JP2020534301A - 環状スルホンアミド化合物の結晶 - Google Patents
環状スルホンアミド化合物の結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020534301A JP2020534301A JP2020516394A JP2020516394A JP2020534301A JP 2020534301 A JP2020534301 A JP 2020534301A JP 2020516394 A JP2020516394 A JP 2020516394A JP 2020516394 A JP2020516394 A JP 2020516394A JP 2020534301 A JP2020534301 A JP 2020534301A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- crystal
- compound
- monohydrate
- present application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 168
- -1 cyclic sulfonamide compounds Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 34
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 17
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 9
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 102100037579 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108010038555 Phosphoglycerate dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N L,L-homocystine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSSCC[C@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTUHUOEFKEXLC-ZCYQVOJMSA-N N#Cc1cc(N([C@@H](CC2)C(N([C@@H](c3ccccc3[Cl-][NH+]3C(C4)CC4(F)F)C3=O)c3cc(F)ccc3)=O)S2(=O)=O)ncc1 Chemical compound N#Cc1cc(N([C@@H](CC2)C(N([C@@H](c3ccccc3[Cl-][NH+]3C(C4)CC4(F)F)C3=O)c3cc(F)ccc3)=O)S2(=O)=O)ncc1 DKTUHUOEFKEXLC-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本願は、環状スルホンアミド化合物の結晶に関し、より詳しく言えば、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシドの結晶、その製造方法、その結晶組成物、薬物組成物及びその用途に関する。本願の式ＩＩの一水和物結晶の２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約１４．４０°、２０．２８°、２０．９４°、２２．０２°及び２４．４６°に回折ピークを有する。本願の式ＩＩの一水和物結晶は、良好なＩＤＨ１阻害活性を有し、かつ、当該結晶は高い安定性を示し、物性、安全性及び代謝安定性において優位性を有するため、医薬品とするのに高い価値がある。【化１】
Description
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１７年９月２２日に中国国家知識産権局に提出された出願番号２０１７１０８６３９２４．８の中国特許出願の優先権を主張し、当該出願の公開内容の全体を援用により本願に組み込む。
本願は、２０１７年９月２２日に中国国家知識産権局に提出された出願番号２０１７１０８６３９２４．８の中国特許出願の優先権を主張し、当該出願の公開内容の全体を援用により本願に組み込む。
本願は、医薬技術の分野に属し、環状スルホンアミド化合物の結晶に関し、より詳しく言えば、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシドの結晶、その製造方法、その結晶組成物、その薬物組成物及びその使用に関する。
ＩＤＨ（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の全称は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、細胞内クエン酸回路において最も重要な酵素であり、イソクエン酸の脱炭酸酸化を触媒して２−オキソグルタル酸（即ち、α−ケトグルタル酸）を生成させることができる。ＩＤＨには２つの異なるサブタイプがあり、一方のサブタイプはＮＡＤ（＋）を電子受容体として利用し、他方のサブタイプはＮＡＤＰ（＋）を電子受容体として利用する。これまでにすでに５種のＩＤＨが報告されており、そのうち３種はＮＡＤ（＋）依存型イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、ミトコンドリア基質に存在する。さらに２種はＮＡＤＰ（＋）依存型イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、一方はミトコンドリアに存在し、他方は細胞質に存在する。
関連の研究により、多くの腫瘍（例えば、神経膠腫、肉腫、急性顆粒球性白血病等）にＩＤＨ突然変異が存在し、突然変異の部位は触媒中心のアルギニン残基（ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ、ＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ）に位置することが発見された。Ｂｌｅｅｋｅｒらは２００９年、６７２例の由来が異なる腫瘍と８４の異なる腫瘍細胞株に対してＩＤＨ１突然変異検出を行って、このような突然変異は脳膠腫に集中して特異的に発生することを発見した（参照文献：Ｂｌｅｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９．ＩＤＨ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｐ．Ｒ１３２（ＩＤＨ１（Ｒ１３２））ｏｃｃｕｒ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｏｔｈｅｒ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．３０：７−１１．）。一方、後続の文献では、急性骨髄芽球性白血病、前立腺がん、傍神経節腫等にもＩＤＨ１の突然変異が存在することが報告されていた（参照文献：Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＩＤＨ１ ａｎｄ ＩＤＨ２ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍｅｄ．３６２：３６９−３７０．）。ＢｌｅｅｋｅｒらはＩＤＨ１突然変異による患者で、Ｒ１３２Ｈ型が８６．９％を占め、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓのその他のタイプが占める割合は小さいことを発見した（参照文献：Ｂｌｅｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
Ｍｅｄ．３６２：３６９−３７０．）。ＢｌｅｅｋｅｒらはＩＤＨ１突然変異による患者で、Ｒ１３２Ｈ型が８６．９％を占め、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓのその他のタイプが占める割合は小さいことを発見した（参照文献：Ｂｌｅｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
式Ｉに示す構造の環状スルホンアミド化合物であって、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ
）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシドである。
）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシドである。
本願の一つの態様は、式Ｉの化合物を提供し、当該式Ｉの化合物は、結晶形態であることを特徴とする。
前記結晶は、非溶媒和物の結晶であってもよいし、溶媒和物の結晶、例えば、水和物結晶であってもよい。
前記式Ｉの化合物の結晶は良好なＩＤＨ１阻害活性を有し、かつ、当該結晶は高い安定性を示し、物性、安全性及び代謝安定性において優位性を有するため、医薬品とするのに高い価値がある。
本願のもう一つの態様は、式Ｉの化合物の水和物結晶を提供し、当該水和物結晶は１分子に０．５〜３個の水分子を含む。
本願のもう一つの態様は、式ＩＩに示す一水和物を提供する。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物は結晶形態である。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約１４．４０°、２０．２８°、２０．９４°、２２．０２°及び２４．４６°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約９．１２°、１３．３２°、１４．４０°、１５．６４°、１６．４６°、２０．２８°、２０．９４°、２２．０２°、２２．９８°、２４．４６°及び２９．３４°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約５．５２°、９．１２°、１３．３２°、１４．４０°、１５．６４°、１６．４６°、１９．１４°、１９．３２°、２０．２８°、２０．９４°、２１．２０°、２２．０２°、２２．９８°、２３．５２°、２４．４６°、２６．０６°、２９．３４°及び３１．７４°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約５．５２°、９．１２°、１３．３２°、１４．４０°、１４．９０°、１５．６４°、１６．４６°、１９．１４°、１９．３２°、２０．２８°、２０．９４°、２１．２０°、２２．０２°、２２．９８°、２３．５２°、２４．４６°、２５．７４°、２６．０６°、２７．３２°、２７．９８°、２８．９０°、２９．３４°、３１．００°、３１．７４°、３２．２２°及び３３．３２°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約５．５２°、９．１２°、１０．３０°、１０．４８°、１１．９６°、１３．３２°、１４．４０°、１４．９０°、１５．６４°、１６．４６°、１７．２８°、１７．５８°、１８．６０°、１９．１４°、１９．３２°、２０．２８°、２０．９４°、２１．２０°、２２．０２°、２２．９８°、２３．５２°、２４．４６°、２５．７４°、２６．０６°、２６．７４°、２７．３２°、２７．９８°、２８．４０°、２８．９０°、２９．３４°、３０．３６°、３１．００°、３１．７４°、３２．２２°、３２．８２°、３３．３２°及び３７．８４°に回折ピークを有することを特徴と
する。
する。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、そのＸ線粉末回折スペクトルにおける特徴ピークのピーク位置、強度が表１に示す特徴を有する。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、そのＸ線粉末回折スペクトルが図１に示すとおりである。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図は約１８６℃に開始点を有し、約１９３℃に吸熱ピークを有する。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図が図２に示すとおりである。
本願の一つの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶は、その熱重量分析（ＴＧＡ）曲線図が図３に示すとおりである。
