JP2020519594A - フェンフルラミンを用いるドゥーゼ症候群の治療方法 - Google Patents

Abstract

ドゥーゼ症候群と以前に診断された患者などの患者に有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって、該患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療および/または予防する方法が提供される。ドゥーゼ症候群患者は、約10.0〜約0.01mg未満/kg/日の好ましい用量で治療される。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、治療方法、特にヒト患者を治療する方法の分野に関し、より詳細にはドゥーゼ症候群と診断されたヒト患者を治療するのに有用な方法および組成物に関する。

発明の背景
本発明は、ドゥーゼ症候群と診断された患者における、アンフェタミン誘導体、特にフェンフルラミンを用いるドゥーゼ症候群の症状の治療に関する。

てんかんは、再発性発作に対する感受性を特徴とする脳の疾患である。てんかんには、出生時の外傷、周産期感染症、無酸素症、感染症、毒素の摂取、脳腫瘍、遺伝性障害または変性疾患、頭部損傷または外傷、代謝障害、脳血管障害、およびアルコール離脱を含むが、これらに限定されるわけではない数多くの原因がある。

多数のてんかんサブタイプが特徴決定されており、それらの独自の臨床症状、徴候、表現型、根底にある病態生理学および様々な治療に対する異なる応答に従って体系的に分類されている。このカテゴリ化スキームの最新版であり、当技術分野で広く受け入れられているものは、以下の表1に示す、国際抗てんかん連盟（「ILAE」）の分類および用語委員会によって採用されているものである。Berg et al.,“Revised terminology and concepts for organization of seizures,”Epilepsia,51（4）:676-685（2010）（非特許文献1）参照。

（表１）てんかんサブタイプのILAE分類スキーム

当業者は、てんかんの異なるサブタイプが、異なる刺激によって引き起こされること、異なる生物学的経路によって制御されること、ならびに遺伝的、環境的、および/または脳の疾患もしくは損傷によるものであれ、異なる原因を有することを認識するであろう。さらに、ILAE分類スキームのパートVを含めることで、てんかんの包括的な理解がまだ進化中であり、十分には特徴決定されていないかまたは異なる症候群として認識されないままであるてんかんのサブタイプが依然として存在するという事実が強調される。したがって、当業者は、1つのてんかんサブタイプに関連する教示が、最も一般的には、他のサブタイプに必ずしも適用可能でないことを認識するであろう。

様々なタイプのてんかんを治療するために、様々な作用機序を示す多数の化合物が使用される。以下の表2は、包括的ではないが、最も広く処方されている薬物を含む。

（表２）一般的に処方されている抗てんかん薬

てんかん症候群間の不均一性を考慮すると、異なるてんかんサブタイプが異なる抗けいれん薬に対して異なる応答をすることは驚くに当たらない。すなわち、特定の薬物は1つの形態のてんかんに対しては有効であり得るが、他の形態に対しては全く無効であるか、さらには発作の頻度や重症度を悪化させるなどの症状の増悪のために禁忌でさえあり得る。特定のタイプのてんかんに関する特定の薬物の効果は予測不能であり、したがって、特定の薬物が、その薬物が有効であることが以前は知られていなかったてんかんのタイプを治療する際に治療するのに有効であるという発見は、その薬物が他のてんかんタイプに対して有効であることが公知である場合でも、ほとんど常に驚くべきことである。これは、既存の治療に対して不応答性であった症候群を治療するのに有効であることが判明する薬物に特に当てはまる。

ドゥーゼ症候群
背景
ドゥーゼ症候群の概要は最近の総説論文に提供されている。Kelley et al.,Developmental Medicine and Child Neurology（2010）,p989,DOI:10.1111/j.1469-8749.2010.03744（非特許文献2）参照。

ドゥーゼ症候群は、現在のところ治療選択肢がほとんどない難治性てんかんの一形態である。ドゥーゼ症候群は比較的まれであり、1万人の子供におよそ1人という発生率であり、小児期発症てんかんの約1〜2％を占める。1970年にDr.Hermann Dooseによって最初に独立したてんかんとして記述され、現在は「ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん」または「ミオクロニー失立てんかん」として分類される（上記の表1のI（C）（3）参照）。

ドゥーゼ症候群を診断するための診断基準は、発作-ミオクロニー失立発作の説明に基づいており、これはMAEだけに限定され、この症候群の決定的な特徴の1つである。さらに、この疾患の他の特徴には以下が含まれる:（l）発作の器質的または他の明白な原因の欠如;（2）生後7ヶ月から6歳までのミオクロニー失立発作の発症;（3）男性対女性の比率が2:1（生後1年で1:1）;（4）しばしば、遺伝的素因;（5）ミオクロニー、失立、ミオクロニー失立、欠神、強直、間代、全身性強直間代を含む、様々な発作のタイプ;（6）てんかん重積状態が一般的であること;（7）脳波が、最初は正常である（または背景シータを示す）が、その後全般性多棘徐波およびてんかん波形様活動を示すこと;ならびに（8）ドラベ症候群、レノックス‐ガストー症候群、または良性ミオクロニーてんかんと一致しない臨床的側面。

ドゥーゼ症候群の臨床症状は様々である。最初の発症は、94％の症例で生後5年以内、通常3歳から4歳で起こり、子供の24％が生後1年以内に最初の発作を経験する。一部の子供は頻繁に爆発的発症の発作を呈し得るが、他の子供ではしばらくの間さらなる発作が起こらないことがある。4歳以降に最初の発作を経験した患者では、初期症状は欠神発作である可能性がより高い。

多くの臨床的特徴がドゥーゼ症候群を患っている患者の間でよく見られる。彼らは、発作の発症までは正常に発達する。この症候群は、ミオクロニー発作を含む複数の異なる発作タイプに関連しており、重度またはより穏やかであり得る。すべての発作タイプは、非けいれん性てんかん重積状態を含むてんかん重積状態、ならびにミオクロニーおよび欠神てんかん重積状態を引き起こし得る。

ドゥーゼ症候群患者の脳波は、最初は正常であり得るが、疾患の進行と共に様々な異常を示す。最も一般的には、異常な脳波は、時には2〜5Hzの短いバーストで、頻繁に同期（全般性）スパイク波活動を示す。しかし、異常が観察されるにもかかわらず、子供の全体的な後頭部背景律動と睡眠構築は一般に正常である。ドゥーゼ症候群は全般性発作障害であると考えられているが、脳波において、側方性にシフトし得る活動の偽焦点を見ることが可能である。若年個体では、脳波はヒプサルスミアに似た連続的な不規則な活動を示し得る。てんかん重積状態では、徐波が間に入る持続的なスパイク波活動からなる律動が見られ、これは、個体の身体の複数の部位で起こる臨床的に予測できないミオクロニーをもたらし得る。同上。

患者の診断および治療の分野の当業者は、ドゥーゼ症候群がその初期段階ではドラベ症候群およびレノックス‐ガストー症候群の両方にいくつかの臨床的類似性を示すが、ドゥーゼ症候群は、異なる根本的病因、症候学、脳波所見を有するはっきりと異なる医学的状態であることを認識する。最も重要な点として、治療的介入に対するドゥーゼ症候群患者の応答、特に薬剤に対する応答は、多くの場合、他の形態の難治性てんかんに有効な薬物がドゥーゼ症候群患者を治療する場合には有効ではないか、または強く禁忌であることを意味する。

病因
1970年の最初の記述以来、ドゥーゼ症候群の知識は増え続けているが、ドゥーゼ症候群についての理解はまだ進化中である。その正確な病因は現在のところ不明である。

現在、遺伝学がこの疾患に重要な役割を果たすと考えられており、ドゥーゼ症候群の子供の家族の3人に約1人が発作を経験している。ドゥーゼ症候群は、罹患個体の家族の間で発作および類似の脳波所見の両方の高い発生率が指摘された最初のものであった（Doose H et al.,Centrencephalic myoclonic-astatic petit mal.Clinical and genetic investigations.Neuropediatrie 1970;2:59-78.（In German）（非特許文献3）参照）。異常な脳波所見の有病率は、近親者間で68％、遠い親戚が含まれている場合は最大80％であることが認められた。家族のメンバー間で特にミオクロニー発作および失立発作の有病率は約2％だけであることが認められたが、これは一般集団より200倍高い。Doose H.,Myoclonic-astatic epilepsy,Epilepsy Res 1992;6（Suppl.）163-8（非特許文献4）。初期の論文は、ドゥーゼ症候群の個体の親戚の35〜40％で臨床発作が発生することを報告した。同上;Oguni H et al.,Treatment and long-term prognosis of myoclonic-astatic epilepsy of early childhood,”Neuropediatrics 2002;33:122-32（非特許文献5）も参照のこと。光線過敏症および異常なシータ背景律動は、最も一般的な脳波所見である。多因子遺伝の可能性は、ドゥーゼ症候群患者における発作発現の不均一性によって部分的に実証されている。CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）はすべて、GEFS＋障害の家族歴に関わりなくドゥーゼ症候群に関与していると考えられる。

ドゥーゼ症候群患者は、GEFS＋障害の患者の中でSCN1A変異と診断された最初の患者であった。SCN1Aのエクソン20の点突然変異は、1人の兄弟が重度のミオクロニーてんかんを患っており、1人が、おそらく生涯を通じて1回の熱性けいれんと数回の全般性強直間代発作を起こした父親から受け継いだ、ドゥーゼ症候群を有する家族において発見された。Scheffer I.,Generalized epilepsy with febrile seizures plus.A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain 1997;120:479-90（非特許文献6）。

ドゥーゼ症候群を有する個体はまた、ナトリウムチャネルサブユニットβ-1（SCN1B）およびγ-アミノ酪酸受容体サブユニットγ-2（GABRG2）の突然変異も有することが認められているが、散発性症例では一貫して認められておらず、これらの遺伝子変異がドゥーゼ症候群の主な原因である可能性は低いことを示唆する。

