JP2020143068A - 組み合わせ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、増殖性疾患の治療において共同で活性である、(i)MET阻害剤または医
薬的に許容されるその塩または水和物、および(ii)モノクローナル抗体であるEGF
R(ErbB−1)阻害剤の組み合わせを含む医薬的組み合わせ(pharmaceutical combi
nation)、例えば製品、対応する医薬的な製剤、使用、方法、プロセス、市販のパッケー
ジならびに関連の実施形態に関する。
個々の分子標的に対して作用するように設計された薬物は、しばしば、癌または他の増
殖性疾患などの原因(多重遺伝子疾患)として、1つを超える標的を有する疾患と闘うに
は適切でない。
とである。しかし、本明細書で、疾患の兆候に原因として関与した標的が、全て考慮され
た薬物により攻撃されることが必要とされる。他方では、多重標的薬物は、それらが疾患
兆候に関与しない標的にも衝撃を与える可能性があるので、望ましくない副作用に至る可
能性がある。
高の筋書きでは、これは、組み合わせ効率、例えば相乗効果に至る可能性があり、したが
って、単独で使用される場合、単剤により引き起こされる副作用の減少を可能にさえする
。
出す個別の標的に衝撃を与える可能性があり、したがって単化合物で、および/またはそ
れらの単独の効果を考慮するときに、それぞれ個々の細胞内で同じ経路または個別の経路
で、または個別の組織中の個別の細胞のいずれかで、達成可能であるものの範囲を越えて
組み合わせ効果を作り出す可能性がある。代わりに、1つの構成要素は、例えば、排出ポ
ンプなどの阻害により、その標的に別の標的が到達する能力を変える可能性がある。さら
に代わりに、組み合わせ相手は、同じ標的の個別の部位に結合しうる。標的のこれらの変
異体は、組み合わせに有用であるかもしれないしそうではないかもしれない可能性のある
相互作用の型を大いに増大することにより、適切な組み合わせについての検索を結合的に
妨害する。
されえなかった。対の数(r=2)の薬物の組み合わせは、試験される剤の数nで式n!
/(r!(n−r)!)により増加する(例えば、2000個の剤を試験することは、1
,999,000個の特有の対の組み合わせをすでに生じるであろう)ので、高い効率を
可能にする適切なスクリーニング法が必要である。
援的な形で関与する経路、酵素、代謝状態などを同定する重大な要求がある。
い。
すことに対応するように適切に記載されうる。
癒に必須であるタンパク質、肝細胞成長因子受容体(HGFR)をコードする。肝細胞成
長因子(HGF)刺激により、METは、数種の生物学的応答を誘発し、侵襲的成長に至
る。異常なMET活性化は、腎臓、肝臓、胃、乳、および脳の癌を含めて種々の悪性腫瘍
の型での腫瘍成長、新たな血管の形成(血管新生)および転移を誘発する。多数のMET
キナーゼ阻害剤、および代わりにHGF−誘発MET(=HGFR)活性化の阻害剤が知
られている。正常組織および癌などのヒト悪性腫瘍でのc−MET(またはc−METシ
グナル伝達経路)の生物学的機能は、十分に実証された(Christensen, J.G. et al., Ca
ncer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):
284-292)。
でしばしば原因となる(遺伝子変異の症例で)役割を果たす(Birchmeier, C. et al., N
at. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. C
ancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-
26)。HGFおよび/またはc−Metは、ほとんどのヒト癌の重大な部分で過剰発現さ
れ、いっそう攻撃的な疾患、疾患進行、腫瘍転移および患者生存短縮などの乏しい臨床成
績にしばしば関連する。さらに、高レベルのHGF/c−Metタンパク質を有する患者
は、化学療法および放射性療法にいっそう耐性である。異常なHGF/c−Met発現に
加えて、c−Met受容体は、遺伝子変異(生殖細胞系および体細胞系の両方)および遺
伝子増幅を通して癌患者でも活性化されうる。遺伝子増幅および変異は、患者らで報告さ
れた最も一般的な遺伝子変異であるが、受容体は、欠失、切断、遺伝子再構築によっても
活性化されうる。
、乳、子宮頚部(cervical)、胆管細胞癌腫(cholangiocarcinoma)、結腸直腸、食道、
胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭(nasopharygeal)、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺
);筋骨格肉腫(例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫);軟部組織肉腫(例えば、M
FH/線維肉腫(fibrosarcoma)、平滑筋肉腫、カポジ肉腫);造血悪性疾患(例えば、
多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);
および他の新生物(例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス
腫瘍)が挙げられる(www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 200
5, 225(1):1-26)。
れた標的でありうるという考えは、おびただしい前臨床試験によりさらに固められてきた
(Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christen
sen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mo
l. Med. 2005, 11(6): 284-292)。例えば、研究では、tpr−met融合遺伝子、c−
metの過剰発現および活性化c−met変異(集約的にMETとして本明細書で示され
た)は全て、種々のモデル細胞系統の発癌性形質転換を引き起こし、マウスでの腫瘍形成
および転移を生じることを示された。さらに重要には、重大な抗腫瘍(しばしば、腫瘍退
行)および抗転移活性は、HGF/c−METシグナル伝達を特異的に損なうおよび/ま
たは遮断する剤でインビトロおよびインビボで示された。それらの剤としては、抗HGF
および抗c−Met抗体、HGFペプチドアンタゴニスト、デコイc−Met受容体、c
−Metペプチドアンタゴニスト、ドミナントネガティブc−Met変異、c−Met特
異的アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、および選択的小分子c−Met
キナーゼ阻害剤(Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)が挙げ
られる。
脈硬化、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性および自
己免疫性障害、脳血管疾患、心臓血管疾患、臓器移植に関連した状態にも関係づけられる
(Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab.
Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. M
ex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206
; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Neph
rol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6)
:2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa
, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al.,
Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 9
6(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544)。
上皮成長因子ファミリーのリガンドについての受容体である。数種の癌の型は、肺癌、肛
門癌、多形神経膠芽腫および主に多くの他の上皮癌などのEGFR過剰活性または過剰発
現に依存することが知られている。
キナーゼ(RTK)の遺伝子変異に依存し、それはこれらのRTKの制御されていない活
性に至り、したがって発癌性になる。癌細胞の細胞増殖は、これらの異常なRTKの活性
による。
使用される。しかし、しばしば特定の治療の回数の後、使用される薬物に対する耐性が観
察される。耐性の1つの機構には、治療剤の結合または活性を損なう標的RTKが関与し
うる。別の機構は、主要キナーゼが阻害される場合、癌成長を駆動し続ける代替キナーゼ
の代償的活性化である。両方の機構の型を網羅する十分に特徴づけられる例は、活性化す
るEGFR変異を担持する非小細胞癌(NSCLC)で上皮成長因子受容体(EGFR)
ゲフィチニブおよびエルロチニブに対する獲得耐性である(Lynch, T. J., et al., N En
gl J Med, 350: 2129-2139, 2004;またはPaez, J. G., et al., Science, 304: 1497-150
0, 2004を参照されたい)。例えば、MET活性化は、MET増幅を補償してもよいなど
の、HER3などのシグナル分子の下方活性化によりEGFR活性(阻害による)の喪失
を補償しうる、またはそのリガンド肝細胞成長因子は、METを活性化しうる(Engelman
, J. A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cancer Res, 68
: 9479-9487, 2008;およびTurke, A. B., et al., Cancer Cell, 17: 77-88, 2010を参照
されたい)。MET−依存性癌細胞系統(その増殖は、METの活性による)が、リガン
ド−誘発EGFR活性化によりMET阻害剤からレスキューされうることも知られている
(Bachleitner-Hofmann, T., et al.,. Mol Cancer Ther, 7: 3499-3508, 2008を参照さ
れたい)。
々のcMET阻害剤の組み合わせが開示されている。それは、増殖性疾患の治療において
共同で活性である、それぞれ(i)MET阻害剤および(ii)EGFR阻害剤、または
医薬的に許容されるその塩もしくは水和物の組み合わせ、またはそのプロドラッグを含む
医薬的製品(pharmaceutical product)、対応する医薬的製剤、使用、方法、プロセス、
市販パッケージおよび関連の実施形態に関する。
本開示は、(i)式
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤
を含む、医薬的組み合わせに関する。
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、および
(iiii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体
を含む医薬的組み合わせにも関する。
る。
ある。
ンキナーゼ阻害剤は、同時に、個別にまたは順次(sequentialyl)投与される。
介在疾患、特に癌を治療する方法であって、
(i)式
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、および
(iiii)任意選択で、少なくとも1つの医薬的に許容される担体
を含む医薬的組み合わせを投与する工程を含む、方法にも関する。
。
ーゼ阻害剤は、同時に、個別にまたは順次投与される。
結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺)
;筋骨格肉腫(例えば、骨肉腫、骨膜肉腫、横紋筋肉腫);軟部組織肉腫(例えば、MF
H/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫);造血悪性疾患(例えば、多発性骨髄腫、リン
パ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);および他の新生物(
例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍)からなる群か
ら選択される。
第一の実施形態による本開示は、(i)INC280であるMET阻害剤または医薬的
に許容される塩および(ii)モノクローナル抗体であるEGFR阻害剤(例えば、セツ
キシマブまたはパニツムマブ)および少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む、
医薬的組み合わせ(例えば、組み合わせ製品(combination product))に関する。
(ii)モノクローナル抗体であるEGFR阻害剤(例えば、セツキシマブまたはパニツ
ムマブ)を含む医薬的組み合わせ(例えば、組み合わせ製品)にも関する。
ダゾ[1,2−b]トリアジン−2−イル]ベンズアミドである。INC280は、国際
公開第2008/064157号パンフレット、実施例7に開示されている。INC28
0の塩形態の非限定的な例は、二塩酸形態およびジベンゼンスルホン酸塩である。特に、
INC280は、二塩酸一水和物塩(米国特許第8,420,645号明細書にも記載さ
れる)の形態でありうる。INC280は、カプマチニブ(capmatinib)であるそのIN
Nによっても知られている。
Rチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ)および(ii)
INC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩、お
よび任意選択で少なくとも1つの医薬的に許容される担体材料を含む、EGFRチロシン
キナーゼ活性および/またはMETチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌に対して共同
して治療的に有効である量を含む組み合わせ(例えば、組み合わせ製品)を提供する。
ナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療するための発明性の組み合わせ(例えば、組み合わせ
製品)の使用に関する。
ナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療するための薬品または医薬的製品の製造のための、(
i)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、セツキシマブ
またはパニツムマブ)および(ii)INC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩の組み合わせの使用に関する。
特に癌を治療する上で使用するための(i)モノクローナル抗体であるEGFRチロシン
キナーゼ阻害剤(例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ)および(ii)INC28
0であるMETチロシンキナーゼ阻害剤、または医薬的に許容されるその塩を含む組み合
わせも提供される。
剤(例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ)および(ii)INC280であるME
Tチロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩の組み合わせで、EGFRチ
ロシンキナーゼ活性および/またはMETチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療
する方法に関する。
ナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療のための方法であって、上記方法は、温血動物、特に
ヒトなどのそれを必要とする対象に、(i)モノクローナル抗体であるEGFRチロシン
キナーゼ阻害剤(例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ)および(ii)INC28
0であるMETチロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩を含む、有効量
の組み合わせ、または組み合わせ製品を投与する工程を含む方法に関する。
はMETチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療で、同時の、個別のまたは順次の
その使用のための(特に、共同で活性であるための)、特にEGFRチロシンキナーゼ活
性および/またはMETチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療で使用するための
指示と一緒に、本明細書で記載される本開示による組み合わせ製品を含む、医薬的製品ま
たは市販パッケージに関する。
調製のための、(i)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(例え
ば、セツキシマブまたはパニツムマブ)および(ii)INC280であるMETチロシ
ンキナーゼ阻害剤、または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
一般特性または発現を置換するために使用されうるいっそう特定の実施形態の一般特性ま
たは発現を示し、したがってさらに特定の実施形態に至る。
セツキシマブおよびパニツムマブが挙げられる。
非小細胞肺癌および頭頚部癌の治療のために使用される上皮成長因子受容体(EGFR)
阻害剤である。セツキシマブは、製薬会社Bristol−Myers Squibb
and Eli Lilly and Companyにより米国で、および製薬会社M
erck KGaAにより欧州で、製造および配送される、静脈内注入により付与される
キメラ(マウス/ヒト)モノクローナル抗体である。
(ヒトにおけるEGF受容体、EGFR、ErbB−1およびHER1としても知られて
いる)に特異的な十分なヒトモノクローナル抗体である。パニツムマブは、Amgenに
より製造され、Vectibixとして市販されている。
