JP2021040977A - 薬物投与デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】表皮層および／または真皮層からなる浅領域に、極微量の対象物であっても投与することができるデバイスを提供する。【解決手段】表皮層および／または真皮層からなる浅領域に薬物を投与するデバイスは、浅領域に穿刺される扁平形状の穿刺部に、穿刺部の厚さの一部または全部に及ぶ凹部である溝部１７および貫通孔１８が設けられた穿刺針と、穿刺針を進出可能に収容するケーシングと、を備える。薬物を含む流動性剤Ｌの一部または全部が溝部および貫通孔に配置されることで、薬物が穿刺部に対して位置決めされている。デバイスは、１回の穿刺あたり１０ｎＬ以上１０００ｎＬ以下の量の流動性剤Ｌが浅領域に投与されるように設計されている。【選択図】図４

Description

本発明は、表皮層および／または真皮層からなる浅領域に薬物を投与するデバイスに関する。

皮下組織と比較して、真皮や表皮等から構成される皮内にはランゲルハンス細胞や樹状細胞等の免疫細胞が豊富に存在する。このため、皮内へのワクチン投与は、皮下組織への投与よりも効率的であると考えられている。例えば、長さ１ｍｍ未満の微小針を有するマイクロニードルを搭載したデバイスは、皮内への薬物送達を可能にすることが期待されてきた。

しかし、皮内に確実に穿刺可能なデバイスによる薬物の皮内投与の実例は知られていない。注射針で皮内投与を行ったとする従来の報告は、その針先が皮内にとどまらずに皮下組織に到達している可能性が十分にあり、また、相当量の薬物を皮膚へ投与するものである。このため、どの程度の量の薬物が皮内へ投与されるのか、また、皮内に投与された薬物の薬理効果の定量性は、依然として不明なままである。

他方、生体に穿刺される部分に溝または貫通孔を設けることで、生体への針挿入時の穿刺抵抗の増大が抑制され、生体に与える痛みを軽減できることが、特許文献１に開示されている。また、この溝または貫通孔に薬物を充填した状態で針を穿刺すると、薬物が放出されやすくなることが特許文献１に記載されている。

しかし、特許文献１のデバイスは、細胞、組織、臓器、消化管、血管、神経、皮膚、筋肉、眼等の種々の箇所に穿刺されることを想定しており、皮膚の中でも、特に表皮および真皮といった皮内に穿刺されたときの薬物投与量および薬理効果の定量性は不明である。

特開２０１５−１５０２１６号公報

本発明者らは、表皮層および／または真皮層からなる浅領域に針先を穿刺し、浅領域へと薬物を投与したところ、１回の穿刺あたりサブマイクロリットルオーダーの極微量の薬物が浅領域へと投与され、しかも、皮内へ投与された極微量の薬物が薬理効果を奏することを、意外にも発見した。この発見に基づくと、浅領域に極微量の薬物を投与することへの潜在的ニーズがある。また、１回の穿刺により浅領域に極微量の薬物を投与できるならば、穿刺回数を調整することで皮内への薬物投与量を細かく設定することも期待できる。

本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、表皮層および／または真皮層からなる浅領域に、極微量の対象物であっても投与することができるデバイスの提供を目的とする。

（１）表皮層および／または真皮層からなる浅領域に薬物を投与するデバイスであって、
前記浅領域に穿刺される扁平形状の穿刺部に、前記穿刺部の厚さの一部または全部に及ぶ凹部が設けられた穿刺針と、
前記穿刺針を進出可能に収容するケーシングと、を備え、
前記薬物を含む流動性剤の一部または全部が前記凹部に配置されることで、前記薬物が前記穿刺部に対して位置決めされており、
１回の穿刺あたり１０ｎＬ以上１０００ｎＬ以下の量の前記流動性剤が前記浅領域に投与されるように設計されたデバイス。

（２）前記薬物は抗原性物質である（１）に記載のデバイス。

（３）前記穿刺針が皮膚に穿刺される深さを規制する手段を有する（１）または（２）に記載のデバイス。

（４）前記穿刺針は、前記浅領域に穿刺される穿刺部を２以上有する（１）から（３）いずれかに記載のデバイス。

（５）前記穿刺針が前記浅領域に穿刺される時間を規制する手段を有する（１）から（４）いずれかに記載のデバイス。

（６）前記流動性剤は、前記凹部および前記穿刺部の凹部以外の箇所の双方に配置されている（１）から（５）いずれかに記載のデバイス。

本発明によれば、浅領域に穿刺される箇所に設けられた凹部に流動性剤の少なくとも一部が配置され、薬物が穿刺部に対して位置決めされている。このため、１回の穿刺あたり１０〜１０００ｎＬという極微量の流動性剤が皮内に投与されたときに、流動性剤に含まれる薬物を高い確度で皮内へ投与しやすい。

