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JP2019517485A - Ｂ細胞増殖性障害を治療するための抗ｃｄ２０抗体、ｐ１３キナーゼ−デルタ選択的阻害剤およびｂｔｋ阻害剤の組み合わせ - Google Patents

Ｂ細胞増殖性障害を治療するための抗ｃｄ２０抗体、ｐ１３キナーゼ−デルタ選択的阻害剤およびｂｔｋ阻害剤の組み合わせ Download PDF

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JP2019517485A
JP2019517485A JP2018562232A JP2018562232A JP2019517485A JP 2019517485 A JP2019517485 A JP 2019517485A JP 2018562232 A JP2018562232 A JP 2018562232A JP 2018562232 A JP2018562232 A JP 2018562232A JP 2019517485 A JP2019517485 A JP 2019517485A
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ティージー セラピューティクス，インコーポレイテッド
ティージー セラピューティクス，インコーポレイテッド
ルヒゼン ファーマスティカルズ エスエー
ルヒゼン ファーマスティカルズ エスエー
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ラボラトワ フランセーズ デュ フラクションメント エ デ バイオテクノロジーズ
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Abstract

（ｉ）少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む、剤の組み合わせを投与することを含む、Ｂ細胞集団の増殖を阻害するための方法が提供される。Ｂ細胞血液学的悪性疾患などのＢ細胞増殖性障害を治療するための方法、ならびに特許請求された方法を実施するためのキットも提供される。【選択図】図なし

Description

本発明は、一般に、癌治療の分野に関する。より詳細には、本発明は、（ｉ）少なくとも１つのＰ１３キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）−デルタ阻害剤、（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む剤の組み合わせを対象に投与することにより、Ｂ細胞集団の増殖を阻害し、血液癌などのＢ細胞増殖性障害を治療するための方法およびキットに関する。
１世紀以上にわたる専門的な科学的および臨床的研究にもかかわらず、癌の治癒は現在までに最大の医療上の課題の１つである。癌治療は、主に手術、放射線療法、および／または細胞傷害性化学療法の組み合わせに依存していた。しかし、ここ１０年間で、標的癌治療法は腫瘍学分野で新たな時代を切り開いてきた。標的化癌療法は、腫瘍の増殖および進行に必要な特定の分子を妨害するように設計された薬物であり、それらは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）または小分子に大別される。標的療法のいくつかの例としては、ＣＤ２０（例えば、リンパ腫を治療するためのリツキシマブ／リツキサン（登録商標））、ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ／キャンパス（登録商標））、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ／アバスチン（登録商標））、ＨＥＲ２（例えば、Ｈｅｒ２＋乳癌および胃癌を治療するためのトラスツズマブ／ハーセプチン（登録商標））、ＥＧＦＲ（例えば、結腸直腸癌を治療するためのセツキシマブ／アービタックス（登録商標））、ＣＴＬＡ−４（例えば、黒色腫を治療するためのイピリムマブ／ヤーボイ（登録商標））、およびＰＤ−１（例えば、ＭＤＸ−１１０６、ＣＴ−０１１）に対する抗体が挙げられる。小分子療法は、癌細胞の調節不全経路、例えばＲＡＳ、ＲＡＦ、Ｐ１３Ｋ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、およびＢＴＫを標的とする。
有効なＢ細胞癌療法（例えば、リツキサン（登録商標））が存在するが、１つ以上の治療剤に対する次善の応答および／または抵抗性は依然として課題である。したがって、当該技術分野においては、Ｂ細胞悪性疾患などのＢ細胞増殖性疾患の治療のための、より有効で安全で耐久性のある併用療法が必要とされている。
本明細書に記載の併用治療は、血液学的悪性疾患などの対象におけるＢ細胞増殖障害の進行を治療または遅延させるのに好適である。
本明細書においては、１つの態様では、（ａ）Ｂ細胞集団に、治療有効量の剤の組み合わせを投与することであって、剤の組み合わせが、（ｉ）少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含み、（ｂ）Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含むＢ細胞集団の増殖を阻害する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂとしても公知である）、イデラリシブ、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５）、ＡＣＰ−３１９；ＩＮＣＢ−５０４６５；およびＭＥ−４０１からなる群から選択される。
本明細書において、別の態様では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）治療有効量の剤の組み合わせをＢ細胞集団に投与することであって、剤の組み合わせは、
Figure 2019517485
 （ＲＳ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのうちの１つ以上から選択される、式Ａの少なくとも１つのＰ１３Ｋデルタ選択的阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブであるか、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体または抗体断片である少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、を含み、、
（ｂ）Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の塩（ＴＧＲ−１２０２としても公知である）である。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞を枯渇させることを含む。いくつかの実施形態では、このような方法は、癌が再発した患者に対して使用される。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞のアポトーシスを促進することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、細胞周期の停止を促進することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路を遮断することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、毎日、投薬量約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇで投与される。
いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約８００ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は経口投与のために配合される。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤はＴＧＲ−１２０２であり、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、摂食状態で投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はグリコエンジニアリングされて、そのＦｃ領域に低フコース含量を呈するか、または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）最適化される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１およびＵＴＸとしても公知である）である。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、配列番号１、２および３の配列のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７、および８の配列のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で投与される。
ウブリツキシマブは、約１週ごとに２回、約１週〜９週ごとに１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、または約９週ごとに１回投与してもよい。当業者であれば、患者の臨床奏功率、副作用などに依存して、ウブリツキシマブの投薬量および／またはウブリツキシマブの投与頻度が治療の過程で変化し得る（減少するまたは増加する）ことを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、静脈内投与される。好ましくは、ウブリツキシマブは、静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、以下からからなる群から選択される；１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（イムブルビカ（登録商標）、イブルチニブ、またはＰＣＩ−３２７６５）；１−（Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２，３，−ジヒドロキシプロパン−１−オン（ＰＣＩ−４５２２７）；４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−２−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド（アカラブルチニブまたはＡＣＰ−１９６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；（Ｓ）−９−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（ＯＮＯ−４０５９またはＧＳ−４０５９）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−メチル−５−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６−オキソピリジン−３−イル］フェニル］イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（スペブルチニブまたはＡＶＬ−２９２またはＣＣ−２９２）；ＳＮＳ−０６２（Ｓｕｎｅｓｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＢｉｏｇｅｎにより開発、Ｂｉｎｎｅｒｔｓ，Ｍ．Ｅ．ら、２０１５ ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，１１月８日，２０１５年を参照されたい）；Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（ＨＭ−７１２２４）；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−５６０）；Ｎ−［３−［４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−［［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］−５−オキソピラジニル］−２−メチルフェニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）−ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（ＣＮＸ−７７４）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド（ＬＦＭ−Ａ１３）；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（スプリセル（登録商標）またはダサチニブまたはＢＭＳ−３５４８２５）；ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，により開発、Ｔａｍ，Ｃ．ら、アブストラクト＃８３２，Ａｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＳＨ）Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，１２月５日〜８日，２０１５年を参照されたい）；ＯＮＯ−ＷＧ−３０７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発、Ｋｏｚａｋｉ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（８ Ｓｕｐｐｌ）：アブストラクトＮｏ．８５７（２０１２年）を参照されたい）；Ｙａｓｕｈｉｒｏ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（８ Ｓｕｐｐｌ）：アブストラクトＮｏ．２０２１（２０１２年）；ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ．により開発）；ＡＶＬ−２６３またはＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発）；ＡＶＬ−２９１またはＣＣ−２９１およびＡＶＬ−１０１またはＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発、Ｅｖａｎｓ，Ｅ．ら、Ｐａｐｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ １００ｔｈ ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；４月１８日〜２２日，２００９年；Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯを参照されたい；また、Ｄ‘Ｃｒｕｚ，Ｏ．Ｊ．らＯｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．６：１６１−１７６（２０１３年）を参照されたい；ＴＰ−４２０７（Ｔｏｌｅｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発）；ＰＣＩ−４５２９２（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．，により開発、Ｃｈａｎｇ，Ｂ．Ｙ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６２：Ｓｕｐｐｌ．１０，アブストラクトＮｏ．２８６（２０１０年）を参照されたい）；Ｐａｎ，Ｚ．ら、Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２：５８−６１（２００７年）；ＰＣＩ−４５４６６（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．，により開発、米国特許出願公開第２０１６／００３８４９５号を参照されたい）；ＣＧ−０３６８０６（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓにより開発）；ＴＡＳ−５５６７（Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙにより開発、Ｋａｗａｇｉｓｈｉ，Ａ．ら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２（１１ Ｓｕｐｐｌ）（２０１３年）を参照されたい）：Ａ２７４およびＩｒｉｅ，Ｈ．ら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２（１１ Ｓｕｐｐｌ）：Ａ２７３（２０１３年）；ＰＣＩ−４５２６１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．により開発）；ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓにより開発、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２６７２６１号を参照されたい）；ＨＣＩ−１６８４（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより開発、Ｂｅａｒｓｓ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１（８ Ｓｕｐｐｌ）：アブストラクトＮｏ．２７８８（２０１１年）を参照されたい；ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌにより開発、Ｄｉｎｇ，Ｎ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６：１５１２２−１５１３６（２０１５年４月）を参照されたい；ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより開発、Ｌｉｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：１１０５６−１１０６２（２００４年）；Ｗｏｎ，Ｊ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：１９−４１（２００８年）を参照されたい））；ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより開発、Ｌｉｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：１１０５６−１１０６２（２００４年）；Ｗｏｎ，Ｊ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：１９−４１（２００８年）を参照されたい）；ベンズアミド、Ｎ−［５−［［５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−４−メトキシ−２−メチルフェニル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル］−（ＨＹ−１１０６６、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、ＣＡＳ Ｎｏ．４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）である。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−２−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド（アカラブルチニブまたはＡＣＰ−１９６）である。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、約２００〜約８００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、約４２０ｍｇまたは約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、約４２０ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは経口投与される。
いくつかの実施形態では、増殖が阻害されるＢ細胞集団は、ヒト対象内にある。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は癌を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞血液学的悪性疾患である。特定の実施形態では、Ｂ細胞血液学的悪性疾患は、リンパ腫または白血病である。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞血液学的悪性疾患は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患は、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、ＣＤ２０を過剰発現する。
いくつかの実施形態では、癌は化学療法に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、剤が個別に投与される（すなわち、単独療法として使用される）場合、癌は、本明細書に記載の任意の剤、すなわち抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋデルタ選択的阻害剤、またはＢＴＫ阻害剤に対して不応性である。いくつかの実施形態では、癌は非ＴＧＲ−１２０２ Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌は、非ウブリツキシマブ抗ＣＤ２０抗体に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌はリツキシマブに対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌はＢＴＫ阻害剤に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌は、イブルチニブに対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌は再発している。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１７ｐ欠失、１１ｑ欠失、ｐ５３、ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非変異型ＩｇＶＨ、ならびにトリソミー１２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子突然変異を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法の剤（ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ）は、別々に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法の剤（ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ）は、特定の順序（または投与順）は必要ではないが、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法の剤（ｉおよびｉｉｉ）は、同時にまたは逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、剤の組み合わせは、誘導レジメン、地固めレジメンおよび／または維持レジメンで逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、剤ｉ、ｉｉ、またはｉｉｉのうちの２つを一緒に投与して、部分的な抗腫瘍応答を誘導し、続いて第３の剤を投与して、抗腫瘍応答を増強する。いくつかの実施形態では、すべての剤（例えば、本明細書に開示されるｉ、ｉｉおよびｉｉｉ）を対象に投与後に、完全な抗腫瘍応答（ＣＲ）が観察される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、微小残存病変（ＭＲＤ）で完全奏功を達成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、３つの剤のすべてを組み合わせて投与する場合、部分奏功（ＰＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、少なくとも２ヶ月間持続する部分奏功（ＰＲ）または完全奏功（ＣＲ）を達成する。
いくつかの実施形態では、剤ｉ、ｉｉまたはｉｉｉのうちの少なくとも１つは、奏功した治療後にＢ細胞増殖性障害が戻ることのないように維持療法で投与される。いくつかの実施形態では、剤は、維持療法において、長期間、例えば、管理不能な毒性または疾患の進行が生じるまで投与される。いくつかの実施形態では、維持療法は、疾患の進行が生じるときに終了する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法の剤（ｉおよびｉｉｉ）は、同じ医薬組成物に含有される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞増殖を阻害するための少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、植物アルカロイド、窒素マスタード、プロテアソーム阻害剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、生物応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＤＮＡ相互作用剤、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、非ＢＴＫおよび非Ｐ１３Ｋ−デルタチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、ｍｙｃ阻害剤、抗腫瘍抗体、成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体、タンパク質キナーゼモジュレーター、放射性同位元素、免疫療法、グルココルチコイド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；および代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターからなる群から選択される抗癌剤である。本発明の方法およびキットにおいて使用され得る他の抗癌剤は、腫瘍学の当業者に知られているであろう。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、レナリドミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、例えば、「ＣＨＯＰ」（（ｉ）シクロホスファミド（シトキサンなど）、（ｉｉ）ドキソルビシンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アドリアマイシンなど）、（ｉｉｉ）ビンクリスチンまたは他のビンカ（オンコビンなど）、および（ｉｖ）ステロイド（ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなど）を含む組み合わせ）；「Ｒ−ＣＨＯＰ」（リツキサン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンを含む組み合わせ）；「ＩＣＥ」（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含む組み合わせ）；「Ｒ−ＩＣＥ」（リツキサン、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含む組み合わせ）；「Ｒ−ＡＣＶＢＰ」（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシンおよびプレドニゾンの組み合わせ）；「ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ」（用量調節エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびリツキシマブの組み合わせ）；「Ｒ−ベンダムスチン」（ベンダムスチンおよびリツキシマブの組み合わせ）；「ＧｅｍＯｘまたはＲ−ＧｅｍＯｘ」（ゲムシタビンおよびオキサリプラチンの組み合わせ、リツキシマブの有無にかかわらず）；「ＤＨＡＰ」（デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチンを含む組み合わせ）など、化学療法の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法が提供され、本方法は、（ａ）治療有効量の剤の組み合わせをＢ細胞集団に投与することであって、剤は、（ｉ）ＴＧＲ−１２０２、（ｉｉ）ウブリツキシマブ、および（ｉｉｉ）イブルチニブを含み、（ｂ）Ｂ細胞集団の増殖を阻害することと、を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖は血液学的悪性疾患に関連する。いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される。