、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺);筋骨格肉腫(
例えば、骨肉腫、骨膜肉腫、横紋筋肉腫);軟部組織肉腫(例えば、MFH/線維肉腫、
平滑筋肉腫、カポジ肉腫);造血悪性疾患(例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細
胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);および他の新生物(例えば、神経膠
芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍)からなる群から選択されうる
。
治療に対して耐性になった適切なmCRCおよびHNSCC患者でありうる。
ープも含みうる。アイソトープとしては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する
原子のものが挙げられる。本開示の化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、
それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、3
5S、36Cl、125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のア
イソトープが挙げられる。本開示の種々のアイソトープで標識した化合物、例えば3H、
13C、および14Cなどの放射性アイソトープが組み込まれるものが組み込まれる。こ
のようなアイソトープで標識された化合物は、代謝試験(好ましくは、14Cを用いて)
、反応動態試験(例えば、2Hまたは3Hを用いて)、検出または画像技術[例えば、薬
物または基質組織分布アッセイを含めた、ポジトロン放出断層撮影法(PET)または単
光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)]、または患者の放射性活性治療で有
用である。特に、18Fまたは標識化合物は、PETまたはSPECT試験について特に
好ましい可能性がある。さらに、重水素(すなわち、2H)などの重いアイソトープでの
置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少
から生じる特定の治療利点を与えうる。本開示のアイソトープで標識された化合物は、ス
キームでまたは実施例で開示される手順および、容易に利用可能なアイソトープで標識さ
れた試薬を非アイソトープで標識された試薬に置換することにより下に記載される調製を
行うことにより一般に調製することができる。
より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少または治
療指数での改善から生じる特定の治療利点を与えうる。この場面での重水素は、式(I)
の化合物の置換基とみなされることが理解される。このようなより重いアイソトープ、特
に重水素の濃度は、アイソトープ富化因子により定義されうる。本明細書で使用される場
合、用語「アイソトープ富化因子」は、特定のアイソトープのアイソトープ存在比と天然
存在度の間の比を意味する。本開示の化合物の置換基は、重水素を示す場合、このような
化合物は、少なくとも3500(各指定重水素原子で52.5%重水素組み込み)、少な
くとも4000(60%重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5%重水素組み
込み)、少なくとも5000(75%重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5
%重水素組み込み)、少なくとも6000(90%重水素組み込み)、少なくとも633
3.3(95%重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97%重水素組み込み)、
少なくとも6600(99%重水素組み込み)または少なくとも6633.3(99.5
%重水素組み込み)の各指定重水素原子についてアイソトープ富化因子を有する。本開示
の化合物で、特定のアイソトープとして特に指定されていない任意の原子は、その原子の
任意の安定なアイソトープを表すことが意味される。特に明記しない限り、位置が、「H
」または「水素」として特に指定される場合、その位置は、その天然存在度アイソトープ
組成物で水素を有することが理解される。したがって、本開示の化合物で、重水素(D)
として特異的に指定される任意の原子は、例えば、上に示される範囲で、重水素を表すこ
とが意図される。
び/またはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤化合物は、当業者に知られる従来の技術によ
り、または先に使用された非標識試薬の代わりに適切なアイソトープで標識された試薬を
使用して、付随の実施例および調製で記述されるものと類似のプロセスにより一般に調製
されうる。
る塩も含む。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、存
在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより修飾される開示化合物の誘導
体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、鉱酸またはアミンなど
の塩基残渣の有機酸塩;アルカリまたはカルボン酸などの酸残渣の有機塩等が挙げられる
。本開示の医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成さ
れる親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の
化学的方法により、塩基または酸部分を含有する親化合物から合成されうる。一般に、こ
のような塩は、水中または有機溶媒中、またはその2つの混合物中の、化学両論的量の適
切な塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製
されうる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセト
ニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceuti
cal Sciences, 17thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418および
Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見られ、その各々は、その全体を
参照により本明細書に組み込まれる。
答または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益/リスク比で釣り合った、確実な医
療上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するために適している、そ
れらの化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために使用される。
品に含まれるか、または任意選択で、さらに、下に定義される別の補助剤、すなわち、全
て活性成分も含めて、本開示により使用される)、ならびにそれらの医薬的に許容される
塩は、互変異性体、N−オキシドまたは溶媒和物、例えば水和物としても存在しうる。こ
れら全ての変異体、ならびにその任意の単独のもの、または2つ以上から全て未満のその
ような変異体の組み合わせは、本発明の組み合わせ製品に含まれる化合物、例えば、EG
FRチロシンキナーゼ阻害剤および/またはMETチロシンキナーゼ阻害剤が明記される
場合、本明細書に包含され、読み取られる。
も1つの医薬的に許容される担体を含む、医薬的組み合わせ、特に、医薬的組み合わせ製
品に関する。
に個別の相手の製剤を、または組み合わせ製品を指す。このように、組み合わせ相手は、
互いに独立に販売もされ、それらの組み合わせ使用のための指示のみが、パッケージ備品
、例えばリーフレットなど、または例えば、特に、下で定義される通りに共同で活性であ
るために、同時または順次の使用のための医師および医療従事者に提供される他の情報(
例えば、口頭による通報、書面による通報など)で提供される場合、完全に個別の医薬的
剤形(pharmaceutical dosage form)または医薬的組成物でありうる。
ロシンキナーゼ阻害剤およびMETチロシンキナーゼ阻害剤(および任意選択で、さらに
さらなる組み合わせ相手(例えば、下で説明され、「補助剤」とも称される他の薬物))
が、時間間隔内に独立に、同時に、または個別に投与されうる場合、特に、これらの時間
間隔は、組み合わせ相手が、共同(=結合)、例えば、相乗効果を示すことを可能にする
組み合わせ投与のためのパーツのキットのいずれかを含む。本明細書で利用される場合、
用語「同時投与」または「組み合わせ投与」などは、それを必要とする単独対象(例えば
、患者)に対して選択された組み合わせ相手の投与を包含することが意図され、剤が、同
じ投与経路によりおよび/または同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが
意図される。したがって本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ製品」は、1つよ
り多い活性成分の混合または組み合わせから生じる医薬的製品を意味し、活性成分の固定
された組み合わせおよび固定されていない組み合わせ(組み合わせてもよい)の両方が挙
げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤およびMETチロシンキナーゼ阻害剤が、両方とも単一実体また
は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。他の用語では、活性成分は、
1剤形で、例えば1錠剤で、または1カプセル剤で存在する。
方とも個別の実体として同時に、共にまたは順次、特定の時間制限なしに、患者に投与さ
れ、このような投与が、患者の体で治療上有効なレベルの2つの化合物を提供することを
意味する。後者は、カクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。し
たがって用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書で定義される通りの組み合わ
せ相手(i)EGFRチロシンキナーゼ阻害剤および(ii)METチロシンキナーゼ阻
害剤(さらに存在する場合、さらなる1つまたは複数の補助剤)は、互いに独立に、また
は際立った量の組み合わせ相手との様々な固定された組み合わせの使用により、すなわち
、同時にまたは様々な時点で投与されうるが、ここで組み合わせ相手が、互いに独立に販
売もされる全体的に個別の医薬的剤形または医薬的製剤としても使用されうる、それらの
組み合わせた使用の可能性の指示(複数可)のみは、パッケージ備品、例えばリーフレッ
トなどで、または例えば、医師および医療従事者に提供される他の情報で、提供される意
味で特に「パーツのキット」をこのように定義する。その後、独立の製剤またはパーツの
キットのパーツは、例えば、同時にまたは経時的にずらして投与されうる、すなわちパー
ツのキットの任意のパートについて異なる時点で、および等しいまたは異なる時間間隔で
投与されうる。非常に好ましくは、パーツの組み合わせた使用での治療疾患での効果は、
組み合わせ相手(i)および(ii)のいずれか1つのみの使用により得られるであろう
効果より大きい、したがって共同で活性であるように、時間間隔は選択される。組み合わ
せ調製物で投与されるべき組み合わせ相手(ii)に対する組み合わせ相手(i)の総量
の比は、例えば、治療されるべき患者亜母集団の必要、または様々な必要性が、患者の年
齢、性別、体重などによる可能性がある単独患者の必要に対処するために、変動されうる
。
介在疾患、特に癌を治療する方法での併用のための(i)INC280であるMET阻害
剤または医薬的に許容されるその塩および(ii)モノクローナル抗体であるEGFR阻
害剤にも関する。
か、または共同で(予防的にまたは特に治療的に)活性であるように使用される。これは
、特に、少なくとも1つの有益効果があることを意味し、例えば、組み合わせ相手(i)
および(ii)の相互増強の効果、特に相乗作用、例えば、相加効果を超える効果、追加
の有利な効果(例えば、単化合物のいずれでも見いだされないさらなる治療効果)、少な
い副作用、組み合わせ相手(i)および(ii)の一方または両方の非効果的な投与量で
の組み合わせ治療効果、および非常に好ましくは組み合わせ相手(i)および(ii)の
明瞭な相乗作用があることを意味する。例えば、用語「共同で(治療的に)活性な」は、
それらが、好ましくは、温血動物、特にヒトで、治療され、なお(好ましくは相乗的)相
互作用(共同治療効果)を示すような時間間隔で、化合物を、個別にまたは順次与えうる
ことを意味しうる(経時的にずらした形、特に順序特異的な形で)。共同治療効果は、中
でも、血中濃度に続いて決定でき、両方の化合物が、少なくとも特定の時間間隔の間に治
療されるヒトの血液中に存在するが、これは、それらの化合物が同時に血液中に存在しな
いが、化合物が共同で活性である場合を除外しないことを示す。
どの、同時の、個別のまたは順次の使用のための組み合わせ製品、またはこのような調製
物および組み合わせの組み合わせに関係する。
者らにより製造および/または製剤化されうる。さらに、組み合わせ相手は、(i)医師
らに組み合わせ製品を売り出す前に(例えば、本開示の化合物および他の治療剤を含むキ
ットの場合に);(ii)投与の直前に医師ら自身により(または医師の指示の下に);
(iii)患者ら自身で、例えば本開示の化合物および他の治療剤の順次投与の間に組み
合わせ療法に集められうる。
第三の)補助剤、特に、化学療法剤を投与する工程を含む。
抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤および(ii)INC280であるMETチ
ロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩、ならびに少なくとも1つの第三
の治療上活性な剤(補助剤)、例えば別の化合物(i)および/または(ii)または異
なる補助剤を含む、組み合わせ製品、特に医薬的組成物に関する。追加の補助剤は、好ま
しくは抗癌剤;抗炎症剤からなる群から選択される。
薬的組成物を形成するために混合されうるか、またはそれらは、個別にまたは対で(すな
わち、他の薬物物質の前に、と同時に、または後に)投与されうる。
免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて癌療法として特に投与さ
れうる。長期療法は、上述の通り、他の治療戦略の場面でアジュバント療法である場合と
同様に等しく可能である。他の可能性のある治療は、例えばリスクのある患者での腫瘍退
行後の患者の状態を維持する治療、または化学防御療法でさえである。
いが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン剤;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメ
ラーゼII阻害剤;微小管活性化合物;アルキル化化合物;ヒストンデアセチラーゼ阻害
剤;細胞分化プロセスを誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;
mTOR阻害剤;抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤;プラチン化合物;タンパク質または脂質キナ
ーゼ活性を標的とする/減少させる化合物;抗血管新生化合物;タンパク質または脂質ホ
スファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴ
ニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生
物学的応答修飾因子;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォーム
の阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;造血悪性疾患(hematologic ma
lignancies)の治療で使用される化合物;Flt−3の活性を標的とする、減少させるま
たは阻害する化合物;Hsp90阻害剤;キネシン紡錘タンパク質阻害剤;MEK阻害剤
;ロイコボリン;EDG結合剤;抗白血病化合物;リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;血管新生抑制ステロイド;副腎
皮質ステロイド;他の化学療法化合物(下に定義されるとおりの);光感受性化化合物が
挙げられる。
光力学療法、インプラントを含めた他の腫瘍治療アプローチとの、例えば、副腎皮質ステ
ロイド、ホルモンとの組み合わせで使用されうるか、それらは、放射線増感剤とし使用さ
れうる。
害する化合物、すなわち、それぞれ、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの
エストロンおよびエストラジオールへの変換に関する。その用語は、限定されないが、ス
テロイド、特にアタメスタン(atamestane)、エキセメスタンおよびホルメスタン、およ
び特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリド
グルテチミド(pyridoglutethimide)、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール
、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが挙げられる。
エストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。その用語は、限定されないが、タモキシ
フェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが挙げられる。
学的効果を阻害する能力がある任意の物質に関し、限定されないが、例えば、米国特許第
4,636,505号明細書で開示される通りに製剤化されうるビカルタミド(CASO
DEX)が挙げられる。