本発明の一実施形態に係る穿刺針の斜視図である。 図１に示す穿刺針の要部平面図である。 図２に示す穿刺針の正面図である。 図１に示す穿刺針の穿刺部における流動性剤の配置位置を示す図である。 本発明の他の実施形態に係る穿刺針の斜視図である。 図５に示す穿刺針の穿刺部における流動性剤の配置位置を示す図である。 本発明の一実施形態に係る穿刺針の斜視図である。 図７に示す穿刺針を備えるデバイスの一例を示す断面図である。 図８に示すデバイスの作動を説明するための断面図である。 （Ａ）参考例に係る穿刺針の穿刺部の光学顕微鏡像、（Ｂ）当該穿刺部を穿刺した後、包理前の皮膚サンプルを表皮側から光学顕微鏡観察した像、（Ｃ）切片を光学顕微鏡観察した像である。 実施例および比較例において、マウスへの流動性剤の投与スケジュールを示す図である。 実施例および比較例において、マウスの免疫応答の経時的変化を示すグラフである。

以下、本発明の実施形態を説明するが、これにより本発明が限定されるものではない。

図１〜３に示すように、穿刺部１０は、偏平状に形成されて、表裏面が互いに平行な一対の平面部１１，１２とされており、穿刺方向に垂直な断面が台形状に形成されている。穿刺部１０の断面形状としては、台形状の他に、矩形状や多角形状の他、円形状または楕円形状の外周面を互いに平行な平面部を形成するように軸方向に切り欠いた形状等を例示することができる。穿刺部１０の両側面には、鋸状の凹凸部１３，１３が形成されており、穿刺後の皮内への穿刺部１０の侵入軌道を再現性高いものにしている。

穿刺部１０の幅は、本実施形態においては穿刺方向の全体にわたって略一定としているが、後方に向けて徐々に幅広となるように穿刺部１０を形成してもよい。或いは、穿刺部１０を先端側に向けて幅狭となるように（幅が窄まるように）形成してもよく、皮内への穿刺部１０の侵入状態を維持し、１０〜１０００ｎＬという極微量の流動性剤を高確度に皮内に投与する本発明の用途において、特に好適である。具体的に、一つの穿刺部１０の幅（最大幅）は０．５〜５．０ｍｍ、具体的には１．０〜２．５ｍｍであることが好ましい。

穿刺部１０の両側面の先端には、穿刺部１０が先細になるように、穿刺方向に対して傾斜して延びる一対の側面傾斜部１４，１４が設けられている。一対の側面傾斜部１４，１４は、穿刺部１０の表裏面（平面部１１，１２）と略直交する平面状に形成されている。一対の側面傾斜部１４，１４の先端同士は、正面視で穿刺部１０の表裏面と直交する直線状の刃先部１５を介して接合されており、刃先部１５の強度を確保して、皮内への穿刺を確実に行うことができる。

穿刺部１０の表面（平面部１１）の先端には、穿刺部１０が先細になるように、穿刺方向に対して傾斜して延びる表面傾斜部１６が設けられている。表面傾斜部１６は、平面状に形成されており、先端が刃先部１５に接合されている。本実施形態において、刃先部１５は、正面視において穿刺部１０の表裏面に直交する直線状に形成されており、表面傾斜部１６は、刃先部１５の一端部に接合されているが、刃先部１５の形状は特に限定されるものではない。例えば、刃先部１５が、正面視において穿刺部１０の表裏面に沿って直線状または曲線状に延びて、表面傾斜部１６の先端が刃先部１５の全体に接合される構成であってもよい。更に、一対の側面傾斜部１４，１４および表面傾斜部１６の先端が、刃先部１５において実質的に一点で接合された構成であってもよい。