SLC2A1遺伝子（1p34.2）の突然変異も多数の患者に関与している可能性がある。全体として、MAE患者の最大10％が非因果的SLC2A1変異を担持することが報告されている。最近、MAE様の表現型を有する一部の患者は、CHD2（15q26）に変異があることが認められた（http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php？Lng＝GB＆Expert＝1942）。

さらに最近では、てんかん性脳症の大きな群（644人の患者）が、大規模なエクソーム試験で最初に同定された遺伝子であるSLC6A1（3p25.3）の変異についてスクリーニングされた。この試験の結果は次のとおりであった:（1）ほとんどが新たな突然変異であるSLC6A1変異が合計7人の患者で認められた;（2）SLC6A1変異を有する7人の患者全員がMAE表現型も示した;および（3）SLC6A1を有する7人のMAE患者は、MAE患者の総数のほぼ5％を占めた。これらの所見は、合わせると、SLC6A1遺伝子がドゥーゼ症候群において何らかの原因となる役割を果たすことを強く示唆する。Carville et al.,“Mutations in the GABA Transporter SLC6A1 Cause Epilepsy with Myoclonic-Atonic Seizures,”Am J Hum Genet.2015 May 7;96（5）:808-15.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.016.Epub 2015 Apr 9（非特許文献7）参照。特に、7つの変異のうち2つは切断型変異であり、疾患機構がハプロ不全であることを示唆した。

GAT-1とも呼ばれるSLC6A1は、シナプス間隙からGABAを除去する輸送体である。GABAは脳の主要な抑制性伝達物質である。理論に拘束されるものではないが、シナプス前のGAT-1の機能的量を減少させるSLC6A1変異は、シナプス間隙のGABAの持続時間と量の両方を増加させるはずである。しかし、推定されるGABAの増加がどのようにてんかんにつながるかは全く不明である。

遺伝学とは別に、基礎となる構造的異常、したがって表現型を説明するための症候的-構造的病因を同定した、ドゥーゼ症候群の子供の報告がいくつかある。しかし、遺伝学および構造的異常はすべての患者のドゥーゼ症候群表現型を説明することはできず、ミオクロニー失立てんかん（MAE）症例の大部分は説明されないままである。

予後と治療
ドゥーゼ症候群の予後は様々であり、転帰は、正常な認知から重度の知的障害まで、および自然寛解から難治性までに及び得る。ドゥーゼ症候群患者の約2/3では、発作は時間と共に解消する。疾患の進行（強直性振動発作およびミオクロニー状態を含むてんかん重積状態のエピソードをもたらす）ならびに認知低下は予後不良を反映するが、疾患の転帰は、通常、疾患の最初の年には予測できない。

ドゥーゼ症候群の治療は歴史的に困難であり、ドゥーゼ症候群の最適な治療法はまだ確立されていない。薬剤、ケトン食療法、および迷走神経刺激を含む様々な治療選択肢が存在するかまたは検討されている。しかし、それぞれに欠点があり、さらに、大多数の患者で確実に有効なものはほとんどなく、発作を完全に防ぐものはない。したがって、個々の患者に有効な治療レジメンを同定する工程は、依然として大部分が経験的である。

ケトン食療法は、ドゥーゼ症候群のための最も広く報告されている治療法であり、最も効果的である場合がある。しかし、これは一般に、1つまたは2つの抗けいれん薬が試された後に二次または三次治療として使用され、一次治療としては検討されていない。迷走神経刺激は、別の潜在的な治療選択肢であるが、現在までにその使用例は1件しか報告されておらず、使用した患者の発作を予防せず、軽減もしなかった。

上記のように、現在使用されている従来の抗てんかん薬の多くは、ドゥーゼ症候群の患者には無効または禁忌である（例えばカルバマゼピン、フェニトイン、オキシカルバゼピンおよびビガバトリン）。一貫性のない効果を示すものもあり、一部の患者では発作を軽減するが、別の患者では発作を悪化させる。一握りの抗けいれん薬が一部の患者に有用であることが証明されているが、ドゥーゼ症候群患者の大半には確実に有用ではない。エトスクシミドは、特に欠神発作が主要な発作タイプである患者には有効であり得る。バルプロ酸およびラモトリギンも有用な治療選択肢であり、一緒に投与すると一部の患者に相乗効果を及ぼすと考えられる。しかし、最近の症例研究は、8歳の男児患者におけるバルプロエート誘発のてんかん重積状態を報告している。Grande-Martin et al.,“Tonic Seizure Status Epilepticus Triggered by Valproate in a Child with Doose Syndrome”in Neuropediatrics.2016 Jun;47（3）:187-9.doi:10.1055/s-0036-1579632.Epub 2016 Mar 15（非特許文献8）参照。ラモトリギンも、一部の患者で逆説的な悪化を引き起こす可能性があるため、問題となり得る。さらに、スティーブンス-ジョンソン症候群（末期のTENへと進行して体表面積の30％超の剥離をもたらし得る中毒性表皮壊死症の一形態）を防ぐために用量をゆっくりと滴定しなければならない。レベチラセタムおよびゾニサミドの逸話的な使用は、ある程度の効果を示し得る。クロバザムおよびより新しい抗けいれん薬（例えばルフィナミドおよびラコサミド）の使用に関する情報は現在のところ入手できない。

したがって全体として、大部分のドゥーゼ症候群患者は、多剤レジメンに対して発作の有意な減少を伴う応答を示さないが、いくつかの抗てんかん薬で同時に治療されている間、難治性で消耗性の発作が継続する。したがって、耐えられない副作用なしで、大部分のドゥーゼ症候群患者において発作を有意に減少または排除するのに確実に有効である薬剤が必要性とされている。

フェンフルラミン
他のタイプのてんかんに有効であることが示されている薬物の1つはフェンフルラミンである。

組織（IUPAC）名
（RS）-N-エチル-1-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン-2-アミン

フェンフルラミンは、肝臓のシトクロムP450酵素によってインビボでノルフェンフルラミンに代謝される。そのような代謝には、以下に示すようにN-エチル基の開裂によるノルフェンフルラミンの生成が含まれる。

フェンフルラミンは、1973年に米国で最初に市販され、肥満を予防および治療するためにフェンテルミンと組み合わせて投与された。しかし、1997年には、その使用が心臓弁線維症と肺高血圧症の発症に関連していたため、米国および世界市場から撤収された。その後、この薬物は全世界で販売が中止され、もはやいずれの治療領域での使用にも適応されていない。現在、フェンフルラミンの毒性は主にその一次代謝産物であるノルフェンフルラミンに関連すると考えられている。ノルフェンフルラミンは、心臓弁肥大に関連する5-HT2B受容体のアゴニストである。

抗てんかん薬としてのフェンフルラミンの初期検討では、共通のパラダイム、すなわちフェンフルラミンの主な作用は、発作を引き起こすまたは誘発する行動を抑制することと、発作活動を予防または改善することであるというパラダイムが共有された。より最近では、フェンフルラミンは、どちらも難治性小児期発症てんかんの形態であるドラベ症候群およびレノックス-ガストー症候群の治療に有効であることが示されている。これらの障害は乳児期および小児期に発生するが、根本的な原因は不明であり、フェンフルラミンがなぜそれぞれの症例で有効であるかの詳細は明らかではない。さらに、上記で論じたように、抗てんかん薬の効果に関しては多くの不確実性があり、薬物が1つのてんかん状態または1つのタイプの発作に対して有効であるという理由だけでは、別のてんかん症状に対するその潜在的な効果を予測することができないからである。

対照的に、文献は、ドゥーゼ症候群の治療としてのフェンフルラミンの使用について言及しておらず、そのような使用を提案したこの分野の専門家もいない。ドゥーゼ症候群の根底にある原因はまだ不明であり、完全に独特で他とは異なるてんかん状態であることと;試みられてきた従来の抗発作薬の多くが無効であるか、症状を増悪させるか、または個体間で逆説的な作用を示すという事実とを考慮すると、これは驚くことではない。

提示された問題
上記の論考は、ドゥーゼ症候群が重篤な疾患であり、治療せずに放置すると、永続的な認知障害、さらには死をもたらし得ることを明らかにする。現在の治療選択肢はごく少数の薬剤とケトン食療法に限定されており、ほとんどの患者にとって満足のいくものではない。しかし、個々の患者に対する新しい有効な治療レジメンを同定することは、主に経験的であり、さらに、それぞれに重大な欠点がある。薬剤の場合、効果が予測不能で、しばしば不完全であり、特定の剤は症状を悪化させる可能性があり、ほとんどが忍容されない副作用および/または肝毒性またはスティーブンス-ジョンソン症候群などの重篤な潜在的有害事象に関連する。

したがって、安全で有効な、様々な異なる難治性てんかん症候群と診断された患者を治療するのに有用な組成物および方法に対する差し迫った、現在満たされていない必要性がある。さらに、ドゥーゼ症候群と診断された患者の発作を予防、治療、または改善するのに有用な組成物および方法に対する差し迫った、現在満たされていない必要性がある。

Berg et al.,"Revised terminology and concepts for organization of seizures,"Epilepsia,51（4）:676-685（2010） Kelley et al.,Developmental Medicine and Child Neurology（2010）,p989,DOI:10.1111/j.1469-8749.2010.03744 Doose H et al.,Centrencephalic myoclonic-astatic petit mal.Clinical and genetic investigations.Neuropediatrie 1970;2:59-78.（In German） Doose H.,Myoclonic-astatic epilepsy,Epilepsy Res 1992;6（Suppl.）163-8 Oguni H et al.,Treatment and long-term prognosis of myoclonic-astatic epilepsy of early childhood,"Neuropediatrics 2002;33:122-32 Scheffer I.,Generalized epilepsy with febrile seizures plus.A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain 1997;120:479-90 Carville et al.,"Mutations in the GABA Transporter SLC6A1 Cause Epilepsy with Myoclonic-Atonic Seizures,"Am J Hum Genet.2015 May 7;96（5）:808-15.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.016.Epub 2015 Apr 9 Grande-Martin et al.,"Tonic Seizure Status Epilepticus Triggered by Valproate in a Child with Doose Syndrome"in Neuropediatrics.2016 Jun;47（3）:187-9.doi:10.1055/s-0036-1579632.Epub 2016 Mar 15