が、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。本明細書で使用さ
れる場合、用語「トポイソメラーゼI阻害剤」としては、限定されないが、トポテカン、
ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、9
−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合PNU−166148(国際公
開第99/17804号パンフレット中の化合物A1)が挙げられる。
ないが、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含めて)、ダウノルビシン
、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラ
キノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン(
podophillotoxine)であるエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
ューブリン重合阻害剤に関し、限定されないが、タキサン、例えば、パクリタキセルおよ
びドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン
、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド
、コルヒチン(cochicine)およびエポチロンならびにその誘導体、例えばエポチロンB
もしくはDまたはその誘導体が挙げられる。
クロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまた
はギリアデル(Gliadel))が挙げられる。
チラーゼを阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。これには、国際公開第02/
22577号パンフレットで開示されている化合物、特にN−ヒドロキシ−3−[4−[
[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]
エチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2
−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル
]−2E−2−プロペンアミドおよび医薬的に許容されるその塩が挙げられる。それは、
さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が挙げられる。酪酸ナトリウ
ムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)などのヒストンデアセチラーゼ
(HDAC)阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒスト
ンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的HDAC阻害剤としては
、MS275、SAHA、FK228(以前にはFR901228)、トリコスタチンA
および米国特許6,552,065号明細書で開示されている化合物、特にN−ヒドロキ
シ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ア
ミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたは医薬的に許容されるその塩
およびN−ヒドロキシ−3−[4−[(2−ヒドロキシエチル){2−(1H−インドー
ル−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、ま
たは医薬的に許容されるその塩、特に乳酸塩が挙げられる。
たは5−FU、カペシタビン、ゲムシタビン、5−アザシチジンおよびデシタビンなどの
DNA脱メチル化化合物、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびにペメトレ
キセドなどの葉酸アンタゴニストが挙げられる。
ボプラチン、cis−プラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。
減少させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」または「さらな
る抗血管新生化合物」としては、限定されないが、c−Metチロシンキナーゼおよび/
またはセリンおよび/またはチロシンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば
、
a)PDGFRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などの血小板
由来成長因子受容体(PDGFR)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合
物、特にPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミ
ン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
b)IGF−IRの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのインス
リン様成長因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害す
る化合物、特に国際公開第02/092599号パンフレットに開示されている化合物な
どのIGF−I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはIGF−I受容体の細胞
外ドメインを標的とする抗体またはその成長因子;
c)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは
阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤;
d)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは
阻害する化合物;
e)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化
合物;
f)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは
阻害する化合物、例えばイマチニブ;
g)c−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるま
たは阻害する化合物などのC−kit受容体チロシンキナーゼ−(PDGFRファミリー
の一部)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特にc−Kit受容体
を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する
化合物、それらの遺伝子融合製品(例えば、BCR−Ablキナーゼ)および変異体、例
えばc−Ablファミリーメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合
物およびそれらの遺伝子融合製品、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体
、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957
;NSC680410;ParkeDavisから得られるPD173955;またはダ
サチニブ(BMS−354825)
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーの活性を標的とする、減少させるまた
は阻害する化合物ならびにRafファミリーのセリン/トレオニンキナーゼ、MEK、S
RC、JAK、FAK、PDK1、PKB/AktおよびRas/MAPKファミリーメ
ンバーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメ
ンバーであり、特に米国特許第5,093,330号明細書で開示されるそれらのスタウ
ロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;さらなる化合物の例としては、例えば、UC
N−01、サフィンゴール、BAY43−9006、Bryostatin1、Peri
fosine;Ilmofosine;RO318220およびRO320432;GO
6976;Isis3521;LY333531/LY379196;国際公開第00/
09495号パンフレットで開示されているものなどのイソキノリン化合物;FTI;P
D184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害
剤)が挙げられる;
j)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させるまたは阻害
する化合物などのタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる
または阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ(グリベック(GLEEVEC))
またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<150
0)化合物、または医薬的に許容されるその塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスま
たはS−アリールベンゼンマロニトリル(S-arylbenzenemalonirile)または2基質キノ
リンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンA23/RG−50
810;AG99;チロホスチンAG213;チロホスチンAG1748;チロホスチン
AG490;チロホスチンB44;チロホスチンB44(+)エナンチオマー;チロホス
チンAG555;AG494;チロホスチンAG556、AG957およびアダホスチン
(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチル
エステル;NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物
である;
k)受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリーの活性を標的とする、減少させ
るまたは阻害する化合物(ホモまたはヘテロ二量体としてEGFR、ErbB2、Erb
B3、ErbB4)およびそれらの変異体、例えば上皮成長因子受容体ファミリーの活性
を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナー
ゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErb
B4を阻害するまたはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質ま
たは抗体であり、特に国際公開第97/02266号パンフレットで全般的にかつ特定に
開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば実施例39の化合物で
あり、または欧州特許第0564409号明細書、国際公開第99/03854号パンフ
レット、欧州特許第0520722号明細書、欧州特許第0566226号明細書、欧州
特許第0787722号明細書、欧州特許第0837063号明細書、米国特許第5,7
47,498号明細書、国際公開第98/10767号パンフレット、国際公開第97/
30034号パンフレット、国際公開第97/49688号パンフレット、国際公開第9
7/38983号パンフレットおよび特に国際公開第96/30347号パンフレット(
例えばCP358774として知られる化合物)、国際公開第96/33980号パンフ
レット(例えば、化合物ZD1839)および国際公開第95/03283号パンフレッ
ト(例えば、化合物ZM105180)で開示されるもの;例えばトラスツズマブ(He
rceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、イレッサ(Ir
essa)、タルセバ(Tarceva)、OSI−774、CI−1033、EKB−
569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.
11、E6.3またはE7.6.3、および国際公開第03/013541号パンフレッ
トに開示される7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;および
l)例えばc−Metの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などの
c−Met受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にc−M
et受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的
とするまたはHGFに結合する抗体;
m)Ron受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化
合物が挙げられる。
タンパク質または脂質キナーゼ阻害に未関連の化合物、例えばサリドマイド(THALO
MID)およびTNP−470が挙げられる。
阻害する化合物」としては、限定されないが、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2Aま
たはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。用語「細胞分
化プロセスを含む化合物」としては、限定されないが、例えば、レチノイン酸、α−、γ
−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが挙げら
れる。
ないが、例えば、セレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、
エトリコキシブ、バルデコキシブなどのCox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリー
ルアミノフェニル酢酸および誘導体または5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢
酸、例えば5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、
ルミラコキシブが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「ビスホスホネート」と
しては、限定されないが、エチドロン酸(etridonic)、クロドロン酸、チルドロン酸、
パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙
げられる。
ムス(Certican(商標))、CCI−779およびABT578などのラパマイ
シン(mTOR)の哺乳類標的を阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。
とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。その用語は、限定されないが、PI8
8が挙げられる。
ンターフェロン、例えばインターフェロンγを指す。
−Ras、K−RasまたはN−Rasは、Rasの発癌性活性を標的とする、減少させ
るまたは阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば
L−744832、DK8G557またはR115777(ザルネストラ)を指す。
的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、
減少させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例え
ばテロメスタチンである。
ニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。
メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は
、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的と
する、減少させるまたは阻害する化合物としては、例えばボルテゾミブ(Bortezomid)(
Velcade(商標))およびMLN341が挙げられる。
(「MMP」阻害剤)としては、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣性および非ペ
プチド模倣生阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性
阻害剤バチマスタットおよびその経口で生物利用可能なアナログマリマスタット(BB−
2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC683551)
BMS−279251、BAY12−9566、TAA211、MMI270BまたはA
AJ996が挙げられる。
ては、限定されないが、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFMS様チロシンキナ
ーゼ受容体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物(Flt−3R);イ
ンターフェロン、1−b−D−アラビノフラノシルシトシン(arabinofuransylcytosine
)(ara−c)およびビスルファン;およびALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナ
ーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物が挙げられる。
せるまたは阻害する化合物」は、特に、Flt−3R受容体キナーゼファミリーのメンバ
ーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、ス
タウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
0の固有のATPアーゼ活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物;ユビキチ
ンプロテオソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解する、標的とす
る、減少させるまたは阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPアーゼ活
性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、特に、HSP90のATPアーゼ
活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば17−アリルアミノ、17−デメ
トキシゲルダナマイシン(17AAG、17−DMAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他
のゲルダナマイシン関連化合物;ラディシコールおよびHDAC阻害剤;Conform
a Therapeuticsから得られるIPI−504、CNF1010、CNF2
024、CNF1010;テモゾロミド、Novartisから得られるAUY922で
ある。
タックス、ベバシズマブ、リツキシマブ、PRO64553(抗CD40)および2C4
抗体が挙げられる。抗体により、それらが所望の生物学的活性を示す限り、例えば、無傷
のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの無傷の抗体から形成され
る多重特異的抗体、および抗体断片が意味される。
ルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログが挙げら
れる。さらに含まれるのは、ヒポキサンチン、6−メルカプトプリン(6−MP)および
リン酸フルダラビンのプリンアナログである。急性骨髄性白血病(AML)の治療につい
ては、式(I)の化合物が、標準白血病療法と組み合わせて、特にAMLの治療のために
使用される療法と組み合わせて使用されうる。特に、式(I)の化合物は、例えば、ダウ
ノルビシン(Daunorubicin)、アドリアマイシン(Adriamycin)、Ara−C、VP−1
6、テニポシド(Teniposide)、ミトキサントロン(Mitoxantrone)、イダルビシン(Id
arubicin)、カルボプラチン(Carboplatinum)およびPKC412などのファルネシル
トランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの治療のために有用な他の薬物と組み合
わせて投与されうる。
otide、およびSOM230などのソマトスタチン受容体を標的とする、治療するま
たは阻害する化合物を指す。
言及される用語「電離放射線」は、電磁線(X線およびガンマ線などの)または粒子(ア
ルファおよびベータ粒子などの)のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放
射線は、限定されないが、放射線療法で提供され、当業界で知られている。Hellman, Pri
nciples of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, De
vita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す。
thKlineから得られるSB715992またはSB743921、Combina
toRxから得られるペンタミジン/クロルプロマジンが挙げられる。
得られるARRY142886、AstraZenecaから得られるAZD6244、
Pfizerから得られるPD181461、ロイコボリンが挙げられる。
ンおよび/またはシトシンアラビノシド(ara−C)、6−チオグアニン、5−フルオ
ロウラシル、クラドリビン、6−メルカプトプリン(特に、ara−CアンタゴニストA
LLと組み合わせて)および/またはペントスタチンを含めるが限定されないピリミジン
またはプリンヌクレオシドアナログが挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
は、特にNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)で明記
されるPL−1、PL−2、PL−3、PL−4、PL−5、PL−6、PL−7または
PL−8などのヒドロキシ尿素または2−ヒドロキシ−1H−イソインドール−1,3−
ジオン誘導体である。
剤」としては、それに限定されないが、米国特許第5,461,076号明細書で開示さ
れる化合物が挙げられる。
その化合物、タンパク質またはVEGF/VEGFRのモノクローナル抗体、例えば1−
(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたは医薬的に許容さ
れるその塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第00/09495号パンフレット、
国際公開第00/27820号パンフレット、国際公開第00/59509号パンフレッ
ト、国際公開第98/11223号パンフレット、国際公開第00/27819号パンフ
レットおよび欧州特許第0769947号明細書;Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59
, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 1476
5-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMor
denti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)により記載されるも
の;国際公開第00/37502号パンフレットおよび国際公開第94/10202号パ
ンフレットに記載されるもの;O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)
により記載されるアンギオスタチン;O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (
1997)により記載されるエンドスタチン;アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6
474;SU5416;SU6668;ベバシズマブ(bevacizumab);または抗VEGF
抗体または抗VEGF受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、VEGFア
プタマー、例えば、マクジェン(Macugon);FLT−4阻害剤、FLT−3阻害
剤、VEGFR−2IgG1抗体、アンギオザイム(Angiozyme)(RPI46
10)およびベバシズマブである。
合物として知られる特定の化学物質を使用する療法を指す。光力学療法の例としては、例
えばビスダイン(VISUDYNE)およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用い
た治療が挙げられる。
リアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11−α−エピヒドロコルチゾール(epihydrocoti
sol)、コルテキソロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デス
オキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの血管
新生を遮断または阻害する化合物を指す。
ばフルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物が挙げられ、特に移植片の形態である。
よびアンタゴニスト;生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカインまたはインターフ
ェロン;アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体;shRNA
またはsiRNA;または混合型化合物または他のまたは未知の作用の機構を有する化合
物が挙げられる。
張性(bronchodilatatory)薬物物質、NSAID;ケモカイン受容体のアンタゴニスト
の群から選択される1つまたは複数のさらなる薬物物質と組み合わせて使用もされうるか
、それらを含みうる。
タゾン(beclamethasone dipropionate)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドま
たはフロ酸モメタゾンなどの糖質コルチコステロイド、または国際公開第02/8816
7号パンフレット、国際公開第02/12266号パンフレット、国際公開第02/10
0879号パンフレット、国際公開第02/00679号パンフレット(特に、実施例3
、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、
90、99および101のもの)、国際公開第03/035668号パンフレット、国際
公開第03/048181号パンフレット、国際公開第03/062259号パンフレッ
ト、国際公開第03/064445号パンフレット、国際公開第03/072592号パ
ンフレットに記載されるステロイド、国際公開第00/00531号パンフレット、国際
公開第02/10143号パンフレット、国際公開第03/082280号パンフレット
、国際公開第03/082787号パンフレット、国際公開第03/104195号パン
フレット、および国際公開第04/005229号パンフレットに記載されるものなどの
非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストが挙げられる。
BIIL284、ONO4057、SB209247および米国特許第5451700号
明細書に記載されるものなどのLTB4アンタゴニスト;モンテルカストおよびザフィル
ルカストなどのLTD4アンタゴニスト;シロミラスト、ロフルミラスト(Roflum
ilast)(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−
8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plough)、
アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)
、PD189659/PD168787(Parke−Davis)、AWD−12−2
81(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(
商標)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernali
s)、T−440(Tanabe)、KW−4490(Kyowa Hakko Kog
yo)などのPDE4阻害剤、および国際公開第92/19594号パンフレット、国際
公開第93/19749号パンフレット、国際公開第93/19750号パンフレット、
国際公開第93/19751号パンフレット、国際公開第98/18796号パンフレッ
ト、国際公開第99/16766号パンフレット、国際公開第01/13953号パンフ
レット、国際公開第03/104204号パンフレット、国際公開第03/104205
号パンフレット、国際公開第03/39544号パンフレット、国際公開第04/000
814号パンフレット、国際公開第04/000839号パンフレット、国際公開第04
/005258号パンフレット、国際公開第04/018450号パンフレット、国際公
開第04/018451号パンフレット、国際公開第04/018457号パンフレット
、国際公開第04/018465号パンフレット、国際公開第04/018431号パン
フレット、国際公開第04/018449号パンフレット、国際公開第04/01845
0号パンフレット、国際公開第04/018451号パンフレット、国際公開第04/0
18457号パンフレット、国際公開第04/018465号パンフレット、国際公開第
04/019944号パンフレット、国際公開第04/019945号パンフレット、国
際公開第04/045607号パンフレットおよび国際公開第04/037805号パン
フレットで開示されるもの;欧州特許第409595A2号明細書、欧州特許第1052
264号明細書、欧州特許第1241176号明細書、国際公開第94/17090号パ
ンフレット、国際公開第96/02543号パンフレット、国際公開第96/02553
号パンフレット、国際公開第98/28319号パンフレット、国際公開第99/244
49号パンフレット、国際公開第99/24450号パンフレット、国際公開第99/2
4451号パンフレット、国際公開第99/38877号パンフレット、国際公開第99
/41267号パンフレット、国際公開第99/67263号パンフレット、国際公開第
99/67264号パンフレット、国際公開第99/67265号パンフレット、国際公
開第99/67266号パンフレット、国際公開第00/23457号パンフレット、国
際公開第00/77018号パンフレット、国際公開第00/78774号パンフレット
、国際公開第01/23399号パンフレット、国際公開第01/27130号パンフレ
ット、国際公開第01/27131号パンフレット、国際公開第01/60835号パン
フレット、国際公開第01/94368号パンフレット、国際公開第02/00676号
パンフレット、国際公開第02/22630号パンフレット、国際公開第02/9646
2号パンフレット、国際公開第03/086408号パンフレット、国際公開第04/0
39762号パンフレット、国際公開第04/039766号パンフレット、国際公開第
04/045618号パンフレットおよび国際公開第04/046083号パンフレット
に開示されるものなどのA2aアゴニスト;国際公開第02/42298号パンフレット
に記載されるものなどのA2bアンタゴニスト;およびアルブテロール(サルブタモール
)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロ
ール、ならびに特に、ホルモテロールおよび医薬的に許容されるその塩などのベータ−2
アドレナリン受容体アゴニスト、およびその文書が参照により本明細書に組み込まれる国
際公開第0075114号パンフレットの式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和物形
態で)、好ましくはその実施例の化合物、特に式
フレットの式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態で)、および国際公開第04
/033412号パンフレットの化合物も挙げられる。
に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF422
6(Chiesi)、ならびにグリコピロレートが挙げられるが、国際公開第01/04
118号パンフレット、国際公開第02/51841号パンフレット、国際公開第02/
53564号パンフレット、国際公開第03/00840号パンフレット、国際公開第0
3/87094号パンフレット、国際公開第04/05285号パンフレット、国際公開
第02/00652号パンフレット、国際公開第03/53966号パンフレット、欧州
特許第424021号明細書、米国特許第5171744号明細書、米国特許第3714
357号明細書、国際公開第03/33495号パンフレットおよび国際公開第04/0
18422号パンフレットに記載されるものも挙げられる。
CR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9およびCCR
10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特にScher
ing−PloughアンタゴニストであるSC−351125、SCH−55700お
よびSCH−DなどのCCR−5アンタゴニスト、N−[[4−[[[6,7−ジヒドロ
−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾ−シクロペプテン−8−イル]カルボニル
]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−
アミニウムクロリド(TAK−770)などのタケダアンタゴニスト、および米国特許第
6166037号明細書(特に、請求項18および19)、国際公開第00/66558
号パンフレット(特に、請求項8)、国際公開第00/66559号パンフレット(特に
、請求項9)、国際公開第04/018425号パンフレットおよび国際公開第04/0
26873号パンフレットに記載されるCCR−5アンタゴニストが挙げられる。
クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン(loratidine),デスロラチジン(desloratid
ine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン(activasti
ne)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよび
テフェナジン(tefenadine)、ならびに国際公開第03/099807号パンフレット、
国際公開第04/026841号パンフレットおよび日本国特許公開番号2004107
299号明細書で開示されるものが挙げられる。
インデックス」の実行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例
えば、IMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容は、参照によ
り本明細書に組み込まれる。
に対して治療的に、または広い意味で、さらに予防的に有効である量に関する。
りの構成要素(a)METチロシンキナーゼ阻害剤および(b)EGFRチロシンキナー
ゼ阻害剤、および任意選択で、さらなる補助剤が、独立にまたは際立った量の構成要素(