穿刺部１０の長さは、貫通孔１８を浅領域（表皮から約２ｍｍ以内が一般的）の所望の深さ位置に到達可能に設定（例えば、０．２〜４ｍｍ程度、具体的には１〜２．５ｍｍ）されることが好ましい。穿刺部１０に必要とされる長さは、穿刺部１０がどのような機構で穿刺されるかに依存し、例えば、後述のコイルばねのような弾性膨張および収縮を利用する場合、弾性力と皮内の硬度次第では、穿刺部１０が進出し、その全長が浅領域内に侵入する前に、退避が始まり得る。このため、穿刺部１０の長さを、上記の所望の深さより大きく設定することが好ましい場合がある。

本明細書における浅領域とは、表皮層および／または真皮層を指し、いわゆる皮内とも呼ばれる領域である。穿刺部１０は、表皮層のみに穿刺されてもよいし、表皮層を貫通して真皮層まで穿刺されてもよい。

穿刺部１０の表面側には、厚さの一部に及ぶ凹部である溝部１７が形成されている。溝部１７は、穿刺方向に沿って延びるように形成されており、先端側が一対の側面傾斜部１４，１４および表面傾斜部１６の一部を切り欠くようにして形成されている。溝部１６の後端側は、側壁により閉止されている。溝部１７の底面１７ａは、平面部１１，１２と平行に形成されている。溝部１７の幅が底面１７ａから表面（平面１１）に向けて広がるように、溝部１７の側壁はテーパ状に形成されている。溝部１７は、刃先部１５を残しつつ、一対の側面傾斜部１４，１４および表面傾斜部１６にまたがるように形成されていることが好ましい。本実施形態においては、図４に示すように、溝部１７の底面１７ａの角部が一対の側面傾斜部１４，１４をそれぞれ切り欠き、溝部１７の中央部が表面傾斜部１６を切り欠くように、溝部１７が形成されている。溝部１７は、単一であることが好ましいが、一対の側面傾斜部１４，１４および表面傾斜部１６を個別に切り欠くように複数形成することも可能である。

溝部１７の底面１７ａには、穿刺部１０の裏面側に貫通する貫通孔１８（厚さの全部に及ぶ凹部である）が形成されている。貫通孔１８は、本実施形態では単一としているが、溝部１７の底面１７ａに、穿刺方向に沿って又は沿わずに、複数形成してもよい。貫通孔１８は、表面（平面１１）側から裏面（平面１２）側に向けてテーパ状に拡径されるように形成されていてよい。

デバイスの特性上、穿刺部１０の表面積は小さくならざるを得ず、薬物を含有する流動性剤を決められた箇所に載置する操作が難しく、加えて、載置した後の流動性剤が穿刺部１０上を動き得るため、流動性剤の配置位置の再現性が小さい。大量の流動性剤を生体の広範囲へ投与する場合は、流動性剤の配置位置の再現性は問題になりにくいが、１０〜１０００ｎＬという極微量の流動性剤を皮内という狭い領域に投与しようとすると、流動性剤の配置位置の再現性は、投与およびその治療効果の再現性に大きく影響し得る。

これに対し、本発明の実施形態では、溝部１７および／または貫通孔１８に基づいて流動性剤を載置することで載置箇所の再現性を図りやすいとともに、載置後の流動性剤の動く範囲が溝部１７および／または貫通孔１８によって物理的に規制される。つまり、溝部１７および／または貫通孔１８に流動性剤の一部または全部が配置されることで、流動性剤に含まれる薬物が穿刺部１０に対して位置決めされることになる。これによって、１０〜１０００ｎＬという極微量の流動性剤を高確度に皮内に投与することが可能になる。

流動性剤は、その少なくとも一部が、穿刺部１０のうち浅領域に穿刺されることが想定される箇所の表面および／または裏面に配置されている。これにより、穿刺された箇所に位置する流動性剤が起点となって、穿刺部１０から皮内への放出が行われるので、流動性剤の皮内への投与の確度および再現性が高まる。この限りにおいて、流動性剤は、種々の量で種々の箇所に配置されていてよい。

保持部２０は、皮内には侵入せず、皮膚外で穿刺部１０を支持できるように、穿刺部１０の後端側から大きく広がるように形成されている。保持部２０の形状や大きさについては、特に限定はない。

図４は、流動性剤の配置の具体的態様を示す図である。

（ａ）は、流動性剤Ｌの略全部が溝部１７および／または貫通孔１８からなる凹部に配置されている。（ｂ）は、流動性剤Ｌの一部が溝部１７および貫通孔１８に配置され、流動性剤Ｌの残部は溝部１７の外方（穿刺部１０の最先端および／または基部側）に延在している。これらに限らず、流動性剤Ｌが穿刺部１０の表面側に露出する面積が、穿刺部１０の裏面側に露出する面積よりも大きい態様では、穿刺部１０が生体内に穿刺されて外部から均一な圧力を受けると、流動性剤Ｌが穿刺部１０の表裏面から受ける力の差が生じて、溝部１７に充填されていた流動性剤が貫通孔１８を通過して、穿刺部１０の裏面側から放出され易くなる。

