JP2020531438A5 - Ｎｋｇ２ｄ、ｃｄ１６、およびｈｌａ−ｅに結合するタンパク質 - Google Patents
Ｎｋｇ２ｄ、ｃｄ１６、およびｈｌａ−ｅに結合するタンパク質 Download PDFInfo
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Description
本発明を、その意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前記の実施形態は、あらゆる点において本明細書中に記載の発明の限定ではなく例示と見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の説明によるのではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある全ての変更形態が本発明に包含されることが意図される。
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[１]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＥＧＦＲ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＣＲ４、またはＰＤ−Ｌ１に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[２]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＥＧＦＲに結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[３]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＨＬＡ−Ｅに結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[４]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＣＲ４に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[５]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[６]
前記第１の抗原結合部位がヒトＮＫＧ２Ｄに結合する、上記[１]〜[５]のいずれかに記載のタンパク質。
[７]
前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[５]または上記[６]のいずれかに記載のタンパク質。
[８]
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、上記[７]に記載のタンパク質。
[９]
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[７]または[８]に記載のタンパク質。
[１０]
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、上記[９]に記載のタンパク質。
[１１]
前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、上記[９]または[１０]に記載のタンパク質。
[１２]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合するＦａｂ断片を含む第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＥＧＦＲに結合する単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[１３]
前記ｓｃＦｖが、Ａｌａ−Ｓｅｒを含むヒンジを介して前記抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部、またはＣＤ１６に結合する前記第３の抗原結合部位に連結しており、ここで、前記ｓｃＦｖが重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[１２]に記載のタンパク質。
[１４]
前記ｓｃＦｖが前記抗体Ｆｃドメインに連結している、上記[１３]に記載のタンパク質。
[１５]
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成している、上記[１３]または[１４]に記載のタンパク質。
[１６]
前記ジスルフィド架橋が、前記重鎖可変ドメイン由来のＣ４４と前記軽鎖可変ドメイン由来のＣ１００との間に形成されている、上記[１５]に記載のタンパク質。
[１７]
前記ｓｃＦｖが前記抗体Ｆｃドメインに連結しており、ここで、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に配置されており、可動性リンカー（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ） ４ （（Ｇ４Ｓ） ４ ）を介して前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインに連結しており、前記Ｆａｂが前記抗体Ｆｃドメインに連結している、上記[１６]に記載のタンパク質。
[１８]
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、可動性リンカーを介して前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインに連結している、上記[１３]〜[１７]のいずれかに記載のタンパク質。
[１９]
前記可動性リンカーが（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ） ４ （（Ｇ４Ｓ） ４ ）を含む、上記[１８]に記載のタンパク質。
[２０]
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインのＮ末端またはＣ末端に配置されている、上記[１３]〜[１９]のいずれかに記載のタンパク質。
[２１]
前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に配置されている、上記[２０]に記載のタンパク質。
[２２]
前記Ｆａｂ断片が、前記抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部、またはＣＤ１６に結合する前記第３の抗原結合部位に連結している、上記[１２]〜[２１]のいずれかに記載のタンパク質。
[２３]
前記Ｆａｂ断片の重鎖部分が重鎖可変ドメインおよびＣＨ１ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが前記ＣＨ１ドメインに連結している、上記[２２]に記載のタンパク質。
[２４]
前記Ｆａｂが前記抗体Ｆｃドメインに連結している、上記[２２]または[２３]に記載のタンパク質。
[２５]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択される配列を含む、上記[１２]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[２６]
抗体Ｆｃドメインに連結されたｓｃＦｖを含み、ここで、前記抗体Ｆｃドメインに連結した前記ｓｃＦｖが、配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択される配列で示されている、上記[１３]〜[２５]のいずれかに記載のタンパク質。
[２７]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択される配列を含む、上記[１３]〜[２５]のいずれかに記載のタンパク質。
[２８]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[２９]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[３０]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[３１]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２６]のいずれかに記載のタンパク質。
[３２]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２９]のいずれかに記載のタンパク質。
[３３]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２９]のいずれかに記載のタンパク質。
[３４]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６９、配列番号７７、配列番号８５、および配列番号９３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３５]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３６]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３７]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３８]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３９]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号６２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４０]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号７０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４１]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号７７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号７８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４２]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号８５と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号８６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４３]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号９３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号９４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４４]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４５]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４６]
前記第１の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、上記[１]〜[６]のいずれかに記載のタンパク質。