一態様では、少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤、ならびに（ｂ）Ｐ１３−Ｋデルタ選択的阻害剤を抗ＣＤ２０抗体およびＢＴＫの阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含むキットが本明細書で提供される。
別の態様では、式Ａの少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤を含むキットが本明細書で提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法を実施するために使用することができる他の剤、およびこれらの組み合わせもキットに含まれる。
いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体またはその断片；およびＢＴＫ阻害剤、ならびに（ｂ）上記のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤を、ウブリツキシマブおよびＢＴＫ阻害剤と同じエピトープに結合する、ウブリツキシマブ、または抗ＣＤ２０抗体もしくはその断片と組み合わせて使用するための説明書を含む。
いくつかの実施形態では、キット中のＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、キット中のＢＴＫ阻害剤はアカラブルチニブである。
いくつかの実施形態では、キット中のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである。いくつかの実施形態では、キット中のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩（ＴＧＲ−１２０２）である。
いくつかの実施形態では、キットは、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体またはその断片をさらに含む。
いくつかの実施形態では、キットは、Ｂ細胞増殖を阻害するために使用することができる１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
ＮＨＬ（ｎ＝２２）およびＣＬＬ（ｎ＝１６）の３８名の患者にＴＧＲ１２０２＋ウブリツキシマブ＋イブルチニブを投与した第１／１ｂ相臨床試験の研究デザインを示す略図である。ＮＨＬ患者には、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ、およびＭＺＬ患者が含まれていた。患者の組織学の詳細は実施例１に示す。ＴＧＲ−１２０２およびイブチニブを１日目から１日１回投与した。ウブリツキシマブ注入は、サイクル１の１日目、８日目、および１５日目サイクル２、３、４、５、６、９および１２の第１日目（矢印（↓）によって示されるように）に与えられた。 ３６名のＣＬＬおよびＮＨＬ患者におけるＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋イブルチニブの併用の有効性を示す棒グラフである。有効性は、疾患／腫瘍負荷を評価するために少なくとも１回の事後ベースラインスキャンを受けたすべての患者における疾患負荷のベースラインからの最良変化率が奏功率と共に反映されている。これらは、ＮＨＬおよびＣＬＬ標準国際作業部会基準（実施例１を参照されたい）に従って決定された。 種々の組織学を有する患者が試験に参加した日数（期間）を示す棒グラフである。患者の８１％が６ヶ月以上にわたり試験対象であった。試験の中央値は１１．１ヶ月（範囲は０．４〜３０．１＋月）であった。「ＰＤ」は進行性疾患を示す。 ３６名のＣＬＬおよびＮＨＬ患者におけるＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋イブルチニブの併用の有効性を示す表であり、臨床奏功率（すなわち、完全奏功（ＣＲ）；部分奏功（ＰＲ）；全奏功率（ＯＲＲ）；不変（ＳＤ）；進行性疾患（ＰＤ）を示す。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
別段の指示がない限り、用語「ＣＤ２０」（Ｂリンパ球ＣＤ２０抗原、ＭＳ４Ａ１、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｂｐ３５、および白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６としても知られている）は、任意の天然ＣＤ２０を指す。本明細書で使用されるとき、用語「ＣＤ２０」は、「全長」の未処理ＣＤ２０、ならびに細胞内での処理から生じるあらゆる形態のＣＤ２０を包含する。この用語はまた、ＣＤ２０の天然に存在する多様体、例えば、スプライス変異型、対立遺伝子多型、およびアイソフォームも包含する。本明細書中に記載されるＣＤ２０ポリペプチドは、ヒト組織型または他の供給源からなどの様々な供給源から単離され得るか、または組換えもしくは合成方法によって調製され得る。ＣＤ２０配列の例としては、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０６８７６９．２およびＮＰ＿６９０６０５．１が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「抗体」は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合せなどの標的を、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して認識し、特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「抗体」は、無処置のポリクローナル抗体、無処置のモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片など）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、少なくとも２つの無処置の抗体から生成された二重特異性抗体などの多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、および抗体が所望の生物学的活性を呈する限り、抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子などを包含する。抗体は、５つの主なクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ、またはアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューとそれぞれ称される、それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づく、そのサブクラス（アイソタイプ）（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２など）のものであり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造および三次元構造を有する。抗体は、毒素、放射性同位体などの他の分子に対して裸であっても、またはコンジュゲート結合されていてもよい。
「ブロック」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原（ＣＤ２０など）の生物学的活性を阻害または低減するものである。特定の実施形態では、ブロック抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。望ましくは、生物学的活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらには１００％低減される。
用語「抗ＣＤ２０抗体」または「ＣＤ２０に結合する抗体」は、抗体がＣＤ２０を標的とする際の診断剤および／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＣＤ２０に結合できる抗体を指す。関連のない非ＣＤ２０タンパク質への抗ＣＤ２０抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されたとき、抗体のＣＤ２０への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。
用語「抗体断片」は、無処置の抗体の一部分を指し、無処置の抗体の抗原決定性可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、線状抗体、一本鎖抗体、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「モノクローナル抗体」とは、単一の抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な認識および結合に関与する均質な抗体集団を指す。これは、典型的には異なる抗原決定基に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル抗体」は、無処置および全長のモノクローナル抗体、ならびに抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、一本鎖（ｓｃＦｖ）突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物を含むが、これに限定されない任意の数の様式で作製されたこれらの抗体を指す。
用語「ヒト化抗体」は、特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小の非ヒト（例えばマウス）配列を含むその断片である非ヒト（例えばマウス）抗体の形態を指す。典型的には、ヒト化抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する非ヒト種（例えばマウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基によって置換されているヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２７（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４−１５３６（１９８８年））。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種由来の抗体において対応する残基と置換される。ヒト化抗体は、抗体特異性、親和性および／または能力を改良および最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域および／または置換された非ヒト残基内のいずれかにおいて追加の残基の置換によってさらに修飾することもできる。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてを含有する少なくとも１つ、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含むことができる。ヒト化抗体を作製するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号または同第５，６３９，６４１号に記載されている。
抗体の「可変領域」は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域が単独であるもの、または組み合わせているもののいずれかを指す。重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても公知である３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって連結された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによって近接して一緒に保持され、他の鎖由来のＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術がある：（１）異種間配列可変性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１年、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．））；および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７年））。さらに、ＣＤＲを決定するために、これらの２つのアプローチの組み合わせが当技術分野で使用されることもある。
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般的に、可変ドメインの残基（軽鎖の約１〜１０７残基および重鎖の１〜１１３残基）を参照する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１年））。
Ｋａｂａｔなどのアミノ酸位置のナンバリングは、抗体のコンパイルの重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１年））。このナンバリングシステムを使用して、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮または挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後の単一アミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）および重鎖ＦＲ残基８２の後の挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂおよび８２ｃなど）を含むことができる。残基のＫａｂａｔナンバリングでは、所定の抗体については、抗体の配列の相同性領域における「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付き配列とアライメントすることにより決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７年））。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を使って番号を付けた場合、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ−Ｈ１ループの終端は、ループの長さによってＨ３２とＨ３４の間で変化する（これはＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５ＡとＨ３５Ｂに挿入するためであり、３５Ａまたは３５Ｂがいずれも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａおよび３５Ｂが両方とも存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
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用語「ヒト抗体」は、ヒト、または当技術分野で公知の任意の技術を用いて作製されたヒトにより産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体によって産生される抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、無処置のまたは完全長の抗体、その断片、ならびに／または少なくとも１つのヒト重鎖および／または軽鎖ポリペプチドを含む抗体（例えば、マウス軽鎖およびヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体など）を含む。
用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体を指す。典型的には、軽鎖および重鎖の両方の可変領域が、所望の特異性、親和性および能力を有する哺乳動物のうちの１種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体の可変領域に対応し、定常領域は、別の種（通常はヒト）由来の抗体の配列と相同であり、これにより、その種において免疫応答が誘発されるのを避けるようにする。
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書中では同義的に使用され、特定の抗体によって認識され、特異的に結合され得る抗原の部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、隣接するアミノ酸およびタンパク質の三次折り畳みによって並置される非隣接アミノ酸の両方から形成され得る。隣接するアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的にはタンパク質変性時に保持されるが、三次折り畳みによって形成されたエピトープは、典型的には、タンパク質変性の際に失われる。エピトープは、典型的には、独特の空間立体配座で少なくとも３個、より通常には少なくとも５個または８〜１０個のアミノ酸を含む。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用を総和した強度を指す。他に示されない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体および抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に抗原により速く結合し、長期間結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で公知であり、そのいずれも本発明の目的のために使用することができる。特定の例示的な実施形態を本明細書に記載する。
本明細書において結合親和性を指すために使用される場合、「それ以上」は、分子とその結合パートナーとの間のより強い結合を指す。本明細書で使用する場合、「それ以上」は、より小さい数値Ｋｄ値によって表されているものより強い結合を指す。例えば、「０．６ｎＭまたはそれ以上」である、抗原に対する親和性を有する抗体は、抗原に対する抗体の親和性が＜０．６ｎＭ、すなわち０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなどの０．６ｎＭ未満の任意の値である。
本明細書で使用されるとき、「実質的に類似している」または「実質的に同じ」という語句は、２つの数値（一般的に、一方は本発明の抗体に関連するものであり、他方は参照／比較抗体に関連するものである）間の類似度が十分に高いことを意味する。これにより、当業者は、値（例えば、Ｋｄ値）によって測定された生物学的特性の文脈内において、２つの値の差異は、生物学的および／または統計学的有意性がほとんどないか、またはまったくないと考えられるようになる。２つの値の差異は、参照／比較抗体の値に対応して、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満または約１０％未満である。
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、自然界には見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物には、もはや自然界に存在する形態ではない程度に精製されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋である物質を指す。
用語「癌」および「癌性」は、細胞の集団が制御されていないまたは調節されていない細胞成長によって特徴付けられている哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはその状態を記載している。癌の例としては、例えば、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｂ細胞増殖性障害」または「Ｂ細胞リンパ増殖性障害」は、Ｂ細胞悪性疾患（Ｂ細胞癌）などに見られる、対象においてＢ細胞の集団が過剰量で産生されている対象における疾患または障害を指す。
用語「Ｂ細胞癌」または「Ｂ細胞悪性疾患」は、血液、骨髄またはリンパ節におけるＢ細胞の制御されていない、または調節されていない成長を指す。当業者であれば、Ｂ細胞悪性疾患が、リンパ腫、白血病および骨髄腫を含む血液学的悪性疾患の一種であることを理解するであろう。Ｂ細胞悪性疾患は、不活性であるか、または高悪性度であり得る。本発明の方法またはキットによって治療され得る血液学的悪性疾患の非限定的例としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）（外節ＭＺＬ、結節ＭＺＬ、および脾臓ＭＺＬなど）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ならびにリヒタートランスフォーメーションが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、特定のＣＬＬ（または本明細書に記載のものなどの他の白血病）は、より多くの遺伝的突然変異のうちの１つが存在するために「高リスク」であると考えられる。本明細書で使用されるとき、例えば、「高リスク」ＣＬＬは、以下の遺伝子突然変異のうちの少なくとも１つを特徴とするＣＬＬを意味する：１７ｐ欠失；１１ｑ欠失；ｐ５３；ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非変異型ＩｇＶＨ；トリソミー１２。
「腫瘍」および「新生物」は、過剰な細胞成長または増殖に起因する任意の組織塊、前癌病変など良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかを指す。
用語「癌細胞」、「腫瘍細胞」および文法上の等価物は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する非腫瘍形成細胞および腫瘍形成性幹細胞（癌幹細胞）の両方など、腫瘍または前癌病変に由来する細胞の総集団を指す。本明細書で使用されるとき、用語「腫瘍細胞」は、それらの腫瘍細胞を癌幹細胞と区別するために、更新および分化する能力を有さない腫瘍細胞のみに言及する場合、「非腫瘍原性」という用語によって変更される。
用語「対象」は、特定の治療のレシピエントとなるヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むが、これに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、用語「対象」および「患者」は、本明細書では、ヒト対象に関して同義的に使用される。
細胞「集団」は、単一の細胞または複数の細胞を指すことができる。１つまたは複数の細胞は、培養中の細胞（インビトロ）または生体内の細胞（インビボ）であり得る。例えば、細胞集団は、ヒト対象または患者に存在し得る。「Ｂ細胞集団」は、単一のＢ細胞または複数のＢ細胞を指す。当業者であれば、「Ｂ細胞」（「Ｂリンパ球」としても公知である）は、リンパ球サブタイプの白血球（ＷＢＣ）の型を指すことを理解するであろう。Ｂ細胞は、適応免疫系の体液性免疫構成成分において、抗体を分泌することによって機能する。
用語「医薬製剤」は、有効成分の生物学的活性が有効であり得るような形態であり、製剤が投与される対象にとって容認できないほど毒性である追加の構成成分をいずれも含まない製剤を指す。このような製剤は、無菌であり得る。
本明細書に開示される抗体または剤の「有効量」は、具体的に述べられた目的を果たすのに十分な量である。「有効量」は、記載された目的に関連して、当業者によって経験的に、かつ常規的な様式で決定され得る。
用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物における疾患または障害を「治療する」ために有効である、本明細書に開示される剤（例えば、モノクローナル抗体、小分子、化学療法薬など）の量を指す。癌の場合、治療有効量の剤または薬物により、癌細胞の数を減少させること、腫瘍径を縮小すること、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで遅く、特定の実施形態では停止させる）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くする、ある実施形態では停止させる）こと、腫瘍増殖をある程度まで阻害すること、および／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和することが可能になる。本明細書の「治療する」の定義を参照されたい。薬物が既存の癌細胞の成長を防止し、および／またはこれらの癌細胞を死滅させることができる範囲で、これは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。「予防的有効量」は、所望の予防結果を達成するのに必要な投薬量および期間で有効である量を指す。必ずしもではないが、典型的には、予防用量は、疾患の前または初期の対象において使用されるため、予防的有効量は、治療有効量より少ないものとなる。
「治療する」、「治療」、「治療するために」、「治療効果を有する」、「緩和する」、「緩和するために」、または「進行を遅くする」などの用語は、１）診断された病的状態または障害（例えば、血液学的悪性疾患）を治癒すること、これらの進行を遅らせること、症状を軽減すること、および／または進行を停止させること、ならびに２）標的病理学的状態または障害の発症を予防および／または遅延させる予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指す。従って、治療を必要とする患者としては、すでに障害を有する患者、障害を有する傾向がある患者、その障害を予防させる患者が挙げられる。特定の実施形態では、患者が、悪液質の減少、生存時間の増大、腫瘍の進行までの時間の延長、腫瘍質量の減少、腫瘍負荷の軽減および／または腫瘍転移までの時間、ならびに腫瘍の再発または進行性疾患、腫瘍応答、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、不変、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）までの時間の延長のうちの１つ以上を示す場合、対象は、本発明の方法により、癌が奏功するように「治療」されている。これらは、そのそれぞれが国立癌研究所および米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって設定された新薬の承認のための基準によって判定されたものである。Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１：１４０４−１４１１（２００３年）を参照されたい。いくつかの実施形態では、上記で定義した「治療効果」はまた、毒性もしくは有害な副作用の低下、および／または忍容性の改善を包含する。
抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）の「組み合わせ」は、一般に、「剤の組み合わせ」と同義である。「剤の組み合わせ」とは、Ｂ細胞の同じ集団もしくは同じ対象に、同時に、逐次的に、または同時にかつ逐次的に行うこれらの３つの剤の各々の少なくとも１つ（各剤の２つ以上のタイプであってもよい）を投与することを指す。従って、一例として、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の投与の前または後（例えば、時間（複数可）ごと、日（複数可）ごと、週（複数可）ごとまたは月（複数可）ごと）に抗ＣＤ２０抗体を投与することは、ＢＴＫ阻害剤を投与する前または後（例えば、時間（複数可）ごと、日（複数可）ごと、週（複数可）ごとまたは月（複数可）ごと）が、剤の組み合わせの投与を構成することになる。文脈から当業者に明らかであるように、「剤の組み合わせ」は、本明細書に記載のように、抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）、およびＢＴＫ阻害剤、および１つ以上の追加の治療剤を含み得る。さらに、抗ＣＤ２０抗体またはその断片、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の同時投与も、抗ＣＤ２０抗体またはその断片、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤が単一の医薬製剤中に一緒に投与されるか、または同じもしくは異なる投与経路のいずれかによって別個の医薬製剤中に同時に投与されるかどうかにかかわらず、抗ＣＤ２０抗体またはその断片、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせの投与を構成する。さらに、用語「剤の組み合わせ」は、剤が同じもしくは異なる投与経路によって、または同じ時間もしくは異なる時間で投与される治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用されるとき、用語「誘導」または「誘導療法」は、Ｂ細胞増殖性障害を治療するために投与される、本明細書に開示される第１の剤または剤の組み合わせを指す。第１の剤または剤の組み合わせが完全奏功をもたらさないか、または重大な副作用を引き起こす場合は、代わりに他の剤を追加または使用することができる（「地固め」を参照）。誘導はまた、一次療法、または一次治療とも呼ばれ、疾患の負荷における若干の初期減少を誘導する目的で投与される。例えば、誘導療法は、抗ＣＤ２０阻害剤およびＰ１３Ｋデルタ阻害剤の使用を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「地固め」または「地固め療法」は、誘導療法後に与えられる治療を指す。地固め療法は、誘導療法後に体内に残っていると考えられるあらゆる悪性Ｂ細胞を死滅させるために用いられる。例えば、抗ＣＤ２０阻害剤およびＰ１３Ｋデルタ阻害剤が誘導療法として使用される場合、地固め療法ではＢＴＫ阻害剤を使用することを含み得る。地固めは、強化療法とも呼ばれている。
本明細書で使用されるとき、「維持」または「維持療法」は、Ｂ細胞増殖性障害が最初の治療により奏功した後に戻ることのないように補助するために与えられる治療を指す。維持療法には、地固め段階で使用された剤と同じ剤による治療が含まれてもよく、この段階での剤は長期間投与されてもよい。
治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体による）に対して「応答しない」、「不十分な応答である」、または「不応性」である腫瘍は、承認された動物モデルまたはヒト臨床試験において、治療していない場合、またはプラセボでの治療と比較して、その治療に対する応答において、統計的に有意な改善を示さないか、または最初の治療には応答するが、治療が続くにつれて腫瘍が成長する。
本明細書において同義的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、これにはＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および／もしくはそれらの類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってポリマーに取り込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含むことができる。存在する場合、ヌクレオチド構造の改変は、ポリマーのアセンブリの前または後に行われ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために本明細書では同義的に使用される。ポリマーは、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。これらの用語はまた、天然の、または介入によって修飾された（例えばジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識構成成分とのコンジュゲート結合などの他の任意の操作または修飾など）アミノ酸ポリマーを包含する。また、定義には、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸などを含む）の１つ以上の類似体、ならびに当該分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づくため、特定の実施形態では、ポリペプチドは一本鎖または関連鎖として発生し得ることが理解される。
２つ以上の核酸またはポリペプチドの文脈における用語「同一性」またはパーセント「同一性」は、配列相同性の一部として、いかなる保存的アミノ酸置換も考慮することなく、最大の対応のために比較およびアラインされた場合（必要に応じてギャップを導入する）、同一であるか、または同一であるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定の割合（パーセンテージ）を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズム、または目視検査を用いて測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用され得る、様々なアルゴリズムおよびソフトウェアが当該分野において公知である。配列アライメントアルゴリズムのこのような非限定的例の１つは、Ｋａｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：２２６４−２２６８（１９９０年）に記載されたアルゴリズムであり、Ｋａｒｌｉｎら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５８７３−５８７７（１９９３年）において改訂され、ＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９−３４０２（１９９１年））に組み込まれている。特定の実施形態では、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴをＡｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９−３４０２（１９９７年）に記載されているように使用することができる。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：４６０−４８０（１９９６年））、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列をアラインするために使用され得る追加の公的に入手可能なソフトウェアプログラムである。特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアのＧＡＰプログラムを使用して決定される（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよびギャップウェイト（ｇａｐ ｗｅｉｇｈｔ）４０、５０、６０、７０、または９０および長さウェイト（ｌｅｎｇｔｈ ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５または６を使用する）。特定の代替実施形態では、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈのアルゴリズムを組み込んだＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０年））を使用して、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を決定することができる（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、およびギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４、長さウェイト１、２、３、４、５を使用する）。あるいは、特定の実施形態では、ヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、４：１１−１７（１９８９年））を用いて決定される。例えば、パーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用し、残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を有するＰＡＭ１２０を使用して決定することができる。特定のアライメントソフトウェアによる最大アライメントのための適切なパラメータは、当業者によって決定され得る。特定の実施形態では、アライメントソフトウェアのデフォルトパラメータが使用される。特定の実施形態では、第１のアミノ酸配列の第２の配列アミノ酸に対するパーセント同一性「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算され、Ｙは、第１および第２の配列のアライメントにおいて同一マッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり（目視検査または特定の配列アライメントプログラムによってアラインされたもの）、Ｚは、第２の配列における残基の総数である。第１の配列の長さが第２の配列よりも長い場合、第２の配列に対する第１の配列のパーセント同一性は、第１の配列に対する第２の配列のパーセント同一性よりも長くなる。
非限定的な例として、任意の特定のポリヌクレオチドが、参照配列に対して、あるパーセンテージ配列同一性（例えば、少なくとも８０％同一であり、少なくとも８５％同一であり、少なくとも９０％同一であり、およびいくつかの実施形態では少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である）を有するかどうかを、特定の実施形態では、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（ウィスコンシン配列分析パッケージ、バージョン８、Ｕｎｉｘ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ５３７１１）を用いて決定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、局所相同性アルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２：４８２ ４８９（１９８１年））を用いて、２つの配列間の相同性の最良のセグメントを見つける。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列アライメントプログラムを使用して、特定の配列が、例えば、本発明によって参照配列と９５％同一であるかを決定する場合、パラメータは、同一性のパーセンテージが参照ヌクレオチド配列の全長にわたって計算され、参照配列中のヌクレオチドの総数の５％までの相同性のギャップが許容されるように設定される。
いくつかの実施形態では、本発明の２つの核酸またはポリペプチドは実質的に同一であり、これは、最大の対応のために比較され、アラインされたとき、配列比較アルゴリズムを使用して測定すると、または目視検査により、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、およびいくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の同一性を有することを意味する。特定の実施形態では、同一性が、少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０残基の長さ、またはそれらの間の任意の整数値、または６０〜８０残基より長い領域、少なくとも約９０〜１００残基である配列の領域に存在するか、または配列が、例えば、ヌクレオチド配列のコード領域など、比較される配列の全長において実質的に同一である。
量、材料の比、材料の物理的特性、および／または使用を示す本開示における数字はすべて、別のように明示的に指示されている場合を除いて、「約」という語によって修飾されていると理解されるべきである。数値または数値範囲を指すときの用語「約」は、言及された数値または数値範囲が実験的変動内の（または統計的実験誤差内の）近似であることを意味し、したがって数値または数値範囲は、例えば、記載された数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心）を含むことができ、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義できる他の立体異性体を生じさせることができる。本開示は、このような可能な形態のすべて、ならびにそれらのラセミ体および分割体およびそれらの混合物を包含することを意味する。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して当該分野で公知の方法に従って分離することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。これには、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体（ジアステレオマー）を含む。
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が付着している炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」および「エナンチオマー性」は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学活性であり、エナンチオマーは一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、その反対方向に偏光面を回転させる。
用語「ラセミ」は、エナンチオマーの等価部分の混合物を指し、その混合物は光学的に不活性である。
用語「分割」は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離、濃縮または枯渇を指す。
本開示は、本発明の化合物の溶媒和物を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理活性または毒性を有意に変化させず、また同様に薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本開示の化合物と溶媒分子、例えば、溶媒和物、ジソルベート、モノソルベートまたはヘミソルベートとの組み合わせ、物理的会合および／または溶媒和であり、本開示の化合物に対する溶媒分子の比は、それぞれ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。場合によっては、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などで、単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在することができ、本開示は、本発明の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つのタイプの溶媒和物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該分野で公知である。例えば、Ｃａｉｒａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．９３：６０１−６１１（２００４）；ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ，Ｅ．Ｃ．ら、ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４年）；およびＢｉｎｇｈａｍ，Ａ．Ｌ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）を参照されたい。溶媒和物を調製する典型的な非限定的プロセスは、約２０℃〜約２５℃の温度で本発明の化合物を所望の溶媒（有機、水またはそれらの混合物）に溶解すること、次いで結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および例えばろ過などの公知の方法により結晶を単離することを伴う。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
用語「プロドラッグ」は、化合物の不活性前駆体であり、正常な代謝プロセスによって体内でその活性形態に変換される化合物を指す。プロドラッグ設計は、一般に、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ら（編）「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第９版、１１〜１６頁（１９９６年））で論じられている。Ｈｉｇｕｃｈｉら「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻，ＡＳＣＤ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＲｏｃｈｅ（編）「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年））では、より深く論じられている。例解すると、プロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド結合の加水分解によって薬理学的活性形態に変換され、それにより、得られた生成物に官能基を導入するか、または官能基に曝露することができる。プロドラッグは、内因性化合物と反応して化合物の薬理学的特性、例えば循環半減期の増加をさらに促進する水溶性コンジュゲートを形成するように設計することができる。あるいは、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩などの官能基において共有結合修飾を受けるように設計され得る。得られたコンジュゲートは、不活性化され、尿中で排泄され得るか、または親化合物よりも強力にされ得る。高分子量コンジュゲートもまた、胆汁中に排泄され、酵素切断に供され、循環系に戻って放出され、それによって元々投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加させることができる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物、例えば水素を重水素または三重水素で置き換えること、または炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えることを含む化合物も含む。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に原子同位体の天然でない割合を含むことができる。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩など、本発明の化合物の塩をさらに包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩類；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩類；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、リシン、アルギニン、およびセリンなどの天然アミノ酸の塩；Ｄ−異性体または置換アミノ酸などの非天然アミノ酸の塩；グアニジンの塩；および置換グアニジンの塩が挙げられ、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される。
生物学的活性剤に適用される用語「選択的阻害剤」は、オフターゲットシグナル伝達活性と比較したときに、標的との直接的なまたは間接的な相互作用を介して、標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる剤の能力を指す。
用語「Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤」（Ｐ１３Ｋ−δ阻害剤としても公知である）は、Ｐ１３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（α、β、およびγ）よりも効果的にＰ１３Ｋ−デルタアイソフォームの活性を選択的に阻害する化合物を指す。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、本明細書に記載の式Ａの化合物を指し、Ｐ１３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、α、β、およびγ）よりも効果的にＰ１３Ｋ−デルタアイソフォームの活性を選択的に阻害する。例えば、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、他のタイプのＰ１３Ｋアイソフォームの残り（すなわち、α、β、およびγ）に対して、阻害剤のＩＣ５０の少なくとも２０倍以下である、δタイプのＰ１３−キナーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物であってもよい。
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」（「ＢＴＫ」、無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（ＡＴＫ）またはＢ細胞前駆体キナーゼ（ＢＰＫ）としても公知である）は、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路における非受容体チロシンキナーゼ酵素を指す。ＢＴＫは、タンパク質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、様々な発達段階（最終分化形質細胞を除く）においてＢリンパ球中で主に発現する。ＢＴＫは、正常なＢ細胞の発達、分化および機能を調節するシグナル伝達タンパク質であり、Ｂ細胞悪性疾患などの成熟Ｂ細胞リンパ増殖性障害の開始、生存、および進行にも関与している。Ａｋｉｎｌｅｙｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．６：５９（２０１３年）。本明細書で使用されるとき、ＢＴＫは、米国特許第６，３２６，４６９号で開示されているホモサピエンスからのもの（Ｇｅｎ Ｂａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿００００５２）である。
「ＢＴＫ阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＢＴＫ）」または「ＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、ＢＴＫを標的とし、ＢＴＫチロシンリン酸化および／もしくはＢ細胞活性化を阻害するか、かつ／またはＢＴＫタンパク質の生物学的活性を阻害するか、減少させるか、または消滅させる小分子を指す。「不可逆的ＢＴＫ阻害剤」は、ＢＴＫと接触すると、ＢＴＫのアミノ酸残基との新たな共有結合の形成を引き起こす分子を指す。可逆的ＢＴＫ阻害剤および不可逆的ＢＴＫ阻害剤の両方を、本発明の方法およびキットに使用することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「相乗効果」は、組み合わせで得られる治療効果が、化合物単独の個々の投与の結果生じる相加効果を超える、化合物の併用投与によって生じる相加治療効果を上回る効果を指す。本発明の実施形態は、血液癌の治療において相乗効果を生じる方法を含み、この効果は、対応する相加効果を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、または少なくとも１０００％上回る。
本明細書で使用されるとき、「治療的相乗作用」は、本明細書に記載の剤（すなわち、抗ＣＤ２０抗体、および式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、およびＢＴＫ阻害剤）の併用投与が、それぞれの剤が単独で使用される場合および／または２つの剤が組み合わされる場合の抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、およびＢＴＫ阻害剤の相加効果を上回る治療効果となることを意味する。
本開示および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形を含む。
実施形態が本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語で記載される場合は、そうでなければ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載される類似の実施形態も提供されることが理解される。
方法 本明細書においては、１つの態様では、（ａ）Ｂ細胞集団に、治療有効量の剤の組み合わせを投与することであって、剤の組み合わせが、（ｉ）少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含み、（ｂ）Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含むＢ細胞集団の増殖を阻害する方法を提供する。
本明細書において、別の態様では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）治療有効量の剤の組み合わせをＢ細胞集団に投与することであって、剤の組み合わせは、
Figure 2019517485
 （ＲＳ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのうちの１つ以上から選択される、式Ａの少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブであるか、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体または抗体断片である少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、を含み、
（ｂ）Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞を枯渇させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、癌が再発した対象において有効である。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞のアポトーシスを促進することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、細胞周期の停止を促進することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞を枯渇させることを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路を遮断することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法は、対象におけるＢ細胞増殖性障害を治療する。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は血液学的悪性疾患である。いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される。
Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤
ホスホイノシチド３−キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）は、ホスホイノシチドのセカンドメッセンジャー分子を生成することによって、あらゆる細胞型において多様な生物学的機能を調節する酵素のファミリーである。Ｐ１３Ｋは、細胞増殖および生存、細胞分化、細胞内移動および免疫など、様々な細胞機能に関与する。これらのホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの活性は、それらのリン酸化状態によって決定されるため、これらの脂質を修飾するように作用するキナーゼおよびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）は、細胞内シグナル伝達事象を正しく実行するための中心となる。Ｐ１３Ｋは、Ａｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）など、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域）など）を有するキナーゼを動員するセカンドメッセンジャーとして作用するリン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）を生成するために、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基の脂質をリン酸化する（Ｗｈｉｔｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：６６４（１９８８年））。Ａｋｔが膜ＰＩＰ３に結合することで、原形質膜へのＡｋｔの転位を引き起こし、ＡｋｔがＰＤＫ１と接触する。これが、Ａｋｔの活性化となる。腫瘍抑制因子ホスファターゼＰＴＥＮ（１０番染色体上で欠失したホスファターゼおよびテンシン相同体）は、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。Ｐ１３Ｋ ＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性など多くの細胞プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病および免疫炎症などの疾患の分子メカニズムの重要な構成成分である（Ｖｉｖａｎｃｏら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：４８９（２００２年）；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら，Ｃａｎｃｅｒ ８３：４１（１９９８年））。
Ｐ１３Ｋファミリーは、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの４つの異なるクラスから構成されている。クラスＩ〜ＩＩＩは脂質キナーゼであり、クラスＩＶはセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。
Ｐ１３ＫのクラスＩファミリーのメンバーは、調節および触媒サブユニットの二量体である。クラスＩファミリーは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットによって決定される４つのアイソフォームからなる（α、β、γおよびδ）。Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ６０６−６１９（２００６年）；Ｃａｒｎｅｒｏ，Ａ．，Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ８：１８７−１９８（２００８年）；およびＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ３０：１９４−２０４（２００５年）を参照されたい。クラスＩは、２つのサブクラス、クラスＩａ（ｐｌ１０α、β、およびδの組み合わせ、ならびに調節サブユニット（ｐ８５、ｐ５５またはｐ５０）によって形成される）、ならびにクラスＩｂ（ｐｌ１０αおよびｐ１０１調節サブユニットによって形成される）にさらに分類することができる。Ｐ１３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、造血起源の細胞で高度に発現し、種々の血液学的悪性腫瘍において強くアップレギュレートされ、多くの場合突然変異している。
Ｐ１３Ｋおよび関連タンパク質キナーゼ経路に関する試験は、Ｌｉｕら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ８：６２７−６４４（２００９年）；Ｎａｔｈａｎら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．８（１）（２００９年）；およびＭａｒｏｎｅら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７８４：１５９−１８５（２００８年）など、多くのグループによって公表されている。２つの公知の阻害剤（Ｐ１３Ｋ、ＬＹ２９４００２）およびワートマニンは、クラスＩ Ｐ１３Ｋの４つのメンバー、α、β、γおよびδを区別しないため、非特異的Ｐ１３Ｋ阻害剤である。複数のＰ１３Ｋ阻害剤が癌治療のための臨床試験に入っており、様々な種類の癌（乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および血液癌など）が治療上の関心領域として考慮されている。
Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の一例は、イデラリシブ（商品名ザイデリグ（登録商標））であり、再発ＣＬＬ（リツキサン（登録商標）との組み合わせ；Ｆｕｒｍａｎ，Ｒ．Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：９９７−１００７（２０１４年）を参照されたい）、再発性濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、および別のタイプの非ホジキンリンパ腫である再発小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の治療のために２０１４年に米国ＦＤＡによって承認されている。ザイデリグ（登録商標）の全処方情報（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照されたい。イデラリシブは、免疫介在性大腸炎（グレード３≧５％）、肺炎（グレード３≧４％）、および高トランスアミナーゼ血症（グレード３≧８％）など、独特かつ限定的な毒性プロファイルを有する。したがって、ＦＤＡ認可のザイデリグ（登録商標）は、肝毒性、重度の下痢、大腸炎、肺炎および腸穿孔などの致命的および重篤な毒性の可能性を注意する枠付きの警告を伴う（同文献）。
Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の別の例は、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５）である。Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ １２４：アブストラクト３３３４（２０１４年）を参照されたい。デュベリシブは、開発中の用量（１日２回２５ｍｇ）でＰ１３Ｋデルタとガンマの両方を標的とするが、まさにデルタアイソフォームを主に阻害する（同文献）。別のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＡＣＰ−３１９（以前のＡＭＧ−３１９）である。Ｌａｎａｓａ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｂｌｏｏｄ １２２：アブストラクト６７８（２０１３年）を参照されたい。ＡＣＰ−３１９は現在、Ａｃｅｒｔａ Ｐｈａｒｍａ ＢＶによって開発されている。ＭＥ−４０１は、ＭＥＩ Ｐｈａｒｍａによって開発されている新規経口Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤である。ニューオーリンズで開催された米国癌学会議（ＡＡＣＲ）年次総会（２０１６年４月１６〜２０日）で発表されたＭｏｒｅｎｏ，Ｏ．らの「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ＭＥ−４０１，ａｎ Ｏｒａｌ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−Ｋｉｎａｓｅ Ｐ１１０δ，Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」（アブストラクト＃ＣＴ１５７）を参照されたい。ＩＮＣＢ−５０４６５は、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発されている別のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤であり、Ｂ細胞悪性疾患の治療のために第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中である。ニューオーリンズで開催されたＡＡＣＲ年次総会（２０１６年４月１６〜２０日）で発表されたＦｏｒｅｒｏ−Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．ら、「Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓａｆｅｔｙ， ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＩ３Ｋδ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＩＮＣＢ０５０４６５， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ Ｂ−ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」（アブストラクト＃ＣＴ０５６）を参照されたい。
本明細書において提供されるように、少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤が、本発明の方法（およびキット）において使用される。一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用されるＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、式Ａの化合物、
Figure 2019517485
 もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、式Ａの化合物は、
（ＲＳ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのうちの１つ以上から選択される。
式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、国際特許出願公開第２０１１／０５５２１５（Ａ２）号および米国特許出願公開第２０１１／０１１８２５７（Ａ１）号に開示されている、一般的な合成方法を用いて調製することができる。
いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、毎日、投薬量約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇで対象に対して投与される。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
好ましい実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の塩（（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート、ＴＧＲ−１２０２、およびｕｍｂｒａｌｉｓｉｂとしても公知である）である。
ＴＧＲ−１２０２の調製は、国際公開第２０１４／００６５７２号、および米国特許公開第２０１４／００１１８１９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。国際出願公開第２０１４／００６５７２号および米国特許公開第２０１４／００１１８１９号はまた、ＴＧＲ−１２０２の合成の記載に加えて、Ｐ１３Ｋのシグナル伝達を阻害、調節および／または調整するためのこの分子の治療活性を開示している。ＴＧＲ−１２０２は、２０１５年１０月６日に発行された米国特許第９，１５０，５７９号にも記載されている。国際公開第２０１５／１８１７２８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、経口投与の際の溶解度および薬物動態の向上を呈する固体状態の形態のＴＧＲ−１２０２について記載している。これらの出願および特許の各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
ＴＧＲ−１２０２（またはｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ）は、特に肝毒性および大腸炎に関して、（１）Ｐ１３Ｋのデルタアイソフォームに対するより高い選択性、（２）１日１回用量を可能にする長期にわたる半減期、（３）他のＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤とは異なる安全性プロファイル、など、開発中の他のＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤とは異なる独特な分子構造および活性プロファイルを有する次世代のＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤である。
ＴＧＲ−１２０２は、再発性および不応性の血液学的悪性腫瘍を有する患者における単剤第Ｉ相用量漸増試験で評価された（Ｂｕｒｒｉｓら，「Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＴＧＲ−１２０２，ａ ｎｏｖｅｌ ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ＰＩ３Ｋδ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ年次総会アブストラクト）３２（１５）：２５１３（２０１４年）を参照されたい）。この試験では、ＴＧＲ−１２０２は、再発性または不応性の血液学的悪性腫瘍を有する患者において良好な耐容性を示し、毎日８００ｍｇ以上の用量において肝毒性および臨床活性の徴候はいずれも報告されなかった（同文献）。これまでの阻害剤と比較したＴＧＲ−１２０２の好ましい安全性プロファイルも、長期フォローアップにおいて実証されている。Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．らの「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｄｅｌｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＧＲ−１２０２ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅｓ ｉｎ ＣＬＬ ａｎｄ ＮＨＬ：Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＴＧＲ−１２０２ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ（米国臨床腫瘍学会年次総会（ＡＳＣＯ）、アブストラクト＃７５１２（２０１６年６月３日））を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約８００ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は経口投与のために配合される。特定の実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤はＴＧＲ−１２０２であり、毎日の経口投与のために配合される。特定の実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、摂食状態で投与される。
抗ＣＤ２０抗体ＣＤ２０は、ヒトおよびマウスにおいて前Ｂ細胞および成熟末梢Ｂ細胞において主に発現される疎水性膜貫通リンタンパク質である。ヒトにおいて、ＣＤ２０はまた、例えばほとんどの非ホジキンＢ細胞リンパ腫（ＮＨＬ）およびＢ型慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）など、ほとんどの成熟Ｂ細胞悪性疾患において強くかつ均一に発現される。ＣＤ２０抗原は、造血幹細胞上または形質細胞上に発現することはない。
抗ＣＤ２０モノクローナル抗体は、Ｂ細胞疾患の治療のために開発されており、今後も開発が行われる。キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブ（リツキサン（登録商標））は、多くのＣＤ２０陽性Ｂ細胞リンパ腫の標準的治療法となり、あらゆる腫瘍学的適応症について承認された最初のｍＡｂであった。Ｄｅｍａｒｅｓｔ，ＳＪら、ｍＡｂｓ ３：３３８−３５１（２０１１年）。しかし、リツキシマブによる治療に対して不応性である患者、またはリツキシマブによる長期治療過程（単剤として、または化学療法レジメンと組み合わせて）において抵抗性を発する患者が相当数存在する。
本明細書で提供されるように、抗ＣＤ２０抗体およびその抗原結合断片は、Ｂ細胞悪性疾患などのＢ細胞増殖性障害を治療するために、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる。２つ以上の抗ＣＤ２０抗体が、本発明の方法およびキットにおいて使用され得る。
リツキシマブとは別に、例えば、ウブリツキシマブ、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、オクレリズマブ、ヴェルツズマブ、ＧＡ１０１（オビヌツズマブ）、ＡＭＥ−１３３ｖ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、オカラツズマブ（Ｍｅｎｔｒｉｋ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＢＬＸ−３０１（Ｂｉｏｌｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、およびＰＲＯ７０７６９（国際出願第２００４／０５６３１２号に記載）などの複数の他の抗ＣＤ２０抗体が当該分野で公知である。
リツキシマブは、ＣＤ２０抗原に対して向けられた、遺伝子操作されているキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。リツキシマブは、米国特許第５，７３６，１３７号では、「Ｃ２Ｂ８」と称されている抗体である。リツキシマブ抗体のアミノ酸配列およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞における組換え発現を介したその産生のための例示的な方法は、米国特許第５，７３６，１３７号に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。リツキシマブは、リツキサン（登録商標）として市販されている。
オファツムマブは、抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１κヒトモノクローナル抗体である。試験により、オファツムマブは、リツキシマブと比較して遅い速度でＣＤ２０から解離し、膜近位エピトープに結合することが示されている。Ｚｈａｎｇら、Ｍａｂｓ１：３２６−３３１（２００９年）。エピトープマッピングは、オファツムマブが、リツキシマブによって標的化された位置と比較してＣＤ２０のＮ末端により近い位置にあるエピトープに結合し、抗原の細胞外ループを含むことを示している（同文献）。
ウブリツキシマブ（ＵＴＸ、ＴＧ−１１０１、ＴＧＴＸ−１１０１、Ｕｔｕｘｉｎ（商標）、ＬＦＢ−Ｒ６０３、ＴＧ２０、ＥＭＡＢ６０３としても公知である）は、ＣＤ２０抗原上のユニークなエピトープを標的とするキメラモノクローナル抗体であり、かつＦｃγ ＲＩＩＩａ受容体のすべての多様体について、親和性を増強させるためにグリコエンジニアリングされ、これにより、リツキシマブおよびオファツムマブよりも大きな抗体依存性細胞傷害（「ＡＤＣＣ」）活性が実証されている。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ １２０：アブストラクトＮｏ．２７５６（２０１２年）；Ｄｅｎｇ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１：アブストラクトＮｏ．８５７５（２０１３年）；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｏ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：５ｓ（２０１４年），（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．８５２４）を参照されたい。ウブリツキシマブは、米国特許第９，２３４，０４５号にも記載されている。ウブリツキシマブは、強力な活性を示し、ユニークな一次アミノ酸配列を呈し、低フコース含量を可能にするように操作され、優れたＡＤＣＣを誘導するように設計された。リツキシマブ不応性患者では、単剤のウブリツキシマブでの反応が観察された（同文献）。
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法（およびキット）に使用される抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブ（同じくＴＧ−１１０１として公知である）またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体である。特に好ましい実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、配列番号１、２および３の配列のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７、および８の配列のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む。
ウブリツキシマブは、以下に示す抗体配列を含む：
可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ１：Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ（配列番号１）
可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ２：Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ（配列番号２）
可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ３：Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ（配列番号３）
可変重鎖（ＶＨ）：
Ｇｌｎ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号４）
定常重鎖：
Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ（配列番号５）
可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１：Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｙｒ（配列番号６）
可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ２：Ａｌａ Ｔｈｒ Ｓｅｒ（配列番号７）
可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ３：Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｔｈｒ（配列番号８）
可変軽鎖（ＶＬ）：
Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｌａ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号９）
定常軽鎖：
Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｃｙｓ（配列番号１０）
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、ウブリツキシマブは、約９００ｍｇの用量で投与される。
ウブリツキシマブは、約１〜９週ごとに１回、約１週ごとに１回、約１週ごとに２回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、または約９週ごとに１回、投与され得る。当業者であれば、患者の臨床奏功率、副作用などに依存して、ウブリツキシマブの投薬量および／またはウブリツキシマブの投与頻度が治療の過程で変化し得る（減少するまたは増加する）ことを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、静脈内に、好ましくは注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、ＣＤ２０のアミノ酸Ｎ１５３〜Ｓ１７９を含む配列に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、ＣＤ２０のアミノ酸Ｎ１５３〜Ｓ１７９中の不連続エピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、約１０−７Ｍ未満、約１０−８Ｍ未満または約１０−９Ｍ未満の解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性でＣＤ２０に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、１０−１０〜１０−９Ｍの解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性でＣＤ２０に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、０．７×１０−９Ｍの解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性でＣＤ２０に結合する。抗体結合解離定数の文脈で使用されるように、用語「約」は、抗体親和性を測定するために利用される方法において固有の変動度を可能にする。例えば、使用される計器の精度のレベル、測定された試料の数に基づく標準誤差、および丸め誤差に応じて、用語「約１０−２Ｍ」は、例えば０．０５Ｍ〜０．００５Ｍを含むことができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）に対して高い親和性を呈する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１６に対する抗体のＦｃ領域の、その高い親和性の結果として、このような抗体は、ＩｇＧポリクローナル抗体によって、特に血清中に存在するＩｇＧによって置換されることはない。いくつかの実施形態では、抗体は、例えばスキャチャード解析またはＢＩＡｃｏｒｅ技術（非標識表面プラズモン共鳴に基づく技術）によって決定されるように、少なくとも２×１０６Ｍ−１、少なくとも２×１０７Ｍ−１、２×１０８Ｍ−１または２×１０７Ｍ−１の親和性でＣＤ１６に結合する（例えば、マクロファージ上に発現する）。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はグリコエンジニアリングされている。本明細書で使用されるとき、「グリコエンジニアリングされた」抗ＣＤ２０抗体は、抗体のＦｃ領域中の糖分子（Ｎ−グリカン）が、例えば、エフェクター細胞上のＦｃ受容体について抗体の親和性を増加させ、かつ／またはそのＦｃ領域におけるその特異的な炭水化物含量を減少させるために、製造プロセスの間、遺伝子的に、酵素的に、化学的に改変されるか、もしくは操作されるか、または選択されていることを意味する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、そのＦｃ領域において低フコース含量によって特徴付けられるグリコシル化パターンを呈する。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は抗ＣＤ２０抗体を含んでおり、この抗体は、Ｆｃ−γグリコシル化部位に結合しているＮ−グリコシド結合糖鎖（Ａｓｎ２９７、ＥＵ番号付け）を含み、本組成物の全抗体のＮ−グリコシド結合糖鎖において、フコース含量が６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。いくつかの実施形態では、本組成物の全抗体のＮ−グリコシド結合糖鎖において、フコース含量は１５〜４５％または２０〜４０％である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は強力なインビトロ抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を呈し、「ＡＤＣＣ最適化され」ていると言うことができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、健常ドナー由来のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を用いて、５０ｎｇ／ｍｌの濃度で少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％のＡＤＣＣプラトーを産生する。ＡＤＣＣを測定するための技術は当該分野で公知であり、例えば、Ｒｏｍｅｕｆ，Ｃ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １４０：６３５−６４３（２００８年）に提供されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、健常ドナー由来のＮＫ細胞を用いて５０ｎｇ／ｍｌの濃度で約３５％のＡＤＣＣプラトーを産生する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＮＦ−κ−Ｂ活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＳＮＡＩＬ発現を減少させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＲＫＩＰ活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＰＴＥＮ活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＴＲＡＩＬ−アポトーシスに対する細胞の感作を増加させることができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最適化されたＦｃγ−ＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６）である。ＩＩＩ型Ｆｃ受容体を活性化でき、特定のグリカン構造を有し得る抗体は、例えば、米国特許第７，９３１，８９５号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、米国特許第７，９３１，８９５号に記載されているように、二分岐であり、かつ／またはオリゴマンノシドタイプのＮ−グリコシル化によりＡｓｎ２９７（ＥＵ番号付け）で修飾される。免疫系のエフェクター細胞の受容体ＣＤ１６について強い親和性を有する抗体を産生する方法は、例えば、米国出願公開第２００５／０２７１６５２号に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、高いＡＤＣＣ活性を有する。高いＡＤＣＣ活性を有する抗体を産生する方法は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７１３，５２４号に記載されている。
