JP2020059762A5

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Publication number: JP2020059762A5
Application number: JP2020010838A
Authority: JP
Filing date: 2020-01-27
Publication date: 2020-07-30
Anticipated expiration: 2035-09-25

Claims

式Ｉ：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）ＶＩｂ：

の化合物またはその塩を環化して、式（Ｖ）：

の化合物（式中、各Ｘは、ヒドロキシルである）を形成するステップ；
（ｂ）前記式Ｖの化合物またはその塩を臭素化剤で臭素化して、式ＩＶ：

の化合物またはその塩（式中、Ｙは、ブロモである）を形成するステップ；
（ｃ）該式ＩＶの化合物を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ ^１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；および
（ｄ）前記式ＩＩＩの化合物を、メタル化剤と接触させて式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ ^１が水素またはアミノ保護基である）を形成するステップ
を包含する、方法。
Ｌｖが、水素およびハロゲンから選択され、Ｒ ^１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される、請求項１に記載の方法。
前記臭素化剤が、臭素、ブロモトリメチルシラン、オキシ臭化リン、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび三臭化リンから選択される、請求項１に記載の方法。
前記メタル化剤が有機金属化合物である、請求項１に記載の方法。
前記有機金属化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムトリ−ｎ−ブチルマグネシエート、リチウムトリイソプロピルマグネシエートおよびリチウム（イソプロピル）（ジ−ｎ−ブチル）マグネシエートから選択される、請求項４に記載の方法。
前記メタル化剤が、有機マグネシウム化合物である、請求項１に記載の方法。
前記有機マグネシウム化合物が、ハロゲン化Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルマグネシウムである、請求項６に記載の方法。
前記有機マグネシウム化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリドまたはｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリドである、請求項６に記載の方法。
前記有機マグネシウム化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリドである、請求項６に記載の方法。
Ｌｖが、水素である、請求項１に記載の方法。
Ｒ ^１が、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルである、請求項１に記載の方法。
式Ｖ _ｂ：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、
（ｉ）クロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩ _ａの化合物および式ＶＩ _ｂの化合物：

またはそれらの塩を含む異性体混合物を形成するステップ；
（ｉｉ）式ＶＩ _ｂの化合物またはその塩を、式ＶＩ _ａの化合物またはその塩から酵素的分割により分離するステップ；および
（ｉｉｉ）式ＶＩ _ｂの化合物またはその塩を環化するステップ
を包含する方法。
前記環化が、前記式ＶＩ _ｂの化合物またはその塩をホルムアミジン塩と接触させることによって達成される、請求項１２に記載の方法。
前記酵素的分割が、式ＶＩ _ａの化合物および式ＶＩ _ｂの化合物またはそれらの塩を含む異性体混合物を、ニトリラーゼ酵素と接触させることによって達成される、請求項１２に記載の方法。
ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、一貫プロセスで行われる、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ｉｉ）が、７のｐＨで行われる、請求項１２に記載の方法。
ステップ（ｉｉ）が、９のｐＨで行われる、請求項１２に記載の方法。