した。4日間の培養後、（２）で調製した薬剤を添加した。1時間後にサンプリングを行い、タンパク質を回収した。
（４）SDS-PAGEおよびウェスタンブロッティング
（３）で回収したサンプルを用い、SDS-PAGEおよびウェスタンブロッティングを行った。一次抗体はAnti-ATP6V1B2(abcam)、Anti-ATP6V0D1(abcam)、Anti-β-Actin(sigma)、二次抗体はAnti-Rabbit IgG, HRP Linked Whole Antibody(GE Healthcare)、Anti-mouse IgG, HRP Linked Whole Antibody(GE Healthcare)を用いた。β-actinを内部標準として補正した。
（３）で回収したサンプルを用い、SDS-PAGEおよびウェスタンブロッティングを行った。一次抗体はAnti-ATP6V1B2(abcam)、Anti-ATP6V0D1(abcam)、Anti-β-Actin(sigma)、二次抗体はAnti-Rabbit IgG, HRP Linked Whole Antibody(GE Healthcare)、Anti-mouse IgG, HRP Linked Whole Antibody(GE Healthcare)を用いた。β-actinを内部標準として補正した。
（III）膜上のV-ATPaseにおけるV1ドメインの発現量解析
（１）細胞培養、および（２）薬剤調製は（I）と同様に行った。
（１）細胞培養、および（２）薬剤調製は（I）と同様に行った。
（３）薬剤添加
ケラチノサイトを3.0×10^5cells/Dishの密度で10cmシャーレに播種した。4日間の培養後、（２）で調製した薬剤を添加した。1時間後にサンプリングを行った。
ケラチノサイトを3.0×10^5cells/Dishの密度で10cmシャーレに播種した。4日間の培養後、（２）で調製した薬剤を添加した。1時間後にサンプリングを行った。
（４）分画
PBSで細胞をWashした後、ホモジナイズ用Buffer(250mM Sucrose, 10mM HEPES in 蒸留水) により細胞を回収した。注射針を用いてホモジナイズし、500gで10分間、100000gで30分間遠心分離することで、核画分、膜画分、および右記以外の細胞質画分に分離した。
PBSで細胞をWashした後、ホモジナイズ用Buffer(250mM Sucrose, 10mM HEPES in 蒸留水) により細胞を回収した。注射針を用いてホモジナイズし、500gで10分間、100000gで30分間遠心分離することで、核画分、膜画分、および右記以外の細胞質画分に分離した。
（５）SDS-PAGEおよびウェスタンブロッティング
（４）で分画した膜画分を用い、SDS-PAGEおよびウェスタンブロッティングを行った。一次抗体はAnti-ATP6V1B2(abcam)、二次抗体はAnti-Rabbit IgG, HRP Linked Whole Antibody(GE Healthcare)を用いた。CBB(Coomassie Brilliant Blue)で染色したゲルの総タンパク量を用いて補正した。
（４）で分画した膜画分を用い、SDS-PAGEおよびウェスタンブロッティングを行った。一次抗体はAnti-ATP6V1B2(abcam)、二次抗体はAnti-Rabbit IgG, HRP Linked Whole Antibody(GE Healthcare)を用いた。CBB(Coomassie Brilliant Blue)で染色したゲルの総タンパク量を用いて補正した。
（IV）V-ATPase分子に関わる抗体を用いた免疫組織学的測定法
（１）細胞培養、および（２）薬剤調製は（I）と同様に行った。
（１）細胞培養、および（２）薬剤調製は（I）と同様に行った。
（３）薬剤添加
ケラチノサイトを2.0×10^4cells/wellの密度で24wellプレートに設置したガラス板に播種した。2日間の培養後、（２）で調製した薬剤を添加した。2日後にPFAで固定した。
ケラチノサイトを2.0×10^4cells/wellの密度で24wellプレートに設置したガラス板に播種した。2日間の培養後、（２）で調製した薬剤を添加した。2日後にPFAで固定した。
（４）免疫染色による蛍光強度測定
一次抗体として、Anti-ATP6V1B2(abcam)、Anti-ATP6V0D1(abcam)、二次抗体としてはAlexa Fluor488 Goat Anti-Rabbit IgG H&L(abcam), Alexa Fluor（登録商標） 568 Goat Anti-Mouse IgG H&L(abcam)を用いて免疫染色を行い、蛍光顕微鏡ＩＸ８３（オリンパス社製）により撮影した像を、cellSens Dimensionにより解析した。
一次抗体として、Anti-ATP6V1B2(abcam)、Anti-ATP6V0D1(abcam)、二次抗体としてはAlexa Fluor488 Goat Anti-Rabbit IgG H&L(abcam), Alexa Fluor（登録商標） 568 Goat Anti-Mouse IgG H&L(abcam)を用いて免疫染色を行い、蛍光顕微鏡ＩＸ８３（オリンパス社製）により撮影した像を、cellSens Dimensionにより解析した。
［結果］