したがって、いくつかの実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％一致しているか、または完全に一致しているアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインを含む抗体またはその抗原結合断片は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合し得る。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号４のＶＨアミノ酸配列と、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号４および５を含む重鎖アミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有する重鎖を含むか、またはそれらの重鎖から本質的になるか、それらの重鎖からなり、重鎖を含む抗体、その抗原結合断片、多様体、またはその誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
いくつかの実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％一致しているか、または完全に一致しているアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合断片は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合し得る。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号９のＶＬアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号９および１０を含む軽鎖アミノ酸配列と、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有する軽鎖を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、軽鎖を含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
いくつかの実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）および免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％一致しているか、完全に同一であるアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％一致しているか、完全に同一であるアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合断片は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）および免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨおよびＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号１、２および３の配列のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７および８のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨは、配列番号４のＶＨアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％一致しているアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインは、配列番号９のＶＬアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％一致しているアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む抗体と同じエピトープに結合する。
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、重鎖および軽鎖を含むか、またはそれらから本質的になるか、それらからなり、重鎖は、配列番号４および５を含む重鎖アミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号９および１０を含む軽鎖アミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％一致しているアミノ酸配列を有し、重鎖および軽鎖を含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４および５を含む重鎖ならびに配列番号９および１０を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４および配列番号５を含む抗体と同じエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＥＭＡＢ６０３であり（その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願第２００６／０６４１２１号を参照されたい）、クローンＲ６０３−１２Ｄ１１によって産生され、受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−３５２９でＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅｓ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓに寄託された。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ラットハイブリドーマＹＢ２／０細胞株（細胞ＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎにＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６６２にて登録）で産生される。
ＣＤ２０に特異的に結合し、かつ所望の活性を保持することができる抗体の正確な化学構造は、複数の要因に依存する。イオン化可能なアミノ基およびカルボキシル基が分子中に存在するので、特定のポリペプチドは、酸性または塩基性の塩として、または中性の形態で得ることができる。適切な環境条件に置かれたときにその生物学的活性を保持するこうした調製物はすべて、本明細書で使用される抗ＣＤ２０抗体の定義に含まれる。さらに、抗体の一次アミノ酸配列は、糖部分を用いた誘導体化（グリコシル化）によって、または脂質、リン酸、アセチル基などの他の補助分子によって増強され得る。この配列はまた、糖類とのコンジュゲーションによって増強することもできる。こうした増強の特定の態様は、産生宿主の翻訳後プロセシングシステムによって達成され、他のこうした修飾は、インビトロで導入することができる。いずれにしても、こうした修飾は、抗ＣＤ２０抗体の所望の特性が破壊されない限り、本明細書で使用される抗ＣＤ２０抗体の定義に含まれる。こうした修飾は、種々のアッセイにおいて、ポリペプチドの活性を増強するか、または減少させることによって、活性に定量的または定性的に影響を与えることが期待される。さらに、鎖中の個々のアミノ酸残基は、酸化、還元または他の誘導体化によって修飾することができ、ポリペプチドを切断して活性を保持する断片を得ることができる。所望の特性（例えば、ＣＤ２０に対する結合特異性）を破壊することのないこうした改変により、本明細書で使用される対象の抗ＣＤ２０抗体の定義からポリペプチド配列が外されることはない。
当該技術は、ポリペプチド多様体の調製および使用に関する実質的な指針を提供する。抗ＣＤ２０結合分子、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体を調製する際に、当業者は、天然タンパク質のヌクレオチドまたはアミノ酸配列に対するどの修飾により、医薬組成物の治療活性構成成分としての使用に適した多様体となるかを容易に判断できる。
フレームワーク領域にのみ、または抗体分子のＣＤＲ領域にのみ突然変異を導入することが可能である。導入された突然変異は、サイレントまたはニュートラルミスセンス突然変異、すなわち、抗原に結合する抗体の能力に影響を及ぼさないか、またはほとんど影響を及ぼさない突然変異であり得る。これらのタイプの突然変異は、コドン使用を最適化するため、またはハイブリドーマの抗体産生を改善するために有用であり得る。あるいは、非ニュートラルなミスセンス突然変異は、抗原に結合する抗体の能力を変えることができる。最もサイレントでニュートラルなミスセンス突然変異の位置は、フレームワーク領域内にある可能性が高く、ほとんどの非ニュートラルミスセンス突然変異の位置は、ＣＤＲ内にある可能性が高いが、これは絶対要件ではない。当業者は、抗原結合活性の改変または結合活性の改変（例えば、抗原結合活性の改善または抗体特異性の変化）がないなどの所望の特性を有する突然変異分子を設計および試験することができるであろう。突然変異誘発後、コードされたタンパク質を常規的に発現させることができ、コードされたタンパク質の機能的活性および／または生物学的活性（例えば、ＣＤ２０ポリペプチドの少なくとも１つのエピトープに免疫特異的に結合する能力）は、本明細書に記載の技術、または当技術分野で公知の常規的修飾技術を用いて決定することができる。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、少なくとも１つの最適化された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。「最適化されたＣＤＲ」は、ＣＤＲが、最適化されたＣＤＲを含む抗ＣＤ２０抗体に付与される持続しているか、または改善された結合親和性および／または抗ＣＤ２０活性に基づいて選択された、修飾され、かつ最適化された配列であることを意図する。「抗ＣＤ２０活性」としては、例えば、例えば、Ｂ細胞のアポトーシスを誘導する能力、Ｂ細胞（例えば、ＣＬＬ細胞）に対するＡＤＣＣを誘導する能力、ＮＫ−κＢ活性を阻害する能力、Ｓｎａｉｌ発現を阻害する能力、ＲＫＩＰを抑制する能力、ＰＴＥＮを抑制する能力、腫瘍細胞をＴＲＡＩＬ−アポトーシスに対して感作させる能力など、ＣＤ２０に関連する活性の１つ以上を調節する活性、またはＣＤ２０に関連する任意の他の活性を挙げることができる。このような活性は、例えば、Ｂａｒｉｔａｋｉ，Ｓ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３８：１６８３−１６９４（２０１１年）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。修飾には、ＣＤＲ内でのアミノ酸残基の置換を伴ってもよく、これにより、抗ＣＤ２０抗体がＣＤ２０抗原に対する特異性を保持し、改善された結合親和性および／または改善された抗ＣＤ２０活性を有するようになる。
ある種の抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片では、定常領域ドメインのうちの１つ以上の少なくとも一分画が欠失されているか、そうでなければ改変されて、これにより、ほぼ同じ免疫原性の全体的に改変されていない抗体と比較して、エフェクター機能、非共有結合により二量体化する能力、腫瘍部位に局在化する能力の増加、血清半減期の減少、または血清半減期の増加など、所望の生化学的特徴をもたらすようになる。例えば、特定の抗体は、免疫グロブリン重鎖に類似しているが、１つ以上の重鎖ドメインの少なくとも一部分を欠いているポリペプチド鎖を含むドメイン欠失抗体である。例えば、ある種の抗体では、修飾された抗体の定常領域の１つのドメイン全体が欠失し、例えば、ＣＨ２ドメインの全部または一部分が欠失している。
ある種の抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片では、当該分野で公知の技術を用いてＦｃ部分を突然変異させてエフェクター機能を低下させることができる。例えば、定常領域の修飾を用いて、ジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を修飾することができ、これにより、抗原特異性または抗体柔軟性の増大により生じる、局在化の向上が可能になる。その結果得られた生理学的プロファイル、バイオアベイラビリティおよび他の生化学的修飾効果は、過度の実験をせずに周知の免疫学的技術を用いて容易に測定し、かつ定量することができる。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片が、治療される動物において、例えばヒトにおいて有害な免疫応答を誘発することはない。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、当技術分野で認識されている技術を使用してその免疫原性を低下させるように修飾されてもよい。例えば、抗体は、ヒト化、霊長類化、脱免疫化させることができるか、またはキメラ抗体を作製することができる。これらのタイプの抗体は、親抗体の抗原結合特性を保持しているかまたは実質的に保持している非ヒト抗体、典型的にはマウス抗体または霊長類抗体に由来するが、ヒトにおいては免疫原性が低い。これは、（ａ）非ヒト可変ドメイン全体をヒト定常領域上にグラフトしてキメラ抗体を生成すること、（ｂ）非ヒト相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上の少なくとも一部分を、重要なフレームワーク残基の保持を伴って、または伴わないで、ヒトフレームワークおよび定常領域にグラフトすること、または（ｃ）非ヒト可変ドメイン全体を移植するが、表面残基を置換することによりそれらをヒト様部位で「覆うこと（ｃｌｏａｋｉｎｇ）」など、様々な方法で達成され得る。このような方法は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１−６８５５（１９８４年）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：６５−９２（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４−１５３６（１９８８年）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎ．２８：４８９−４９８（１９９１年）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎ．３１：１６９−２１７（１９９４年）、および米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、および同第６，１９０，３７０号に開示されており、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
抗体またはその抗原結合断片の修飾形態は、当技術分野で公知の技術を使用して、全前駆体または親抗体全体から作製され得る。
抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、当技術分野で公知の技術を用いて作製または製造することができる。特定の実施形態では、抗体分子またはその断片は「組換えにより産生される」、すなわち組換えＤＮＡ技術を用いて産生される。抗ＣＤ２０抗体またはそれらの断片は、ポリクローナル抗体の生成またはモノクローナル抗体の調製（例えば、ハイブリドーマまたはファージディスプレイによる）など、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって生成することができる。
様々な宿主−発現ベクター系を利用して、抗体分子を発現させることができる。宿主細胞は、重鎖由来ポリペプチドをコードする第１のベクターおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする第２のベクターの２つの発現ベクターで同時トランスフェクトすることができる。２つのベクターは、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同一の選択可能なマーカーを含むことができる。あるいは、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方をコードする単一のベクターを使用することができる。このような状況では、軽鎖を、有利にも、重鎖の前に配置することで、過剰な毒性のない重鎖を回避する（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：５２（１９８６年）；Ｋｏｈｌｅｒ，ＰｒｏｃＮａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：２１９７（１９８０年））。宿主細胞はまた、重鎖由来ポリペプチドおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする単一のベクターでトランスフェクトされ得る。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含み得る。
発現ベクター（複数可）は、従来技術によって宿主細胞に移入され得、次いでトランスフェクトされた細胞は、従来技術によって培養されて、抗体を産生する。したがって、抗体またはその重鎖もしくは軽鎖をコードし、異種プロモーターに作動可能に連結される、ポリヌクレオチドを含有する宿主細胞が提供される。二重鎖抗体を発現させるための特定の実施形態では、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターは、免疫グロブリン分子全体を発現させるために宿主細胞において同時発現され得る。
宿主発現系は、対象のコード配列が産生され、その後に精製され得るビヒクルを表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクトされたときに、ｉｎ ｓｉｔｕにおいてＣＤ２０抗体を発現し得る細胞も表す。これらには、限定されるものではないが、抗体コード配列を含む組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、大腸菌、枯草菌）などの微生物；抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母（例えば、サッカロミセス属、ピチア属）；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染させた昆虫細胞系；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクターで感染させた（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）か、または抗体コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換させた植物細胞系；哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組換え発現構築物を含む哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＬＫ、２９３，３Ｔ３細胞）が挙げられる。組換え抗体分子の発現のために、例えば、完全な組換え抗体分子の発現のために、大腸菌などの細菌細胞、または真核細胞が使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと共に、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞は、抗体の有効な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇら，Ｇｅｎｅ ４５：１０１（１９８６年）；Ｃｏｃｋｅｔｔら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８：２（１９９０年））。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＣＨＯ細胞ではない宿主細胞において産生される。
一旦、抗体が組換え発現されると、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、特にプロテインＡ後の特異的抗原に対する親和性、およびサイズ排除カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解度、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準技術など、免疫グロブリン分子の精製のための当技術分野で公知の任意の方法によって精製され得る。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ラットハイブリドーマ細胞株によって産生される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＹＢ２／０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６６２）において産生される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で、約１週に２回、約１〜９週に１回、約１週に１回、約１週に２回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回、約７週に１回、約８週に１回、または約９週に１回、投与される。好ましい実施形態では、ウブリツキシマブは、約１週〜９週に１回、約９００ｍｇの用量で投与される。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫは、非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を除くすべての造血細胞型で発現する重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激と下流の細胞内応答とを結ぶＢ細胞シグナル伝達経路の重要な構成成分である。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達および生存を調節する（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ １２：２７６−２８１（２０００年）；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｐ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ １２：２８２−２８８（２０００））。さらに、ＢＴＫは、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−αの産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナル伝達、Ｂ系統（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ）リンパ球におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害、およびコラーゲン刺激による血小板凝集など、複数の他の造血細胞シグナル伝達経路に関与している。例えば、Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｃ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２６２５８−２６２６４（２００３年）；Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．ら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３−１６１１（２００３年）；Ｉｗａｋｉ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：４０２６１−４０２７０（２００５年）；Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１６４６−１６５６（１９９９年）、およびＱｕｅｋ，Ｌ．Ｓ．ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８：１１３７−１１４０（１９９８年）を参照されたい。ＢＴＫは、種々のＢ細胞悪性疾患における細胞増殖および細胞生存の重要な調節因子として機能する。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、以下からなる群から選択される；１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（イムブルビカ（登録商標）、イブルチニブ、またはＰＣＩ−３２７６５）；１−（Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２，３，−ジヒドロキシプロパン−１−オン（ＰＣＩ−４５２２７）；４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−２−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド（アカラブルチニブまたはＡＣＰ−１９６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；（Ｓ）−９−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（ＯＮＯ−４０５９またはＧＳ−４０５９）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−メチル−５−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６−オキソピリジン−３−イル］フェニル］イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（スペブルチニブまたはＡＶＬ−２９２またはＣＣ−２９２）；ＳＮＳ−０６２（Ｓｕｎｅｓｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＢｉｏｇｅｎにより開発、Ｂｉｎｎｅｒｔｓ，Ｍ．