（ｂ）のように、溝部１７および貫通孔１８ではない箇所に配置された流動性剤Ｌも、表面張力により、溝部１７および貫通孔１８内の流動性剤Ｌに引き込まれる結果、穿刺部１０での配置位置を制約することが可能である。そして、溝部１７および貫通孔１８ではない箇所に配置された流動性剤Ｌは、溝部１７および貫通孔１８内の流動性剤Ｌに巻き込まれて裏面から皮内へと放出されたり、逆に、穿刺時に接触した皮内へと直接放出される時に溝部１７および貫通孔１８内の流動性剤Ｌを巻き込んで表面から皮内へと放出させたりすることもできる。つまり、凹部と凹部でない箇所の双方に流動性剤Ｌを配置することで、所要量以上の流動性剤を皮内へと投与する確度がより高まる。

他方、抗原性物質や抗体医薬を含有する場合のように流動性剤の単位体積あたりのコストが高い場合、流動性剤の配置量をできる限り減らしたいニーズがある。このニーズに対し、（ｃ）では流動性剤Ｌの略全部が貫通孔１８に配置されている。貫通孔１８内に載置された流動性剤は、載置後の動きが最も制約される結果、皮内への放出の再現性が最も高い。このため、流動性剤の載置量に応じた量の皮内投与および治療効果を最も再現性高く提供できる点で、（ｃ）の態様は好ましい。

流動性剤は、固体（半固体を含む）、液体、および／またはカプセル状の薬物と、薬物を溶解、分散および／または担持する液体、半液体、ゲルおよび／またはゾル等の流動性媒体と、を含む。薬物が媒体中に均一に溶解または分散した流動性剤の場合、薬物の分布は流動性剤の分布と略一致するが、それ以外の場合、薬物の分布は流動性剤の分布と異なり得る。例えば、固体（半固体を含む）またはカプセル状の薬物を溝部１７の一定箇所または貫通孔１８内に配置することは、薬物が穿刺部１０に対して高度に位置決めされる点で好ましい。このとき、流動性媒体がなければ、薬物が皮内へ放出されるか否かを制御しづらいが、本発明は皮内へ容易に放出される流動性媒体を利用することで、薬物を巻き込んで皮内へ放出させることが高確度にできる。このように、薬物が流動性剤に含まれることは、極微量の薬物を皮内へ高確度に投与させる用途において、極めて重要である。

薬物は、特に限定されず、種々のものであってよい。皮内への極少量の投与によって薬理効果を奏し得る点では、抗原性物質（ワクチン等）が好ましい。また、流動性剤の配置量は、皮内への放出しやすさ（穿刺部上の配置箇所等に依存）と所要の皮内投与量に応じて適宜設定されてよく、特に限定されないが、例えば１０ｎＬ〜５０μＬ、特に１０μＬ未満であってよい。

なお、本実施形態においては、溝部１７の底面１７ａに貫通孔１８を形成しているが、貫通孔１８を有しない構成にすることも可能である。逆に、貫通孔１８を形成する一方、溝部１７を有しない構成にすることも可能である。

本実施形態においては、保持部２０が単一の穿刺部１０を保持するように構成しているが、図５に示すように、穿刺針１Ａの保持部２０が複数の穿刺部１０を保持することも可能である。この構成によれば、複数の穿刺部１０それぞれが流動性剤の投与を行うことができるので、所要の投与量が多い場合（典型的には、穿刺１回あたりの皮内への流動性剤の投与量が１００ｎＬ以上、特に１５０ｎＬ以上の場合）に特に有効である。穿刺部１０の数は、特に限定されないが、過大だと穿刺時に各穿刺部１０の刃先部に伝わる力が分散し、十分な穿刺深さを確保し難くなるので、５個以下、４個以下、３個以下、または２個が好ましい。