本発明の第1の局面によれば、患者のドゥーゼ症候群の1つまたは複数の症状を治療および/または予防する方法であって、フェンフルラミンの有効用量を単剤療法としてまたは本明細書に記載の1つもしくは複数の薬物と組み合わせて患者に投与する段階を含む、方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物が提供される。

本発明の別の局面によれば、ドゥーゼ症候群と診断された患者の発作を治療、予防、および/または改善する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物が提供される。

本発明のさらに別の局面によれば、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）からなる群より選択される遺伝子の1つまたは複数において変異を示す患者に有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって、患者を治療する方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物が提供される。

本発明のさらに別の局面は、ドゥーゼ症候群と診断された患者に有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって、患者の脳内の1つまたは複数の5-HT受容体を刺激するための方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物を企図する。例示的な1つまたは複数の5-HT受容体は、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A、および5-HT7の1つまたは複数からなる群より選択される。

本発明のさらなる局面は、ドゥーゼ症候群と診断された患者に有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによって、脳内のSERT（セロトニン輸送体）、NaV1.5ナトリウムチャネルサブユニット、σ-1受容体、σ-2受容体、ムスカリンM1受容体、β-アドレナリン受容体、およびβ2-アドレナリン受容体の1つまたは複数の活性を結合または調節するための方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物を提供する。

本発明のなおさらなる局面は、本明細書で提供される使用のための方法および組成物におけるフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩と、有効用量の1つまたは複数の併用治療用物質（co-therapeutic agent）との同時投与を企図し、併用治療用物質は、バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマート、ゾニサミド、ルフィナミド、クロバザム、フェルバメート、エトスクシミド、ニトラゼパム、副腎皮質刺激ホルモン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、クロナゼパム、クロラゼペート、ペランパネル、スチリペントール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノールからなる群より選択することができる。併用治療用物質の薬学的に許容される塩の使用も企図される。

本発明のなおさらなる局面は、ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含み、用量が、約10.0mg/kg/日〜約0.01mg/kg/日の範囲、例えば約0.8mg/kg/日〜約0.01mg/kg/日、または120mg/日もしくはそれ未満、または90mg/日もしくはそれ未満、または60mg/日もしくはそれ未満、または30mg/日もしくはそれ未満、または20mgもしくはそれ未満、または10mgもしくはそれ未満の量で投与され、かつ、他の薬学的に活性な化合物の投与なしで投与することができる、方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩をと含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物を提供する。一局面では、用量は、20mg/日またはそれ未満で投与される。

本発明のなおさらなる局面では、有効用量が、経口、注射、経皮、口腔、吸入、鼻、直腸、膣、または非経口からなる群より選択される形態で投与される、方法が実施され、かつ製剤は経口用であり、製剤はキャップで閉じられた容器内に存在し得る溶液または懸濁液であり得液体であり得、この容器は、容器から抽出される容量を決定するために目盛り付きシリンジに接続され、抽出される容量は、製剤の所与の液体体積中のフェンフルラミンの量に関連し、例えば1ミリメートルの製剤には2.5mgのフェンフルラミンが含まれる。本発明の別の局面では、本方法は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、またはサシェ剤の形態の固体経口製剤で投与される。

本明細書に記載の方法は、異なる薬学的に活性な化合物との同時処置として実施することができる。本明細書に記載の方法は、ドゥーゼ症候群の診断を確認するために患者が最初に一連の検査を受ける過程で実施することができる。

本発明のなおさらなる局面は、ドゥーゼ症候群と診断された患者のドゥーゼ症候群を治療する（例えばドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する）ためのキットを提供し、キットは、薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む有効成分とを含有する製剤、ならびにドゥーゼ症候群と診断された患者に製剤を投与することによって患者を治療するための使用説明書を含む。さらに別の局面では、フェンフルラミンは、経口液体製剤または固体経口剤形または経皮パッチであり、かつキットは、ドゥーゼ症候群と診断された患者を、製剤を患者に投与することによって治療するための使用説明書をさらに含む。

本発明の別の局面では、キットは、使用説明書を伴う容器内の液体経口製剤および目盛り付きシリンジからなり、液体用量中のフェンフルラミンの量はシリンジの目盛りを参照して測定され、かつ溶液の体積がフェンフルラミンの既知量、例えば約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mg、または約2.5mgに等しくなる、目盛りが含まれる。

本発明の別の局面では、キットは、患者体重と溶液中のフェンフルラミンの濃度に基づく溶液の体積とに基づいて患者に投与することに関連する使用説明書を含む。

本発明の別の局面は、ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する際のフェンフルラミン組成物の使用であり、その使用は、フェンフルラミンを溶液中に入れること、およびその溶液を目盛り付きシリンジ内に引き入れることを含み得る。

本発明の一局面は、ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物を含む。

本発明の別の局面では、患者は、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19ql3.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）から選択される遺伝子の1つまたは複数において1つまたは複数の変異を示す。

本発明の別の局面では、フェンフルラミンは、追加の薬学的に活性な薬物とともに補助的に投与される。

本明細書に記載の本発明の別の局面では、フェンフルラミンは、ドゥーゼ症候群の症状を治療するために患者に投与される唯一の薬学的に活性な薬物である。

本明細書に記載の本発明の別の局面では、症状は発作である。

本明細書に記載の本発明の別の局面では、フェンフルラミンは10.0mg/kg/日〜0.01mg/kg/日の量で投与され、フェンフルラミンは経口送達、注射送達、経皮送達、吸入送達、経鼻送達、直腸送達、膣送達、もしくは非経口送達からなる群より選択される投薬形態で投与されるか、またはフェンフルラミンは0.8mg/kg/日〜0.01mg/kg/日の量で投与される。

本明細書に記載の本発明の別の局面では、フェンフルラミンは、120mgまたはそれ未満、60mgまたはそれ未満、30mgまたはそれ未満、20mgまたはそれ未満、および10mgまたはそれ未満からなる群より選択される量で経口溶液中に存在する。ある局面では、フェンフルラミンは20mgまたはそれ未満の量で経口溶液中に存在する。

本明細書に記載の本発明の別の局面では、剤形は、有効成分としてフェンフルラミンのみから本質的になる。

本発明は、一局面では、バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマート、ゾニサミド、ルフィナミド、クロバザム、フェルバメート、エトスクシミド、ニトラゼパム、副腎皮質刺激ホルモン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、クロナゼパム、クロラゼペート、ペランパネル、スチリペントール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノール、ならびにその薬学的に許容される塩および塩基からなる群より選択される併用治療用物質を投与することをさらに含む。

本発明は、一局面では、対象が、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）から選択される遺伝子において変異を示すと判定すること、ならびに治療有効量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、それによって対象の発作を予防および/または改善することをさらに含む。

本発明はまた、ドゥーゼ症候群と診断された患者において5-HT受容体を刺激する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、方法、ならびに薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含有する、そのような方法における使用のための薬学的組成物を含む。

本発明はまた、ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療するためのキットであって、薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む有効成分を含有する製剤の複数用量を含む、容器、および、容器から製剤を引き出して患者に製剤を投与することによって、ドゥーゼ症候群と診断された患者を治療するための使用説明書を含む、キットも含む。任意で、キットにおいて、製剤は、（a）2.5mg/mlの濃度のフェンフルラミン塩の経口溶液、または（b）2.2mg/mlの濃度のフェンフルラミン塩基の経口溶液のいずれかであり、使用説明書によって、患者体重および投与される経口溶液の量に基づいて患者に投薬することが指示されている。

本発明はまた、製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェ剤からなる群より選択される固形経口製剤であり、フェンフルラミンが5mg〜120mgの量で製剤中に存在するキットを含む。

本発明はまた、前記製剤が経皮パッチで提供されるキットを含む。

本発明はまた、前記製剤が経口投与用の液体製剤であるキットを含む。

本発明はまた、前記製剤が、唯一の薬学的に活性な成分としてフェンフルラミンのみから本質的になるキットを含む。

本発明のすべての局面は、ケトン食療法の食事の後、ケトン食療法の食事の前、または患者がケトン食療法で維持されている間に有効用量を投与することを含み得る。

本発明の一局面は、対象におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、または改善する際の薬学的製剤の使用であり、製剤は、治療有効量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む。

本発明の一局面は、対象におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、または改善するための医薬の製造におけるフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の使用である。

本発明の一局面は、対象におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、または改善する際の使用のためのフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の製剤である。