[４７]
前記単一ドメイン抗体が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片を含む、上記[４６]に記載のタンパク質。
[４８]
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[６]、[４６]、または[４７]のいずれかに記載のタンパク質。
[４９]
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、上記[４７]に記載のタンパク質。
[５０]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５１]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５２]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５３]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５４]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５５]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５６]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５７]
前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１７１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[５８]
前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１７５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１７９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[５９]
前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１８３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１８７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６０]
前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６１]
前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２００と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６２]
前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２０８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２１２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６３]
前記第２の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、上記[１]〜[１１]のいずれかに記載のタンパク質。
[６４]
前記第２の抗原結合部位の前記単一ドメイン抗体が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片を含む、上記[６２]に記載のタンパク質。
[６５]
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、上記[１]〜[６３]のいずれかに記載のタンパク質。
[６６]
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、上記[６４]に記載のタンパク質。
[６７]
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[６５]または[６６]に記載のタンパク質。
[６８]
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと、少なくとも９０％同一であり、かつＱ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、およびＫ４３９からなる群から選択される１またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、上記[６７]に記載のタンパク質。
[６９]
前記タンパク質が、１０ｎＭのＫ Ｄ またはそれより弱い親和性でＮＫＧ２Ｄに結合する、上記[１]〜[６７]のいずれかに記載のタンパク質。
[７０]
前記項のいずれかに記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
[７１]
上記[１]〜[６８]のいずれかに記載のタンパク質を発現する１またはそれを超える核酸を含む細胞。
[７２]
腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞およびナチュラルキラー細胞を、有効量の上記[１]〜[６９]のいずれかに記載のタンパク質に曝露することを含み、ここで、前記腫瘍細胞が、ＥＧＦＲ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＣＲ４、またはＰＤ−Ｌ１のうちの少なくとも１つを発現する、方法。
[７３]
がんを処置する方法であって、有効量の上記[１]〜[６９]のいずれかに記載のタンパク質または上記[７０]に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
[７４]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、ここで、前記がんが、頭頸部がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、卵巣がん、膵臓がん、および肝臓がんからなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
[７５]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＨＬＡ−Ｅに結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、および肉腫からなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
[７６]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、肉腫、および胃がんからなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
[７７]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、ここで、前記がんが、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、成熟Ｔ／ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、胸腺腫、胃がん、および腎細胞癌からなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[１]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＥＧＦＲ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＣＲ４、またはＰＤ−Ｌ１に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[２]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＥＧＦＲに結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[３]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＨＬＡ−Ｅに結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[４]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＣＲ４に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[５]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[６]
前記第１の抗原結合部位がヒトＮＫＧ２Ｄに結合する、上記[１]〜[５]のいずれかに記載のタンパク質。
[７]
前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[５]または上記[６]のいずれかに記載のタンパク質。
[８]
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、上記[７]に記載のタンパク質。
[９]
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[７]または[８]に記載のタンパク質。
[１０]
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、上記[９]に記載のタンパク質。
[１１]
前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、上記[９]または[１０]に記載のタンパク質。
[１２]
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合するＦａｂ断片を含む第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＥＧＦＲに結合する単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[１３]
前記ｓｃＦｖが、Ａｌａ−Ｓｅｒを含むヒンジを介して前記抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部、またはＣＤ１６に結合する前記第３の抗原結合部位に連結しており、ここで、前記ｓｃＦｖが重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[１２]に記載のタンパク質。
[１４]
前記ｓｃＦｖが前記抗体Ｆｃドメインに連結している、上記[１３]に記載のタンパク質。
[１５]
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成している、上記[１３]または[１４]に記載のタンパク質。
[１６]
前記ジスルフィド架橋が、前記重鎖可変ドメイン由来のＣ４４と前記軽鎖可変ドメイン由来のＣ１００との間に形成されている、上記[１５]に記載のタンパク質。
[１７]