Ｅ．ら、２０１５ ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，１１月８日，２０１５年を参照されたい）；Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（ＨＭ−７１２２４）；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−５６０）；Ｎ−［３−［４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−［［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］−５−オキソピラジニル］−２−メチルフェニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）−ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（ＣＮＸ−７７４）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド（ＬＦＭ−Ａ１３）；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（スプリセル（登録商標）またはダサチニブまたはＢＭＳ−３５４８２５）；ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，により開発、Ｔａｍ，Ｃ．ら、アブストラクト＃８３２，Ａｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ （ＡＳＨ） Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，１２月５日〜８日，２０１５年を参照されたい）；ＯＮＯ−ＷＧ−３０７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発、Ｋｏｚａｋｉ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（８ Ｓｕｐｐｌ）：アブストラクトＮｏ．８５７（２０１２年）を参照されたい）；Ｙａｓｕｈｉｒｏ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（８ Ｓｕｐｐｌ）：アブストラクトＮｏ．２０２１（２０１２年）；ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ．により開発）；ＡＶＬ−２６３またはＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発）；ＡＶＬ−２９１またはＣＣ−２９１およびＡＶＬ−１０１またはＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発、Ｅｖａｎｓ，Ｅ．ら、Ｐａｐｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ １００ｔｈ ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；４月１８日〜２２日，２００９年；Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯを参照されたい；また、Ｄ‘Ｃｒｕｚ，Ｏ．Ｊ．らＯｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．６：１６１−１７６（２０１３年）を参照されたい；ＴＰ−４２０７（Ｔｏｌｅｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発）；ＰＣＩ−４５２９２（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．，により開発、Ｃｈａｎｇ，Ｂ．Ｙ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６２：Ｓｕｐｐｌ．１０，アブストラクトＮｏ．２８６（２０１０年）を参照されたい）；Ｐａｎ，Ｚ．ら、Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２：５８−６１（２００７年）；ＰＣＩ−４５４６６（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．，により開発、米国特許出願公開第２０１６／００３８４９５号を参照されたい）；ＣＧ−０３６８０６（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓにより開発）；ＴＡＳ−５５６７（Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙにより開発、Ｋａｗａｇｉｓｈｉ，Ａ．ら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２（１１ Ｓｕｐｐｌ）（２０１３年）を参照されたい：Ａ２７４およびＩｒｉｅ，Ｈ．ら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２（１１ Ｓｕｐｐｌ）：Ａ２７３（２０１３年）；ＰＣＩ−４５２６１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．により開発）；ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓにより開発、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２６７２６１号を参照されたい）；ＨＣＩ−１６８４（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより開発、Ｂｅａｒｓｓ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１（８ Ｓｕｐｐｌ）：アブストラクトＮｏ．２７８８（２０１１年）を参照されたい；ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌにより開発、Ｄｉｎｇ，Ｎ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６：１５１２２−１５１３６（２０１５年４月）を参照されたい；ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより開発、Ｌｉｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：１１０５６−１１０６２（２００４年）；Ｗｏｎ，Ｊ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：１９−４１（２００８年）を参照されたい））；ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより開発、Ｌｉｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：１１０５６−１１０６２（２００４年）；Ｗｏｎ，Ｊ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：１９−４１（２００８年）を参照されたい）；ベンズアミド、Ｎ−［５−［［５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−４−メトキシ−２−メチルフェニル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル］−（ＨＹ−１１０６６、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、ＣＡＳ Ｎｏ．４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−２−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド（アカラブルチニブまたはＡＣＰ−１９６）である。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）である。イムブルビカ（登録商標）の全処方情報（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ ＬＬＣおよびＪａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）を参照されたい。また、Ｈｏｎｉｇｓｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．ら，ＰＮＡＳ１０７：１３０７５−１３０８０（２０１０年）および米国特許第７，５１４，４４４号、同第８，６９７，７１１号、同第８，７０３，７８０号、同第８，０８８，３０９号、および同第８，０８８，７８１号も参照されたい。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、約２００〜約８００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、約４２０ｍｇまたは約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、約４２０ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される。
Ｂ細胞悪性疾患などのＢ細胞増殖性障害を治療する方法
いくつかの実施形態では、増殖が阻害されるＢ細胞集団は、ヒト対象内にある。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は癌を有する。いくつかの実施形態では、癌は、血液学的悪性疾患である。特定の実施形態では、血液学的悪性疾患は、リンパ腫、白血病、または骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）（外節および結節性ＭＺＬなど）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、ＣＤ２０を過剰発現する。
いくつかの実施形態では、癌は化学療法に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌は非ＴＧＲ−１２０２ Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌は、非ウブリツキシマブ抗ＣＤ２０抗体に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、剤が対象に個別に投与される（すなわち、単独療法として使用される）場合、癌は、本明細書に記載の任意の剤、すなわち抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋデルタ選択的阻害剤、またはＢＴＫ阻害剤に対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌はＢＴＫ阻害剤に対して不応性である。いくつかの実施形態では、癌は、イブルチニブに対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌はリツキシマブに対して不応性である。
いくつかの実施形態では、癌は再発している。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１７ｐ欠失、１１ｑ欠失、ｐ５３、ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非変異型ＩｇＶＨ、ならびにトリソミー１２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子突然変異を有する。
組み合わせの投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法において組み合わせて使用される剤（すなわち、本明細書に記載のｉ、ｉｉおよびｉｉｉ）が、別々に対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において組み合わせて使用される剤（すなわち、ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ）は、以下に記載するように、特定の投与順序は問題ではないが、対象に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法において抗ＣＤ２０抗体（すなわち、ｉｉ）と組み合わせて使用される剤（すなわち、ｉおよびｉｉｉ）は、対象に同時にまたは逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、これらの剤（すなわち、ｉおよびｉｉｉ）は、同じ医薬組成物に含有される。いくつかの実施形態では、これらの剤（すなわち、ｉおよびｉｉｉ）は、経口投与のために配合される。
いくつかの実施形態では、剤の組み合わせは、誘導レジメン、地固めレジメンおよび／または維持レジメンで逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、剤ｉ、ｉｉ、またはｉｉｉのうちの２つを一緒に投与して、部分的な抗腫瘍応答を誘導し、続いて第３の剤を投与して、抗腫瘍応答を増強する。いくつかの実施形態では、すべての剤（例えば、本明細書に開示されるｉ、ｉｉおよびｉｉｉ）を対象に投与後に、完全な抗腫瘍応答（ＣＲ）が観察される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、微小残存病変（ＭＲＤ）で完全奏功を達成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、３つの剤のすべてを組み合わせて投与する場合、部分奏功（ＰＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、少なくとも２ヶ月間持続する部分奏功（ＰＲ）または完全奏功（ＣＲ）を達成する。
いくつかの実施形態では、剤ｉ、ｉｉおよび／またはｉｉｉのうちの少なくとも１つは、Ｂ細胞増殖性障害が奏功した治療後に戻らないように維持療法で投与される。いくつかの実施形態では、剤は、維持療法において、長期間、例えば、管理不能な毒性または疾患の進行が生じるまで投与される。いくつかの実施形態では、維持療法は、疾患の進行が生じるときに終了する。いくつかの実施形態では、ＵＴＸ注入は、疾患が進行するまで３ヶ月毎に続けて投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２単剤療法は、疾患が進行するまで毎日投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ単剤療法は、疾患が進行するまで毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２およびイブルチニブ療法は、疾患が進行するまで毎日投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞増殖を阻害するための少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、植物アルカロイド、窒素マスタード、プロテアソーム阻害剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、生物応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＤＮＡ相互作用剤、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、非ＢＴＫおよび非Ｐ１３Ｋ−デルタチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、ｍｙｃ阻害剤、抗腫瘍抗体、成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体、タンパク質キナーゼモジュレーター、放射性同位元素、免疫療法、グルココルチコイド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；および代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターからなる群から選択される抗癌剤である。本発明の方法およびキットにおいて使用され得る他の抗癌剤は、腫瘍学の当業者に知られているであろう。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、レナリドミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、例えば、「ＣＨＯＰ」（（ｉ）シクロホスファミド（シトキサンなど）、（ｉｉ）ドキソルビシンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アドリアマイシンなど）、（ｉｉｉ）ビンクリスチンまたは他のビンカ（オンコビンなど）、および（ｉｖ）ステロイド（ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなど）を含む組み合わせ）；「Ｒ−ＣＨＯＰ」（リツキサン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンを含む組み合わせ）；「ＩＣＥ」（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含む組み合わせ）；「Ｒ−ＩＣＥ」（リツキサン、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含む組み合わせ）；「Ｒ−ＡＣＶＢＰ」（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシンおよびプレドニゾンの組み合わせ）；「ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ」（用量調節エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびリツキシマブの組み合わせ）；「Ｒ−ベンダムスチン」（ベンダムスチンリツキシマブの組み合わせ）；「ＧｅｍＯｘまたはＲ−ＧｅｍＯｘ」（ゲムシタビンおよびオキサリプラチンの組み合わせ、リツキシマブの有無にかかわらず）；「ＤＨＡＰ」（デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチンを含む組み合わせ）など、血液学的悪性疾患を治療することが公知である化学療法の組み合わせである。
癌治療の文脈において常規的に使用されるいかなる腫瘍溶解剤も、本開示の治療方法における使用が見出されている。例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、米国での使用が承認された腫瘍溶解剤の処方集を保持している。ＦＤＡの国際カウンターパート機関も同様の処方集を維持している。当業者は、すべての米国で承認された化学療法剤に要求される「製品ラベル」が、例示的な剤について承認された適応症、投薬情報、毒性データなどを記述していることを理解するであろう。
Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤（または任意のもしくはすべての剤のうちの１つ以上）を含む剤の組み合わせは、当業者によって決定される任意の順序または任意の間隔で投与され得る。例えば、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体およびＢＴＫ阻害剤は、逐次的に（任意の順序で）、または同時に、または逐次的投与かつ同時投与のあらゆる組み合わせにより、投与され得る。式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせはいずれも、同じ医薬組成物中においてまたは別個の医薬組成物中において投与することができる。例えば、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
剤の組み合わせの投与は、同時であるか、逐次的であるか（任意の順序で）、またはその両方であるかにかかわらず、当業者によって決定および確定され得るように、任意の所望の分間隔（例えば、０〜６０分）、時間間隔（例えば、０〜２４時間）、日間隔（例えば、０〜７日）および／または週間隔（例えば、０〜５２週）に従って実施され得る。投薬はまた、例えば、一定期間（例えば、１、２、３、４、５または６週間）、１週に１回の投薬から開始した後、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、または６週ごとに１回など、時間と共に変化してもよい。
本発明の方法において組み合わせて使用されるＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤は、ヒトなどの哺乳動物に投与するための医薬組成物に配合することができる。医薬組成物は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂など、薬学的に許容される担体を含む。
本発明の方法に従って組み合わせて使用される剤は、任意の好適な方法、例えば経口、非経口、脳室内、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、頬側、膣または移植リザーバーを介して投与され得る。各剤の投与様式は同じである必要はない。
好ましい実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）は、経口投与される。
好ましい実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は経口投与される。
本明細書で使用されるとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。非経口製剤は、単回ボーラス用量、注入量、または負荷ボーラス用量後に、維持用量が投与されてもよい。これらの組成物は、特定の固定または可変間隔で、例えば１日１回、または「必要に応じて」投与されてもよい。好ましい実施形態では、抗ＣＤ２０抗体ウブリツキシマブは、好ましくは注入により、静脈内（ＩＶ）投与される。
ある医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む許容可能な剤形で経口投与されてもよい。ある医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として調製することができる。
あらゆる特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、使用される特定の治療剤、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、ならびに投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療される疾患の重篤度など、様々な要因に依存する。場合によっては、スキャンまたは生検結果に基づいて投薬量を変更する必要がある場合もある。医療従事者によるこのような要因の判断は、当業者の範囲内である。投薬量はまた、治療される個々の患者、投与経路、製剤の種類、使用される化合物の特徴、腫瘍負荷、および所望の効果に依存する。使用される量は、当該分野で周知の薬理学的および薬物動態学的原理によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、ウブリツキシマブは、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で投与される。好ましい実施形態では、ウブリツキシマブは、約９００ｍｇの用量で投与される。
ウブリツキシマブは、約１週ごとに２回、約１週〜９週ごとに１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、または約９週ごとに１回投与してもよい。当業者であれば、患者の臨床奏功率、副作用などに依存して、ウブリツキシマブの投薬量および／またはウブリツキシマブの投与頻度が治療の過程で変化し得る（減少するまたは増加する）ことを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、サイクル１、およびサイクル２の１日目、８日目、１５日目、ならびにサイクル４、６、９、および１２の１日目に投与する。各サイクルは、２８日間である。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、１日１回、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンＰＴＳＡ塩（ＴＧＲ−１２０２）であり、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２は、約８００ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）である。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、約２００〜約８００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日または約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の用量で投与される。本発明の方法において使用され得る他の非イブルチニブＢＴＫ阻害剤の投薬量は、科学／医学文献に基づいて当業者によって常規的に決定され得る。
補助活性化合物も、本発明の方法およびキットに組み込むことができる。例えば、抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、およびＢＴＫ阻害剤は、１つ以上の追加の治療剤と共配合および／または共投与することができる。非限定的な例として、本方法およびキットは、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；および代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターなどの抗癌剤と共配合され得る。追加の活性剤は、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、レナリドミド（レブラミド（登録商標））、またはこれらの組み合わせであってもよい。
キット
一態様では、（ａ）少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤、ならびに（ｂ）Ｐ１３−Ｋデルタ選択的阻害剤を抗ＣＤ２０抗体およびＢＴＫの阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含むキットが本明細書で提供される。
別の態様では、本明細書では、式Ａの少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、ウブリツキシマブである少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗体、および少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を実施するために使用することができる他の剤、およびこれらの組み合わせがキットに含まれる。このようなキットには、例えば、当業者に公知であるＢ細胞悪性疾患を治療するための他の化合物および／または組成物、化合物および／または組成物を投与するためのデバイス（複数可）、ならびに医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された書式における説明書を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体またはその断片；およびＢＴＫ阻害剤、ならびに（ｂ）上記のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤を、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体もしくはその断片、およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む。
いくつかの実施形態では、キット中のＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、キット中のＢＴＫ阻害剤はアカラブルチニブである。