具体的な局面において、本発明は以下を提供する。
[1] ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する際の使用のための薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体、ならびに該患者におけるドゥーゼの該症状を治療、予防、および/または改善するのに十分な量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、該薬学的組成物。
[2] 前記患者が、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）から選択される遺伝子の1つまたは複数において1つまたは複数の変異を示す、[1]に記載の使用のための組成物。
[3] フェンフルラミンが、追加の薬学的に活性な薬物とともに補助的に使用するためのものである、[1]または[2]に記載の使用のための組成物。
[4] 前記フェンフルラミンが、ドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する際の、唯一の薬学的に活性な薬物としての使用のためのものである、[1]または[2]に記載の使用のための組成物。
[5] 前記症状が発作である、[1]〜[4]のいずれかに記載の使用のための組成物。
[6] （a）前記治療、予防、および/または改善することが、10.0mg/kg/日〜0.01mg/kg/日または0.8mg/kg/日〜0.01mg/kg/日のフェンフルラミンの量を投与することを含むか、あるいは（b）前記治療、予防、および/または改善することが、経口送達、注射送達、経皮送達、吸入送達、経鼻送達、直腸送達、膣送達、または非経口送達からなる群より選択される投薬形態でフェンフルラミンを投与することを含むか、あるいは（c）前記治療、予防、および/または改善することが、10.0mg/kg/日〜0.01mg/kg/日または0.8mg/kg/日〜0.01mg/kg/日のフェンフルラミンの量を、経口送達、注射送達、経皮送達、吸入送達、経鼻送達、直腸送達、膣送達、または非経口送達からなる群より選択される投薬形態で投与することを含む、[1]〜[5]のいずれかに記載の使用のための組成物。
[7] （a）120mgもしくはそれ未満、60mgもしくはそれ未満、30mgもしくはそれ未満、20mgもしくはそれ未満、および10mgもしくはそれ未満からなる群より選択される量のフェンフルラミンを含む経口溶液の状態であるか、または（b）20mgもしくはそれ未満の量のフェンフルラミンを含む経口溶液の状態である、[1]〜[6]のいずれかに記載の使用のための組成物。
[8] 前記治療、予防、および/または改善することが、バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマート、ゾニサミド、ルフィナミド、クロバザム、フェルバメート、エトスクシミド、ニトラゼパム、副腎皮質刺激ホルモン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、クロナゼパム、クロラゼペート、ペランパネル、スチリペントール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノール、ならびにその薬学的に許容される塩および塩基からなる群より選択される併用治療用物質を投与することをさらに含む、[1]〜[3]および[5]〜[7]のいずれかで定義される使用のための組成物。
[9] ドゥーゼ症候群と診断された患者において5-HT受容体を刺激する際の使用のための組成物であって、該患者が、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）から選択される遺伝子において変異を示し、該組成物が、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、該組成物。
[10] 前記患者がケトン食療法進行中である、[1]〜[9]のいずれかに記載の使用のための組成物。
[11] ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善するためのキットであって、薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む有効成分とを含有する製剤の複数用量を含む、容器、および該容器から該製剤を引き出してドゥーゼ症候群と診断された該患者に該製剤を投与することによって、該患者を治療するための使用説明書を含む、該キット。
[12] 前記製剤が、（a）2.5mg/mlの濃度のフェンフルラミン塩の経口溶液、または（b）2.2mg/mlの濃度のフェンフルラミン塩基の経口溶液のいずれかであり、かつ、前記使用説明書によって、患者体重および投与される経口溶液の量に基づいて前記患者に投薬することが指示されている、[11]で定義されるキット。
[13] 前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェ剤からなる群より選択される固形経口製剤であり、前記フェンフルラミンが該製剤中に5mg〜120mgの量で存在する、[11]で定義されるキット。
[14] 前記製剤が経皮パッチで提供される、[11]で定義されるキット。
[15] 前記製剤が経口投与用の液体製剤である、[11]または[12]に記載のキット。

本発明のこれらおよび他の目的、利点、および特徴は、以下でさらに十分に説明されるとおりのドゥーゼ症候群の症状を治療する方法の詳細を読むことで当業者に明らかになるであろう。

本開示は、添付の図面と併せて読んだ場合に以下の詳細な説明から最もよく理解される。図面には以下の図が含まれる。

本明細書の実施例1に記載される臨床試験で使用される患者の来院および用量漸増アルゴリズムを表示するフローチャートを示す。患者の各来院時に従う手順、および非応答患者に対するフェンフルラミンの用量漸増のスキームを示す。

発明の詳細な説明
定義
本方法、組成物、製剤、およびキットを説明する前に、本開示によって提供される本発明は、記載されている特定の態様に限定されず、したがって、当然ながら変化し得ることが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことも理解されるべきである。

値の範囲が提供される場合、文脈上明らかに別段の指示がない限り、その範囲の上限と下限の間の、下限の単位の10分の1までの各介在値も具体的に開示されていると理解される。記載されている任意の値または記載されている範囲内の介在値と、その記載されている範囲内の任意の他の記載値または介在値との間の各々のより小さな範囲は、本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して範囲に含まれるかまたは除外されることができ、記載される範囲のいずれかの具体的に除外される限界に従って、いずれかまたは両方の限界がより小さな範囲に含まれるかまたは除外される各々の範囲も本発明に包含される。記載される範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、いくつかの可能な好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物が引用されることに関連して方法および/または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。矛盾が存在する限りは、本開示が組み込まれた刊行物の開示に優先することが理解される。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上明らかに異なる指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「発作」への言及には複数のそのような発作が含まれ、「製剤」への言及には1つまたは複数の製剤および当業者に公知のその等価物への言及が含まれる、等々。

疑わしさを避けるため、発作の「予防」という用語は、発作の全体的または部分的予防（抑制）を意味する。理想的には、本発明の方法は発作の完全な予防をもたらす。しかし、本発明は、発作の事例の頻度が少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、または少なくとも90％減少する、方法も包含する。さらに、本発明は、発作の事例の持続期間または重症度が少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、または少なくとも90％低下する、方法も包含する。

本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日以前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明のためにそのような刊行物に先行する権利を有さないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は実際の公開日とは異なる場合があり、個別に確認される必要があり得る。

広範な研究の後、フェンフルラミンを使用してドゥーゼ症候群を治療すること、またはその症状を予防すること、またはその症状の頻度および/もしくは重症度を軽減できることが予想外に見出された。

理論に拘束されるものではないが、フェンフルラミンは、その小胞貯蔵の破壊による脳内のセロトニン（5-HT）の放出を引き起こすこと、およびSERTの小胞隔離を増加させ、付随してSERTのセロトニン輸送を減少させることによってセロトニンの再取り込みを阻害することが公知である。Rothman et al.,“High-Dose Fenfluramine Administration Decreases Serotonin Transporter Binding,but Not Serotonin Transporter Protein Levels,in Rat Forebrain”Synapse 50:233-239（2003）参照。しかし、本発明がなされるまで、フェンフルラミンの作用機構がそれをドゥーゼ症候群の治療に適したものにすることは知られておらず、先行科学刊行物でも、5-HT異常がドゥーゼ症候群の可能性のある根本的な病態生理学的原因であること、またはさもなければこの特定のてんかん状態における関連発作に因果関係があることは実証または提案されていなかった。さらに、ドゥーゼ症候群のセロトニン異常に関連する科学的仮説が存在しないことを反映して、セロトニンと相互作用する医薬を使用してドゥーゼ症候群を治療する試みを記載した研究はなく、さらには医学文献の個別の症例報告も存在しない。ドゥーゼ症候群を治療するための一般的なセロトニン作動薬または特にフェンフルラミンの使用に関する文献のデータまたは推論さえも存在しないことは、本発明の予想外の性質を強調する。ドゥーゼ症候群が深刻な難治性てんかん状態であり、罹患者の数を考えると、研究者は、効果の潜在的可能性があると認められた治療を検討するように強く動機付けられる。

したがって、本発明の一局面によれば、本開示は、ドゥーゼ症候群と診断された患者に有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって、患者の発作を治療、予防、または改善する新規方法を提供する。

本発明のさらなる局面によれば、本明細書の開示は、ドゥーゼ症候群と診断された患者の脳内の1つまたは複数の5-HT受容体を刺激することによって、該患者の発作を治療または予防する方法を提供し、該1つまたは複数の5-HT受容体は、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A、および5-HT7の1つまたは複数から選択される。様々な態様では、この方法は、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む。

より最近になって、フェンフルラミンの作用機構についての本発明者らによるさらなる検討は、より完全な理解をもたらした。理論に拘束されるものではないが、フェンフルラミンは、上記の5-HT受容体に加えて、NaV1.5ナトリウムチャネルサブユニット、σ-1受容体、σ-2受容体、ムスカリンM1受容体、β-アドレナリン受容体、およびβ2-アドレナリン受容体を含むがこれらに限定されるわけではない他の受容体においても、直接またはその作用の下流調節を介して、活性であることが認められた。その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国仮特許出願第62/402,881号参照。

本発明者らの研究以前には、NaV1.5ナトリウムチャネルαサブユニット、σ-1受容体、σ-2受容体、ムスカリンM1受容体、β-アドレナリン受容体、またはβ2-アドレナリン受容体のいずれにおいてもフェンフルラミンの活性の報告も科学文献に存在せず、これらの受容体の1つまたは複数に関して活性を示す剤が、ドゥーゼ症候群に関連する症状を治療、予防もしくは改善するのに有用であることも、ドゥーゼ症候群と診断された患者のてんかん発作を治療、予防、もしくは改善するのに有用であることも実証または仮定する報告もなかった。

したがって、本発明のなおさらなる局面によれば、ドゥーゼ症候群と診断された患者の脳内のSERT（セロトニン輸送体）、NaV1.5ナトリウムチャネルαサブユニット、σ-1受容体、σ-2受容体、ムスカリンM1受容体、β-アドレナリン受容体、またはβ2-アドレナリン受容体の1つまたは複数の活性を調節することによって、該患者の発作を治療、予防、または改善する方法が本明細書で提供される。様々な態様では、この方法は、NaV1.5ナトリウムチャネルαサブユニット、σ-1受容体、σ-2受容体、ムスカリンM1受容体、β-アドレナリン受容体、またはβ2-アドレナリン受容体の1つまたは複数において活性な剤の1つまたは複数の有効用量を投与する段階を含む。様々な態様では、剤はフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩である。

上記のように、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）を含む遺伝学は、ドゥーゼ症候群の病因に重要な役割を果たすと考えられる。

したがって、本発明の別の局面によれば、本開示は、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩をCHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）からなる群より選択される遺伝子の1つまたは複数において変異を示す患者に投与することによって、患者を治療する方法を提供する。様々な態様では、本方法は、発作を治療、予防、または改善するために、前記遺伝子に変異を示す該患者にフェンフルラミンまたはその薬学的塩を投与する段階を含む。

本開示によって提供される方法、製剤およびキットは、適切に診断された患者の治療に使用することができる。一局面では、患者は成人である。一局面では、患者は18歳またはそれ未満である。この局面の代替的な例示的態様では、患者は約18歳もしくはそれ未満、約17歳もしくはそれ未満、約16歳もしくはそれ未満、約15歳もしくはそれ未満、約14歳もしくはそれ未満、約13歳もしくはそれ未満、約12歳もしくはそれ未満、約11歳もしくはそれ未満、約10歳もしくはそれ未満、約9歳もしくはそれ未満、約8歳もしくはそれ未満、約7歳もしくはそれ未満、約6歳もしくはそれ未満、約5歳もしくはそれ未満、または約4歳もしくはそれ未満から約0ヶ月もしくはそれ以上、約1ヶ月もしくはそれ以上、約2ヶ月もしくはそれ以上、約4ヶ月もしくはそれ以上、約6ヶ月もしくはそれ以上、または約1年もしくはそれ以上の年齢である。本明細書で提供される方法、製剤およびキットの例示的な態様では、診断される患者は、治療時に約1ヶ月から約18歳である。