本願のもう一つの態様は結晶組成物を提供し、上記式ＩＩの一水和物結晶が当該結晶組成物の重量に占める割合は５０％以上であり、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは７５％以上であり、さらに好ましくは８０％以上であり、一層好ましくは９０％以上であり、より一層好ましくは９５％以上であり、最も好ましくは９８％以上である。当該結晶組成物に式Ｉの化合物のその他の結晶又は非結晶形態が少量含まれてもよい。
本願は薬物組成物を提供し、当該薬物組成物は、治療有効量の上記式ＩＩの一水和物結晶、又は上記式ＩＩの一水和物結晶の結晶組成物を含む。当該薬物組成物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体又はその他の賦形剤を含んでもよい。
もう一つの態様として、本願は上記式ＩＩの一水和物結晶、上記式ＩＩの一水和物結晶の結晶組成物、又はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造におけ
る上記薬物組成物の使用を提供する。本願の上記式ＩＩの一水和物結晶、上記式ＩＩの一水和物結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物を製造するために、単独で使用してもよいし又はその他の薬物と併用してもよい。
る上記薬物組成物の使用を提供する。本願の上記式ＩＩの一水和物結晶、上記式ＩＩの一水和物結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物を製造するために、単独で使用してもよいし又はその他の薬物と併用してもよい。
もう一つの態様として、本願はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんの治療方法を提供し、当該方法は適用対象である哺乳類に治療有効量の、上記式ＩＩの一水和物結晶、上記式ＩＩの一水和物結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物を投与することを含む。哺乳類はヒトであることが好ましい。
もう一つの態様として、本願はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する上記式ＩＩの一水和物結晶、上記式ＩＩの一水和物結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物を提供する。
本願のもう一つの態様は、式Ｉの化合物の非溶媒和物の結晶形態を提供する。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、２０．７２°、２１．３０°及び２４．０２°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１４．６２°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．４６°、２４．０２°及び２７．４２°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１４．６２°、１５．１８°、１６．３６°、１７．０４°、１７．６０°、１８．４０°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．１６°、２２．４６°、２４．０２°、２７．４２°、２８．４６°及び３０．１６°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１４．６２°、１５．１８°、１６．３６°、１７．０４°、１７．６０°、１８．１４°、１８．４０°、１８．８８°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．１６°、２２．４６°、２２．９２°、２３．１６°、２４．０２°、２５．１４°、２５．４８°、２５．９２°、２７．４２°、２８．４６°及び３０．１６°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１１．１８°、１２．８０°、１３．６８°、１４．６２°、１５．１８°、１５．５８°、１６．３６°、１７．０４°、１７．６０°、１８．１４°、１８．４０°、１８．８８°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．１６°、２２．４６°、２２．９２°、２３．１６°、２４．０２°、２４．３２°、２４．９２°、２５．１４°、２５．４８°、２５．９２°、２６．３０°、２７．４２°、２７．８４°、２８．４６°、３０．１６°、３０．９８°及び３３．１８°に回折ピークを有することを特徴とする。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、そのＸ線粉末回折スペクトルにおける特徴ピークのピーク位置、強度が表２に示す特徴を有する。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、そのＸ線粉末回折スペクトルが図４に示すとおりである。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図は約１０３℃に開始点を有し、約１３０℃に吸熱ピークを有する。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図が図５に示すとおりである。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶は、その熱重量分析（ＴＧＡ）曲線図が図６に示すとおりである。
本願の一つの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶は水が存在する環境で上記式ＩＩの一水和物結晶に変化することができ、水の由来としては製造の過程で溶剤に含まれる少量の水であってもよいし、又は製造の過程で濾過、乾燥ステップで接触する環境中の水であってもよいし、又は保管の過程で接触する環境中の水であってもよい。
本願の一つの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶は製造及び保管の過程で一切の水との接触が避けられるため、得られた上記式Ｉの化合物の結晶は上記式ＩＩの一水和物結晶に対して実質的に不純物がない状態である。
本願のもう一つの態様は、結晶組成物を提供し、上記式Ｉの化合物の結晶が当該結晶組成物の重量に占める割合は５０％以上であり、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは７５％以上であり、さらに好ましくは８０％以上であり、一層好ましくは９０％以上であり、より一層好ましくは９５％以上であり、最も好ましくは９８％以上である。当該結晶組成物に式Ｉの化合物のその他の結晶又は非結晶形態、例えば、式ＩＩの一水和物結晶
が少量含まれてもよい。
が少量含まれてもよい。
本願は薬物組成物を提供し、当該薬物組成物は、治療有効量の、上記式Ｉの化合物の結晶、又は上記式Ｉの化合物の結晶の結晶組成物を含む。当該薬物組成物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体又はその他の賦形剤を含んでもよい。
もう一つの態様として、本願は、上記式Ｉの化合物の結晶、上記式Ｉの化合物の結晶の結晶組成物、又はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造のおける上記薬物組成物の使用を提供する。本願の上記式Ｉの化合物の結晶、上記式Ｉの化合物の結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物を製造するために、単独で使用してもよいし又はその他の薬物と併用してもよい。
もう一つの態様として、本願はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんの治療方法を提供し、当該方法は適用対象である哺乳類に治療有効量の、上記式Ｉの化合物の結晶、上記式Ｉの化合物の結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物を投与することを含む。哺乳類はヒトであることが好ましい。
もう一つの態様として、本願はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する上記式Ｉの化合物の結晶、上記式Ｉの化合物の結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物を提供する。
本願のもう一つの態様は、式Ｉの化合物の非晶質を提供する。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の非晶質は、そのＸ線粉末回折スペクトルが図７に示すとおりである。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の非晶質は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図が約１０３℃に開始点を有し、約１２１℃に吸熱ピークを有する。
本願の一つの実施形態において、式Ｉの化合物の非晶質は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図が図８に示すとおりである。
もう一つの態様として、本願は薬物組成物を提供し、当該薬物組成物は治療有効量の式Ｉの化合物の非晶質を含む。当該薬物組成物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体又はその他の賦形剤を含んでもよい。
もう一つの態様として、本願はＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造における式Ｉの化合物の非晶質又はその薬物組成物の使用を提供する。
本願において、薬学的に許容される担体は固体あってもよいし液体であってもよい。固体担体は、矯味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、結合剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料の１種以上の物質を含んでもよい。好適な固体担体は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンを含む。液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ等の組成物を製造するために使用される。経口投与又は非経口投与に適する液体担体は、水、アルコール類、油等を含む。
本願において、薬物組成物は特定の剤形として製造することができ、投与経路は経口投与、非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、経直腸投与等であることが好ましい。例
えば、経口投与に適する剤形は、タブレット剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、粉剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤を含む。非経口投与に適する剤形は、水系、非水系の注射用溶液又はエマルジョンを含む。経直腸投与に適する剤形は、親水性又は疎水性の担体が使用される坐剤を含む。また場合によっては、上記剤形は、有効成分の迅速放出、遅延放出又は制御放出に適する剤形として製造することもできる。
えば、経口投与に適する剤形は、タブレット剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、粉剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤を含む。非経口投与に適する剤形は、水系、非水系の注射用溶液又はエマルジョンを含む。経直腸投与に適する剤形は、親水性又は疎水性の担体が使用される坐剤を含む。また場合によっては、上記剤形は、有効成分の迅速放出、遅延放出又は制御放出に適する剤形として製造することもできる。
