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JP2019521139A5 - - Google Patents

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JP2019521139A5
JP2019521139A5 JP2019501575A JP2019501575A JP2019521139A5 JP 2019521139 A5 JP2019521139 A5 JP 2019521139A5 JP 2019501575 A JP2019501575 A JP 2019501575A JP 2019501575 A JP2019501575 A JP 2019501575A JP 2019521139 A5 JP2019521139 A5 JP 2019521139A5
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本発明の他の特徴、目的、及び利点は、以下の詳細な説明において明らかである。しかしながら、詳細な説明は、本発明の実施形態及び態様を示してはいるが、単に例示としてのみ与えられており、限定するものではではないことを理解されたい。この詳細な説明から、本発明の範囲内の様々な変更及び修正が当業者には明らかなものとなるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
１つ以上の標的ゲノム領域の編集方法であって：
１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含み；そして
前記１つ以上の標的ゲノム領域を編集する、前記編集方法。
（項目２）
１つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断の相同組換え修復（ＨＤＲ）経路を介した修復方法であって：
１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含み；そして
前記ゲノム編集系が、前記標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断をもたらし、前記ＤＮＡ切断を少なくとも部分的にＨＤＲ経路を介して修復する、前記修復方法。
（項目３）
１つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を介した修復の阻害または抑制方法であって：
１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含み；そして
前記ゲノム編集系が、前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断を生じ、前記ＤＮＡ切断のＮＨＥＪ経路を介した修復を阻害または抑制する、前記阻害または抑制方法。
（項目４）
１つ以上の遺伝子またはタンパク質の発現の改変方法であって：
１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含み；
前記ゲノム編集系が、標的遺伝子（複数可）の前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用し、前記１つ以上の標的ゲノム領域の編集をもたらし、前記編集が、前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を改変する、前記改変方法。
（項目５）
前記ＤＮＡ切断が、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）を含む、項目２〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の構造を有する化合物と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記化合物が、構造式（ＩＩ）、構造式（ＩＩ’）、構造式（ＩＩ’’）、または構造式（ＩＩ’’’）、

によって表されるか、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれらの共結晶であり、
式中、Ｒ １ 及びＲ ２ のそれぞれが、水素または重水素である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記化合物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）の構造を有する化合物；及びアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記１つ以上の細胞における前記標的ゲノム領域の編集効率が、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞における効率に比べて高い、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記１つ以上の細胞における前記標的ゲノム領域での前記ＤＮＡ切断のＨＤＲ経路を介した前記修復の効率を、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞における効率に比べて増加させる、項目２に記載の方法。
（項目１１）
前記１つ以上の細胞における前記標的ゲノム領域での前記ＤＮＡ切断のＮＨＥＪ経路を介した前記修復の阻害または抑制の効率を、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞に比べて増加させる、項目３に記載の方法。
（項目１２）
前記効率を、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞における効率に比べて、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる、項目９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記効率を、標的ポリヌクレオチド組込みの頻度によって測定する、項目９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記効率を、標的突然変異誘発の頻度によって測定する、項目９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記標的突然変異誘発が、点突然変異、欠失、及び／または挿入を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて増加させる、項目４に記載の方法。
（項目１７）
前記発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、または１０倍増加させる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて減少させる、項目４に記載の方法。
（項目１９）
前記遺伝子発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％減少させる、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を、前記１つ以上の細胞において実質的に排除する、項目４に記載の方法。
（項目２１）
前記細胞を、Ｓ細胞周期またはＧ２細胞周期の段階で同期させる、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物を投与または接触させる前記１つ以上の細胞の生存期間を、前記化合物を投与または接触させなかった１つ以上の細胞に比べて延長させる、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ゲノム編集系及び前記化合物を、前記１つ以上の細胞に同時に投与する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ゲノム編集系及び前記化合物を、前記１つ以上の細胞に順次投与する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ゲノム編集系を、前記化合物に先行して前記１つ以上の細胞に投与する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物を、前記ゲノム編集系に先行して前記１つ以上の細胞に投与する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記１つ以上の細胞が培養細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記１つ以上の細胞が、生物内のｉｎ ｖｉｖｏ細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記１つ以上の細胞が、生物由来のｅｘ ｖｉｖｏ細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記生物が哺乳類である、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３１）
前記生物がヒトである、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３２）
前記ゲノム編集系及び前記化合物を、同じ経路を介して投与する、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ゲノム編集系及び前記化合物を、異なる経路を介して投与する、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記ゲノム編集系を静脈内投与し、前記化合物を経口投与する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ゲノム編集系が、メガヌクレアーゼベースの系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）ベースの系、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）系、ＣＲＩＳＰＲベースの系、またはＮｇＡｇｏベースの系から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記ゲノム編集系が、ＣＲＩＳＰＲベースの系である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系またはＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が：（ａ）以下を含む少なくとも１つのガイドＲＮＡエレメントを含み：（ｉ）前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を含むターゲッターＲＮＡ、または前記ターゲッターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸；（ｉｉ）及び前記ターゲッターＲＮＡとハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含むアクチベーターＲＮＡ、または前記アクチベーターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸；ならびに（ｂ）Ｃａｓタンパク質を含むＣａｓタンパク質エレメント、または前記Ｃａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ターゲッターＲＮＡ及びアクチベーターＲＮＡを、単一分子として融合させる、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記Ｃａｓタンパク質がＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記Ｃａｓ９タンパク質が、ＳａＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９ｎ、Ｃａｓ９−ＨＦ、Ｃａｓ９−Ｈ８４０Ａ、ＦｏｋＩ−ｄＣａｓ９、もしくはＤ１０Ａニッカーゼ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系が：（ａ）少なくとも１つのガイドＲＮＡエレメント、または前記ガイドＲＮＡエレメントをコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含み、前記ガイドＲＮＡが、前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を有するターゲッターＲＮＡを含み；及び（ｂ）Ｃｐｆタンパク質を含むＣｐｆタンパク質エレメント、または前記Ｃｐｆタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する核酸を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ゲノム編集系を、１つ以上のベクターによって送達する、項目１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記１つ以上のベクターが、ウイルスベクター、プラスミド、またはｓｓＤＮＡから選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター及び単純ヘルペスウイルスベクターからなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ゲノム編集系を、合成ＲＮＡによって送達する、項目１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記ゲノム編集系を、ナノ製剤によって送達する、項目１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記化合物が：