投与量
本開示によって提供される方法、製剤、およびキットの態様では、フェンフルラミンの任意の有効用量を使用することができる。しかしながら、本発明者らは、驚くほど低い用量のフェンフルラミンが、特にドゥーゼ症候群患者の発作を抑制または排除するのに有効であることを見出した。一般に、特定の患者に有効な最小用量を使用すべきである。投与量は個々の患者の必要性に基づいて決定されるが、ドゥーゼ症候群と診断された患者のドゥーゼ患者におけるドゥーゼ症候群に関連する症状を治療、予防、または改善するのに有効な用量は、一般に体重減少で使用される投与量を大きく下回る。

したがっていくつかの場合には、本開示によって提供される方法の好ましい態様では、約10mg未満/kg/日、例えば約9.5mg未満/kg/日、約9mg未満/kg/日、約8.5mg未満/kg/日、約8mg未満/kg/日、約7.5mg未満/kg/日、約7mg未満/kg/日、約6.5mg未満/kg/日、約6mg未満/kg/日、約5.5mg未満/kg/日、約5mg未満/kg/日、約4mg未満/kg/日、約4.5mg未満、約3.0mg未満/kg/日、約3.0mg未満/kg/日、約2.0mg未満/kg/日、約2.5mg未満/kg/日、約2.0mg未満/kg/日、約1.5mg未満/kg/日、約1.0mg未満/kg/日、
例えば約1.0mg未満/kg/日、約0.95mg未満/kg/日、約0.9meg未満/kg/日、約0.85mg未満/kg/日、約0.85mg未満/kg/日、約0.8mg未満/kg/日、約0.75mg未満/kg/日、約0.7mg未満/kg/日、約0.65mg未満/kg/日、約0.6mg未満/kg/日、約0.55mg未満/kg/日、約0.5mg未満/kg/日、約0.45mg未満/kg/日、約0.4mg未満/kg/日、約0.35mg未満/kg/日、約0.3mg未満/kg/日、約0.25mg未満/kg/日、約0.2mg未満/kg/日、約0.15mg未満/kg/日、約0.1mg未満/kg/日、
例えば約0.075mg未満/kg/日、約0.05mg未満/kg/日、約0.025mg未満/kg/日、
例えば約0.0225mg未満/kg/日、約0.02mg未満/kg/日、約0.0175mg未満/kg/日、約0.015mg未満/kg/日、約0.0125mg未満/kg/日、または約0.01mg未満/kg/日の1日用量が使用される。

言い換えると、好ましい用量は約10〜約0.01mg未満/kg/日である。いくつかの場合には、用量は、約10.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、例えば約9.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約9.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約8.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約8.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約7.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約7.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約6.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約6.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約5.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約5.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約4.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約4.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約3.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約3.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約2.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約2.0mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約1.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約1.0mg未満/kg/日〜0.01mg/kg/日、
例えば約0.9mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.8mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.7mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.6mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.5mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.4mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.3mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、約0.2mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日、または約0.1mg未満/kg/日〜約0.01mg/kg/日である。

上記に示したように、投与量は患者の体重に基づく。しかし、便宜上、投与量は、1.0mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、または60mgなどの量にあらかじめ設定することができる。特定の場合には、投与量は、約0.25mg〜約5mg、例えば約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、約1.0mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mg、約2.5mg、約2.75mg、約3.0mg、約3.25mg、約3.5mg、約3.75mg、約4.0mg、約4.25mg、約4.5mg、約4.75mg、または約5.0mgなどの量にあらかじめ設定することができる。

本明細書に記載の投与量は、1日投与量を提供するために1日1回またはそれ以上、例えば1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回もしくはそれ以上投与することができる。

特定の態様では、投与量は、約120mgまたはそれ未満、例えば約120mg、約110mg、約100mg、約90mg、約80mg、約70mg、約60mg、約50mg、約40mg、約30mg、
例えば約29mg、約28mg、約27mg、約26mg、約25mg、約24mg、約23mg、約22mg、約21mg、約20mg、約19mg、約18mg、約17mg、約16mg、約15mg、約14mg、約13mg、約12mg、約11mg、約10mg、約9mg、約8mg、約7mg、約6mg、約5mg、約4mg、約3mg、約2mg、または約1mgの1日用量である。いくつかの場合には、用量は、一般に体重減少で使用される投与量を大きく下回る。

本開示によって提供される方法で使用されるフェンフルラミンの用量は、本明細書で提供される1つまたは複数の方法において該用量を使用するための使用説明書を含むキットの形態で提供され得る。そのようなキットについては以下で説明する。

製剤および投与
本開示の方法、製剤、およびキットにおける使用のためのフェンフルラミンは、当業者に公知の任意の薬学的に許容される工程に従って製造することができる。フェンフルラミンを合成する工程の例は、次の特許文献:GB1413070、GB1413078、およびEP441160に提供されている。

フェンフルラミンは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、およびベシル酸塩からなる群より選択される、遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。さらなる例示的な薬学的に許容される塩は、Berge et al.,J.Pharm Sci.（1977）68（1）:1-19に見出すことができる。

本開示の方法に従って投与されるフェンフルラミンの用量は、全身的または局所的に投与され得る。投与方法には、経口、口腔、舌下および直腸などの経腸経路による投与;経皮および皮内などの局所投与;ならびに非経口投与が含まれ得る。適切な非経口経路には、皮下注射針またはカテーテルによる注射、例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、くも膜下腔内、および前房内注射、ならびに膣内、直腸、または経鼻投与などの非注射経路が含まれる。特定の態様では、本開示の1つまたは複数の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば局所適用中の局所注入、注射、カテーテル、坐剤、またはインプラントによって達成することができ、該インプラントは多孔性、非多孔性、またはシラスティック膜などの膜もしくは繊維を含むゼラチン状材料である。

本開示の方法で投与されるフェンフルラミンの用量は、（a）経口崩壊錠を含む錠剤、カプセルおよびロゼンジ、経口溶液もしくはシロップ、経口乳剤、経口ゲル、口腔フィルム、口腔液剤、例えば懸濁液用の粉末などの経口剤形;（b）注射用剤形;（c）経皮パッチ、軟膏、クリームなどの経皮剤形;（c）吸入剤形;ならびに/または（e）経鼻投与剤形、（f）経直腸投与剤形、および（g）経膣投与剤形を含むが、これらに限定されない任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。

そのような剤形は、1日1回投与、または1日複数回投与（例えば1日2、3もしくは4回投与）用に製剤化することができる。あるいは、便宜上、剤形は、より少ない頻度の投与（例えば月1回、隔週に1回、週1回、4日ごと、3日ごと、または2日ごとに1回）用に製剤化することができ、持続放出を促進する製剤は当技術分野で公知である。

本開示によって提供される方法、製剤、およびキットで使用されるフェンフルラミンの剤形は、薬学的製剤の分野の当業者に公知の方法で、製剤中のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、アジュバントなどと組み合わせることによって調製できる。

いくつかの態様では、経口投与に適した製剤には、（a）水または生理食塩水などの希釈剤に溶解した有効量の化合物などの液体溶液またはシロップ;（b）それぞれが所定量の有効成分（フェンフルラミン）を固体または顆粒として含むカプセル、サシェ剤または錠剤;（c）適切な液体の懸濁液;および（d）適切な乳剤が含まれ得る。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、および薬理学的に適合性の賦形剤の1つまたは複数を含み得る。ロゼンジの形態は、香味料、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むことができ、ならびにゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含むトローチ、有効成分に加えて本明細書に記載されるような賦形剤を含む乳剤、ゲルなどを含むことができる。

経口固形薬学的製剤の場合、適切な賦形剤には、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および/または炭酸マグネシウムなどの薬剤グレードの担体が含まれる。経口液体製剤での使用のために、組成物は、例えば生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、またはエタノール、好ましくは水または生理食塩水などの水性担体での水和に適した固体または液体形態のいずれかで供給される、溶液、懸濁液、乳剤、またはシロップとして調製することができる。所望する場合には、組成物は、湿潤剤、乳化剤、または緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含むこともできる。

例として、フェンフルラミン組成物は、従来の薬学的に許容される担体および賦形剤（すなわちビヒクル）と混合して、水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形態で使用することができる。そのような薬学的組成物は、特定の態様では、約0.1重量％〜約90重量％の活性化合物、より一般的には約1重量％〜約30重量％の活性化合物を含む。薬学的組成物は、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸などの一般的な担体および賦形剤を含むことができる。本開示の製剤で一般的に使用される崩壊剤には、クロスカルメロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルギン酸が含まれる。

局所投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切な担体を含むクリーム、ゲル、ペースト、またはフォームとして提供され得る。様々な態様では、局所製剤は、構造化剤、増粘剤またはゲル化剤、および皮膚軟化剤または潤滑剤から選択される1つまたは複数の成分を含む。頻繁に使用される構造化剤には、ステアリルアルコールなどの長鎖アルコール、およびグリセリルエーテルまたはエステル、ならびにそれらのオリゴ（エチレンオキシド）エーテルまたはエステルが含まれる。増粘剤およびゲル化剤には、例えばアクリル酸またはメタクリル酸およびそのエステルのポリマー、ポリアクリルアミド、ならびに寒天、カラギーナン、ゼラチン、およびグアーガムなどの天然に存在する増粘剤が含まれる。皮膚軟化剤の例には、トリグリセリドエステル、脂肪酸エステルおよびアミド、蜜ろう、鯨ろう、またはカルナウバろうなどのろう、レシチンなどのリン脂質、ならびにそのステロールおよび脂肪酸エステルが含まれる。局所製剤は、他の成分、例えば収れん剤、香料、色素、皮膚浸透促進剤、日焼け止め剤（例えば日焼け防止剤）などをさらに含むことができる。