本願に記載のＩＤＨ１突然変異は、Ｒ１３２Ｘ突然変異を有するものである。本願のいくつかの実施形態において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇから選択され、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１３２Ｘ突然変異はＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃから選択される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんは、膠芽腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄組織増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫（好ましくは軟骨肉腫、線維肉腫）、黒色腫、非小細胞肺がん、胆管がん又は血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。具体的な実施形態において、治療対象のがんは、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄組織増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、胆管がん、軟骨肉腫、又は血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等であり、好ましくは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、神経膠腫、胆管がん又は軟骨肉腫を含む。
本願のもう一つの態様は、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法を提供する。当該方法は、式Ｉの化合物を有機溶剤に溶解し、溶液が透明になるまで攪拌するステップ（１）と、ステップ（１）で得る溶液に水を加えるステップ（２）と、冷却して晶析させ、濾過し、乾燥させるステップ（３）とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルのいずれか１種、又は２種以上からなる混合溶剤から選択され、好ましくはメタノール、エタノール又はアセトンであり、より好ましくはメタノール又はエタノールである。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物と有機溶剤とのモル体積比は、１ｍｍｏｌ：２〜２０ｍＬであり、好ましくは１ｍｍｏｌ：２〜１５ｍＬであり、より好ましくは１ｍｍｏｌ：２〜１０ｍＬである。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物を有機溶剤に溶解する工程は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは２０〜６０℃の温度で行う。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物とステップ（２）に記載の水とのモル体積比は、１ｍｍｏｌ：０．０１〜５ｍＬであり、好ましくは１ｍｍｏｌ：０．０１〜３ｍＬであり、より好ましくは１ｍｍｏｌ：０．０５〜２ｍＬである。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、ステップ（３）に記載の晶析は、−１０℃〜２５℃、好ましくは０℃〜１０℃、より好ましくは０℃〜５℃の温度で行う。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、ステップ（３）に記載の乾燥は、常温乾燥、減圧乾燥又は送風乾燥を含み、好ましくは減圧乾燥である。乾燥装置は、ヒュームフード、真空オーブン又は送風オーブンであり、好ましくは真空オーブンである。乾燥温度は、２０℃〜６０℃であり、好ましくは２０℃〜４０℃であり、より好ましくは３０℃〜４０℃である。
本願のいくつかの実施形態において、式ＩＩの一水和物結晶の製造方法で、水の由来としては、ステップ（２）で加える水以外に、有機溶剤に含まれる水分、又は製造の過程で開放する容器を介して接触する環境中の水分、又は晶析、濾過、乾燥の過程で接触する環境中の水分であってもよい。
もう一つの態様として、本願は、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法を提供し、当該方法は、式Ｉの化合物を無水有機溶剤に溶解し溶液が透明になるまで攪拌し、４Ａモレキュラーシーブを加えて乾燥させるステップ（１）と、窒素保護において濾過し、濾液を冷却して晶析させるステップ（２）と、窒素保護において濾過し、乾燥させるステップ（３）とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の無水有機溶剤は、ジクロロメタン、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル又はメチルｔ−ブチルエーテルのいずれか１種、又は２種以上からなる混合溶剤から選択され、好ましくは、ジクロロメタン又はイソプロパノールであり、より好ましくはジクロロメタンである。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物と無水有機溶剤とのモル体積比は、１ｍｍｏｌ：２〜１０ｍＬであり、好ましくは１ｍｍｏｌ：２〜８ｍＬであり、より好ましくは１ｍｍｏｌ：３〜５ｍＬである。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の４Ａモレキュラーシーブを加えて乾燥させる工程は、１〜４時間、好ましくは１〜３時間、より好ましくは１〜２時間にわたって行う。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の４Ａモレキュラーシーブと無水有機溶剤との質量体積比は、１ｇ：２〜１０ｍＬであり、好ましくは１ｇ：２〜６ｍＬであり、より好ましくは１ｇ：４〜６ｍＬである。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物を無水有機溶剤に溶解する工程は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは２０〜６０℃の温度で行う。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（２）に記載の晶析は、−２０℃〜２５℃、好ましくは−１０℃〜１０℃、より好ましくは−１０℃〜０℃の温度で行う。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の結晶の製造方法で、ステップ（３）に記載の乾燥は、常温乾燥、減圧乾燥又は送風乾燥を含み、好ましくは減圧乾燥である。乾燥装置は、ヒュームフード、真空オーブン又は送風オーブンであり、好ましくは真空オーブンである。乾燥温度は、２０℃〜６０℃であり、好ましくは２０℃〜４０℃であり、より好ましくは３０℃〜４０℃である。
もう一つの態様として、本願は式Ｉの化合物の非晶質の製造方法を提供し、当該方法は、式Ｉの化合物を無水有機溶剤に溶解し、溶液が透明になるまで攪拌するステップ（１）と、減圧濃縮させて固体を得て、乾燥させるステップ（２）とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の非晶質の製造方法で、ステップ（１）に記載の無水有機溶剤は、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトンのいずれか１種、又は２種以上からなる混合溶剤から選択され、好ましくは、酢酸エチル、ジクロロメタンもしくはメタノールのいずれか１種、又は２種以上からなる混合溶剤であり、より好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチルとジクロロメタンの混合溶剤である。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の非晶質の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物と無水有機溶剤とのモル体積比は、１ｍｍｏｌ：１〜１０ｍＬでり、好ましくは、１ｍｍｏｌ：２〜８ｍＬであり、より好ましくは１ｍｍｏｌ：３〜６ｍＬである。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の非晶質の製造方法で、ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物を無水有機溶剤に溶解する工程は、２０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃の温度で行う。
本願のいくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物の非晶質の製造方法で、ステップ（２）に記載の的乾燥は、常温乾燥、減圧乾燥又は送風乾燥を含み、好ましくは減圧乾燥である。乾燥装置は、ヒュームフード、真空オーブン又は送風オーブンであり、好ましくは真空オーブンである。乾燥温度は、２０℃〜６０℃であり、好ましくは２０℃〜４０℃であり、より好ましくは３０℃〜４０℃である。
本願において、試料のＸ線粉末回折スペクトルは下記の事項で測定する。装置：ＭｉｎｆｌｅｘＩＩ、試料前処理：直接打錠、試料ホルダー：溝のあるガラス製、ＤｉｖＳｌｉｔ（発散スリット）：１．２５°、ＳｃｔＳｌｉｔ（散乱スリット）：１．２５°、ＲｅｃＳｌｉｔ（受光スリット）：０．３ｍｍ、２θ角範囲：３〜６０°、走査速度１０°／分、Ｃｕターゲットの管電圧、電流：３０ＫＶ、１５ｍＡ。
本願において、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線は下記の事項で測定する。装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１、温度範囲：４０〜３００℃、昇温速度：１０℃／分。
本願において、ＴＧＡ（熱重量分析）曲線は下記の事項で測定する。装置：ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９Ｆ３、温度範囲：３０〜３００℃、昇温速度：１０℃／分。
なお、Ｘ線回折スペクトルにおいて、結晶化合物から得た回折スペクトルは、特定の結晶形に特徴を有するものであり、バンドの相対強度（特に小さい角度において）は結晶条件、粒径及びその他の測定条件の違いで生じる優先配向効果により変化する可能性がある。そのため、回折ピークの相対強度は測定対象の結晶形に特徴を有するものではなく、既知の結晶形と同一であるかどうかを判定する際は、ピークの相対強度ではなくその相対位置に注目すべきである。さらに、いずれの確定された結晶形において、ピークの位置に微小な誤差が存在し得ることは、結晶学の分野で公知の事実である。例えば、試料を分析する時の温度変化、試料の移動、又は装置の校正等により、ピークの位置が移動する可能性があり、２θ値の測定誤差は約±０．２°になる可能性がある。そのため、各種の結晶構造を決定する際は、この誤差を考慮に含めるべきである。ＸＲＤパターンにおいて、通常２
θ角又は面間隔ｄでピーク位置を表し、しかも両者にはｄ＝λ／２ｓｉｎθという簡単な変換関係がある。ここで、ｄは面間隔を表し、λは入射Ｘ線の波長を表し、θは回折角を表す。同一種類の化合物の同一種類の結晶形の場合、そのＸＲＤパターンにおけるピーク位置は全体的に類似し、相対強度の誤差が大きい可能性がある。さらに、混合物を同定する場合、含有量の低減等の要因により回折線の一部欠失が生じる可能性があるが、このような場合、高純度の試料に観察された全てのバンドでなくても、１つのバンドだけで結晶に特徴があるという可能性がある。
θ角又は面間隔ｄでピーク位置を表し、しかも両者にはｄ＝λ／２ｓｉｎθという簡単な変換関係がある。ここで、ｄは面間隔を表し、λは入射Ｘ線の波長を表し、θは回折角を表す。同一種類の化合物の同一種類の結晶形の場合、そのＸＲＤパターンにおけるピーク位置は全体的に類似し、相対強度の誤差が大きい可能性がある。さらに、混合物を同定する場合、含有量の低減等の要因により回折線の一部欠失が生じる可能性があるが、このような場合、高純度の試料に観察された全てのバンドでなくても、１つのバンドだけで結晶に特徴があるという可能性がある。
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、結晶構造の変化又は結晶が融解して吸熱又は放熱する場合の転移温度を測定する手法である。同一種類の化合物の同一種類の結晶形において、連続的に分析する場合、転移温度及び融点の誤差は典型的に約５℃以内にあり、通常３℃以内にある。一つの化合物が特定のＤＳＣピーク又は融点を有するという場合、これは当該ＤＳＣピーク又は融点±５℃であることを指す。ＤＳＣは異なる結晶形を見分けるための補助的な手法として利用できる。特定の結晶形は、その転移温度の特徴の違いによりに認識することができる。なお、混合物の場合、そのＤＳＣピーク又は融点がより大きな範囲で変動する可能性がある。さらに、物質の融解は分解を伴う過程であるため、融解温度は昇温速度に関係がある。