図６は、図５の穿刺針１Ａにおける流動性剤Ｌの配置の具体的態様を示す図である。図６のように、穿刺部１０同士の間にある空隙１９にも流動性剤Ｌが配置されていてもよい。空隙１９に位置する流動性剤Ｌ自体は必ずしも皮内へ投与されるものではないが、各穿刺部１０上に配置される流動性剤Ｌ同士が一体の大きい塊化することで、配置位置の再現性を実現しやすくなる点で好ましい。他方、流動性剤の配置量を減らしたい場合、流動性剤Ｌを空隙１９に配置しないことが好ましい。

なお、各穿刺部１０は、図５においては同じ大きさ、形状としているが、互いに異ならせてもよい。ある穿刺部１０に配置する薬物を他の穿刺部１０に配置する薬物と異ならせることも可能である。また、複数の穿刺部１０の一部の穿刺部１０にのみ流動性剤を配置することも可能である。

流動性剤Ｌの穿刺部１０への配置の仕方は、特に限定されず、例えば、流動性剤Ｌをある凹部（溝部１７および／または貫通孔１８）へと滴下し始め、所定容積を滴下し終えるか、凹部（溝部１７および／または貫通孔１８）からあふれ出す直前またはあふれ出した時点で滴下を止めるとか、であってよい。あるいは、凹部に隣接する箇所（凹部ではない）に流動性剤Ｌを滴下し、穿刺部１０を水平から傾ける等によって流動性剤Ｌの少なくとも一部を凹部（溝部１７および／または貫通孔１８）内へと移してもよい。また、薬物が固体またはカプセル状の場合、流動性剤Ｌの媒体に予め溶解または分散させた後、媒体とともに穿刺部１０へ載置してもよいし、媒体の載置前または後に媒体とは別に薬物を穿刺部１０に載置してもよい。

溝部１７および貫通孔１８の大きさに特に制限はないが、それぞれ内容積が１０ｎＬ以上１０μＬ程度であってよい。貫通孔１８の内容積は貫通孔１８の断面積と深さに依存し、貫通孔１８の断面積は穿刺部１０の幅に、貫通孔１８の深さは穿刺部１０の厚みによって制約を受ける。穿刺部１０の好適な幅は前述のとおりであり、穿刺部１０の厚みは０．１ｍｍ〜０．９ｍｍであってよく、具体的には０．２〜０．６ｍｍが好ましい。

溝部１７の幅および貫通孔１８の断面積は、穿刺部１０の厚み方向に一定にしてもよいが、本実施形態のように内部から表面または裏面に向けてテーパ状に拡がるように形成することが好ましい。この構成によれば、溝部１７および貫通孔１８の内壁と流動性剤との接触面積を増大させることができ、溝部１７および貫通孔１８の内部に流動性剤を保持し易くすることができると共に、流動性剤の投与を容易に行うことができる。

穿刺部１０は、生体適合性材料により作製することができる。生体適合性材料としては、例えば、高分子ポリマ、生体高分子、蛋白質、および生体適合性無機材料が含まれる。

高分子ポリマとしては、医療用に使用可能なものが好ましく使用可能であり、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレングリコール、パリレン、ポリエチレン、ポリプロピレン，シリコーン、ポリイソプレン、ポリメチルメタクリレート、フッ素樹脂、ポリエーテルイミド、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートカーボネート、ポリフェニレンオキサイド、ポリフェニレンサルファイド、ポリホルムアルデヒド、ポリアンヒドリド、ポリアミド（６ナイロン、６，６ナイロン）、ポリブタジエン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエステルアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、ポリサルホン、ポリエーテルサルホン、ＡＢＳ樹脂、ポリカーボネート、ポリウレタン（ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン尿素）、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン、ポリアセタール、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体、エチレンプロピレン共重合体、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒイドロブチレート、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸共重合体、ポリグリコール酸・グリコール共重合体、ポリカプロノラクトン共重合体、ポリジオキサノン、パーフルオロエチレン−プロピレン共重合体、シアノアクリレート重合体、ポリブチルシアノアクリレート、ポリアリルエーテルケトン、エポキシ樹脂、ポリエステル樹脂、ポリイミド、フェノール樹脂、アクリル樹脂が挙げられる。

生体高分子としては、例えば、セルロース、でんぷん、キチン・キトサン、寒天、カラギーナン、アルギン酸、アガロース、ブルラン、マンナン、カードラン、キサンタンガム、ジェランガム、ペクチン、キシログルカン、グアーガム、リグニン、オリゴ糖、ヒアルロン酸、シゾフィラン、レンチナンなどが含まれ、蛋白質としてはコラーゲン、ゼラチン、ケラチン、フィブロイン、にかわ、セリシン、植物性蛋白質、牛乳蛋白質、ラン蛋白質、合成蛋白質、ヘパリン、核酸が含まれ、糖、あめ、ブドウ糖、麦芽糖、ショ糖、マントース、単糖類、多糖類およびこれらのポリマーアロイなどが挙げられる。