本明細書で提供される製剤の特定の製剤は、経口液体形態である。液体は、溶液または懸濁液であり得、かつ経口溶液またはシロップであり得、これは、所与の量の溶液で得られるミリグラムまたはミリリットル量の単位で目盛りの付いたシリンジを伴うボトルに含まれる。液体溶液は、小さな子供の適切な投与のために溶液の量を調整することを可能にし、子供には、1.25mgから30mgまでの任意の量、およびその間の0.25ミリグラムまたはそれ以上の増分での任意の量でフェンフルラミンを投与することができ、したがって1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mgなどの量で、例えば約1.25mgもしくはそれ以上、約1.5mgもしくはそれ以上、約1.75mgもしくはそれ以上、約2.0mgもしくはそれ以上、約2.25mgもしくはそれ以上、約2.5mgもしくはそれ以上、約2.75mgもしくはそれ以上、約3.0mgもしくはそれ以上、約3.25mgもしくはそれ以上、約3.75mgもしくはそれ以上、約4.0mgもしくはそれ以上、約4.25mgもしくはそれ以上、約4.5mgもしくはそれ以上、約5.0mgもしくはそれ以上、約5.25mgもしくはそれ以上、約5.5mgもしくはそれ以上、約5.75mgもしくはそれ以上、約6.0mgもしくはそれ以上、約6.25mgもしくはそれ以上、約6.5mgもしくはそれ以上、約6.75mgもしくはそれ以上、約7mgもしくはそれ以上、約7.25mgもしくはそれ以上、約7.5mgもしくはそれ以上、約7.75mgもしくはそれ以上、約8.0mgもしくはそれ以上、約8.25mgもしくはそれ以上、約8.5mgもしくはそれ以上、約8.75mgもしくはそれ以上、約9.0mgもしくはそれ以上、約9.25mgもしくはそれ以上、約9.5mgもしくはそれ以上、約9.75mgもしくはそれ以上、約10mgもしくはそれ以上、約10.25mgもしくはそれ以上、約10.5mgもしくはそれ以上、約10.75mgもしくはそれ以上、約11.0mgもしくはそれ以上、約11.25mgもしくはそれ以上、約11.5mgもしくはそれ以上、約11.75mgもしくはそれ以上、約12.0mgもしくはそれ以上、約12.25mgもしくはそれ以上、約12.5mgもしくはそれ以上、約12.75mgもしくはそれ以上、約13.0mgもしくはそれ以上、約13.25mgもしくはそれ以上、約13.5mgもしくはそれ以上、約13.75mgもしくはそれ以上、約14.0mgもしくはそれ以上、約14.25mgもしくはそれ以上、約14.5mgもしくはそれ以上、約14.75mg、約15.0mgもしくはそれ以上、
例えば約15.5mgもしくはそれ以上、約16.0mgもしくはそれ以上、約16.5mgもしくはそれ以上、約17mgもしくはそれ以上、約17.5mgもしくはそれ以上、約18.0mgもしくはそれ以上、約18.5mgもしくはそれ以上、約19mgもしくはそれ以上、約19.5mgもしくはそれ以上、
例えば約20mgもしくはそれ以上、約21mgもしくはそれ以上、約22mgもしくはそれ以上、約23mgもしくはそれ以上、約24mgもしくはそれ以上、約25mgもしくはそれ以上、約26mgもしくはそれ以上、約27mgもしくはそれ以上、約28mgもしくはそれ以上、約29mgもしくはそれ以上、または約30mgの量で投与することができる。

併用療法
本明細書で提供される方法、製剤、およびキットの特定の局面は、フェンフルラミンのみの投与によってドゥーゼ症候群の症状を軽減するために実施される治療である。しかし、フェンフルラミンは、バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマート、ゾニサミド、ルフィナミド、クロバザム、フェルバメート、エトスクシミド、ニトラゼパム、副腎皮質刺激ホルモン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、クロナゼパム、クロラゼペート、ペランパネル、スチリペントール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノール、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される併用治療用物質などの他の公知の薬学的薬物と同時投与することもできる。

上記で言及した薬学的薬物は推奨投与量を有する。それらの推奨投与量は、医師用卓上参考書（PDR）の最新バージョン内で、またはhttp://emedicine.medscape.com/で提供され、これらはどちらも、特に上記の列挙された併用治療用物質に関して、より具体的にはこれらの薬物について推奨される投与量に関して、参照により本明細書に組み入れられる。

本明細書に記載の方法、製剤、およびキットに有用な併用治療用物質は、推奨投与量で使用できるか、または推奨投与量の1/100〜100倍、1/10〜10倍、1/5〜5倍、または1/2〜2倍の範囲で、またはこれらの範囲内の1/100の増分量で使用することができる。

キット
一局面では、本開示は、ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療および/または予防するためのキットを提供し、キットは、
フェンフルラミンの液体製剤を保持する容器、および
ドゥーゼ症候群を治療するために患者に液体製剤を投与するための使用説明書
を含む。

さらなる局面では、キットは、
液体製剤を容器から引き出して患者への投与のためにそれを分配する装置
をさらに含む。

様々な態様では、装置は、フェンフルラミン液の様々な用量を送達するのに有用な目盛り付きシリンジまたは目盛り付きピペットであり得る。一態様では、分配装置は、所定量のフェンフルラミン液を分配することができる定量ディスペンサである。一態様では、定量ディスペンサは、異なる量のフェンフルラミン液を分配するように調整することができ、便利で一貫した正確な投与を提供する。

前記製剤は、溶液または懸濁液であり得、所与の量の製剤が既知量の活性フェンフルラミンを含むように調製される。

一態様では、ディスペンサは、容器に接続され、容器から液体製剤を引き出すように構成されたシリンジであって、引き出された製剤の量を示す目盛りが付いた、シリンジであるか、または液体の所定量を送達するための目盛りの付いた定量ディスペンサであって、液体の異なる量を提供するように調整することができる、定量ディスペンサである。

特定の態様では、キットは、1つまたは複数の併用治療用物質を含有する剤形を含むことができる。

本開示によって提供されるキットを使用する方法では、フェンフルラミンは、ドゥーゼ症候群の治療における単剤療法として使用することができる。あるいは、フェンフルラミンは、単一の投与製剤中でフェンフルラミンと一緒に提供され得るか、または1つもしくは複数の別個の薬学的投与製剤中で別個に提供され得る、1つまたは複数の薬学的に活性な剤と組み合わせて同時投与することができる。別個の投与製剤を使用する場合、主題の組成物および1つまたは複数の追加の剤は、キットの一部として、または別々に提供され得、並行して、または時間をずらして別々に、すなわち連続的に投与され得る。キットでの使用に適した併用治療用物質は上記に記載されている。併用治療用物質の薬学的に許容される塩の使用も企図される。

本発明を以下の実施例でさらに説明する。

実施例1
小児のドゥーゼ症候群患者におけるフェンフルラミン塩酸塩経口溶液の安全性と有効性
ミオクロニー弛緩性てんかん（ドゥーゼ症候群）と診断された小児におけるアドオン治療としてのフェンフルラミンの有効性を第2相臨床試験で検討する。

試験の目的、デザイン、および概要
標準的な治療法に難治性の発作を経験しているミオクロニー弛緩性てんかん（ドゥーゼ症候群）と診断された小児に対する低用量のアドオンフェンフルラミンの有効性と安全性を評価するために、非盲検非ランダム化非プラセボ対照アドオン試験をデザインする。フェンフルラミンの経口製剤をフェンフルラミンの用量範囲（0.2、0.4、および0.8mg/kg/日から最大30mg/日まで）にわたって投与する。試験は14週間にわたって実施し、応答者は非盲検継続試験(open-label extension)に参加する資格がある。保護者/介護者は、毎日の日記を使用して、発作の回数/種類、投薬、およびレスキュー薬の使用を記録する。

6週間のベースライン期間は、スクリーニング来院中の初期適格性の確立と、それに続く日記に記録された毎日の発作活動の記録に基づいて対象をベースライン発作活動について評価する6週間の観察期間からなる。ベースライン期間が終了すると、試験に適格である対象は、0.4mg/kg/日（最大用量30mg/日）のフェンフルラミンで開始される。

4週間後、患者を有効性と忍容性について検査する。医薬に忍容性があるが、けいれん発作がなくなっておらず、30mg未満の総1日投与量を摂取していた患者では、投与量を0.8mg/kg/日（最大投与量30mg/日）に増加する。発作のない患者には、継続して0.4mg/kg/日を投与する。フェンフルラミンに忍容性がない患者には、0.2mg/kg/日の低減した用量を投与する。

さらに4週間後、患者を有効性と忍容性について再度検査する。試験を完了した患者は、非盲検継続試験としてフェンフルラミンの投与を継続することを選択できる。

非盲検継続試験に登録された小児は、3ヶ月ごとに忍容性と有効性を評価される。試験からの離脱を望む小児には、フェンフルラミンを漸減する。

患者は、試験施設でミオクロニー弛緩性てんかん（ドゥーゼ）の子供の世話をする医療提供者に連絡することによって収集し、周囲の小児神経科クリニックに募集を通知する。

試験エンドポイント
関心対象のエンドポイントは次のとおりである:（1）ベースラインと比較してフェンフルラミンを摂取している対象のけいれん発作および失立発作の減少率を記録に残すことによる、補助療法としてのフェンフルラミンの有効性の判定と文書化;（2）発作の消失およびけいれんまたは失立発作の50％以上の減少の両方に対するフェンフルラミンの最小有効用量の決定と文書化を0.2、0.4、または0.8mg/kg/日で記録すること;（3）ベースラインと比較したフェンフルラミンによる治療中の、ベースラインと比較したフェンフルラミンによる治療中の最長のけいれんまたは失立発作のない間隔の決定。

組み入れ基準および除外基準
患者は、試験施設およびその近くの小児てんかんクリニックで小児を治療している医療提供者からの紹介を介して募集し、年齢、身体的および心理的特徴、ならびに従来の治療法による治療に対する抵抗性の組み合わせを含む基準に従って試験への登録のために選択する。試験のベースラインおよび治療部分のそれぞれについての選択基準の詳細を以下の表3、表4、および表5に示す。

（表３）組み入れ基準（試験のベースライン部分）

（表４）除外基準（試験のベースライン部分）

（表５）組み入れ基準（試験の治療部分）

登録後、0.2mg/kg/日の用量で持続する重篤な有害事象または不耐性、0.8mg/kg/日（最大30mg 日）の用量での効果の欠如、または試験要件の非遵守の場合、対象は不適格となり、漸減後に試験から除外される。発作の重症度と頻度が増加する場合にも、治験責任医師との話し合い後に治療が中止される。患者が自発的に離脱することもあり得る。離脱の場合は、安全性検査（すなわち採血と心臓の超音波検査）を実施し、フェンフルラミンの使用を1週間で最終投与量の50％に漸減し、その後完全に中止する。

倫理委員会および規制当局の承認
治験の実施は、ヘルシンキ宣言の原則およびGCPの原則の最新バージョンに準拠し、適用されるすべての規制要件に従う。治験プロトコールおよび関連文書は、必要なすべての当局による倫理審査の対象となる。参加者は、必要に応じて、適用されるすべての法律、規制および倫理ガイドラインを遵守して登録および参加の前に書面によるインフォームドコンセントを提供し、ICFは、該当するすべての規制機関および法律に従って参加する治験施設で保持される。試験に関連し、参加施設および/または治験担当医師に開示されるすべての情報およびデータは極秘として扱われ、治験の実施以外の目的で第三者に開示されるまたは使用されることはない。個人データのデータ収集、処理、および開示はすべて、適用される個人データ保護および個人データ処理要件を遵守する必要がある。

フェンフルラミンおよび用量漸増
経口フェンフルラミン溶液（2.5mg/mlまたは5mg/ml）は、Zogenix,Inc.の完全子会社であるZogenix International Limitedによって試験患者に提供される。開始投与量は0.2mg/kg/日 BIDであり、第2段階は0.4mg/kg/日 BID;最大投与量は0.8mg/kg/日 BIDまたは30mg/日 BIDのいずれか少ない方である。経口フェンフルラミン懸濁液を含むラベル付きボトルが患者に与えられ、各来院時に管理される。ボトルのラベルは個々の患者ファイルに保存される。ボトル番号の計算とラベルの管理は、治験の最後に行われる。患者のコンプライアンスは、各来院時の経口溶液量の管理、および薬物摂取の通知を伴う発作日記の収集によって評価される。

来院スケジュール
来院アルゴリズムとフェンフルラミン漸増スキームを説明するフローチャートを図1に示す。患者の来院中に行われる手順をここで説明する。

最初のスクリーニング来院は、上記のベースライン期間の組み入れおよび除外基準に従って患者を評価するために-42日目から-40日目に行われる。その後、-21日目から-19日目にスクリーニング電話をかけ（「スクリーニング電話」）、最初の評価に続く期間中の発作活動を判定する。

次に、対象患者を、上記の治療期間組み入れ基準に従って0日目のベースライン来院時に評価する。これらの基準を満たし、治験への参加を希望する患者には、治験の詳細（例えば有害な副作用、危険性など）に関する情報を提供し、保護者または介護者から書面による同意を得る。次に、治験参加者にフェンフルラミンを0.4mg/kg/日（最大用量30mg/日）で投与する。その後、患者に13〜15日目に電話をかけ（2週間目の電話）、書類作成の遵守を確認する。

27〜29日目に、患者は有効性と忍容性の評価のために来院する。必要な場合は、用量の調整を行う。0.04mg/kg/日は忍容されるが、けいれんまたは失立発作の解消が達成されない場合は、用量を0.8mg/kg/日（最大用量30mg/日）に増加する。0.4mg/kg/日の用量が忍容されない場合は、0.2mg/kg/日に減量する。その評価の前に、2週間目の電話で重大な発作負荷または副作用がある場合は、その時点で臨床的裁量に従って投薬の変更を行うことができる。

その後、41〜43日目に患者に3回目の電話（6週間目の電話）をかけて、継続的な忍容性を確保し、継続的なコンプライアンスを記録に残す。

次に、患者を8週間で再評価する。重大な副作用があり、臨床的裁量で緊急の変更が必要な場合は、用量を次のように低減することができる:0.8から0.4mg/kg/日に、または0.4から0.2mg/kg/日に。0.2mg/kg/日でフェンフルラミンに対する重大な副作用が継続し、臨床的裁量で緊急の変更が必要な場合は、患者を試験から離脱させる。

試験は55〜57日目に終了する。投薬を受け続けることを希望する患者は、非盲検継続試験来院に登録し、主治医の裁量で0.2〜0.8mg/kg/日を投与する。継続試験に登録していない患者は、69〜71日目の最終来診時に評価する。

中止の場合は、以下の表6に示すスケジュールに従って医薬を漸減する。

（表６）用量漸減スケジュール

治療成績評価ツール
有効性
有効性は、表7に示すパラメータを使用して評価する。

（表７）有効性評価パラメータ

安全性
有害事象（AE）は、独立したデータ安全委員会によって監視され、審査される。評価パラメータには、以下の表8に列挙されるものが含まれる。

（表８）安全性パラメータ

有害事象の監視
有害事象は、Mayo Clinic以外の施設に勤務する3人の理事会認定の児童および青年神経科医で構成される独立したデータ安全性委員会によって監視される。

別個の国際小児心臓学諮問会議（International Pediatric Cardiology Advisory Board）（IPCAB）がフェンフルラミン臨床試験の心臓安全性を監視する。

心電図およびドップラー心エコー図を中央読み取りし（Biomedical Systems,Inc.）、事前に指定された基準を使用して盲検条件下で解釈し、必要に応じて（IPCAB）による審査が行われる。

ケトン食療法
本発明の態様では、任意の有効用量のフェンフルラミンをケトン食療法と共に使用することができる。いくつかの場合に、本発明者らは、驚くほど低い用量のフェンフルラミンが、特にドゥーゼ症候群患者の発作を抑制または排除するのに有効であることを見出した。したがって、本発明の好ましい態様では、患者はケトン食療法進行中であり、最大1日用量は、遊離塩基または薬学的に許容される塩としてのフェンフルラミン約26mg以下/日（例えばフェンフルラミン塩酸塩30mg/日）であり、約0.8mg/kg/日、0.7mg/kg/日、0.6mg/kg/日、0.5mg/kg/日を下回る1日用量、約0.4mg/kg/日、約0.3mg/kg/日、約0.25mg/kg/日、または約0.2mg/kg/日から約0.1mg/kg/日、約0.05mg/kg/日、または約0.01mg/kg/日までの1日用量が使用される。言い換えると、好ましい用量は、約30mg以下/日であり、約1〜約0.01mg未満/kg/日である。そのような用量は、体重減少を達成する投与のために勧められているフェンフルラミンの1日用量より少ない。

フェンフルラミン活性物質は、ケトン食と共に、薬学的に許容されるビヒクル中にフェンフルラミン活性物質を含む適切な製剤として投与され得る。いくつかの局面では、この方法は、遊離塩基または薬学的に許容される塩またはコンジュゲートのいずれかとして存在するフェンフルラミン1mg/mL〜5mg/mLの範囲の濃度でフェンフルラミン活性物質を投与する段階、および、それを数日、数週間または数カ月の期間にわたって1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回ベースで患者に提供する段階を含み得、用量は、遊離塩基または薬学的に許容される塩またはコンジュゲートのいずれかとしてのフェンフルラミン0.2mg/kg/日または0.7mg/kg/日、最大26mg/日のレベルで患者に提供される。投薬は、好ましくは1日2回、12時間間隔で提供され、それによって本発明の一局面は、けいれん発作の頻度を50％もしくはそれ以上、60％もしくはそれ以上、70％もしくはそれ以上、80％もしくはそれ以上、90％もしくはそれ以上、95％もしくはそれ以上低下させるか、または10日、20日、30日、50日、100日、もしくはそれ以上の期間にわたって患者の発作を完全に排除する。

対象はケトン食療法進行中であってもよい。「ケトン食療法」とは、患者がケトン生成朝食、昼食および夕食などのケトン生成食事の形態で栄養を消費することを意味する。主に脂質で構成されるケトン食は、子供のてんかん、特にミオクロニーおよび無動発作の治療に使用されており（Wilder,R.M.Effect of ketonuria on the course of epilepsy.Mayo Clin Bull 2:307-ff,1921）、通常の薬理学的手段に抗療性の症例において有効であることが証明されている（Freeman,J.M.,E.P.G.Vining.Intractable epilepsy.Epilepsia 33:1132-1136,1992）。炭水化物とインスリンが少なくて脂肪組織での再エステル化を妨げている場合、遊離脂肪酸またはトリグリセリドの経口または非経口投与によって血中ケトンを増加させることができる。70％トウモロコシ油、20％カゼイン加水分解物、5％セルロース、5％マッカラム塩混合物からなる食餌を与えられたラットは、約2MMの血中ケトンを発現する。トウモロコシ油をラードに置き換えると、血中ケトンはほぼ5mMに上昇する（Veech、未発表）。

4〜6歳のてんかんの子供に適切であるとして1987年8月改訂のMarriott Corp.Health Care Services,Pediatric Diet Manualによって推奨される伝統的な1500カロリー/日のケトン食の一例には、炭水化物とタンパク質を合わせた各1gについて3:1〜4:1gの脂肪が含まれていた。ケトン生成食の3回の食事のそれぞれで、患者は48〜50gの脂肪、わずか6gのタンパク質および10〜6.5gの炭水化物を食べなければならない。実際には、これは、各食事で子供が、主に中鎖長トリグリセリドとして含まれる、1日あたり32gのマーガリン（約1/4スティック）を食べ、92gのヘビークリーム（約100ml）を飲まなければならないことを意味する。食事は、エネルギーのために炭水化物ではなく脂肪を代謝するように身体に強いるので、血中のアセトアセテートとD-3-ヒドロキシ酪酸のレベルが上昇する。これらの化合物は「ケトン体」と称され、したがって「ケトン生成」という用語はその食事療法を表すために使用される。

ケトン食療法の正確な作用機構はよく理解されていないが、ケトン体の血中濃度の上昇は、発作を予防するのに役立つ鎮静作用があると考えられている。しかし、この目的のために有効であるためには、患者は食事療法を厳守しなければならない。食事には脂肪が非常に多く、タンパク質が少なく、炭水化物をほぼ除去する必要があるので、食事を栄養的に完全にするためにビタミンとミネラルのサプリメントが食事に含まれる。各患者の食事は、患者の年齢、体格、および活動レベルに基づいて数学的に計算される。患者は通常1〜2年間食事療法に従い、その時点で患者は通常食へと緩やかに移行される。食事療法は、てんかんの子供に特に有効であることが認められている。主な難点は、食事があまり美味しくなく、患者のコンプライアンスが患者とその家族の側の徹底した献身が求められることである。さらに、食事の高い脂肪含有量は、アテローム性動脈硬化症などの血管疾患の危険性を高める可能性がある。

本発明では、有効用量の化合物を単独でまたは非薬理学的療法と組み合わせてドゥーゼ症候群の患者に投与し得る。併用治療法は、有効用量の化合物を有する製剤を追加の治療と組み合わせて使用し得る方法である。本明細書で使用される場合、剤、例えばフェンフルラミンの用量は、この剤を含む対象製剤の治療有効用量を指す。「剤」、「化合物」、および「薬物」という用語は、本明細書では互換的に使用される。一態様では、有効量の活性物質を有するフェンフルラミン製剤は、単独で、またはケトン食療法などの低炭水化物食事療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、「有効量」は、単剤療法または併用療法において1回または複数回用量で個体に投与された場合、発作の発生を約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、または少なくとも約90％減少させるのに有効な対象化合物の量である。いくつかの態様では、主題の方法は、ケトン食療法と併用してフェンフルラミンの用量を同時投与することをさらに含む。いくつかの場合には、この方法は、ケトン食療法下の対象、例えば患者に化合物を投与することを含む。いくつかの態様では、この方法は、ケトン生成食を患者に投与することをさらに含む。

「同時投与」および「と組み合わせて」という用語は、2つまたはそれ以上の治療用物質または療法を同時に、並行して、または特定の時間制限なしに連続的に投与することを含む。一態様では、治療用物質、例えば一定量のフェンフルラミンは、別の療法、例えばケトン生成食と同時に対象の体内に存在するか、または同時に生物学的作用または治療作用を及ぼす。一態様では、治療用物質、例えば有効用量のフェンフルラミン、および非薬理学的療法、例えばケトン食療法を同時に投与する。フェンフルラミンの製剤の有効用量を、ケトン食療法の食事と同時に投与し得る。他の態様では、治療用物質と非薬理学的療法は異なる時間に投与される。フェンフルラミン製剤の有効用量は、例えばケトン食療法の食事の前または後に投与し得る。特定の態様では、最初の治療用物質または療法は、2番目の治療用物質または療法の投与の前に（例えば、分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後に）投与し得る。

治療薬または非薬理学的療法の「併用投与」とは、本発明の薬物と非薬理学的療法の両方が治療作用を有する時点での化合物と追加療法（補助療法と称される）の投与を意味する。そのような併用投与は、非薬理学的療法の投与に関して薬物と同時（すなわち同じ時点）、薬物の前、または薬物の後の投与を含み得る。化合物の投与経路は様々であり得、代表的な投与経路を以下で説明する。当業者は、本開示の特定の薬物または療法の投与の適切なタイミング、順序および投与量を決定するのに何の困難もないであろう。

いくつかの態様では、対象化合物、例えばフェンフルラミン、および少なくとも1つの追加の化合物または療法、例えばケトン食療法の食事は、互いに24時間以内に、例えば互いに12時間以内に、互いに6時間以内に、互いに3時間以内に、または互いに1時間以内に対象に投与される。特定の態様では、化合物と療法は互いに1時間以内に投与される。特定の態様では、化合物と療法は実質的に同時に投与される。実質的に同時に投与されるとは、化合物と療法が互いに約10分以内もしくはそれ未満内、例えば互いに5分以内もしくはそれ未満内、または互いに1分以内もしくはそれ未満内に対象に投与されることを意味する。

本発明の方法は、任意の適切な対象で実施することができる。本発明の対象は、「哺乳動物」または「哺乳類の動物」であり得、これらの用語は、肉食動物（例えばイヌおよびネコ）、げっ歯動物（例えばマウス、モルモットおよびラット）、ならびに霊長動物（例えばヒト、チンパンジーおよびサル）を含む哺乳類クラス内の生物を表すために広く使用される。いくつかの場合には、対象はヒトである。本方法は、男女両性および任意の発達段階（すなわち新生児、乳児、少年、青年、成人）のヒト対象に適用され得、特定の態様では、ヒト対象は少年、青年または成人である。本発明は、ヒト対象からのサンプルに適用され得るが、本方法は、鳥類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマなどの、しかしこれらに限定されるわけではない他の動物対象（すなわち「非ヒト対象」）からのサンプルでも実施され得ることが理解されるべきである。

上記は単に本発明の原理を例示するものである。当業者は、本明細書で明確に記載または示されていないが、本発明の原理を具体化し、その精神および範囲内に含まれる様々な再構成を考案できることが認識されるであろう。さらに、本明細書に列挙されるすべての例および条件付き言語は、主に読者が本発明の原理および本発明者が当技術分野を促進するのに寄与する概念を理解するのを助けることを意図しており、そのような具体的に列挙された例および条件に限定されないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、局面、および態様ならびにその特定の例を列挙する本明細書のすべての記述は、その構造的および機能的等価物を包含することが意図されている。さらに、そのような等価物には、現在公知の等価物および将来開発される等価物、すなわち構造に関わりなく同じ機能を実行する開発された任意の要素の両方が含まれることが意図されている。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、説明されている例示的な態様に限定されることを意図されない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。

Claims (15)

1. ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する際の使用のための薬学的組成物であって、
   薬学的に許容される担体、ならびに
   該患者におけるドゥーゼの該症状を治療、予防、および/または改善するのに十分な量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩
   を含む、該薬学的組成物。
2. 前記患者が、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）から選択される遺伝子の1つまたは複数において1つまたは複数の変異を示す、請求項1に記載の使用のための組成物。
3. フェンフルラミンが、追加の薬学的に活性な薬物とともに補助的に使用するためのものである、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
4. 前記フェンフルラミンが、ドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善する際の、唯一の薬学的に活性な薬物としての使用のためのものである、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
5. 前記症状が発作である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
6. （a）前記治療、予防、および/または改善することが、10.0mg/kg/日〜0.01mg/kg/日または0.8mg/kg/日〜0.01mg/kg/日のフェンフルラミンの量を投与することを含むか、あるいは
   （b）前記治療、予防、および/または改善することが、経口送達、注射送達、経皮送達、吸入送達、経鼻送達、直腸送達、膣送達、または非経口送達からなる群より選択される投薬形態でフェンフルラミンを投与することを含むか、あるいは
   （c）前記治療、予防、および/または改善することが、10.0mg/kg/日〜0.01mg/kg/日または0.8mg/kg/日〜0.01mg/kg/日のフェンフルラミンの量を、経口送達、注射送達、経皮送達、吸入送達、経鼻送達、直腸送達、膣送達、または非経口送達からなる群より選択される投薬形態で投与することを含む、
   請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
7. （a）120mgもしくはそれ未満、60mgもしくはそれ未満、30mgもしくはそれ未満、20mgもしくはそれ未満、および10mgもしくはそれ未満からなる群より選択される量のフェンフルラミンを含む経口溶液の状態であるか、または
   （b）20mgもしくはそれ未満の量のフェンフルラミンを含む経口溶液の状態である、
   請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
8. 前記治療、予防、および/または改善することが、
   バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマート、ゾニサミド、ルフィナミド、クロバザム、フェルバメート、エトスクシミド、ニトラゼパム、副腎皮質刺激ホルモン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、クロナゼパム、クロラゼペート、ペランパネル、スチリペントール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノール、ならびにその薬学的に許容される塩および塩基からなる群より選択される併用治療用物質（co-therapeutic agent）を投与すること
   をさらに含む、請求項1〜3および5〜7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
9. ドゥーゼ症候群と診断された患者において5-HT受容体を刺激する際の使用のための組成物であって、
   該患者が、CHD2（15q26）、GABRG2（5q34）、SCN1A（2q24.3）、SCN1B（19q13.12）、SLC2A1（1p34.2）、およびSLC6A1（3p25.3）から選択される遺伝子において変異を示し、該組成物が、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、該組成物。
10. 前記患者がケトン食療法進行中である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
11. ドゥーゼ症候群と診断された患者におけるドゥーゼ症候群の症状を治療、予防、および/または改善するためのキットであって、
    薬学的に許容される担体とフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む有効成分とを含有する製剤の複数用量を含む、容器、および
    該容器から該製剤を引き出してドゥーゼ症候群と診断された該患者に該製剤を投与することによって、該患者を治療するための使用説明書
    を含む、該キット。
12. 前記製剤が、（a）2.5mg/mlの濃度のフェンフルラミン塩の経口溶液、または（b）2.2mg/mlの濃度のフェンフルラミン塩基の経口溶液のいずれかであり、かつ
    前記使用説明書によって、患者体重および投与される経口溶液の量に基づいて前記患者に投薬することが指示されている、
    請求項11に記載のキット。
13. 前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェ剤からなる群より選択される固形経口製剤であり、前記フェンフルラミンが該製剤中に5mg〜120mgの量で存在する、請求項11に記載のキット。
14. 前記製剤が経皮パッチで提供される、請求項11に記載のキット。
15. 前記製剤が経口投与用の液体製剤である、請求項11または12に記載のキット。

Images