前記ｓｃＦｖが前記抗体Ｆｃドメインに連結しており、ここで、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に配置されており、可動性リンカー（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ） ４ （（Ｇ４Ｓ） ４ ）を介して前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインに連結しており、前記Ｆａｂが前記抗体Ｆｃドメインに連結している、上記[１６]に記載のタンパク質。
[１８]
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、可動性リンカーを介して前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインに連結している、上記[１３]〜[１７]のいずれかに記載のタンパク質。
[１９]
前記可動性リンカーが（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ） ４ （（Ｇ４Ｓ） ４ ）を含む、上記[１８]に記載のタンパク質。
[２０]
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインのＮ末端またはＣ末端に配置されている、上記[１３]〜[１９]のいずれかに記載のタンパク質。
[２１]
前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に配置されている、上記[２０]に記載のタンパク質。
[２２]
前記Ｆａｂ断片が、前記抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部、またはＣＤ１６に結合する前記第３の抗原結合部位に連結している、上記[１２]〜[２１]のいずれかに記載のタンパク質。
[２３]
前記Ｆａｂ断片の重鎖部分が重鎖可変ドメインおよびＣＨ１ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが前記ＣＨ１ドメインに連結している、上記[２２]に記載のタンパク質。
[２４]
前記Ｆａｂが前記抗体Ｆｃドメインに連結している、上記[２２]または[２３]に記載のタンパク質。
[２５]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択される配列を含む、上記[１２]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[２６]
抗体Ｆｃドメインに連結されたｓｃＦｖを含み、ここで、前記抗体Ｆｃドメインに連結した前記ｓｃＦｖが、配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択される配列で示されている、上記[１３]〜[２５]のいずれかに記載のタンパク質。
[２７]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択される配列を含む、上記[１３]〜[２５]のいずれかに記載のタンパク質。
[２８]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[２９]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[３０]
配列番号２６４、配列番号（ＳＥＱ ＩＳ ＮＯ：）２６５、および配列番号２６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[３１]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２６]のいずれかに記載のタンパク質。
[３２]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２９]のいずれかに記載のタンパク質。
[３３]
配列番号２６７、配列番号２６８、および配列番号２６９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一の配列を含む、上記[１３]〜[２９]のいずれかに記載のタンパク質。
[３４]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６９、配列番号７７、配列番号８５、および配列番号９３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３５]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３６]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３７]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３８]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[３９]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号６２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４０]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号７０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４１]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号７７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号７８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４２]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号８５と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号８６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４３]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号９３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号９４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４４]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４５]
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[３２]のいずれかに記載のタンパク質。
[４６]
前記第１の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、上記[１]〜[６]のいずれかに記載のタンパク質。
[４７]
前記単一ドメイン抗体が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片を含む、上記[４６]に記載のタンパク質。
[４８]
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[１]〜[６]、[４６]、または[４７]のいずれかに記載のタンパク質。
[４９]
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、上記[４７]に記載のタンパク質。
[５０]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５１]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５２]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５３]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５４]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５５]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５６]
前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載のタンパク質。
[５７]
前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１７１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[５８]
前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１７５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１７９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[５９]
前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１８３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１８７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６０]
前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６１]
前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２００と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６２]
前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２０８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２１２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[１]〜[１１]および上記[３３]〜[４８]のいずれかに記載のタンパク質。
[６３]
前記第２の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、上記[１]〜[１１]のいずれかに記載のタンパク質。
[６４]
前記第２の抗原結合部位の前記単一ドメイン抗体が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片を含む、上記[６２]に記載のタンパク質。
[６５]
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、上記[１]〜[６３]のいずれかに記載のタンパク質。
[６６]
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、上記[６４]に記載のタンパク質。
[６７]
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、上記[６５]または[６６]に記載のタンパク質。
[６８]
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと、少なくとも９０％同一であり、かつＱ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、およびＫ４３９からなる群から選択される１またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、上記[６７]に記載のタンパク質。