「関連の定義」
本願の明細書、特許請求の範囲で使用される下記の用語は、特段の断りがなければ、以下記載の意味を有する。
本願の明細書、特許請求の範囲で使用される下記の用語は、特段の断りがなければ、以下記載の意味を有する。
用語「哺乳類」は、ヒト、実験室用哺乳類、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）等の馴化動物、野生哺乳類等の非馴化の哺乳類を含む。
用語「薬物組成物」とは、本願化合物と、本分野で使用が認められる生理活性化合物を哺乳類、例えば、ヒトに輸送するための媒体とからなる製剤を指す。前記媒体は、それを使用する薬物に許容されるあらゆる担体を含む。薬物組成物は、生体への化合物の投与を容易に実施できる。
用語「治療有効量」とは、毒性がなく所望の効果を得るのに十分な薬物、又はその製剤の用量を指す。当該有効量は、投与対象の年齢、一般状況によって決定すべきであり、有効物質の種類によって異なる。実際に投与する場合、当業者は通常の試験を行って有効量を適切に决定することができる。
本願において、用語「薬学的に許容される担体」は、有効成分と共に投与される生体に顕著な刺激がなく、しかも対象化合物の生理活性及びその性能を損なわない担体を指す。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照する。当該文献の内容を援用により本明細書に組み込む。
本願において、用語「モル比」は、「物質量比」と入れ替えて使用する。
本願において、用語「室温」は、２０〜２５℃を指す。
本願において、前記無水有機溶剤の由来としては、市販製品から得るものであってもよいし、実験室で市販の有機溶剤に無水処理を行ったものであってもよい。例えば、無水ジクロロメタンを得るための実験室での処理方法は、ジクロロメタンに水素化カルシウムを加えて３〜４時間還流させ、蒸留し、４Ａモレキュラーシーブで保管することである。
以下に記載の具体的な実施例は、当業者が本願をより明確に理解し実施できるようにするためのものである。これらは、本願の範囲に限定を加えるものと見なされず、本願に対する例示的な説明とその代表的な例に過ぎない。他にも本願化合物を生成する合成スキームがあり、以下に挙げるものは限定目的でない実施例に過ぎないことは、当業者が理解できる。
実施例１：式Ｉの化合物の製造
ステップＡ：Ｌ−ホモシスチンジメチル二塩酸塩
氷浴中に攪拌しながら、Ｌ−ホモシスチン（８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）がメタノールに溶解する懸濁液に塩化チオニル（１０．６４ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液が徐々に透明になる。滴加を終了したら、１０分間攪拌して氷浴を取り除き、室温で一晩攪拌し、溶剤を除去して、Ｌ−ホモシスチンジメチル二塩酸塩（１０．６ｇ）を得た。
ステップＡ：Ｌ−ホモシスチンジメチル二塩酸塩
氷浴中に攪拌しながら、Ｌ−ホモシスチン（８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）がメタノールに溶解する懸濁液に塩化チオニル（１０．６４ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液が徐々に透明になる。滴加を終了したら、１０分間攪拌して氷浴を取り除き、室温で一晩攪拌し、溶剤を除去して、Ｌ−ホモシスチンジメチル二塩酸塩（１０．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７９（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２
．２０−２．１０（ｍ，４Ｈ）。
．２０−２．１０（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩
氷浴中に攪拌しながら、Ｌ−ホモシスチンジメチル二塩酸塩（１０．６ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）がエタノール（４０ｍＬ）とクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解する混合溶液に塩素ガスを２０分間吹き込み、白色の固体が生成すると、濾過し、クロロホルムで洗浄して、（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩（７．５ｇ）を得た。
氷浴中に攪拌しながら、Ｌ−ホモシスチンジメチル二塩酸塩（１０．６ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）がエタノール（４０ｍＬ）とクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解する混合溶液に塩素ガスを２０分間吹き込み、白色の固体が生成すると、濾過し、クロロホルムで洗浄して、（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩（７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．４６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−イソチアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド
氷塩浴中に攪拌しながら、（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩（４．５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）がクロロホルムに溶解する懸濁液に、トリエチルアミンがクロロホルムに溶解する溶液を滴加した。滴下が完了したら、氷塩浴を取り除き、室温で一晩攪拌し、溶剤を除去し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶剤を除去して浅黄色の油状物、即ち（Ｓ）−イソチアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（３．２ｇ）を得た。
氷塩浴中に攪拌しながら、（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩（４．５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）がクロロホルムに溶解する懸濁液に、トリエチルアミンがクロロホルムに溶解する溶液を滴加した。滴下が完了したら、氷塩浴を取り除き、室温で一晩攪拌し、溶剤を除去し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶剤を除去して浅黄色の油状物、即ち（Ｓ）−イソチアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸
メチル１，１−ジオキシド
封管リアクターに（Ｓ）−イソチアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シアノピリジン（２０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（８ｍＬ）とを加え、窒素ガスを５分間吹き込み、封管し、８０℃で一晩反応させ、原料がすべて反応したら、溶剤を除去してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）分離を行って、前掲化合物（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（２３０ｍｇ）を得た。
メチル１，１−ジオキシド
封管リアクターに（Ｓ）−イソチアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シアノピリジン（２０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（８ｍＬ）とを加え、窒素ガスを５分間吹き込み、封管し、８０℃で一晩反応させ、原料がすべて反応したら、溶剤を除去してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）分離を行って、前掲化合物（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ）。
ステップＥ：（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸１，１−ジオキシド
氷浴中に攪拌しながら、（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）がメタノールとテトラヒドロフランに溶解する溶液に、水酸化リチウムの懸濁液を滴加して、一晩反応ささせ、反応が完了したら、水１０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去し、ｐＨが５未満になるように水相に１Ｎの塩酸を滴加し、酢酸エチルで抽出し、溶剤を除去して（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸１，１−ジオキシド（１０３ｍｇ）を得た。
氷浴中に攪拌しながら、（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸メチル１，１−ジオキシド（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）がメタノールとテトラヒドロフランに溶解する溶液に、水酸化リチウムの懸濁液を滴加して、一晩反応ささせ、反応が完了したら、水１０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去し、ｐＨが５未満になるように水相に１Ｎの塩酸を滴加し、酢酸エチルで抽出し、溶剤を除去して（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸１，１−ジオキシド（１０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．７４，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ）。
ステップＦ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシド
室温で、３−アミノ−５−フルオロピリジン（５７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（７２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、３０分間攪拌し、次に混合液に（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸１，１−ジオキシド（１３６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し、次に１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（６０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、中国特許ＣＮ１０３０９７３４０に記載の製造方法を参照）を加え、一晩攪拌して、溶剤を除去し、薄層クロマトグラフィー分離を行って、前掲化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシド（式Ｉの化合物）を得た。
室温で、３−アミノ−５−フルオロピリジン（５７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（７２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、３０分間攪拌し、次に混合液に（Ｓ）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）チアゾリジニル−３−ギ酸１，１−ジオキシド（１３６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し、次に１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（６０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、中国特許ＣＮ１０３０９７３４０に記載の製造方法を参照）を加え、一晩攪拌して、溶剤を除去し、薄層クロマトグラフィー分離を行って、前掲化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシド（式Ｉの化合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２−６．８４（ｍ，８Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．３８（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．３８（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：式ＩＩの一水和物結晶の単結晶の製造