a)および(b)で様々な固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは
様々な時点で投与されうるという意味で特に「パーツのキット」を定義する。さらに、こ
れらの用語は、活性成分として、同時に、順次(経時的にずらして、時間特異的順序で、
優先的に)または(あまり好ましくなくは)増殖性疾患の進行の遅延または治療でのその
個別使用についての指示と一緒に、構成要素(a)および(b)を含む(特に組み合わせ
る)市販のパッケージを含む。その後、パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまた
は経時的にずらして、すなわち様々な時点で、およびパートのキットの任意のパートにつ
いて等しいまたは異なる時間間隔で投与しうる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツ
の組み合わせ使用で治療される疾患での効果が、組み合わせ相手(a)および(b)のい
ずれか1つのみの使用により得られるであろう効果より大きいように選択される(標準方
法により決定されうるように)。組み合わせ調製物での投与されるべき組み合わせ相手(
b)に対する組み合わせ相手(a)の総量の比は、例えば、治療される患者亜母集団の必
要に、または異なる必要が、特定の疾患、患者の年齢、性別、体重などのためである可能
性がある単独患者の必要に対処するために変動されうる。好ましくは、少なくとも1つの
有益効果、例えば組み合わせ相手(a)および(b)の相互増強の効果、特にそれぞれ、
組み合わせなしで個々の薬物のみでの治療の場合に容認できるより、組み合わせ薬物の各
々の低い用量で達成され、追加の有利な効果、例えば非効果的な投与量の組み合わせ相手
(構成要素)(a)および(b)の一方または両方の副作用が少ないことまたは組み合わ
せ治療効果を生じうるであろう相加効果を超える効果、および非常に好ましくは、組み合
わせ相手(a)および(b)の強力な相乗作用がある。
に、同時、順次および個別の使用の任意の組み合わせも可能であり、構成要素(a)およ
び(b)が、同時に1つの時点で、続いて低い宿主毒性で一方の構成要素のみで、投与さ
れ、続いて後の時点で、経時的に例えば、3週〜4週超の毎日投薬のいずれかで、および
さらに後の時点で、以降他方の構成要素または両方の構成要素の組み合わせのいずれかを
投与されうる(最適な効果のために以降の薬物の組み合わせ治療過程で)ことなどを意味
する。
ナーゼの活性により、特に媒介される種々の疾患の治療のために適切である。したがって
、それらは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤およびMETチロシンキナーゼ阻害剤によ
り治療されうる疾患のいずれかの治療で使用されうる。
療に有用であり、特に、新生物または腫瘍疾患、特に固形腫瘍、さらに特には乳癌、胃癌
、肺癌、前立腺の癌、膀胱癌および子宮内膜癌を含めたEGFRキナーゼが関係するそれ
らの癌に有用である。さらなる癌としては、腎臓、肝臓、副腎、胃、卵巣、結腸、直腸、
膵臓、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫および頭頚部の膨大な腫瘍、ならびに白血
病および多発性骨髄腫が挙げられる。特に好ましいのは、乳または卵巣の癌;肺癌、例え
ばNSCLCまたはSCLC;頭頚部、腎臓、結腸直腸、膵臓、膀胱、胃または前立腺癌
;または神経膠腫;特に、神経膠腫または結腸、直腸または結腸直腸癌であり、またはさ
らに特には、肺癌が言及される。EGF、TGF−α、HB−EGF、アンフィレギュリ
ン、エピレギュリン、ベータセルリンなどのEGFRのリガンドに依存する疾患も含まれ
る。
TKリガンドの発現、活性化を示す残基でのRTKのリン酸化を含めた、METおよびF
GFRの同時活性化の証拠を示す癌の治療に有用であり、例えば、ここで癌は、脳癌、胃
癌、性器癌、泌尿器癌、前立腺癌、(泌尿器)膀胱癌(表在性および筋層侵襲性)、乳癌
、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫(神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星
細胞腫(oligoastrocytoma)、乏突起神経膠腫を含めて)、食道癌、胃癌、胃腸癌、肝臓
癌、小児HCCを含めた肝細胞癌腫(HCC)、頭頚部癌(頭頚部扁平上皮癌腫、上咽頭
癌腫を含めて)、ハースル細胞癌腫、上皮癌、皮膚癌、黒色腫(悪性黒色腫を含めて)、
中皮腫、リンパ腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含めて)、白血病、肺癌(非小細胞肺癌(全
ての組織学的サブタイプ:腺癌腫、扁平上皮癌腫、気管支肺胞癌腫、大細胞癌腫、および
混合型腺扁平上皮を含めて)、小細胞肺癌を含めて)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓
癌(限定されないが、乳頭状腎細胞癌腫を含めて)、腸癌、腎細胞癌(遺伝性および散発
性乳頭状腎細胞癌、I型およびII型、および明細胞腎臓細胞癌を含めて);肉腫、特に
骨肉腫、明細胞肉腫、および軟部組織肉腫(胞巣状および(例えば、胚性)横紋筋肉腫、
胞巣状軟部肉腫を含めて);甲状腺癌腫(乳頭および他のサブタイプ)からなる群から選
択される。
殖器、泌尿器、黒色腫または前立腺である。特定の実施形態では、癌は、肝臓または食道
である。
含めた結腸癌の治療でも有用である。
t. 16, 68-73, 1997)、およびcMETが、変異(Jeffers and Vande Woude. Oncogene
18, 5120-5125, 1999;およびそこに引用される文献)または染色体再構築(例えば、TPR-
MET; Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986
)により過剰発現されるか、または構造的に活性化される他の増殖性疾患でも使用されう
る。
の癌および状態の治療でさらに有用である。
原体感染を遮断するであろう。特定の実施形態では、感染は、細菌感染、例えばリステリ
ア(Listeria)感染である。例えば、Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)を
参照されたい。それにより細菌表層タンパク質は、受容体の細胞外ドメインに対する結合
を通してc−Metキナーゼを活性化し、それにより同族のリガンドHGF/SFの効果
を模倣する。
上に明記される癌、特に腺癌腫(特に、乳またはさらに特には肺)、横紋筋肉腫、骨肉腫
、泌尿器膀胱癌腫、結腸直腸癌および神経膠腫から選択される癌のいずれかの治療のため
に特に適切である。
ば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害を誘発するか、または症状を寛解させ、
状態を軽減し、疾患進行を減速または遅延し、または疾患を予防するなど、本開示の化合
物の量を指す。1つの非限定的な実施形態で、用語「治療上有効な量」は、対象に投与す
るときに、(1)(i)cMet(MET)により媒介されるおよび/もしくはEGFR
活性により媒介される、または(ii)cMetのおよび/またはEGFRの活性(正常
または異常な)により特徴づけられる状態、もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分
的に、軽減、阻害、予防するおよび/または寛解させる;または(2)cMetのおよび
/またはEGFRの活性を減少させるまたは阻害する;または(3)cMetおよび/ま
たはEGFRの発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を
指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療上有効な量」は、細胞または組織または
非細胞の生物学的材料、または培地に投与されるときに、cMetおよび/またはEGF
Rの活性を少なくとも部分的に減少させるまたは阻害する;またはMETおよび/または
EGFRの発現を少なくとも部分的に減少させるまたは阻害するのに有効である本開示の
化合物の量を指す。
類である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ
、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は、
霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
代替的または累積的方法で可能性のある変異体、特にその2つ以上であることを意味する
。
または「阻害すること(inhibiting)」は、所定の状態、症状または障害の減少または抑
制、または疾患、または生物学的活性またはプロセスの基本線の活性での有意な減少を指
す。
こと」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる(すなわち、疾
患またはその臨床的症状の少なくとも1つの発生を減速または停止または減少する)こと
を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者に
より識別可能でないかもしれないものを含めて少なくとも1つの身体的パラメーターを軽
減または寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療するこ
と」または「治療」は、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例
えば、身体的パラメーターの安定化)のいずれか、または両方で疾患または障害を調節す
ることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療
」は、疾患または障害の発症または発達または進行を予防または遅延させることを指す。
の遅延で効果を示させる目的でこのような治療の必要な温血動物、好ましくはヒトに対す
る組み合わせ相手の予防的または特に治療的投与を含む。
に、医療的にまたは生活の質で利益を得る場合に治療の「必要」である。
使用される類似の用語(特に、特許請求の範囲の場面で)は、特に本明細書で指示されな
いか、または場面により明瞭に矛盾しない限り単数および複数の両方を網羅するとみなさ
れるべきである。
(温血動物)への経口または直腸などの経腸に、および非経口投与に適切なものであって
、治療上有効な量の、少なくとも1つの薬理学的に活性な組み合わせ相手単独、または特
に経腸または非経口用途に適切な1つまたは複数の医薬的に許容される担体と組み合わせ
て、含むものである。本開示の一実施形態では、活性成分の1つまたは複数が経口で投与
される。
、当業者に知られているであろう、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活
性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、
保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、色素な
どおよびその組み合わせが挙げられる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい)。任意の従
来の担体が、活性成分と不適合である限りを除いて、治療的または医薬的な組成物でのそ
の使用は、考えられる。
て、例えば組み合わせ相手の一方または両方についての、固定された組み合わせおよび個
別の製剤の組み合わせとして、または組み合わせ相手の個別の製剤のキットとして)は、
本開示の組み合わせ相手(少なくとも1つのMETチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも
1つのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、および任意選択で、1つまたは複数のさらなる
補助剤)および1つまたは複数の医薬的に許容される担体材料(担体、賦形剤)を含む。
組み合わせ製品またはそれを構成する組み合わせ相手は、経口投与、非経口投与および直
腸投与などの特定の投与の経路のために製剤化されうる。さらに、本開示の組み合わせ製
品は、固体形態で(限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤
を含む)、または液体形態で(限定されないが、液剤、懸濁液または乳剤を含む)で調製
されうる。組み合わせ製品および/またはそれらの組み合わせ相手は、殺菌などの従来の
医薬的操作にかけることができ、および/または従来の不活性希釈剤、潤滑剤または緩衝
剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有し
うる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシ
ウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはさらに、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン
、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/また
はポリビニルピロリドン;所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、スターチ、アガー、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または
発泡性の混合物;および
e)吸着剤、着色剤、風味剤および甘味剤
からなる群から選択される1つまたは複数の担体と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラ
チンカプセル剤である。錠剤は、当業界で知られる方法により、膜被覆または腸溶性被覆
されうる。
散剤または顆粒剤、乳化剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキ
シル剤の形態で組み合わせ相手(活性成分)のそれぞれの1つまたは複数、または固定さ
れた組み合わせ製剤の場合に、有効な量を含む。経口用途が意図される組成物は、医薬組
成物の製造のための当業界で知られている任意の方法により調製され、このような組成物
は、医薬的に素晴らしく、および味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色
剤および保存剤からなる群から選択される1つまたは複数の剤を含有できる。錠剤は、錠
剤の製造のために適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含
有しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒および崩壊剤、例え
ばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシ
ア;および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
る。錠剤は、未被覆または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわ
たり徐放作用を提供する既知技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。経口用途の製
剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは
カオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水または
油状媒、例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラ
チンカプセル剤として存在しうる。
)は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂質乳液または懸濁液から有利に調製
される。上記組成物は、殺菌されうる、および/または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳
化剤などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩および/または緩衝剤を含み
うる。さらに、それらの組成物は、他の治療上価値のある物質も含みうる。上記組成物は
、従来の混合、造粒または被覆法により、それぞれ調製され、約0.1〜75%の活性成
分を含むか、または約1〜50%の活性成分を含む。
分を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚を通して通過を支援する吸収可能な薬理
学的に許容しうる溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択で担体と
共に化合物を含むリザーバー、任意選択で、長期化した期間にわたり制御され、予め決定
された速度で宿主の皮膚の化合物を送達する速度制御バリヤー、およびデバイスを皮膚に
固定する手段を含むバンデージの形態である。
ールによる送達のための水性溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または噴霧用製
剤などが挙げられる。このような外用送達システムは、特に皮膚適用のために、例えば皮
膚癌の治療のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的
使用のために適している。したがって、それらは、当業界で周知の化粧料、製剤を含めて
外用使用のために特に適している。このようなものは、溶解剤、安定剤、浸透圧増強剤、
緩衝剤および保存剤を含有しうる。
れらは、適切な噴射剤の使用で、または使用なしで、加圧容器、ポンプ、スプレー、アト
マイザーまたはネブライザーから得られる乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレー体裁
から乾燥散剤(単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えば
、リン脂質との混合成分粒子のいずれかで)の形態で都合よく送達されうる。
1つのMETチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも1つのEGFRチロシンキナーゼ阻害