結果を図１〜３に示した。Ligustilideの添加により、膜上のV-ATPaseにおけるV1ドメインおよびV0ドメインの発現量が増加した（図１）。またGABAの添加により、膜上のV1ドメインおよびV0ドメインの発現量が濃度依存的に増加する傾向が見られた（図２）。なお、本発明者らの検討によると、GABAは0.1mg/mlでも効果が見られた。一方、Resveratrolの添加によっては、V1ドメインの発現量の増加は見られなかった（図３）。
結果を図１〜３に示した。Ligustilideの添加により、膜上のV-ATPaseにおけるV1ドメインおよびV0ドメインの発現量が増加した（図１）。またGABAの添加により、膜上のV1ドメインおよびV0ドメインの発現量が濃度依存的に増加する傾向が見られた（図２）。なお、本発明者らの検討によると、GABAは0.1mg/mlでも効果が見られた。一方、Resveratrolの添加によっては、V1ドメインの発現量の増加は見られなかった（図３）。
［化粧料組成物の調製例］
〔処方例１：表皮ターンオーバー促進用化粧水〕
（成分） （％）
１．ＰＯＥ（４０モル）硬化ヒマシ油 ０．５
２．ＰＯＥ（１２モル）ジオレエート ０．３
３．アスタキサンチン ０．０５
４．１，３−ブチレングリコール ２．０
５．グリセリン ２．０
６．エタノール １５．０
７．トラネキサム酸 ２．０
８．リグスチリド ０.００００５
９．乳酸ナトリウム ０．２
１０．パラオキシ安息香酸メチル ０．１
１１．精製水 残量
〔処方例１：表皮ターンオーバー促進用化粧水〕
（成分） （％）
１．ＰＯＥ（４０モル）硬化ヒマシ油 ０．５
２．ＰＯＥ（１２モル）ジオレエート ０．３
３．アスタキサンチン ０．０５
４．１，３−ブチレングリコール ２．０
５．グリセリン ２．０
６．エタノール １５．０
７．トラネキサム酸 ２．０
８．リグスチリド ０.００００５
９．乳酸ナトリウム ０．２
１０．パラオキシ安息香酸メチル ０．１
１１．精製水 残量
（製造方法）
Ａ．成分１〜６を混合溶解する。
Ｂ．成分７〜１１を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え、可溶化型化粧水を得た。
Ａ．成分１〜６を混合溶解する。
Ｂ．成分７〜１１を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え、可溶化型化粧水を得た。
処方例１の乳化化粧水は、使用感と安定性に優れ、ターンオーバー促進効果に優れたものであった。
〔処方例２：肌あれ改善用乳液〕
（成分） （％）
１．モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン １．０
２．セスキオレイン酸ソルビタン ０．５
３．トリオクタン酸グリセリル ０．５
４．ホホバ油 ０．５
５．スクワラン ０．５
６．精製水 残量
７．エデト酸二ナトリウム ０．１
８．メチルパラベン ０．２
９．フェノキシエタノール ０．５
１０．グリセリン ５．０
１１．プロパンジオール １．０
１２．プロピレングリコール ２．０
１３．乳酸ナトリウム ０．５
１４．２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル
−Ｌ−アスコルビン酸（注１） １．０
１５．リグスチリド ０．０１
１６．キサンタンガム ０．０５
１７．精製水 １０．０
１８．エタノール ３．０
１９．香料 ０．１
（注１）：株式会社林原社製
（成分） （％）
１．モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン １．０
２．セスキオレイン酸ソルビタン ０．５
３．トリオクタン酸グリセリル ０．５
４．ホホバ油 ０．５
５．スクワラン ０．５
６．精製水 残量
７．エデト酸二ナトリウム ０．１
８．メチルパラベン ０．２
９．フェノキシエタノール ０．５
１０．グリセリン ５．０
１１．プロパンジオール １．０
１２．プロピレングリコール ２．０
１３．乳酸ナトリウム ０．５
１４．２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル
−Ｌ−アスコルビン酸（注１） １．０
１５．リグスチリド ０．０１
１６．キサンタンガム ０．０５
１７．精製水 １０．０
１８．エタノール ３．０
１９．香料 ０．１
（注１）：株式会社林原社製
（製造方法）
Ａ：成分１６を７０℃に加熱した成分１７で膨潤する。
Ｂ：成分１〜５を７０℃で加熱混合する。
Ｃ：成分６〜１３を７０℃で加熱溶解後、Ｂに添加し、７０℃で乳化する。
Ｄ：Ｃを室温まで冷却後、成分１４、１５、１８、１９とＡを添加し、乳液を得た。
Ａ：成分１６を７０℃に加熱した成分１７で膨潤する。
Ｂ：成分１〜５を７０℃で加熱混合する。
Ｃ：成分６〜１３を７０℃で加熱溶解後、Ｂに添加し、７０℃で乳化する。
Ｄ：Ｃを室温まで冷却後、成分１４、１５、１８、１９とＡを添加し、乳液を得た。
処方例２の乳液は、使用感と安定性に優れ、肌あれ改善効果に優れたものであった。
〔処方例３：くすみ改善用不織布含浸タイプパック料〕
（成分） （％）
１．ポリオキシエチレン（２５）フィトスタノール
（ＨＬＢ１４．５） １．０
２．ステアリルアルコール ０．２
３．セタノール ０．２
４．水添大豆リン脂質 ０．３
５．プロピレングリコール １０．０
６．ジグリセリン ８．０
７．流動パラフィン １．０
８．メドウフォーム油 ０．５
９．マイクロクリスタリンワックス ５．０
１０．精製水 １．０
１１．エタノール ３．０