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．０ｇを無水メタノール２．５ｍＬに加え、溶液が透明になるまで均一に攪拌し、フィルムで濾過した。前記濾液から２ｍＬを取り分け、当該濾液に水０．２ｍＬを加え、室温で静置して、結晶が徐々に析出した。当該結晶は、式ＩＩの一水和物結晶の単結晶である。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．０ｇを無水メタノール２．５ｍＬに加え、溶液が透明になるまで均一に攪拌し、フィルムで濾過した。前記濾液から２ｍＬを取り分け、当該濾液に水０．２ｍＬを加え、室温で静置して、結晶が徐々に析出した。当該結晶は、式ＩＩの一水和物結晶の単結晶である。
実施例３：式ＩＩの一水和物結晶のセル定数
式ＩＩの一水和物結晶の結晶学的データ及び原子座標等は、表３、表４、表５に示すとおりである。
式ＩＩの一水和物結晶の結晶学的データ及び原子座標等は、表３、表４、表５に示すとおりである。
実施例４：式ＩＩの一水和物結晶の単結晶のＸ線粉末回折データの算出
１．ソフトウェア：Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．８（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ２）を使用、波長：１．５４０５６。
１．ソフトウェア：Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．８（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ２）を使用、波長：１．５４０５６。
２．Ｘ線粉末回折データ：
式ＩＩの一水和物結晶の単結晶に対して算出したＸ線粉末回折スペクトルにおける特徴ピークのピーク位置、強度は表６に示すとおりである。
式ＩＩの一水和物結晶の単結晶に対して算出したＸ線粉末回折スペクトルにおける特徴ピークのピーク位置、強度は表６に示すとおりである。
実施例５：式ＩＩの一水和物結晶の製造
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．０ｇをメタノール１５ｍＬに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、次に水２ｍＬを加え、０〜５℃に冷却し、攪拌して晶析させ、濾過し、４０℃で減圧乾燥して、式ＩＩの一水和物結晶０．５ｇを得た。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．０ｇをメタノール１５ｍＬに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、次に水２ｍＬを加え、０〜５℃に冷却し、攪拌して晶析させ、濾過し、４０℃で減圧乾燥して、式ＩＩの一水和物結晶０．５ｇを得た。
実施例６：式ＩＩの一水和物結晶の製造
実施例１で製造した式Ｉの化合物１７ｇを無水エタノール７５ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶液が透明になるまで攪拌し、次に水１．５ｍＬを加え、０〜５℃に冷却し、攪拌して晶析させ、濾過し、４０℃で減圧乾燥して、式ＩＩの一水和物結晶１５．８ｇを得た。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１７ｇを無水エタノール７５ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶液が透明になるまで攪拌し、次に水１．５ｍＬを加え、０〜５℃に冷却し、攪拌して晶析させ、濾過し、４０℃で減圧乾燥して、式ＩＩの一水和物結晶１５．８ｇを得た。
実施例７：式Ｉの化合物の結晶の製造
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．０ｇを無水ジクロロメタン５ｍＬに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、４Ａモレキュラーシーブ１ｇを加え、攪拌しながら２時間乾燥させ、窒素保護において濾過した。室温で濾液を減圧濃縮させることで半分の体積の溶剤を得て、−１０℃の環境に移して窒素保護において攪拌して晶析させ、濾過した。４０℃でケーキを減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶を得た。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．０ｇを無水ジクロロメタン５ｍＬに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、４Ａモレキュラーシーブ１ｇを加え、攪拌しながら２時間乾燥させ、窒素保護において濾過した。室温で濾液を減圧濃縮させることで半分の体積の溶剤を得て、−１０℃の環境に移して窒素保護において攪拌して晶析させ、濾過した。４０℃でケーキを減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶を得た。
実施例８：式Ｉの化合物の結晶の製造
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．５ｇを無水イソプロパノール１０ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶液が透明になるまで攪拌し、４Ａモレキュラーシーブ２ｇを加え、攪拌しながら２時間乾燥させ、窒素保護において濾過した。濾液を密封し、自然冷却して室温で窒素保護において攪拌して晶析させ、濾過した。４０℃でケーキを減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶を得た。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．５ｇを無水イソプロパノール１０ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶液が透明になるまで攪拌し、４Ａモレキュラーシーブ２ｇを加え、攪拌しながら２時間乾燥させ、窒素保護において濾過した。濾液を密封し、自然冷却して室温で窒素保護において攪拌して晶析させ、濾過した。４０℃でケーキを減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の結晶を得た。
実施例９：式Ｉの化合物の非晶質
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．５ｇを無水ジクロロメタン１０ｍＬに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、減圧濃縮させて固体を得て、４０℃で減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の非晶質を得た。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１．５ｇを無水ジクロロメタン１０ｍＬに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、減圧濃縮させて固体を得て、４０℃で減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の非晶質を得た。
実施例１０：式Ｉの化合物の非晶質
実施例１で製造した式Ｉの化合物１ｇを、無水酢酸エチル１ｍＬと無水ジクロロメタン８ｍＬの混合溶剤に加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、減圧濃縮させて固体を得て、４０℃で減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の非晶質を得た。
実施例１で製造した式Ｉの化合物１ｇを、無水酢酸エチル１ｍＬと無水ジクロロメタン８ｍＬの混合溶剤に加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、減圧濃縮させて固体を得て、４０℃で減圧乾燥させて、式Ｉの化合物の非晶質を得た。
試験例１：式ＩＩの一水和物結晶の安定性試験
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典２０１５年版四部９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式ＩＩの一水和物結晶の安定性に影響する要因について、高温試験、高湿試験及び光照射試験を含む試験を行った。結果は、表７、表８、表９に示すとおりである。
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典２０１５年版四部９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式ＩＩの一水和物結晶の安定性に影響する要因について、高温試験、高湿試験及び光照射試験を含む試験を行った。結果は、表７、表８、表９に示すとおりである。
試験例２：式Ｉの化合物の結晶の安定性試験
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典２０１５年版四部９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式Ｉの化合物の結晶の安定性に影響する要因について、高温試験、高湿試験を含む試験を行った。結果は、表１０、表１１に示すとおりである。
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典２０１５年版四部９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式Ｉの化合物の結晶の安定性に影響する要因について、高温試験、高湿試験を含む試験を行った。結果は、表１０、表１１に示すとおりである。
試験例３：式Ｉの化合物の非晶質の安定性試験
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典２０１５年版四部９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式Ｉの化合物の非晶質の安定性に影響する要因について、高温試験及び高湿試験を含む試験を行った。結果は、表１２、表１３に示すとおりである。
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典２０１５年版四部９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式Ｉの化合物の非晶質の安定性に影響する要因について、高温試験及び高湿試験を含む試験を行った。結果は、表１２、表１３に示すとおりである。
試験例４：生理活性実験
酵素測定：
レサズリンは、よく利用されているレドックス染料であり、酸化還元の作用により、非蛍光の青色レサズリンからピンク色の蛍光性物質レソルフィンに還元される。レソルフィンは蛍光光度計（Ｅｘ＝５３０〜５７０ｎｍ、Ｅｍ＝５９０〜６２０ｎｍ）の相対蛍光単位（ＲＦＵ）で測定して量化することができる。現在、レサズリンは細菌、細胞等の活性測定及び酸化還元酵素の酵素活性検出に幅広く利用されている。ここで、補因子であるＮＡＤＰＨの減少を検出してＩＤＨ１ｍに対する化合物の阻害活性を測定し、補因子ＮＡＤＰＨの生成を検出してＩＤＨ ＷＴに対する化合物の阻害活性を測定する。化合物をＩＤＨ１ｍ、ＮＡＤＰＨとプレインキュベートし、次にα−ＫＧ（α−ケトグルタル酸）を加えて反応を開始させ、線形条件で一定時間反応させてから、Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ（ジアホラーゼ）、対応する基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（レサズリン）を加えて検出する。ジアホラーゼは利用可能な補因子ＮＡＤＰＨを減らすことでＩＤＨ１ｍ反応を停止させ、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰに酸化させるとともに、レサズリンを高蛍光性のレソルフィンに還元させる。検出しやすい蛍光性基で、特定の反応時間後に残る補因子ＮＡＤＰＨの量を量化する。