、またはその薬学的に許容される塩である、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記化合物が：（ａ）化合物１または化合物２；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶である、先行項目のいずれか一項に記載の方法：

。
（項目５０）
前記化合物が、（ａ）化合物（１）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

、アジピン酸と化合物（１）とのモル比が約２：１である、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記化合物が、（ａ）化合物（２）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

、アジピン酸と化合物（２）とのモル比が約２：１である、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
１つ以上の標的ゲノム領域を編集するためのキットまたは組成物であって：
ゲノム編集系；及び
構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む、前記キットまたは組成物。
（項目５３）
前記化合物が、構造式（ＩＩ）、構造式（ＩＩ’）、構造式（ＩＩ’’）、または構造式（ＩＩ’’’）：

で表されるか、
またはその薬学的に許容される塩またはその共結晶であり、
式中、Ｒ １ 及びＲ ２ のそれぞれが、水素または重水素である、項目５２に記載のキットまたは組成物。
（項目５４）
前記ゲノム編集系が、メガヌクレアーゼベースの系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）ベースの系、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）系、ＣＲＩＳＰＲベースの系、またはＮｇＡｇｏベースの系である、項目５２または５３に記載のキットまたは組成物。
（項目５５）
前記ゲノム編集系が、ＣＲＩＳＰＲベースの系である、項目５４に記載のキットまたは組成物。
（項目５６）
前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系またはＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系である、項目５５に記載のキットまたは組成物。
（項目５７）
前記ＣＲＩＳＰＲベースの系がＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が：（ａ）以下を含む少なくとも１つのガイドＲＮＡエレメントを含み：（ｉ）前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を有するターゲッターＲＮＡ、または前記ターゲッターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸；（ｉｉ）及び前記ターゲッターＲＮＡとハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を有するアクチベーターＲＮＡ、または前記アクチベーターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸；ならびに（ｂ）Ｃａｓタンパク質を含むＣａｓタンパク質エレメント、または前記Ｃａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含む、項目５６に記載のキットまたは組成物。
（項目５８）
前記Ｃａｓタンパク質がＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質である、項目５７に記載のキットまたは組成物。
（項目５９）
前記Ｃａｓ９タンパク質が、ＳａＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９ｎ、Ｃａｓ９−ＨＦ、Ｃａｓ９−Ｈ８４０Ａ、ＦｏｋＩ−ｄＣａｓ９、もしくはＤ１０Ａニッカーゼ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目５７に記載のキットまたは組成物。
（項目６０）
前記ＣＲＩＳＰＲベースの系がＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系が：（ａ）前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を有するターゲッターＲＮＡ、または前記ターゲッターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸；及び（ｂ）Ｃｐｆタンパク質を含むＣｐｆタンパク質エレメント、または前記Ｃｐｆタンパク質をコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含む、項目５７に記載のキットまたは組成物。
（項目６１）
前記ゲノム編集系を、１つ以上のベクターに含めるか、またはパッケージングする、項目５６〜６０のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
（項目６２）
前記１つ以上のベクターが、ウイルスベクター、プラスミド、またはｓｓＤＮＡから選択される、項目６１に記載のキットまたは組成物。
（項目６３）
前記ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター及び単純ヘルペスウイルスベクターからなる群から選択される、項目６２に記載のキットまたは組成物。
（項目６４）
前記化合物が：