剤、または医薬的に許容されるその塩、および任意選択で、少なくとも1つのさらなる補
助剤、または医薬的に許容されるその塩を、外用、腸内、例えば、経口または直腸、また
は非経口投与のために適し、無機性または有機性で、固体または液体でありうる、1つま
たは複数の医薬的に許容される担体と一緒に含む、パーツのキット、または固定された医
薬組成物にも関する。
0.5から95重量%の相対量で(それ自体製剤に関して、パッケージングおよびリーフ
レットなしである)、例えばそれぞれ、1から90、5から95、10から98または1
0から60または40から80重量%互いに存在しうる。
び健康状態;治療される状態の重症度;投与の経路;患者の腎臓および肝臓機能;ならび
に使用される特定の化合物を含めた多様な因子による。通常の技術の医師、医療従事者ま
たは獣医師は、その症状の進行を予防、対抗または阻むために必要とされる薬物の有効量
を容易に決定および処方できる。毒性なしに有効性を得る範囲内で薬物の濃度を達成する
上で最適な正確さは、標的部位に対する薬物の利用可能性の動態に基づいたレジメンを必
要とする。これは、薬物の分配、平衡および除外の考慮を含む。温血動物、例えばおよそ
70kg体重のヒトに投与される組み合わせ相手または医薬的に許容されるその塩の各々
の用量(dose)は、好ましくは1日当たりヒト当たりおよそ3mgからおよそ5g、さら
に好ましくはおよそ10mgからおよそ1.5gであり、例えば毎日1回または2回使用
のために、例えば好ましくは1から3の単用量に分割され、例えば、同じサイズのもので
ありうる。通常、子供は、大人の用量の半分を受ける。
1000mgの活性成分の単位投与量(unit dosage)、または活性成分の任意の1つま
たは特に合計について約1〜500mgまたは約1〜250mgまたは約1〜150mg
または約0.5〜100mg、または約1〜50mg;または(特に、EGFR阻害剤に
ついて)任意のものまたは特に活性成分の合計について、それぞれ50から900、60
から850、75から800または100から600mgでありうる。治療上有効な投与
量の化合物、医薬組成物またはその組み合わせは、対象の種、体重、年齢および個人の状
態、治療される障害または疾患またはその重症度による。通常に習熟した医師、医療従事
者または(動物用途では)獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害する
のに必要な各々の活性成分の有効量を容易に決定できる。
びに実施例でも示される。
しない。
GFR阻害剤であるセツキシマブの組み合わせ
この試験では、頭頚部扁平上皮癌腫(HNSCC)および結腸直腸(CRC)癌細胞系
統でのセツキシマブによる成長阻害の肝細胞成長因子(HGF)のレスキュー、およびH
GF効果を遮断するMET阻害剤であるINC280の能力が、3日CTGアッセイを使
用して例示された。さらに、YD−38、CAL−33およびCCK−81細胞でのIN
C280およびセツキシマブの組み合わせの抗増殖活性を外因性HGFの不在および存在
下の両方で評価した。「用量マトリックス」で、組み合わせ試験を行ったが、ここで組み
合わせは、逐次希釈されたセツキシマブおよびINC280の全ての可能な並べ替えで試
験された:セツキシマブを、0.3μMでの最高用量および約0.4nMでの最低用量で
8用量3×逐次希釈にかけ、INC280を、1.5μMでの最高用量および約2nMで
の最低用量で8用量3×逐次希釈にかけた。セツキシマブ単剤はYD−38、CAL−3
3およびCCK−81細胞の増殖を阻害する強力で濃度依存性の活性を示し、それらの細
胞へのHGFの添加は、ほぼ全ての濃度でセツキシマブの活性を消滅させた。HGFおよ
びINC280/セツキシマブの組み合わせの存在下で、セツキシマブに対して18nM
程度の少なさのINC280再感作細胞は、非常に相乗的であった(用量添加剤相乗モデ
ルを使用して4.3から14.0の範囲の相乗スコア)。重要なことには、組み合わせ相
乗は、HGFの存在下でのみ観察されたが、HGFの不在下では観察されなかった。単剤
としてのINC280は、HGF添加にもかかわらず、それらの3つの細胞系統にほとん
どまたはまったく抗増殖効果を示さなかった。結論として、セツキシマブとINC280
を組み合わせることは、固有の耐性を克服すること、およびHNSCCおよびCRC腫瘍
でのHGF過剰発現またはMET増幅などの種々の型のMET活性化により介在されるセ
ツキシマブに対する獲得耐性を防止することの両方を強力に行いうる。
トキーパー二次変異に加えて、ゲフィチニブなどのEGFR阻害剤に対する肺癌の獲得耐
性に関係づけられた(Engelman et al., 2007; Kobayashi et al., 2005; Yano et al.,
2008)。腫瘍微細環境から分泌されるHGFは、キナーゼ阻害剤に対する広範な自然耐性
機構としても示唆された(Straussman et al., 2012; Wilson et al., 2012)。EGFR
を標的とする抗体であるセツキシマブは、頭頚部扁平上皮癌腫(HNSCC)およびKR
AS野生型EGFR−発現転移性結腸直腸癌(CRC)を治療するためにFDAにより承
認さている。しかし、CRCでのセツキシマブに対する客観的奏功率は、10%から20
%のみであり、METのHGF活性化は、CRCでのセツキシマブに対する一次抵抗性に
ついての機構として示唆された(Liska et al., 2011)。最近、MET増幅は、CRC患
者でのセツキシマブに対する獲得耐性にも関連した(Bardelli et al., 2013)。
間質HGFによるMETの活性化が、セツキシマブの有効性に衝撃を与えることができる
かどうか、およびMET阻害剤INC280は、HGF効果を予防できるかどうかを調査
することである。さらに、本発明者らは、このインビトロ細胞系統システムを使用してI
NC280とセツキシマブを組み合わせることにより相加/相乗相互反応を観察すること
ができるかどうかも試験した。
試薬:
INC280(Novartis、NVP−INC280)を、10mMでDMSOに
溶解させ、−20℃でアリコートにして保存した。セツキシマブ(Bristol−My
ers Squibbから購入)を、保存剤なしのPBS中の2mg/ml溶液であり、
4℃でアリコートにして保存した。組換えHGF(R&D Systems、294−H
G−005/CF)を、保存剤なしでPBSに溶解し、−20℃でアリコートにして保存
した。
10%FBS(Thermo scientific、SH30071.03)で補充
したATCC培地(YD−38、RPMI−1640;CAL−33、DMEM;CCK
−81、EMEM)を使用して、37℃で、5%CO2インキュベーターでYD−38、
CAL−33およびCCK−81細胞を培養した。2nM Lグルタミン(Invitr
ogen、番号25030−081)も、CAL−33培地に補充した。TryPLE
Express(Invitrogen、番号12604−013)を使用して、細胞を
週に2回継代した。
製造業者のプロトコールによりCellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発
光細胞生存率アッセイ(Promega番号G7573)を使用して細胞のATP含量を
測定することにより、細胞生存率を決定した。簡潔には、種々の数の細胞(CAL−33
については6000個、YD−38については4200個およびCCK−81については
7000個)を、三連で透明底の96穴黒色プレートの80μl成長培地ウエルごとに播
種した(Costar、番号3904)。HGFレスキュー実験については100ul(
+20μl化合物またはHGF)またはChalice組み合わせ実験(+20μl化合
物A+20μl化合物B+20ul培地またはHGF)については140ulの体積で、
指示化合物(利用可能な場合、逐次希釈した)および/または75ng/mlのHGFと
細胞を72時間の治療前に一夜付着させた。薬物治療の終点で、細胞を溶解するために、
100ulのCTG試薬を各ウエルに添加し、発光シグナルを、Envisionプレー
ト読み取り装置(Perkin Elmer)で記録した。
偏りなしの方法で組み合わせ効果を評価し、全ての可能性のある濃度で相乗効果を同定
するために、組み合わせ試験を、組み合わせが、逐次希釈されたセツキシマブおよびIN
C280の全ての可能性のある並べ替えで試験される「用量マトリックス」で行った。全
ての組み合わせアッセイでは、化合物は、同時に適用された。本試験で使用されるこの「
用量マトリックス」は、以下の通りである:セツキシマブを、最高用量300nMで、お
よび最低用量約137pMでの7用量の3×逐次希釈にかけた。INC280を、1.5
μMの最高用量および約686pMの最低用量での7用量の3×逐次希釈にかけた。相乗
相互作用を、Chaliceソフトウエア(CombinatoRx、Cambridg
e MA)を使用して解析した。薬物とそれ自体の用量相加的参照モデルに対する組み合
わせの応答をその単剤のものと比較することにより相乗性を計算し、相乗スコアとして報
告した(Lehar et al., 2009)。
1.HGFは、HNSCC癌細胞系統でのセツキシマブの抗増殖効果をレスキューした:
HGFがセツキシマブの抗増殖効果をレスキューできるかどうかを試験するために、本
発明者らは、先の試験によりセツキシマブに対して感受性であることが知られていた2つ
のHNSCC(YD−38およびCAL−33)細胞系統を選択した。3日CellTi
ter−Glo(CTG)発光細胞増殖アッセイを使用して、100nMセツキシマブは
、それぞれ、YD−38細胞での70%の成長阻害およびCAL−33細胞での36%の
成長阻害を達成した(図1)。CAL−33細胞でのセツキシマブの有効性が低いことが
、この細胞系統(表1)でのPIK3CA変異に部分的に起因しうる。75ng/mlの
HGFの添加(セツキシマブ治療と同時)が、両方の細胞系統でのセツキシマブによる細
胞成長阻害を完全にレスキューした。これらのデータは、HGFによるMETの活性化が
、HNSCC細胞でのEGFR阻害による生存機構を提供したことを示唆し、それは、M
ET活性化が肺癌でのゲフィチニブに対する耐性に介在するという広く認識された考えと
一致する。対照として、HGF単独は、YD−38細胞で成長刺激効果を有さなかったが
、HGFによるセツキシマブ効果のレスキューが、全般的細胞成長を刺激する結果でなか
ったことを示した。CAL−33細胞でHGF単独による中程度の成長促進効果(約16
%)があり、同じ規模の成長増加が、セツキシマブの存在下でも観察された。最も重要に
は、セツキシマブ効果のHGFレスキューは、両方の細胞系統での500nMのMET阻
害剤INC280での同時治療により完全に遮断されうる。
乗的であった:
INC280が、セツキシマブ効果のHGFレスキューを遮断するので、本発明者らは
、HGFの不在および存在下でHNSCC癌細胞の成長を抑制する上でのINC280の
セツキシマブとの組み合わせを次に調査した。偏りのないやり方で組み合わせ効果を評価
し、全ての可能性のある濃度での相加/相乗効果を同定するために、組み合わせが、逐次
希釈されたセツキシマブおよびINC280の全ての可能性のある並べ替えで試験される
、「用量マトリックス」で試験を行った。本試験で使用される「マトリックス」は、以下
の通りであった:セツキシマブを、0.3μMの最高用量および約0.4nMの最低用量
で、8用量の3×逐次希釈にかけ、INC280を、1.5μMの最高用量および約2n
Mの最低用量で8用量の3×逐次希釈にかけた。予想される通り、セツキシマブ単剤は、
YD−38およびCAL−33細胞の増殖を阻害する強力で、濃度依存性の活性を示し(
図2)、両方の細胞系統へのHGFの添加が、ほぼ全ての濃度でセツキシマブの活性を消
失させることを示した(図2)。18nM程度の少なさのINC280は、その元の感受
性レベルまでセツキシマブに対してHGFで治療された細胞を再感作させた。用量−相加
的相乗モデルを使用して計算して、HGFの存在下でのINC280およびセツキシマブ
の組み合わせは、それぞれ、YD−38細胞で12.2およびCAL−33細胞で4.3
4の相乗スコアを示した。これらのスコアは、組み合わせにより、特にYD−38細胞で
高い相乗性効果を示唆する。重要には、組み合わせ相乗性は、HGFの不在下で観察され
ず、INC280単剤は、両方の細胞系統で抗増殖効果を示さず、INC280は、HG
Fにより導入されるそれらの効果を特異的に遮断したことを示した。
セツキシマブも、結腸直腸癌(CRC)について臨床的に承認されているので、本発明
者らは、本発明者らの所見を伸ばすセツキシマブに対して感受性があることが知られてい
るCCK−81CRC細胞でのHGFレスキュー実験を行った。3日CTG発光細胞増殖
アッセイで、100nMセツキシマブは、CCK−81細胞での67%の成長阻害を達成
した(図3)。同様に、セツキシマブと一緒の75ng/mlのHGFの添加は、CCK
−81細胞でのセツキシマブによる細胞成長阻害を完全にレスキューする一方で、HGF
単独は、中程度の成長刺激効果(約19%)のみを有した。さらに、セツキシマブ効果の
HGFレスキューは、500nMのMET阻害剤、INC280との同時治療により十分
に遮断されうる。
であった
上述の「用量マトリックス」実験でのHGFの不在および存在下でCCK−81細胞の
成長を抑制する上でのセツキシマブとINC280を組み合わせる活性も調査された。セ
ツキシマブ単剤は、CCK−81細胞の増殖を阻害する強力で濃度依存性の活性を示し、
HGFの添加は、ほぼ全ての濃度でセツキシマブの活性を消滅させた(図4)、さらに、
18nM程度の少なさのINC280が、その当初の感受性レベルまでセツキシマブに対
するHGFで治療された細胞を再感作させた。相乗スコアから判断して、INC280お
よびセツキシマブの組み合わせは、14の相乗スコアでHGFの存在下で非常に相乗的で
あったが、0.12の相乗スコアでHGFの不在下では全く相乗的でなかった。1.5μ
MでのINC280単剤による中程度の成長阻害(約20%)が、HGFの存在下で観察
されたが、それは、図3で見られる通り、CCK−81細胞でのHGFによる僅かな成長
刺激効果(約20%)を遮断する結果でありうる。
この試験で、本発明者らは、肝細胞成長因子(HGF)が、増殖におけるセツキシマブ
によるEGFR阻害の効果からHNSCCおよびCRC細胞の両方をレスキューすること
を見いだした。HGF受容体METの非常に選択的な阻害剤であるINC280は、HG
Fの効果を消失させ、セツキシマブに対してHNSCCおよびCRC細胞を再感作させた
。INC280の効果は、18nM程度の少なさと見られたが、腫瘍中でのこの濃度は、
臨床的に達成可能であると予想された。さらに、INC280およびセツキシマブの組み
合わせでは、十分に許容された用量−相加的相乗モデルを使用して、4.3から14.0
の範囲にある相乗スコアで、HGFの存在下で非常に相乗的であった。組み合わせ相乗性
は、HGF添加に関係なく、単剤が、HNSCCおよびCRC細胞での抗増殖効果をほと
んどまたはまったく示さないので、HGFおよびINC280の不在下で観察されなかっ
た。
(表1)またはその種々のリガンドのいずれかの高発現のため、セツキシマブに感受性が
ある。それらの細胞系統でのHGF発現レベルは、本発明者らが、外因性HGFを加える
ことによりMET活性化と達成することができたHGF MAS5<13で極度に低い。
さらに、コピー数分析によりそれらの3つの細胞系統のいずれかでMET増幅がない(表
1)。MET発現は、18452.2の最高のMET MAS5を示すYD−38を有す
る3つの細胞系統のもので全般的に高い。比較として、本発明者らのCCLE採取(Barr
etina et al.,2012)での32のHNSCC癌細胞系統の中央MET発現は、10154
.3であり、アッセイ限度に近づいている可能性のあるMET−増幅胃細胞系統MKN−
45のMET発現は、29714.7である。したがって、本発明者らの細胞系統モデル
でのMET発現レベルは、それらの系統の代表でありそうであり、MET−増幅モデルで
見られるレベルより十分に低い。
使用しない限り、異種移植モデルでのセツキシマブ効果のHGFレスキューを試験するの
に簡単でない。代わりに、MET−増幅HNSCCまたはCRCモデルは、インビボでI
NC280およびセツキシマブの組み合わせを試験するためのHGFレスキュー効果を模
倣するために利用されうる。結論として、本発明者らのデータは、主要耐性を克服し、H
NSCCおよびCRC腫瘍でのHGF過剰発現またはMET増幅などのMET活性化の種
々の型により介在されるセツキシマブに対する獲得耐性を予防する両方を潜在的に医療施
設でINC280とセツキシマブを組み合わせるための論理的根拠を提供する。
びHNSCC患者でのセツキシマブと組み合わせてINC280の安全性、薬物動態およ
び活性を評価するフェーズIb、非盲検、多重施設の用量増大および拡大試験
CC患者でのセツキシマブと組み合わせてINC280の安全性、薬物動態および活性を
評価するフェーズIb、非盲検、多重施設の用量増大および拡大試験が計画されている。
が、最近の非臨床データは、c−MET増幅と抗EGFR抗体療法に対する獲得耐性の間
の相関性を示した。
するために、この試験は、腫瘍がMET受容体の活性化を通して抗EGFR治療に対して
耐性になったmCRCおよびHNSCC患者でc−MET阻害剤であるINC280をE
GFR阻害剤であるセツキシマブと組み合わせる。
ツムマブ進行の時に取らなければならず、試験の拡大パートで患者らの参入についての強
制的基準である。この腫瘍サンプルは、腫瘍の現在の生物学的表現型のいっそう厳格な評
価を可能にする。さらに、先に得た腫瘍材料の利用可能性は、大きく、制御されている患
者集団での腫瘍の当初の遺伝子プロファイルと新たに得られた生検を比較することにより
遺伝子変異の包括的理解を可能にする。
これは、非盲検、フェーズIb用量増大試験、続いてc−MET陽性を有する成人患者
でセツキシマブと組み合わせてINC280の拡大パートである(≧50%の腫瘍細胞で
c−METのIHC強度スコア+2およびFISHによるMET遺伝子コピー数≧5また
は≧50%の腫瘍細胞でIHC強度スコア+3により定義される通り。MET遺伝子コピ
ー数≧5および未知c−METのIHC結果またはc−MET変異を有する患者は、No
vartisとの検討および同意に続いて試験に加入されうる)。mCRC(K/NRA
S−WT状態)および疾患がセツキシマブおよび/またはパニツムマブ治療後に進行した
HNSCCである。
NC280の拡大についての推奨用量(RDE)を決定することである。安全性、忍容性