１２．精製水 残量
１３．アスコルビン酸グルコシド ２．０
１４．γ−アミノ酪酸 ０．００３
１５．加水分解ヒアルロン酸（分子量３０００） ０．００１
１６．水酸化ナトリウム ０．１
１７．香料 ０．０１
（成分） （％）
１．ポリオキシエチレン（２５）フィトスタノール
（ＨＬＢ１４．５） １．０
２．ステアリルアルコール ０．２
３．セタノール ０．２
４．水添大豆リン脂質 ０．３
５．プロピレングリコール １０．０
６．ジグリセリン ８．０
７．流動パラフィン １．０
８．メドウフォーム油 ０．５
９．マイクロクリスタリンワックス ５．０
１０．精製水 １．０
１１．エタノール ３．０
１２．精製水 残量
１３．アスコルビン酸グルコシド ２．０
１４．γ−アミノ酪酸 ０．００３
１５．加水分解ヒアルロン酸（分子量３０００） ０．００１
１６．水酸化ナトリウム ０．１
１７．香料 ０．０１
（製造方法）
Ａ：成分１〜６を８０℃で溶解混合する。
Ｂ：成分７〜９を８０℃に加熱し、Ａに添加したのち、７５℃に加熱した成分１０を加えて乳化した。
Ｃ：これを冷却、脱泡し、水中油型液状組成物を調製し、成分１１〜１７を加えて混合した作製した平均乳化滴径１９０ｎｍの原液を、不織布に含浸させ、不織布含浸タイプパック料を得た。
Ａ：成分１〜６を８０℃で溶解混合する。
Ｂ：成分７〜９を８０℃に加熱し、Ａに添加したのち、７５℃に加熱した成分１０を加えて乳化した。
Ｃ：これを冷却、脱泡し、水中油型液状組成物を調製し、成分１１〜１７を加えて混合した作製した平均乳化滴径１９０ｎｍの原液を、不織布に含浸させ、不織布含浸タイプパック料を得た。
処方例３の不織布含浸タイプパック料は使用感と安定性に優れ、くすみの改善に優れたものであった。
Claims (8)
- 式Ｉの化合物
- 式Ｉの化合物である、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトン、並びに式ＩＩの化合物であるγ−アミノ酪酸からなる群より選択されるいずれかを含む、請求項１に記載の剤。
- リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸を含む、請求項１または２に記載の剤。
- 化粧料組成物または皮膚外用剤に添加するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
- 式Ｉの化合物
- 式Ｉの化合物である、リグスチリド、ブチリデンフタリド、ブチルフタリド、およびセダノン酸ラクトン、並びに式ＩＩの化合物であるγ−アミノ酪酸からなる群より選択されるいずれかを含む、請求項５に記載の化粧料組成物または皮膚外用剤。
- リグスチリド、およびγ−アミノ酪酸を含む、請求項５または６に記載の化粧料組成物または皮膚外用剤。
- １）V-ATPaseを有する細胞に候補物質を添加する工程；および
２）細胞中の膜上のV-ATPaseのＶ0ドメインと結合したＶ1ドメインを定量する工程
を含み、
候補物質の添加によりＶ0ドメインと結合したＶ1ドメインの量が増加したときにその候補物質をV-ATPaseの活性を促進する物質として選択する、V-ATPaseの活性を促進する物質のスクリーニング方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019219034A JP2021088522A (ja) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019219034A JP2021088522A (ja) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021088522A true JP2021088522A (ja) | 2021-06-10 |
Family
ID=76219743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019219034A Pending JP2021088522A (ja) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2021088522A (ja) |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0363211A (ja) * | 1989-08-02 | 1991-03-19 | Kanebo Ltd | 美白化粧料 |
| JPH1160434A (ja) * | 1997-08-12 | 1999-03-02 | Kanebo Ltd | 皮膚老化防止化粧料 |
| JP2004010526A (ja) * | 2002-06-06 | 2004-01-15 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
| JP2004149505A (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Coreana Cosmetics Co Ltd | センキュノリドａを含む皮膚美白用化粧料組成物 |
| JP2008094739A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-04-24 | Ogawa & Co Ltd | 肌のキメ改善剤並びに該キメ改善剤を含有する外用剤、化粧料、浴用剤及び洗剤 |