特に限定されるものではないが、穿刺部１０の素材は流動性剤の濡れ性が所望になるように選択することができ、濡れ性は、接触角の大きさにより評価することができる。濡れ性が所望であることにより、溝部１７および貫通孔１８内に流動性剤を再現性高く配置し易くすることができる。

保持部２０は、穿刺部１０の材料と同一または異なる材料から作製することも可能であるが、穿刺部１０と同じ材料により一体的に作製することが好ましい。例えば、上述のような材料により、上型及び下型からなる成形型を用いて穿刺部１０及び保持部２０を一体に成形することが可能である。

穿刺部１０の溝部１７および貫通孔１８は、例えば、対応する突状部位をそれぞれ備える上型および下型を用いた射出成形により、形成することができる。このような形成方法は、溝部１７および貫通孔１８の容量が微少（例えば、１００ｎＬ以下）である場合に、特に有効である。但し、溝部１７および貫通孔１８の大きさによっては、エキシマレーザやフェムト秒レーザなど微細加工用のレーザ加工や切削加工等により溝部１７および貫通孔１８を形成することも可能である。

上記各実施形態の穿刺針１は、ケーシング内に進出可能に収容した穿刺具として使用する。図７は、図１に示す穿刺針１を、ケーシング内に収容して穿刺具として使用する構成の一例を示す斜視図である。図７に示す穿刺針１は、保持体３０に一体成形等により固定されている。保持体３０は、穿刺針１を備える本体３１と、本体３１の両側に設けられた一対のアーム３２，３２と、本体３１の基端側に延びるロッド３３とを備えている。

図８は、図７に示す穿刺針１を備える穿刺具の一例を示す断面図である。図８に示すように、デバイス１００は、内ケーシング１１０および外ケーシング１２０からなるケーシング内に、穿刺針１を備える保持体３０が進退可能に収容されて、構成されている。

内ケーシング１１０は、本体１１１の先端に生体組織の表面と当接する当接部１１２を備えており、この当接部１１２が外ケーシング１２０の先端側に突出するように、内ケーシング１１０が外ケーシング１２０に収容されている。当接部１１２の中央には、穿刺針１の穿刺部を突出させる突出口１１３が形成されている。また、保持体３０のロッド３３には、コイルばね４０が挿通されている。

上記の構成を備えるデバイス１００は、図９（ａ）に示すように、外ケーシング１２０に対して内ケーシング１１０を、コイルばね４０のばね力に抗して矢示Ａ方向に押し込むことにより、内ケーシング１１０が保持体３０と共に後方へ移動し、コイルばね４０のばね力が徐々に蓄積される。これに伴い、保持体３０の一対のアーム３２，３２の後端側が、互いの間隔を狭めるように内側に湾曲し、係合部１１５とアーム３２との係合が解除される。

係合部１１５とアーム３２との係合が解除されると、保持体３０は、コイルばね４０に蓄積されたばね力によって、図９（ｂ）に示すように矢示Ｂ方向へと勢いよく移動し、穿刺部１０が突出口１１３から突出して穿刺が行われる。この過程で、コイルばね４０の弾性収縮力が弾性伸長力を上回ると、穿刺部の突出長の増大が終了し、やがて長さが自然長に戻り始めると、図９（ｃ）に示すように保持体３０が矢示Ｃ方向に移動し、穿刺部１０が表皮外へと戻され、そして穿刺針１が内ケーシング１１０の内部に収容される。このように、係合部１１５、アーム３２、コイルばね４０は、穿刺針が皮膚に穿刺される深さを規制する手段の一例であり、また、穿刺針が浅領域に穿刺される時間を規制する手段の一例でもある。

穿刺針が皮膚に穿刺される深さを規制することで、穿刺部の浅領域内での穿刺位置の再現性が高まる。このことが、穿刺部１０上で薬物が位置決めされていることと相まって、流動性剤および薬物の皮内への投与量の再現性を飛躍的に高め得る。なお、深さ規制の手法は、本実施形態のように弾性収縮・伸長を利用したものに限られず、突出長さが一定に達したところで穿刺針が係止されるような従来周知の構造であってもよい。穿刺針が皮膚に穿刺される深さは、穿刺部がケーシングから突出する長さにより制御できる。穿刺部がケーシングから突出する長さは、無負荷状態（穿刺時ではない）において、０．５〜２．５ｍｍ、具体的には１．０〜１．５ｍｍであってよい。