およびPKを評価することに加えて、この試験は、この組み合わせの有効性の予備評価を
提供するように設計される。用量増大パートは、Bayesianのロジスティック回帰
モデル(BLRM)により導かれる。
たはRDEを推定する十分に確立された方法である。適合性BLRMは、試験での将来の
患者でのDLTのリスクを制御する過剰用量制御(EWOC)原理での増大により導かれ
る。小さなデータセットについてのBayesianの応答適合性モデルの使用は、欧州
医薬品審査庁(European Medicines Evaluation Agency)(EMEA)により受諾された
(“Guideline on clinical trials in small populations”, February 1, 2007)、膨
大な出版物により支持され(Babb 1998 et al, Neuenschwander et al 2008, Neuenschwa
nder et al 2010)、その開発および適切な使用は、食品医薬品局(FDA)クリティカルパ
スイニチアチブの1つの態様である。
われ、BLRM、患者の忍容性および安全性、PK、薬力学(PD)および決定の時点で
利用可能な有効性情報による推奨に基づく。
マブ治療で進行した追加のmCRCおよびHNSCC患者は、その組み合わせの抗腫瘍活
性をさらに評価するために、2つの拡大群に加入される。拡大パートは、MTD/RDE
でINC280およびセツキシマブの安全性および忍容性を評価し続ける。
錠剤製剤を使用するINC280の経口投薬スケジュールおよび用量増大パートについ
ての当初の出発用量の選択は、現在利用可能な安全性、PK、PD、およびINC280
を用いた完了および継続中の臨床試験から得られる予備有効性データ(カプセル剤製剤で
)、および相対的生物学的利用性試験の臨床経験により基づき、それらは、健康な志願者
で2つの製剤を比較する。
C比および利用可能な強度に基づいた継続的投薬スケジュールで150mgのbidであ
る。
れる出発用量は、単剤INC280用量−DLTデータから誘導されるBLRM内のリス
ク評価(EWOC)により支持され、セツキシマブとの相互作用で予測される。
毎週の用量が、セツキシマブラベルによるmCRCおよびHNSCC患者への推奨投薬に
続く。PKレベルでの薬物−薬物相互作用(DDI)で、INC280およびセツキシマ
ブの間で予想されるものはない。
この試験は、c−MET阻害剤、INC280およびEGFR阻害剤であるセツキシマ
ブの組み合わせが、腫瘍がこの耐性を克服することによりMET受容体の活性化を通して
抗EGFR治療に対して耐性になるmCRCおよびHNSCC患者に臨床的有用性を提供
するかを探索するように設計される。
試験デザインの説明
これは、INC280およびセツキシマブの組み合わせについてのMTDおよび/また
はRDEを推定し、続いて臨床的有効性を評価するために拡大パートを評価し、セツキシ
マブまたはパニツムマブ治療に続いて進行するc−MET陽性(詳細な定義に関してのセ
クション5.2を指す)mCRCおよびHNSCC患者での組み合わせの安全性をさらに
評価する、多重施設、非盲検、用量所見、フェーズIb用量増大試験である。
mCRCおよびc−MET陽性HNSCC患者で行われる。コホートの患者は、MTD
および/またはRDEの組み合わせが同定されるまでその組み合わせで治療される。およ
そ20名の患者は、用量増大パートに加入される。
プ1は、EGFR阻害剤(EGFRi)(セツキシマブまたはパニツムマブ)を用いた治
療の後に進行し、彼らの転移性疾患のための少なくとも1つの先のラインの治療を受けた
およそ20名のc−MET陽性およびK/NRAS WT mCRC患者からなる。グル
ープ2は、セツキシマブを用いた治療の後に進行し、彼らの転移性疾患のための少なくと
も1つの先のラインの治療を受けたおよそ20名のc−MET陽性HNSCC患者からな
る。
パニオンプロトコールに加入する可能性がある。コンパニオン試験に参加することに同意
する患者は、試験参加時に、および抵抗性の発生で再度、彼らの癌の分析のためのサンプ
ルを提供する。
試験のスクリーニング期間に入るために、患者は、c−MET陽性の証拠を有していな
ければばらない。mCRC患者について、K/NRAS−WT状態の追加の書面文書が要
求される。
にする分子予備スクリーニング同意に署名しなければならない。さらに、用量増大パート
に加入される患者は、c−MET陽性およびK/NRAS WT状態(mCRC患者につ
いて)についての先に得られた地域文書が利用できない場合に、分子予備スクリーニング
同意に署名する。
スクリーニング期間は、いったん患者が、試験のインフォームドコンセントに署名した
ときに始まる。患者は、試験参入および除外基準および安全性評価に対して評価される。
治療期間は、サイクル1の1日目に開始する。試験治療は、28日サイクルの間に投与
される。患者らは、いずれが最初に起こるとしても、疾患の進行、受け入れられない毒性
の発生、インフォームドコンセントの取り下げまたは死亡まで治療される。
患者は、試験治療の最後の投与の後30日間安全性評価が追跡される。
疾患進行以外の任意の理由のため試験治療を中止する試験の拡大パートに加入される患
者らは、疾患の進行について追跡される。さらに、拡大パートの患者らは、生存について
追跡される。
公式の暫定分析で、本試験について計画されたものはない。しかし、用量増大デザイン
は、最近のデータに基づいた決定が、試験の終了前に行われることを予測する。さらに、
拡大群の患者から得たデータは、本試験のそのパートでのMTD/RDEの安全性および
忍容性を監視する進行中の基盤に基づいて審査される。
試験の終了は、INC280およびセツキシマブの組み合わせで治療される最後の患者
の生存追跡期間の終了、または試験が初期に終了されるときによる。
者が死亡したか、または試験治療の最後の用量の後6か月までの生存について追跡された
。生存追跡期間の完了は、>80%の患者が死亡するか、または追跡するのに失敗する場
合も考えうる。
試験の患者集団は、転移性疾患について少なくとも1つの先のラインの治療を受けたK
/NRAS WTおよびc−MET陽性mCRCおよびc−MET陽性の再発/転移性H
NSCCを有する成人患者からなる。最後の治療は、抗EGFR抗体(HNSCCについ
てセツキシマブ/パニツムマブまたはセツキシマブ単独)を含むべきである。試験の拡大
パートについては、セツキシマブ/パニツムマブ(またはHNSCC患者についてはセツ
キシマブのみ)治療で同時に臨床的有用性の文書化および疾患の後続進行が要求される。
ない患者のみが、本試験で提供される治療であることを保証しなければならない。参入お
よび除外基準についての全てのデータは、患者の原資料で証明できなければならない。本
試験に加入される患者らは、追加の並行な治験薬またはデバイス試験に参加することは許
可されない。試験を完了した患者らは、治療の第二の過程に再加入されないかもしれない
。
本試験での参入について適格な患者らは、以下の基準の全てを満たさなければならない
:
1.18歳以上の年齢の男性または女性患者
表的な、最新の先に得られた腫瘍サンプルの利用可能性は、プロトコールで記載される分
析について分子予備スクリーニング/スクリーニングで採取されるのが必須である。No
vartisとの検討の後の例外状況で、新たに得られた腫瘍サンプルのみが、十分であ
る。
+2およびFISHによりMET遺伝子コピー数≧5または≧50%の腫瘍細胞でIHC
強度スコア+3およびK/NRAS−WT状態(KRASおよびNRAS、エクソン2、
3および4)により定義されるc−MET陽性の書面文書化。MET遺伝子コピー数≧5
(FISHにより)および未知c−MET IHC結果またはc−MET変異を有する患
者は、Novartisとの検討および同意に続いて試験で加入することができる。分析
は、地域でまたはNovartis指定の中央実験室を通して行われうる。
ンプルで行うことができる。
を含有したにちがいない最新の抗新生物レジメンの後、3か月以内に採取される場合、そ
の時はこの腫瘍サンプルは、加入について許容される。この症例で、新たに得られた腫瘍
サンプルは要求されない。
と共に先に得られた腫瘍サンプルが許可されるであろう。
ンの治療および最後の治療は、単剤として、または化学療法と組み合わせてセツキシマブ
またはパニツムマブを含むべきである。拡大パートの患者については、最新の治療のライ
ンとして継続的なセツキシマブまたはパニツムマブの間に臨床的有用性の追加文書(完全
または部分奏功または安定疾患)および疾患の後続進行が要求される。
つの先のラインの治療および最後の治療は、単剤として、または化学療法と組み合わせて
セツキシマブを含むべきである。拡大パートの患者については、最新の治療のラインとし
て継続的なセツキシマブの間に臨床的有用性の追加文書(完全または部分奏功または安定
疾患)および疾患の後続進行が要求される。
基準を満たす少なくとも1つの腫瘍病変または他の局所領域の療法を受けたもの(すなわ
ち、経皮切除)は、治療以来病変の進行の明瞭な文書化した証拠でもない限り測定可能で
あると考えられるべきではない。
パフォーマンスステータス≦2
診スケジュールおよび新たに得られた腫瘍サンプルの採取を含めた他のプロトコール要件
に従う能力。書面のインフォームドコンセントは、任意の分子予備スクリーニングおよび
スクリーニング手順の前に得るべきである。
本試験について適格な患者らは、以下の基準のいずれも満たしてはならない:
1.c−MET/HGF阻害剤での先の治療。
G3低マグネシウム血症(hypomagnesaemia)を除き)
のステロイドを要求する症候性CNS転移。注:制御されているCNS転移を有する患者
は、この治験に参加しうる。患者は、試験治療を開始する前のCNS転移>4週間で、放
射線療法または手術を完了しなければならない。患者らは、臨床試験で新たな神経学的欠
損を有さず、CNS画像で新たな所見がなく、神経学的に安定でなければならない。患者
らが、CNS転移の管理のためにステロイドを必要とする場合、患者らは、試験参加に続
いて2週間、安定な用量のステロイドでいなければならない。
、制御されていない高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全、心不整脈、または急性冠状
動脈症候群)または試験治療開始の12か月以内の心筋梗塞
・ 好中球絶対数(ANC)<1,500/mm3[1.5×109/L]
・ 血小板<75,000/mm3[75×109/L]
・ ヘモグロビン<9.0g/dL
・ 血清クレアチニン>1.5×正常の上限(ULN)および/または計算または直接
測定されたクレアチニンクリアランス(CrCl)≦45mL/分
・ 血清総ビリルビン>2mg/dL(または>1.5×ULN、肝臓転移がある場合
;または直接ビリルビン>十分に実証されたジルベール症候群を有する患者での正常範囲
と共に、総ビリルビン>3.0×ULNであって、それは、全血球数(CBC)から得ら
れる正常な結果(正常な網状赤血球数および血液塗抹標本を含めた)、正常な肝臓機能試
験結果、および診断の時点で他の寄与疾患プロセスの不在を有する未結合高ビリルビン血
症の数種のエピソードの存在として定義される)
・ AST/SGOTまたはALT/SGPT>2.5×ULN、または肝臓転移があ
る場合>5.0×ULN
・ 低マグネシウム血症(Hypomagnesaemia)≧CTCAEグレード1(正常の下限(
LLN)−1.2mg/dLまたはLLN−0.5mmol/L)。置換療法が許される
。
・ 血清アルブミン<2.8g/dL
・ 無症候性血清アミラーゼおよびリパーゼ>CTCAEグレード2(1.5〜2.0
×ULN)
・ 膵炎または膵臓損傷を示唆する徴候および/または症状と共に血清アミラーゼまた
は血清リパーゼCTCAEグレード≧1(例えば、P−アミラーゼ上昇、膵臓の異常な画
像所見等)
・ 国際標準化比(INR)>1.5×ULNまたは対照より上の>6秒のプロトロン
ビン時間(PT)
はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御されていない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群
、小腸切除)
癌;治癒的に治療され、試験参入の前に少なくとも3年間再発の証拠なしの、子宮頚部の
生体内原位置の癌腫;または治癒的に治療され、試験参入の前に少なくとも3年間再発の
証拠なしの、他の固形腫瘍
月以内の血栓性または脳血管の事象の病歴
療法、化学療法、生物学的療法(セツキシマブおよびパニツムマブを除外する)、または
試験薬物を開始する前の、またはこのような療法の副作用からグレード≦1までに回復し
ない(脱毛症およびニューロパシーを除き)5半減期内の継続的もしくは間欠的な小分子
治療剤もしくは治験剤での治療(または半減期が未知である場合≦4週)を除いて事前の
放射線療法(>30%の骨髄貯蔵を含む)。
外傷、またはこのような手技の副作用から回復しなかった患者
瘤は、標準診療、例えば、結紮またはバンド形成により治療され、手技はスクリーニング
来診の4週前に完了すべきである)
液除去を必要とする腹水または胸水、または息切れに関連したもの)
病歴
5日)を現在受けていること。注:単用量、外用適用(例えば、発疹について)、吸入ス
プレー(例えば、閉塞性気道疾患のための)、点眼剤または局所注入(例えば、関節内)
が許される。試験治療の開始前の少なくとも5日間安定または減少しつつある低用量の副
腎皮質ステロイド治療(例えば、4mg/日を越えないデキサメタゾンまたは他の副腎皮
質ステロイド等価物用量)にある患者らが適格である
の一部として要求されない
を受けること、およびINC280治療の開始の7日前および試験の過程の間、中断でき
ないこと(添付書類3を指す)
P2C9またはCYP2C19基質である薬物での治療を受け、試験治療の開始前に中断
できないこと(添付書類3を指す)
日前に中断できないこと(添付書類3を指す)
染/炎症、腸閉塞、社会的/心理学的問題などのため、臨床試験での患者の参加を禁忌と
する任意の他の症状
までの女性の状態として定義され、陽性のhCG実験室試験により確認される。
常に有効な方法を使用していない限り、生理学的に妊娠する能力のある全ての女性として
定義される、出産可能な女性。非常に有効な避妊方法としては、
・ 完全な禁断(これが、対象の好ましく日常的な生活習慣に沿っている場合)。期間
的な禁断(例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法(symptothermal)、排卵後法)
および脱離は、避妊の許容できる方法ではない。
・ 試験治療を受ける少なくとも6週前の女性避妊術(子宮摘出を伴うかまたは伴わな
い外科的両側卵巣摘出術を受けた)または管結紮。卵巣摘出術単独の症例では、女性の生
殖状態が、ホルモンレベル追跡評価により確認された場合のみ。
・ 男性避妊術(少なくともスクリーニングの6か月前)。本試験での女性対象につい
ては、精管切除された男性相手が、その対象の唯一の相手であるべきである。
・ 以下のものの任意の2つの組み合わせ(a+bまたはa+cまたはb+c):
a.避妊の経口、注射または移植のホルモン法または相当な有効性(失敗率<1%)を有
する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊の使用
b.子宮内器具(IUD)または子宮内システム(IUS)の置換
c.避妊のバリヤー法:殺精子発泡剤/ゲル/フィルム/クリーム/膣坐剤と共にコンド
ームまたは閉塞キャップ(ペッサリーまたは子宮頚部/円蓋キャップ)
が挙げられる。
あるべきである。
か(例えば、年齢妥当、血管運動症状の病歴)、少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘
出術(子宮摘出を伴うかまたは伴わない)または管結紮を受けた場合、閉経後であって、
出産可能でないと考えられる。卵巣摘出術単独の症例では、女性の生殖状態が、ホルモン
レベル追跡評価により確認された場合のみ、女性は、出産可能でないと考えられる。
ンドームを使用、この期間に子供の父親となるはずがない限り、性的に活性な男性。コン
ドームは、精液を介した薬物の送達を避けるために、精管切除した男性にも使用が要求さ
れる。
患者は、継続的bid投薬レジメンでのINC280および毎週のセツキシマブ(qw
k)の組み合わせを受けることが割り当てられる(表2)。
INC280を、mg/日の平坦な用量として投与し、体重または体表面積により個々
に調節しない。
第二の(晩の)用量は、朝の用量の12(±2)時間後に摂取するべきである。INC2
80は、食事の少なくとも1時間前または2時間後に、空腹状態で投与されるべきである
。空腹期の間に、患者は、自由に水を飲むことができる。
前、および全試験治療期間の間、セビリアのオレンジ(およびジュース)、グレープフル
ーツまたはグレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、パメロおよびシ
トラススターフルーツの消費を避けなければならない。通常のオレンジジュース(Citrus
sinensis)は許される。
機能不全な患者については、INC280錠剤は、錠剤を破砕し、それらを水に懸濁させ
ることにより飲料用懸濁液として投与されうる。治験責任医師らおよび患者らは、飲料用
懸濁液を調製する方法についての詳細な指示を受け取る。飲料用懸濁液は、栄養チューブ
への投与については許可されない。
れる場合、RDEで差異をもたらし、その後、用量増大および/または拡大パートに採用
される将来の患者は、錠剤全体を摂取することが要求され、嚥下機能不全を有する追加の
患者は、試験に採用されない。
の彼らの用量を維持することが指示される。試験薬物の投与は、試験人員により指導され
、投与の回数が記録される。投薬についての同じ食事制限は、PKサンプル採取の日に適
切である(INC280は、少なくとも食前1時間または食後2時間に空腹状態で投与さ
れるべきである)。
エピソードが、サイクル1のPKサンプル採取日で試験薬物投薬の最初の4時間以内に起
こった場合、嘔吐の正確な時間は、AE eCRFを除いて適切なeCRFで記録される
べきである。
ことを忘れた場合、または、患者が、その日の彼/彼女の用量を服用することを忘れた場
合任意の時点として定義される。そのような場合に、その用量は、除外されるべきであり
、その患者は、次のスケジュールの用量で治療を継続すべきである。
セツキシマブは、セツキシマブのラベル指示により28日サイクルの1日目、8日目、
15日目および22日目(±3日)に試験サイトで静脈内に週ごとに投与される。必要と