、またはその薬学的に許容される塩である、項目５３〜６３のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
（項目６５）
前記化合物が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物とアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶である、項目５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
（項目６６）
前記化合物が：（ａ）化合物１または化合物２；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶である、項目５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物：

。
（項目６７）
前記化合物が、（ａ）化合物（１）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

、アジピン酸と化合物（１）とのモル比が約２：１である、項目５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
（項目６８）
前記化合物が、（ａ）化合物（２）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

、アジピン酸と化合物（２）とのモル比が約２：１である、項目５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
（項目６９）
前記化合物が、化合物３、

、またはその薬学的に許容される塩である、項目５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。

Claims (77)

  1. １つ以上の標的ゲノム領域を編集するための組成物であって：
    前記組成物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり；
    ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ０−４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；
    各ＲＡ４が、独立して、Ｈまたは２Ｈであり；
    ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、またはＯＣ１−４アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子で置換され；
    ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ１−４アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；そして
    前記組成物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系と組み合わせて投与されることを特徴とし、
    前記１つ以上の標的ゲノム領域が編集される、組成物。
  2. １つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断を相同組換え修復（ＨＤＲ）経路を介して修復するための組成物であって：
    前記組成物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり；
    ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ０−４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；
    各ＲＡ４が、独立して、Ｈまたは２Ｈであり；
    ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、またはＯＣ１−４アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子で置換され；
    ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ１−４アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；そして
    前記組成物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系と組み合わせて投与されることを特徴とし、
    前記ゲノム編集系が、前記標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断をもたらし、前記ＤＮＡ切断を少なくとも部分的にＨＤＲ経路を介して修復される、組成物。
  3. １つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を介した修復を阻害または抑制するための組成物であって：
    前記組成物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり；
    ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ０−４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；
    各ＲＡ４が、独立して、Ｈまたは２Ｈであり；
    ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、またはＯＣ１−４アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子で置換され；
    ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ１−４アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；そして
    前記組成物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系と組み合わせて投与されることを特徴とし、
    前記ゲノム編集系が、前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断を生じ、前記ＤＮＡ切断のＮＨＥＪ経路を介した修復を阻害または抑制する、組成物。
  4. １つ以上の遺伝子またはタンパク質の発現を改変するための組成物であって：
    前記組成物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり；
    ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ０−４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；
    各ＲＡ４が、独立して、Ｈまたは２Ｈであり；
    ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、またはＯＣ１−４アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子で置換され；
    ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ１−４アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；
    前記組成物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に、ゲノム編集系と組み合わせて投与されることを特徴とし、
    前記ゲノム編集系が、標的遺伝子（複数可）の前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用し、前記１つ以上の標的ゲノム領域の編集をもたらし、前記編集が、前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を改変する、組成物。
  5. 前記ＤＮＡ切断が、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）を含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記化合物が、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の構造を有する化合物と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記化合物が、構造式（ＩＩ）、構造式（ＩＩ’）、構造式（ＩＩ’’）、または構造式（ＩＩ’’’）、