穿刺針が浅領域に穿刺される時間を規制することで、穿刺部上の流動性剤が皮内へと放出される時間を規制し、放出量の再現性を高めることができる。穿刺針が浅領域に穿刺される時間は、穿刺部がケーシングから突出する時間の規制により制御できる。また、穿刺部がケーシングから突出する時間は、コイルばね４０の弾性力等によって調整できる。突出時間は、過少であると流動性剤の皮内投与量を多く設定しにくい一方、過大であると流動性剤の皮内投与量を低く設定しにくいことから、特に限定されないが０．０１〜０．５秒であってよい。ただし、穿刺部１０上に配置した流動性剤Ｌの放出量が短時間で飽和する構成（例えば、流動性剤Ｌの配置量が極少量）の場合、上記時間の規制手段がなくても、放出量の再現性が十分であり得る。また、デバイス１００以外の手段（典型的には手動）により、穿刺時間を規制してもよい。

もっとも、デバイス１００は、ケーシング内で穿刺針１が進退可能な構成に限定されず、医療用針がケーシングから進出して穿刺位置で保持される（すなわち、医療用針がケーシングから進出した後に退避しない）構成であってもよい。

穿刺回数は、１回あたりの流動性剤の投与量と、皮内への流動性剤の所要全投与量との関係に応じて、１回または２回以上から適宜選択される。２回以上の場合、１つデバイス１００による穿刺回数は基本的に１回であるため、回数に応じた個数のデバイス１００を用いるのが通常ではあるが、１つのデバイス１００を複数回穿刺してもよい。

穿刺回数が２回以上の場合、穿刺箇所は同一であっても、ずらしてもよい。ただし、既に穿刺した箇所と同一または近傍に穿刺を繰り返すと、穿刺１回あたりの流動性剤Ｌの放出量が減る傾向にあることが分かった。このため、穿刺回数をできるだけ減らす（好ましくは３回以下、２回以下、または１回）か、２回目以降の穿刺の箇所をそれまでの穿刺箇所から十分に離すのが好ましい。

＜参考例＞
図５に示す穿刺針を、図７のように保持し、図８のようにケーシング内に格納して、デバイスを作成した。各穿刺部１０の最大幅は４．３ｍｍ、最大厚みは０．４５ｍｍ、無負荷状態での穿刺針のケーシングからの突出長は１．２ｍｍとした。穿刺部の光学顕微鏡画像を図１０（Ａ）に示す。

（試験）
バリカンと除毛クリームを用いて除毛した雄性ｄｄＹマウスの背部皮膚を摘出し、上記参考例のデバイスで穿刺針の穿刺部を穿刺させた。穿刺部位にトリパンブルーを滴下し、余分なトリパンブルーを除去した後、皮膚サンプルを包理し液体窒素中で凍結させた。このサンプルからクライオスタットミクロトームで切片を作成した。図１０（Ｂ）は、包理前の皮膚サンプルを表皮側から光学顕微鏡観察した像であり、図１０（Ｃ）は、切片を光学顕微鏡観察した像である。矢印は、穿刺部位を指す。

図１０（Ｂ）から３つの穿刺部のすべてが皮膚へ穿刺され、図１０（Ｃ）から穿刺深度が約２５０μｍで、穿刺部先端が浅領域に到達し、皮下までは到達しなかったことが分かった。

＜実施例１＞
ＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ（ＦＤ４；平均分子量４４００）の水溶液である流動性剤１０μＬを、マイクロピペットの先端から溝部付近に載置することで、図６のように配置した点を除き、参考例と同様にデバイスを作成した。このデバイスでは、流動性剤の載置後の穿刺部上での移動がなく、ＦＤ４が穿刺部に対して位置決めされていた。

＜実施例２＞
図１に示す穿刺針を用いた点を除き、実施例１と同様にデバイスを作成した。このデバイスでも、流動性剤の載置後の穿刺部上での移動がなく、ＦＤ４が穿刺部に対して位置決めされていた。

＜比較例１、２＞
溝部および貫通孔を設けなかった点を除き、実施例１、２と同様にデバイスを作成した。これらのデバイスでは、流動性剤を、実施例１、２と同じ位置に載置したもの、その後に穿刺部１０上を自由に動き、ついには穿刺部１０から相当量が零れ落ちてしまった。