| JP2009084216A (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-23 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | Ａｔｐ産生促進剤および表皮細胞賦活化剤。 |
| JP2010195740A (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-09 | Kose Corp | セラミド産生促進剤、皮膚外用剤、及び化粧料 |
| JP2013194030A (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-30 | Toyobo Co Ltd | γ−アミノ酪酸及び美白剤を含有する化粧料組成物 |
| JP2013194028A (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-30 | Toyobo Co Ltd | γ−アミノ酪酸及び保湿剤を含有する化粧料組成物 |
| JP2013194026A (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-30 | Toyobo Co Ltd | γ−アミノ酪酸及び抗菌剤を含有する化粧料組成物 |
| JP2015059085A (ja) * | 2013-09-17 | 2015-03-30 | 株式会社ファンケル | 美白剤 |
| JP2016077294A (ja) * | 2014-10-10 | 2016-05-16 | インターナショナル フレーバーズ アンド フラグランシズ インコーポレイテッド | 味調節剤及びその使用方法 |
| WO2018060148A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Sederma | Topical slimming cosmetic treatment |
-
2019
- 2019-12-03 JP JP2019219034A patent/JP2021088522A/ja active Pending
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0363211A (ja) * | 1989-08-02 | 1991-03-19 | Kanebo Ltd | 美白化粧料 |
| JPH1160434A (ja) * | 1997-08-12 | 1999-03-02 | Kanebo Ltd | 皮膚老化防止化粧料 |
| JP2004010526A (ja) * | 2002-06-06 | 2004-01-15 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
| JP2004149505A (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Coreana Cosmetics Co Ltd | センキュノリドａを含む皮膚美白用化粧料組成物 |
| JP2008094739A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-04-24 | Ogawa & Co Ltd | 肌のキメ改善剤並びに該キメ改善剤を含有する外用剤、化粧料、浴用剤及び洗剤 |
| JP2009084216A (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-23 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | Ａｔｐ産生促進剤および表皮細胞賦活化剤。 |
| JP2010195740A (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-09 | Kose Corp | セラミド産生促進剤、皮膚外用剤、及び化粧料 |
| JP2013194030A (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-30 | Toyobo Co Ltd | γ−アミノ酪酸及び美白剤を含有する化粧料組成物 |
| JP2013194028A (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-30 | Toyobo Co Ltd | γ−アミノ酪酸及び保湿剤を含有する化粧料組成物 |
| JP2013194026A (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-30 | Toyobo Co Ltd | γ−アミノ酪酸及び抗菌剤を含有する化粧料組成物 |
| JP2015059085A (ja) * | 2013-09-17 | 2015-03-30 | 株式会社ファンケル | 美白剤 |
| JP2016077294A (ja) * | 2014-10-10 | 2016-05-16 | インターナショナル フレーバーズ アンド フラグランシズ インコーポレイテッド | 味調節剤及びその使用方法 |