いくつかの実施形態では、キット中のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
いくつかの実施形態では、キット中のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンＰＴＳＡ塩である（ＴＧＲ−１２０２、ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂとしても公知である）
いくつかの実施形態では、キットは、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体またはその断片をさらに含む。
いくつかの実施形態では、キットはウブリツキシマブをさらに含む。
当業者であれば、本発明の方法における使用のための本明細書に記載された剤（抗体および小分子阻害剤）の開示された組み合わせが、当技術分野で周知の確立されたキットフォーマットのうちの１つに容易に組み込まれ得ることを容易に認識するであろう。
さらに提供されるのは、（ａ）式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＴＫ阻害剤、またはこれらの組み合わせ、および（ｂ）追加の抗癌剤を含むキットである。いくつかの実施形態では、キットは、ＴＧＲ−１２０２、ウブリツキシマブ、およびイブルチニブ、または別のＢＴＫ阻害剤（本明細書に記載されるような）、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；および代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターからなる群から選択される化学療法剤を含む。
式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤との組み合わせの使用方法
式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤との組み合わせは、対象においてＢ細胞増殖性疾患（Ｂ細胞悪性疾患など）の治療方法に使用され得る。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、Ｂ細胞増殖性障害の治療のための医薬品の製造において使用することができ、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ウブリツキシマブである抗ＣＤ２０抗体、または、ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗体、およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて（逐次的にまたは同時に）投与される。さらに、抗ＣＤ２０抗体は、Ｂ細胞増殖性障害の治療のための医薬品の製造に使用することができ、抗ＣＤ２０抗体は、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて（例えば、逐次的にまたは同時に）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。
本発明は、有効量の本発明の剤を組み合わせて対象に投与することによって、対象においてＰ１３Ｋ−デルタアイソフォームおよび／またはＣＤ２０および／またはＢＴＫを阻害する方法をさらに提供する。
本発明は、有効量の本発明の剤を組み合わせて患者に投与することによって、患者において、Ｐ１３Ｋ−デルタ媒介性疾患、障害もしくは状態、および／またはＣＤ２０媒介性疾患、障害もしくは状態（癌、または他の増殖性疾患もしくは障害など）、および／またはＢＴＫ媒介性疾患、障害もしくは状態を治療、予防、および／または阻害する方法をさらに提供する。
本発明は、有効量の本発明の剤を組み合わせて患者に投与することによって、患者において、Ｐ１３Ｋ−デルタアイソフォーム関連、および／またはＣＤ２０関連、またはＢＴＫ関連の疾患、障害もしくは状態を治療する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される剤の量は、Ｐ１３Ｋ−デルタ、および／もしくはＣＤ２０、および／もしくはＢＴＫの選択的阻害によって、Ｐ１３Ｋ−デルタアイソフォーム関連、および／もしくはＣＤ２０関連、および／もしくはＢＴＫ関連の疾患、障害、もしくは状態を治療するために十分な量である。
いくつかの実施形態では、本発明は、こうした治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つのＰ１３Ｋデルタ選択的阻害剤、少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、および少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤を投与することによる、Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２であり、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
いくつかの実施形態では、本発明は、こうした治療を必要とする患者に、本発明の有効量の式Ａの少なくとも１つのＰ１３Ｋデルタ選択的阻害剤、ウブリツキシマブである少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗体、および少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤を投与することによる、Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される剤の量は、Ｐ１３Ｋ−デルタの選択的阻害および／またはＣＤ２０の阻害および／またはＢＴＫの阻害によってＢ細胞増殖性疾患を治療するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、Ｂ細胞悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病または骨髄腫）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２であり、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
本発明は、Ｂ細胞増殖性疾患を治療するための方法であって、こうした治療を必要とする患者に、少なくとも１つの他の抗癌剤とさらに組み合わせて（同時にまたは逐次的に）、有効量の本発明の剤の組み合わせを投与することによる方法をさらに提供する。一実施形態では、投与される式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の量は、Ｐ１３Ｋ−デルタの選択的阻害によってＢ細胞増殖性疾患を治療する（またはその治療を促進する）のに十分な量である。
本発明の剤の組合せは、これらに限定するものではないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リヒタートランスフォーメーションなど、種々の血液癌の治療に特に有用である。
当業者であれば、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病など、他の型のリンパ腫または白血病において、本発明の剤の組み合わせを使用できることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、高悪性度ＮＨＬまたは無痛性ＮＨＬである。高悪性度ＮＨＬの例としては、Ｂ細胞新生物、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ／ＮＫ細胞新生物、未分化大細胞型リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ１＋）、原発性ＣＮＳリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多型移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、真性組織球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫が挙げられる。最も一般的な型の高悪性度ＮＨＬは、びまん性大細胞型リンパ腫である。無痛性ＮＨＬの非限定的例としては、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、外節辺縁帯リンパ腫（粘膜関連リンパ組織−ＭＡＬＴリンパ腫とも呼ばれる）、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（単球様Ｂ細胞リンパ腫）、脾辺縁帯リンパ腫）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、高悪性度ＮＨＬまたは無痛性ＮＨＬを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される状態を有する。
アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の剤の組み合わせは、癌の治療、予防、および阻害（これに限定されないが、上記のＢ細胞悪性疾患の型を含む）において有用である。
本発明の剤の組み合わせは、癌の化学予防においても有用である。化学予防は、初期突然変異誘発事象を阻止すること、すでに傷害を受けている前悪性細胞の進行を阻止すること、または腫瘍再発を阻害することによって、侵襲性癌の発生を阻害することを伴う。この化合物はまた、腫瘍血管新生および転移の阻害にも有用である。本発明の１つの実施形態は、有効量の本発明の１つ以上の化合物を投与することによって、患者において腫瘍血管新生または転移を阻害する方法である。
前述の治療方法では、１つ以上の追加の治療剤を本発明の剤の組み合わせと共に投与することができる。例えば、本発明の剤の組み合わせは、放射線療法などの既知の抗癌治療、または１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性または抗癌剤、例えばＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターと組み合わせる（一緒にまたは逐次的に投与される）際に有用である。追加の活性剤は、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、レナリドミド（レブラミド（登録商標））、またはこれらの組み合わせであってもよい。
本発明の剤の組み合わせはまた、１つ以上のステロイド系抗炎症薬（例えば、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または免疫選択性抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）と組み合わせる（一緒にまたは逐次的に投与される）際に有用である。
いくつかの実施形態では、患者は、再発性または不応性の状態（すなわち、Ｂ細胞癌）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法による治療に対して不応性であるか、または化学療法による治療後の再発である。いくつかの実施形態では、対象は非ＴＧＲ−１２０２ Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤に対して不応性である。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の剤（ｉ、ｉｉまたはｉｉｉ）に対して不応性であり、剤は個別に（すなわち、単独療法として）投与される。
いくつかの実施形態では、癌はリツキシマブによる治療に対して耐性である。いくつかの実施形態では、癌は、リツキシマブによる治療に対する応答の低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、以前にリツキシマブで治療されている。
特定の実施形態では、本方法は、対象において、ＮＦ−κ−Ｂ活性レベルを低下させること、ＳＮＡＩＬ発現を減少させること、ＲＫＩＰ活性を増加させること、ＰＴＥＮ活性を増加させること、ＴＲＡＩＬ−アポトーシスに対する腫瘍感受性を増加させること、Ｐ１３Ｋ−デルタ活性のレベルを低下させること、またはこれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載のとおり、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブおよびＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、ヒト全血からＢ細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態では、記載された３剤の組み合わせは、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブ、またはＢＴＫ阻害剤のいずれか単独でヒト全血からＢ細胞を枯渇させる場合よりも、大幅にヒト全血からＢ細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブ、およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤による枯渇、抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブによる枯渇、およびＢＴＫ阻害剤による枯渇の合計よりも大幅にヒト全血からＢ細胞を枯渇させる。
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤は、過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法において使用され、この方法は、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブ、およびＢＴＫ阻害剤を、それらを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤は、過剰なＢ細胞活性に関連する疾患または障害を治療する方法において使用され、この方法は、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤を、それらを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤は、過剰な数のＢ細胞に関連する疾患または障害を治療する方法において使用され、この方法は、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＢＴＫ阻害剤を、それらを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２であり、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
本開示の剤が対象（例えばヒト対象）に投与される場合、剤は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物として、任意の適切な経路、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、頬側、大脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入、または局所などで投与され得る。送達は、局所または全身のいずれかであり得る。医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、散剤、多微粒子、カプセル、液体含有カプセル、散剤含有カプセル、多微粒子含有カプセル、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、経粘膜フィルム、舌下錠またはタブ、エアロゾル、スプレー、または使用に好適である他の任意の形態を取ってもよい。一実施形態では、組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物はカプセルの形態である。好適な医薬賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，第１９版，１９９５年）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、本開示の剤は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液、懸濁液、顆粒、散剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形態での経口投与のために配合される。錠剤は、圧縮、腸溶性コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、多重圧縮または多層化されてもよい。
特定の実施形態では、本開示の剤は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。典型的には、このような組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤を含むこともできる。一般的に、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェットなどの密閉容器中において、乾燥凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、個別に、または単位剤形で、一緒に混合して供給される。注入によって投与される場合、組成物は、例えば、無菌の薬学的等級の水または生理食塩水の入った注入瓶で分配することができる。注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
実施例
実施例１：式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤（ＴＧＲ−１２０２）、抗−ＣＤ２０抗体（ウブリツキシマブ）、およびＢＴＫ阻害剤（イブルチニブ）の３種の組み合わせによるＢ細胞悪性疾患の治療
背景：Ｂ細胞悪性疾患に対して新規の標的剤が出現しているが、これらの剤を首尾よく安全に組み合わせた試験はほとんどない。ウブリツキシマブ（ＵＴＸ）は、リツキシマブまたはオファツムマブによって標的化されていないＣＤ２０抗原の唯一のエピトープを標的とする新規なグリコエンジニアリングされた１型キメラＩｇＧ１ ｍＡｂである。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ １２０：アブストラクトＮｏ．２７５６（２０１２年）；Ｄｅｎｇ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１：アブストラクトＮｏ．８５７５（２０１３年）；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｏ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：５ｓ（２０１４年），（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．８５２４）を参照されたい。ウブリツキシマブは、強力な活性を示し、ユニークな一次アミノ酸配列を呈し、低フコース含量を可能にするようにグリコエンジニアリングされ、高い抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（「ＡＤＣＣ」）を誘導するように設計された。リツキシマブ不応性患者では、単剤でのウブリツキシマブによる反応を観察した（同文献）。
ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ（ＴＧＲ−１２０２としても公知である）は、幅広い再発性または不応性（ｒｅｌ／ｒｅｆ）血液学的悪性腫瘍を有する患者において有効である、次世代の高度に特異的な１日１回の経口利用可能なＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤である。Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｏ．Ａ．ら，Ｂｌｏｏｄ １２６：アブストラクトＮｏ．４１５４（２０１５年）；Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．ら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３３（２０１５年）（ｓｕｐｐｌ；アブストラクト７０６９）；Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．ら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２：５ｓ，（２０１４年）（ｓｕｐｐｌ；アブストラクト２５１３）；Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．ら，Ｂｌｏｏｄ １２４：アブストラクトＮｏ．１９８４（２０１４年）を参照されたい。ＴＧＲ−１２０２は、特に肝毒性および大腸炎に関して有利な安全性プロファイルとなるユニークな分子構造を有する（同文献）。長期フォローアップを含み、これまでの阻害剤と比較したＴＧＲ−１２０２の好ましい安全性プロファイルも実証されている。Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈらの「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｄｅｌｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＧＲ−１２０２ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅｓ ｉｎ ＣＬＬ ａｎｄ ＮＨＬ：Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＴＧＲ−１２０２ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ（米国臨床腫瘍学会年次総会（ＡＳＣＯ）、アブストラクト＃７５１２（２０１６年６月３日））。Ｐ１３Ｋのデルタアイソフォームは、造血起源の細胞で高度に発現し、種々の血液学的悪性腫瘍において強くアップレギュレートされ、多くの場合突然変異している。
経口投与用ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブは、現在ＦＤＡによって承認されており、マントル細胞リンパ腫、ＣＬＬ、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の形態）など、様々なＢ細胞新生物の治療のために、商品名イムブルビカ（登録商標）で市販されている。イムブルビカ（登録商標）の全処方情報（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ ＬＬＣおよびＪａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）を参照されたい。また、Ｈｏｎｉｇｓｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．ら，ＰＮＡＳ１０７：１３０７５−１３０８０（２０１０年）および米国特許第７，５１４，４４４号、同第８，６９７，７１１号、同第８，７０３，７８０号、同第８，０８８，３０９号、および同第８，０８８，７８１号も参照されたい。
抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブ、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤であるＴＧＲ−１２０２、ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブの３種の組み合わせの安全性、最大耐量（ＭＴＤ）、および有効性を、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）など、再発し、不応性であるＢ細胞悪性疾患患者３８名において、第１相臨床試験において評価した。
方法：治験適格患者は、ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）≦２、および適切な器官系機能（すなわち、ＡＮＣ≧５００／μｌ；血小板≧３０Ｋ／μｌ）を有する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、またはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の確定診断を有した。一般に、患者は、先行治療の数を限定するものではないが、少なくとも１つの先行治療レジメン後に再発しているか、または不応性であるものとした（治療未経験のＣＬＬ／ＳＬＬ患者は、１つの例外とした）。他のＢ細胞リンパ増殖性障害（すなわち、リヒタートランスフォーメーション）を有する患者、または以前のＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤または以前のＢＴＫ阻害剤に対して不応性（応答しなかった）の患者も適格とした。以前の自己幹細胞移植から９０日後に再発した患者も適格とした。
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者６名、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者１６名、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）患者４名、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者６名、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）患者２名、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者４名の合計３８名の患者（ｎ＝３８）に３剤を組み合わせて投与した。患者の中央年齢は６５歳（３２〜８５歳）であった。２９名の男性および９名の女性患者では、受けていた治療レジメンの中央値は、３回（０〜６の範囲）であった。３つ以上の先行療法を有する患者の数は２１名（５５％）であった。試験を行った３８名の患者のパフォーマンスステータスのＥＣＯＧスケールについては、１４名の患者がＥＣＯＧ０であり、２１名の患者がＥＣＯＧ１であり、３名の患者がＥＣＯＧ２であった。Ｏｋｅｎ，Ｍ．Ｍ．ら，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−６５５（１９８２年）を参照されたい。直前の治療に対して不応性であった患者は１３名（３４％）であり、１５名（３９％）がリツキシマブに対して不応性であった。
ＣＬＬ患者およびＳＬＬ患者の３つのコホート（コホート１、２および３）およびＮＨＬ（サブタイプＦＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＺＬおよびＭＣＬを含む）患者の３つのコホート（コホート１、２および３）を用量漸増設計において、安全性および用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価するために、独立して評価した。４００ｍｇ（コホート１）の微粒子化用量から開始し、続く６００ｍｇ（コホート２）、および８００ｍｇ（コホート３）のＴＧＲ−１２０２用量漸増により、各ＣＬＬおよびＮＨＬ患者群の３つのコホートを評価した。ＴＧＲ−１２０２は、イブルチニブと組み合わせて１日１回投与され、４２０ｍｇ（ＣＬＬ患者）および５６０ｍｇ（ＮＨＬ患者）で１日１回投与された。ＴＧＲ−１２０２およびイブルチニブの両方を、サイクル１の１日目から始めて１日１回投与した。図１を参照されたい。
しかし、ウブリツキシマブ（ＵＴＸ）の投与は、毎日行われなかった。ＵＴＸは、サイクル１の１日目、８日目、および１５日目、およびサイクル２、３、４、５、６、９および１２の１日目に、９００ｍｇ／日の用量で静脈内注入によって患者に投与された。各サイクルは２８日間であった。その後８週目、および１２週ごとにスキャンを行い、有効性を評価した。第１２月以降、すべての患者はＴＧＲ−１２０２およびイブルチニブの両方で毎日療法を継続した。図１を参照されたい。
結果
安全性および耐容性