[６９]
前記タンパク質が、１０ｎＭのＫ Ｄ またはそれより弱い親和性でＮＫＧ２Ｄに結合する、上記[１]〜[６７]のいずれかに記載のタンパク質。
[７０]
前記項のいずれかに記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
[７１]
上記[１]〜[６８]のいずれかに記載のタンパク質を発現する１またはそれを超える核酸を含む細胞。
[７２]
腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞およびナチュラルキラー細胞を、有効量の上記[１]〜[６９]のいずれかに記載のタンパク質に曝露することを含み、ここで、前記腫瘍細胞が、ＥＧＦＲ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＣＲ４、またはＰＤ−Ｌ１のうちの少なくとも１つを発現する、方法。
[７３]
がんを処置する方法であって、有効量の上記[１]〜[６９]のいずれかに記載のタンパク質または上記[７０]に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
[７４]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＥＧＦＲに結合し、ここで、前記がんが、頭頸部がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、卵巣がん、膵臓がん、および肝臓がんからなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
[７５]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＨＬＡ−Ｅに結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、および肉腫からなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
[７６]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＰＤ−Ｌ１に結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、肉腫、および胃がんからなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
[７７]
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＣＣＲ４に結合し、ここで、前記がんが、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、成熟Ｔ／ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、胸腺腫、胃がん、および腎細胞癌からなる群から選択される、上記[７３]に記載の方法。
Claims (21)
- タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＨＬＡ−Ｅに結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - 前記第１の抗原結合部位がヒトおよびカニクイザルのＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位が、同一のポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項１または２に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、同一のポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項３に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、請求項４に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、および配列番号５９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位が、
（ａ）配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
（ｃ）配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
（ｄ）配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
（ｅ）配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、または
（ｆ）配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１の抗原結合部位が、
（ａ）配列番号１０５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１０６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１０７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、
（ｂ）配列番号４３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号４４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号４５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号４６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号４７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、配列番号４８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列、
（ｃ）配列番号５１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号５３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号５４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、配列番号５６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列、または
（ｄ）配列番号１３４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１３５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１３６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号１３７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１３８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１３９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列、
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１の抗原結合部位または第２の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、請求項１または２に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位の前記単一ドメイン抗体が、ＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片を含む、請求項９に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、同一のポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２、９、または１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位の前記単一ドメイン抗体が、ＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片を含む、請求項９に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１６６に結合する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記抗体Ｆｃドメインが、
（a）ヒンジおよびＣＨ２ドメイン、または
（ｂ）ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメイン、
（ｃ）ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、または
（ｄ）ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと少なくとも９０％同一、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列であって、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、およびＫ４３９からなる群から選択される１またはそれを超える位置で異なる、アミノ酸配列
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記タンパク質が、１０ｎＭのＫＤまたはそれより弱い親和性でＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
- 請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質をコードする１またはそれを超える核酸を含む細胞。
- 療法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物、または請求項１６に記載の製剤。
- 腫瘍細胞死を増強する方法において使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物、または請求項１６に記載の製剤であって、前記方法が前記腫瘍細胞およびナチュラルキラー細胞を、有効量の前記組成物または製剤に曝露することを含み、ここで、前記腫瘍細胞が、ＨＬＡ−Ｅを発現する、組成物または製剤。
- がんを処置する方法において使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物、または請求項１６に記載の製剤。
- 前記がんが、リンパ腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、および肉腫からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物または製剤。
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