| WO2018060148A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Sederma | Topical slimming cosmetic treatment |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HAYEK, SUMMER R. ET AL.: "Reciprocal Regulation of V-ATPase and Glycolytic Pathway Elements in Health and Disease", FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, vol. 10, JPN6023042895, February 2019 (2019-02-01), pages 127, ISSN: 0005179379 * |
| KANE, PATRICIA M. ET AL.: "Disassembly and Reassembly of the Yeast Vacuolar H+-ATPase in Vivo", JOURNAL OF BAIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. Vol.270, No.28,, JPN6023042894, 14 July 1995 (1995-07-14), pages 17025 - 17032, ISSN: 0005179378 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230404889A1 (en) | Peptide compositions and methods for ameliorating skin laxity and body contour | |
| JP5686365B2 (ja) | コラーゲン産生促進剤、光老化防止剤、保湿機能改善剤および皮膚用剤組成物 | |
| JP4584991B2 (ja) | 皮膚化粧料及びシワ改善剤 | |
| US20210393507A1 (en) | Extemporaneous cosmetic and/or dermatological preparations | |
| JP2007277274A (ja) | シワの処理におけるマンガンの用途 | |
| CA2761732C (en) | Composition for preventing hair loss or for stimulating hair growth | |
| CN104507455B (zh) | 用于干性皮肤的化合物以及抗衰老应用 | |
| TWI671080B (zh) | 摻混神經醯胺之外用劑組成物 | |
| CN109414388B (zh) | 乳清酸衍生物或其盐的用途 | |
| JP2021088522A (ja) | Ｖ−ＡＴＰａｓｅ活性促進剤 | |
| JP6852261B2 (ja) | アシル塩基性アミノ酸誘導体および生理活性物質を含むマルチラメラベシクル製剤 | |
| KR20130077644A (ko) | Ｆｇｆ를 포함하는 피부 재생용 조성물 | |
| Weber et al. | Hand and foot moisturizers | |
| JP3342672B2 (ja) | 表皮肥厚抑制剤 | |
| JP6818421B2 (ja) | 真皮線維芽細胞賦活剤、及びその用途 | |
| JP5937465B2 (ja) | コラーゲン産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、しわ改善剤および皮膚外用剤 | |
| JP5167042B2 (ja) | セラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤 | |
| JP6862176B2 (ja) | 乳化組成物 | |
| JP2022177806A (ja) | 皮膚弾力増進又は皮膚しわ改善用組成物 | |
| KR20200122569A (ko) | 라크리틴을 포함하는 피부장벽 개선 및 보습 증진용 화장료 조성물 | |
| JP2007277134A (ja) | インターロイキン−６産生抑制剤 | |
| Botha | The stabilising effect of met [h] ylsulfonylmethane (MSM) on urea containing formulations | |
| JP2018108953A (ja) | 角質細胞肥厚化剤 | |
| JP2016196430A (ja) | エクオール及び保湿剤を含有する外用組成物 | |
| JP2013129615A (ja) | 皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221110 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231221 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240206 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240423 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20241022 |