３８名の患者が安全性について評価された。ＴＧＲ−１２０２およびイブルチニブと組み合わせたＵＴＸは、最大８００ｍｇ（本試験において、今まで試験された中で最大用量レベル）のＴＧＲ−１２０２の用量レベルで、３８名の患者において、良好な耐容が示された。最も高頻度で報告された有害事象（ＡＥ）は、下痢および疲労であり、患者の４７％で報告された。１名のみグレード３またはグレード４の下痢が報告された。他の有害事象は、以下のとおり報告された：めまい（３７％）、１名がグレード３または４の事象；不眠症および悪心（３４％）；好中球減少、咳嗽および輸液関連反応（ＩＲＲ）（３２％）、７名の患者（１８％）が、グレード３または４の好中球減少を経験；血小板減少（２９％）、３名の患者（８％）がグレード３または４の事象を経験；発熱および発疹（２９％）それぞれ１名がグレード３または４の事象；貧血（２６％）、１名がグレード３または４の事象；副鼻腔炎（２４％）；呼吸困難および口内炎（２１％）、それぞれ１名がグレード３または４の事象；および肺炎（１８％）、１１％がグレード３または４の事象を経験。肺炎および好中球減少は、１０％を超える患者において、グレード３または４の唯一の有害事象であった。
現在までに治療された３８名の患者のうち、２名の患者は有害事象（肺炎および敗血症）のために中止した。ＣＬＬレベル１のコホート（ＴＧＲ−１２０２、４００ｍｇ）において、水痘帯状疱疹の再活性化が原因で、１つの用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察された。他のＤＬＴは観察されなかった。
臨床活動
３８名中３６名の患者について、有効性を評価した（最初の有効性評価の前に２名の患者が中止となった−１名は調査官の裁量で除外され、１名の患者は肺炎により除外された）。ＣＬＬ治療の有効性は、Ｈａｌｌｅｋ、Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ １１１：５４４６−５４５６（２００８年）に設定された標準国際作業部会指針に従って調査された。ＮＨＬ治療の有効性は、Ｃｈｅｓｏｎ，ＢＤら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２５：５７９−５８６（２００７年）に示された標準国際作業部会指針に従って調査された。
臨床奏功率は、ＴＧＲ−１２０２の３つの用量レベルすべてで観察された。
図２は、疾患／腫瘍負荷を評価するために少なくとも１回の事後ベースラインスキャンを受けたすべての患者の疾患負荷におけるベースラインからの最良変化率に反映された有効性を示す棒グラフである。図４は、臨床奏功率（すなわち、ＣＲ、ＰＲ、ＯＲＲ、ＳＤおよびＰＤ）レベルに関して有効性の結果を示す。
ＣＬＬ／ＳＬＬコホートでは、１００％の患者（１９名中１９名）が客観的反応を得、ＣＬＬ患者１６名中８名が１７ｑおよび／または１１ｑ欠失（高リスクを特徴とする）を有していた。図２および図４を参照されたい。３名のＣＬＬ患者は、事前にＢＴＫおよび／またはＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤療法を受けており、その中の１名の患者が、イデラリシブおよびイブルチニブの両方に対して不応性であり、１．５年間継続して完全奏功を達成した。
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の２名の患者は、１名が完全奏功（ＣＲ）であり、１名が部分奏功（ＰＲ）である客観的反応を達成した。図２および図４を参照されたい。
高度に前処置された（≧４前の治療ライン）５名の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者において、８０％（５名中４名）は、客観的反応を得て、その中の２名は、事前に自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受け、１名は、事前のイブルチニブに対して不応性であり、１名は、リビチマブをベースとした５つの先行ラインを伴っていた。図２および図４を参照されたい。
４名のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者のうち、１００％の患者（４名中４名）は、客観的反応を得て、骨髄確認が保留中であり、放射線撮影によって判断したとき、完全奏功（ＣＲ）を２名の患者が達成し、２名の患者が部分奏功（ＰＲ）を達成した。図２および図４を参照されたい。１名のＭＣＬ患者は、現在８００日近くも試験中である（図３）。
試験中の進行性疾患（ＰＤ）を示した５名の患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有していた。ＤＬＢＣＬ患者は、以前の治療の中央値４を有し、ＤＬＢＣＬを有する患者６名のうちの４名は、非胚中心のＢ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプであった。図４を参照されたい。
試験期間：患者の８１％が６ヶ月以上試験に参加していた。試験の中央期間は１１．１ヶ月（範囲は０．４〜３０．１＋月）であった（図３を参照されたい）。ＣＬＬ患者１名およびＦＬ患者１名は、９００日以上にわたって試験中である。図３。
結論：これは、Ｂ細胞悪性疾患を治療するために使用される、抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤、およびＢＴＫ阻害剤の第１の３剤の組み合わせである。ＵＴＸ＋ＴＧＲ−１２０２＋イブルチニブの組み合わせは、高度の前処置および高リスクのＢ細胞悪性疾患で観察された臨床活性により耐容性が良好であった。
特定の機能の実施およびその関係を例解する機能的構成ブロックの補助により、本発明を上記のとおり記述した。これらの機能的構成ブロックの境界は、説明の便宜上、本明細書において任意に定義されている。指定された機能およびそれらの関係が適切に実行される限り、代替的境界を定義することができる。
特定の実施形態の前述の説明は、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、当業者内の知識を適用することにより、他のものが、このような特定の実施形態を様々な用途に対して、容易に変更および／または適合できる、本発明の一般的性質が完全に明らかになる。したがって、このような適合および修正は、本明細書に提示された教示および指針に基づいて、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内にあるものとする。本明細書の表現または用語は、本明細書の用語または表現が教示および指針に照らして当業者によって解釈されるようにしたものであり、限定することを目的としたものではなく、説明のためのものであることを理解されたい。

Claims (89)

  1. Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法であって、
    （ａ）治療有効量の剤の組み合わせを前記Ｂ細胞集団に投与することであって、前記剤の組み合わせが、
    （ｉ）
    Figure 2019517485
     （ＲＳ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    （Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および
    （Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのうちの１つ以上から選択される、式Ａの少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
    （ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブであるか、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体または抗体断片である少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体；および
    （ｉｉｉ）ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を含み、
    （ｂ）前記Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含む、方法。
  2. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、投薬量約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇで投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が毎日投与される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が経口投与のために配合される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンｐ−トルエンスルホン酸塩（ＴＧＲ−１２０２）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ＴＧＲ−１２０２が約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ＴＧＲ−１２０２が約４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＴＧＲ−１２０２が６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項７に記載の方法。
  10. 前記ＴＧＲ−１２０２が８００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項７に記載の方法。
  11. 前記ＴＧＲ−１２０２が経口投与のために配合される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ウブリツキシマブが、配列番号１、２および３の配列のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７および８の配列のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ウブリツキシマブが、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ウブリツキシマブが、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で、約１〜９週に１回、約１週に１回、約１週に２回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回、約７週に１回、約８週に１回、または約９週に１回投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ウブリツキシマブが、約９００ｍｇの用量で投与される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ウブリツキシマブが静脈内投与される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ウブリツキシマブが、サイクル１の１日目、８日目、および１５日目、ならびにサイクル２、３、４、５、６、９、および１２の１日目に投与され、各サイクルは２８日間である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ；アカラブルチニブ；ＧＤＣ−０８３４；ＯＮＯ−４０５９；ＲＮ−４８６；スペブルチニブ；ＳＮＳ−０６２；ＨＭ−７１２２４；ＣＧＩ−５６０；ＣＧＩ−１７４６；ＣＴＡ−０５６；ＣＮＸ−７７４；ＢＧＢ−３１１１；ＬＦＭ−Ａ１３；ＰＣＩ−４５２２７；ダサチニブ；ＯＮＯ−ＷＧ−３０７；ＪＴＥ−０５１；ＡＶＬ−２６３；ＡＶＬ−２９１；ＡＶＬ−１０１；ＴＰ−４２０７；ＰＣＩ−４５２９２；ＰＣＩ−４５４６６；ＣＧ−０３６８０６；ＴＡＳ−５５６７；ＰＣＩ−４５２６１；ＫＢＰ−７５３６；ＨＣＩ−１６８４；ＰＬＳ−１２３；ＢＭＳ−４８８５１６；ＢＭＳ−５０９７４４；およびＨＹ−１１０６６からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＢＴＫ阻害剤がアカラブルチニブである、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記イブルチニブが、１日１回、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で投与される、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記イブルチニブが、１日１回、約４２０ｍｇまたは約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記イブルチニブが、１日１回、約４２０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記イブルチニブが、１日１回、約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記Ｂ細胞集団がヒト対象に存在する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ヒト対象が過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患または障害を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. 過剰なＢ細胞増殖に関連する前記疾患または障害が癌である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記癌が血液学的悪性疾患である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記血液学的悪性疾患がリンパ腫、白血病または骨髄腫である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記血液学的悪性疾患が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記癌が、ＣＤ２０を過剰発現する、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記癌が化学療法に対して不応性である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記癌が、単独療法として投与される、抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤、またはＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記癌が非ＴＧＲ−１２０２ Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤に対して不応性である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記癌が非ウブリツキシマブ抗ＣＤ２０抗体に対して不応性である、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記癌がリツキシマブに対して不応性である、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記癌がイブルチニブに対して不応性である、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記癌が再発している、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ヒト対象が、１７ｐ欠失、１１ｑ欠失、ｐ５３、ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非変異型ＩｇＶＨ、およびトリソミー１２からなる群から選択される、１つ以上の遺伝子突然変異を有する、請求項２６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉの組み合わせは、別々に投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉの組み合わせは、逐次的に投与される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記剤の組み合わせが、誘導レジメン、地固めレジメンおよび／または維持レジメンで逐次的に投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 部分的な抗腫瘍応答を誘導するために、前記剤ｉ、ｉｉまたはｉｉｉのうちの２つを一緒に投与し、続いて前記抗腫瘍応答を増強するために前記第３の剤を投与する、請求項４３または４４に記載の方法。
  46. すべての剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉを前記対象に投与した後に、完全な抗腫瘍応答が観察される、請求項４５に記載の方法。
  47. すべての剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉを前記対象に投与した後に、部分的な抗腫瘍応答が観察される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記剤ｉおよびｉｉｉが、１日１回、同時にまたは逐次的に投与される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記剤ｉおよびｉｉｉが同じ医薬組成物に含有される、請求項４８に記載の方法。
  50. 少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記少なくとも１つの追加の治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、植物アルカロイド、窒素マスタード、プロテアソーム阻害剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、生物応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＤＮＡ相互作用剤、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、非ＢＴＫおよび非Ｐ１３Ｋ−デルタチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、ｍｙｃ阻害剤、抗腫瘍抗体、成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体、タンパク質キナーゼモジュレーター、放射性同位元素、免疫療法、グルココルチコイド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記少なくとも１つの追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、レナリドミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 前記少なくとも１つの追加の治療剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）；リツキサン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）；イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（ＩＣＥ）；リツキサン、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ−ＩＣＥ）；リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＡＣＶＢＰ）；用量調節エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）；デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（ＤＨＡＰ）；ベンダムスチンおよびリツキシマブ（Ｒ−ベンダムスチン）；リツキシマブ（ＧｅｍＯｘまたはＲ−ＧｅｍＯｘ）の有無にかかわらず、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される併用化学療法である、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
  54. Ｂ細胞集団の増殖を阻害することが、Ｂ細胞を枯渇させることを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. Ｂ細胞集団の増殖を阻害することが、アポトーシスを促進することを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  56. Ｂ細胞集団の増殖を阻害することが、細胞周期の停止を促進することを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  57. Ｂ細胞集団の増殖を阻害することが、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路を遮断することを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  58. Ｂ細胞集団の増殖を阻害する前記方法が、対象におけるＢ細胞増殖性障害を治療する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記Ｂ細胞増殖性障害が血液学的悪性疾患である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. （ａ）請求項１の剤（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせと、（ｂ）前記Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤を、ウブリツキシマブ、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体、またはその断片、およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書と、を含む、キット。
  62. 前記キットが、ウブリツキシマブを含む、請求項６１に記載のキット。
  63. 前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項６１または６２に記載のキット。
  64. 前記ＢＴＫ阻害剤がアカラブルチニブである、請求項６１または６２に記載のキット。
  65. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が、ＴＧＲ−１２０２である、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載のキット。
  67. Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法であって、
    （ａ）治療有効量の剤の組み合わせを前記Ｂ細胞集団に投与することであって、前記剤の組み合わせが、
    （ｉ）少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤；
    （ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体；および
    （ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、を含み、
    （ｂ）前記Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含む、方法。
  68. 前記抗ＣＤ２０抗体がグリコエンジニアリングされ、低フコース含量を呈するか、または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）最適化されている、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブである、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤が、ＴＧＲ−１２０２、イデラリシブ、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５）、ＡＣＰ−３１９、ＩＮＣＢ−５０４６５、およびＭＥ−４０１からなる群から選択される、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ；アカラブルチニブ；ＧＤＣ−０８３４；ＯＮＯ−４０５９；ＲＮ−４８６；スペブルチニブ；ＳＮＳ−０６２；ＨＭ−７１２２４；ＣＧＩ−５６０；ＣＧＩ−１７４６；ＣＴＡ−０５６；ＣＮＸ−７７４；ＢＧＢ−３１１１；ＬＦＭ−Ａ１３；ＰＣＩ−４５２２７；ダサチニブ；ＯＮＯ−ＷＧ−３０７；ＪＴＥ−０５１；ＡＶＬ−２６３；ＡＶＬ−２９１；ＡＶＬ−１０１；ＴＰ−４２０７；ＰＣＩ−４５２９２；ＰＣＩ−４５４６６；ＣＧ−０３６８０６；ＴＡＳ−５５６７；ＰＣＩ−４５２６１；ＫＢＰ−７５３６；ＨＣＩ−１６８４；ＰＬＳ−１２３；ＢＭＳ−４８８５１６；ＢＭＳ−５０９７４４；およびＨＹ−１１０６６からなる群から選択される、請求項６７〜７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記Ｂ細胞集団がヒト対象に存在する、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記ヒト対象が過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患または障害を有する、請求項７２に記載の方法。
  74. 過剰なＢ細胞増殖に関連する前記疾患または障害が癌である、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記癌が血液学的悪性疾患である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記血液学的悪性疾患がリンパ腫、白血病または骨髄腫である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される、請求項７５または７６に記載の方法。
  78. 前記血液学的悪性疾患は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉの組み合わせは、別々に投与される、請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉの組み合わせは、逐次的に投与される、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記剤の組み合わせが、誘導レジメン、地固めレジメンおよび／または維持レジメンで逐次的に投与される、請求項８０に記載の方法。
  82. 部分的な抗腫瘍応答を誘導するために、前記剤ｉ、ｉｉまたはｉｉｉのうちの２つを一緒に投与し、続いて前記抗腫瘍応答を増強するために前記第３の剤を投与する、請求項８０または８１に記載の方法。
  83. すべての剤ｉ、ｉｉおよびｉｉｉを前記対象に投与した後に、完全な抗腫瘍応答が観察される、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記剤ｉおよびｉｉｉが、１日１回、同時にまたは逐次的に投与される、請求項６７〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記剤ｉおよび剤ｉｉｉが同じ医薬組成物に含有される、請求項８４に記載の方法。
  86. Ｂ細胞集団の増殖を阻害する方法であって、
    （ａ）治療有効量の剤の組み合わせを前記Ｂ細胞集団に投与することであって、前記剤の組み合わせが、
    （ｉ）ＴＧＲ−１２０２、
    （ｉｉ）ウブリツキシマブ、および
    （ｉｉｉ）イブルチニブを含み、
    （ｂ）前記Ｂ細胞集団の増殖を阻害すること、を含む、方法。
  87. 前記Ｂ細胞集団の増殖が血液学的悪性疾患に関連する、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
  89. （ａ）請求項６７〜８８のいずれか一項に記載の剤（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせ；および（ｂ）前記Ｐ１３−Ｋデルタ選択的阻害剤を抗ＣＤ２０抗体およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む、キット。
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