    によって表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはそれらの共結晶であり、
    式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素または重水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記化合物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）の構造を有する化合物；及びアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記１つ以上の細胞における前記標的ゲノム領域の編集効率が、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞における効率に比べて高い、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記１つ以上の細胞における前記標的ゲノム領域での前記ＤＮＡ切断のＨＤＲ経路を介した前記修復の効率を、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞における効率に比べて増加させる、請求項２に記載の組成物。
  11. 前記１つ以上の細胞における前記標的ゲノム領域での前記ＤＮＡ切断のＮＨＥＪ経路を介した前記修復の阻害または抑制の効率を、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞に比べて増加させる、請求項３に記載の組成物。
  12. 前記効率を、他の点では同一であるが前記化合物の非存在下での細胞における効率に比べて、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記効率を、標的ポリヌクレオチド組込みの頻度によって測定する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記効率を、標的突然変異誘発の頻度によって測定する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記標的突然変異誘発が、点突然変異、欠失、及び／または挿入を含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて増加させる、請求項４に記載の組成物。
  17. 前記発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、または１０倍増加させる、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて減少させる、請求項４に記載の組成物。
  19. 前記遺伝子発現を、前記投与前の前記１つ以上の細胞におけるベースライン発現レベルに比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％減少させる、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を、前記１つ以上の細胞において実質的に排除する、請求項４に記載の組成物。
  21. 前記細胞を、Ｓ細胞周期またはＧ２細胞周期の段階で同期させる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記化合物を投与または接触させる前記１つ以上の細胞の生存期間を、前記化合物を投与または接触させなかった１つ以上の細胞に比べて延長させる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記ゲノム編集系及び前記組成物が、前記１つ以上の細胞に同時に投与されることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記ゲノム編集系及び前記組成物が、前記１つ以上の細胞に順次投与されることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記ゲノム編集系が、前記組成物に先行して前記１つ以上の細胞に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記組成物が、前記ゲノム編集系に先行して前記１つ以上の細胞に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
  27. 前記１つ以上の細胞が培養細胞である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 前記１つ以上の細胞が、生物内のｉｎ ｖｉｖｏ細胞である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記１つ以上の細胞が、生物由来のｅｘ ｖｉｖｏ細胞である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記生物が哺乳類である、請求項２７または２８に記載の組成物。
  31. 前記生物がヒトである、請求項２７または２８に記載の組成物。
  32. 前記ゲノム編集系及び前記組成物が、同じ経路を介して投与されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 前記ゲノム編集系及び前記組成物が、異なる経路を介して投与されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 前記ゲノム編集系が静脈内投与され、前記組成物が経口投与されることを特徴とする、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記ゲノム編集系が、メガヌクレアーゼベースの系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）ベースの系、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）系、ＣＲＩＳＰＲベースの系、またはＮｇＡｇｏベースの系から選択される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記ゲノム編集系が、ＣＲＩＳＰＲベースの系である、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系またはＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系である、請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が：（ａ）以下を含む少なくとも１つのガイドＲＮＡエレメントを含み：（ｉ）前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を含むターゲッターＲＮＡ、または前記ターゲッターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸；（ｉｉ）及び前記ターゲッターＲＮＡとハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含むアクチベーターＲＮＡ、または前記アクチベーターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸；ならびに（ｂ）Ｃａｓタンパク質を含むＣａｓタンパク質エレメント、または前記Ｃａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含む、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記ターゲッターＲＮＡ及びアクチベーターＲＮＡを、単一分子として融合させる、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記Ｃａｓタンパク質がＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質である、請求項３８に記載の組成物。
  41. 前記Ｃａｓ９タンパク質が、ＳａＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９ｎ、Ｃａｓ９−ＨＦ、Ｃａｓ９−Ｈ８４０Ａ、ＦｏｋＩ−ｄＣａｓ９、もしくはＤ１０Ａニッカーゼ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４０に記載の組成物。
  42. 前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系が：（ａ）少なくとも１つのガイドＲＮＡエレメント、または前記ガイドＲＮＡエレメントをコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含み、前記ガイドＲＮＡが、前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を有するターゲッターＲＮＡを含み；及び（ｂ）Ｃｐｆタンパク質を含むＣｐｆタンパク質エレメント、または前記Ｃｐｆタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する核酸を含む、請求項４０に記載の組成物。
  43. 前記ゲノム編集系が、１つ以上のベクターによって送達される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
  44. 前記１つ以上のベクターが、ウイルスベクター、プラスミド、またはｓｓＤＮＡから選択される、請求項４３に記載の組成物。
  45. 前記ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター及び単純ヘルペスウイルスベクターからなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記ゲノム編集系が、合成ＲＮＡによって送達される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記ゲノム編集系が、ナノ製剤によって送達される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 前記化合物が：