酵素測定：
レサズリンは、よく利用されているレドックス染料であり、酸化還元の作用により、非蛍光の青色レサズリンからピンク色の蛍光性物質レソルフィンに還元される。レソルフィンは蛍光光度計（Ｅｘ＝５３０〜５７０ｎｍ、Ｅｍ＝５９０〜６２０ｎｍ）の相対蛍光単位（ＲＦＵ）で測定して量化することができる。現在、レサズリンは細菌、細胞等の活性測定及び酸化還元酵素の酵素活性検出に幅広く利用されている。ここで、補因子であるＮＡＤＰＨの減少を検出してＩＤＨ１ｍに対する化合物の阻害活性を測定し、補因子ＮＡＤＰＨの生成を検出してＩＤＨ ＷＴに対する化合物の阻害活性を測定する。化合物をＩＤＨ１ｍ、ＮＡＤＰＨとプレインキュベートし、次にα−ＫＧ（α−ケトグルタル酸）を加えて反応を開始させ、線形条件で一定時間反応させてから、Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ（ジアホラーゼ）、対応する基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（レサズリン）を加えて検出する。ジアホラーゼは利用可能な補因子ＮＡＤＰＨを減らすことでＩＤＨ１ｍ反応を停止させ、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰに酸化させるとともに、レサズリンを高蛍光性のレソルフィンに還元させる。検出しやすい蛍光性基で、特定の反応時間後に残る補因子ＮＡＤＰＨの量を量化する。
化合物をＩＤＨ−ＷＴ、ＮＡＤＰとプレインキュベートし、次にイソクエン酸、Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、対応する基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎを加えて反応を開始させ、線形条件で一定時間反応させてから、蛍光性物質の量を検出する。本実験で、ＮＡＤＰをＮＡＤＰＨに
還元し、ＮＡＤＰＨはジアホラーゼの作用によりレサズリンを高蛍光性のレソルフィンに還元するため、蛍光性基を検出することにより特定の反応時間後に生成される補因子ＮＡＤＰＨの量を量化し、ＩＤＨ−ＷＴに対する化合物の阻害効果を算出する。
還元し、ＮＡＤＰＨはジアホラーゼの作用によりレサズリンを高蛍光性のレソルフィンに還元するため、蛍光性基を検出することにより特定の反応時間後に生成される補因子ＮＡＤＰＨの量を量化し、ＩＤＨ−ＷＴに対する化合物の阻害効果を算出する。
具体的に操作方法は次に記載のとおりである。３×勾配希釈された化合物２．５μＬを３８４ウェルプレートに加え、次に４０ｎＭ ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ／Ｒ１３２Ｃ）と２０μＭ ＮＡＤＰＨとを含む反応緩衝液５μＬ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍｇ／ｍＬＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）及び２ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール））を加えた。次に、２３℃で上記被験混合物を１６時間インキュベートし、その後４ｍＭ α−ＫＧを含む反応緩衝液２．５μＬを加えて反応を開始させた。室温で６０分間インキュベートしてから、反応緩衝液で調製した停止混合物５μＬ（０．４Ｕ／ｍＬ Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅと２０μＭ Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）を加えて、レサズリンをレソルフィンに変えて、残ったＮＡＤＰＨを測定した。２３℃で１０分間インキュベートしてから、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３を用いてＥｘ５３５／Ｅｍ５９５で蛍光値を測定した。当該化合物は１２の濃度でそれぞれ酵素活性を測定し、ＧｒａＦｉｔ６．０ソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ提供）を用いてデータを算出して、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
２−ＨＧ測定：
ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）は２−ＨＧ（２−ヒドロキシグルタル酸）が存在する環境でＮＡＤをＮＡＤＰＨに還元することができ、ＮＡＤＰＨはジアホラーゼ及びその基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（レサズリン）より測定して定量することができる。
ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）は２−ＨＧ（２−ヒドロキシグルタル酸）が存在する環境でＮＡＤをＮＡＤＰＨに還元することができ、ＮＡＤＰＨはジアホラーゼ及びその基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（レサズリン）より測定して定量することができる。
ＨＴ−１０８０細胞は、ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ）突然変異型のヒト線維肉腫細胞株であり、Ｕ８７細胞は、ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）突然変異型のヒト膠芽腫細胞株である。１０％ウシ胎児血清、１００ユニット／ｍＬペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを追加したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。
細胞はパンクレアチンで消化後、５×１０５の密度で６ウェルプレートに接種し、インキュベータで、３７℃で一晩培養した。翌日、被験化合物（ＤＭＳＯ終濃度は０．１％）を加え、さらに２４時間培養した。各試料の培養液を吸い取り、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してから、上清を吸い取り、その中の２−ＨＧの含有量を検出した。また、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、パンクレアチンで消化してから細胞を収集し、ＰＢＳで１回洗浄して細胞内２−ＨＧの含有量を測定した。
細胞内２−ＨＧの測定方法は以下に記載のとおりである。反応緩衝液３００μＬ（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で細胞を再懸濁し、超音波による細胞の破砕処理を行った。１２０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離して不溶物を除去した。上清２５μＬを吸い取ってＢＣＡキットでタンパク質濃度を測定し、また上清２００μＬを新設の一連の遠心管に移し、各管に３Ｍ ＨＣｌ ４μＬを加え、室温で５分間静置してから、室温で、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清１００μＬを吸い取って９６ウェル「Ｖ」底プレートに移し、各ウェルは２Ｍ Ｔｒｉｓ ｂａｓｅ（トロメタモール）３．６μＬを加えて、室温で５分間静置した。１２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。ｐＨ試験紙で検出しｐＨは約８．０である。
次に記載のとおりに２−ＨＧ標準曲線を作成した。反応緩衝液で２−ＨＧ貯蔵溶液を５００μＭに希釈し、その後２００μＬを取り分けて２倍勾配希釈し、合計で１０の濃度とした。次の操作は前掲内容と同じにして、酸処理ステップ、塩基中和ステップを含むように実施する。
上記試料の被験細胞試料又は標準品を５×希釈し、次に５μＬを取り分けて３８４ウェルプレートに加え、各ウェルに被験混合物１０μＬ（８μＭ ＰＨＧＤＨ（ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ）、０．５ｍＭ ＮＡＤ、０．１Ｕ／ｍｌ Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、１０μＭ Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）を加え、２３℃で６０分間反応させて、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３を用いてＥｘ５３５／Ｅｍ５９５で蛍光値を測定した。
測定した蛍光値は、対応する試料のタンパク質濃度で校正して比較した。
細胞外２−ＨＧの測定方法は次に記載のとおりである。各培養液上清５００μＬを取り分け、各管に３Ｍ ＨＣｌ １０μＬを加え、室温で５分間静置し、次に各管２Ｍ Ｔｒｉｓ ｂａｓｅ１８μＬを加え、室温で５分間静置した。１２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。ｐＨ試験紙で検出しｐＨは約８．０である。次に記載のとおりに２−ＨＧ標準曲線を作成した。完全培地を用いて２−ＨＧ貯蔵溶液を５００μＭに希釈し、次に５００μＬを取り分けて２倍勾配希釈し、合計で１０の濃度とした。次の操作は前掲内容と同じにして、酸処理ステップ、塩基中和ステップを含むように実施する。上記試料の被験培養上清試料又は標準品を５×希釈し、次に５μＬを取り分けて３８４ウェルプレートに加え、各ウェルに被験混合物１０μＬ（８μＭ ＰＨＧＤＨ、０．５ｍＭ ＮＡＤ、０．１Ｕ／ｍＬ Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、１０μＭ Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）を加え、２３℃で６０分間反応させて、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３を用いて、Ｅｘ５３５／Ｅｍ５９５で蛍光値を測定した。
本願に記載の生化学的方法で、式Ｉの化合物を分析し、結果は以下のとおりである。
ＩＤＨ１突然変異型（Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ）に対する式Ｉの化合物の阻害活性（ＩＣ５０）は、表１４に示すとおりである。
ＩＤＨ１突然変異型（Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ）に対する式Ｉの化合物の阻害活性（ＩＣ５０）は、表１４に示すとおりである。
試験例３：薬物動態学実験
北京維通利華実験動物技術有限公司提供の雄性ＳＤラットを用い、ラットを１群３匹で分け、それぞれ被験試料の懸濁液を経口より単回胃内投与した（５ｍｇ／ｋｇ）。動物は実験前に一晩禁食させ、禁食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後から１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採血した。小動物実験用麻酔器を用いてイソフルランで麻酔して、眼窩静脈叢より全血０．３ｍＬを採取して、ヘパリン抗凝固管に入れた。試料は４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析に備え−８０℃で保管しておく。タンパク質沈殿法を用いて血漿から試料を抽出し、抽出液はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で分析した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の実施条件は、流速：０．４ｍＬ／分、移動相Ａ：水／ギ酸（９９．９／０．１、ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（９９．９／０．１、ｖ／ｖ）、注入量：５μＬ、カラム温度：室温、オートサンプラ温度：室温、動作時間：２．５分である。