（試験）
雄性ｄｄＹマウスの背部をバリカンと除毛クリームで除毛し、マウスを安楽死させた後に１３ｍｍポンチにて背部皮膚を摘出した。摘出後の皮膚に、実施例１のデバイスで穿刺針の穿刺部を穿刺させた（１回、または３個のデバイスで全３回）。皮膚表面を軽く拭き、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（商標）１００およびＮａＯＨを含む溶液中でホモジナイズした。遠心したホモジネートの上清中のＦＤ４の蛍光量をマイクロプレートリーダーで決定し、それに基づいて流動性剤の皮膚への放出量を算出した。

その結果、皮膚への放出量は、穿刺回数１回区で２１６±３７μＬ、穿刺回数３回区で３５１±４８μＬであった（ｎ＝８、平均値±標準誤差）。穿刺部が皮内に到達し、皮下には到達しなかった図１０の結果に基づくと、上記算出された放出量は皮内へ投与された量であるといえる。サブマイクロオーダーという極微小量の流動性剤を皮内へ投与できたことを、発明者が知る限り初めて実現し、実証したものである。また、本発明のデバイスによる穿刺回数を選択することで、皮内への流動性剤の投与量を細かく調整することが可能であること、および、流動性剤の皮膚投与は初回の穿刺時が最も効率的であることが分かった。

（実施例３）
流動性剤として、ＯＶＡの生理食塩水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を用いた点を除き、実施例１と同様にデバイスを作成した。このデバイスを用いて、図１１に示すスケジュールで、５週齢の雄性ｄｄＹマウスに対して、流動性剤の皮内投与を行い（各３回の穿刺）、血清を採取した。

（比較例３、４）
市販の注射針を用い、上記ＯＶＡ生理食塩水溶液（比較例３）１０μＬ、または同容量の生理食塩水（比較例４）を皮下注射した。投与の対象やスケジュールは実施例３と同様である。

マウスから採取した血清について、ＯＶＡ特異的ＩｇＧ力価をＥＬＩＳＡ法によって測定した。その結果を図１２に示す（ｎ＝４、平均値±標準誤差）。図１２中、黒丸が実施例３、白三角が比較例３、白丸が比較例４である。

実施例１で示した流動性剤の皮内投与量から、実施例３も約３５０ｎＬという極少量（比較例３の１０μＬよりも格段に少ない）の流動性剤が皮内投与されたと推定される。それにもかかわらず、図１２に示されるように、実施例３と比較例３とは、投与開始２８日時点で同等の免疫応答が得られた。サブマイクロオーダーの極少量の流動性剤であっても、正確に皮内へ投与することができれば、十分な薬理効果を奏することができることが分かった。この事実は、発明者が知る限り初めて判明したものである。

１、１Ａ 穿刺針
１０ 穿刺部
１４ 側面傾斜部
１５ 刃先部
１６ 表面傾斜部
１７ 溝部（凹部）
１８ 貫通孔（凹部）
２０ 保持部
１００ デバイス
１１０ 内ケーシング
１２０ 外ケーシング

Claims (6)

1. 表皮層および／または真皮層からなる浅領域に薬物を投与するデバイスであって、
   前記浅領域に穿刺される扁平形状の穿刺部に、前記穿刺部の厚さの一部または全部に及ぶ凹部が設けられた穿刺針と、
   前記穿刺針を進出可能に収容するケーシングと、を備え、
   前記薬物を含む流動性剤の一部または全部が前記凹部に配置されることで、前記薬物が前記穿刺部に対して位置決めされており、
   １回の穿刺あたり１０ｎＬ以上１０００ｎＬ以下の量の前記流動性剤が前記浅領域に投与されるように設計されたデバイス。
2. 前記薬物は抗原性物質である請求項１に記載のデバイス。
3. 前記穿刺針が皮膚に穿刺される深さを規制する手段を有する請求項１または２に記載のデバイス。
4. 前記穿刺針は、前記浅領域に穿刺される穿刺部を２以上有する請求項１から３いずれかに記載のデバイス。
5. 前記穿刺針が前記浅領域に穿刺される時間を規制する手段を有する請求項１から４いずれかに記載のデバイス。
6. 前記流動性剤は、前記凹部および前記穿刺部の凹部以外の箇所の双方に配置されている請求項１から５いずれかに記載のデバイス。

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