    、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
  49. 前記化合物が：（ａ）化合物１または化合物２；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の組成物：

    。
  50. 前記化合物が、（ａ）化合物（１）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

    、アジピン酸と化合物（１）とのモル比が約２：１である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
  51. 前記化合物が、（ａ）化合物（２）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

    、アジピン酸と化合物（２）とのモル比が約２：１である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
  52. １つ以上の標的ゲノム領域を編集するためのキットまたは組成物であって：
    ゲノム編集系；及び
    構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり；
    ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル−Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ０−４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；
    各ＲＡ４が、独立して、Ｈまたは２Ｈであり；
    ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、またはＯＣ１−４アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子で置換され；
    ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ１−２アルキルで置換され；各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ１−４アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む、前記キットまたは組成物。
  53. 前記化合物が、構造式（ＩＩ）、構造式（ＩＩ’）、構造式（ＩＩ’’）、または構造式（ＩＩ’’’）：

    で表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩またはその共結晶であり、
    式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素または重水素である、請求項５２に記載のキットまたは組成物。
  54. 前記ゲノム編集系が、メガヌクレアーゼベースの系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）ベースの系、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）系、ＣＲＩＳＰＲベースの系、またはＮｇＡｇｏベースの系である、請求項５２または５３に記載のキットまたは組成物。
  55. 前記ゲノム編集系が、ＣＲＩＳＰＲベースの系である、請求項５４に記載のキットまたは組成物。
  56. 前記ＣＲＩＳＰＲベースの系が、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系またはＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系である、請求項５５に記載のキットまたは組成物。
  57. 前記ＣＲＩＳＰＲベースの系がＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系が：（ａ）以下を含む少なくとも１つのガイドＲＮＡエレメントを含み：（ｉ）前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を有するターゲッターＲＮＡ、または前記ターゲッターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸；（ｉｉ）及び前記ターゲッターＲＮＡとハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を有するアクチベーターＲＮＡ、または前記アクチベーターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸；ならびに（ｂ）Ｃａｓタンパク質を含むＣａｓタンパク質エレメント、または前記Ｃａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含む、請求項５６に記載のキットまたは組成物。
  58. 前記Ｃａｓタンパク質がＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質である、請求項５７に記載のキットまたは組成物。
  59. 前記Ｃａｓ９タンパク質が、ＳａＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９ｎ、Ｃａｓ９−ＨＦ、Ｃａｓ９−Ｈ８４０Ａ、ＦｏｋＩ−ｄＣａｓ９、もしくはＤ１０Ａニッカーゼ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５７に記載のキットまたは組成物。
  60. 前記ＣＲＩＳＰＲベースの系がＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系であり、前記ＣＲＩＳＰＲ−Ｃｐｆ系が：（ａ）前記１つ以上の標的ゲノム領域のヌクレオチド配列に実質的に相補的なヌクレオチド配列を有するターゲッターＲＮＡ、または前記ターゲッターＲＮＡをコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸；及び（ｂ）Ｃｐｆタンパク質を含むＣｐｆタンパク質エレメント、または前記Ｃｐｆタンパク質をコードするヌクレオチド配列（複数可）を有する核酸を含む、請求項５７に記載のキットまたは組成物。
  61. 前記ゲノム編集系を、１つ以上のベクターに含めるか、またはパッケージングする、請求項５６〜６０のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
  62. 前記１つ以上のベクターが、ウイルスベクター、プラスミド、またはｓｓＤＮＡから選択される、請求項６１に記載のキットまたは組成物。
  63. 前記ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター及び単純ヘルペスウイルスベクターからなる群から選択される、請求項６２に記載のキットまたは組成物。
  64. 前記化合物が：

    、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５３〜６３のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
  65. 前記化合物が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物とアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
  66. 前記化合物が：（ａ）化合物１または化合物２；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物：

    。
  67. 前記化合物が、（ａ）化合物（１）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

    、アジピン酸と化合物（１）とのモル比が約２：１である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
  68. 前記化合物が、（ａ）化合物（２）；及び（ｂ）アジピン酸を含む共結晶であり：