北京維通利華実験動物技術有限公司提供の雄性ＳＤラットを用い、ラットを１群３匹で分け、それぞれ被験試料の懸濁液を経口より単回胃内投与した（５ｍｇ／ｋｇ）。動物は実験前に一晩禁食させ、禁食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後から１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採血した。小動物実験用麻酔器を用いてイソフルランで麻酔して、眼窩静脈叢より全血０．３ｍＬを採取して、ヘパリン抗凝固管に入れた。試料は４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析に備え−８０℃で保管しておく。タンパク質沈殿法を用いて血漿から試料を抽出し、抽出液はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で分析した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の実施条件は、流速：０．４ｍＬ／分、移動相Ａ：水／ギ酸（９９．９／０．１、ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（９９．９／０．１、ｖ／ｖ）、注入量：５μＬ、カラム温度：室温、オートサンプラ温度：室温、動作時間：２．５分である。
式Ｉの化合物の薬物動態学データは、表１５に示すとおりである。
Ｂｌｅｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９．ＩＤＨ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｐ．Ｒ１３２（ＩＤＨ１（Ｒ１３２））ｏｃｃｕｒ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｏｔｈｅｒ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．３０：７−１１．
Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＩＤＨ１ ａｎｄ ＩＤＨ２ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６２：３６９−３７０．
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）．
Claims (25)
- 式ＩＩに示す（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシドの一水和物の結晶であって、
２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約１４．４０°、２０．２８°、２０．９４°、２２．０２°及び２４．４６°に回折ピークを有することを特徴とする式ＩＩの一水和物結晶。 - ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約９．１２°、１３．３２°、１４．４０°、１５．６４°、１６．４６°、２０．２８°、２０．９４°、２２．０２°、２２．９８°、２４．４６°及び２９．３４°に回折ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の式ＩＩの一水和物結晶。
- ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約５．５２°、９．１２°、１３．３２°、１４．４０°、１５．６４°、１６．４６°、１９．１４°、１９．３２°、２０．２８°、２０．９４°、２１．２０°、２２．０２°、２２．９８°、２３．５２°、２４．４６°、２６．０６°、２９．３４°及び３１．７４°に回折ピークを有することを特徴とする請求項２に記載の式ＩＩの一水和物結晶。
- ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約５．５２°、９．１２°、１３．３２°、１４．４０°、１４．９０°、１５．６４°、１６．４６°、１９．１４°、１９．３２°、２０．２８°、２０．９４°、２１．２０°、２２．０２°、２２．９８°、２３．５２°、２４．４６°、２５．７４°、２６．０６°、２７．３２°、２７．９８°、２８．９０°、２９．３４°、３１．００°、３１．７４°、３２．２２°及び３３．３２°に回折ピークを有することを特徴とする請求項３に記載の式ＩＩの一水和物結晶。
- ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約５．５２°、９．１２°、１０．３０°、１０．４８°、１１．９６°、１３．３２°、１４．４０°、１４．９０°、１５．６４°、１６．４６°、１７．２８°、１７．５８°、１８．６０°、１９．１４°、１９．３２°、２０．２８°、２０．９４°、２１．２０°、２２．０２°、２２．９８°、２３
．５２°、２４．４６°、２５．７４°、２６．０６°、２６．７４°、２７．３２°、２７．９８°、２８．４０°、２８．９０°、２９．３４°、３０．３６°、３１．００°、３１．７４°、３２．２２°、３２．８２°、３３．３２°及び３７．８４°に回折ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の式ＩＩの一水和物結晶。 - 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図に、約１８６℃に開始点を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＩの一水和物結晶。
- 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＩの一水和物結晶が前記結晶組成物の重量に占める割合は、５０％以上であり、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは７５％以上であり、さらに好ましくは８０％以上であり、一層好ましくは９０％以上であり、より一層好ましくは９５％以上であり、最も好ましくは９８％以上である結晶組成物。
- 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＩの一水和物結晶又は請求項７に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
- 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＩの一水和物結晶、請求項７に記載の結晶組成物、又は請求項８に記載の薬物組成物の、ＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造における使用。
- 式Ｉに示す化合物を有機溶剤に溶解し、溶液が清澄になるまで攪拌するステップ（１）と、ステップ（１）で得る溶液に水を加えるステップ（２）と、冷却して晶析させ、濾過し、乾燥させるステップ（３）とを含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＩの一水和物結晶の製造方法。
- 前記ステップ（１）に記載の有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルのいずれか１種、又は２種以上からなる混合溶剤から選択され、好ましくは、メタノール、エタノール又はアセトンであり、より好ましくは、メタノール又はエタノールである請求項１０に記載の製造方法。
- 前記ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物と有機溶剤とのモル体積比は、１ｍｍｏｌ：２
〜２０ｍＬであり、好ましくは１ｍｍｏｌ：２〜１５ｍＬであり、より好ましくは１ｍｍｏｌ：２〜１０ｍＬである請求項１０に記載の製造方法。 - 前記ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物を有機溶剤に溶解する工程は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは２０〜６０℃の温度で行う請求項１０に記載の製造方法。
- 前記ステップ（１）に記載の式Ｉの化合物とステップ（２）に記載の水とのモル体積比は、１ｍｍｏｌ：０．０１〜５ｍＬであり、好ましくは１ｍｍｏｌ：０．０１〜３ｍＬであり、より好ましくは１ｍｍｏｌ：０．０５〜２ｍＬである請求項１０に記載の製造方法。
- 前記ステップ（３）に記載の晶析は、−１０℃〜２５℃、好ましくは０℃〜１０℃、より好ましくは０℃〜５℃の温度で行う請求項１０に記載の製造方法。
- 式Ｉに示す（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−イソチアゾリジニル−３−ホルムアミド１，１−ジオキシドの結晶であって、
２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、２０．７２°、２１．３０°及び２４．０２°に回折ピークを有することを特徴とする式Ｉの化合物の結晶。 - ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１４．６２°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．４６°、２４．０２°及び２７．４２°に回折ピークを有することを特徴とする請求項１６に記載の式Ｉの化合物の結晶。
- ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１４．６２°、１５．１８°、１６．３６°、１７．０４°、１７．６０°、１８．４０°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．１６°、２２．４６°、２４．０２°、２７．４２°、２８．４６°及び３０．１６°に回折ピークを有することを特徴とする請求項１７に記載の式Ｉの化合物の結晶。
- ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１４．６２°、１５．１８°、１６．３６°、１７．０４°、１７．６０°、１８．１４°、１８．４０°、１８．８８°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．１６°、２２．４６°、２２．９２°、２３．１６°、２４．０２°、２５．１４°、２５．４８°、２５．９２°、２７．４２°、２８．４６°及び３０．１６°に回折ピークを有することを特徴とする請求項１８に記載の式Ｉの化合物の結晶。
- ２θ値で表すＸ線粉末回折スペクトルに、約８．６４°、９．３４°、１１．１８°、１２．８０°、１３．６８°、１４．６２°、１５．１８°、１５．５８°、１６．３６°、１７．０４°、１７．６０°、１８．１４°、１８．４０°、１８．８８°、１９．６６°、２０．０４°、２０．４６°、２０．７２°、２１．３０°、２２．１６°、２２．４６°、２２．９２°、２３．１６°、２４．０２°、２４．３２°、２４．９２°、２５．１４°、２５．４８°、２５．９２°、２６．３０°、２７．４２°、２７．８４°、２８．４６°、３０．１６°、３０．９８°及び３３．１８°に回折ピークを有することを特徴とする請求項１９に記載の式Ｉの化合物の結晶。
- 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線図に、約１０３℃に開始点を有することを特徴とする請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶。
- 式Ｉの化合物を無水有機溶剤に溶解し溶液が清澄になるまで攪拌し、４Ａモレキュラーシーブを加えて乾燥させるステップ（１）と、窒素保護において濾過し、濾液を冷却して晶析させるステップ（２）と、窒素保護において濾過し、乾燥させるステップ（３）とを含む請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶の製造方法。
- 請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶が前記結晶組成物の重量に占める割合は５０％以上であり、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは７５％以上であり、さらに好ましくは８０％以上であり、一層好ましくは９０％以上であり、より一層好ましくは９５％以上であり、最も好ましくは９８％以上である結晶組成物。
- 請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶又は請求項２３に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