される場合、前投薬は、セツキシマブ注入の30分前に、機関基準により投与されるべき
である。セツキシマブ初期用量(1日1サイクル)が、120分の静脈内注入として、続
いて60分かけて注入される250mg/m2の週ごとの用量として(第二の注入以降に
)400mg/m2で投与される。注入速度は、10mg/分を越えるべきでない。注入
の間中、および注入の終点の後に少なくとも1時間、密接な監視を必要とする。
であり、患者は、密接に監視すべきであり、機関基準にそって治療されるべきである。症
状の回復により、グレード1または2注入反応および重篤でないグレード3注入反応につ
いては、少なくとも50%まで注入速度を減少する。重度の注入反応を有する患者につい
ては、セツキシマブ治療は、すぐに、恒久的に中断されるべきである。
上部GI管のpHを変える能力を有する前投薬は、INC280の溶解性を変え、した
がってその生物学的利用性を変えうる。これらの剤としては、限定されないが、H2−ア
ンタゴニスト(例えば、ラニチジン)および制酸剤が挙げられる。したがって、INC2
80の経口投薬は、セツキシマブおよびその前投薬の前に投与される。この順序は、IN
C280の朝の用量投与の一貫した時期を可能にもする。
まで経過しなければならない。セツキシマブ注入は、前投薬30分後(すなわち、INC
280摂取後の1.5時間)が推奨される。
セツキシマブについての前投薬は、標準機関ガイドランの通り、および/または地域で
利用可能なセツキシマブラベルで記述される通りに投与されるべきである。
患者が、いずれが最初に起こるとしても、受け入れられない毒性、疾患進行、死亡、恒
久的取り下げおよび/またはコンセントの取り下げを経験するまで患者は、試験治療で治
療される。
出発用量の論理的根拠
INC280についての出発用量は、初期用量(C1D1)として400mg/m2の
固定用量のセツキシマブおよび28日サイクルで後続の週ごとの用量として250mg/
m2の組み合わせで継続して投与される150mg bidである。出発用量の選択にお
ける論理的根拠についてセクション2.3を参照すること。
の毒性についての不確実性について最近利用可能な全ての情報を考慮すると、BLRMか
ら誘導されるDLT速度の先の分布は、提案された出発用量の組み合わせが、EWOCを
満たすことを示す。
表3には、この試験の間に評価されうるINC280の出発用量および用量レベルが記
載されている。出発用量レベル1の除外で、実際の用量レベルは、用量増大の遠隔会議の
間に、参加している治験責任医師との検討に続いて決定される。用量増大は、MTD/R
DEが達成されるまで継続する。
許可する。
用量増大決定の目的のために、各コホートは、特定の用量レベルで治療されるであろう
3名から6名の新たに加入した患者からなるであろう。第一のコホートは、セツキシマブ
についての固定用量と組み合わせて表3に示される通りのINC280の出発用量で治療
される。
なければならないか、または用量増大決定について評価が可能であると考えられる第一の
サイクルの治療内にDLTを有した。用量増大決定は、コホートの患者が、これらの基準
を満たした場合に起こる。
は、安全性情報、DLT、サイクル1の間中の全てのCTCAEグレード≧2毒性データ
、評価可能な患者から得られるPKおよびPDデータを含めた継続中の試験で評価された
全ての用量レベルから利用可能な全ての関連データの合成に基づく。次のコホートの対象
についての推奨用量は、EWOC原理を用いてBLRMにより先導される。
で全てのDLT情報を組み込むセツキシマブと組み合わせたINC280の全用量レベル
の推定を提供する。一般に、次の用量は、DLT速度が、標的間隔(16〜35%)に入
り、EWOC原理を常に満足させる最高の機会を示す。全ての症例で、次のコホートにつ
いての用量は、先の用量から100%増加を超過しない。用量でのより小さな増加が、利
用可能な臨床データの全ての考察による治験責任医師およびNovartisにより推奨
されうる。
加入は、中止し、BLRMは、更新され、次のコホートは、次に低い用量レベルまたはE
WOC基準を満たす中間の用量レベル(添付書類2)で開始される。しかし、先に試験さ
れた用量レベルで新たなコホートの2名の患者が、DLTを経験する場合(例えば、総数
8名の患者が、この用量レベルで、観察された2つのDLTで治療される)、そのコホー
トへのさらなる加入は、中止し、BLRMは、この新たな情報で更新され、利用可能な安
全性の再評価、PKおよびPDデータが生じる。前述の用量コホートで得られた情報を組
み込むことにより、追加の患者は、用量がEWOC基準をなお満たし、治験責任医師およ
びNovartis人員により同意されている場合にのみ最近の用量コホートに加入され
うる。代わりに、同じコホートへの採用は取り戻すことができない場合、新たなコホート
の患者は、治験責任医師およびNovartis人員により同意されている場合に、より
低い用量に採用でき、BLRMが、MTDを越えるこの低い用量の組み合わせについての
リスクが25%より低いままである(EWOC)ことを予測する場合。再増加は、後続コ
ホートでのデータが、これ(EWOC基準が満足される)を支持し、治験責任医師および
Novartis人員が同意する場合に起こりうる。
これは、以下の状態を満たしている場合に起こるであろう:
1.少なくとも6名の患者は、この用量で治療された。
2.この用量は、以下の状態の1つを満足する:
a.この用量での標的毒性の事後確率が、50%を越え、潜在的用量のうちで最高であ
るか、または
b.最小12名の患者らが、治験ですでに治療されていた。
3.それは、モデルにより、または用量増大の遠隔会議でNovartisおよび治験責
任医師による全ての臨床データの検討によるかのいずれかにより、患者について推奨され
る用量である、セクション6.2.3.1を参照されたい。
う理解するために、追加のコホートの患者らは、先述の用量レベルで、またはさらなる用
量増大を続ける前に、または続けながら中間の用量レベルに加入されうる。
名または複数の追加の患者は、治療の第一のサイクルの間に、DLTを経験する場合、B
LRMは、任意の追加の患者が、そのより高い用量レベルで加入される前に、この新しい
情報で更新される。対象継続中は、彼らの割り当てられた用量レベルでの治療を続ける。
用量増大決定を実行するために、利用可能な毒性情報(有害事象およびDLTでない検
査所見の異常を含めた)、BLRMからの推奨、および利用可能なPKおよびPD情報は
、全て電話会議による用量決定会議の間に治験責任医師およびNovartisの試験人
員(試験医師および統計学者を含めて)により評価されるであろう。次に高い用量レベル
での薬物投与は、治験責任医師が、先の用量レベルの結果が評価されたこと、およびそれ
は高い用量レベルに進むことが容認できることを示す、Novartisからの書面確認
を受けるまで進行しないかもしれない。
用量増大パートの全ての患者は、いったんそれが、治験責任医師およびNovarti
sの意見に適切であると考えられるかどうか定義されると、MTD/RDE用量レベルに
移行する。MTD/RDE用量レベルに増大される患者のために、彼または彼女は、少な
くとも4サイクルの療法について彼らの最近の用量を許容しなければならない(すなわち
、彼または彼女は、任意のINC280−関連毒性CTCAEグレード≧2当初に割り当
てられた用量レベルで経験しなかったにちがいない)。Novartisとの協議および
同意は、MTD/RDE用量レベルでの任意の患者増大の前に存在しなければならない。
これらの変化は、投与量投与記録eCRFで記録されなければならない。
DLTは、有害事象、またはセツキシマブと組み合わせたINC280での最初の28
日(第一のサイクル)の治療内で生じ、表4に含まれる基準のいずれかを満たす疾患、疾
患進行、併発疾患、または併用薬に無関連として評価される異常な臨床検査値として定義
される。国立癌研究所(National Cancer Institute)のCTCAEバージョン4.03
が、全ての格付けのために使用される。用量増大決定の目的のために、DLTは、BLR
Mで考慮され、含まれる。
の異常をすぐにNovartisに報告しなければならない。より高い用量レベルに患者
を加入させる前に、CTCAEグレード≧2有害事象は、最近の用量レベルで全ての患者
について再検討される。
経験している患者は、試験から中断されるべきである。
阻害剤パニツムマブの組み合わせ
実施例1と同様に、パニツムマブおよびINC280の組み合わせを、75ng/ml
のHGFの不在または存在下で、CAL−33、CCK−81およびYD−38細胞系統
で試験した。
独で、単剤としてパニツムマブで、およびHGFの存在または不在下でINC280とパ
ニツムマブで3日間、96穴フォーマットで処置した(図6および7)。CellTit
er−Gloアッセイを使用して、細胞生存性を測定した。三連からの平均値および標準
偏差を用いて棒グラフとして生存率(%)をプロットした(図8)。阻害率(%)データ
は、8×8用量グリッドとして数値で表示された。各データ点は、3ウエルからの平均デ
ータ+標準偏差を表し、色スペクトルは、阻害のレベルも表す。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
(i)式
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
(iiii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせ。
[2]
前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、上記[1]に記載の組み合わせ。
[3]
前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、上記[1]に記載の組み合わせ。
[4]
前記INC280が、その二塩酸塩形態である、上記[1]、[2]または[3]に記載の組み合わせ。
[5]
前記INC280が、二塩酸一水和物塩である、上記[1]、[2]または[3]に記載の組み合わせ。
[6]
(i)および(ii)が、同時に、個別に、または順次投与される、先行する項目のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[7]
EGFRチロシンキナーゼ活性および/またはMETチロシンキナーゼ活性媒介疾患、特に癌を治療する方法であって、
(i)式
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
(iiii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせを投与する工程を含む、方法。
[8]
前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、上記[7]に記載の方法。
[9]
前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、上記[7]に記載の方法。
[10]
前記INC280が、その二塩酸塩形態である、上記[7]、[8]または[9]に記載の方法。
[11]
前記INC280が、二塩酸塩一水和物塩である、上記[7]、[8]または[9]に記載の方法。
[12]
(i)および(ii)が、同時に、個別に、または順次投与される、上記[7]から[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13]
癌が、癌腫(例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺);筋骨格肉腫(例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫);軟部組織肉腫(例えば、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫);造血悪性疾患(例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);および他の新生物(例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍)である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14]
癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[15]
癌が、転移性非小細胞肺癌である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
癌が、結腸直腸癌(CRC)である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[17]
癌が、転移性結腸直腸癌(mCRC)である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
癌が、頭頚部癌である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[19]
癌が、転移性頭部頚部癌である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[20]
癌が、頭頚部扁平上皮癌腫(HNSCC)である、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[21]
癌が、腫瘍がMET受容体の活性化を通して抗EGFR治療に対して耐性になった患者におけるmCRCである、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
癌が、腫瘍がMET受容体の活性化を通して抗EGFR治療に対して耐性になった患者におけるHNSCCである、上記[7]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
Claims (22)
- (i)式
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
(iiii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせ。 - 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、請求項1に記載の組み
合わせ。 - 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、請求項1に記載の組み
合わせ。 - 前記INC280が、その二塩酸塩形態である、請求項1、2または3に記載の組み合
わせ。 - 前記INC280が、二塩酸一水和物塩である、請求項1、2または3に記載の組み合
わせ。 - (i)および(ii)が、同時に、個別に、または順次投与される、先行する請求項の
いずれか一項に記載の組み合わせ。 - EGFRチロシンキナーゼ活性および/またはMETチロシンキナーゼ活性媒介疾患、
特に癌を治療する方法であって、
(i)式
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)モノクローナル抗体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
(iiii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせを投与する工程を含む、方法。 - 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、請求項7に記載の方法
。 - 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、請求項7に記載の方法
。 - 前記INC280が、その二塩酸塩形態である、請求項7、8または9に記載の方法。
- 前記INC280が、二塩酸塩一水和物塩である、請求項7、8または9に記載の方法
。 - (i)および(ii)が、同時に、個別に、または順次投与される、請求項7から11
のいずれか一項に記載の方法。 - 癌が、癌腫(例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚
部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺);筋骨格肉腫(例えば、骨
肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫);軟部組織肉腫(例えば、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫
、カポジ肉腫);造血悪性疾患(例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);および他の新生物(例えば、神経膠芽腫、星状
細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍)である、請求項7から12のいずれか一
項に記載の方法。 - 癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項7から12のいずれか一項に記載の
方法。 - 癌が、転移性非小細胞肺癌である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、結腸直腸癌(CRC)である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、転移性結腸直腸癌(mCRC)である、請求項7から12のいずれか一項に記載
の方法。 - 癌が、頭頚部癌である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、転移性頭部頚部癌である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、頭頚部扁平上皮癌腫(HNSCC)である、請求項7から12のいずれか一項に
記載の方法。 - 癌が、腫瘍がMET受容体の活性化を通して抗EGFR治療に対して耐性になった患者
におけるmCRCである、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。 - 癌が、腫瘍がMET受容体の活性化を通して抗EGFR治療に対して耐性になった患者
におけるHNSCCである、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
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