    、アジピン酸と化合物（２）とのモル比が約２：１である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
  69. 前記化合物が、化合物３、

    、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
  70. １つ以上の標的ゲノム領域を編集するためのゲノム編集系であって：
    前記ゲノム編集系は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に化合物と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記化合物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表され；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルであり；そして
    前記１つ以上の標的ゲノム領域が編集される、ゲノム編集系。
  71. １つ以上の標的ゲノム領域を編集するための組み合わせ物であって：
    前記組み合わせ物は、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表される化合物であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、化合物を含み；そして
    前記ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される化合物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に投与されることを特徴とし、
    前記１つ以上の標的ゲノム領域が編集される、組み合わせ物。
  72. １つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断を相同組換え修復（ＨＤＲ）経路を介して修復するためのゲノム編集系であって：
    前記ゲノム編集系は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に化合物と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記化合物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表され；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルであり；そして
    前記ゲノム編集系が、前記標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断をもたらし、前記ＤＮＡ切断が少なくとも部分的にＨＤＲ経路を介して修復される、ゲノム編集系。
  73. １つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断を相同組換え修復（ＨＤＲ）経路を介して修復するための組み合わせ物であって：
    前記組み合わせ物は、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表される化合物であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；そして
    前記ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される前記化合物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に投与されることを特徴とし、
    前記ゲノム編集系が、前記標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断をもたらし、前記ＤＮＡ切断が少なくとも部分的にＨＤＲ経路を介して修復される、組み合わせ物。
  74. １つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を介した修復を阻害または抑制するためのゲノム編集系であって：
    前記ゲノム編集系は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に化合物と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記化合物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表され；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルであり；そして
    前記ゲノム編集系が、前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断を生じ、前記ＤＮＡ切断のＮＨＥＪ経路を介した修復を阻害または抑制する、ゲノム編集系。
  75. １つ以上の標的ゲノム領域におけるＤＮＡ切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を介した修復を阻害または抑制するための組み合わせ物であって：
    前記組み合わせ物は、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表される化合物であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；そして
    前記ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される前記化合物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に投与されることを特徴とし、
    前記ゲノム編集系が、前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用してＤＮＡ切断を生じ、前記ＤＮＡ切断のＮＨＥＪ経路を介した修復を阻害または抑制する、組み合わせ物。
  76. １つ以上の遺伝子またはタンパク質を発現するためのゲノム編集系であって：
    前記ゲノム編集系は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に化合物と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記化合物は、構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表され；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルであり；
    前記ゲノム編集系が、標的遺伝子（複数可）の前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用し、前記１つ以上の標的ゲノム領域の編集をもたらし、前記編集が、前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を改変する、ゲノム編集系。
  77. １つ以上の遺伝子またはタンパク質を発現するための組み合わせ物であって：
    前記組み合わせ物は、ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）：

    、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で表される化合物であって；式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＲ Ａ５ であり；
    Ｒ Ａ１ が、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １−４ アルキル、ＮＨＣ １−４ アルキル−Ｃ ３−５ シクロアルキル、またはＣ ０−４ アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環構造が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；
    各Ｒ Ａ４ が、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり；
    Ｒ Ａ５ が、水素、Ｆ、Ｃ １−４ アルキル、またはＯＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルのそれぞれが、場合により、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子で置換され；
    Ｒ Ｂ３ がＣ（Ｏ）ＮＨＣ １−４ アルキルであり、前記アルキルが、場合により、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルＯＨ基、または最大２個のＯＣ １−２ アルキルで置換され；各Ｒ Ｂ４ が、独立して、水素、重水素、Ｆ、またはＣ １−４ アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含み；
    前記ゲノム編集系及び構造式（Ｉ）または構造式（Ｉ’）で表される前記化合物は、１つ以上の標的ゲノム領域を含む１つ以上の細胞に投与されることを特徴とし、
    前記ゲノム編集系が、標的遺伝子（複数可）の前記１つ以上の標的ゲノム領域の核酸（複数可）と相互作用し、前記１つ以上の標的ゲノム領域の編集をもたらし、前記編集が、前記標的遺伝子（複数可）に関連する下流遺伝子（複数可）及び／またはタンパク質（複数可）の発現を改変する、組み合わせ物。

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