- 請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶、請求項２３に記載の結晶組成物、又は請求項２４に記載の薬物組成物の、ＩＤＨ１突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造における使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710863924.8 | 2017-09-22 | ||
| CN201710863924 | 2017-09-22 | ||
| PCT/CN2018/106889 WO2019057142A1 (zh) | 2017-09-22 | 2018-09-21 | 一种内磺酰胺化合物结晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020534301A true JP2020534301A (ja) | 2020-11-26 |
| JP6951562B2 JP6951562B2 (ja) | 2021-10-20 |
Family
ID=65810104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020516394A Active JP6951562B2 (ja) | 2017-09-22 | 2018-09-21 | 環状スルホンアミド化合物の結晶 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11254665B2 (ja) |
| EP (1) | EP3686191B1 (ja) |
| JP (1) | JP6951562B2 (ja) |
| KR (1) | KR102707847B1 (ja) |
| CN (1) | CN111065630B (ja) |
| AU (1) | AU2018337153B2 (ja) |
| CA (1) | CA3076405A1 (ja) |
| FI (1) | FI3686191T3 (ja) |
| HU (1) | HUE061207T2 (ja) |
| PL (1) | PL3686191T3 (ja) |
| WO (1) | WO2019057142A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023226964A1 (en) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof |
| WO2024131727A1 (zh) * | 2022-12-19 | 2024-06-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种内磺酰胺化合物治疗胆道癌的用途 |
| WO2024205311A1 (en) * | 2023-03-31 | 2024-10-03 | Avelos Therapeutics Inc. | Substituted sultam compound derivatives and their pharmaceutical use |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536168A (ja) * | 2010-07-16 | 2013-09-19 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療活性組成物およびそれらの使用方法 |
| WO2015010297A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| JP2015509098A (ja) * | 2012-01-19 | 2015-03-26 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 |
| JP2015511217A (ja) * | 2012-01-19 | 2015-04-16 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
| JP2017508804A (ja) * | 2014-03-14 | 2017-03-30 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療活性化合物の医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109071471B (zh) * | 2016-03-22 | 2021-05-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 内磺酰胺化合物及其使用方法 |
-
2018
- 2018-09-21 CN CN201880059881.0A patent/CN111065630B/zh active Active
- 2018-09-21 KR KR1020207011426A patent/KR102707847B1/ko active IP Right Grant
- 2018-09-21 WO PCT/CN2018/106889 patent/WO2019057142A1/zh unknown
- 2018-09-21 EP EP18859556.5A patent/EP3686191B1/en active Active
- 2018-09-21 AU AU2018337153A patent/AU2018337153B2/en active Active
- 2018-09-21 FI FIEP18859556.5T patent/FI3686191T3/fi active
- 2018-09-21 HU HUE18859556A patent/HUE061207T2/hu unknown
- 2018-09-21 JP JP2020516394A patent/JP6951562B2/ja active Active
- 2018-09-21 US US16/649,120 patent/US11254665B2/en active Active
- 2018-09-21 PL PL18859556.5T patent/PL3686191T3/pl unknown
- 2018-09-21 CA CA3076405A patent/CA3076405A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536168A (ja) * | 2010-07-16 | 2013-09-19 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療活性組成物およびそれらの使用方法 |
| JP2015509098A (ja) * | 2012-01-19 | 2015-03-26 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 |
| JP2015511217A (ja) * | 2012-01-19 | 2015-04-16 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
| WO2015010297A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| JP2016525130A (ja) * | 2013-07-25 | 2016-08-22 | アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド | 治療活性化合物及びその使用 |
| JP2017508804A (ja) * | 2014-03-14 | 2017-03-30 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療活性化合物の医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200291012A1 (en) | 2020-09-17 |
| JP6951562B2 (ja) | 2021-10-20 |
| EP3686191A4 (en) | 2021-01-20 |
| AU2018337153A1 (en) | 2020-04-09 |
| FI3686191T3 (fi) | 2023-01-31 |
| WO2019057142A1 (zh) | 2019-03-28 |
| EP3686191B1 (en) | 2022-12-14 |
| HUE061207T2 (hu) | 2023-05-28 |
| AU2018337153B2 (en) | 2022-10-20 |
| US11254665B2 (en) | 2022-02-22 |
| KR20200057049A (ko) | 2020-05-25 |
| CN111065630B (zh) | 2022-12-30 |
| KR102707847B1 (ko) | 2024-09-23 |
| PL3686191T3 (pl) | 2023-03-06 |
| EP3686191A1 (en) | 2020-07-29 |
| CA3076405A1 (en) | 2019-03-28 |
| CN111065630A (zh) | 2020-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11773079B2 (en) | Crystalline forms of 4-(tert-butoxyamino)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-amine | |
| KR102209667B1 (ko) | 돌연변이-아이소시트레이트 탈수소효소 저해제로서의 피리딘-2(1h)-온 퀴놀린 유도체 | |
| EP3194375B1 (en) | Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors | |
| KR20180051523A (ko) | Lsd1 저해제의 염 | |
| JP6951562B2 (ja) | 環状スルホンアミド化合物の結晶 | |
| TWI729094B (zh) | 內磺醯胺化合物及其使用方法 | |
| EP4352051A1 (en) | New solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide | |
| DE102010044131A1 (de) | Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat | |
| IL279579B2 (en) | Crystalline form of a compound to inhibit the activity of cdk4/6 and its use | |
| WO2024222893A1 (en) | Crystalline prolyl hydroxylase domain-containing protein (phd) inhibitor and uses thereof | |
| WO2024027825A1 (zh) | 一种cdk抑制剂及其磷酸盐的多晶型 | |
| TW202345821A (zh) | ＰＰＡＲ－γ調節劑的固體晶型及其使用方法 | |
| TW202448441A (zh) | 脯氨醯羥化酶抑制劑及其用途 | |
| NZ718201A (en) | Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200408 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200526 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210408 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210414 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210630 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210908 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210924 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6951562 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |