JP2020518649A5 - - Google Patents
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- KBYHZLCNRYNBRE-SGMGOOAPSA-O CC(C)(C)[C@@H](CO)NC(c(c1c2[C@@H](C3)[C@@H]3C1)n[n]2-c1c[n+](C)ccn1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](CO)NC(c(c1c2[C@@H](C3)[C@@H]3C1)n[n]2-c1c[n+](C)ccn1)=O KBYHZLCNRYNBRE-SGMGOOAPSA-O 0.000 description 1
Description
当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を患者に投与することを含む、内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための方法であって、
式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、方法。
(項目2)
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
R 1 およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R 8 が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 がメチレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、方法1。
(項目9)
前記式Iaの化合物が、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目1記載の方法。
(項目10)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記患者が、クローン病の寛解期にある、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記患者が、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記患者が、10mg〜500mgの用量の化合物Aを投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記患者が、10mg〜400mgの用量の化合物Aを投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記患者が、25mg、50mg、または100mgの用量の化合物Aを投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記用量が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目17〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記化合物Aが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、項目9〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記化合物Aが、
(i)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約160.6℃〜約168.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.25%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(ii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約162.6℃〜約166.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
(iii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(iv)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(v)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約164.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記化合物Aが、化合物Aおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、項目9〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記医薬組成物が、10mg〜500mgの化合物Aを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記医薬組成物が、10mg〜400mgの化合物Aを含む、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記医薬組成物が、25mg、50mg、または100mgの化合物Aを含む、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記医薬組成物が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目23〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン;抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン;筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム;睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム;抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム;ならびにボツリヌス毒素から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記患者が、追加の活性剤を投与される、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
内臓痛を経験している患者においてCB 2 受容体を選択的に活性化するための方法であって、式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される治療有効量の化合物を前記患者に投与することを含み、
式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、方法。
(項目33)
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
R 1 およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R 8 が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目32に記載の方法。
(項目38)
前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 がメチレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目39)
前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、方法1。
(項目40)
前記式Iaの化合物が、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記患者が、クローン病の寛解期にある、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目42に記載の方法。
(項目47)
前記患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記患者が、10mg〜500mgの用量の化合物Aを投与される、項目32〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記患者が、10mg〜400mgの用量の化合物Aを投与される、項目32〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記患者が、25mg、50mg、または100mgの用量の化合物Aを投与される、項目32〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記用量が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目48〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記化合物Aが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、項目40〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記化合物Aが、
(i)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約160.6℃〜約168.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.25%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(ii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約162.6℃〜約166.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
(iii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(iv)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(v)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約164.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記化合物Aが、化合物Aおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、項目40〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記医薬組成物が、10mg〜500mgの化合物Aを含む、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記医薬組成物が、10mg〜400mgの化合物Aを含む、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記医薬組成物が、25mg、50mg、または100mgの化合物Aを含む、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記医薬組成物が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目54〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、項目32〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン;抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン;筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム;睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム;抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム;ならびにボツリヌス毒素から選択される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記患者が、追加の活性剤を投与される、項目32〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、項目61に記載の方法。
(項目63)
内臓痛の治療または緩和のための薬剤の製造における、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩または結晶形態の使用。
(項目64)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目63に記載の使用。
(項目65)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目63に記載の使用。
(項目66)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目63に記載の使用。
(項目67)
内臓痛の緩和のための医薬組成物であって、前記組成物が、式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を含み、
式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、組成物。
(項目68)
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目66に記載の組成物。
(項目69)
前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
R 1 およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目70)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目71)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目72)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R 8 が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目67に記載の組成物。
(項目73)
前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
式中、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 がメチレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目74)
前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、方法1。
(項目75)
前記式Iaの化合物が、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目67に記載の組成物。
(項目76)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目67〜75のいずれか一項に記載の組成物。
(項目77)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目76に記載の組成物。
(項目78)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目76に記載の組成物。
(項目79)
前記疼痛が、軽度から中等度の疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目80)
前記疼痛が、中等度から中等度に重度の疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目81)
前記個人が、40mm以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目82)
前記個人が、4以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目83)
前記疼痛が、長期間にわたる連続的な24時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目84)
前記疼痛が、急性疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目85)
前記方法が、短期使用(5日以下)のためである、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目86)
前記疼痛が、慢性内臓痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目87)
前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目88)
前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目89)
前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、クローン病に起因または関連する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を患者に投与することを含む、内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための方法であって、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、方法。
(項目2)
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R 1 およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R 8 が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 がメチレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、方法1。
(項目9)
前記式Iaの化合物が、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目1記載の方法。
(項目10)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記患者が、クローン病の寛解期にある、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記患者が、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記患者が、10mg〜500mgの用量の化合物Aを投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記患者が、10mg〜400mgの用量の化合物Aを投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記患者が、25mg、50mg、または100mgの用量の化合物Aを投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記用量が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目17〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記化合物Aが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、項目9〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記化合物Aが、
(i)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約160.6℃〜約168.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.25%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(ii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約162.6℃〜約166.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
(iii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(iv)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(v)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約164.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記化合物Aが、化合物Aおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、項目9〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記医薬組成物が、10mg〜500mgの化合物Aを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記医薬組成物が、10mg〜400mgの化合物Aを含む、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記医薬組成物が、25mg、50mg、または100mgの化合物Aを含む、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記医薬組成物が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目23〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン;抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン;筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム;睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム;抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム;ならびにボツリヌス毒素から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記患者が、追加の活性剤を投与される、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
内臓痛を経験している患者においてCB 2 受容体を選択的に活性化するための方法であって、式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される治療有効量の化合物を前記患者に投与することを含み、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、方法。
(項目33)
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R 1 およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R 8 が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目32に記載の方法。
(項目38)
前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 がメチレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目32に記載の方法。
(項目39)
前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、方法1。
(項目40)
前記式Iaの化合物が、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記患者が、クローン病の寛解期にある、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目42に記載の方法。
(項目47)
前記患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記患者が、10mg〜500mgの用量の化合物Aを投与される、項目32〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記患者が、10mg〜400mgの用量の化合物Aを投与される、項目32〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記患者が、25mg、50mg、または100mgの用量の化合物Aを投与される、項目32〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記用量が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目48〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記化合物Aが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、項目40〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記化合物Aが、
(i)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約160.6℃〜約168.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.25%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(ii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約162.6℃〜約166.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
(iii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(iv)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(v)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約164.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記化合物Aが、化合物Aおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、項目40〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記医薬組成物が、10mg〜500mgの化合物Aを含む、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記医薬組成物が、10mg〜400mgの化合物Aを含む、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記医薬組成物が、25mg、50mg、または100mgの化合物Aを含む、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記医薬組成物が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、項目54〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、項目32〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン;抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン;筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム;睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム;抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム;ならびにボツリヌス毒素から選択される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記患者が、追加の活性剤を投与される、項目32〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、項目61に記載の方法。
(項目63)
内臓痛の治療または緩和のための薬剤の製造における、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩または結晶形態の使用。
(項目64)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目63に記載の使用。
(項目65)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目63に記載の使用。
(項目66)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目63に記載の使用。
(項目67)
内臓痛の緩和のための医薬組成物であって、前記組成物が、式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を含み、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、組成物。
(項目68)
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目66に記載の組成物。
(項目69)
前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R 1 およびR 6 がそれぞれ独立して、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか、または
Xが、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールが、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目70)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、C 1 〜C 6 アルキレンであるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目71)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレンおよびC 3 〜C 7 シクロアルキレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目72)
前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR 7 であり、Yが、CC(O)NHR 8 であるか、または
Xが、CC(O)NHR 8 であり、Yが、NR 7 であり、
R 7 が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R 8 が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目67に記載の組成物。
(項目73)
前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R 7 が、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり、式中、
R 10 が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR 10 が存在せず、
R 11 が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR 11 が存在せず、
R 12 がメチレンであるか、またはR 12 が存在せず、
R 13 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R 8 が、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり、式中、
R 14 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR 14 が存在せず、
R 15 が、−C(O)NH−、−C(O)−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR 15 が存在せず、
R 16 が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR 16 が存在せず、
R 17 が、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか、または
R 8 およびR 9 が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6− アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールが、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、項目67に記載の組成物。
(項目74)
前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、方法1。
(項目75)
前記式Iaの化合物が、以下の構造を有する(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物A)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目67に記載の組成物。
(項目76)
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目67〜75のいずれか一項に記載の組成物。
(項目77)
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目76に記載の組成物。
(項目78)
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目76に記載の組成物。
(項目79)
前記疼痛が、軽度から中等度の疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目80)
前記疼痛が、中等度から中等度に重度の疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目81)
前記個人が、40mm以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目82)
前記個人が、4以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目83)
前記疼痛が、長期間にわたる連続的な24時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目84)
前記疼痛が、急性疼痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目85)
前記方法が、短期使用(5日以下)のためである、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目86)
前記疼痛が、慢性内臓痛である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目87)
前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目88)
前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目89)
前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、クローン病に起因または関連する、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法、項目63〜66のいずれか一項に記載の使用、または項目67〜78のいずれか一項に記載の組成物。
Claims (77)
- 内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための組成物であって、式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される化合物を含み:
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6がそれぞれ独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)N(R8)R9であるか、または
Xが、CC(O)N(R8)R9であり、Yが、NR7であり、
R7が、−R10−R11−R12−R13であり、式中、
R10が、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR10が存在せず、
R11が、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか、またはR11が存在せず、
R12が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR12が存在せず、
R13が、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C1〜C6アルキルおよびアリールが、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C1〜C6アルキルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R16が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか、または
R8およびR9が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールが、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、組成物。 - R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C1〜C6アルキルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R1およびR6がそれぞれ独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)N(R8)R9であるか、または
Xが、CC(O)N(R8)R9であり、Yが、NR7であり、
R7が、−R10−R11−R12−R13であり、式中、
R10が、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR10が存在せず、
R11が、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか、またはR11が存在せず、
R12が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR12が存在せず、
R13が、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C1〜C6アルキルおよびアリールが、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C1〜C6アルキルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R16が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか、または
R8およびR9が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールが、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)NHR8であるか、または
Xが、CC(O)NHR8であり、Yが、NR7であり、
R7が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレンおよびC3〜C7シクロアルキレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンが、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C1〜C6アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR15が存在せず、
R16が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)NHR8であるか、または
Xが、CC(O)NHR8であり、Yが、NR7であり、
R7が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレンおよびC3〜C7シクロアルキレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR15が存在せず、
R16が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC3〜C7シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)NHR8であるか、または
Xが、CC(O)NHR8であり、Yが、NR7であり、
R7が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R8が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R7が、−R10−R11−R12−R13であり、式中、
R10が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR10が存在せず、
R11が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR11が存在せず、
R12がメチレンであるか、またはR12が存在せず、
R13が、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R16が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか、または
R8およびR9が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールが、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病の寛解期にある、請求項12に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項11に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項12に記載の組成物。
- 前記患者が、10mg〜500mgの用量の化合物Aを投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、10mg〜400mgの用量の化合物Aを投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、25mg、50mg、または100mgの用量の化合物Aを投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記用量が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、請求項17〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物Aが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、請求項9〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物Aが、
(i)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約160.6℃〜約168.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.25%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(ii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約162.6℃〜約166.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
(iii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(iv)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(v)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約164.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、請求項21に記載の組成物。 - 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項9〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 10mg〜500mgの化合物Aを含む、請求項23に記載の組成物。
- 10mg〜400mgの化合物Aを含む、請求項23に記載の組成物。
- 25mg、50mg、または100mgの化合物Aを含む、請求項23に記載の組成物。
- 1日当たり1回、2回、または3回投与される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 疼痛補助剤と組み合わせて投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン;抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン;筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム;睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム;抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム;ならびにボツリヌス毒素から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 追加の活性剤と組み合わせて投与される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項30に記載の組成物。
- 内臓痛を経験している患者においてCB2受容体を選択的に活性化するための組成物であって、式Iaの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される化合物を含み、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6がそれぞれ独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)N(R8)R9であるか、または
Xが、CC(O)N(R8)R9であり、Yが、NR7であり、
R7が、−R10−R11−R12−R13であり、式中、
R10が、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR10が存在せず、
R11が、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか、またはR11が存在せず、
R12が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR12が存在せず、
R13が、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C1〜C6アルキルおよびアリールが、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C1〜C6アルキルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R16が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか、または
R8およびR9が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールが、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、組成物。 - R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C1〜C6アルキルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項32に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Icの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R1およびR6がそれぞれ独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)N(R8)R9であるか、または
Xが、CC(O)N(R8)R9であり、Yが、NR7であり、
R7が、−R10−R11−R12−R13であり、式中、
R10が、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはR10が存在せず、
R11が、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか、またはR11が存在せず、
R12が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR12が存在せず、
R13が、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C1〜C6アルキルおよびアリールが、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、C1〜C6アルキルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R16が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか、または
R8およびR9が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールが、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、請求項32に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)NHR8であるか、または
Xが、CC(O)NHR8であり、Yが、NR7であり、
R7が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレンおよびC3〜C7シクロアルキレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンが、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記C1〜C6アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR15が存在せず、
R16が、C1〜C6アルキレンであるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、1つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項32に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)NHR8であるか、または
Xが、CC(O)NHR8であり、Yが、NR7であり、
R7が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレンおよびC3〜C7シクロアルキレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ヒドロキシル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−および−C(O)O−から選択されるか、またはR15が存在せず、
R16が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびC3〜C7シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項32に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Idの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
Xが、NR7であり、Yが、CC(O)NHR8であるか、または
Xが、CC(O)NHR8であり、Yが、NR7であり、
R7が、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ−ピラジン−2−イルから選択され、
R8が、1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロオピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項32に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、式Ieの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択され、
R7が、−R10−R11−R12−R13であり、式中、
R10が、1,1−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピラジニレン、および2,4−ピリジニレンから選択されるか、またはR10が存在せず、
R11が、−C(O)NH−およびメチレンから選択されるか、またはR11が存在せず、
R12がメチレンであるか、またはR12が存在せず、
R13が、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、tert−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
R8が、−R14−R15−R16−R17であり、式中、
R14が、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはR14が存在せず、
R15が、−C(O)NH−、−C(O)−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはR15が存在せず、
R16が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはR16が存在せず、
R17が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、1−tert−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および1−メチルピロリジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか、または
R8およびR9が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールが、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つの置換基で任意に置換される、請求項32に記載の組成物。 - 前記式Iaの化合物が、以下の化合物:
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、および
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびN−オキシドから選択される、請求項32に記載の組成物。 - 前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項32〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項32〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項32〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病の寛解期にある、請求項43に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、請求項43に記載の組成物。
- 前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項42に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項43に記載の組成物。
- 前記患者が、10mg〜500mgの用量の化合物Aを投与される、請求項32〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、10mg〜400mgの用量の化合物Aを投与される、請求項32〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、25mg、50mg、または100mgの用量の化合物Aを投与される、請求項32〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記用量が、1日当たり1回、2回、または3回投与される、請求項48〜50のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物Aが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、請求項40〜51のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物Aが、
(i)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約160.6℃〜約168.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.25%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(ii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約162.6℃〜約166.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
(iii)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(iv)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約163.6℃〜約165.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
(v)2θに関して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、
外挿開始温度が約164.6℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに/もしくは
約135℃未満で約0.05%の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、請求項52に記載の組成物。 - 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項40〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 10mg〜500mgの化合物Aを含む、請求項54に記載の組成物。
- 10mg〜400mgの化合物Aを含む、請求項54に記載の組成物。
- 25mg、50mg、または100mgの化合物Aを含む、請求項54に記載の組成物。
- 1日当たり1回、2回、または3回投与される、請求項54〜57のいずれか一項に記載の組成物。
- 疼痛補助剤と組み合わせて投与される、請求項32〜58のいずれか一項に記載の組成物。
- 疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン;抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン;筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム;睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム;抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム;ならびにボツリヌス毒素から選択される、請求項59に記載の組成物。
- 追加の活性剤と組み合わせて投与される、請求項32〜60のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項63に記載の使用。
- 前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項63に記載の使用。
- 前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項63に記載の使用。
- 前記疼痛が、軽度から中等度の疼痛である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疼痛が、中等度から中等度に重度の疼痛である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記個人が、40mm以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記個人が、4以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疼痛が、長期間にわたる連続的な24時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疼痛が、急性疼痛である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物または前記薬剤が、短期使用(5日以下)のためである、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疼痛が、慢性内臓痛である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、化合物699であり、前記疼痛が、クローン病に起因または関連する、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物、または請求項63〜66のいずれか一項に記載の使用。
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